Historia Natural de la Infección

por VIH. Clasificación.

Definición de sida
Infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana
CONTENIDO
1. Definición

2. Manifestaciones clínicas
Fase aguda o síndrome retroviral agudo
Fase intermedia o crónica
Fase final o de crisis
3. Sistema de clasificación de casos
Categoría A
Categoría B
Categoría C
4. Bibliografía
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Definición
En 1981 fueron descriptos los primeros casos de una
enfermedad que hasta hoy se conoce con la primitiva
denominación de síndrome de la inmunodeficiencia
adquirida (Sida). Más que un síndrome, es una enfermedad
con un agente etiológico debidamente identificado:
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
No obstante, la denominación Sida aún se conserva y se
utiliza para la etapa en la cual a la infección por el VIH,
debido a la inmunodeficiencia que esta produce, se le
agregan distintas complicaciones tales como infecciones
o enfermedades proliferativas malignas, o ambas.
El VIH/Sida es una enfermedad infectocontagiosa
producida por el VIH, de evolución crónica y de comienzo
agudo o asintomático, que genera, en ausencia de
un tratamiento efectivo, una disfunción progresiva e
irreversible de la inmunidad, la cual predispone a padecer
infecciones oportunistas y enfermedades proliferativas
malignas con elevada morbimortalidad.
Manifestaciones clínicas
El curso clásico de la infección por VIH consiste en la
infección primaria, con síndrome retroviral agudo o sin él,
el período clínico de latencia y la enfermedad clínicamente
evidenciable debida a la inmunodeficiencia (Sida).
A la luz de los conocimientos actuales, se sabe que
desde el momento en que el VIH infecta a un paciente,
prolifera de manera continua, en especial en los ganglios
linfáticos, aunque a velocidades diferentes según el
estadio evolutivo de la infección. Se distinguen entonces:
• Fase aguda o síndrome retroviral agudo, de algunas
semanas de duración.
• Fase intermedia o crónica, con replicación
viral activa aunque a velocidad baja, cambios
patológicos mínimos, manifestaciones clínicas
moderadas o ausentes y varios años de duración.
• Fase final o de crisis, que clínicamente corresponde
al denominado síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (Sida) propiamente dicho, con una
duración de meses o años de acuerdo con la
respuesta al tratamiento.
A continuación se describirán cada uno de los períodos
antes señalados:
Fase inicial, aguda o síndrome retroviral
agudo
La evolución de la infección a partir de la primera
partícula viral que ingresa en el organismo es
relativamente independiente del mecanismo de
transmisión. Aunque la dosis infectiva y, sobre todo, la
virulencia intrínseca de la cepa involucrada, así como la
capacidad de respuesta inmune del huésped, parecen
desempeñar un papel importante.
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Durante esta fase, el virus se disemina e invade
numerosos tejidos y órganos, en especial los ganglios y
otras estructuras linfáticas.
El paciente infectado puede permanecer asintomático
o presentar un síndrome mononucleósico, como ocurre
hasta en un 60 % a 70 % de los casos. El inicio de este
cuadro se detecta luego de un período de incubación de
2 a 6 semanas después de la exposición. Se caracteriza
por fiebre, adenopatías generalizadas, enantema faucial
y, en ocasiones, un exantema morbiliforme transitorio.
Algunos pacientes presentan trombocitopenia, que
puede confundirse con púrpura trombocitopénica
idiopática. Con menos frecuencia, esta primoinfección
aguda puede exteriorizarse mediante trastornos
neurológicos: meningoencefalitis aséptica, neuropatía
periférica, mielopatía, parálisis del VII par craneal o, más
raramente, encefalitis o síndrome de Guillain-Barré.
En ocasiones, la seroconversión se acompaña con la
aparición de erosiones o ulceraciones en la cavidad oral,
gastroenteritis o hepatitis. La primoinfección también
se acompaña con niveles elevados de carga viral,
antigenemia p24 detectable y una importante caída en
los recuentos de linfocitos T CD4+ circulantes. De uno a
tres meses después del inicio de los síntomas aparece
una respuesta de anticuerpos específica contra el VIH,
coincidente con una declinación significativa de los
niveles de carga viral, desaparición del antígeno p24 y
recuperación parcial de los linfocitos T CD4+.
