Ingenieria de Tejidos y Aplicaciones: January 2016

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Ingenieria de tejidos y aplicaciones
Book · January 2016

DOI: 10.22430/9789588743844
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5 authors, including:
Sebastian Roldan-Vasco Carlos Andres Vargas Isaza

Instituto Tecnológico Metropolitano Instituto Tecnológico Metropolitano
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Mónica Liliana Mejía Suaza Jenniffer Zapata-Giraldo

Instituto Tecnológico Metropolitano Queensland Institute of Medical Research
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Roldán V. • Vargas I. • Mejía • Zapata G. • Moncada A.
1
Ingeniería de tejidos y aplicaciones
INGENIERÍA DE TEJIDOS
Y APLICACIONES
2
INGENIERÍA DE TEJIDOS
Y APLICACIONES
Sebastián Roldán Vasco

Carlos Andrés Vargas Isaza
Mónica Liliana Mejía
Jenniffer Zapata Giraldo
María Elena Moncada Acevedo
3
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Ingeniería de tejidos y aplicaciones / Sebastián Roldán Vasco… [et al.]. -- 1a ed. -- Medellín:
Fondo Editorial
ITM, 2016
376 p. : il. -- (Investigación científica)
Incluye referencias bibliográficas

ISBN 978-958-8743-84-4
1. Ingeniería de tejidos 2. Tejidos 3. Biomateriales 4. Ingeniería biomédica I. Roldán

Vasco, Sebastián
II. Vargas Isaza, Carlos Andrés III. Mejía, Mónica Liliana IV. Zapata Giraldo Jenniffer V.
Moncada Acevedo,
María Elena VI. Serie
610.28 SCDD Ed.21

Catalogación en la publicación - Biblioteca ITM
------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Ingeniería de Tejidos y Aplicaciones

© Instituto Tecnológico Metropolitano -ITM-
Edición: junio 2016

Hechos todos los depósitos legales
Publicación electrónica para consulta gratuita
AUTORES
Sebastián Roldán Vasco
Carlos Andrés Vargas Isaza
Mónica Liliana Mejía
María Elena Moncada Acevedo
RECTORA
María Victoria Mejía Orozco
DIRECTORA EDITORIAL
Silvia Inés Jiménez Gómez
COMITÉ EDITORIAL
Eduard Emiro Rodríguez Ramírez, MSc.
Jaime Andrés Cano Salazar, PhD.
Silvia Inés Jiménez Gómez, MSc.
Yudy Elena Giraldo Pérez, MSc.
Viviana Díaz, Esp.
CORRECTORA DE ESTILO
Lila M. Cortés Fonnegra
Editado en Medellín, Colombia
Fondo Editorial ITM
ASISTENTE EDITORIAL Calle 73 No. 76 A 354 (vía El Volador)
Viviana Díaz Tel: (574) 440 5197 - 440 5246
http://fondoeditorial.itm.edu.co/
DISEÑO Y DIAGRAMACIÓN www.itm.edu.co
Claudia Castrillón
Las opiniones, originales y citaciones del texto son de la responsabilidad de los autores. El ITM
salva cualquier obligación derivada del libro que se publica. Por lo tanto, ella recaerá única y
exclusivamente sobre los autores. 4
Contenido
1 INGENIERÍA DE TEJIDOS.........................................................................................................8
1.1Introducción.............................................................................................................................9
1.2 Historia.................................................................................................................................10
1.3 Principios Básicos.................................................................................................................14
1.4 Tipos de células usadas en ingeniería de tejidos............................................................16
1.4.1 Clasificación por fuente...........................................................................................16
1.4.2 Clasificación por nivel de diferenciación.................................................................17
1.5 Biomateriales en ingeniería de tejidos..................................................................................20
1.5.1 Propiedades..............................................................................................................21
1.5.2 Propiedades biológicas.............................................................................................22
1.6 Fabricación de andamios......................................................................................................23
1.6.1 Tipos de andamios para aplicaciones en ingeniería de tejidos................................23
1.7 Bioreactores...........................................................................................................................27
1.7.1 Sistemas de biorreactores.........................................................................................29
1.7.2 Conceptos teóricos de biorreactores futuros...........................................................34
1.8 Consideraciones éticas..........................................................................................................35
1.9 Desafíos.................................................................................................................................39
2 BIOMATERIALES EN LA INGENIERÍA DE TEJIDOS...........................................................74
2.1 Definición de biomateriales..................................................................................................75

2.2 Clasificación y usos...............................................................................................................76
2.3 Requerimientos y consideraciones generales del uso de los biomateriales...........................77
2.3.1 Toxicología...............................................................................................................78
2.3.2 Biocompatibilidad...................................................................................................78
2.3.3 Inflamación y curación............................................................................................78
2.3.4 Estructura de tejido funcional y pato biología de biomateriales.............................79
2.3.5 Dependencia de sitios anatómicos específicos de implantación.............................79
2.3.6 Desempeño físico y mecánico del material.............................................................79
2.3.7 Participación de la industria....................................................................................79
2.3.8 Relación riesgo/beneficio y realidad corporativa....................................................80
2.3.9 Ética..........................................................................................................................80
2.3.10 Regulación...............................................................................................................81
2.4 Tipos de biomateriales y propiedades...................................................................................81
2.4.1 Metales.....................................................................................................................81
2.4.2 Cerámicos................................................................................................................82
2.4.3 Polímeros.................................................................................................................84
2.4.4 Materiales compuestos............................................................................................87
5
2.5 Requerimientos y propiedades de biomateriales para la ingeniería de tejidos.....................88

