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com
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G. Medicamentos psicotrópicos
ANTIPSICÓTICOS
David N. Juurlink
HISTORIA Y EPIDEMIOLOGIA
El desarrollo de fármacos antipsicóticos alteró drásticamente la práctica de la
psiquiatría y, finalmente, la atención médica en general. Antes de la introducción de
la clorpromazina en 1950, los pacientes con esquizofrenia eran tratados con sedantes
inespecíficos como barbitúricos o hidrato de cloral. Los pacientes agitados fueron
alojados en grandes "instituciones mentales" y, a menudo, sujetos a restricciones
físicas, y miles se sometieron a la interrupción quirúrgica de las conexiones entre las
cortezas frontales y otras áreas del cerebro (leucotomía). Para 1955,
aproximadamente 500 000 pacientes con trastornos de salud mental estaban
institucionalizados en los Estados Unidos. El advenimiento de los fármacos
antipsicóticos en la década de 1950 revolucionó el cuidado de estos pacientes. Estas
drogas, originalmente denominadastranquilizantes principalesy posteriormente
neurolépticos,redujo drásticamente las características alucinaciones, delirios,
trastornos del pensamiento y paranoia, los síntomas “positivos” de la esquizofrenia.
Poco después de la introducción de estos medicamentos, se hizo evidente que
eran capaces de causar una toxicidad significativa después de una sobredosis, algo
común en pacientes con enfermedades mentales. Además, también se asociaron con
una serie de efectos adversos durante el uso terapéutico de rutina, particularmente
en los sistemas endocrino y nervioso. Este último incluye los síndromes
extrapiramidales (EPS), una constelación de trastornos que son relativamente
comunes, a veces irreversibles y, en ocasiones, potencialmente mortales.
La búsqueda de nuevos fármacos condujo al desarrollo de múltiples
antipsicóticos en varias clases químicas distintas. Estos medicamentos
exhibieron potencias variables y perfiles de efectos adversos
marcadamente diferentes. El nuevo antipsicótico clozapina se sintetizó por
primera vez en 1959, pero no entró en uso clínico generalizado hasta
principios de la década de 1970. La clozapina era inusual porque confería
un riesgo relativamente bajo de SEP y, a menudo, era eficaz en pacientes
que no habían respondido bien a otros antipsicóticos. Además, a
diferencia de otros fármacos antipsicóticos disponibles en ese momento, a
menudo mejoraba los síntomas "negativos" de la esquizofrenia, como la
abulia, la alogia y el retraimiento social, síntomas que, aunque a menudo
son menos aparentes que los síntomas positivos, dan como resultado una
discapacidad significativa.8,56Sin embargo, las propiedades terapéuticas y
farmacológicas únicas de la clozapina llevaron a su caracterización como
unatípicoantipsicótico, el precursor y prototipo de muchos otros
antipsicóticos de segunda generación que ahora han suplantado en gran
medida a los fármacos anteriores en la práctica clínica.
La mayor parte de la toxicidad antipsicótica ocurre a través de uno de dos mecanismos.
Después de una sobredosis, la toxicidad antipsicótica depende de la dosis y refleja una
extensión de los efectos del fármaco sobre los sistemas de neurotransmisores y otros
procesos biológicos. Por lo tanto, las características de la sobredosis de antipsicóticos son
generalmente predecibles en base a una comprensión de la farmacología del fármaco. Los
efectos adversos impredecibles (idiosincrásicos) también ocurren en el contexto del uso
terapéutico. Estas toxicidades resultan de la susceptibilidad individual, que puede tener en
parte una base genética, y se correlacionan de manera menos confiable con la dosis de
antipsicótico. En ambos tipos de toxicidad, la gravedad de la enfermedad varía de menor a
potencialmente mortal, dependiendo de una variedad de otros factores, incluidas las
exposiciones concomitantes a fármacos, la comorbilidad y el acceso a la atención médica.
Las verdaderas incidencias de sobredosis de antipsicóticos y efectos adversos no se
conocen con certeza. Algunos pacientes nunca buscan atención médica y otros son mal
diagnosticados. Incluso entre aquellos que buscan atención médica y están correctamente
diagnosticados, la notificación de los centros de control de envenenamiento u otros
1032
sistemas de notificación de eventos adversos es discrecional e incompleto (cap. 130). Con
estas limitaciones en mente, se pueden hacer algunas observaciones.
En 2015, se contactó a los centros de control de envenenamiento en los Estados Unidos sobre
más de 2.17 millones de exposiciones humanas que involucran venenos potenciales.92Las
exposiciones a antipsicóticos se informan junto con sedantes-hipnóticos, pero en conjunto
representaron 151 433 exposiciones (5,84 % de todas las exposiciones). La gran mayoría de las
llamadas al centro de control de envenenamiento que involucran medicamentos antipsicóticos se
relacionan con sobredosis intencionales en pacientes de 20 años o más, la mayoría de los cuales
tienen un buen resultado. Sin embargo, estos fármacos se asociaron con más muertes que cualquier
otro grupo (norte=401 muertes), aunque no está claro hasta qué punto jugaron un papel causal en la
muerte. Es importante destacar que los datos de los centros de control de envenenamiento
subestiman la incidencia anual de envenenamiento y mortalidad relacionados con los fármacos
antipsicóticos y probablemente identifican solo una pequeña minoría de reacciones adversas a estos
fármacos (cap. 130).
Aunque todos los antipsicóticos exhiben una toxicidad significativa en caso de
sobredosis, un cuerpo sustancial de experiencia clínica y algunos datos de
observación sugieren que los antipsicóticos de primera generación y baja potencia,
como la tioridazina, la clorpromazina y la mesoridazina, se asocian con una mayor
toxicidad que otros antipsicóticos.18,20Las inferencias sobre la toxicidad relativa de los
antipsicóticos derivadas de datos agregados deben extrapolarse a pacientes
individuales con precaución.18,42
FARMACOLOGÍA
Clasificación
Los antipsicóticos se clasifican de varias maneras, según sus estructuras
químicas, sus perfiles de unión al receptor o segúntípicooatípicoantipsicóticos.
Cuadro 67-1describe la taxonomía de algunos de los antipsicóticos más
utilizados. La clasificación por estructura química fue más útil antes de la
década de 1970, cuando las fenotiazinas y las butirofenonas constituían la
mayoría de los antipsicóticos de uso clínico. En la actualidad, sin embargo, el
espectro de antipsicóticos disponibles y su heterogeneidad estructural hacen
que este esquema sea de poca utilidad para los médicos. Vale la pena señalar,
sin embargo, que las fenotiazinas exhiben un alto grado de similitud estructural
con los antidepresivos tricíclicos (ATC) (Figura 67-1) y comparten muchas de sus
manifestaciones en sobredosis. Las fenotiazinas se clasifican además según la
naturaleza del sustituyente en el átomo de nitrógeno en la posición 10 del
anillo central como compuestos alifáticos, piperazina o piperidina.
De mayor utilidad clínica es la clasificación de los antipsicóticos de acuerdo
con sus afinidades de unión por varios receptores.Cuadro 67-2). Sin embargo,
con mucho, el sistema de clasificación más utilizado clasifica los antipsicóticos
comotípicooatípico.típico (también llamadotradicional;convencional; o, cada vez
más,primera generación) los antipsicóticos dominaron los primeros 40 años de
terapia antipsicótica. Se subcategorizaron según su afinidad por el receptor D
como de baja
2
potencia (ejemplificada por tioridazina y clorpromazina) o de alta
potencia (ejemplificada por haloperidol).
El concepto de atipicidad ha evolucionado con el tiempo con la introducción de nuevos
antipsicóticos110,130y connota características diferentes para los farmacólogos y los médicos.
Desde una perspectiva clínica, atípica (segunda generación) los antipsicóticos tratan tanto los
síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia, tienen menos probabilidades que
los medicamentos tradicionales de producir SEP en dosis clínicamente efectivas y causan
poca o ninguna elevación de la concentración sérica de prolactina.66
Desde una perspectiva farmacológica, muchos antipsicóticos atípicos también
inhiben la actividad de la serotonina en el receptor
2A
5-HT. Algunos antipsicóticos son
 CAPITULO 67•ANTIPSICÓTICOS 1033

TABLA 67!1Clasificación de los antipsicóticos de uso común

Volumen de
Clasificación antipsicótico Dosis diaria habitual para adultos (mg) Distribución (L/kg) Half-Life (Rango, h) Enlace proteico (%) Metabolito activo

Típicos ! ! ! ! ! !
butirofenonas droperidol 1.25–30 2–3 2–10 85–90 norte

! haloperidol 1–20 18–30 14–41 90 Y

Difenilbutilpiperidinas pimozida 1–20 11–62 28–214 99 Y
fenotiazinas ! ! ! ! ! !
alifático clorpromazina 100–800 10–35 18–30 98 Y
! metotrimeprazina 2–50 23–42 17–78 NR Y
! promazina 50–1000 30–40 8–12 98 norte

! prometazina 25–150 9–25 9–16 93 Y

piperazina flufenazina 0,5–20 220 13–58b 99 NR
! perfenazina 8–64 10–35 8–12 > 90 NR
! proclorperazina 10–150 13–32 17–27 > 90 NR
! trifluoperazina 4–50 NR 7–18 > 90 Y
piperidina Mesoridazina 100–400 3–6 2–9 98 Y
! tioridazina 200–800 18 26–36 96 Y
! pipotiazina 25–250 (depósito de IM mensual) 7.5 3–11 NR norte

tioxantenos clorprotixeno 30–300 11–23 8–12 NR NR

! flupentixol 3–6 7–8 7–36 NR NR
! tiotixeno 5–30 NR 12–36 > 90 NR
! zuclopentixol 20–100 10 20 NR NR
Atípicos ! ! ! ! ! !
Benzamidas amisulprida 50–1200 5.8 12 dieciséis norte

! racloprida 3–6 1.5 12–24 NR norte

! Remoxiprida 150–600 0.7 3–7 80 Y

! Sulpirida 200–1200 0,6–2,7 4–11 14–40 norte

bencepinas ! ! ! ! ! !
dibenzodiazepina clozapina 50–900 15–30 6–17 95 Y
dibenzoxazepina loxapinaa 20–250 NR 2–8 90–99 Y
tienobenzodiazepina Olanzapina 5–20 10–20 21–54 93 norte

dibenzotiazepina quetiapina 150–750 10 3–9 83 norte

Indoles ! ! ! ! ! !
Bencisoxazol risperidona 2–16 0,7–2,1 3–20 90 Y
! paliperidona 1–12 mg (IM 25–150 mensual) 7 23 74 norte

! iloperidona 12–14 30–36 18–33 96 Y

imidazolidinona sertindol 12–24 20–40 24–200 99 Y
Benzisotiazol Ziprasidona 40–160 2 4–10 99 norte

! lurasidona 20–160 80–90 29–37 99 Y

Pirroles de dibenzo-oxepino asenapina 5–20 20–25 13–39 95 norte

quinolinonas aripiprazol 10–30 5 47–68 99 Y

aEl perfil atípico de la loxapina se pierde con dosis >50 mg/día; por lo tanto, a veces se clasifica como un antipsicótico típico.bPara sal de clorhidrato; el enantato y el decanoato tienen rangos de 3 a 4 días y de 5 a 12 días, respectivamente.

