Trigliceridos

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Manuscrito del autor
Compr Fisiol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 15 de febrero.
autor manuscrito
Publicado en forma editada final como:

Compr Fisiol. ; 8(1): 1–8. doi:10.1002/cphy.c170012.
Metabolismo de los triglicéridos en el hígado
Michele Alves BezerrayDavid E Cohen

Joan & Sanford I. Weill Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, Nueva York, NY, EE. UU.
Resumen
Las moléculas de triglicéridos representan la principal forma de almacenamiento y transporte de ácidos
autor manuscrito
grasos dentro de las células y en el plasma. El hígado es el órgano central para el metabolismo de los
ácidos grasos. Los ácidos grasos se acumulan en el hígado por captación hepatocelular del plasma y por
de novobiosíntesis. Los ácidos grasos se eliminan por oxidación dentro de la célula o por secreción en el
plasma dentro de lipoproteínas de muy baja densidad ricas en triglicéridos. A pesar de los altos flujos a
través de estas vías, en circunstancias normales el hígado almacena solo pequeñas cantidades de ácidos
grasos como triglicéridos. En el contexto de la sobrenutrición y la obesidad, el metabolismo de los ácidos
grasos hepáticos se altera, lo que comúnmente conduce a la acumulación de triglicéridos dentro de los
hepatocitos y a una condición clínica conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
En esta revisión, describimos la comprensión actual del metabolismo de los ácidos grasos y los
triglicéridos en el hígado y su regulación en la salud y la enfermedad, identificando posibles direcciones
para futuras investigaciones.
autor manuscrito
Introducción
El hígado es el órgano central que controla la homeostasis de los lípidos por medio de vías bioquímicas, de
señalización y celulares complejas pero reguladas con precisión. Los hepatocitos son las principales células del
parénquima hepático, que controlan las funciones metabólicas y bioquímicas hepáticas en el hígado, incluido
el metabolismo de los triglicéridos. Otros tipos de células dentro del hígado incluyen colangiocitos, células de
Kupffer, células estrelladas y células endoteliales, cada una de las cuales tiene funciones especializadas en la
patobiología hepática (261).
Esta revisión se centrará en el metabolismo hepático de los ácidos grasos (FA) y su forma de almacenamiento
neutral, los triglicéridos (TG), que se produce principalmente en los hepatocitos. Bajo circunstancias normales,
autor manuscrito
diariamente, el hígado procesa grandes cantidades de AG, pero almacena solo pequeñas cantidades en forma de
TG, con contenidos de TG en estado estacionario de menos del 5% (32). Esto se debe a que las tasas de
adquisición de AF por captación del plasma y dede novosíntesis dentro del hígado se equilibran con las tasas de
oxidación y secreción de ácidos grasos al plasma como TG-
Referencias cruzadas
Metabolismo energético en el hígado
Metabolismo de lípidos en quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad (legado)
Obesidad
Esteatosis en el hígado Metabolismo de
los triglicéridos (legado)
Alves-Bezerra y Cohen Página 2
lipoproteína de muy baja densidad enriquecida (VLDL-TG). Las cantidades relativamente pequeñas de TG
autor manuscrito
almacenadas en el hígado se localizan en gotitas de lípidos citoplasmáticos.
NAFLD es la enfermedad hepática crónica más común y se caracteriza por una acumulación excesiva de
TG en el hígado. Está asociado con la obesidad, la diabetes tipo 2 y la dislipidemia, y comúnmente ocurre
en el contexto de la resistencia a la insulina (22). NAFLD abarca un espectro de histopatologías hepáticas
desde la esteatosis hepática simple, a menudo denominada hígado graso no alcohólico (NAFL), hasta la
esteatohepatitis no alcohólica (NASH), cuya esteatosis hepática se acompaña de inflamación, muerte
celular y fibrosis (5). Las complicaciones hepáticas de NASH incluyen cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Actualmente, no existen terapias efectivas para NAFLD aparte de los cambios en el estilo de vida que
conducen a una mejor condición física y pérdida de peso. Con el fin de desarrollar terapias
farmacológicas eficaces, es esencial un conocimiento detallado de los mecanismos celulares y
moleculares que conducen a la alteración del metabolismo de los lípidos hepáticos. Además de describir
las principales vías del metabolismo hepático de AG y TG y su regulación, discutiremos los avances
autor manuscrito
recientes en nuestra comprensión de cómo se alteran en el contexto de NAFLD.
Metabolismo de los ácidos grasos hepáticos
Los ácidos grasos en el hígado se originan a partir de fuentes dietéticas o endógenas. Los TG dietéticos
son emulsionados por los ácidos biliares dentro de la luz intestinal luego de su hidrólisis principalmente
por la lipasa pancreática (166), lo que producesn-2-monoacilgliceroles y AG libres como productos.
Después de la emulsificación, los enterocitos toman estas moléculas lipídicas y las resintetizan en TG. Los
TG se empaquetan en quilomicrones, se secretan en el sistema linfático y finalmente llegan al plasma
(112, 122). Gran parte de los quilomicrones TG son absorbidos por el músculo y el tejido adiposo debido a
la actividad de la lipoproteína lipasa, que se expresa en las superficies luminales de las células
endoteliales capilares de estos tejidos (fig. 1). Los TG que quedan dentro de los remanentes de
autor manuscrito
quilomicrones se envían al hígado cuando estas partículas son captadas por endocitosis mediada por
receptores, y los AG se liberan durante el procesamiento lisosomal de las partículas (54).
Cuando los carbohidratos son abundantes, el hígado convierte la glucosa en AG, un proceso denominado
de novolipogénesis (DNL) (120) (Fig.1). El control de DNL es principalmente transcripcional. La insulina
plasmática activa la proteína de unión al elemento regulador de esteroles del factor de transcripción
unido a la membrana del retículo endoplásmico (SREBP1c), cuyo extremo N se traslada al núcleo y regula
al alza todos los genes en la vía biosintética de FA (116). La captación hepática del exceso de glucosa
plasmática promueve la translocación nuclear de la proteína de unión al elemento de respuesta a
carbohidratos (ChREBP), un factor de transcripción que también aumenta la transcripción de la mayoría
de los genes biosintéticos de AF más la piruvato quinasa (89, 205), lo que aumenta la disponibilidad de
citrato para la síntesis de FA.
autor manuscrito
Otra fuente importante de AG es la captación directa del plasma. En sujetos humanos, los AG del plasma
constituyen la principal fuente de triglicéridos hepáticos durante el ayuno (72). En condiciones de ayuno, cuando
las concentraciones de insulina plasmática son bajas, se inicia un programa lipolítico en el tejido adiposo blanco,
lo que aumenta la reserva plasmática de AG que está disponible para ser absorbida por el hígado (12, 214) (Fig.
1). Los AG se unen en gran parte a la albúmina dentro de la circulación. Varios pasos están involucrados en la
absorción hepática de FA. Estos incluyen la disociación de los ácidos grasos de la albúmina, el transporte a través
de la membrana plasmática del hepatocito, la unión a proteínas intracelulares,

y esterificación a coenzima A (CoA). Los AG plasmáticos también son la principal fuente de VLDL-TG tanto en
autor manuscrito
ayunas como en estado de alimentación (72).
Dentro del hepatocito, los AG se esterifican a glicerol-3-fosfato (G3P) y colesterol para generar TG o ésteres de
colesterilo, respectivamente. Estos lípidos neutros pueden almacenarse en gotitas de lípidos citoplásmicos (LD) o
secretarse en el torrente sanguíneo como partículas VLDL (135) (Fig. 1). Los ácidos grasos del hígado también se
pueden utilizar para la síntesis de otros lípidos complejos, incluidos los fosfolípidos (PL). Durante el ayuno, los
ácidos grasos se utilizan tanto como fuente de energía local como sustrato para la producción de cuerpos
cetónicos. En general, el metabolismo de los ácidos grasos hepáticos está estrechamente regulado por múltiples
vías transcripcionales y de señalización interrelacionadas que siguen siendo objeto de investigación y
descubrimiento intensivos.
Absorción de ácidos grasos
A pesar de su capacidad para difundirse a través de una bicapa lipídica (232), los hepatocitos absorben los AG a
autor manuscrito
través de proteínas asociadas a la membrana plasmática. Se ha asociado una variedad de proteínas con el
transporte de FA de cadena larga, incluida la proteína de unión a FA de la membrana plasmática (FABPpm), la
translocasa de FA (FAT)/CD36, la caveolina-1 y las sintetasas de acil-CoA de cadena muy larga (ACSVL/FA
proteínas transportadoras, también denominadas FATP/familia transportadora de solutos 27A1–6, SLC27A1–6)
(27, 253) (Fig. 2).
Las funciones de las proteínas CD36 y FABPpm en la captación de FA están establecidas para el corazón y el músculo esquelético, pero su función en los
hepatocitos sigue sin resolverse. Aunque los niveles de expresión son bajos en el hígado, los niveles de ARNm de CD36 se correlacionan positivamente con los
contenidos de TG hepáticos en un modelo de esteatosis hepática en ratas (35) y su expresión proteica aumenta en pacientes con NAFLD (181). Sin embargo, la
relevancia fisiopatológica de esta proteína para el hígado no está clara. Mientras que la eliminación específica del hígado de CD36 en ratones conduce a una
reducción del contenido de lípidos hepáticos y a una menor absorción de ácidos grasos en el contexto de una alimentación rica en grasas, lo que sugiere la
contribución directa de CD36 al metabolismo hepático de ácidos grasos en estas condiciones (279), la inactivación de CD36 en todo el cuerpo en ratones
autor manuscrito
afecta significativamente la captación de AG por el corazón, el tejido adiposo y el músculo, pero se observa una captación normal en el hígado (52). También
parece haber un papel para CD36 en la lipogénesis hepática. CD36 es un gen diana para el receptor de hidrocarburos arílicos (AhR) y es necesario para la
acumulación de TG observada en el hígado en respuesta a su activación (154). Además, el receptor de pregnano X (PXR) induce la expresión del ARNm de
CD36 hepático, junto con un aumento de la captación de FA y la acumulación de TG en el hígado (294). Finalmente, el CD36 es un objetivo transcripcional del
receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) γ (259), que está regulado al alza por PXR (294). junto con una mayor captación de FA y acumulación
de TG en el hígado (294). Finalmente, el CD36 es un objetivo transcripcional del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) γ (259), que está
regulado al alza por PXR (294). junto con una mayor captación de FA y acumulación de TG en el hígado (294). Finalmente, el CD36 es un objetivo
transcripcional del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) γ (259), que está regulado al alza por PXR (294).
La evidencia funcional del transporte de ácidos grasos mediado por proteínas en la membrana plasmática de
autor manuscrito
hepatocitos de rata condujo a la identificación de FABPpm como una proteína que media esta actividad (247,
249). FABPpm se identificó posteriormente como aspartato aminotransferasa mitocondrial (20,
28). El ARNm que codifica esta proteína aumenta en los hepatocitos de modelos de ratones genéticamente obesos
(180), y la unión del oleato a las membranas plasmáticas de los hepatocitos de rata se reduce después del tratamiento
con antisuero específico (246). En hepatocitos cultivados, el tratamiento con etanol aumenta el ARNm y el contenido de
proteínas de la membrana plasmática, y estos cambios se correlacionan con una mayor captación de FA (295). Sin
embargo, se desconoce la contribución relativa de FABPpm a la captación de ácidos grasos por el hígado.