2.5.1 Biodegradación........................................................................................................89
2.5.2 Propiedades mecánicas.................................................................................................... 89
2.5.3 Porosidad........................................................................................................................... 92
2.5.4 Nanofibras......................................................................................................................... 93
2.5.5 Bioactividad....................................................................................................................... 94
2.5.6 Funcionalidad superficial................................................................................................ 95
2.6 Tipos de biomateriales empleados en la ingeniería de tejidos.................................................. 95
2.6.1 Polímeros naturales.......................................................................................................... 96
2.6.2 Polímeros sintéticos....................................................................................................... 108
2.6.3 Cerámicos.........................................................................................................................117
2.6.4 Compuestos......................................................................................................................119
3 APLICACIONES DE LA INGENIERÍA DE TEJIDOS EN PIEL................................................. 155
3.1 Introducción.................................................................................................................................. 156

3.1.1 Estructura de la piel....................................................................................................... 156
3.1.2 La regulación de la piel y la curación de heridas........................................................ 158
3.2 Generalidades de la ingeniería de tejidos en la piel.................................................................. 159
3.3 Injertos y sustitutos.......................................................................................................................162
3.3.1 Sustitutos dérmicos.........................................................................................................162
3.3.2 Sustitutos epidérmicos................................................................................................... 172
3.3.3 Sustitutos compuestos.................................................................................................... 177
3.4 Nanomateriales............................................................................................................................. 183
3.5 Retos y nuevas perspectivas en ingeniería de tejido de piel.................................................... 184
4 APLICACIONES DE LA INGENIERÍA DE TEJIDOS EN SISTEMA CARDIOVASCULAR...... 221
4.1 Introducción.................................................................................................................................. 222

4.1.1 Histología de los vasos sanguíneos.............................................................................. 224
4.2 Ingeniería de tejido cardiovascular............................................................................................ 225
4.3 Andamios en ingeniería de tejido cardiovascular.................................................................... 227
4.3.1 Requisitos para fabricación de andamios en el sistema cardiovascular................. 229
4.3.2 Biomateriales usados en la construcción de andamios
para tejido cardiovascular............................................................................................. 231
4.4 Dispositivos utilizados en ingeniería de tejido cardiovascular.............................................. 233
4.4.1 Constructos de miocardio............................................................................................. 234
4.4.2 Injertos vasculares.......................................................................................................... 235
4.4.3 Válvulas cardiacas.......................................................................................................... 237
4.5 Desafíos y futuro de la ingeniería de tejido cardiovascular.................................................... 239
4.5.1 Ingeniería de tejido en miocardio................................................................................ 240
4.5.2 Corazones bioartificiales............................................................................................... 240
6
5 APLICACIONES DE LA INGENIERÍA DE TEJIDOS EN SISTEMA ÓSEO............................ 276
5.1 Introducción.................................................................................................................................. 277

5.2 Ingeniería de tejido óseo.............................................................................................................. 279
5.3 Tipos de injertos............................................................................................................................ 281
5.4 Andamios en ingeniería de tejido óseo...................................................................................... 282
5.4.1 Requisitos para fabricación de andamios en el sistema óseo................................... 283
5.4.2 Biomateriales en la construcción de andamios en tejido óseo................................. 284
5.5 Propiedades necesarias para la regeneración ósea................................................................... 291
5.5.1 Microarquitectura y porosidad.................................................................................... 291
5.5.2 Propiedades mecánicas.................................................................................................. 294
5.5.3 Topografía....................................................................................................................... 297
5.5.4 Adhesión celular............................................................................................................. 299
5.5.5 Propiedades eléctricas.................................................................................................... 302
5.6 Desafíos y nuevas perspectivas en la ingeniería de tejido óseo.............................................. 303
5.6.1 Nuevos materiales.......................................................................................................... 304
5.6.2 Ingeniería de tejidos en cartílago................................................................................. 303
5.6.3 Recubrimientos en dispositivos de ortopedia............................................................ 303
6 APLICACIONES DE LA INGENIERÍA DE TEJIDOS EN SISTEMA NERVIOSO................. 342
6.1 Introducción.................................................................................................................................. 343

6.2 Estructura cerebral y estrategias de reparación....................................................................... 347
6.3 Andamios en ingeniería de tejido nervioso.............................................................................. 347
6.3.1 Diseño de andamios para promover la reparación neural....................................... 349
6.3.2 Requisitos de los biomateriales de andamios para uso en ingeniería
de tejido nervioso............................................................................................................351
6.3.3 Biomateriales naturales..................................................................................................351
6.3.4 Biomateriales sintéticos................................................................................................. 357
6.4 Conductos nerviosos.................................................................................................................... 361
6.5 Administración de fármacos....................................................................................................... 362
6.5.1 Sistemas de administración.......................................................................................... 362
6.5.2 Selección de fármacos.................................................................................................... 364
6.6 Propiedades necesarias para la regeneración nerviosa............................................................ 365
6.6.1 Adhesión celular y moléculas de adhesión................................................................. 366
6.6.2 Porosidad......................................................................................................................... 366
6.6.3 Propiedades eléctricas.................................................................................................... 367
6.6.4 Efecto de la orientación de la fibra y su tamaño......................................................... 367
6.7 Desafíos de la ingeniería de tejido nervioso.............................................................................. 368
6.7.1 Desafíos de la ingeniería de tejido cerebral................................................................. 368
6.7.2 Desafíos de los andamios para la reparación de la médula espinal........................ 369
6.7.3 Desafíos de los andamios para la reparación de nervio periférico.......................... 369
7
8
1.1 Introducción
La concepción fundamental de la ingeniería de tejidos parte de la capacidad inherente

del cuerpo humano para curarse a sí mismo. Esta capacidad de auto-reparación y
regeneración frente a enfermedades o heridas, depende del tejido u órgano y están
limitadas por el grado de daño, pérdida de la función y del número de tejidos involucrados.
El proceso de reparación, sin embargo, ha mejorado en gran medida gracias a los avances
en la tecnología médica (Chen, Liang, & Thouas, 2012). Por ejemplo, en el campo de la
cirugía reconstructiva, se han generado soluciones basadas en trasplante de tejido
xenogénico (origen animal), prótesis y manipulación localizada de sitios de lesión a nivel
celular y molecular, en conjunto con los enfoques convencionales de reconstrucción a
partir de tejido alogénico (origen en otro paciente humano) y autogénico (origen en el
mismo paciente) (Artico et al., 2003).
El trasplante de órganos se convirtió en una terapia viable en 1954, cuando Joseph

