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Leucemia aguda indiferenciada y
leucemias agudas de fenotipo mixto
- Dr. John Kim Choi, Doctor en Medicina
- INTRODUCCIÓN
Las leucemias agudas de linaje ambiguo se pueden dividir en
leucemia aguda indiferenciada (AUL) y leucemias agudas de
fenotipo mixto (MPAL). Las AUL son leucemias con fenotipos muy
primitivos que carecen de antígenos específicos de linaje definitivos.
MPAL abarca neoplasias de células hematopoyéticas blásticas raras
que expresan una mezcla de antígenos mieloides y linfoides (linaje B
o T). Los nombres alternativos para estas leucemias incluyen
leucemias agudas híbridas, leucemias agudas de linaje
indeterminado y leucemia aguda bifenotípica o bilineal. La
clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008
define varias categorías de MPAL basadas en la presencia de
lesiones citogenéticas recurrentes o, en su ausencia, en el linaje de
los blastos leucémicos, definidos como B-mieloide, T-mieloide, BT o
BT- mieloide. Cualquiera de estas leucemias puede desarrollarse
como leucemias agudas bifenotípicas o bilineales (bilinaje). En las
leucemias bifenotípicas, los blastos pueden ser morfológicamente
homogéneos o heterogéneos, pero expresan uniformemente
antígenos mieloides y linfoides. En las leucemias agudas bilineales,
se pueden distinguir dos poblaciones blásticas morfológica e
inmunofenotípicamente distintas (linfoide y mieloide). La última
categoría también incorpora leucemias agudas que cambian de
linaje durante la quimioterapia. Algunas MPAL tienen una población
bilineal y bifenotípica; por ejemplo, clon de linaje B, clon de linaje
mieloide y una tercera población que expresa ambos conjuntos de
antígenos. La actualización de la OMS de 2016 mantendrá los
criterios de la OMS de 2008 para MPAL con aclaraciones adicionales.
En casos de dos poblaciones de blastos distintas (bilinéales),Tabla
16.1). Además, la tinción tenue de MPO debe interpretarse con
precaución, especialmente si no se detectan otros antígenos
asociados con mieloides.
- LEUCEMIAS AGUDAS INDIFERENCIADAS
CLÍNICOFCARACTERÍSTICAS
Las leucemias agudas indiferenciadas se diagnostican con una frecuencia
decreciente debido a criterios más estrictos; ellos probablemente
dieciséis
representan menos de 1% de las leucemias agudas. Pacientes presentes
con signos y síntomas de insuficiencia de la médula ósea, al igual
que con otras leucemias agudas. Estos incluyen moretones fáciles,
infección y fatiga debido a citopenias como trombocitopenia,
leucopenia y anemia. También se observa con frecuencia
leucocitosis con blastos.
PAGATOLOGICOFCARACTERÍSTICAS
METROICROSCÓPICOFCARACTERÍSTICAS
Los blastos, la población celular dominante en la médula ósea,
suelen ser de tamaño intermedio con núcleos redondos y cromatina
fina que contiene nucléolos visibles. Los blastos también pueden ser
más pequeños, asemejándose morfológicamente a los linfoblastos.
El citoplasma es escaso sin gránulos azurófilos o bastones de Auer.
Por definición, son negativos para el negro de Sudán B (SBB) y
mieloperoxidasa (MPO) por citoquímica. La biopsia con trépano
generalmente muestra el reemplazo de la celularidad de la médula
por láminas de blastos con poco o ningún elemento hematopoyético
residual.
AAUXILIARSESTUDIOS
IMUNOFENOTIPOFRESULTADOS
La citometría de flujo muestra solo células hematopoyéticas
primitivas e inmaduras sin expresión de antígenos que definen un
linaje como CD19 para linfoblastos B, CD3 citoplasmático para
linfoblastos T, mieloperoxidasa para mieloblastos u otros
marcadores asociados con mieloides con mieloblastos/monoblastos.
Este último no está definido con precisión, lo que lleva a
especificaciones contradictorias en la clasificación de la OMS de
2008. AUL se define para permitir un solo marcador asociado con
mieloide, pero un solo marcador mieloide como CD33 es suficiente
para definir AML con diferenciación mínima (AML-M0). La distinción
entre AUL y AML-M0 puede ser difícil y algo arbitraria, pero un taller
de hematopatología reciente sobre MPAL acordó que AML-M0 es el
diagnóstico basado únicamente en CD33
481
482
TABLA 16.1