Las proteínas FATP (1–6) son proteínas transportadoras de FA que se encuentran en la membrana
autor manuscrito
plasmática, así como en las membranas intracelulares. Debido a su capacidad para activar también FA de
cadena larga o muy larga (69), estas proteínas han sido reclasificadas en la familia de acil-CoA sintetasa de
cadena muy larga (ACSVL) como ACSVL1–6 (106). Las FATP combinan la captación de FA con la
esterificación intracelular de FA en acil-CoA, un mecanismo de captura metabólico que se ha denominado
acilación vectorial (77, 258). Aunque bien caracterizados, ni FATP1 ni FATP4 se expresan normalmente en
niveles sustanciales en el hígado (239). La expresión de FATP4, una isoforma asociada a la membrana del
RE (226, 273), aumenta en el contexto de la esteatosis hepática y puede desempeñar un papel en la
lipoapoptosis mediada por palmitato (226). FATP2 se expresa en gran medida en hígado y riñón (85). En
las células HepG2, FATP2 se localiza en el RE, pero su sobreexpresión aumenta la captación de FA de
cadena larga en cultivo celular (148). FATP5 se expresa en el hígado, y los estudios en ratones knockout y
sistemas de cultivo celular respaldan un papel en la captación de FA (70).
Las caveolinas (tipos 1-3) son proteínas de membrana integrales que son componentes esenciales de las
autor manuscrito
caveolas, microdominios de membrana vesicular que son ricos en colesterol y esfingolípidos (6). Las caveolinas
se caracterizaron inicialmente con respecto al transporte de colesterol (204). Sin embargo, sus funciones en el
transporte de ácidos grasos han sido apreciadas en experimentos que utilizan células de hepatoma HepG2 (203),
en las que Caveolin-1, CD36, FABPpm y la fosfolipasa A2 de membrana independiente del calcio (iPLA2) forman
un complejo proteico heterotetramérico dentro de los microdominios de la membrana plasmática (248 ). Estos
complejos promueven la acumulación de AG dentro de estructuras vesiculares derivadas de caveolas para su
transporte al interior de la célula (247). En apoyo de este mecanismo, los ratones deficientes en caveolina-1
muestran un contenido reducido de TG hepáticos y una acumulación deteriorada de LD (87).
Aunque múltiples factores conducen a la esteatosis hepática, los AG circulantes son la principal fuente de lípidos
hepáticos en NAFLD (72). El desbordamiento de AG derivado de la lipólisis excesiva en el tejido adiposo

autor manuscrito
contribuye a la patogenia de la resistencia a la insulina en ratones y humanos (159), lo que lleva tanto a la
diabetes tipo 2 (213) como a la NAFLD (27, 171). Aunque los transportadores de FA pueden ejercer un papel
central en el control del flujo de FA hacia el hígado, se necesitan estudios adicionales para aclarar las funciones
específicas y las contribuciones fisiológicas de cada transportador de FA, junto con su regulación diferencial en el
contexto de NAFLD.
de novolipogénesis
En circunstancias normales en humanos, las vías de DNL hepática parecen utilizarse con moderación
(114). Sin embargo, además de la captación mejorada de FA, el aumento de DNL puede contribuir
sustancialmente a la esteatosis hepática (72). El primer paso en la vía DNL es catalizado por ATP-citrato
liasa (ACLY), que convierte el citrato en acetil-CoA, que luego es carboxilado en malonil-CoA por la acetil-
CoA carboxilasa (ACC). A la ACC le sigue una serie de reacciones que convierten la malonil-CoA en
autor manuscrito
palmitato. La sintasa de ácidos grasos (FAS) es la enzima limitante de la velocidad clave en la síntesis de
palmitato, y su actividad está regulada por múltiples mecanismos (125, 143, 218, 228) (Fig. 2). El
palmitato puede ser modificado por elongasas y desaturasas para generar una variedad de especies de
FA.
Hay dos isoformas de ACC, ACC1 citosólica y ACC2 mitocondrial, que están codificadas por genes
separados. La presencia de distintas enzimas ACC permite la formación de dos grupos distintos de
malonil-CoA. La malonil-CoA generada por ACC1 es utilizada como sustrato por

FAS, mientras que la malonil-CoA producida por ACC2 juega un papel clave en la regulación
negativa de la β-oxidación al inhibir la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1) (266). ACC1 se
autor manuscrito
expresa mucho en órganos lipogénicos, incluido el hígado, donde la expresión génica y la

actividad enzimática son inducidas por una dieta rica en carbohidratos y baja en grasas, y se
suprimen en el contexto de la inanición o la diabetes (139, 149). La interrupción del gen ACC1
en todo el cuerpo produce letalidad embrionaria, pero los ratones knockout específicos para
el hígado son viables y exhiben reducciones de 70 a 75 % en los niveles de malonil-CoA y
reducciones de 40 a 70 % en los contenidos de TG hepáticos (170). A pesar de los niveles de
malonil-CoA similares a los de los animales de tipo salvaje, los hígados de los ratones
knockout para ACC2 se caracterizan por tasas reducidas de β-oxidación y contenido de TG.
Estos ratones resisten la obesidad y la diabetes inducidas por la dieta (2, 3).
La expresión de FAS es omnipresente, pero se observan pruebas de actividades transcripcionales y enzimáticas

autor manuscrito
elevadas en el hígado de modelos murinos de obesidad, como Zucker.fa/fa) ratas (227). La transcripción de los
genes ACC y FAS mejora en hígados de sujetos con NAFLD (146). De manera similar a los ratones knockout para
ACC, la interrupción de FAS en todo el cuerpo conduce a la letalidad embrionaria (51). Sorprendentemente, la
inactivación específica del hígado de FAS da como resultado hipoglucemia y esteatosis hepática en ratones
alimentados con una dieta sin grasas (45). Debido a que este fenotipo se revierte con el tratamiento con un
agonista de PPARα, se ha sugerido que los ácidos grasos recién sintetizados y sus derivados, incluidos los
fosfolípidos (44), constituyen un conjunto distinto que proporciona ligandos endógenos para PPARα. Esto, a su
vez, estimula la gluconeogénesis hepática y la oxidación de ácidos grasos (45).
En obesos con deficiencia de leptina (ob/ob) ratones, aumento de la transcripción deCuenta1yFasestá
relacionado con el aumento de la activación de ChREBP (64). Además, SREBP-1c y ChREBP pueden inducir
autor manuscrito
sinérgicamente la expresión de ARNm decuentayFasen el hígado (65). La expresión de ambos factores
transcripcionales está regulada positivamente en hígados de modelos de ratones con NAFLD (19); sin embargo,
solo SREBP-1c está regulada positivamente en pacientes con NAFLD (115).
Entre los TG encontrados en VLDL en sujetos normales, menos del 5% contienen FA derivados de DNL
(68). Sin embargo, la inhibición de DNL afecta la producción y secreción de VLDL-TG en ratas
(95). La tasa de incorporación de FA sintetizados por DNL en VLDL-TG aumenta en sujetos normales en el
marco de una dieta alta en carbohidratos (223, 224), consumo de alcohol y estados infecciosos (88), y se
correlaciona positivamente con el aumento de VLDL-plasmática. Contenido de TG (223). DNL también
aumenta en sujetos obesos (67, 244) y NAFLD (68, 88). Estas observaciones sugieren que la
hipertrigliceridemia es atribuible, al menos en parte, a una mayor disponibilidad de FA sintetizados por
DNL para la síntesis de TG y la producción de VLDL (223). Se necesita investigación en curso para aclarar
los mecanismos de DNL alterado en una variedad de condiciones patogénicas, incluida la NAFLD.
autor manuscrito
Activación de ácidos grasos
La activación por tioesterificación a CoA para formar moléculas de acil-CoA graso es un paso obligatorio en el
metabolismo de los AG de cadena larga. Esta reacción es catalizada por miembros de la familia de enzimas de la
acil-CoA sintetasa de cadena larga (ACSL) (Fig. 2). Las cinco isoformas de ACSL que se encuentran en los
mamíferos tienen distribuciones tisulares, ubicaciones subcelulares y sustratos específicos.