Murray y John Merrill realizaron satisfactoriamente el primer trasplante de riñón
entre gemelos monocigóticos (Merrill, Murray, & Harrison, 1956). El campo creció
rápidamente, y el número y tipo de órganos a ser trasplantados se incrementaron
dramáticamente. Actualmente, corazón, pulmón, hígado, riñón, páncreas, células de los
islotes, córnea, hueso, médula ósea, piel, ovario, testículo, nervio, oído medio e intestino
están clínicamente disponibles para trasplante (Patrick, Mikos, McIntire & Langer, 1998).
Dado que el número de procedimientos de trasplante realizados se encuentra limitado
por el pequeño número de donantes de órganos disponibles, los cirujanos han empezado
a desarrollar procedimientos alternativos.
La ingeniería de tejidos es un campo de investigación multidisciplinario que involucra

biología celular y molecular, ciencias de los materiales, biorreactores, bioingeniería,
medicina, entre otras, que apuntan a mejorar o reemplazar funciones biológicas (Ueda,
2011). La ingeniería de tejidos se conecta con la práctica médica mediante terapias basada
en células. Los enfoques predominantes incluyen métodos de recolección y expansión de
tejidos vivos in vitro, así como el diseño de los biomateriales y andamios que proporcionan
el soporte estructural adecuado para el tejido de interés. Cuando un tratamiento médico
se enfoca predominantemente en la regeneración de los tejidos vivos in vitro o ex vivo
utilizando métodos de biotecnología, la cirugía reconstructiva pasa a denominarse
ingeniería de tejidos (Bell, 2000).
Uno de los objetivos más importantes de este campo es el diseño de los biomateriales que
soporten las células, y de las moléculas de señalización que permitan la regeneración del
tejido, que lleve a una alternativa de trasplante de órganos y a la posterior reconstrucción
de tejidos. Las investigaciones y desarrollos en esta área han aumentado en los últimos 40
años (ver Figura 1 y Figura 2), dada la urgente necesidad de alternativas a tratamientos
médicos relacionados con daños o pérdidas de tejidos, cáncer, enfermedades degenerativas,
entre otras (Chen et al., 2012; Langer & Vacanti, 1993).
9
Figura 1. Distribución por año de número de artículos publicados relacionados

con la ingeniería de tejidos
Fuente: Scopus.
Figura 2. Distribución por país de número de artículos publicados relacionados

con la ingeniería de tejidos
Fuente: Scopus.
1.2 Historia
Desde su concepción en la década de 1980, el campo de la ingeniería de tejidos

ha presentado un importante crecimiento en términos de conocimiento, interés y
aplicaciones. El término “ingeniería de tejidos” fue introducido en el área médica en
10
1987, y un año después fue acordada la siguiente definición: “La ingeniería de tejidos es
la aplicación de principios y métodos de la ingeniería y las ciencias de la vida a través del
entendimiento fundamental de la relación entre estructura y función en tejido mamífero
normal y patológico y el desarrollo de substitutos biológicos para restaurar, mantener, o
mejorar funciones” (Ulrich Meyer, 2008; Schultheiss, Bloom, Wefer & Jonas, 2000).
El surgimiento de la ingeniería de tejidos está estrechamente relacionado con el

desarrollo de la medicina (prótesis, cirugía reconstructiva, medicina de trasplantes,
microcirugía) y la biología (biología celular, bioquímica, biología molecular, genética). Las
primeras prótesis humanas que suplieron las necesidades comunes fueron las piernas
de madera o mecánicas y las prótesis dentales. El francés Ambroise Paré (1510-1590)
describió en su trabajo Dix livres de la chirurgie (Hunter, 1771; Paré, Baker, Cecil &
Johnson, 1634), medidas para reconstruir dientes, narices y otras partes del cuerpo. Uno
de los métodos más comunes en el siglo XVIII para reemplazar dientes fue el trasplante
homólogo (mismo tejido de pacientes diferentes). John Hunter (1728-1793) fue pionero en
su trabajo no solo a nivel clínico (afirmó que los dientes trasplantados podrían durar varios
años) sino también experimental (realizando trasplantes en animales), estableciendo así
las bases para un enfoque científico en la medicina de trasplantes (Ulrich Meyer, 2008).
Uno de los hitos en la visión moderna de la ingeniería de tejidos fue el uso de injertos
de piel. Los injertos de piel están muy relacionados con el trabajo del famoso cirujano
Johann Friedrich Dieffenbach (1792–1847), quien realizó experimentos con trasplantes
de tejidos y, en 1822, presentó sus resultados con trasplantes de plumas, cabello y piel en
aves y mamíferos (Dieffenbach, 1822). Dieffenbach es uno de los fundadores modernos de
la cirugía plástica y reconstructiva y también puede ser considerado como un practicante
temprano en la medicina de trasplantes.
Los principales avances en el uso clínico de injertos de piel fueron otorgados a Heinrich
Bünger, primero en trasplantar con éxito piel autóloga (Bünger, 1823) y a Jaques Reverdin
(1842–1929), quien usó pequeños islotes de injerto. Posteriormente, Esser (1877-1946)
realizó injertos más grandes en reconstrucciones de heridas faciales utilizando material
de impresión dental estéril, inventado y vendido por el Dr. Charles T. Stent (Schultheiss
et al., 2000; Bloom, Clayman, & McDougal, 1999). Los injertos de piel se convirtieron en
la primera forma ampliamente utilizada de la ingeniería de tejidos, inicialmente como
un autotrasplante y más recientemente como aloinjertos y xenoinjertos, estos últimos
utilizados en gran parte como apósitos estériles para quemaduras (Pruitt, 1997).
El esclarecimiento de los mecanismos biológicos que representaban el destino de los