Criterios requeridos por la clasificación más reciente de la
Organización Mundial de la Salud para asignar más de un
linaje a un proceso leucémico
linaje mieloide
Expresión de mieloperoxidasaao
Expresión de antígenos monocíticos (al menos dos de los siguientes:
esterasa no específica, CD11c, CD14, CD64, lisozima)
linaje t
CD3 citoplasmáticobo superficie CD3
linaje b
Fuerte expresión de CD19 y fuerte expresión de al menos uno de
los siguientes: CD79a, CD22 citoplasmático, CD10
Expresión débil de CD19 y expresión fuerte de al menos dos de
los siguientes CD79a, CD22 citoplasmático, CD10
aLa mieloperoxidasa puede detectarse mediante métodos citoquímicos o inmunológicos. La
mieloperoxidasa citoquímicamente positiva debe estar presente en al menos el 3% de los blastos
leucémicos identificados morfológicamente. Debe observarse mieloperoxidasa
inmunofenotípicamente positiva en una población de blastos que muestra otras anomalías
inmunofenotípicas (para excluir mieloblastos benignos residuales).
b La expresión citoplasmática de CD3 debe detectarse mediante citometría de flujo con
anticuerpos contra la cadena CD3ε (la inmunohistoquímica que usa anticuerpos anti-CD3
policlonales puede detectar la cadena zeta de CD3, que no es específica para el linaje T).
la expresión proporcionó la ausencia de cualquier marcador de células B
o T.
METROOLECULARES YCYTOGENÉTICAFRESULTADOS
Poco se sabe sobre los hallazgos genéticos en AUL. No se han
asociado anomalías genéticas específicas con estas leucemias. Las
anomalías cariotípicas clonales parecen detectarse en la mayoría de
los casos, pero los cambios no son específicos.
DIFERENCIALDDIAGNÓSTICO
El principal diagnóstico diferencial es con la leucemia mieloide aguda
mínimamente diferenciada. Ambos carecen de SBB y MPO. Sin embargo,
la leucemia mieloide aguda mínimamente diferenciada expresará una
combinación de marcadores asociados a mieloides como CD13, CD33.
Las leucemias eritroide o megacarioblásticas agudas pueden aparecer
como AUL en el estudio inicial hasta que se estudian los blastos en busca
de marcadores eritroides (glucoforina, hemoglobina A) o marcadores
megacarioblásticos como CD41 y CD61.
PAGROGNOSIS YTHERAPIA
Aún no se conoce el tratamiento óptimo para la AUL, pero la mayoría de
los pacientes reciben tratamiento de tipo AML. También se desconoce si
la terapia mieloablativa y el trasplante de células madre son beneficiosos.
Los informes de resultados son pocos, pero algunos completos
HEMATOPATOLOGIA
y se han informado remisiones duraderas. Se necesitan estudios
adicionales que aborden las terapias modernas, pero son difíciles de
realizar debido a la rareza de estas leucemias.
- LEUCEMIAS AGUDAS DE FENOTIPO MIXTO
CLÍNICOFCARACTERÍSTICAS
Las leucemias agudas de fenotipo mixto representan del 3% al 5% de
todos los casos de leucemia aguda (pacientes de todas las edades) y el
8% de todos los casos de leucemia aguda que ocurren en adultos. Estas
leucemias pueden ocurrir a cualquier edad, pero son un poco más
comunes en adultos. En el estudio más grande disponible, la mediana de
edad para las leucemias bifenotípicas agudas de novo fue de 25,5 años.
También se han informado casos raros de MPAL secundarios a
quimioterapia para otras neoplasias.
La presentación clínica es similar a la de otras leucemias agudas,
incluidos síntomas secundarios a anemia, trombocitopenia y
neutropenia, como fatiga, sangrado anormal e infecciones. Los
bebés con leucemia bilineal aguda pueden presentar múltiples
lesiones en la piel similares a las que se observan en los pacientes
con leucemia monoblástica aguda (el llamado bebé blueberry
muffin).
LEUCEMIA AGUDA DE FENOTIPO MIXTO: HOJA INFORMATIVA
Definición
- Neoplasias hematopoyéticas blásticas malignas que muestran
diferenciación a lo largo de más de un linaje (linfoide y mieloide)
Incidencia
- 3% a 5% de todas las leucemias agudas
Morbilidad y mortalidad
- Mediana de supervivencia informada de 6 a 7 meses en pacientes adultos
- Probabilidad de supervivencia a los 2 años: 39% en adultos, 75% en niños
Distribución por género, raza y edad
- Ligero predominio masculino (masculino:femenino = 1.5 : 1)