preferencias (106). Además, las distintas isoformas de ACSL desempeñan un papel clave en la partición de los
autor manuscrito
acil-CoA grasos en diferentes vías metabólicas (57, 106).
ACSL1, la isoforma mejor caracterizada, se expresa abundantemente en una variedad de tejidos. Porqueacsl1
es un gen diana de PPARα en hígado de rata, esta enzima se ha asociado con el catabolismo de FA (220). ACSL1
interactúa físicamente con CPT1 en la membrana mitocondrial externa de los hepatocitos de rata,
posiblemente funcionando para canalizar los productos grasos de acil-CoA hacia las mitocondrias para la β-
oxidación (155). Sin embargo, este proceso no se comprende del todo porque los ratones knockout para ACSL1
específicos del hígado exhiben tasas de oxidación β reducidas y reducción de la incorporación de cadenas de
acilo graso en los TG recién sintetizados, aunque el contenido total de TG hepáticos permanece sin cambios
(161).
ACSL3 se expresa en gotitas de lípidos en células de hepatoma HuH7 (94) y su expresión aumenta en hígados de
ob/obratones y en ratones alimentados con una dieta alta en carbohidratos (34). La eliminación de ACSL3 en los
autor manuscrito
hepatocitos de rata reduce la DNL a través de la disminución de la activación de los factores transcripcionales
lipogénicos (es decir, PPARγ, ChREBP, SREBP-1c y LXRα), posiblemente debido a la menor disponibilidad de
especies de FA, acil-CoA o sus intermediarios lipídicos (34).
Sugestivo de un papel para ACSL5 en la síntesis de TG, los niveles de ARNm aumentan por la
insulina y por la activación de SREBP-1c (4). En apoyo de esta función lipogénica, la sobreexpresión
de ACSL5 en células de hepatoma de rata aumenta la captación de FA exógenos, así como su
partición en TG, pero no en PL (174). La caída de ACSL5 en los hepatocitos primarios de rata
influye fuertemente en la partición de los acil-CoA grasos entre las vías lipogénica y lipolítica. En
ausencia de esta enzima, se reduce la incorporación de AG exógenos y endógenos en lípidos
complejos, disminuye la formación de LD y se estimula la oxidación de AG (33).
La reacción catalizada por las isoformas de ACSL es revertida por las actividades de las acil-CoA tioesterasas
autor manuscrito
(ACOT) (Fig. 2). Estas enzimas catalizan la hidrólisis de moléculas de acil-CoA en FA y CoA. A pesar de sus
actividades enzimáticas relativamente bien investigadas, las funciones biológicas de los quince miembros de la
familia ACOT siguen siendo menos conocidas (53, 142, 256).Cuentas 1–6, que constituyen las enzimas de tipo I,
se regulan positivamente en los hígados de ratones en ayunas y alimentados con alto contenido de grasas bajo
el control transcripcional de PPARα (79). Estas observaciones sugieren un papel de los ACOT de tipo I en el
catabolismo de lípidos. De hecho, la sobreexpresión de ACOT2 en el hígado conduce a una mayor oxidación de
ácidos grasos y cetogénesis, aunque el mecanismo subyacente a este efecto sigue sin estar claro (182).
Los ACOTS 7–15 comprenden las enzimas de tipo II y algunas de ellas contribuyen al metabolismo de los ácidos grasos
hepáticos. ACOT11 (sinónimo, miembro 1 de la superfamilia de tioesterasas, Them1) se expresa mucho en el tejido
adiposo pardo, donde funciona para suprimir el gasto de energía (292) al disminuir las tasas de oxidación de grasas
autor manuscrito
(196).Acot11la expresión génica también se induce fuertemente en el hígado de ratones obesos (79). Mientras que la
deficiencia de esta enzima da como resultado una disminución de la esteatosis hepática, una mejor homeostasis de la
glucosa y resistencia a la diabetes inducida por la dieta en ratones alimentados con alto contenido de grasas (292), no
está claro si estos fenotipos son efectos indirectos del aumento del gasto energético.
ACOT13 (también conocido como Them2) es una enzima asociada a las mitocondrias que se expresa en gran medida en el hígado y
otros tejidos oxidativos. Los ratones knockout para Them2 son resistentes a los trastornos hepáticos inducidos por la dieta.

esteatosis y exhiben un mejor metabolismo de la glucosa (130). Además, la deficiencia de Them2 da como
autor manuscrito
resultado una expresión disminuida de PPARα y HNF4α, posiblemente debido al papel de esta enzima en el
control de los ligandos FA de estos receptores nucleares (53) y la oxidación reducida de FA (135). Them2
también controla el metabolismo de los lípidos y la glucosa al interactuar con la proteína de transferencia de
fosfatidilcolina (PC-TP) para suprimir la señalización de la insulina hepática al reducir la activación tanto del
sustrato del receptor de insulina 2 (IRS2) como del objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) (80).
ACOT15 (también conocido como Them5) parece desempeñar un papel clave en el mantenimiento de la integridad de
las membranas mitocondriales. Los ratones que carecen de ACOT15 experimentan deficiencias en la remodelación de
cardiolipina en la membrana mitocondrial interna de los hepatocitos. Este fenotipo conduce a la disfunción
mitocondrial, incluida la alteración de la morfología, la disminución del contenido de AG mitocondrial, la reducción de
la oxidación de AG y el desarrollo de esteatosis hepática (296).

autor manuscrito
Es plausible que las enzimas ACSL y ACOT coordinen el control del equilibrio
intracelular de acil-CoA grasos y FA, las concentraciones intracelulares e
intraorgánicas de CoA y la disponibilidad de sustratos lipídicos para una variedad
de vías metabólicas. Ambos tipos de enzimas exhiben patrones de expresión
transcripcionales específicos que varían según el tipo celular y el estado
fisiológico, y recientemente se ha descrito la regulación coordinada de las
enzimas ACSL y ACOT (79). Aunque las concentraciones hepáticas elevadas de acil-
CoA de cadena larga se han asociado con niveles elevados de insulina plasmática
y resistencia a la insulina hepática (48), las concentraciones reducidas de acil-CoA
graso hepático en el contexto de la eliminación específica del hígado de ACSL1 no
previenen el desarrollo de resistencia a la insulina. en ratones alimentados con
alto contenido de grasas (161).
autor manuscrito
Transporte de ácidos grasos intracelulares
Los ácidos grasos de cadena larga y sus derivados de acil-CoA actúan no solo como
sustratos para la síntesis y oxidación de lípidos, sino que también participan en una
serie de procesos intracelulares diversos, como la palmitoilación de proteínas, la
señalización intracelular y la activación de factores de transcripción (83, 106). , 222).
Teniendo en cuenta esta multiplicidad de funciones celulares, su relativa insolubilidad y
potencial citotoxicidad (102, 103), es lógico que las concentraciones intracelulares y la
localización de los AG libres y los acil-CoA grasos estén estrictamente reguladas. Esto se
logra, al menos en parte, debido a las actividades de las proteínas de unión a lípidos,
varias de las cuales se han implicado en el control de la concentración intracelular y la
autor manuscrito
partición de AG de cadena larga y acil-CoA dentro de los hepatocitos. Estos incluyen la

proteína de unión a ácidos grasos del hígado (L-FABP, sinónimo FABP1),
La familia de proteínas FABP comprende 10 miembros (237). FABP1 es abundante en el citosol de los hepatocitos,
comprende del 2 al 5 % del contenido de proteínas citosólicas (177) y se une reversiblemente a los ácidos grasos de
cadena larga, acil-CoA grasos, lisofosfolípidos, colesterol y otros lípidos (14, 36, 254, 255) .Fabp1−/−los ratones machos
alimentados con una dieta estándar de comida para perros exhiben un aumento de peso y de hígado normales

pesos (172, 192). Sin embargo, estos animales han reducido el contenido hepático total de TG, así como
autor manuscrito
tasas reducidas de esterificación de FA en TG, con esterificación conservada o aumentada en PL (172,

192). Debido a que la sobreexpresión de FABP1 en los fibroblastos de células L aumenta el tráfico
intracelular de ácidos grasos de cadena corta, media y larga desde el citosol hasta el núcleo (119), se ha
conjeturado que FABP1 debe entrar en los núcleos para promover la entrada de FABP1. FA
(222). De hecho, FABP1 interactúa directamente con PPARα dentro de los núcleos de los hepatocitos primarios.
(117). Esta interacción puede representar un mecanismo para la entrega de ligandos de FA que activan este
factor de transcripción clave (222). La ablación de FABP1 protege contra la obesidad inducida por la dieta y la
esteatosis hepática y mejora el metabolismo de la glucosa en ratones alimentados con una dieta occidental (alta
en grasas saturadas, colesterol alto) (193). Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren un papel para FABP1
en la partición de FA en vías metabólicas específicas.
ACBP se une a acil-CoA de cadena media y larga con alta afinidad (84, 207, 211). Los niveles de ARNm y proteína
de ACBP son más altos en el hígado (26). En el ratón, la expresión de ACBP está modulada por el estado
autor manuscrito
nutricional. El ayuno da como resultado una disminución de los niveles de expresión de ACBP hepática, mientras
que la alimentación rica en grasas la aumenta (21). La sobreexpresión de ACBP en células de hepatoma de rata
aumenta el contenido de TG (283). Además, las concentraciones hepáticas de TG y PL aumentan en ratones
transgénicos que sobreexpresan ACBP en el hígado (118). En estas condiciones, se induce la actividad de la
glicerol-3-fosfato aciltransferasa (GPAT) asociada a microsomas, lo que sugiere que la ACBP tiene un papel en la
formación y distribución de un grupo de acil-CoA para la síntesis de glicerolípidos (118).
La expresión de SCP-2 es alta en hígado e intestino (15). Esta proteína tiene una gran afinidad por unirse tanto a
los ácidos grasos de cadena larga como a los acil-CoA, con Kdvalores en el mismo rango que los informados para
FABP y ACBP (103, 144, 177). Los ratones knockout exhiben concentraciones plasmáticas reducidas de FA,
contenido reducido de éster de colesterilo hepático y TG, así como mayores tasas de β-oxidación (225). La
autor manuscrito
ablación de SCP-2 también da como resultado alteraciones en la composición y las propiedades físicas de las
balsas lipídicas de los hepatocitos primarios de ratones, incluido el enriquecimiento en el contenido de PL (9).
Además, SCP-2 y FABP1 hepáticas actúan para facilitar la hidrólisis de las moléculas de éster de colesterilo
asociadas con partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y aumentar la secreción biliar de ácidos biliares
(270) y colesterol (92).
Debido a que los destinos metabólicos de las moléculas de AG y acil-CoA están vinculados a estas
proteínas de unión a lípidos intracelulares, es tentador especular que podrían aprovecharse para
manipular el flujo de lípidos entre las vías anabólicas y catabólicas para defenderse contra la lipotoxicidad
mediada por AG. que contribuye a la patogenia de NAFLD.
Metabolismo de los triglicéridos

autor manuscrito
El ensamblaje de moléculas de TG constituye el principal medio por el cual el hígado almacena y exporta AG. En
condiciones normales, el hígado almacena pocos TG, pero exporta cantidades considerables en forma de
partículas de VLDL que entregan AG al tejido muscular y graso, según el estado nutricional. Mientras que
anteriormente se consideraba que el exceso de almacenamiento de TG en el contexto de NAFLD contribuía a la
lipotoxicidad (61), los conceptos emergentes sugieren que el aumento del almacenamiento de TG y la secreción
de VLDL protegen contra la hepatotoxicidad mediada por AG.