IM = intramuscular; N = no; NR = no informado; Y = si.

Datos de las referencias 9, 11, 14, 39, 62, 70 y 86.

clasificado como de tercera generación, lo que refleja la propiedad de antagonismo (o
antagonismo parcial)2de los receptores D con agonista en los
1A
receptores 5-HT.96
Más de dos docenas de antipsicóticos atípicos están ahora en uso clínico o
en desarrollo. A pesar de su costo considerablemente mayor, han suplantado
en gran medida a los antipsicóticos tradicionales debido a su eficacia en el
tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia y su perfil de efectos
adversos algo más favorable, además de la percepción de que causan menos
efectos adversos a largo plazo que los antipsicóticos convencionales, una creencia que
puede resultar, en parte, del uso de dosis más altas de medicamentos más antiguos en
estudios que comparan la tolerabilidad de los antipsicóticos típicos y atípicos.55Existe
controversia con respecto a la superioridad de estos medicamentos sobre los antipsicóticos
de primera generación, y vale la pena señalar que el uso de los antipsicóticos más nuevos
para indicaciones distintas a la esquizofrenia es extremadamente común, incluido su uso
como tratamiento adyuvante para la depresión, los trastornos alimentarios, la atención
1034 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA

S Mecanismos de acción antipsicótica

De las muchas teorías contemporáneas de la esquizofrenia, la más perdurable ha
cl norte
sido lahipótesis de la dopamina.123Avanzado por primera vez en 1967 y respaldado

CH2 por datos in vivo,1esta teoría postula que los “síntomas positivos” de la esquizofrenia
CH3
resultan de una señalización dopaminérgica excesiva en las vías mesolímbica y
Clorpromazina CH2CH2norte
mesocortical.88Esta hipótesis surgió en parte de la observación de que las drogas que
CH3 aumentan la transmisión dopaminérgica, como la cocaína y la anfetamina, podrían
S producir alucinaciones y delirios en individuos por lo demás normales, y que estos
efectos podrían atenuarse con los antagonistas de la dopamina.
norte FC3 Hay al menos cinco subtipos de receptores de dopamina (D a D), pero
1
la 5
esquizofrenia implica principalmente un exceso de señalización en el subtipo D,123
CH2 2
y el antagonismo de la neurotransmisión
2
D es elcondición sine qua nonde actividad
Tri!uoperazina CH2CH2norte n CH 3 antipsicótica. Los antipsicóticos tienen diferentes perfiles de unión a este receptor,
reflejados por la constante de disociación (K), que
d
a su vez refleja la liberación del
fármaco del receptor. Por ejemplo, el receptor libera clozapina y quetiapina más

CH2 rápidamente que cualquier otro fármaco.121,123

Los receptores de dopamina están presentes en muchas otras áreas del sistema
CH2 CH3 nervioso central (SNC), incluida la vía nigroestriatal (sustancia negra, caudado y putamen,
que gobiernan colectivamente la coordinación del movimiento), la vía tuberoinfundibular, el
Amitriptilina CH2CH2norte
hipotálamo y la hipófisis, y el área postrema de la médula, que contiene la zona de activación
CH3
de quimiorreceptores (CTZ). El bloqueo de la neurotransmisión D relacionado con los
FIGURA 67!1.Similitud estructural entre fenotiazinas y
antidepresivos cíclicos. antipsicóticos en estas áreas
2
se asocia con muchos de los efectos beneficiosos y adversos de
estos fármacos. Por ejemplo, mientras que el antagonismo D en la CTZ alivia las náuseas y 2
los vómitos, el bloqueo de los receptores D hipotalámicos aumenta la liberación hipofisaria
trastorno por déficit de hiperactividad, insomnio, trastorno de estrés postraumático,
de prolactina, lo que produce ginecomastia y galactorrea. El bloqueo de los receptores D
trastornos de personalidad y síndrome de Tourette.81Sin embargo, el uso extraoficial 2
nigroestriatales subyace a muchos de los trastornos del movimiento asociados con la terapia
más extenso de antipsicóticos atípicos es para el tratamiento de la asociación de 2
antipsicótica.136,150
agitación con deterioro cognitivo en adultos mayores.

TABLA 67!2Manifestaciones clínicas y toxicológicas de antipsicóticos seleccionados

`-adrenérgico
1
muscarínico Bloqueo de canales rápidos N/A
Rectificador Retardado (I)
kr
! Antagonismo Antagonismo de sodio (I) Bloqueo

Efecto clínico Hipotensión central y periférico ensanchamiento del complejo QRS; depresión prolongación del intervalo

efectos anticolinérgicos miocárdica QT; torsade!de pointes

Típico ! ! ! !
clorpromazina +++ ++ ++ ++
flufenazina – – + +
haloperidol – – + ++
loxapina +++ ++ ++ +
Mesoridazina +++ +++ +++ ++
perfenazina + – + ++
pimozida + – + ++
tioridazina +++ +++ +++ +++
trifluoperazina + – + ++
Atípico ! ! ! !
amisulprida – – – ++
asenapina ++ – – –
aripiprazol ++ – – –
clozapina +++ +++ – +
iloperidona +++ – – ++
lurasidona – – – –
Olanzapina ++ +++ – –
paliperidona ++ – – +
quetiapina +++ +++ + –a+
Remoxiprida – – – –
risperidona ++ – – –
sertindol + – – ++
Ziprasidona ++ – – +++

+ a ++ = efecto presente en grado creciente; ! = el efecto está ausente; ! a + = presencia de efecto mínima o ausente.

Datos de las referencias 19, 22, 51, 80, 112 y 114.

 CAPITULO 67•ANTIPSICÓTICOS 1035

Los antipsicóticos interfieren con la señalización en otros receptores en diversos grados, efectos clínicos. Una proporción considerable de las muertes que involucran antipsicóticos

incluidos los receptores muscarínicos, los receptores de histamina

1
H y los receptores reportadas a los Centros de control de intoxicaciones de América del Norte involucran a la

adrenérgicos. La medida en que estos receptores se bloquean en dosis terapéuticas se quetiapina, generalmente en combinación con otras drogas.dieciséis