trasplantes fue proporcionado por el trabajo de R. Virchow (1821–1902), quien en su Cellular
pathologie (1858), confirmó que la regeneración de tejidos depende de la proliferación celular
(Virchow, 1858). Su trabajo condujo no solo a la investigación de la cicatrización de los tejidos
a través de los efectos celulares, sino también al cultivo de células fuera del cuerpo (in vitro,
11
sugerido por primera vez por L. Loeb en 1897 (Loeb, 1897)). C.A. Ljunggren y J. Jolly por su
parte, fueron los primeros investigadores que intentaron cultivar células fuera del cuerpo
(Ljunggren, 1898; Jolly, 1903). El gran avance en el cultivo de células in vitro fue alcanzado
por R. G. Harrison (1870-1959), quien demostró el crecimiento activo de las células cultivadas
(R. G. Harrison, 1907, 1910). Desde ese momento, la biología celular y especialmente el cultivo
de células in vitro, se convirtió en la base de lo que puede considerarse la ingeniería de
tejidos clásica. El cultivo celular in vitro llevó al trasplante de células y subsecuentemente
a la ingeniería de tejidos moderna junto a la medicina regenerativa, todo esto conectado
directamente con la microcirugía (Fell, 1972).
Alexis Carrel (1873-1944) es considerado el fundador de los trasplantes de órganos

modernos, gracias a su trabajo relacionado con los métodos de anastomosis vascular (Carrel,
1902)(Witkowski, 1979)(Carrel & Burrows, 1911). La cirugía microvascular fue realizada
principalmente en trasplantes de órganos y cirugía plástica, y gracias a su técnica fueron
trasplantados posteriormente órganos completos. E Ullman y J.P. Merrill están directamente
relacionados con los avances en la medicina de trasplantes y fueron los primeros en trasplantar
un riñón en animales (Ullman, 1902) y en gemelos idénticos, respectivamente (Merrill et al.,
1956). El éxito de la medicina de trasplantes, ya sea en células, tejidos u órganos depende
en gran medida del estado inmunológico del injerto y el huésped, lo que continua siendo un
aspecto crítico en todas las aplicaciones de ingeniería de tejidos y medicina regenerativa
(Ulrich Meyer, Handschel, Wiesmann & Meyer, 2008).
El término “ingeniería de tejidos”, como se utiliza hoy en día, se introdujo en la medicina hacia
1987. Los primeros años de la ingeniería de tejidos moderna se basaron en el estudio celular
y los métodos para el cultivo de tejidos. W.T. Green llevó a cabo una serie de experimentos en
la década de 1970, para generar cartílago utilizando una técnica de cultivo de condrocitos
en combinación con un “andamio de hueso”. A pesar de su incapacidad para generar nuevo
cartílago, estableció el principio teórico-práctico para conectar las células con andamios
(Ulrich Meyer, 2008). Las innovaciones con este método fueron introducidas por Burke y
Yannas en colaboración con el Hospital General de Massachusetts y el Instituto Tecnológico
de Massachusetts (MIT por sus siglas en inglés), quienes generaron piel mediante el cultivo de
fibroblastos dérmicos y queratinocitos en andamios proteicos, que fueron luego usados para
la regeneración de heridas por quemadura.
El trabajo y conversaciones entre el Dr. Joseph Vacanti del hospital de niños de Boston
y el Dr. Robert Langer del M.I.T, dieron comienzo a esta nueva disciplina biomédica entre
instituciones, gracias a su artículo publicado en la revista Science (Robert Langer & Vacanti,
1993); tiempo después, un gran número de centros en todo el mundo concentraron sus
esfuerzos de investigación en este campo. La ingeniería de tejidos fue llevada al plano
público a través de un programa realizado por la British Broadcasting Corporation - BBC
en donde fue abordado el tema de ingeniería de tejidos de cartílago, que incluía imágenes
del ahora famoso “ratón con el oído humano” (Vacanti, 2006). Esto ayudó a trasladar
la idea y la visión de generar nuevos tejidos u órganos del mundo imaginario al mundo
12
real. Desde entonces, la ingeniería de tejidos ha sido considerada una de las tecnologías
biomédicas más prometedores (Wadman, 2007). En la Figura 3 se detalla una línea de
tiempo con los sucesos más importantes para la creación de la ingeniería de tejidos,
obtenidos principalmente de registros norteamericanos.
Figura 3. Línea de tiempo del desarrollo de la ingeniería de tejidos en Estados Unidos de América
Fuente: Place, Evans & Stevens, 2009.
13
1.3 Principios básicos
El término ‘ingeniería de tejidos’ fue acuñado por Y. C. Fung en 1987, pionero de la

biomecánica y biomédica, y se desarrolló como una alternativa al trasplante tradicional de
órganos, debido a la escasez de estos o rechazo inmunológico por parte de los pacientes. La
ingeniería de tejidos es definida como la “ciencia del diseño y fabricación de nuevos tejidos
para el restablecimiento funcional de órganos alterados y la sustitución de estructuras
dañadas por traumatismos o enfermedades” (Robert Langer & Vacanti, 1993).
Un ingeniero de tejidos debe comprender la relación entre la estructura y la función de

las células, tejidos y órganos, así como combinar conocimientos de biología, materiales,
ingeniería y cirugía (Caplan, 2000). Como biólogo debe estar familiarizado con las claves
moleculares, químicas, biológicas, y con eventos celulares relacionados con la formación
de tejidos y órganos; como un científico de materiales, debe estudiar las propiedades de
los tejidos y diseñar tejidos substitutos que concuerden con las propiedades del tejido
nativo; como ingeniero, debe diseñar biorreactores que soporten el crecimiento de tejido
in vitro y desarrollar modelos predictivos que describan las propiedades dinámicas del
mismo (e.g. propiedades mecánicas); y familiarizarse con procesos quirúrgicos tales como
trabajos con moléculas bioactivas, conocimiento de diferentes tipos de células, diseño de
tejidos que puedan acelerar el proceso de curación al momento de ser implantado, así
como idear estrategias de tiempos y optimización (L. L. Y. Chiu, Chu, & Radisic, 2011).
El punto básico de la ingeniería de tejidos es la utilización de células vivas cultivadas