Síntesis de triglicéridos
autor manuscrito
En la mayoría de los tipos de células de mamíferos, la vía G3P es la ruta principal para la síntesis de
TG, contribuyendo con más del 90 % de la síntesis total de TG (56, 62). El primer paso y el limitante
de la velocidad de esta vía es la esterificación de acil-CoA de cadena larga a G3P, que es catalizada
por enzimas mitocondriales y microsomales G3P aciltransferasa (GPAT). Las moléculas de ácido
lisofosfatídico (LPA) producidas en esta reacción son luego aciladas para formar ácido fosfatídico
(PA) por las acilglicerol-3-fosfato aciltransferasas (AGPAT) presentes en la membrana del RE. El PA
se puede convertir en citidina difosfato diacilglicerol (CDP-DG), que es un sustrato para la síntesis
de ciertos glicerolfosfolípidos y cardiolipinas (113, 231) o se puede desfosforilar mediante
fosfatidato fosfohidrolasa (PAP, sinónimo de lipina) para formar DG, que sirven como moléculas
precursoras para la síntesis de TG, así como fosfatidilcolina (PC) y fosfatidiletanolamina (PE) (56,
73). La DG aciltransferasa (DGAT) cataliza la acilación de DG, constituyendo el paso final de la
síntesis de TG (55). Las moléculas de TG recién sintetizadas luego se dirigen desde la bicapa lipídica
autor manuscrito
del RE para formar LD citosólicos (99, 278) (Fig. 3).
Cuatro isoformas de GPAT están codificadas por genes distintos (276). En el hígado, las isoformas de GPAT
asociadas a las mitocondrias (GPAT1 y 2) contribuyen del 30 al 50% de la actividad total de GPAT (56). GPAT1 se
expresa en gran medida en el hígado (157). Se induce después del ayuno/realimentación y en respuesta a la
insulina, y se regula a la baja a través de la vía de señalización dependiente de cAMP durante la privación de
nutrientes (76, 186, 230). Los ratones con deficiencia de GPAT1 exhiben mayores tasas de oxidación de FA y
concentraciones de β-hidroxibutirato en plasma. Además, los contenidos hepáticos de TG disminuyen en un 60
%, lo que sugiere que GPAT1 funciona en la partición de AG hacia la síntesis de TG y lejos de la oxidación en el
hígado (110). La deficiencia de GPAT1 también conduce a niveles reducidos de TG en plasma, tasas de
secreción de VLDL reducidas y pesos corporales totales reducidos (110, 191). Respectivamente, la
sobreexpresión de GPAT1 en hepatocitos de rata conduce a una mayor esterificación del oleato en LPA, DG y
TG, ya un aumento del contenido intracelular de TG (158, 165, 188). Aunque se expresa en gran medida en el
autor manuscrito
hígado, la(s) función(es) metabólica(s) de GPAT2 en el metabolismo de los lípidos siguen sin estar claras. Esta
isoforma no está regulada ni por la insulina ni por el ayuno/realimentación (271), y aún no se han informado
modelos de ratón con pérdida o ganancia de función de GPAT2.
GPAT3 y GPAT4 representan la actividad de GPAT microsomal. Estas isoformas están moduladas por el estado
nutricional y las variaciones hormonales. Aunque inicialmente se consideró que mediaba principalmente en la
síntesis de PL (55), estudios más recientes han revelado sus contribuciones al metabolismo de los TG en el tejido
adiposo. Las funciones específicas de GPAT3 y GPAT4 en el metabolismo de los lípidos hepáticos siguen sin
definirse en gran medida. La sobreexpresión de GPAT4 en células HepG2 conduce a un aumento del 20 % en el
contenido de TG intracelular (189), y su desactivación en ratones da como resultado una reducción del 40–50 %
en los TG hepáticos (37, 262). Es de destacar que los hepatocitos de ratones que carecen de GPAT4 pueden
autor manuscrito
incorporarde novosintetizó FA en TG (275), lo que sugiere que esta isoforma podría ser relevante para el
metabolismo de los AG exógenos.
El segundo paso en la síntesis de TG está mediado por las enzimas AGPAT. Aunque se han identificado
diez enzimas AGPAT sobre la base de la homología de secuencia, la actividad enzimática para la acilación
de LPA se ha confirmado solo para unas pocas (252). Ciertas isoformas inicialmente descritas como
AGPAT fueron luego reclasificadas en diferentes grupos aciltransferasa. Por ejemplo, AGPAT6 y AGPAT8
se designan actualmente como GPAT4 y GPAT3, respectivamente (38, 49,

189). AGPAT1 y AGPAT2 están localizados en el ER (74, 97, 150, 277) y se expresan en gran medida
en el hígado (75, 240, 252, 277). Sin embargo, se desconoce la contribución de estas enzimas al
autor manuscrito
metabolismo hepático.
Las lipinas-1-3 constituyen la familia de enzimas PAP. Bajo estímulos lipogénicos, estas proteínas se translocan desde el citosol a la membrana del RE para acceder a su
sustrato PA y contribuir a la vía biosintética de TG (31, 173). Además, la lipina-1 puede localizarse en el núcleo de los hepatocitos, donde actúa como coactivador transcripcional
(234). El ayuno y la administración de glucocorticoides aumentan la expresión de lipina-1 en hígados de ratón (90, 169, 195). Este efecto está mediado por el coactivador 1α de
PPARγ (PGC-1α) y es necesario para mantener la expresión de PPARα inducida por el ayuno y sus objetivos aguas abajo. La lipina-1 interactúa físicamente con PGC-1α y PPARα
en el núcleo, lo que conduce a una regulación al alza del metabolismo oxidativo de los ácidos grasos por parte de las mitocondrias (90). En consecuencia, los ratones que
carecen de lipina-1 presentan esteatosis hepática (90), aumento de la expresión génica de estearoil-CoA desaturasa-1 (Scd1), aumento de las tasas de secreción de VLDL y
aumento de las concentraciones plasmáticas de TG sin cambios en las tasas de síntesis de TG (50). Se observa una expresión reducida de lipina-1 en hígados de ratones
diabéticos obesos, y la sobreexpresión de lipina-1 en este animal inhibe la secreción de VLDL y mejora la respuesta hepática a la insulina (50). Los efectos de la lipina-1 sobre la
secreción de VLDL son independientes de la actividad enzimática de la PAP y, en cambio, están relacionados con sus interacciones con el receptor nuclear (50). Además de la
lipina-1, también se observan altos niveles de expresión de la lipina-2 en el hígado. y la sobreexpresión de lipina-1 en este animal inhibe la secreción de VLDL y mejora la
autor manuscrito
respuesta a la insulina hepática (50). Los efectos de la lipina-1 sobre la secreción de VLDL son independientes de la actividad enzimática de la PAP y, en cambio, están
relacionados con sus interacciones con el receptor nuclear (50). Además de la lipina-1, también se observan altos niveles de expresión de la lipina-2 en el hígado. y la
sobreexpresión de lipina-1 en este animal inhibe la secreción de VLDL y mejora la respuesta a la insulina hepática (50). Los efectos de la lipina-1 sobre la secreción de VLDL son
independientes de la actividad enzimática de la PAP y, en cambio, están relacionados con sus interacciones con el receptor nuclear (50). Además de la lipina-1, también se
observan altos niveles de expresión de la lipina-2 en el hígado.
(71) y la transcripción hepática de lipina-3 aumenta en ratones deficientes en lipina-1 (71). Además, los niveles
de ARNm de lipina-2 se inducen en ratones deficientes en lipina-1, lo que respalda la hipótesis de que las
isoformas de lipina podrían compensar para preservar la actividad de PAP y restaurar los niveles de síntesis de
TG (107).
En el hígado de ratón, la actividad DGAT se detecta en dos ubicaciones de la membrana microsomal:

autor manuscrito
actividad luminal (DGAT1, medida como actividad DGAT luminal latente) y actividad accesible al citosol
(predominantemente DGAT2, medida como actividad DGAT manifiesta) (200). El primero contribuye a la
síntesis de TG que se empaquetan en VLDL. Este último contribuye a la síntesis de un grupo de TG que se
almacenará en las LD citoplasmáticas (1, 200, 272). Curiosamente, las proteínas DGAT no están
relacionadas genéticamente. DGAT1 es parte de la familia de proteínas O-acil transferasa unida a la
membrana (MBOAT), que comprende un grupo diverso de aciltransferasas, que incluyen acil-CoA:
colesterol aciltransferasa (ACAT) y proteína-cisteínanorte- palmitoiltransferasa (286). DGAT2 es un
miembro de la familia de diacilglicerol aciltransferasa (DAGAT) que también incluye la monoacilglicerol
aciltransferasa (MGAT) y las aciltransferasas de alcohol de cera acil-CoA (AWAT) (286).
Aunque DGAT1 y DGAT2 pueden catalizar la misma reacción, estas enzimas no parecen ser redundantes en sus
respectivas funciones. El ARNm de DGAT1 se expresa modestamente en el hígado en comparación con otros
autor manuscrito
órganos, como el músculo esquelético y el intestino delgado (41). Esta enzima es capaz de catalizar reacciones de
aciltransferasa utilizando sustratos distintos de DG. Por ejemplo, DGAT1 acilatos MG, ésteres de cera y retinolin
vitro(285). La topología predicha de DGAT1 combinada con los resultados obtenidos de los estudios de pérdida
de función respalda la participación de esta enzima en las actividades de DGAT tanto manifiestas como latentes
(286, 289). En consecuencia, la sobreexpresión de DGAT1 en células de hepatoma de rata conduce a un aumento
del contenido de TG intracelular y también a un aumento de las tasas de secreción de VLDL-TG (164).Dgat1
ratones knockout

tienen reducciones leves en las concentraciones hepáticas de TG cuando se alimentan con una dieta baja en grasas, y se
autor manuscrito
observan disminuciones más prominentes en respuesta a la alimentación alta en grasas (47, 238). Alimentación alta en grasas
Dgat1Los ratones knockout alimentados con alto contenido de grasas también son resistentes a la obesidad y tienen una mejor
capacidad de respuesta a la insulina (238). Además, la expresión de DGAT1 aumenta en sujetos con NAFLD y puede contribuir a
la hipertrigliceridemia (146).
Por el contrario,Dgat2las transcripciones son abundantes en el hígado y disminuyen con el ayuno y aumentan
después de la realimentación (179). Exposiciones DGAT2in vitroespecificidad para el uso de moléculas de DG
como sustratos (42). La topología predicha de esta proteína sugiere su contribución a la actividad manifiesta, y
esto se confirmó en células HepG2 mediante estudios que utilizaron inhibidores de DGAT2 (98). En
consecuencia, DGAT2 se encuentra en estrecha asociación con los LD citosólicos y las membranas asociadas a
las mitocondrias, donde también se localizan las enzimas involucradas en la síntesis y el almacenamiento de TG
(178, 242).Dgat2los ratones knockout exhiben lipopenia severa y mueren el primer día después del nacimiento
(243). La sobreexpresión específica del hígado de DGAT2 en ratones alimentados con chow conduce al
autor manuscrito
desarrollo de esteatosis hepática, pero no se observaron anomalías en la glucosa plasmática ni en la
señalización de la insulina, lo que sugiere que la acumulación de TG en el hígado no es una causa de la

resistencia a la insulina (183). De acuerdo con esta observación, las variantes genéticas DGAT2 humanas
reducen la esteatosis hepática. Sin embargo, la disminución del contenido de grasa no mejora la sensibilidad a
la insulina (131).
De acuerdo con las funciones celulares especializadas de las enzimas, los estudios de ganancia y pérdida
de función en ratones han revelado diferentes fenotipos para DGAT1 y DGAT2, sin evidencia de
compensación (243). De hecho, un estudio más reciente reveló un papel único de la DGAT2 hepática en
su uso dede novo-acil-CoA y DG sintetizados como sustratos (281). Los TG formados por esta reacción se
almacenan en los LD citosólicos y finalmente se someten a hidrólisis mediada por lipasa. Los intermedios
lipídicos resultantes (es decir, MG y DG) están disponibles para la reesterificación por la actividad
autor manuscrito
manifiesta de DGAT1 presente en el compartimento citosólico, seguida por el transporte de TG al RE.