puede utilizar para predecir el efecto adverso de cada perfil antipsicótico.22Por ejemplo, Ziprasidona, un derivado de benzotiazol, es un antagonista en D
2
y varios
aquellos que antagonizan los receptores muscarínicos en dosis clínicamente efectivas (sobre serotonina (5-HT 2A/2C, 5-HT 1D, y 5-HT ), 7pero también muestra ago-
todo las fenotiazinas alifáticas y piperidina, así como la clozapina, loxapina, olanzapina y Nist actividad en los receptores 5-HT.70,71,114Su "actividad antagonista es particularmente
1A 1
quetiapina) a menudo producen efectos anticolinérgicos durante el uso rutinario y pueden fuerte, con una afinidad de unión de aproximadamente una décima parte de la prazosina.
producir manifestaciones anticolinérgicas pronunciadas después de una sobredosis.Cuadro Además, es un fuerte inhibidor del canal rectificador retardado (I) y puede prolongar
kr
67-2). De manera similar, el bloqueo de los receptores adrenérgicos periféricos por las significativamente la repolarización.71,83
fenotiazinas alifáticas y piperidina, la clozapina, la risperidona, la paliperidona, la iloperidona
1
La lurasidona es un metabolito activo de la risperidona. Exhibe alta afinidad
y otras aumenta el riesgo de hipotensión postural durante la terapia y de hipotensión por D2 y 5-HT 2A
receptores, así como para 5-HT 1A y 5-HT, pero
7
de baja afinidad” 1
clínicamente importante después de una sobredosis. Por el contrario, la sobredosis de receptores adrenérgicos y sin afinidad apreciable por los receptores muscarínicos o H.86
1
haloperidol, por ejemplo, no se caracteriza por efectos antimuscarínicos ni por hipotensión. El aripiprazol, un derivado de la quinolinona, es un nuevo antipsicótico que se une
con avidez a2 los receptores
3
D y D, así como a los1Areceptores
2A
5-HT, 5-HT
2B
y 5-HT.93,114
Varios antipsicóticos también bloquean los canales de sodio rápidos dependientes de voltaje Cierta evidencia sugiere que su eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia y su menor
(YO ). Aunque este efecto tiene pocas consecuencias durante el tratamiento, en caso
N/A
propensión a los SEP se relaciona con la actividad agonista parcial en los receptores de
de sobredosis puede enlentecer la conducción cardíaca (despolarización de fase 0) y dopamina2 D.91El aripiprazol actúa como un agonista parcial de los tores de 5-HT, pero
1A
recep-
es un
alterar la contractilidad miocárdica. Este efecto, más notable con las fenotiazinas, antagonista de 5-HT. 2A
receptores Su principal metabolito activo,
depende tanto de la frecuencia como del voltaje y, por lo tanto, es más pronunciado a dehidroaripiprazol, tiene afinidad por los receptores
2
D y, por lo tanto, tiene una
frecuencias cardíacas más rápidas y potenciales transmembrana menos negativos.19El actividad farmacológica similar a la del compuesto original.93
bloqueo de la corriente de potasio rectificadora retardada (I ) puede producir una
kr
Al igual que el aripiprazol, el bifeprunox es un agonista parcial de los
2
receptores1A
D
prolongación del intervalo QT, creando un sustrato para el desarrollo de torsade de y 5-HT. Se caracteriza por ser un antipsicótico de tercera generación y no tiene
pointes.94La prolongación del intervalo QT a veces es evidente durante la terapia de afinidad apreciable por la serotonina 5-HT 2A
y 5-HT , muscarínico
2C
oH 1
mantenimiento, particularmente en pacientes con anomalías de repolarización no receptores31,96,122
reconocidas previamente o factores de riesgo adicionales para la prolongación del La amisulprida es un derivado de benzamida sustituido que bloquea preferentemente
intervalo QT. Este efecto puede explicar parcialmente el aumento dependiente de la los receptores de dopamina en las estructuras límbicas en lugar de las estructuras
dosis en el riesgo de muerte súbita cardíaca entre los pacientes tratados con estriatales. A dosis bajas bloquea los receptores
2 3
D y D presinápticos con alta afinidad,
fármacos antipsicóticos típicos y atípicos.108,109 acentuando así la liberación de dopamina, y a dosis altas bloquea los receptores D y D 2
Varios antipsicóticos exhiben un grado relativamente alto de antagonismo en el postsinápticos.
3
No tiene afinidad apreciable por los receptores serotoninérgicos,
receptor 5-HT,
2A
lo que imparte dos propiedades terapéuticas importantes: (1) mayor histaminérgicos, adrenérgicos y colinérgicos.86
efectividad para el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia y (2) una El sertindol es un antipsicótico de segunda generación recientemente reintroducido en
incidencia significativamente menor de efectos secundarios extrapiramidales. el mercado después de haber sido retirado voluntariamente en 1998 por preocupaciones
Algunos antipsicóticos producen efectos únicos a través de efectos en otros sobre sus efectos sobre el intervalo QT. Se une a los receptores D estriatales,
2
aunque con
receptores. Por ejemplo, la loxapina y la clozapina inhiben la recaptación presináptica menos avidez que la olanzapina, y muestra antagonismo en 5-HT 2A
y "adren-
1
de catecolaminas y antagonizan los receptores del ácido #-aminobutírico (GABA),129lo receptores ergicos.68,102,128Se estima que entre el 3,1 % y el 7,8 % de los pacientes que
que puede
A
explicar el aparente aumento en la ocurrencia de convulsiones con la reciben sertindol desarrollan intervalos QT superiores a 500 ms.148
sobredosis de estos antipsicóticos.105Se justifica una descripción más detallada de la La asenapina es un antipsicótico de segunda generación que se administra por vía
farmacología de los antipsicóticos de segunda generación utilizados con mayor sublingual debido a su alto metabolismo de primer paso. Actúa como antagonista de
frecuencia a la luz de su papel cada vez mayor en la terapia. múltiples receptores dopaminérgicos, 5-HT, histamínicos y adrenérgicos, pero no tiene
actividad apreciable en los receptores muscarínicos ni en el intervalo QT.28,29
La clozapina, una dibenzodiazepina, se une a los receptores de dopamina
1
(D-D)
5
y
a los receptores de serotonina (5-HT, 5-HT,
1A/1C
5-HT y 5-HT)
2A/2C 3
con una6afinidad de FARMACOCINÉTICA Y TOXICOCINÉTICA
moderada a alta.8,106,114También antagoniza los1receptores de histamina
2
"- 1
Con algunas excepciones, los antipsicóticos tienen características farmacocinéticas similares,
adrenérgicos", -adrenérgicos y H. Tiene la afinidad de unión más alta de cualquier independientemente de su clasificación química. La mayoría son lipofílicos; tener un gran volumen
antipsicótico atípico
1
en los receptores muscarínicos M.113A pesar de esta de distribución; y con la excepción de la asenapina, generalmente se absorben bien, aunque es

característica, la clozapina paradójicamente

4
activa el subtipo genético M del receptor probable que algunos antipsicóticos con efectos anticolinérgicos prominentes presenten una

muscarínico y con frecuencia produce sialorrea durante el tratamiento.112 absorción retardada. Las concentraciones plasmáticas generalmente alcanzan su punto máximo

La olanzapina, una tienobenzodiazepina, se une con gran afinidad a los receptores de dentro de las 2 a 3 horas posteriores a una dosis terapéutica, pero pueden retrasarse después de

serotonina (5-HT, 5-HT y 5-HT)

2A/2C 3
y dopamina
6
(D, D y D), aunque su potencia en 1los receptores
2 4
D una sobredosis.

es menor que la de la mayoría de los receptores tradicionales. antipsicóticos.70,114Es un La mayoría de los antipsicóticos son sustratos de una o más isoformas del sistema
2
antagonista H excepcionalmente potente, que se une con mayor avidez que la pirilamina, enzimático del citocromo hepático (CYP). Por ejemplo, el haloperidol, la perfenazina, la
1
que es un antihistamínico ampliamente utilizado. También tiene una gran afinidad por los tioridazina, el sertindol y la risperidona se metabolizan ampliamente por el sistema CYP2D6,
receptores M y es un antagonista
1
relativamente débil. 1
que está funcionalmente ausente en aproximadamente el 7% de los pacientes blancos y se
La risperidona, un derivado del benzisoxazol, tiene una alta afinidad por varios sobreexpresa en el 1% al 25% de los pacientes, según el origen étnico.53Estos polimorfismos
receptores, incluidos los receptores de serotonina (5-HT
2A/2C
) , receptores
2
D y "1y influyen en la tolerabilidad y eficacia del tratamiento con estos antipsicóticos durante su uso
receptores
1
H.70.112.114No tiene actividad apreciable en los receptores
1
M. Su metabolito terapéutico15,32,33,65,142pero es poco probable que alteren significativamente la gravedad de la
primario (9-hidroxirisperidona) es casi equipotente como compuesto original en los sobredosis aguda de antipsicóticos.
receptores D2y 5-HT.70La paliperidona
2A
es el principal metabolito activo de la Los fármacos que inhiben CYP2D6 (p. ej., paroxetina, fluoxetina y bupropión) pueden
risperidona y está disponible por vía oral y como una preparación parenteral de aumentar las concentraciones de estos antipsicóticos, aumentando el riesgo de efectos
acción prolongada que muestra un perfil de unión al receptor similar.86 adversos. Por el contrario, el metabolismo de la clozapina y la asenapina está mediado
La quetiapina, una dibenzotiazepina, es un antagonista débil de 2los receptores
1
D,
1A
principalmente por CYP1A2, y el aumento de las concentraciones de clozapina sigue a la
M y 5-HT, pero es un potente antagonista de los receptores
1
adrenérgicos
1
y H.70 exposición a los inhibidores de CYP1A2, como los antibióticos fluvoxamina, macrólidos o
Al menos 2 de sus 11 metabolitos son farmacológicamente activos, pero circulan en bajas fluoroquinolonas, o al dejar de fumar porque los hidrocarburos aromáticos policíclicos en el
concentraciones y probablemente contribuyen poco a la acción de la quetiapina. humo del cigarrillo inducen CYP1A2.38Los riñones juegan un papel relativamente pequeño
1036 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA

papel en la eliminación de los antipsicóticos, y el ajuste de la dosis generalmente no es su severidad. Todos los antipsicóticos actualmente disponibles están asociados con el
necesario para los pacientes con enfermedad renal crónica. desarrollo de reacciones distónicas agudas.136La tortícolis espasmódica, las muecas
faciales, la protrusión de la lengua y la crisis oculógira se encuentran entre las
manifestaciones más comunes. La distonía laríngea es una variante rara pero
FISIOPATOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS potencialmente mortal que se diagnostica erróneamente fácilmente porque se
Cuadro 67-3enumera los efectos adversos de los antipsicóticos. Algunos de estos efectos se presenta con dolor de garganta, disnea, estridor y disfonía en lugar de las
desarrollan principalmente después de una sobredosis, pero otros ocurren durante el curso del uso características más características de la distonía.40
terapéutico. La distonía aguda generalmente se desarrolla a las pocas horas de comenzar el
tratamiento, pero su inicio puede demorarse varios días. Si no se trata, la distonía se
Efectos adversos durante el uso terapéutico
resuelve lentamente durante varios días después de retirar el antipsicótico causante. Los

Los Síndromes Extrapiramidales.Los EPS (Cuadro 67-4) son un grupo de trastornos
que comparten la característica común de actividad muscular anormal. Entre
los antipsicóticos típicos, la incidencia de SEP parece ser mayor con los
antipsicóticos más potentes, como haloperidol y flupentixol, y menor con
antipsicóticos menos potentes, como clorpromazina y tioridazina. Los
antipsicóticos atípicos se asocian con una incidencia aún más baja de SEP.
Aunque los mecanismos fisiológicos de esta observación no se comprenden por
completo, se han propuesto varias hipótesis, incluido el antagonismo de
2A
5-HT,
la disociación rápida del receptor D y un
2
menor grado de hipersensibilidad
dopaminérgica nigroestriatal durante el uso crónico.66,67,84Sin embargo, es
importante señalar que los SEP ocurren durante el tratamiento con cualquier
antipsicótico, independientemente de su tipicidad o potencia.
Distonía aguda.La distonía aguda es un trastorno del movimiento caracterizado por
contracciones musculares involuntarias sostenidas, que a menudo involucran los
músculos de la cabeza y el cuello, incluidos los músculos extraoculares y la lengua,
pero ocasionalmente involucran las extremidades. Estas contracciones a veces se
denominanreacciones limitadas,reflejando su naturaleza transitoria en lugar de
TABLA 67!3Efectos adversos de los antipsicóticos
Sistema nervioso central Somnolencia, progresando a coma
Depresión respiratoria con pérdida de los reflejos de las vías respiratorias
factores de riesgo para la distonía aguda incluyen sexo masculino, edad temprana (los niños
son particularmente susceptibles), un episodio previo de distonía aguda y uso reciente de
cocaína.137,150Aunque la reacción a menudo parece dramática y, a veces, se confunde con una
actividad convulsiva, rara vez pone en peligro la vida. Cabe señalar que los xenobióticos
distintos de los antipsicóticos a veces causan distonía aguda, en particular la
metoclopramida, los antidepresivos, algunos antipalúdicos, los antagonistas del receptor de
histamina H, los2 anticonvulsivos y la cocaína.137
Tratamiento de la Distonía Aguda.La distonía aguda generalmente es más angustiosa
que grave, pero en casos raros compromete la respiración, lo que requiere oxígeno
suplementario y, en ocasiones, ventilación asistida.40,137La respuesta a los
anticolinérgicos parenterales suele ser rápida y espectacular, y se recomienda la
benztropina como tratamiento de primera línea (2 mg por vía intravenosa o
intramuscular en adultos o 0,05 mg/kg en niños). La difenhidramina suele estar más
fácilmente disponible y también es razonable su uso (50 mg por vía intravenosa o
intramuscular en adultos, o 1 mg/kg en niños). Las benzodiazepinas parenterales
como lorazepam (0.05 a 0.10 mg/kg por vía intravenosa o intramuscular) o diazepam
(0.1 mg/kg por vía intravenosa) se pueden utilizar en pacientes que no responden a
los anticolinérgicos, pero también pueden ser eficaces como tratamiento inicial. Es
importante reconocer que a menudo se necesitan dosis adicionales de
anticolinérgicos porque la duración de la acción de la mayoría de los antipsicóticos
excede la de la benztropina o la difenhidramina.30Recomendamos que los pacientes
en quienes la distonía aguda comprometa la respiración sean observados durante al
menos 12 a 24 horas después de la resolución inicial.

