Universidad de Guadalajara

Centro Universitario de la Costa

Médico Cirujano y Partero

Genética

Adrenoleucodistrofía ligada al
cromosoma X (ALD- X)

Por: Javier Salvador Figueroa Jiménez

21/Noviembre/2014
 Introducción

Adrenoleucodistrofía (ALD- X) es un grave trastorno

genético progresivo; se llama así por las diferentes
partes del cuerpo que se ven afectadas: "adreno" se
refiere a las glándulas suprarrenales, (responsables de
la producción de adrenalina) "leuco" o blanco por la
sustancia del cerebro y la medula espinal (debido a la
mielina) y "distrofia" por el sentido de deterioro en el
crecimiento (Dr. Michael Blaw, 1971) por ende estará
caracterizada por una degeneración e insuficiencia de
la corteza suprarrenal (enfermedad de Addison) y motora asociada a la desmielinización de la
sustancia blanca del sistema nervioso central.[6] [7] [9]

ALD-X se da por una mutación en el gen ABCD1 y se trasmite de padres a hijos como
un rasgo genético ligado al cromosoma X, Por lo tanto, afecta sobre todo a los hombres
aunque algunas mujeres portadoras pueden tener formas más leves de la enfermedad. [6] [9]

Epidemiología

ALD- X se presenta en todo el mundo y no se limita a ciertos grupos étnicos, su incidencia ha

sido estimada en 1:20.000 recién nacidos. [5]

Genética de ALD- X

ALD- X es causada por una mutación del gen ABCD1 localizado en el

cromosoma X en el locus Xq28 (Identificado en 1993 por los equipos de los
Profesores Aubourg y Mandel). [1][4][6]

Xq28 codifica para la proteína ALDP, proteína del peroxisoma que pertenece a
la familia de los transportadores ABC. Esta proteína permite el ingreso a los
ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) o sus derivados, en los
peroxisomas, donde luego se degradan por oxidación. Las mutaciones se

2
 localizan a lo largo de sus 10 exones y zonas flanqueantes intrónicas, siendo particulares para
cada tipo. ALD- X se hereda en forma recesiva ligada al cromosoma X por lo tanto tenemos
que afecta solo a los hombres y se transmite por las mujeres portadoras. [1] [6] [9]

Figura 1: Figura 2:
Probabilidades de Probabilidades de
trasmisión cuando la trasmisión cuando el
madre es portadora padre es el afectado
para ALD- X. para ALD- X.

Fisiopatología

La degradación de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML), de importancia vital
para la obtención de energía en los tejidos del cuerpo especialmente en el cerebro y las
glándulas suprarrenales,
normalmente tiene lugar en una
parte de la célula, llamada
peroxisoma, presente en todas las
células. [1] [3] [4] [6]

La proteína ALDP, sintetizada a

partir del gen ABCD1, permite a las
moléculas de AGCML atravesar la
membrana que rodea el peroxisoma
donde son degradados para generar
Figura adaptada de: Engelen, Kemp & van Geel: Van gen naar ziekte; X-gebonden ácidos grasos más cortos. [1][6] La
adrenoleukodystrofie (Del gen a la enfermedad; Adrenoleucodistrofia ligada al
cromosoma X). Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:804-808. Con el permiso de la explicación más probable de lo que
Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.

3
pasa en ALD- X es que los AGCML que están esperando en el citoplasma de las células no
puedan entrar en el peroxisoma, porque la proteína que tiene que transportarlos a través de la
membrana peroxisomal (ALDP) no está funcionando correctamente (esta mutada). [6] [9]

No se conoce aún la fisiopatología de la afección periférica, pero se sabe en definitiva, que la

vaina de mielina que rodea los axones de las neuronas se destruye, causando problemas de
conducción y comunicación neuronal, por otro lado el mal funcionamiento de las glándulas
suprarrenales causa la enfermedad de Addison (deficiencia hormonal acompañada de
debilidad general). [1] [2]
Fenotipos de ALD- X

Existen dos manifestaciones de la enfermedad en función de la edad de comienzo:

Adrenoleucodistrofía cerebral infantil (CCALD o CCER): de 4 - 8 años, es la más
grave. Los síntomas iniciales pueden ser problemas de concentración, aprendizaje,
visión, audición, y coordinación o dificultades en la marcha. Son rápidamente
progresivos y conducen a una discapacidad grave con paraparesia espástica. La
muerte se produce con frecuencia entre 2 y 4 años después de la aparición de los
síntomas, debido a complicaciones como la neumonía. [6][7][9]
Adrenomieloneuropatía (AMN): Se presenta en hombres generalmente de la tercera
o cuarta década de vida. Con afección en la médula espinal y los nervios periféricos,
causa un diverso grado de dificultad para caminar debido a la espasticidad, es
progresiva, causando la dependencia de silla de ruedas en las últimas décadas. La
esperanza de vida es normal, a menos que desarrollen además, desmielinización
cerebral, que es el caso de aproximadamente el 20%. [6][7][9]
Diagnostico