en el laboratorio, que son posteriormente cargadas en número suficiente sobre andamios
para la implantación, permitiendo a los cirujanos manipular el medio ambiente local del
tejido y proporcionando una alternativa fisiológica con mejor y más rápida recuperación
(H. Chen & Hu, 2006). Las células son cultivadas en una matriz natural (e.g. colágeno)
para simular el entorno de las células en los tejidos, o cualquier otro tipo de soporte o
estructura tridimensional que imite la estructura de un órgano. En general, la esencia
de la ingeniería de tejidos es proporcionar señales físicas y químicas en andamios
degradables bioactivos para guiar el anclaje y diferenciación celular en tejidos funcionales
tridimensionales (Griffith & Naughton, 2002).
Desde que Langer y Vancanti publicaron en 1993 las primeras bases de la ingeniería
de tejidos (Robert Langer & Vacanti, 1993), esta se ha convertido rápidamente en un
extenso campo de investigación con estudios, que van desde la creación de sustitutos
para piel hasta el desarrollo de tejido cardíaco funcional. La ingeniería de tejidos en piel,
sistema nervioso, sistema osteomuscular (hueso, médula espinal, cartílago), sistema
cardiovascular (vasos sanguíneos, válvulas cardiacas y miocardio), epitelio corneal,
están dentro de las muchas áreas de investigación actuales de la ingeniería de tejidos
(L. L. Y. Chiu et al., 2011). Los primeros tejidos en ser exitosamente reconstruidos
mediante técnicas de ingeniería fueron la piel y el cartílago, razón por la cual los avances
14
más significativos se han dado en estas dos aplicaciones. Otros tejidos como los vasos
sanguíneos o el miocardio son más difíciles de diseñar e incorporar en tejido nativo, ya
que contienen múltiples tipos de células, una estructura 3D compleja además de una alta
densidad celular (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
Existen tres enfoques principales de la ingeniería de tejidos: el primero consiste en

implantar células recién aisladas o cultivadas que pueden ser manipuladas de acuerdo
con las necesidades específicas de un paciente para el tratamiento del tejido lesionado
antes de la implantación. La segunda estrategia reside en estimular in situ la regeneración
tisular implantando andamios o inyectando sustancia de tejido inductor en el tejido
lesionado. Para este método se requiere la purificación de las moléculas que inducen el
tejido, así como la selección de métodos de entrega apropiados (por ejemplo, liberación
controlada, factores solubles). Finalmente, el tercer enfoque consiste en la incorporación
de células y biomoléculas en andamios, que son llevados a un biorreactor, para cultivar
in vitro en su interior, logrando el diseño de tejidos con cierto grado de función antes
de ser implantados (Robert Langer & Vacanti, 1993). En el caso ideal, las células crecen
y comienzan a crear tejido dentro del andamio. Una vez el andamio es implantado en el
cuerpo, soporta la función, proliferación o diferenciación celular y permite la infiltración de
vasos sanguíneos a la vez que se va degradando. Idealmente, el andamio debe degradarse
completamente después de que las células se diferencian en el tejido deseado y el tejido
comienza a realizar su propia función (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
En resumen, la ingeniería de tejidos requiere (ver Figura 4):
- Una fuente celular expandible en número

- Un andamio adecuado para el tipo específico de tejido
- Bioreactores que imiten el ambiente corporal
Figura 4. La ingeniería de tejidos envuelve la integración de células con andamios seguido de un cultivo
in vitro o in vivo, para crear reemplazos funcionales de un órgano dañado
Fuente: elaboración del autor.
15
Este libro está diseñado para dar al lector una introducción a estos temas y mostrar el
desarrollo de las principales aplicaciones.
1.4 Tipos de células usadas en ingeniería de tejidos
El elemento clave de la ingeniería de tejidos es la célula funcional. Las funciones celulares

dependen del sistema específico y envuelven una o más de las siguientes características:
secreción de matriz extracelular, asociación de las células entre sí, biosíntesis y secreción
de proteínas en respuesta a estímulos específicos. Los requerimientos generales para
utilizar células en la ingeniería de tejidos son (Nerem & Sambanis, 1995):
- Capacidad de expansión: la función celular debe ser mantenida por un período

suficiente
- Biodisponibilidad: deben estar disponibles en cantidades suficientes
- Biocompatibilidad: no deben causar reacciones inmunes adversas
1.4.1 Clasificación por fuente
Las fuentes celulares pueden ser autólogas, alogénicas, o xenogénicas.
1.4.1.1 Células autólogas
Estas células son obtenidas del mismo individuo al que serán reimplantadas, por lo
que tienen menos problemas relacionados con rechazo o transmisión de patógenos. Sin
embargo, en algunos casos pueden no estar disponibles, como los casos de enfermedades
genéticas, personas muy enfermas o de edad avanzada y pacientes que sufren quemaduras
graves. En estos casos, las células autólogas no están disponibles en número suficientes
para establecer líneas celulares útiles. Adicionalmente, existe el riesgo de infección y
dolor en el sitio de extracción (Ueda, 2011). Fuentes comunes de células autólogas son la
médula ósea y el tejido adiposo, ya que contienen células madre mesenquimales (MSCs)
y se pueden diferenciar en varios tipos de tejidos como hueso, cartílago, grasa y nervio
(Psaltis, Zannettino, Worthley & Gronthos, 2008).
1.4.1.2 Células alogénicas
Estas células son aisladas de otro paciente. Comparándolas con las células autólogas, las
células alogénicas tienen una probabilidad más alta de causar reacciones inmunológicas.
Sin embargo, en casos donde las células autólogas no estén disponibles, estas células
son una buena alternativa. Las células mesenquimales del estroma, además de ser una
fuente celular autóloga, también han sido usadas como fuente celular alogénica (Psaltis
et al., 2008). Las células alogénicas han sido utilizadas para el tratamiento de úlceras
en la piel, diabetes y enfermedades del hígado (Griffith & Naughton, 2002). Por ejemplo,
16
los fibroblastos dérmicos de prepucio humano han sido utilizados para la ingeniería
de tejidos de la piel (Muhart, McFalls, Kirsner, Kerdel & Eaglstein, 1997)(Hirt-Burri,
Scaletta, Gerber, Pioletti & Applegate, 2008); células humanas de cordón umbilical han
sido usadas para fabricar conductos pulmonares humanos con morfología y propiedades
mecánicas similares a la arteria pulmonar (Hoerstrup et al., 2002). Aparte de la reacción
inmunológica, existen dilemas éticos relacionados con la obtención de células madre
embrionarias (CME), una fuente común de células alogénicas. El financiamiento en la
investigación de CME fue prohibido en EEUU durante la administración de George W.
Bush (2001). Posteriormente, en 2009, la administración de Barack Obama levantó la
restricción. Esto generó un retraso importante, de casi un decenio, en el desarrollo de
terapias celulares basadas en CME (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
1.4.1.3 Células xenogénicas