Hipertermia Acatisia.La acatisia (de la frase griega "no sentarse") se caracteriza por una sensación de
convulsiones inquietud, ansiedad o malestar, a menudo junto con el hallazgo objetivo de una incapacidad
Síndromes extrapiramidales para permanecer quieto. Los pacientes con acatisia frecuentemente parecen incómodos o

Síndrome anticolinérgico central inquietos. Por lo general, se balancean hacia adelante y hacia atrás mientras están de pie o
cruzan y descruzan repetidamente las piernas mientras están sentados. La acatisia a veces
Cardiovascular ! se malinterpreta como una manifestación del trastorno psiquiátrico subyacente en lugar de
Clínico Taquicardia un efecto adverso de la terapia con medicamentos.
Hipotensión (ortostática o en reposo) La acatisia es común y, a menudo, reduce la adherencia a la terapia. Al igual que la

Depresión miocárdica distonía aguda, la acatisia tiende a ocurrir relativamente temprano en el curso del
tratamiento y coincide con las concentraciones máximas de antipsicóticos en plasma.150La
electrocardiográfico Prolongación del complejo QRS
incidencia parece más alta con antipsicóticos típicos de alta potencia y más baja con
Desviación a la derecha del terminal 40 ms del eje del plano frontal
antipsicóticos atípicos. Aunque la mayoría de los casos se desarrollan días o semanas
Prolongación del intervalo QT después del inicio del tratamiento o de un aumento de la dosis, también se reconoce una
Torsade de pointes variante de aparición tardía (tardía).
Cambios de repolarización inespecíficos La fisiopatología de la acatisia no se comprende por completo, pero parece
involucrar el antagonismo de los receptores D postsinápticos
2
en las vías
Endocrino Amenorrea, oligomenorrea o metrorragia
mesocorticales.84,136Curiosamente, se describe un fenómeno similar en pacientes
Sensibilidad mamaria y galactorrea
después del inicio del tratamiento con antidepresivos, particularmente los inhibidores

Gastrointestinal peristaltismo alterado selectivos de la recaptación de serotonina.7,78

Boca secaa
Tratamiento de la Acatisia.La acatisia puede ser difícil de tratar. Una reducción de la dosis de

genitourinario Retención urinaria antipsicóticos es una intervención inicial razonable. Si esto falla o no es práctico, la

Disfunción eyaculatoria
sustitución por otro fármaco antipsicótico (generalmente atípico) o el tratamiento con
antagonistas de los receptores adrenérgicos lipofílicos como el propranolol disminuyen la
Priapismo
acatisia. En ausencia de buenos datos, la elección de la intervención debe guiarse por las
Oftálmico midriasis o miosis; desenfoque visual consideraciones individuales del paciente.76,104Las benzodiazepinas producen un alivio a
corto plazo y los anticolinérgicos como la benztropina o la prociclidina disminuyen la acatisia
dermatológico Deterioro de la producción de
en algunos pacientes, pero es más probable que sean eficaces para la acatisia inducida por
sudor Vasodilatación cutánea
antipsicóticos con poca o ninguna actividad anticolinérgica intrínseca.21,77
aUna excepción es la clozapina, que puede causar sialorrea.