- Puede ocurrir a cualquier edad pero es más frecuente en adultos.
- Edad mediana del paciente, 25 años.
Características clínicas
- Síntomas secundarios a anemia, trombocitopenia y
neutropenia (fatiga, sangrado anormal, infecciones)
- Múltiples lesiones cutáneas en algunos lactantes con leucemia bilineal
Pronóstico y Terapia
- Mal pronóstico
- No existe una terapia universalmente aceptada
- Adición de inhibidores de tirosina quinasa en MPAL con transcritos de
fusión BCR-ABL
- Adición de inhibidor de la enzima modificadora de histonas en MPAL con
reordenamiento del gen MLL
- Terapia de LLA con trasplante alogénico de células madre
CAPÍTULO 16 Leucemia aguda indiferenciada y leucemias agudas de fenotipo mixto
PAGATOLOGICOFCARACTERÍSTICAS
METROICROSCÓPICOFRESULTADOS
En frotis teñidos con Wright-Giemsa, las MPAL se
superponen significativamente con otras leucemias agudas. Las
leucemias bifenotípicas agudas y las leucemias agudas
indiferenciadas pueden consistir en blastos morfológicamente
homogéneos o heterogéneos, con un espectro que incluye
células de apariencia linfoide y células de apariencia mieloide.
Figura 16.1). Las primeras células son pequeñas, con citoplasma
escaso y cromatina nuclear condensada, a menudo con
nucleolos ausentes o poco visibles. Las últimas células suelen
ser más grandes, con un citoplasma más abundante, cromatina
nuclear finamente dispersa y nucleolos prominentes. Algunos
de los casos de leucemia bifenotípica aguda pueden mostrar
una diferenciación morfológica prominente hacia el linaje
mieloide, con mieloperoxidasa citoquímica positiva e incluso
bastones de Auer. Estos casos pueden clasificarse como
leucemia mieloide aguda (LMA) M1, M2 y, más raramente, M4 o
M5 en la clasificación franco-estadounidense-británica. En las
leucemias agudas bilineales, por lo general se observan dos
poblaciones morfológicamente distintas de blastos. Estas
poblaciones suelen incluir, en proporciones variables, pequeños
blastos linfoides y grandes monoblastos,Figura 16.2).
En cortes de médula ósea u otros tejidos afectados teñidos con
hematoxilina y eosina, estas leucemias consisten en blastos
relativamente monótonos de tamaño intermedio, con citoplasma escaso,
cromatina vesicular y nucléolos a menudo prominentes. En particular, en
la leucemia bilineal aguda, solo uno de los dos estallido
483
HIGO. 16.1
Leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL),
tipo bifenotípico. Características citológicas en
preparaciones de frotis. Este proceso
leucémico está compuesto por blastos
morfológicamente heterogéneos, con
predominio de células grandes con abundante
citoplasma y nucleolos prominentes. Estas
células leucémicas coexpresaban antígenos de
células T y mieloides y contenían el
cromosoma Filadelfia. tinción de Wright-
Giemsa; ampliación original, ×60; inmersión en
aceite.
se pueden ver poblaciones en un sitio anatómico dado. Por ejemplo, las
leucemias con diferenciación linfoblástica y monoblástica pueden
mostrar solo infiltrados monoblásticos en la piel, mientras que ambas
poblaciones de blastos se identifican en otros lugares.
AAUXILIARSESTUDIOS
IMUNOFENOTIPOFENCONTRARs
El análisis de citometría de flujo es esencial en el
diagnóstico de leucemias bifenotípicas agudas (Figura
16.3), que inicialmente se definieron en función de su
perfil inmunofenotípico. Es necesaria una cuidadosa
corroboración de todos los antígenos expresados
para descartar una leucemia linfoblástica aguda o una
LMA que muestre una expresión aberrante del
antígeno inapropiado para el linaje (la llamada
infidelidad del linaje). Por ejemplo, muchas de las
leucemias linfoblásticas agudas de células B
precursoras pueden expresar los antígenos asociados
a mieloides CD13 y CD33. Además, ciertos subtipos de
AML expresan sistemáticamente antígenos asociados
a linfocitos (p. ej., CD19 en AML con AML1-ETO y CD2
en AML M4Eo). En un intento por definir mejor estas
neoplasias, se han ideado varios sistemas de
clasificación. El más utilizado es el sistema de
puntuación propuesto y posteriormente revisado por
el Grupo Europeo para la Clasificación Inmunológica
de la Leucemia. Tabla 16.1).
484 HEMATOPATOLOGIA