A lo largo de este proceso agudo, y como consecuencia
de la inmunodepresión transitoria que se produce, es
posible que se presenten infecciones oportunistas,
como la candidiasis esofágica y la neumonía por
Pneumocystis jiroveci, características de etapas más
avanzadas de la enfermedad.
La duración habitual de este cuadro es 2 a 4 semanas,
aunque puede prolongarse hasta 3 meses. La persistencia
de la sintomatología en esta fase de la enfermedad suele
asociarse con una progresión más rápida hacia el Sida.
El laboratorio puede mostrar linfopenia marcada con
depleción de linfocitos T CD4+ y T CD8+ y linfocitos
atípicos en sangre periférica. A esta linfopenia inicial,
le sigue un período de linfocitosis relativa en la que
predominan los linfocitos T CD8+. Desaparecidos los
síntomas que acompañan el síndrome de primoinfección
aguda, los niveles de linfocitos T CD8+ se normalizan,
mientras que los de células T CD4+, si bien aumentan, no
vuelven a los valores previos a la infección.
Aunque durante el denominado período ‘ventana’ o
preserológico, la detección de anticuerpos por serología
es negativa, el diagnóstico de síndrome retroviral agudo
puede confirmarse mediante la demostración del
antígeno p24, por la reacción en cadena de la polimerasa
o por la carga viral. Los anticuerpos se detectan a partir
de las 2 a 6 semanas de producida la infección; al inicio
son de tipo IgM y luego IgG. Los primeros anticuerpos
en aparecer son los anti-p24 y anti-gp160, después
aparecen los anti-gp120 y anti-gp41.
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Fase intermedia o crónica
Durante esta etapa, que por lo general dura varios
años, la actividad proliferativa viral persiste aunque no
haya sintomatología clínica. Además, se comprueba
un deterioro progresivo de la inmunidad celular, en
cuya aparición desempeña un papel la incapacidad del
ganglio linfático para atrapar los antígenos circulantes.
Las causas de la disminución de la carga viral y de
la replicación del VIH en sangre periférica son una
combinación entre el mecanismo de atrapar los
viriones por parte de las redes de células dendríticas
foliculares y el secuestro de células T CD4+ infectadas
en el ganglio linfático hiperplásico. Además, la
formación de inmunocomplejos (partículas de VIH más
inmunoglobulinas, más complemento) contribuiría en
forma notable a la acumulación de virus en las células
dendríticas foliculares de los ganglios linfáticos.
Una respuesta inmune inicial adecuada también ayuda a
la caída de la carga viral plasmática.
Durante esta etapa, la carga viral es 10 a 100 veces superior
en los órganos linfoides que en las células mononucleares
de sangre periférica. Esta actividad en los ganglios linfáticos,
que se asocia con hiperplasia folicular, es resultado del
secuestro de células infectadas a este nivel. Los pacientes
suelen presentar pocos síntomas: adenomegalias periféricas
palpables y trastornos neuropsiquiátricos mínimos,
solo detectables por medio de pruebas de evaluación
neurocognitivas y electrofisiológicas.
En consecuencia, queda claro que si bien hay un período
de latencia, se trata de un acontecimiento clínico y no
virológico. Aun cuando durante esta fase intermedia haya
pocas evidencias de enfermedad, la infección debido al
VIH es progresiva aunque el paciente esté clínicamente
silente. Este período es de gran interés epidemiológico,
ya que el enfermo, al ignorar su enfermedad, no adopta
las precauciones necesarias para evitar el contagio.
Fase final o de crisis
Cuando el VIH ingresa al organismo, invade distintos
tipos de células. Si bien los linfocitos T CD4+ son la
principal célula blanco, también se infectan otras células,
las cuales pueden expresar receptores CD4+ o no, como
monocitos, macrófagos, linfocitos T CD8+, otras células
hematopoyéticas, células del SNC (oligodendrocitos), de
la piel (células de Langerhans), así como de los epitelios
renal, intestinal y pulmonar, entre otras. La destrucción
progresiva de estas células, la pérdida de sus funciones,
o ambos hechos, permiten explicar la mayor parte de las
manifestaciones clínicas. La disminución progresiva del
número de linfocitos T CD4+ provoca la inmunosupresión
celular grave, que favorece la aparición de las infecciones
asociadas y las neoplasias características del Sida.