Estos intermediarios también pueden sufrir una translocación a la luz del RE seguida de una acilación
catalizada por la actividad latente de DGAT1 (Fig. 3A). La actividad manifiesta y latente de DGAT1
contribuye a la lipidación de lipoproteínas durante el ensamblaje de VLDL y utiliza preformadas, pero no
de novo-acil-CoA sintetizada como sustrato preferido (Fig. 3B). Por lo tanto, DGAT2 y DGAT1 utilizan
grupos independientes de acil-CoA para la síntesis de TG y actúan de manera secuencial e integrada para
el empaquetamiento de TG en partículas VLDL nacientes (281).
Aunque la acumulación de TG hepáticos es el principal determinante de NAFLD (61), los análisis de

lípidos y lipidómicos han revelado cambios en las composiciones de una variedad de lípidos, incluidos
FA, DG, LPA, PA, PL y ceramidas (78, 127, 168, 216 , 260). Las contribuciones específicas de las especies
de lípidos hepáticos a NAFLD siguen siendo objeto de investigación activa (136).
autor manuscrito
Montaje y secreción de VLDL

Las partículas de VLDL ricas en TG representan el mecanismo por el cual los ácidos grasos se exportan desde el hígado y
se envían al músculo para su oxidación y al tejido adiposo para su almacenamiento, respectivamente. El ensamblaje de
VLDL es un proceso de dos pasos que comienza en la luz del RE. En el primer paso, la proteína microsomal de
transferencia de triglicéridos (MTP) actúa para incorporar una pequeña cantidad de TG en apoB100 a medida que los
ribosomas la traducen y la translocan a través de la membrana del RE (101). En el

Alves-Bezerra y Cohen Pagina 12
En el segundo paso, se empaquetan TG adicionales en las partículas nacientes que contienen apoB100 a
autor manuscrito
medida que atraviesan desde el RE hasta el aparato de Golgi para formar partículas VLDL (Fig. 4) (54).
El vínculo entre el aumento de la secreción de VLDL y las enfermedades metabólicas, como la resistencia a la
insulina y la diabetes, está bien establecido (54, 251, 297). El desarrollo de resistencia a la insulina conduce a la
acumulación de TG hepáticos debido tanto a la mayor captación de FA en el hígado como al aumento de DNL. La
mayor disponibilidad de TG junto con una mayor actividad de MTP promueven la sobreproducción de partículas
VLDL (10) y mayores concentraciones plasmáticas de TG (54). No siempre se observa una correlación positiva
entre las concentraciones plasmáticas de TG y la esteatosis hepática (63). Obesos deficientes en leptinaob/oblos
ratones exhiben tasas de producción de VLDL disminuidas a pesar de la marcada esteatosis hepática (163). En
sujetos NAFLD obesos no diabéticos, las tasas de secreción de VLDL-TG se elevan hasta 2 veces en comparación
con los sujetos normales (82). En este contexto, las tasas más altas de acumulación de TG no aumentan
proporcionalmente los VLDL-TG, lo que sugiere una capacidad limitada para aumentar la producción y secreción
de VLDL (81).
autor manuscrito
Las reducciones en la secreción de VLDL también pueden conducir a esteatosis hepática. Esto
ocurre en el contexto de defectos genéticos en apoB100 y MTP, que conducen a
hipobetalipoproteinemia y abetalipoproteinemia, respectivamente (274). El mipomersen y la
lomitapida son fármacos que se dirigen respectivamente a la apoB100 y la MTP con el fin de
reducir las concentraciones de colesterol LDL en plasma mediante el bloqueo de la secreción de
VLDL (58, 263). Un efecto secundario de estos medicamentos basado en el mecanismo es la
esteatosis hepática. Finalmente, un polimorfismo en el miembro 2 de la superfamilia
Transmembrana 6 (TM6SF2) ha sido identificado por estudios de asociación del genoma humano
asociado con esteatosis hepática (147, 236). El polimorfismo da como resultado tasas reducidas de
secreción de VLDL, debido a la alteración de la lipidación de las partículas de VLDL nacientes (236).
autor manuscrito
Biología de las gotitas de lípidos
Los LD son estructuras celulares dinámicas que almacenan lípidos de forma transitoria. Después del tejido adiposo
blanco, el hígado tiene la siguiente mayor capacidad para almacenar TG en los LD, de modo que el ayuno durante la
noche conduce a la formación de LD hepáticos que acomodan los AG derivados de la lipólisis del tejido adiposo (267). La
composición de lípidos neutros de las LD difiere entre los diferentes tipos de células hepáticas. Mientras que los
hepatocitos albergan núcleos de LD enriquecidos con TG, las LD de células estrelladas almacenan predominantemente
vitamina A como ésteres de retinilo (23). Los núcleos ricos en TG de las LD en los hepatocitos están rodeados por una
capa compuesta por PL y proteínas. Los PL son principalmente PC y forman una monocapa alrededor del núcleo lipídico
neutro (13). La CTP-fosfocolina citidililtransferasa (CCT) es la enzima limitante de la velocidad en la ruta de Kennedy para
la biosíntesis de PC. Indicativo de su papel en la biogénesis de LD, CCT se recluta desde el citosol para expandir LD en una
autor manuscrito
variedad de tipos de células para proporcionar PC para la expansión de la superficie de LD (278). Sin embargo, el papel
preciso de CCT en la formación de LD dentro de los hepatocitos es incierto.
Además de preservar la estructura de LD, las proteínas asociadas a LD regulan la formación, expansión y
contracción de LD. Estas proteínas incluyen enzimas seleccionadas de la síntesis de lípidos, como ACSL3 y
DGAT2 (Fig. 4). Se ha implicado que los cambios en la composición y la actividad de los componentes
proteicos de la LD contribuyen a la enfermedad metabólica (40,

99, 100, 105). Las proteínas LD hepatocelulares predominantes son los miembros de la superfamilia de proteínas
autor manuscrito
perilipina (PLIN; ex perilipina/ADRP/TIP47, PAT) (PLIN1–5). Estas proteínas en los adipocitos están involucradas
tanto en la estabilización de la estructura de LD como en el control de la disponibilidad de sustratos para varias
enzimas asociadas a LD (141). Perilipin 1 (PLIN1; sinónimo Perilipin A) normalmente solo se expresa en LD de
adipocitos, mientras que PLIN2 (sinónimo ADRP) y PLIN3 (sinónimo TIP47) están asociados con LD en hepatocitos
(245).Plin1El ARNm se expresa en hígados de sujetos con NAFLD (104), y la proteína PLIN1 se encuentra en LD de
hepatocitos esteatósicos (245). El papel clave de PLIN2 en los hepatocitos está respaldado por la observación de
que es la proteína LD más abundante en la línea celular de hepatocitos HuH7 (94), y sus niveles también
aumentan en hígados esteatósicos de humanos y ratones (185) en respuesta a Activación de PPARγ (197). La
sobreexpresión de PLIN2 en células estrelladas hepáticas de rata da como resultado la acumulación de lípidos
dentro de las LD (96), mientras que los ratones deficientes en PLIN2 muestran una reducción del 60 % en el
contenido hepático de TG y son resistentes a la esteatosis hepática inducida por la dieta (46). La ablación
específica del hígado de PLIN2 en ratones da como resultado un tamaño reducido de LD y protege contra la
EHNA inducida por la dieta (190). PLIN1 se asocia con frecuencia con LD más grandes en el hígado de sujetos con
autor manuscrito
EHGNA, mientras que PLIN2 se encuentra predominantemente en LD más pequeños (93). El direccionamiento
específico de estas proteínas plantea la sugerencia de funciones distintas de PLIN1 y PLIN2.
Plin3la expresión también se induce en hígados de ratones alimentados con alto contenido de grasas y su
eliminación reduce el contenido hepático de TG, atenúa la esteatosis y mejora la sensibilidad a la insulina y la
tolerancia a la glucosa (39). En los hepatocitos, la degradación de PLIN2 y PLIN3 son pasos necesarios para la
lipólisis durante la privación de nutrientes. La eliminación de proteínas PLIN de LD se produce a través de la
autofagia mediada por chaperonas (CMA) y facilita la asociación de LD de componentes de la maquinaria
lipolítica, incluido ATGL (134). Además, la caída combinada de Plin2yPlin3da como resultado una mayor
resistencia a la insulina en hepatocitos AML12 de ratón estimulados con oleato (17). PLIN5 se expresa en gran
medida en tejidos oxidativos, incluido el hígado. HepáticoPlin5Los niveles de ARNm aumentan después del
autor manuscrito
ayuno en respuesta a la activación de PPARα y/o PPARβ/δ (140). La expresión de PLIN5 también aumenta en
hígados esteatósicos de humanos y ratones obesos, y la desactivación de esta proteína da como resultado una
disminución del contenido hepático de TG y LD de menor tamaño (268).
En los hepatocitos, las LD están estrechamente asociadas con las cisternas de la membrana del RE, lo que
permite la interacción física entre los componentes de la LD y las proteínas microsomales, como la
apoB100 (194) (Fig. 4). Las proteínas transmembrana inductoras de grasa (FIT1 y 2) están localizadas en el
RE y tienen la capacidad de unirse a DG y TG, mostrando FIT2 una mayor afinidad (108). La
sobreexpresión de FIT2, la isoforma de FIT hepática más abundante, en hígado de ratón da como
resultado un mayor contenido de TG y acumulación de LD (128). Estos datos sugieren que FIT2 funciona
en la unión de lípidos neutros sintetizados dentro de ER y su canalización a LD nacientes (99).
autor manuscrito
Las proteínas efectoras similares a DFF45 (CIDE), Cidea, Cideb y Fsp27, están asociadas tanto al RE como a las LD
y se han relacionado con el metabolismo de la LD (100). Estudios recientes han demostrado que estas proteínas
actúan para promover el intercambio y la fusión de lípidos entre las LD (282). Sin embargo, se distribuyen de
manera diferente entre los hepatocitos según el tamaño de LD que albergan. Cideb se localiza tanto en
hepatocitos con LD pequeños como grandes, mientras que Cidea y Fsp27 se localizan específicamente en
hepatocitos que contienen LD grandes (282).