HIGO. 16.2

Leucemia aguda de fenotipo mixto, tipo

bilineal. Características citológicas en
preparaciones de frotis. Esta leucemia consta
de dos poblaciones blásticas
morfológicamente distintas: blastos linfoides
(pequeños, con citoplasma muy escaso y
cromatina nuclear condensada) y monoblastos
(grandes, con abundante citoplasma granular,
cromatina más fina y nucleolos prominentes).
tinción de Wright-Giemsa; ampliación original,
×60; inmersión en aceite.

LEUCEMIA AGUDA DE FENOTIPO MIXTO: CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS

Hallazgos microscópicos antígenos del linaje T); el diagnóstico requiere un sistema de puntuación
- Los blastos pueden ser de apariencia uniforme o heterogénea o ponderado (p. ej., puntuación del Grupo Europeo para la Clasificación

típicamente dimórficos (linfoides, mieloides, monoblásticos)
- Los blastos linfoides son pequeños, con escaso citoplasma,
cromatina condensada y nucléolos discretos.
- Los blastos mieloides son más grandes con citoplasma basófilo más
abundante, cromatina finamente dispersa y nucléolos prominentes.
- Algunos casos pueden mostrar blastos con bastones de Auer y positividad para
Inmunológica de Leucemias o requisitos de la Clasificación de la OMS)
- Leucemias bilineales (bilinaje): dos poblaciones de blastos linfoides y
mieloides morfológica e inmunofenotípicamente distintas, generalmente
linfoblastos y monoblastos de células B precursoras
- También pueden ocurrir leucemias bilineales y bifenotípicas combinadas: dos
poblaciones distintas de un solo linaje y una tercera población bifenotípica.

mieloperoxidasa
- Por lo general, falta un componente celular en maduración.
- Leucemias indiferenciadas: blastos pobremente diferenciados que carecen
- En el material de biopsia de médula ósea, la celularidad de la médula está de antígenos asociados al linaje. Por lo tanto, carecen de CD19, CD3

aumentada y consiste predominantemente en blastos citoplasmático, MPO, CD33 o CD13.

Hallazgos inmunofenotípicos Diagnóstico diferencial

- Leucemia bifenotípica: una sola población de blastos está presente que - Leucemia linfoblástica aguda que expresa antígenos mieloides
expresa uniformemente una mezcla de mieloide y linfoide (B- o - Leucemia mieloide aguda que expresa antígenos linfoides