Por último, la infección del SNC produce la encefalopatía
desmielinizante subaguda o crónica, que en el 10 % a
20 % de los pacientes conduce al síndrome demencial
del Sida y en el 25 % a 30 % al deterioro cognitivo-motor
asociado con el VIH.
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El tiempo que transcurre hasta la aparición de las
manifestaciones clínicas del Sida varía de un sujeto
a otro. En general, se acepta que en los primeros 2
años y hasta los 4 años que siguen a la infección, las
tasas de progresión son bajas; aumentan en forma
considerable a partir de los 5 años, y llegan al 50 % a los
10 años de seguimiento. En la actualidad, los esquemas
de terapéutica antirretroviral combinada y la profilaxis
adecuada de las infecciones asociadas —al prolongar
y mejorar la supervivencia— han modificado la historia
natural de la enfermedad VIH/Sida.
Se ha intentado identificar cofactores que permitan
explicar por qué la enfermedad progresa con más rapidez
en ciertos pacientes más que en otros, como también
el motivo de que algunas de sus manifestaciones,
como el sarcoma de Kaposi, sean más frecuentes en
grupos de riesgo determinados (varones homosexuales
y bisexuales). La teoría más aceptada se apoya en la
activación del sistema inmune y del VIH por parte de
la coinfección por otros patógenos: CMV, EBV, HSV-1,
HSV-2, HHV-6, HHV-8, HBV, HCV y HTLV-1.
También se han propuesto como cofactores de
progresión la magnitud del inóculo infectivo, la vía de
inoculación, la infección por más de una cepa de VIH,
la exposición frecuente a antígenos alogénicos, como
sangre o semen, la desnutrición, la drogadicción, la edad
(en los mayores de 35 años la enfermedad progresa con
mayor rapidez) y los factores genéticos.
Desde el inicio de la epidemia se ha procurado identificar
marcadores biológicos que anticipen la progresión hacia
el Sida. En este sentido, un primer grupo de parámetros de
laboratorio lo constituyen la anemia, la leucopenia (menos
de 4000 leucocitos/µL) con linfocitopenia (menos de 1000
linfocitos/µL) y la eritrosedimentación acelerada.
Un segundo grupo de marcadores inmunológicos y de
actividad viral incluye: los recuentos de linfocitos T CD4+
inferiores a 200 cél/µL o un porcentaje menor de 25 %, o
un cociente CD4/CD8 menor que 1, y la antigenemia p24.
Esta última sigue un curso bifásico: se detecta durante
la infección aguda y al final de la enfermedad. No se
comprueba antigenemia p24 con niveles de T CD4+
por encima de 500 cél/µL. Su detección en un paciente
asintomático es un marcador biológico de progresión de
la enfermedad. Los anticuerpos antiproteínas del core
(p17 y p24) desaparecen en los estadios avanzados de
la enfermedad, lo que indica el progreso de esta.
Un tercer grupo es el integrado por aquellos
marcadores de activación del sistema inmunitario,
entre los que se citan: 1) la beta-2 microglobulina, una
proteína presente en la superficie de todas las células
nucleadas, entre ellas, linfocitos y macrófagos, cuyo
incremento refleja la activación de estas células.
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Los niveles plasmáticos mayores que 5 µg/mL indican
progresión de la enfermedad; 2) la neopterina, metabolito
del trifosfato de guanosina, es producida por los
monocitos y macrófagos activados, niveles plasmáticos
de más de 20 nmol/mL son indicadores de progresión
de la infección; 3) los linfocitos T CD8+, cuyo aumento
refleja la activación del sistema inmune; 4) la IgA, cuyo
incremento refleja la activación de los linfocitos B, y 5)
el interferón gamma y el factor alfa de necrosis tumoral
(TNF-alfa), cuyos niveles elevados también indican
progresión de la enfermedad.
En el LCR, los niveles aumentados de beta-2
microglobulina y de neopterina se asocian con el
complejo demencial del Sida. El número y porcentaje
de linfocitos T CD4+ es uno de los marcadores
biológicos más utilizados, ya que indica el momento
de iniciar la profilaxis primaria contra determinadas
infecciones asociadas. En este aspecto, la etapa de
Sida propiamente dicha puede dividirse como se
indica a continuación:
Enfermedad temprana
Los pacientes con recuentos de linfocitos T CD4+ de
400 a 500 cél/µL suelen presentar adenomegalias
generalizadas y manifestaciones cutáneas.