TABLA 67!4Los síndromes extrapiramidales
Trastorno Tiempo de riesgo máximo Características
Acatisia Horas a dias Inquietud y malestar general; incapacidad para quedarse quieto
distonía Horas a dias Contracción muscular involuntaria sostenida,
incluyendo tortícolis, blefaroespasmo, crisis oculógira
neuroléptico maligno 2–10 días Muchos (Cuadro 67-5): estado mental alterado, síntomas
síndrome motores, hipertermia, inestabilidad autonómica,
catatonía, mutismo
parkinsonismo Semanas Bradicinesia, rigidez, marcha arrastrando los pies, facies de máscara,
temblor en reposo
discinesia tardía 3 meses a años Movimientos coreiformes involuntarios de inicio tardío,
movimientos bucolinguomasticatorios
Datos de las referencias 104 y 136.
Parkinsonismo.Los antipsicóticos ocasionalmente producen un síndrome
parkinsoniano caracterizado por rigidez, acinesia o bradicinesia e inestabilidad
postural. Es similar a la enfermedad de Parkinson idiopática, aunque el clásico
temblor de “pastillas rodantes” a menudo es menos pronunciado.104El síndrome
típicamente se desarrolla durante los primeros meses de terapia, particularmente con
antipsicóticos de alta potencia. Es más común entre las mujeres mayores y, en
algunos pacientes, representa el desenmascaramiento iatrogénico de la enfermedad
de Parkinson latente. El parkinsonismo resulta del antagonismo de los 2receptores D
postsinápticos en el cuerpo estriado.136
Tratamiento del parkinsonismo inducido por fármacos.El riesgo de parkin-
el sonismo se minimiza usando la dosis efectiva más baja de antipsicótico. La adición
de un anticolinérgico a menudo atenúa los síntomas a expensas de efectos
secundarios adicionales. Esta estrategia suele ser eficaz en pacientes más jóvenes,
aunque no se recomienda el uso rutinario de anticolinérgicos profilácticos. A veces se
agrega un agonista de la dopamina como la amantadina, particularmente en
pacientes de edad avanzada que pueden ser menos tolerantes a los anticolinérgicos,
pero esto puede agravar el trastorno psiquiátrico subyacente y generalmente no se
recomienda.82
Discinesias tardías.El términodiscinesia tardíafue acuñado en 1952 para describir
el inicio tardío de los movimientos masticatorios orobucales persistentes que
ocurren en tres mujeres después de varios meses de terapia antipsicótica.136
El adjetivotardío,que significa retrasado, se utilizó para distinguir estos trastornos del
movimiento de los movimientos parkinsonianos descritos anteriormente. La incidencia de
discinesia tardía en pacientes más jóvenes es de aproximadamente 3% a 5% por año, pero
aumenta considerablemente con la edad. Un estudio prospectivo de pacientes mayores
tratados con antipsicóticos típicos de alta potencia identificó una incidencia acumulada del
60 % de discinesia tardía después de 3 años de tratamiento.61Los factores de riesgo
potenciales para la discinesia tardía incluyen el consumo de alcohol, el trastorno afectivo, la
terapia electroconvulsiva previa, la diabetes mellitus y varios factores genéticos.136
Se reconocen varios síndromes tardíos distintos, que incluyen la clásica
estereotipia masticatoria lingual orobucal, corea, distonía, mioclonía,
blefaroespasmo y tics. En general, se acepta que los antipsicóticos atípicos se
asocian con una menor incidencia de discinesia tardía y otros trastornos del
movimiento relacionados con las drogas. Sin embargo, no está claro si esto es
cierto para todos los antipsicóticos atípicos. Entre los antipsicóticos atípicos, la
clozapina se asocia con la incidencia más baja de discinesia tardía y la
risperidona con la incidencia más alta (cuando se usan dosis más altas), pero las
razones de esto son inciertas.132,133,136
Tratamiento de la Discinesia Tardía.La discinesia tardía es altamente resistente a los
tratamientos farmacológicos habituales para los trastornos del movimiento. Una revisión
sistemática reciente de varias opciones de tratamiento concluyó que ninguna estaba
respaldada por buena evidencia, incluida la reducción de la dosis, el cambio entre
antipsicóticos, anticolinérgicos, benzodiazepinas, antagonistas $-adrenérgicos, buspirona,
CAPITULO 67•ANTIPSICÓTICOS 1037
Mecanismo Postulado Tratamientos sugeridos
Antagonismo D mesocortical
2
Reducción de dosis, prueba de fármaco alternativo,
propranolol, benzodiazepinas, anticolinérgicos
Desequilibrio de la transmisión Anticolinérgicos, benzodiazepinas
dopaminérgica o colinérgica
Antagonismo D en cuerpo estriado, Enfriamiento, benzodiazepinas, atención de apoyo,
2
hipotálamo y mesocorteza bromocriptina, amantadina u otro agonista
dopaminérgico de acción directa
Antagonismo Reducción de dosis, anticolinérgicos, agonistas
2
postsináptico estriatal D dopaminérgicos
Exceso de actividad dopaminérgica Reconocer temprano y dejar de ofender drogas;
adición de otro antipsicótico; colinérgicos
bloqueadores de los canales de calcio o vitamina E.12En consecuencia, no se puede
ofrecer una guía firme con respecto al manejo de la discinesia tardía, que debe
guiarse por las consideraciones de cada paciente. A pesar de la ausencia de buenos
datos, una revisión reciente propuso estrategias para el manejo de la discinesia
tardía, comenzando con la prevención primaria (evitar la terapia antipsicótica cuando
sea posible y usar la dosis efectiva más baja).141La tetrabenazina, un inhibidor del
transportador vesicular de monoamina tipo 2 (VMAT2), se sugirió como tratamiento
de primera línea, aunque es costosa y puede causar somnolencia, depresión o
parkinsonismo.4La valbenazina, un inhibidor de VMAT2 recientemente aprobado con
una vida media más prolongada, parece tolerarse mejor que la tetrabenazina.59Para la
discinesia tardía focal (cervical u oromandibular, por ejemplo), la misma revisión
sugirió inyecciones de toxina botulínica.
Síndrome neuroléptico maligno.El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es una emergencia
potencialmente mortal. Descrito por primera vez en 1960 en pacientes tratados con
haloperidol, este síndrome ahora se asocia con prácticamente todos los antipsicóticos.35La
incidencia notificada de SNM oscila entre el 0,2 % y el 1,4 % de los pacientes que reciben
antipsicóticos,2,24,131pero es posible que los episodios menos graves no se diagnostiquen o no
se notifiquen. Como resultado, gran parte de lo que se sabe sobre la epidemiología y el
tratamiento del SNM es especulativo y se basa en informes de casos y series de casos. La
mayoría de los casos de SNM se diagnostican en la edad adulta temprana, y la frecuencia de
diagnóstico disminuye gradualmente a partir de entonces.46
La fisiopatología del SNM no se conoce por completo, pero implica reducciones
abruptas en la neurotransmisión dopaminérgica central en el cuerpo estriado y el
hipotálamo, lo que altera el "punto de referencia" de la temperatura central.48y
conduce a una alteración de la termorregulación y otras manifestaciones de
disfunción autonómica. El bloqueo de los
2
receptores D del cuerpo estriado contribuye
a la rigidez muscular y al temblor.13,26,138En algunos casos, un efecto directo sobre el
músculo esquelético puede jugar un papel en la patogenia de la hipertermia, pero la
termodisregulación del NMS es principalmente un fenómeno mediado centralmente.
48El estado mental alterado es multifactorial y refleja uno o más de los antagonismos
del receptor de dopamina espinal e hipotalámico, una predisposición genética o los
efectos directos de la hipertermia y otras drogas.50Aunque el SNM ocurre con mayor
frecuencia durante el tratamiento con un antagonista del receptor D, la retirada de
2
los agonistas de la dopamina a veces produce un síndrome indistinguible. Esto último
ocurre típicamente en pacientes con enfermedad de Parkinson de larga duración que
cambian o suspenden abruptamente el tratamiento con agonistas de la dopamina
como levodopa/carbidopa, amantadina,43o bromocriptina.13El trastorno resultante a
veces se denomina síndrome de hiperpirexia parkinsoniana y se informan tasas de
mortalidad de hasta el 4%.95La hospitalización por neumonía por aspiración, una
ocurrencia común en pacientes mayores con enfermedad de Parkinson, es un
entorno de riesgo particularmente alto para esta complicación y es particularmente
peligroso porque las manifestaciones cardinales del NMS se atribuyen erróneamente
fácilmente a los efectos combinados de la neumonía y el trastorno del movimiento
subyacente.
1038 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA
La gran mayoría de los casos de SNM ocurren en el contexto del uso terapéutico
de antipsicóticos y no después de una sobredosis. Los factores de riesgo postulados
para el desarrollo de NMS incluyen la edad joven, el sexo masculino, la contracción
del volumen de líquido extracelular, el uso de antipsicóticos de alta potencia, las
preparaciones de depósito, el cotratamiento con litio, la combinación de múltiples
fármacos y el aumento rápido de la dosis.2,25,75,97Un gran estudio observacional97
sugiere que el tratamiento con antipsicóticos de primera generación de alta potencia
se asocia con un aumento de más de 20 veces en el riesgo de SNM, aunque esto
puede reflejar en parte una mayor sospecha del trastorno en pacientes que reciben
esos medicamentos. La tasa de mortalidad del SNM asociado con antipsicóticos de
primera generación se estima en aproximadamente un 16 %, y la tasa asociada con
antipsicóticos de segunda generación se estima en un 3 %.135
Las manifestaciones del NMS incluyen la tétrada de alteración del estado mental, rigidez
muscular (clásicamente descrita como “tubo de plomo”), hipertermia y disfunción
autonómica. Estos hallazgos aparecen en cualquier secuencia, aunque una revisión de 340
casos de NMS encontró que los cambios en el estado mental y la rigidez generalmente
precedieron al desarrollo de hipertermia e inestabilidad autonómica.139
Ocasionalmente, la rigidez no está presente cuando las concentraciones de creatina cinasa
están elevadas, pero surge después.98Los signos generalmente evolucionan durante un
período de varios días, y la mayoría ocurre dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del
antipsicótico. Sin embargo, es importante reconocer que el SNM ocurre incluso después del
uso prolongado de un antipsicótico, particularmente después de un aumento de la dosis, la
adición de otro antipsicótico o el desarrollo de una enfermedad intercurrente. También vale
la pena señalar que el curso clínico del SNM a menudo fluctúa, a veces aumentando y
disminuyendo dramáticamente durante unas pocas horas.
No existen criterios universalmente aceptados para el diagnóstico de SNM, y se
han propuesto más de una docena de conjuntos de criterios.3,24,37,75Las características
operativas de estos criterios no se han evaluado formalmente, en parte debido a la
ausencia de un patrón oro. Un grupo internacional publicó los resultados de un panel
de consenso Delphi sobre el diagnóstico de SNM (Cuadro 67-5).47Un ejercicio de
validación reciente sugirió que una puntuación de corte agregada de 74 (de 100
posibles) se asoció con el grado más alto de acuerdo entre los criterios generados por
expertos yManual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales,cuarta
edición, revisión del texto, criterios (sensibilidad,
TABLA 67!5 Criterios diagnósticos sugeridos para el síndrome neuroléptico
maligno
Criterio
Exposición a un antagonista de la dopamina o abstinencia de un agonista de la
dopamina en las 72 horas anteriores
Hipertermia (>100,4oPOR 38.0oC en al menos dos ocasiones,
medido oralmente
Rigidez
Alteración del estado mental (nivel de conciencia reducido o fluctuante)
Elevación de la creatina quinasa (al menos cuatro veces el límite superior de lo
normal)
Labilidad del sistema nervioso simpático, definida como al menos dos de:
Elevación de la presión arterial (SBP o DBP "25% por encima de la línea de base)
Fluctuación de la presión arterial (cambio de PAD "20 %" o "PAS 25 %")
cambio!en 24 horas)
diaforesis
Incontinencia urinaria
Estado hipermetabólico (definido como aumento de la frecuencia cardíaca "25% por encima de
la línea de baseyaumento de la frecuencia respiratoria "50% por encima de la línea de base)
Estudio negativo para otras causas tóxicas, metabólicas,
infecciosas o neurológicas.
PAD = presión arterial diastólica; PAS = presión arterial sistólica.
Datos de Fryml L, Williams KR, Pelic CG, et al. El papel de la abstinencia de amantadina en 3 casos de estado mental
alterado refractario al tratamiento.Práctica de Psiquiatría J. 2017 mayo;23(3):191-199.
69,6%; especificidad, 90,7%).49Sin embargo, los autores advierten que, en ausencia de
un estándar de referencia biológico, este sistema de puntuación debe usarse junto
con los estándares clínicos actuales para el diagnóstico de SNM.
Puede ser difícil distinguir el SNM de otros síndromes de hipertermia inducidos
por toxinas, como los asociados con los anticolinérgicos (antimuscarínicos) (cap. 49) y
los serotoninérgicos (cap. 69), todos los cuales comparten características comunes de
temperatura elevada, alteraciones mentales. y anormalidades neuromusculares. La
característica diferenciadora más importante es el historial de medicación, con
antagonistas de la dopamina, fármacos antimuscarínicos y agonistas de la serotonina
directos o indirectos (a menudo en combinación) como las etiologías más probables,
respectivamente. El curso temporal de la enfermedad también ayuda a diferenciar
entre los trastornos. Mientras que la toxicidad por serotonina y el síndrome
antimuscarínico tienden a desarrollarse rápidamente después de la exposición a los
xenobióticos causales, el SNM generalmente se desarrolla de manera más gradual, a
menudo aumentando y disminuyendo durante varios días o más. Ocasionalmente, los
médicos deben intentar diferenciar el SNM de otros trastornos en ausencia de un
historial de medicación fiable. El examen físico es de cierta utilidad en este sentido.103
Aunque el NMS se caracteriza clásicamente por una rigidez en “tubo de plomo”, la
presencia de clonus ocular o generalizado es más sugestiva de toxicidad por
serotonina, particularmente cuando se acompaña de escalofríos e hiperreflexia,
hallazgos que no son típicos del NMS. Debido a que la contracción del músculo
esquelético ocurre a través de la transmisión nicotínica en lugar de la muscarínica, los
pacientes con el síndrome antimuscarínico generalmente tienen pocas anomalías
musculares. Sin embargo, estos pacientes a veces se resisten a la restricción física,
dando la apariencia de un aumento del tono muscular.
Tratamiento del Síndrome Neuroléptico Maligno: Medidas Generales.Tratamiento
las recomendaciones se basan en gran medida en principios fisiológicos generales, informes
de casos y series de casos. La terapia debe individualizarse de acuerdo con la gravedad y
duración de la enfermedad y las influencias modificadoras de la comorbilidad.13,111,140
La provisión de una buena atención de apoyo es la piedra angular para el tratamiento del
SNM. Es esencial reconocer la condición como una emergencia y retirar el xenobiótico
ofensivo inmediatamente. Cuando se produce SNM después de la interrupción abrupta de
un agonista de la dopamina como la levodopa, el fármaco debe restablecerse de inmediato.
La mayoría de los pacientes con sospecha de SNM deben ingresar en una unidad de
cuidados intensivos. Se debe administrar oxígeno suplementario y es necesaria la ventilación
asistida en casos de insuficiencia respiratoria, que resultan de uno o más de hipoventilación
central, pérdida de los reflejos protectores de las vías respiratorias, rigidez de los músculos
de la pared torácica o exceso de sedación.
Puntaje de prioridad
La hipertermia asociada con SNM tiene un origen multifactorial y, cuando está
20 presente, justifica un tratamiento agresivo. Los antipiréticos no son efectivos.
Inmersión de pacientes con hipertermia severa inducida por fármacos (>106°F) en un
18 baño de agua helada se ha demostrado que baja rápidamente la temperatura
corporal (caps. 129 y 75).74A pesar de la ausencia de buenos datos en pacientes con
SNM, recomendamos la inmersión en agua helada en pacientes con hipertermia
17 severa dada la urgencia con la que debe corregirse. Otras estrategias incluyen
13 mantas de enfriamiento activas; la colocación de bolsas de hielo en la ingle y las
axilas; o enfriamiento por evaporación, que se puede lograr quitando la ropa del
10 paciente y exponiéndolo a agua fría o toallas sumergidas en agua helada mientras se
mantiene una circulación de aire continua con el uso de ventiladores. Aunque se usa
10 a menudo,145estos enfoques son inferiores a la inmersión en agua helada y no se
! recomiendan a menos que la inmersión no sea práctica o segura.
! La hipotensión debe tratarse inicialmente con cristaloides isotónicos seguidos de
vasopresores si es necesario. Se recomienda mantener el volumen intravascular y
! una perfusión renal adecuada para reducir la incidencia de lesión renal aguda
mioglobinúrica en pacientes con concentraciones elevadas de creatina cinasa. La
!
taquicardia no requiere tratamiento específico, pero la bradicardia
5 hemodinámicamente significativa requiere estimulación transcutánea o transvenosa.
El tromboembolismo venoso es una causa importante de morbilidad y mortalidad en
7 pacientes con SNM, y las dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular son
razonables en pacientes que probablemente estarán inmovilizados durante más de
12 a 24 horas.
Tratamiento farmacológico del síndrome neuroléptico maligno.Benzodiaz-
Las epinas son los complementos farmacológicos más utilizados para el tratamiento de