En la leucemia bilineal aguda, el análisis de citometría de flujo
generalmente muestra dos poblaciones de blastos distintas o solo
parcialmente superpuestas con respecto a la expresión de CD45 y la
dispersión lateral.Figura 16.4). En un análisis más detallado, cada
una de estas poblaciones de blastos tiene un perfil
inmunofenotípico distinto, similar al de la leucemia linfoblástica
aguda y la AML (a menudo leucemia monoblástica aguda),
respectivamente. En tales casos, uno debe asegurarse de que la
población de linfoblastos B muestre aberraciones
inmunofenotípicas compatibles con una población de células
neoplásicas, para evitar exagerar las expansiones benignas de
células B precursoras (hematogonas) asociadas con una LMA típica.
Criterios de linaje enTabla 16.1se aplicarán estrictamente
solo en el inmunofenotipado de una MPAL y no para la
asignación de linaje en LLA o LMA típicas o en el diagnóstico
diferencial de leucemia aguda indiferenciada y LMA
mínimamente diferenciada (LMA M0).
METROOLECULARES YCYTOGENÉTICAFRESULTADOS
La anormalidad genética recurrente más común asociada
con la leucemia bifenotípica es la translocación t(9;22)(q34;q32)
que resulta en laBCR-ABL1transcripción de fusión (el
cromosoma Filadelfia), que está presente en aproximadamente
CAPÍTULO 16 Leucemia aguda indiferenciada y leucemias agudas de fenotipo mixto 485

202144
cy abuelas
105
cy interés

196608 cy NRBC/Escombros

cy monos 104

cy linfa

cito CD3
131072
SSC-A

103

65536 102

0
- 102-101102 103 104 105 100 102 103 104 105
CD45 MPO
A B
HIGO. 16.3

Leucemias agudas de fenotipo mixto, características inmunofenotípicas T-mieloide. A, la población de explosión(rojo)tiene una dispersión lateral ligeramente más alta (SSC) y
una expresión de CD45 más baja que las del linfocito normal adyacente (azul). B, Una subpoblación expresa CD3 citoplasmático, cumpliendo el criterio de linaje de células T, y
otra población expresa mieloperoxidasa (MPO), cumpliendo un criterio de linaje mieloide. Tenga en cuenta que una gran subpoblación no expresa CD3 o MPO ni expresa ningún
otro antígeno específico de linaje y técnicamente podría considerarse leucemia aguda indiferenciada (AUL) si no fuera por las otras poblaciones.

1000 104
WBC

800
abuelas 103

600
dispersión lateral

CD13PE

102

400

monos 101
200

explosiones linfa
0 100
100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
CD45 PerCP APC CD19
A B
HIGO. 16.4

Leucemias agudas de fenotipo mixto, características inmunofenotípicas B-mieloide en el caso con morfología bilineal representada enFigura 16.2. A, La población de leucocitos
(WBC) incluye dos poblaciones de blastos, una con expresión débil de CD45 y baja dispersión lateral.(azul)y uno que tiene una fuerte expresión de CD45, mayor dispersión lateral
y se superpone con monocitos normales (monos;verde). B y C, la primera población expresa CD19, carece de CD13 y es de linaje de células B. D y E, la segunda población de
blastos carece de CD19 y expresa un fuerte CD33. En particular, ambas poblaciones muestran una expresión parcial de NG2 (7.1), que es anormal y se ha asociado con
reordenamientos de laMLLgen (C y E).mono,Puerta de monocitos;WBC,células blancas de la sangre.(Histogramas de citometría de flujo cortesía de Frederick Behm, MD,
Memphis, TN). Continuado
486 HEMATOPATOLOGIA

104 104

103 103

PE CD33
102
7.1 PE

102

101 101

100 100
100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
APC CD19 APC CD19
C D