La expresión de Cidea aumenta en hígados de ratones diabéticos (137) y un polimorfismo de la región codificante
autor manuscrito
está asociado con la obesidad en sujetos humanos (60, 290). Además, la expresión de ambosCideayfsp27están
regulados al alza en ratones con esteatosis hepática inducida por la activación de PPARγ (176, 264, 288). Fsp27 es
un gen diana de PPARγ y su transcripción está disminuida enob/obratones con silenciamiento específico del
hígado de PPARγ, acompañado de una disminución del contenido de TG en el hígado (175, 176). Cideb se expresa
en gran medida en el hígado yCideblos ratones knockout son resistentes a la obesidad y la esteatosis hepática
inducida por una dieta rica en grasas (160). Además, estos animales tienen niveles reducidos de TG y FA
circulantes, y exhiben una mejor sensibilidad hepática a la insulina. Estos efectos están mediados por la
regulación negativa hepática de SREBP-1c, lo que da como resultado una disminución de la lipogénesis y un
aumento de la oxidación de ácidos grasos (160). Cideb también interactúa con apoB100, y los ratones que
carecen de Cideb presentan una secreción de VLDL reducida y una esteatosis hepática aumentada (284). Además
de su papel en el ensamblaje de VLDL, Cideb ha estado asociado en la exportación de VLDL desde el RE al aparato
de Golgi. Esto ocurre a través de la interacción con los componentes del complejo de cubierta II (COPII), a saber,
Sar1 y Sec24, que están presentes en las vesículas de transporte de VLDL (257).
autor manuscrito
Debido a que NAFLD se caracteriza por un depósito excesivo de TG dentro de los LD citosólicos y debido a que
los estudios proteómicos han revelado que numerosas proteínas asociadas a LD se modulan en hígados
esteatósicos humanos y de ratones (138, 250), el conocimiento detallado de la biología de los LD de hepatocitos
podría revelar nuevos objetivos para intervención terapéutica.
Lipólisis
La triglicérido lipasa adiposa asociada a LD (ATGL, también conocida como PNPLA2) es el paso limitante de la
velocidad en la lipólisis de TG dentro de los adipocitos. Las moléculas de DG resultantes luego son hidrolizadas
por la lipasa sensible a hormonas (HSL) para liberar monoglicéridos (MG). En el paso final, la monoacilglicerol
lipasa (MGL) escinde MG en glicerol y FA (151) (Fig. 5). Los estudios de ganancia y pérdida de función han
autor manuscrito
revelado que la ATGL hepática es necesaria para la lipólisis de los TG almacenados en los LD, controla la
disponibilidad de sustratos para la oxidación de FA y modula la progresión de la hepatoesteatosis (198, 208, 280).
La activación completa de ATGL depende de la coactivación por la identificación comparativa del gen-58 (CGI-58)
(152). La ablación específica del hígado de CGI-58 da como resultado fenotipos de NAFLD en ratones que incluyen
esteatosis hepática y fibrosis (109). En el contexto de la esteatosis hepática, la lipólisis mediada por ATGL hepático
disminuye cuando PLIN5 se une competitivamente a CGI-58, desplazando a ATGL (268, 269). Los pacientes con
NAFLD resistentes a la insulina que muestran grados más altos de esteatosis hepática en comparación con los
sujetos con NAFLD sin resistencia a la insulina, también presentan una disminuciónCGI-58niveles de ARNm. Estas
observaciones sugieren que la resistencia a la insulina podría inducir la acumulación de TG hepáticos a través de
reducciones mediadas por CGI-58 en la lipólisis dependiente de ATGL (132). Se sabe menos sobre las actividades
de MGL y HSL en los hepatocitos, aunquehslla expresión está regulada a la baja en los hígados de los pacientes
con NAFLD (146).

autor manuscrito
En el contexto de la resistencia a la insulina, las tasas mejoradas de lipólisis dentro del tejido adiposo blanco son un factor
importante que contribuye al aumento de los niveles plasmáticos de FFA y la esteatosis hepática (159). Sin embargo, la
contribución de la hidrólisis de TG dentro de los hepatocitos a la acumulación aberrante de lípidos en el hígado es menos
clara. Varias lipasas están presentes en estrecha asociación con LD en adipocitos (30, 66) (Fig. 5), pero sus contribuciones a
la hidrólisis de LD TG siguen siendo temas de descubrimiento.

El dominio de fosfolipasa tipo patatina que contiene 3 (PNPLA3/adiponutrin) es una TG hidrolasa/

autor manuscrito
transacilasa que se localiza en LD, ER y citoplasma (124, 212). Una variante de un solo nucleótido del
Pnpla3(I148M) confiere un mayor riesgo de NAFLD en humanos (210). En este sentido, los hígados de
ratones transgénicos que expresan este alelo muestran acumulación de PNPLA3 inactivo en gotitas de
lípidos y esteatosis aumentada cuando se alimentan con una dieta rica en sacarosa (235). Aunque la
asociación genética de PNPLA3 con NALFD es sólida, aún faltan detalles clave sobre la actividad
metabólica de esta proteína.
autofagia
La autofagia es un proceso dependiente de lisosomas que se dirige, transporta y regula
selectivamente el almacenamiento de componentes esenciales, incluidos lípidos, proteínas y
carbohidratos. Se han descrito tres tipos de autofagia en los hepatocitos (59). En la
macroautofagia, los LD u otros orgánulos se engullen para formar autofagosomas, que se
autor manuscrito
fusionan con el lisosoma para generar un autolisosoma. Después de la hidrólisis por enzimas
lisosomales, los productos lipídicos se liberan al citosol y se reciclan mediante otros procesos
celulares (167). La formación del autofagosoma se basa en varios receptores de autofagia además
de las proteínas relacionadas con la autofagia (ATG) (241). En la microautofagia, pequeñas
vesículas originadas por la invaginación de la membrana lisosomal median el engullimiento de los
componentes citosólicos (167). En la autofagia mediada por chaperonas (CMA),
La macroautofagia de las LD (también llamada lipofagia) se estimula en los hepatocitos durante la
inanición, lo que conduce a la liberación de FA en el citosol después de la descomposición de los TG (233).
Además, los productos del anabolismo de lípidos tienen efectos inhibitorios en la lipofagia (167). Aunque
los mecanismos que controlan la lipofagia no se comprenden bien, este proceso es impulsado por la
pequeña proteína GTPasa Rab7, que reconoce las LD y media su absorción por los autofagosomas (221).
autor manuscrito
Se ha informado una disminución de la autofagia en trastornos relacionados con la obesidad, incluida la
hepatoesteatosis (219). La composición lipídica alterada de la membrana debido a la alimentación rica en
grasas reduce la actividad de las proteínas lisosomales y disminuye la actividad autofágica en el hígado del
ratón (145, 209). La CMA deteriorada conduce a la hepatoesteatosis a través de al menos tres mecanismos.
Primero, la actividad reducida de CMA disminuye la función mitocondrial y la β-oxidación. En segundo lugar,
los ratones deficientes en CMA exhiben una mayor expresión de enzimas lipogénicas, incluida la DGAT2 (219).
Finalmente, se requiere CMA para la lipólisis de los TG hepáticos a través de la degradación de PLIN2 y PLIN3
mediada por hsp70 (134). Por lo tanto, la autofagia alterada en el contexto de la esteatosis exacerba la
acumulación de lípidos en el hígado.

autor manuscrito
oxidación de ácidos grasos
Los AG derivados de la hidrólisis de las reservas hepáticas de TG, los lípidos circulantes o DNL, pueden oxidarse
por múltiples vías. La β-oxidación mitocondrial es la vía principal para la oxidación de la mayoría de los ácidos
grasos que se encuentran en los hepatocitos, incluidos los ácidos grasos de cadena corta (<C4), media (C4-C12) y
larga (C12-C20). La β-oxidación de ácidos grasos muy largos (C20-C26) y de cadena ramificada comienza en los
peroxisomas. Las vías adicionales para la oxidación de AG incluyen la oxidación α y la oxidación ω dentro del RE
y están mediadas por miembros de la familia 4A del citocromo P450 (153,

187) (fig. 5). La expresión de genes involucrados en la oxidación de FA mitocondrial y extramitocondrial

autor manuscrito
está regulada en gran medida por la actividad de PPARα. PPARα se expresa en altos niveles en el hígado,
y la ablación de PPARα en todo el cuerpo y específica de hepatocitos en ratones conduce a una
transcripción reducida de genes hepáticos relacionados con la β-oxidación mitocondrial, como la acil-CoA
deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD), acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCAD) y ACSL1
(7), y genes implicados en la β-oxidación peroxisomal, incluida la acil-CoA oxidasa grasa peroxisomal
(AOX) y el citocromo P450 4A (156, 184). Estos animales también experimentan hipocetonemia y
aumento de la esteatosis hepática (111, 184).
Cabe señalar que la ablación de AOX conduce a la activación sostenida de PPARα, probablemente debido
a la acumulación de ligandos de PPARα y la inducción del citocromo P450 4A (86). La oxidación alterada
de los ácidos grasos peroxisomales da como resultado la acumulación de ácidos dicarboxílicos en el
hígado y provoca daño mitocondrial y esteatosis microvesicular (153). También se observan alteraciones
en los niveles de ácido dicarboxílico en condiciones de sobrecarga de AG y se han correlacionado con un
autor manuscrito
mayor riesgo de desarrollo de NAFLD, aunque el mecanismo celular aún se desconoce (215, 287). PGC1α
y BAF60a forman un complejo que regula la actividad transcripcional de PPARα en el hígado. La
sobreexpresión de BAF60a aumenta la oxidación de ácidos grasos y reduce la esteatosis hepática en
ratones obesos (162). Se han observado fenotipos similares en hígados de ratones que sobreexpresan el
coactivador de PPARα PGC1β (18).
A pesar de la relación entre la actividad de PPARα y el metabolismo de los lípidos hepáticos, la