Dentro de estas últimas se destacan la dermatitis
seborreica, la exacerbación o aparición de lesiones de
psoriasis, la foliculitis eosinofílica, el molusco contagioso
y las formas diseminadas de sarna. La leucoplasia oral
vellosa, debida al EBV, compromete los bordes y la punta
de la lengua, y es casi patognomónica de infección
por VIH. Las ulceraciones bucales (aftas gigantes) así
como la erupción labial recurrente por herpes simple o el
herpes zoster metamérico también pueden observarse
durante este período.
Enfermedad moderada
Se asocia con recuentos de linfocitos T CD4+ de
200 a 400 cél/µL. Estos pacientes pueden presentar
manifestaciones clínicas de enfermedad constitucional
(diarrea recurrente, pérdida de peso, fiebre intermitente,
artromialgias y fatiga crónica), trastornos cutáneos
(herpes simple recidivante, candidiasis oral o vaginal
recurrente, dermatitis seborreica, foliculitis pruriginosa,
leucoplasia oral vellosa y erupción por VZV).
En este estadio también son frecuentes las infecciones
bacterianas recurrentes, como sinusitis, bronquitis
o neumopatías, cuyos agentes causales suelen ser
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis y Mycoplasma pneumoniae.
Finalmente, en esta etapa, pueden desarrollarse
formas localizadas de tuberculosis (pleuro-pulmonar) o
sarcoma de Kaposi con compromiso cutáneo mínimo
(< de 10 lesiones).
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Enfermedad tardía
Por lo general la padecen aquellos enfermos con
recuentos de linfocitos T CD4+ de 50 a 200 cél/µL.
Estos individuos suelen presentar con mayor frecuencia
síntomas constitucionales y se encuentran en alto
riesgo de desarrollar ciertas infecciones oportunistas,
como neumonía por Pneumocystis jiroveci, encefalitis
por Toxoplasma gondii, criptosporidiosis, isosporosis,
tuberculosis diseminada, candidiasis esofágica y algunas
neoplasias como el sarcoma de Kaposi diseminado con
compromiso extenso de piel, mucosas y órganos internos,
y los linfomas de tipo No Hodgkin de gran malignidad. El
examen del fondo de ojo habitualmente revela exudados
algodonosos asociados con la retinopatía asociada con
el propio retrovirus.
Durante esta etapa también pueden presentarse cuadros
de mononeuritis, mielitis, parálisis de pares craneanos y
neuropatías periféricas. Más raramente se comprueban
accidentes isquémicos transitorios. Desde el punto de
vista endocrino, se observan irregularidades menstruales,
manifestaciones de insuficiencia suprarrenal crónica,
hipogonadismo e hipotiroidismo.
Son frecuentes la anemia, la leucopenia con neutropenia
y la trombocitopenia, como también las neoplasias
asociadas con la infección por el virus del papiloma
humano (HPV), como el carcinoma cervical invasor
en la mujer y el carcinoma del canal anal en varones
homosexuales. Durante esta etapa algunos pacientes
pueden desarrollar un síndrome urémico progresivo con
proteinuria, lo que se denomina nefropatía asociada
con el VIH, que desemboca en una glomerulonefritis
rápidamente progresiva, la cual provoca una insuficiencia
renal terminal en 4 a 6 meses.
Enfermedad avanzada
El recuento de linfocitos T CD4+ es menor a 50 cél/µL.
Los pacientes presentan riesgo elevado de padecer
infecciones oportunistas debido a la importante
inmunodepresión que caracteriza este período de la
enfermedad. La retinitis por CMV, la enfermedad por
micobacterias atípicas diseminada, la meningoencefalitis
por Cryptococcus neoformans, la leucoencefalopatía
multifocal progresiva por poliomavirus JC y la
histoplamosis diseminada son algunas de las más
frecuentes. También puede observarse la coexistencia
de más de una infección asociada en el mismo momento,
e incluso con afección del mismo órgano o sistema.
En este estadio es particularmente prevalente el
compromiso neurológico atribuible al VIH, que se
manifiesta con deterioro de las funciones cognitivas y
una atrofia cerebral difusa evidenciable en los estudios
de neuroimágenes.