ALD-X /AMN se diagnostica mediante un simple análisis de sangre, para medir los niveles de
ácidos grasos de cadena muy larga. Esta prueba es precisa en los niños y hombres, pero en
alrededor del 20% de las mujeres portadoras, muestra resultados normales dando un “falso
negativo”, por lo tanto se utiliza un análisis de sangre basado en el ADN que permite la
identificación precisa de las portadoras mediante estudios genéticos. [2][5][6][7]
Así mismo, están disponibles las pruebas de diagnóstico prenatal, las cuales pueden detectar
AGCML elevados en volúmenes de sangre muy pequeños. [5][6]

4
Tratamiento

No existe una terapia curativa general para la ALD-X, pero se ha demostrado que el
trasplante de células madre hematopoyéticas (TCPH) puede ser útil para detener la progresión
de la enfermedad en pacientes pre-sintomáticos con signos de desmielinización cerebral,
mientras que la disfunción suprarrenal se puede tratar con esteroides suplementarios (terapia
de remplazo), tales como el cortisol, si la glándula suprarrenal no está produciendo suficientes
hormonas. [2][5][6][8]

Como terapia preventiva, en los niños neurológicamente asintomáticos y con resonancia

magnética cerebral (RMC) normal se recomienda la administración de una mezcla de glicerol
trioleato (GTO) y glicerol trierucato (GTE) denominada aceite de Lorenzo, para disminuir los
AGCML. [3][8]

Asesoramiento Genético

Se recomienda asesoría genética para los futuros padres que tienen antecedentes familiares de
ALD- X. Las madres de los hijos afectados tienen un 85% de probabilidad de ser portadoras
de la afección por lo tanto mujeres transmisoras corren un riesgo del 50 % de tener un niño
afectado y del 50 % de tener una niña transmisora como ellas, por otro lado Todas las hijas de
un varón enfermo serán portadoras, pero ninguno de sus hijos se verá afectado. [5][6][7]

En la consulta genética se ofrece a las madres con riesgo de ser portadoras un diagnóstico
prenatal mediante una evaluación de células de una muestra de vellosidades coriónicas y/o
amniocentesis. [5]

Es importante para las parejas en riesgos saber que

diferentes fenotipos pueden coexistir en la misma
hermandad. Por lo tanto, familias en las que se han
presentado fenotipos relativamente leves, necesitan Figura adaptada de: Hugo W Moser, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc.,
Ann B Moser, B.A. Steven J Steinberg, Ph.D. and Stephan Kemp
ser advertidos de que la descendencia afectada Ph.D. May 2nd, 2011 (Genética y Asesoramiento). Con el permiso
de database X-ALD
también puede mostrar fenotipos graves. [6]

5
Bibliografía

1.- Steve Roach E., Miller Van S. (2004). Neurocutaneos Disorders. Edinburgo, Cambridge:
Cambridge University Press.

2.- Girós M; Gutiérrez-Solana L. G; Pedrón C; Coll J; Pineda M; Campistol J; L Gómez; Coll

M J; Ruiz M; Badell I; Daniel M; Pàmpols T (2012) Protocolo de diagnóstico, tratamiento y
seguimiento de Adrenoleucodistrofía ligada al cromosoma X 131- 152.

3.- García Pellicer, J., Monte Boquet, E., Galduf Cabañas, J., Chicano Piá, P., (1996) Aceite
de Lorenzo en el tratamiento de la adrenoleucodistrofía: ¿esperanza o realidad? 20 (1): 1-7.

4.- B.A. de Morales E., (1994) Ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en la nutrición
del lactante Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá, XIII, Nº 2.

5.- University of Maryland Medical Center, (2014, 20, Mayo) Adrenoleucodistrofía,

recuperado el 14 de noviembre del 21014, de
http://umm.edu/health/medical/spanishency/articles/adrenoleucodistrofia

6.- Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D.(2012, 24, Enero)
Datos sobre adrenoleucodistrofía ligada al cromosoma X, recuperado el 14 de noviembre del
2014 de http://www.x-ald.nl/clinica-y-diagnostico/datos-sobre-adrenoleucodistrofia-ligada-al-
x/

7.- Asociación Europea contra las Leucodistrofias (ELA), (23/ Diciembre/ 2014)
Adrenoleucodistrofía- Adrenomieloneuropatía, recuperado el 14 de noviembre del 2014 de
http://www.elaespana.es/la-enfermedad/las-leucodistrofias/los-tipos-de-leucodistrofia/las-
enfermedades-peroxisomales/adrenoleucodistrofia-adrenomieloneuropatia/

8.- Engelen M1, Kemp S, Poll-The BT. (14, Octubre, 2014) X-linked adrenoleukodystrophy:
pathogenesis and treatment, recuperado de PUBMED el 14 de noviembre del 2014 de
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25115486

9.- Victor A. McKusick, última edición 09/Septiembre/2013, Adrenoleucodistrofía; ALD,

recuperado de OMIM el 14 de noviembre del 2014 de http://omim.org/entry/300100