Estas son aisladas y tomadas de un donante de especie diferente. Aunque las células
de otras especies animales pueden ser una fuente fiable y abundante de células para
la ingeniería de tejidos, siguen siendo una fuente celular controversial debido a los
patógenos que pueden ser transmitidos a los humanos. El uso de tejidos animales en
humanos puede causar una infección zoonótica y rechazo inmunológico, y en algunos
casos puede presentar una limitada capacidad funcional (Edge, 1998). La infección
zoonótica se refiere a la transmisión de retrovirus endógenos pertenecientes a las
células animales donadas al huésped humano. El rechazo inmunológico se presenta
por la alta concentración de anticuerpos de origen animal que son traspasados a los
humanos. Los injertos realizados con células xenogénicas tienen capacidad funcional
limitada debido a su poca habilidad para sobrevivir al rechazo inmunlógico. Sin
embargo, injertos de piel de cerdo han sido implantados en pacientes humanos
inmunosuprimidos (Schumacher et al., 2000) y otros tipos celulares para el
tratamiento de enfermedades como Huntington y Parkinson (Fink et al., 2000), y la
diabetes (Groth, 1994). La ingeniería de tejidos plantea la descelurarización como otra
forma de evitar rechazos inmunológicos por injertos xenogénicos, válvulas de origen
porcino y bovino han sido utilizadas por ejemplo para el tratamiento de defectos en
el corazón, especialmente en reemplazo de válvulas cardiacas (Steinhoff et al., 2000)
(Bertipaglia et al., 2003)(Schoen, 2005).
1.4.2 Clasificación por nivel de diferenciación
Las células también se pueden dividir de acuerdo con su nivel de diferenciación en (i)
células específicas de tejido diferenciado, (ii) células progenitoras, y (iii) células madre.
Las células madre pueden ser subcategorizadas en células madre embrionarias (CMEs) y
células madre adultas. Todos estos tipos pueden proceder de células autólogas, alogénicas
o xenogénicas.
17
1.4.2.1 Células específicas de tejido
Estas son obtenidas como células primarias de tejido neonatal o adulto, su principal
beneficio es que no necesitan diferenciarse en el tipo de célula específica para el tejido
que se está diseñando. Esto les proporciona una ventaja para la ingeniería de tejidos,
puesto que las células ya tienen funciones propias (por ejemplo, el cardiomiocito late
espontáneamente). Además, las células diferenciadas a menudo tienen marcadores de
superficie y así una población purificada se puede conseguir con relativa facilidad. Sin
embargo, las células específicas de tejido a menudo son limitadas en número, especialmente
para pacientes humanos y en la mayoría de los casos tienen menor capacidad para
proliferar en comparación con las células madre o progenitoras (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
1.4.2.2 Células progenitoras
Estas tienen la habilidad de diferenciarse en un tipo específico de célula y son guiadas

para diferenciarse en el tipo de célula necesaria. En comparación con las células madre,
las células progenitoras tienen un potencial de expansión más limitado. Las células
progenitoras se obtienen a partir de organismos adultos, su función normal dentro del
cuerpo es sustituir las células dañadas o muertas durante la lesión de los tejidos mediante
la diferenciación en células específicas, moviéndose hacia el tejido dañado. También
juegan un papel importante en el mantenimiento de la sangre, la piel y los intestinos. Las
células progenitoras pueden ser diferenciadas antes de ser utilizadas en la ingeniería de
tejidos (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
1.4.2.3 Células madre
Son células inmaduras, primarias o indiferenciadas capaces de hacer copias idénticas

de sí mismas y tienen la habilidad de diferenciarse en tipos de células específicas de los
tejidos en función de las señales ambientales (Jukes et al., 2008)(Polak, Mantalaris, &
Harding, 2008a). Las células madre pueden ser aisladas de varios tejidos y crecer en
placas de cultivo celular; con este ambiente de auto-renovación, las células madre pueden
ser estimuladas fácilmente y mantenerse durante varias semanas, meses o incluso años,
resultando en una amplificación considerable, que en términos de la terapia celular y
la ingeniería de tejidos es extremadamente útil (Polak et al., 2008a). Sin embargo, en el
cuerpo humano las células madre se dividen con relativa poca frecuencia, permaneciendo
inactivas o latentes durante períodos prolongados hasta que reciben el conjunto apropiado
de señales para iniciar y detener la división. Este estricto control de auto-renovación in
vivo es necesario para asegurarse de que estas células no se dividen indeterminadamente,
haciendo que haya demasiado tejido y puedan convertirse en células cancerígenas (Polak
et al., 2008a). Es a causa de dichas propiedades que estas células son una fuente celular
interesante para los ingenieros de tejidos (Van Blitterswijk et al., 2008).
18
El potencial de diferenciación de una célula madre se clasifica de la siguiente forma:
- Las células madre totipotentes tienen la habilidad de contribuir en la formación de un