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La enfermedad constitucional asociada al VIH es
muy frecuente. Su diagnóstico requiere descartar
infecciones oportunistas y tumores capaces de causar
los siguientes síntomas: pérdida de peso, anorexia, y
síndrome de malabsorción con diarrea y catabolismo
proteico incrementado. Es frecuente la detección de
manifestaciones de insuficiencia suprarrenal, atribuibles
a la inducción, por parte del VIH, de la síntesis de ciertas
citocinas como el TNF-alfa.
Sistema de clasificación de
casos
La clasificación inicial de 1986 y la definición de SIDA
de 1987 de los Centers for Disease Control (CDC), de los
EE.UU., fueron modificadas en 1993. La clasificación nueva
tiene el objetivo de proponer una definición de los casos
para ser utilizada por las autoridades de salud pública de
las diferentes regiones en programas de vigilancia. En ella,
se pone énfasis en la importancia clínica de los recuentos
de linfocitos T CD4+, debido a la estrecha asociación que
hay entre el desarrollo de infecciones oportunistas y el
número absoluto de estas células por µL de sangre o su
porcentaje. Además, categoriza a las personas infectadas
sobre la base de las condiciones clínicas asociadas al
VIH y de los recuentos de linfocitos T CD4+. El sistema se
basa en tres rangos de recuentos de linfocitos T CD4+ y
en tres categorías clínicas:
Categoría A
Una o más de las siguientes condiciones:
• Primoinfección aguda sintomática o antecedentes
de ella.
• Infección asintomática.
• Linfadenopatía persistente generalizada.
Categoría B
Incluye trastornos sintomáticos que pueden presentarse
en un adulto o adolescente mayor de 13 años; no están
incluidos entre los enumerados en la categoría C, pero se
relacionan con la infección por VIH o pueden complicarse
en presencia de esta:
• Candidiasis orofaríngea
• Angiomatosis bacilar
• Candidiasis vulvovaginal recurrente, persistente o
con escasa respuesta al tratamiento
• Displasia cervical moderada o grave
• Carcinoma cervical in situ
• Leucoplasia oral vellosa
• Herpes zoster que comprometa más de un
dermatoma o dos episodios distintos como mínimo.
• Púrpura trombocitopénica idiopática
• Enfermedad pelviana inflamatoria
• Neuropatías periféricas
• Listeriosis
• Síntomas constitucionales, como fiebre de más de
38,5°C o diarrea de más de un mes de evolución.
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Categoría C
Incluye los siguientes trastornos clínicos que
corresponden a enfermedades conocidas como
‘marcadoras’ de un caso de sida:
• Infecciones bacterianas múltiples, graves o
recidivantes
• Candidiasis esofágica o pulmonar (tráquea,
bronquios o pulmón)
• Carcinoma cervical invasor y su equivalente en
hombres que mantienen sexo con hombres, el
carcinoma anal invasor, ambos asociados con la
infección crónica por subtipos oncogénicos de HPV.
• Coccidioidomicosis extrapulmonar o diseminada
• Criptococosis extrapulmonar
• Criptosporidiosis intestinal crónica (de más de un
mes de duración)
• Isosporosis intestinal crónica (de más de un mes
de evolución)
• Enfermedad por citomegalovirus (excepto la
localizada en el hígado, el bazo o los ganglios
linfáticos)
• Encefalopatía relacionada con el VIH
• Úlcera mucocutánea crónica (de más de un mes de
evolución) por virus del herpes simple, o bronquitis,
neumonía o esofagitis
• Histoplasmosis extrapulmonar o diseminada
• Sarcoma de Kaposi
• Linfoma primario de cerebro
• Linfomas No Hodgkin de grado intermedio o alto
(difuso de grandes células, Burkitt y plasmoblástico)
• Infección por Mycobacterium tuberculosis,
pulmonar o diseminada
• Infección diseminada o extrapulmonar por el
complejo Mycobacterium avium o Mycobacterium
kansasii
• Infección diseminada por otras especies de
micobacterias atípicas
• Neumonía por Pneumocystis jiroveci
• Bacteriemia recurrente por Salmonella
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Toxoplasmosis cerebral
• Neumopatías bacterianas recurrentes
• Síndrome constitucional por VIH, que incluye
pérdida de peso persistente (>10 %), diarrea crónica
(al menos dos deposiciones blandas al día durante
más de 30 días) o fiebre comprobada (durante más
de 30 días, intermitente o constante).
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