104

103
7.1 PE

102

101

100
100 101 102 103 104
APC CD19
mi
HIGO. 16.4, continuación

un tercio de los casos. Las MPAL que portan esta lesión genética
deben designarse como MPAL con t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1. La
mayoría de estos casos son de linaje mieloide B. Un número mucho
menor de casos tiene 11q23/MLL(anomalías del gen de la leucemia
de linaje mixto) como parte de la secuencia cromosómica t(4;11)
(q21;q23), t(9;11) (p13;q23) o t(11;19)(q23;p13.3). translocaciones o
como deleciones 11q23 (higos. 16.5y16.6). Las MPAL que contienen
dichas lesiones genéticas deben diagnosticarse como MPAL con
t(v;11q23);MLLreorganizado Estos casos también tienen
predominantemente un inmunofenotipo B-mieloide. En los casos
bilineales, los linfoblastos B muestran un perfil inmunofenotípico
similar a la LLA conMLLreordenamientos de genes (CD19+, CD10–,
CD15+, CD65+, TDT+). Otras anormalidades menos frecuentes
incluyen trisomía 4, deleciones de los cromosomas 5 y 7, trisomía 8 y
translocaciones raras como t(9;12), t(7;12) y t(2;7) en las que los
genes involucrados se asocian son desconocidos
Muchos de los MPAL tienen reordenamientos o deleciones del gen de la
cadena pesada de inmunoglobulina o de los genes del receptor de
células T.
DIFERENCIALDDIAGNÓSTICO
Las principales entidades en el diagnóstico diferencial de las MPAL
son la leucemia linfoblástica aguda y la AML, especialmente en los
casos en que estas dos últimas muestran una expresión de antígeno
inapropiada para el linaje. Aunque en algunos casos la distinción
exacta entre estos tipos de leucemia sigue siendo controvertida, el
uso de los estrictos criterios diagnósticos recomendados debería
permitir el diagnóstico preciso de MPAL de acuerdo con las
clasificaciones más recientes.
CAPÍTULO 16 Leucemia aguda indiferenciada y leucemias agudas de fenotipo mixto 487

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 dieciséis 17 18

19 20 21 22 X Y
HIGO. 16.5

Citogenética convencional de mieloperoxidasa (MPAL) con t(v;11q23);MLLreordenado en el caso de la leucemia bilineal presentada enhigos. 16.2y16.4. Hay una
translocación balanceada t(9;11)(p22;q23) que resulta en laMLL-AF9producto de fusión(flechas).Reordenamientos y eliminaciones de 11q23 (MLLgen) comprenden
una de las anomalías genéticas más comunes encontradas en MPAL.(Cortesía de Susana Raimondi, PhD, Memphis, TN.)

PAGROGNOSIS YTHERAPIA
der(9)
der(11)
Las leucemias agudas de fenotipo mixto son leucemias agresivas que
tienen un mal pronóstico. En la mayoría de las series, la mediana de
supervivencia de los pacientes adultos con leucemia bifenotípica aguda
es de 6 a 7 meses, con una probabilidad de supervivencia a los 2 años del

9 39% en adultos y del 75% en niños. Los factores de mal pronóstico

incluyen la edad del paciente mayor de 60 años, el mal estado funcional
11 del paciente y, en el grupo de edad pediátrica, la presencia de
diferenciación mieloide prominente (es decir, expresión de
mieloperoxidasa, presencia de bastones de Auer) en el proceso
leucémico. La terapia por lo general implica una combinación de
quimioterapia para la LLA y la AML seguida de un trasplante alogénico de
células madre. Las recomendaciones terapéuticas más recientes incluyen
terapia dirigida y quimioterapia dirigida a la LLA seguida de trasplante.
HIGO. 16.6

Hibridación fluorescente in situ en mieloperoxidasa representada enhigos.

16.2, 16.4 y 16.5. Este ensayo se realizó utilizando una sonda de ruptura Las referencias de este capítulo se pueden encontrar en línea
(hibridación in situ de fluorescencia de señal dividida) para laMLLgen, con accediendo al sitio web de Expert Consult adjunto.
etiqueta verde el 5′final y rotulado rojo los 3′final del gen. En este caso una
señal de fusión (amarillo),visto aquí en el cromosoma 11 normal, corresponde
a un gen intacto, mientras que la señal roja presente en el cromosoma 9
derivado demuestra que el 3′parte de laMLLgen ha sido translocado en el
brazo corto de ese cromosoma, con el 5′final del gen(rojo)restante en el brazo
largo del cromosoma derivado 11.(Cortesía de Susana Raimondi, PhD,
Memphis, TN.)
CAPÍTULO 16 Leucemia aguda indiferenciada y leucemias agudas de fenotipo mixto
LECTURA SUGERIDA
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