organismo entero. Está restringido al óvulo fecundado o cigoto.
- Las células madre pluripotentes pueden formar la mayoría de los tipos de células de un
organismo incluyendo las tres capas germinales, pero no los tejidos de la placenta o el
cordón umbilical. Cuando estas células son llevadas a un cultivo celular son llamadas
células madre embrionarias.
- Las células madre multipotentes tiene la habilidad de formar múltiples tipos de células
dentro de un tejido en particular.
Lo que determina la potencia de las células madre depende de su contenido de genes

apropiados para activarse o desactivarse y del ambiente en el cual la célula madre esté
localizada (Polak et al., 2008a).
Las células madre se pueden dividir en dos grupos principales: células madre
embrionarias y células madre adultas. Las células madre embrionarias no existen
en el cuerpo. Estas se derivan de la masa celular interna del blastocisto antes de la
implantación, y han sido obtenidas a partir de diferentes especies, incluyendo ratones,
primates no humanos y seres humanos (G. R. Martin, 1981)(J. A. Thomson et al., 1995)(J.
A. Thomson et al., 1998). Estas células pueden generar cualquier tipo celular en todas las
tres capas primarias germinales por lo cual se dice que son pluripotentes y no totipotentes
(Smith, 1991)(Keller, 2005)(Keller, 1995)(Trounson, 2006). Como existen solo durante
un corto periodo, el proceso de aislamiento es crítico. Es importante destacar que las
líneas humanas de CME se obtuvieron en 1998, proporcionando una oferta ilimitada de
todos los tipos de células somáticas para la ingeniería de tejidos (J. Thomson, Marshall
& Trojanowski, 1998). Estas células se han utilizado para diferenciarse en diversostipos
celulares incluyendo precursores de queratinocitos (Ji, Allen-Hoffmann, de Pablo, &
Palecek, 2006), células similares al epitelio corneal (Ahmad et al., 2007), neuronas
(Schuldiner et al., 2001), cardiomiocitos (Caspi et al., 2007), células osteogénicas (Kim et
al., 2008), condrocitos (Koay, Hoben & Athanasiou, 2007) y hepatocitos (Agarwal, Holton
& Lanza, 2008).
Las células madre adultas (CMA) se encuentran en muchos tejidos del cuerpo. Estas se
dividen y se diferencian para reponer el suministro de células diferenciadas que mueren
como parte del “ciclo de vida” natural del tejido o para reparar el tejido dañado. Los
tejidos como la sangre, la piel, el hígado, el intestino y los huesos se renuevan y reparan
casi constantemente, y si bien la capacidad de mantener y reparar los tejidos disminuye
con los años, el hecho de vivir por varias décadas demuestra claramente la capacidad
de renovación de las CMA (Polak et al., 2008a). En el cuerpo, las CMA suelen distinguir
a un tipo celular particular y estas se asocian generalmente con el tejido en el que se
encuentran. En este sentido, las CMA se consideran células multipotentes. Sin embargo,
19
varias líneas de investigación experimental presentan evidencia que sugiere las CMA
como pluripotetes de la siguiente forma:
- Células madre de la medula espinal se han diferenciado en células nerviosas y células

madre del cerebro se han diferenciado en células sanguíneas (Polak et al., 2008a).
- Células madre de la médula espinal se han usado en ensayos clínicos para ayudar a
promover la reparación del tejido cardiaco dañado después de un ataque al corazón
(Milica Radisic et al., 2008).
- La expresión de genes y proteínas asociados con pluripotencialidad han sido detectados
en algunas CMA (Schmidt et al., 2004).
1.5 Biomateriales en ingeniería de tejidos
Las células, los andamios y los factores de crecimiento son los tres materiales claves
para la ingeniería de tejidos (Ikada, 2006b). Las células a menudo son implantadas o
cultivadas en una estructura sintética capaz de soportar la formación de tejido en tres
dimensiones (estructuras llamadas típicamente andamios) (H. Patel, Bonde & Srinivasan,
2011), conjunto que es cultivado in vitro y finalmente implantado en el cuerpo como
una prótesis cuando se encuentra terminado (C. Liu, Xia & Czernuszka, 2007)(Rabkin &
Schoen, 2002).
Los andamios (en inglés scaffolds) proporcionan un armazón y un respaldo inicial
que facilita el anclaje, la migración y diferenciación celular; sirven como soporte para
las células, los factores de crecimiento u otras biomoléculas; permiten la difusión de
nutrientes celulares y productos expresados; forman la matriz extracelular (la cual es la
encargada de proveer la integridad estructural del tejido) y ejercen influencia mecánica
y biológica para modificar el comportamiento de la fase celular (Agrawal & Ray, 2001)
(Sachlos & Czernuszka, 2003). Es pues de vital importancia para el andamio imitar la
estructura y propiedades de los tejidos humanos ya que así logrará dirigir de mejor forma
el proceso de formación de tejido a nivel macroscópico.
Un andamio ideal debería cumplir con las siguientes características (Chan & Leong, 2008):
- Proporcionar un volumen vacío para la vascularización, la formación de nuevo