NMS y se recomiendan como terapia de primera línea. El dantroleno y la
bromocriptina no están bien estudiados, y se debate su beneficio incremental sobre
una buena atención de apoyo.111,116Las benzodiazepinas se utilizan con frecuencia en
el tratamiento del SNM debido a su rápido inicio de acción, lo que es particularmente
importante cuando los pacientes están agitados o inquietos. Atenúan la
hiperactividad simpática que caracteriza al SNM al facilitar el transporte de cloruro
mediado por GABA y producir hiperpolarización neuronal, de manera análoga a sus
efectos beneficiosos en la toxicidad de la cocaína.50La principal desventaja de las
benzodiazepinas es que enturbiarán la evaluación del estado mental del paciente.
El dantroleno reduce la actividad del músculo esquelético al inhibir los canales de
liberación de calcio del receptor de rianodina tipo 1, lo que interfiere con la liberación
de calcio del retículo sarcoplásmico.69En teoría, esto debería reducir la temperatura
corporal y el consumo total de oxígeno y disminuir el riesgo de lesión renal aguda
mioglobinúrica. El papel del dantroleno en el SNM es controvertido porque la
literatura disponible se limita a informes de casos y series de casos con conclusiones
variables. Además, a diferencia de la hipertermia maligna (en la que no se cuestiona
el uso de dantroleno), la rigidez muscular del SNM es principalmente un proceso
mediado centralmente. Sin embargo, varios informes describen reducciones rápidas y
dramáticas en la rigidez y la temperatura después de su administración.17,53,72
El dantroleno no se recomienda como tratamiento de rutina en pacientes con SNM, pero es
razonable en aquellos con rigidez muscular prominente o rabdomiólisis, a la luz de sus
beneficios potenciales y seguridad relativa.13Puede administrarse por vía oral o por sonda
nasogástrica (50 a 100 mg/día) o por infusión intravenosa (IV) (2 a 3 mg/kg/día, o hasta 10
mg/kg/día en casos graves). La bromocriptina es un agonista dopaminérgico de acción
central que se administra por vía oral o por sonda nasogástrica en dosis de 2,5 a 10! mg tres
o cuatro veces al día. La justificación de su uso se basa en la creencia de que la reversión del
antagonismo D estriatal relacionado con los antipsicóticos mejorará las2manifestaciones del
SNM. Se recomienda en pacientes con SNM de moderado a grave, pero en su lugar se
pueden usar otros agonistas de la dopamina asociados anecdóticamente con el éxito,
incluidos ropinirol, levodopa,100,127
y amantadina.44,60,131Cabe destacar que los dopaminérgicos se asocian con la exacerbación de
la enfermedad psiquiátrica subyacente.
Cuando se usan estos medicamentos, deben reducirse lentamente después de
que el paciente mejore para minimizar la probabilidad de recrudecimiento del SNM.
En casos severos con rigidez prominente, es razonable usar dantroleno y se debe
usar un agonista de dopamina en combinación con benzodiazepinas.
Terapia electroconvulsiva.Se informa que la terapia electroconvulsiva (TEC) mejora
drásticamente las manifestaciones del SNM, presumiblemente al mejorar la
transmisión dopaminérgica central. En un informe, cinco pacientes recibieron un
promedio de 10 tratamientos con TEC y la resolución generalmente ocurrió después
de la tercera o cuarta sesión.99No está claro si este resultado representa un efecto real
de la TEC o simplemente el curso natural del SNM con una buena atención de apoyo.
Al igual que con las terapias farmacológicas para el SNM, la eficacia de la TEC aún no
se ha probado, pero su uso parece razonable en pacientes con SNM grave,
persistente o resistente al tratamiento, así como en aquellos con catatonía residual o
psicosis después de la resolución de otras manifestaciones.13,100
Efectos adversos en otros sistemas de órganos.Sedación, sequedad de boca y orina.
La retención nasal ocurre comúnmente con los antipsicóticos, particularmente
durante el período inicial de la terapia. Estos efectos ocurren más comúnmente con
antipsicóticos que muestran actividad antihistamínica y antimuscarínica. Todos los
antipsicóticos reducen el umbral de convulsiones, pero las convulsiones son poco
comunes durante el uso terapéutico. Debido a que la dopamina hipotalámica inhibe
la liberación hipofisaria de prolactina, puede ocurrir hiperprolactinemia y galactorrea.
Todos los antipsicóticos están asociados con una serie de trastornos metabólicos, que
incluyen aumento de peso, dislipidemia y esteatohepatitis. El síndrome metabólico
aparece más comúnmente en asociación con la terapia con clozapina, olanzapina y
clorpromazina.34También se describen casos raros pero dramáticos de intolerancia a
la glucosa, incluidos casos mortales de cetoacidosis diabética.6,54,107,134El mecanismo de
esto no se comprende por completo, pero no se explica adecuadamente por el
aumento de peso asociado con la terapia antipsicótica porque las alteraciones de la
glucosa a menudo se desarrollan poco después de instituir la terapia. El riesgo de
hiperglucemia parece mayor durante
CAPITULO 67•ANTIPSICÓTICOS 1039
las primeras semanas de tratamiento antipsicótico.79Otras reacciones idiosincrásicas
informadas con el uso de antipsicóticos incluyen fotosensibilidad, pigmentación de la
piel y hepatitis colestática (particularmente con las fenotiazinas), miocarditis y
agranulocitosis (esta última ocurre con muchos antipsicóticos, más notablemente con
la clozapina, que ocurre hasta en el 2% de los pacientes).90La mayoría de estas
condiciones resultan de una reacción de hipersensibilidad de base inmunológica y se
desarrollan durante el primer mes de terapia. Finalmente, un número creciente de
informes asocian los fármacos antipsicóticos con tromboembolismo venoso.52,63
Esto puede explicar en parte la alta incidencia de enfermedad tromboembólica que se encuentra en
pacientes con SNM (ver más adelante).
Sobredosis aguda
La sobredosis de antipsicóticos produce un espectro de manifestaciones tóxicas que
involucran múltiples sistemas de órganos, pero la toxicidad más grave involucra el
SNC y el sistema cardiovascular. Algunas de estas manifestaciones están presentes en
grado menor durante el uso terapéutico, aunque tienden a ser más pronunciadas
durante el período inicial de la terapia y se disipan con el uso continuado.
El nivel deprimido de conciencia es una característica común y dependiente de la dosis
de la sobredosis de antipsicóticos, que va desde la somnolencia hasta el coma. Puede estar
asociado con reflejos de las vías respiratorias deteriorados, pero la depresión respiratoria
significativa es poco común en ausencia de otros factores. Muchos antipsicóticos, incluidos
varios de los atípicos, son potentes antagonistas muscarínicos y producen características
anticolinérgicas en caso de sobredosis.10,22,27Las manifestaciones periféricas incluyen
taquicardia, disminución de la producción de sudor y saliva, enrojecimiento de la piel,
retención urinaria, disminución de los ruidos intestinales y midriasis, aunque también se
presenta miosis. Estos hallazgos pueden estar presentes de forma aislada o coexistir con
manifestaciones centrales, como agitación, delirio, psicosis, alucinaciones y coma, algunos
de los cuales pueden atribuirse erróneamente a la enfermedad psiquiátrica subyacente.
Las elevaciones leves de la temperatura corporal son comunes y reflejan una disipación
de calor deteriorada como resultado de la transpiración alterada, así como una mayor
producción de calor en pacientes agitados. La hipertermia siempre debe provocar una
búsqueda de otras características de NMS. La taquicardia es un hallazgo común en pacientes
con sobredosis de antipsicóticos y refleja un tono vagal reducido y, con algunos
antipsicóticos, una respuesta compensatoria a la hipotensión. La bradicardia es claramente
infrecuente y, aunque puede ser un hallazgo preterminal, su presencia debe impulsar la
búsqueda de causas alternativas, incluida la ingestión de fármacos cronotrópicos negativos,
como los antagonistas de los receptores adrenérgicos beta, los bloqueadores de los
conductos del calcio, los esteroides cardioactivos y los opioides. La hipotensión es una
característica común de la sobredosis de antipsicóticos y generalmente es causada por "-
bloqueo adrenérgico y, particularmente con las fenotiazinas, reducción de la contractilidad
1
miocárdica.
Las manifestaciones electrocardiográficas (ECG) de las sobredosis de
antipsicóticos varían, a veces mostrando similitudes con las de la toxicidad por
antidepresivos cíclicos (caps. 15 y 68). Estos incluyen la prolongación del complejo
QRS y una desviación hacia la derecha de los 40 ms terminales del complejo QRS, que
típicamente se manifiesta como una desviación positiva terminal alta y ancha del
complejo QRS en la derivación aVR. Estos cambios reflejan el bloqueo de la corriente
de entrada de sodio (I). La prolongación del intervalo QT resulta del bloqueo de la
N/A
corriente de potasio rectificadora retardada (I), creando
kr
un sustrato para el desarrollo
de torsade de pointes y otras arritmias ventriculares.94
Esta situación a veces es evidente durante la terapia de mantenimiento y puede ser la
base del aparente aumento de muerte súbita cardíaca entre los usuarios de fármacos
antipsicóticos.108,109
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de intoxicación por antipsicóticos está respaldado por la historia
clínica, el examen físico y un número limitado de pruebas complementarias. Tanto los
hallazgos clínicos como los del ECG son inespecíficos y los comparten otras clases de
fármacos, incluidos los ATC, los relajantes del músculo esquelético, la carbamazepina
y los antihistamínicos de primera generación, como la difenhidramina. Además, la
ausencia de los cambios típicos en el ECG no excluye una ingestión significativa de
antipsicóticos, particularmente al comienzo de la sobredosis, y se recomienda al
menos un ECG adicional en las siguientes 2 a 3 horas.
1040 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA
La radiografía abdominal a veces revela densidades en el tracto
gastrointestinal porque algunas formas farmacéuticas sólidas de fenotiazinas
son radiopacas. Sin embargo, estas pruebas no son sensibles ni específicas, y
no se recomiendan en ausencia de otra indicación.
Las concentraciones plasmáticas de antipsicóticos no están ampliamente disponibles, no
se correlacionan bien con los signos y síntomas clínicos y no ayudan a guiar la terapia. Las
pruebas exhaustivas de detección de drogas en orina que utilizan cromatografía líquida de
alta resolución, cromatografía de gases-espectrometría de masas o espectrometría de masas
en tándem pueden detectar antipsicóticos, pero estas pruebas están disponibles solo en
unos pocos hospitales y en la mayoría de los casos brindan solo un resultado cualitativo y no
se recomiendan. Los inmunoensayos de orina para TCA ocasionalmente producen un
resultado falso positivo en presencia de fenotiazinas.5,115
ADMINISTRACIÓN
El cuidado de un paciente con una sobredosis de antipsicóticos debe proceder con el
reconocimiento de que otras drogas, particularmente otros psicotrópicos, pueden
haber sido ingeridos conjuntamente y pueden confundir tanto la presentación clínica
como el manejo. Los coingestantes que se encuentran regularmente incluyen otros
fármacos psicotrópicos, como antidepresivos, sedantes-hipnóticos, opioides, agentes
anticolinérgicos, ácido valproico y litio, así como etanol y analgésicos de venta libre,
como paracetamol y aspirina.
La atención de apoyo es la piedra angular del tratamiento de los pacientes con
sobredosis de antipsicóticos. Se debe administrar oxígeno suplementario si hay hipoxia. La
intubación y la ventilación rara vez se requieren para pacientes con ingestiones únicas de
xenobióticos, pero pueden ser necesarias para pacientes con sobredosis muy grandes de
antipsicóticos o congestión conjunta de otros depresores del SNC. Los pacientes con
alteración del estado mental deben recibir tiamina, así como dextrosa parenteral si hay
hipoglucemia. Se recomienda naloxona en base a motivos clínicos (antídotos en
profundidad: A4). Todos los pacientes sintomáticos deben someterse a un control cardíaco
continuo. Se debe registrar un ECG al momento de la presentación y obtener un acceso
venoso confiable. Los pacientes asintomáticos con un ECG normal 6 horas después de la
sobredosis tienen un riesgo extremadamente bajo de complicaciones y generalmente no
requieren monitoreo cardíaco continuo. Los pacientes sintomáticos y aquellos con un ECG
anormal deben tener un seguimiento continuo durante un mínimo de 24 horas.
Descontaminación Gastrointestinal
Se recomienda la descontaminación gastrointestinal con carbón activado (1 g/kg por
vía oral o sonda nasogástrica) para los pacientes que se presentan a las pocas horas
de una sobredosis grande o de múltiples fármacos y no tienen contraindicaciones.
Aunque esta intervención depende del tiempo, muchos antipsicóticos muestran una
actividad antimuscarínica significativa y un vaciado gástrico lento, lo que aumenta la
probabilidad de que el carbón activado sea beneficioso. Aunque se desconoce si el
carbón activado mejora resultados clínicamente importantes,64un análisis bayesiano
de los datos farmacocinéticos de una serie de sobredosis de quetiapina concluyó que
el uso de carbón activado condujo a una reducción del 35 % en la fracción de
quetiapina absorbida.57Es probable que el lavado orogástrico y la irrigación de todo el
intestino no mejoren los resultados clínicos y se deben usar en raras ocasiones en el
tratamiento de pacientes con sobredosis de antipsicóticos.
Tratamiento de complicaciones cardiovasculares
Los signos vitales deben ser monitoreados de cerca. La hipotensión se debe con mayor
frecuencia al bloqueo adrenérgico periférico y es más probable que ocurra con antipsicóticos
más antiguos y de baja potencia, como la tioridazina.91La hipotensión debe tratarse
inicialmente con una titulación adecuada de cloruro de sodio al 0,9%. Si se requieren
vasopresores, se recomiendan los agonistas de acción directa como la norepinefrina o la
fenilefrina en lugar de la dopamina, que es un agonista indirecto y probablemente será
ineficaz. La vasopresina o sus análogos deben usarse con mucha precaución en pacientes
que han ingerido simultáneamente un fármaco inotrópico negativo, como un antagonista $-
adrenérgico o un bloqueador de los canales de calcio. En tales casos, puede estar justificado
el control continuo de la presión arterial.
La prolongación progresiva del complejo QRS es poco frecuente y refleja el bloqueo de
los canales de sodio y el enlentecimiento de la despolarización de fase 0 en el sistema His-
Purkinje. Esto generalmente se asocia con un gasto cardíaco reducido.
y arritmias ventriculares malignas. Mucho de lo que se sabe sobre el tratamiento de
la toxicidad de los bloqueadores de los canales de sodio se deriva de la literatura
sobre antidepresivos cíclicos, con recomendaciones de tratamiento extendidas a los
fármacos antipsicóticos bloqueadores de los canales de sodio por analogía. El
bicarbonato de sodio (1 a 2 mEq/kg) es el tratamiento de primera línea para las
arritmias ventriculares y se recomienda para pacientes con arritmias o complejo QRS
de más de 0.12 segundos (Antídotos en profundidad: A5 y cap. 68). Al menos dos
mecanismos subyacen a los efectos beneficiosos del bicarbonato de sodio, el bloqueo
de los canales de sodio se supera parcialmente por un aumento en el sodio
extracelular, y la unión de los antipsicóticos al canal de sodio es menos extensa a
valores de pH más altos.
Se recomiendan bolos repetidos de bicarbonato para lograr un pH sanguíneo
objetivo de no más de 7,5, aunque recomendamos infusiones continuas.125Si el
paciente está intubado, se recomienda la hiperventilación solo si no se dispone de
bicarbonato de sodio. Si persisten anomalías significativas de la conducción o
arritmias ventriculares a pesar del uso de bicarbonato de sodio, la lidocaína (1 a 2 mg/
kg, seguida de una infusión continua) es un antiarrítmico de segunda línea razonable.
Aunque la lidocaína también es un bloqueador de los canales de sodio, exhibe una
unión rápida de activación/desactivación de los canales de sodio con unión
preferencial en el estado inactivado y, según se informa, disminuye la cardiotoxicidad
asociada con la sobredosis de fármacos antipsicóticos.124
Los antiarrítmicos de clase IA (procainamida, disopiramida y quinidina), los
antiarrítmicos de clase IC (propafenona, encainida y flecainida) y los
antiarrítmicos de clase III (amiodarona, sotalol y bretilio) pueden agravar la
cardiotoxicidad y están contraindicados. Cuando se administra bicarbonato de
sodio a pacientes con sobredosis de antipsicóticos, se debe tener precaución
para evitar la hipopotasemia porque muchos de estos antipsicóticos bloquean
los canales cardíacos de potasio, prolongando así el intervalo QT. La
hipopotasemia y la hipomagnesemia exacerban este bloqueo, lo que puede
conducir a torsade de pointes y otras arritmias letales, particularmente en
pacientes con sobredosis de amisulprida o ziprasidona.
La taquicardia sinusal relacionada con la actividad anticolinérgica no debe tratarse a
menos que esté asociada con isquemia activa que, aunque es poco común, puede complicar
la sobredosis de antipsicóticos en pacientes con enfermedad coronaria existente. Si la
taquicardia sinusal sintomática requiere tratamiento urgente, se recomienda un antagonista
adrenérgico beta de acción corta como el esmolol. La prolongación del intervalo QT no
requiere un tratamiento específico más que el control y la corrección de posibles causas
contribuyentes, como la hipopotasemia y la hipomagnesemia. Después de que la torsade de
pointes se haya resuelto espontáneamente o después de la cardioversión, se recomienda
sulfato de magnesio intravenoso para disminuir la probabilidad de recurrencia, teniendo
cuidado de prevenir la hipotensión, que depende de la dosis y la frecuencia. Se recomienda
estimulación con isoproterenol o estimulación transcutánea o transvenosa si el paciente no
responde al magnesio; sin embargo, se prefiere el magnesio porque la estimulación puede
empeorar el bloqueo de los canales de sodio dependiente de la frecuencia.
La mayoría de los antipsicóticos exhiben un alto grado de lipofilicidad además de una
toxicidad cardiovascular significativa. Ha surgido un entusiasmo considerable por el uso de
la terapia de emulsión de lípidos intravenosos (ILE) para pacientes con toxicidad cardíaca
significativa por fármacos lipofílicos (Antídotos en profundidad: A23). La justificación de esta
terapia se basa, en parte, en el concepto de que los fármacos altamente lipofílicos se
reparten selectivamente en el lípido exógeno, minimizando la toxicidad en la biofase. Este
tratamiento ha sido ampliamente estudiado en modelos animales de toxicidad por
bupivacaína,36,143,144pero la experiencia publicada con fármacos antipsicóticos se limita a unos
pocos informes de casos.41,85,87,151Las recomendaciones basadas en la evidencia publicadas
recientemente sobre el uso de ILE en el envenenamiento agudo señalan la muy baja calidad
de la evidencia que respalda la intervención para la mayoría de los envenenamientos.45Como
resultado, es razonable administrar ILE solo en casos de colapso cardiovascular no tratable
rápidamente después de una sobredosis de antipsicóticos. La dosificación para ILE no está
bien establecida, pero un protocolo razonable comienza con una emulsión de lípidos al 20%
administrada como un bolo de 1,5 ml/kg (antídotos en profundidad: A23). El apoyo
circulatorio extracorpóreo se asocia con la supervivencia en sobredosis grave de quetiapina;
sin embargo, esta es solo una opción en centros seleccionados. Esta intervención, cuando
está disponible, en pacientes críticamente enfermos que no responden a otras terapias es
razonable pero, por lo tanto, no se recomienda de forma rutinaria en este momento.73