correlación entre los niveles de expresión de PPARα y la esteatosis hepática es inconsistente, con
informes que demuestran una expresión sin cambios, aumentada y disminuida (16). Este también es el
caso de las tasas de β-oxidación mitocondrial hepática. La transcripción de CPT1a está regulada a la baja
en NAFLD (146). Aunque estudios previos revelaron una disminución de la oxidación de FA mitocondrial
hepático en el contexto de esteatosis hepática (123, 202, 206), trabajos recientes han demostrado
autor manuscrito
mayores tasas de oxidación en hígados de sujetos con esteatosis hepática, síndrome metabólico y
NAFLD (16). en hígados deob/obratones, las capacidades oxidativas mitocondriales y peroxisomales
están elevadas (29). Se han revisado los mecanismos subyacentes al aumento de la oxidación de ácidos
grasos en NAFLD (16). Las hipótesis incluyen una mayor activación de PPARα debido a una mayor
absorción o biosíntesis de FA en el hígado.
Control de la homeostasis de lípidos mediado por ER
Entre sus muchas funciones, el RE regula la síntesis de lípidos y proteínas, así como
el almacenamiento de calcio intracelular (24). En condiciones fisiológicas, las
proteínas desplegadas y mal plegadas se acumulan en la luz del RE. En respuesta a
este estrés del RE, la célula inicia múltiples líneas de defensa. Una es la activación
de la degradación asociada a ER (ERAD), una vía de degradación de la proteína
autor manuscrito
ubiquitina/proteasoma que se basa en la activación del complejo ligasa E3 (11). En

segundo lugar, se inicia la respuesta de proteína desplegada (UPR) (229). Esto
comprende tres vías de señalización principales mediadas por proteínas
transmembrana microsomales: quinasa ER similar a PKR (PERK; también conocida
como factor de iniciación de la traducción eucariota 2-α quinasa 3, eIF2αk3),
enzima que requiere inositol 1 (IRE1) y factor de transcripción activador 6 ( ATF6)
(229).

La acumulación de lípidos también se asocia con el estrés crónico del RE en los hepatocitos (293). La inducción de estrés
autor manuscrito
del RE mediada por lípidos puede ser desencadenada por múltiples mecanismos. Los ratones obesos exhiben una
composición alterada de la membrana microsomal en el hígado, con mayores proporciones PC:PE y variaciones en el
grado de saturación de la cadena de acilo PL (91, 121). Por lo tanto, los cambios en la fluidez de la membrana conducen
a una actividad alterada de las proteínas asociadas a la membrana. Por ejemplo, el retículo sarcoendoplasmático Ca2+
-La actividad ATPasa (SERCA) se reduce en hígados de ratones esteatósicos. En este modelo, disminución de ER Ca2+el
contenido altera el Ca intraluminal2+Las chaperonas dependientes de la proteína funcionan y es una causa de estrés en
el RE (91).
Las proteínas relacionadas con UPR detectan directamente la composición lipídica de la membrana en células no
hepáticas. En los fibroblastos de ratón, PERK e IRE1 responden a una mayor saturación de lípidos incluso en
ausencia de su dominio transmembrana que abarca el RE (265). Sin embargo, no está claro si los mecanismos
directos de detección de lípidos modulan el estrés del RE hepático. Debido a que el estrés del RE a su vez
promueve la acumulación de lípidos en los hepatocitos, el estrés crónico del RE puede contribuir directamente a
autor manuscrito
la patogenia de la NAFLD (291). En los sistemas de cultivo celular, la exposición prolongada a oleato o palmitato
induce estrés en el RE cuando estos AG saturados se incorporan a los PL de la membrana del RE (25). Una
reducción concomitante en la secreción de VLDL-TG es atribuible a una mayor degradación de apoB100 por
mecanismos proteasómicos y no proteasómicos (43, 199). A este respecto, el tratamiento con ácido 4-fenilbutírico
(PBA), una chaperona química, mejora la homeostasis del RE y la secreción de VLDL después de la exposición a AF
(43). Aunque la secreción reducida de VLDL debido al estrés crónico del RE da como resultado la acumulación de
TG en McA-RH7777, su posible contribución a la progresión de la esteatosis hepática no se demostró en modelos

animales (199).
El estrés del RE también promueve la acumulación de lípidos en los hepatocitos que se atribuye al aumento de
la lipogénesis (11). En ratones obesos, la inducción hepática de la vía UPR reduce los niveles de Insig-1 y
autor manuscrito
conduce a la activación de SREBP, aumento de la expresión de enzimas lipogénicas y esteatosis (129). La
activación de PERK mediada por UPR también puede contribuir a la esteatosis hepática al aumentar la
expresión de los receptores VLDL en los hepatocitos (126). Además, el estrés del RE reduce la autofagia a
través de la interacción con componentes de ERAD y UPR en diferentes tipos de células, lo que exacerba la
esteatosis hepática (11, 201)
En resumen, el exceso de carga de lípidos inicia potencialmente un círculo vicioso de acumulación de lípidos
hepáticos debido a la actividad anormal de las vías activadas por estrés del RE, lo que conduce a una alteración de la
homeostasis de los lípidos y al depósito de TG en el hígado (11, 291, 293).
Conclusión
El hígado es un órgano principal para el metabolismo de los ácidos grasos y los triglicéridos y la
autor manuscrito
actividad alterada de las vías metabólicas en el contexto de la sobrenutrición conduce a una

enfermedad hepática crónica común conocida como EHGNA. A pesar de esta relevancia biomédica,
muchas preguntas importantes sobre aspectos básicos del metabolismo de los lípidos hepáticos
siguen sin respuesta. Estos incluyen: (a) ¿Qué transportadores de AG son responsables del aumento
de la concentración intracelular de AG en el contexto de la sobrenutrición? (b) ¿Cuál es el mecanismo
preciso por el cual aumenta el DNL en sujetos obesos y NAFLD? (c) ¿Cuál es el mecanismo molecular
preciso que subyace a la partición de FA y acil-CoA entre las vías metabólicas?

que presumiblemente involucran ACOT, ACSL y proteínas de unión a lípidos? (d) ¿Cómo se regulan las tasas de
autor manuscrito
oxidación de AG en el marco de la sobrealimentación? En resumen, se necesita una comprensión más profunda
de los mecanismos precisos mediante los cuales la absorción y la síntesis de ácidos grasos se equilibran
estrechamente con la oxidación y la secreción en el hígado. Se esperaría que esto conduzca a una mejor
comprensión de cómo se acumulan los triglicéridos en muchas, pero no en todas, las personas que consumen un
exceso de calorías y a nuevas estrategias terapéuticas para el manejo de NAFLD.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por las subvenciones R37DK048873, R01DK056626 y R01DK103046 de los NIH a DECMAB, que
recibió la beca de investigación postdoctoral NASH Fatty Liver Disease de la American Liver Foundation.
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autor manuscrito
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Sinopsis Didáctica
autor manuscrito
Principales puntos de enseñanza:
• Una variedad de fuentes endógenas y exógenas proporcionan ácidos grasos que se pueden
ensamblar en triglicéridos dentro del hígado en la salud y la enfermedad;
• Múltiples mecanismos hepatocelulares regulan la captación, síntesis, transporte y
oxidación de ácidos grasos;
• Los triglicéridos se pueden almacenar dentro de los hepatocitos, someterse a lipólisis o

exportarse al torrente sanguíneo según las condiciones fisiológicas y patológicas;
• Las mitocondrias, el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi, los peroxisomas y las
gotitas de lípidos son ejemplos de orgánulos que participan en el metabolismo de los

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ácidos grasos y los triglicéridos;
• El metabolismo de los ácidos grasos y los triglicéridos está regulado por mecanismos
transcripcionales y postranscripcionales;
• Las alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos y los triglicéridos conducen a la enfermedad del hígado
graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), que es una consecuencia común de la sobrenutrición.
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Figura 1. Principales fuentes de ácidos grasos hepáticos.

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Las tres fuentes principales de ácidos grasos (AG) hepáticos son los lípidos de la dieta, los ácidos grasos
derivados del tejido adiposo yde novo-FA sintetizado. Después de una comida, los lípidos de la dieta se
hidrolizan dentro de la luz intestinal. Tras la absorción intestinal, los AG se vuelven a esterificar para formar
moléculas de TG, que se empaquetan en quilomicrones y se distribuyen principalmente al tejido muscular y
adiposo. El TG restante presente en los remanentes de quilomicrones luego se transporta al hígado y se procesa
intracelularmente, lo que lleva a la liberación de FA dentro de los hepatocitos. Los carbohidratos,
particularmente la glucosa, se utilizan en el hígado.de novolipogénesis (DNL) para la producción de

FA. Para ser metabolizados, los AG se activan para formar moléculas de acil-CoA, que pueden oxidarse o
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incorporarse a lípidos complejos. Los TG sintetizados localmente pueden almacenarse en gotitas de lípidos
intracelulares (LD) o empaquetarse en VLDL y secretarse en el plasma. Tras el ayuno, las reservas de TG
intracelulares se movilizan desde los adipocitos y los hepatocitos para liberar productos de AG. El DNL hepático
también puede contribuir a formar un grupo de acil-CoA disponible para la producción de energía, sometido a
oxidación por las mitocondrias o para la producción de VLDL-TG. En el contexto de sobrenutrición y resistencia a
la insulina, los niveles hepáticos de FA aumentan debido a la lipólisis mejorada dentro de los adipocitos, lo que
conduce a un aumento de los niveles circulantes de FA en el torrente sanguíneo y un aumento de DNL hepático.
El exceso de AG no puede ser consumido por las vías oxidativas y, en cambio, los AG se dirigen hacia la síntesis
de TG, lo que lleva a un aumento del almacenamiento hepático de TG y a la sobreproducción de VLDL. El grosor
de la flecha denota tasas de actividades metabólicas.

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Figura 2. Transporte y metabolismo de ácidos grasos hepáticos.

Dentro de la membrana plasmática, la translocasa FA (FAT)/CD36, la proteína de unión a FA de la
membrana plasmática (FABPpm) y la caveolina-1 median en la captación de ácidos grasos (FA) que se
unen a la albúmina circulante. Alternativamente, los ácidos grasos hepáticos se pueden obtener
mediante la internalización del remanente de quilomicrones o mediantede novolipogénesis. Este último
ocurre a través de la actividad de tres enzimas clave: ATP-citrato liasa (ACLY), acetil-CoA carboxilasa (ACC)
y ácido graso sintasa (FAS). En el citosol, los ácidos grasos se unen a la proteína de unión a ácidos grasos
1 (FABP1) y a la proteína transportadora de esteroles 2 (SCP2), que pueden controlar su distribución
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celular. Las proteínas transportadoras de AG (FATP2, 4 y 5) y las acil-CoA sintetasas de cadena larga
(ACSL1, 3 y 5) median la activación de los AG de cadena larga en moléculas de acil-CoA y su canalización a
vías metabólicas. Aunque asociado con las mitocondrias, ACSL5 puede funcionar para promover la
biosíntesis de triglicéridos. En el citosol, las acil-CoA se unen a la proteína de unión a acil-CoA (ACBP) o
SCP2. Acil-CoA tioesterasas (ACOT)/miembros de la superfamilia de tioesterasas (Them1, 2 y 5) parecen
contrarrestar la actividad de ACSL al catalizar la hidrólisis de moléculas de acil-CoA en FA y CoA. Esto
puede proporcionar medios adicionales para controlar el equilibrio entre FA y acil-CoA dentro de los
hepatocitos.

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Figura 3. Metabolismo hepático de triglicéridos.

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Las moléculas de acil-CoA se pueden esterificar a glicerol-3-fosfato (G3P) mediante isoformas de

glicerol-3-fosfato aciltransferasa (GPAT). En los hepatocitos, las isoformas son
predominantemente GPAT 1 y 4. El ácido lisofosfatídico (LPA) producido es acilado por
acilglicerol-3-fosfato aciltransferasas (AGPAT) para formar ácido fosfatídico (PA), que puede ser
desfosforilado por la fosfatasa del ácido fosfatídico (PAP). para formar diacilglicerol (DG). Tanto PA
como DG pueden dirigirse hacia la síntesis de fosfolípidos (PL). Además, las diacilglicerol
aciltransferasas (DGAT 1 y 2) sintetizan triglicéridos (TG) por acilación

de DG.(A)Fas sintetizadode novoes probable que se canalicen a la producción de VLDL-TG a través de la

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actividad de DGAT1.(B)Los AG exógenos parecen estar dirigidos hacia la síntesis de TG para su

almacenamiento en gotitas de lípidos por la actividad de DGAT2. Además, los TG-gotas de lípidos pueden
sufrir hidrólisis, y DGAT1 desvía FA a VLDL.
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Figura 4. Almacenamiento y secreción de triglicéridos en hepatocitos.
Los triglicéridos (TG) se pueden sintetizar a partir de diacilglicerol (DG) mediante diacilglicerol aciltransferasas
(DGAT1 y 2). DGAT1 preferiblemente proporciona TG a VLDL durante la lipidación en el lumen del retículo
endoplásmico. Este proceso está mediado por la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP), que
facilita la asociación entre TG y apoB100. El miembro 2 de la superfamilia transmembrana 6 (TM6SF2) también
puede contribuir a la lipidación de VLDL a través de mecanismos aún desconocidos. La partícula de VLDL
naciente luego se transfiere al aparato de Golgi a través de la vesícula de transferencia de VLDL (VTV), seguido de
un segundo paso de lipidación mediado por MTP. Las partículas de VLDL se secretan a través de un mecanismo
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mediado por vesículas. Los TG también pueden formarse por la actividad de DGAT2, que contribuye
principalmente al almacenamiento en gotitas de lípidos. Las gotitas de lípidos están delimitadas por proteínas y
un
monocapa de tensioactivo enriquecido con fosfatidilcolina (PC). Entre las proteínas asociadas a las
gotas de lípidos, las perilipinas (PLIN2, 3 y 5) y la identificación comparativa del gen-58 (CGI-58)
contribuyen a la estructura de las gotas de lípidos y/o a la regulación de las enzimas asociadas a las
gotas de lípidos; La CTP-fosfocolina citidililtransferasa (CCT) y la acil-CoA sintetasa 3 (ACSL3) pueden
ser necesarias para la biosíntesis de lípidos; Efector tipo DFF45

Las proteínas (CIDE), Cidea, Cideb y Fsp27, y la proteína transmembrana inductora de grasa microsomal 2 (FIT2)
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son necesarias para la formación de gotitas de lípidos, sin embargo, sus funciones celulares específicas no se
conocen por completo. Cideb también contribuye a la producción y secreción de VLDL a través de su interacción
con Sar1 y Sec24, que están presentes en VTV.

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Figura 5. Lipólisis y oxidación de ácidos grasos en hepatocitos.

El inicio de la lipólisis hepática depende de la activación de la triglicérido lipasa adiposa (ATGL) a través de la
unión al gen de identificación comparativa-58 (CGI-58). ATGL cataliza la hidrólisis de triglicéridos (TG), liberando
diacilglicerol (DG). Este lípido es hidrolizado aún más por la lipasa sensible a hormonas (HSL), liberando
monoacilglicerol (MG). La monoacilglicerol lipasa (MGL) interviene en la descomposición de MG en ácidos grasos
(FA) y glicerol. Alternativamente, las vías autofágicas, como la macroautofagia y la autofagia mediada por
chaperonas (CMA), promueven la hidrólisis de LD. FA también se puede generar a partir de acil-CoA por la
actividad de acil-CoA tioesterasa 13 (ACOT 13; sinónimo: miembro 2 de la superfamilia de tioesterasa, Them2).
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En la membrana externa de las mitocondrias, la acil-CoA sintetasa 1 de cadena larga (ACSL1) convierte los ácidos
grasos de cadena larga en acil-COA. ACSL1 interactúa físicamente con la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1).
Es probable que ACSL1 canalice acil-CoA a CPT1 para controlar la disponibilidad de sustratos para la β-oxidación
mitocondrial. Además, las acil-CoA pueden dirigirse a la β-oxidación en el peroxisoma, donde la acil-CoA oxidasa
grasa (AOX) representa un paso limitante de la velocidad, o la ω-oxidación y la α-oxidación en el retículo
endoplásmico, mediada por la familia P450 4A. miembros Además, parte del grupo de acil-CoA puede ser
mediado por miembros de la familia P450 4A. Además, parte del grupo de acil-CoA puede ser mediado por
miembros de la familia P450 4A. Además, parte del grupo de acil-CoA puede ser

dirigido a la síntesis de TG y ensamblaje de VLDL, sustentando la transferencia de lípidos hepáticos a otros

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órganos.
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Publicado en forma editada final como:

Metabolismo de los triglicéridos en el hígado

Michele Alves BezerrayDavid E Cohen

oxidación y secreción de ácidos grasos al plasma como TG-

almacenadas en el hígado se localizan en gotitas de lípidos citoplasmáticos.

recientes en nuestra comprensión de cómo se alteran en el contexto de NAFLD.

Metabolismo de los ácidos grasos hepáticos

de la membrana plasmática del hepatocito, la unión a proteínas intracelulares,

Compr Fisiol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 15 de febrero.

ayunas como en estado de alimentación (72).

vías transcripcionales y de señalización interrelacionadas que siguen siendo objeto de investigación y

Absorción de ácidos grasos

transporte de FA de cadena larga, incluida la proteína de unión a FA de la membrana plasmática (FABPpm), la

(27, 253) (Fig. 2).

249). FABPpm se identificó posteriormente como aspartato aminotransferasa mitocondrial (20,

Compr Fisiol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 15 de febrero.

muestran un contenido reducido de TG hepáticos y una acumulación deteriorada de LD (87).

hepáticos en NAFLD (72). El desbordamiento de AG derivado de la lipólisis excesiva en el tejido adiposo

Compr Fisiol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 15 de febrero.

expresa mucho en órganos lipogénicos, incluido el hígado, donde la expresión génica y la

La expresión de FAS es omnipresente, pero se observan pruebas de actividades transcripcionales y enzimáticas

vez, estimula la gluconeogénesis hepática y la oxidación de ácidos grasos (45).

En obesos con deficiencia de leptina (ob/ob) ratones, aumento de la transcripción deCuenta1yFasestá

sinérgicamente la expresión de ARNm decuentayFasen el hígado (65). La expresión de ambos factores

solo SREBP-1c está regulada positivamente en pacientes con NAFLD (115).

Activación de ácidos grasos

mamíferos tienen distribuciones tisulares, ubicaciones subcelulares y sustratos específicos.

Compr Fisiol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 15 de febrero.

acil-CoA grasos en diferentes vías metabólicas (57, 106).

Compr Fisiol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 15 de febrero.

mitocondrial, incluida la alteración de la morfología, la disminución del contenido de AG mitocondrial, la reducción de

la oxidación de AG y el desarrollo de esteatosis hepática (296).

Transporte de ácidos grasos intracelulares

partición de AG de cadena larga y acil-CoA dentro de los hepatocitos. Estos incluyen la

Compr Fisiol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 15 de febrero.

tasas reducidas de esterificación de FA en TG, con esterificación conservada o aumentada en PL (172,

en la partición de FA en vías metabólicas específicas.

aumenta el contenido de TG (283). Además, las concentraciones hepáticas de TG y PL aumentan en ratones

formación y distribución de un grupo de acil-CoA para la síntesis de glicerolípidos (118).

(270) y colesterol (92).

Metabolismo de los triglicéridos

anteriormente se consideraba que el exceso de almacenamiento de TG en el contexto de NAFLD contribuía a la

de VLDL protegen contra la hepatotoxicidad mediada por AG.

Compr Fisiol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 15 de febrero.

del RE para formar LD citosólicos (99, 278) (Fig. 3).

concentraciones de β-hidroxibutirato en plasma. Además, los contenidos hepáticos de TG disminuyen en un 60

modelos de ratón con pérdida o ganancia de función de GPAT2.

metabolismo de los AG exógenos.

Compr Fisiol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 15 de febrero.

observan altos niveles de expresión de la lipina-2 en el hígado.

En el hígado de ratón, la actividad DGAT se detecta en dos ubicaciones de la membrana microsomal:

Compr Fisiol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 15 de febrero.

después de la realimentación (179). Exposiciones DGAT2in vitroespecificidad para el uso de moléculas de DG

desarrollo de esteatosis hepática, pero no se observaron anomalías en la glucosa plasmática ni en la

señalización de la insulina, lo que sugiere que la acumulación de TG en el hígado no es una causa de la

manifiesta de DGAT1 presente en el compartimento citosólico, seguida por el transporte de TG al RE.

Aunque la acumulación de TG hepáticos es el principal determinante de NAFLD (61), los análisis de

Montaje y secreción de VLDL

ribosomas la traducen y la translocan a través de la membrana del RE (101). En el

Compr Fisiol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 15 de febrero.

Biología de las gotitas de lípidos