Tratamiento de las convulsiones
Las convulsiones asociadas con la sobredosis de antipsicóticos generalmente son de corta
duración y, a menudo, no requieren tratamiento farmacológico. Las convulsiones múltiples o
refractarias deben impulsar la búsqueda de otras causas, incluida la hipoglucemia y la
ingestión de otros xenobióticos proconvulsivos. Cuando es necesario el tratamiento, las
benzodiazepinas como el lorazepam o el diazepam suelen ser suficientes, aunque el
fenobarbital es un tratamiento razonable de segunda línea. Aunque la fenitoína es parte del
algoritmo estándar para el estado epiléptico, tiene una efectividad limitada para las
convulsiones inducidas por xenobióticos.126Los pacientes con convulsiones refractarias
deben responder a la infusión de propofol oa la anestesia general. Por último, las
convulsiones reducen abruptamente el pH sérico y, por lo tanto, aumentan la cardiotoxicidad
de los antipsicóticos al aumentar la unión al canal de sodio; por lo tanto, se debe obtener un
ECG después de la resolución de la actividad convulsiva.
Tratamiento del Síndrome Antimuscarínico Central
Muchos de los antipsicóticos de generaciones más antiguas y más recientes tienen
propiedades anticolinérgicas pronunciadas. Los informes de casos y los estudios
observacionales sugieren que el inhibidor de la colinesterasa fisostigmina (antídotos
en profundidad: A11) puede mejorar de forma segura y eficaz el delirio agitado
asociado con el síndrome antimuscarínico central (anticolinérgico) al aumentar
indirectamente los niveles de acetilcolina sináptica.26,118-120Aunque las benzodiazepinas
controlan la agitación, deterioran aún más el estado de alerta, ofuscando la
evaluación del estado mental y aumentando el riesgo de complicaciones.23
La fisostigmina se ha utilizado con éxito en pacientes con sobredosis de
antipsicóticos,23.117.120.146.147pero debe usarse con precaución. No debe usarse en
pacientes con arritmias ventriculares, cualquier grado de bloqueo cardíaco o
prolongación del complejo QRS. Si se usa fisostigmina, se recomienda administrarla
en incrementos de 0,5 mg cada 3 a 5 minutos, con estrecha observación. Si se
desarrolla bradicardia, broncoespasmo o broncorrea, estos pueden tratarse con 0,2 a
0,4 mg de glicopirrolato IV. La atropina suele estar más disponible y es una
alternativa razonable al glicopirrolato, pero atraviesa la barrera hematoencefálica y es
probable que agrave el delirio. Los efectos de la fisostigmina son transitorios, con una
duración típica de 30 a 90 minutos, y a menudo se necesitan dosis adicionales. Cabe
señalar que la fisostigmina no previene otras complicaciones de la sobredosis de
antipsicóticos, en particular las que afectan al sistema cardiovascular.
Otros inhibidores de la colinesterasa de uso común, como el edrofonio, la neostigmina y
la piridostigmina, no deben usarse para tratar el delirio anticolinérgico porque no cruzan la
barrera hematoencefálica. Los informes de casos relacionados con otros anticolinérgicos
sugieren que los inhibidores de la colinesterasa utilizados para el tratamiento de la
demencia (p. ej., tacrina, donepezilo y galantamina) son alternativas razonables a la
fisostigmina para los pacientes que pueden tomar medicamentos
oralmente.58,89,101
Eliminación mejorada
Ninguna justificación farmacológica apoya el uso de dosis múltiples de carbón o la
manipulación del pH urinario para aumentar la eliminación de antipsicóticos. Un
estudio de voluntarios encontró que la acidificación urinaria puede aumentar la
eliminación de remoxiprida,149pero esta práctica es poco práctica y posiblemente
peligrosa. Debido a que la mayoría de los antipsicóticos exhiben grandes volúmenes
de distribución y una amplia unión a proteínas (Cuadro 67-1), la extracción
extracorpórea no está justificada y debe realizarse solo si el paciente ha ingerido
otros xenobióticos susceptibles de extracción extracorpórea.
RESUMEN
- Durante la última década, los antipsicóticos atípicos han suplantado en gran
medida a los antipsicóticos tradicionales, que se asociaron con una mayor
toxicidad en sobredosis y una mayor incidencia de reacciones extrapiramidales.
En consecuencia, los antipsicóticos atípicos ahora están implicados en la
mayoría de las sobredosis.
- Tanto con los antipsicóticos típicos como con los atípicos, puede ocurrir una toxicidad
significativa ya sea durante el curso de la terapia o después de una sobredosis. De las
diversas toxicidades que surgen durante el uso terapéutico, el SNM es el más
peligroso. Sus manifestaciones son múltiples y puede ser difusa. culto a
CAPITULO 67•ANTIPSICÓTICOS 1041
reconocer. El estado mental alterado, la rigidez muscular, la hipertermia y la
inestabilidad autonómica son sus características distintivas, pero el diagnóstico debe
considerarse en cualquier paciente enfermo tratado con antipsicóticos,
particularmente en las 2 semanas posteriores a un cambio en la terapia o en un
paciente con otro factor estresante, como un trastorno grave. enfermedad
intercurrente o anestesia general. El tratamiento del SNM es en gran medida de apoyo
y, a menudo, implica el uso de benzodiazepinas. Los agonistas de la dopamina como la
bromocriptina y el ropinirol se recomiendan en pacientes con SNM de moderado a
grave, mientras que el dantroleno se recomienda solo en aquellos con rigidez
muscular grave o rabdomiolisis. La terapia electroconvulsiva se asocia
anecdóticamente con una mejoría clínica espectacular.
- psLas principales manifestaciones de la sobredosis de antipsicóticos afectan al
SNC y al sistema cardiovascular. El estado mental deprimido, la hipotensión y
los signos anticolinérgicos son características no específicas que respaldan el
diagnóstico, en particular junto con los hallazgos típicos del ECG de bloqueo de
los canales de sodio y prolongación del intervalo QT, aunque estos varían
considerablemente entre los fármacos antipsicóticos disponibles.
- La mayoría de las muertes después de una sobredosis de antipsicóticos ocurren en casos de
coingestión de otros depresores del SNC o medicamentos cardiotóxicos.
- La atención de apoyo es el pilar de la terapia para pacientes con sobredosis de
antipsicóticos, aunque el uso selectivo de antídotos no específicos, como
carbón activado, bicarbonato de sodio o fisostigmina, puede mejorar los
resultados en pacientes seleccionados. La toxicidad cardiovascular
particularmente grave o refractaria puede justificar un ensayo de ILE o soporte
vital extracorpóreo, aunque estas intervenciones no están bien estudiadas en el
contexto de la sobredosis de fármacos antipsicóticos.
Expresiones de gratitud
Frank LoVecchio y Neal Lewin contribuyeron a este capítulo en una edición
anterior.
REFERENCIAS
1. Abi-Dargham A, et al. Aumento de la ocupación inicial de los receptores D2 por dopamina en la
esquizofrenia.Proc Natl Acad Sci EE. UU.. 2000; 97: 8104-8109 .
2. Addonizio G, et al. Síndrome neuroléptico maligno: revisión y análisis de 115 casos. Psiquiatría
biológica. 1987;22:1004-1020.
3. Adnet P, et al. Síndrome neuroléptico maligno.Hermano J Anaesth. 2000;85:129-135.
4. AiaPG, et al. Discinesia tardía.Opciones de tratamiento actual Neurol. 2011;13:231-241.
5. Asselin WM, Leslie JM. Uso del ensayo antidepresivo tricíclico sérico EMITtox para el análisis de
muestras de orina.J Anal Toxicol. 1990; 14:168-171.
6. Avella J, et al. Cetoacidosis hiperglucémica fatal inducida por olanzapina.Am J Forensic Med Patol
. 2004;25:172-175.
7. Baldassano CF, et al. Acatisia: revisión y reporte de un caso después del tratamiento con
paroxetina.Compr Psiquiatría. 1996;37:122-124.
8. Baldessarini RJ, et al. Un nuevo agente antipsicótico.N Inglés J Med. 1991;324:746-754.
9. Baldessarini RJ, Tarazi FI. Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos:
psicosis y manía. 2001:10:485-520.
10. Balit CR, et al. Envenenamiento por quetiapina: una serie de casos.Ann Emerg Med. 2003;42:751-758.
11. Basilea RC. Disposición de drogas y productos químicos tóxicos en el hombre. 2004;7.
12. Bergman H, et al. Revisión sistemática de las intervenciones para el tratamiento o la prevención de la discinesia tardía
inducida por antipsicóticos.Evaluación de tecnología de la salud. 2017;21:1-218.
13. Bhanushali MJ, Tuite, PJ. La evaluación y manejo de pacientes con síndrome
neuroléptico maligno.Neurol Clin. 2004;22:389-411.
14. Borison RL. Avances recientes en la farmacoterapia de la esquizofrenia.Harv Rev
Psiquiatría. 1997;4:255-271.
15. Brockmoller J, et al. El impacto del polimorfismo CYP2D6 en la farmacocinética del
haloperidol y en el resultado del tratamiento con haloperidol.Clin Pharmacol Ther.
2002;72:438-452.
16. Bronstein AC, et al. Informe anual de 2011 del Sistema Nacional de Datos sobre Envenenamiento (NPDS) de la
Asociación Estadounidense de Centros de Control de Envenenamiento: 29.º Informe anual.Clin Toxicol (Phila).
2012;50: 911-1164 .
17. Brvar M, Bunc M. Video de la eficacia del dantroleno en el síndrome neuroléptico
maligno asociado con rigidez muscular y temblor.cuidado crítico. 2007;11:415.
18. Buckley N, McManus P. Toxicidad fatal de los fármacos utilizados en el tratamiento de enfermedades
psicóticas.Br J Psiquiatría. 1998; 172: 461-464.
19. Buckley NA, Sanders P. Efectos adversos cardiovasculares de los fármacos antipsicóticos.Seguro de drogas
. 2000;23:215-228.
20. Buckley NA, et al. Cardiotoxicidad más común en sobredosis de tioridazina que con
otros neurolépticos.J Toxicol Clin Toxicol. 1995;33:199-204.
21. Burgyone K, et al. El uso de agentes antiparkinsonianos en el tratamiento de los síntomas
extrapiramidales inducidos por fármacos.Curr Pharm Des. 2004; 10: 2239-2248 .