tejido y la remodelación, con el fin de facilitar la integración del tejido huésped tras
la implantación. Los biomateriales utilizados deben ser procesados de tal forma que
den una estructura suficientemente porosa, que permita el transporte eficiente de
nutrientes y metabolitos sin comprometer significativamente la estabilidad mecánica
del andamio. Los biomateriales, además, deberán también ser degradables tras la
implantación, a una velocidad equivalente a la de la producción de matriz extracelular
por el nuevo tejido en desarrollo.
- Proveer apoyo a las células exógenas o endógenas, para unir, crecer y diferenciarse, tanto
durante el cultivo in vitro como al momento de la implantación in vivo. Los biomateriales
20
usados para fabricar los andamios deben ser compatibles con los componentes celulares de
los tejidos diseñados y con las células endógenas en el tejido huésped.
- Interactuar activamente con los componentes celulares de los tejidos diseñados, y así
facilitar y regular su actividad. Los biomateriales pueden activar señales biológicas
que pueden mejorar la adhesión celular o señales físicas (como la topografía), que
pueden influir en la morfología y alineación celular. El andamio puede servir también
como un vehículo de suministro o depósito para señales exógenas estimuladoras de
crecimiento, tales como factores de crecimiento que lleven a acelerar la regeneración. En
este caso específico, los biomateriales tienen que ser compatibles con las biomoléculas
y susceptibles a una técnica de encapsulación para la liberación controlada de estas.
- Proporcionar estabilidad mecánica y de forma para defectos que pueda tener el
tejido. Las propiedades mecánicas intrínsecas de los biomateriales utilizados para
andamios o sus propiedades de post-procesamiento deben coincidir con el del
tejido del huésped.
Las propiedades mecánicas, eléctricas y ópticas del material pueden ser controladas
cambiando las propiedades físicas y químicas del andamio. Las propiedades deseadas del
biomaterial dependerán del tejido a ser reemplazado o reparado (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
1.5.1 Propiedades
1.5.1.1 Resistencia mecánica
Unos de los atributos más importantes de los andamios es la resistencia mecánica. En

general, los andamios deberán tener integridad mecánica para resistir la manipulación
durante el trasplante y adicionalmente, deben ser soporte mecánico durante la
regeneración tisular. Los andamios, especialmente para el diseño de tejido óseo, deben
ser capaces de resistir la carga mecánica para promover su crecimiento. Para pacientes
pediátricos, los andamios también deberán someterse a cambios estructurales y biológicos
acorde con el desarrollo del infante (Ulrich Meyer et al., 2008).
1.5.1.2 Velocidad de degradación
El andamio debe ser soporte para el crecimiento celular, ser un depósito de matriz
extracelular y después degradarse ante la presencia de tejido vivo que lo sustituye. En
consecuencia, la velocidad de degradación de los andamios depende de la velocidad
de regeneración del tejido a ser reemplazado. Generar degradación por medio de
productos puede interferir con el crecimiento celular o llevar a inflamación. Así,
cualquier producto debe ser no-tóxico y removible. Por ejemplo, el ácido poliláctico
(PLA) es un biomaterial biodegradable comúnmente usado que se degrada para formar
ácido láctico, el cual se encuentra naturalmente y puede ser fácilmente removido del
cuerpo (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
21
1.5.1.3 Porosidad
Este es un factor muy importante que promueve la proliferación y diferenciación

celular. La regeneración de tejido in vivo y la generación de tejido ex vivo podrían ser
logradas usando andamios con estructuras porosas óptimas. El tamaño de las estructuras
porosas no solo mejora el flujo de fluidos a través del andamio sino que también permite
el crecimiento vascular interno (in vitro, como también después de trasplantes in vivo) y
el transporte de nutrientes y metabolitos (Ulrich Meyer et al., 2008). Para una adecuada
infiltración celular es necesario contar con alta porosidad. Por el contrario, los andamios
con menor tamaño de poro no solo proveen soporte para el crecimiento del tejido sino que
también son preferidos en la diferenciación celular (L. L. Y. Chiu et al., 2011). Por ejemplo,
un tamaño de poro entre 0.8-8 µm permite la penetración de células huésped (Freed et
al., 2006), mientras que para una buena vascularización es necesario un tamaño de poro
menor a 250 µm (Laschke et al., 2006).
Todas las propiedades del biomaterial deberán permitir que el andamio se pueda
conformar en diferentes geometrías, según se requiera para la regeneración apropiada de
tejido (M. Patel & Fisher, 2008). Por ejemplo, los andamios con forma de cubo o disco son
usados en hueso, los andamios con forma de tubo son usados para reemplazo de nervio,
tráquea y vasos sanguíneos y los andamios planos son usados para la piel, intestino e
hígado (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
1.5.2 Propiedades biológicas

Adicionalmente a las propiedades de los materiales, los andamios deben ayudar a las
células a obtener funciones biológicas adecuadas. Los andamios deben ser biomiméticos y
similares a la matriz extracelular del tejido a reemplazar. Lo más importante, los andamios
deben causar mínimas reacciones inmunológicas y de cuerpo extraño. Deben guiar las
células para que crezcan en tejido 3D, permitir la adhesión, supervivencia, proliferación,
diferenciación, migración y organización celular tanto en ambientes in vitro como in vivo.
Los andamios también deben conducir a una apropiada morfología celular y producción de
matriz extracelular por parte de las células. Por ejemplo, para tejido nervioso, de córnea
y del miocardio, la organización y alineación celular juegan un papel importante debido
a que sin esta, la función del tejido no se desarrolla adecuadamente (C. Liu et al., 2007).
Estudios recientes se han enfocado en el uso de andamios que suministren una guía
celular por contacto para mejorar la alineación celular (Sachlos & Czernuszka, 2003).
Adicionalmente, el uso de factores de crecimiento y estimuladores de angiogénesis en
andamios permiten la liberación de factores bioquímicos que promueven actividades
celulares similares al crecimiento. Los métodos utilizados para la liberación de factores
de crecimiento y otras moléculas bioactivas utilizando andamios incluyen la adsorción
física, la liberación controlada y la química covalente (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
22
1.6 Fabricación de andamios

1.6.1 Tipos de andamios para aplicaciones en ingeniería de tejidos
Los andamios para ingeniería de tejidos pueden ser categorizados en: (i) fibrosos, (ii)
porosos e (iii) hidrogeles.
1.6.1.1 Fibrosos
La importancia de los biomateriales fibrosos es que su estructura y diámetro de

fibra pueden afectar el comportamiento celular y que el tamaño de poro de la matriz
fibrosa regula la organización celular. Sin embargo, este tipo de variables son de difícil
control y caracterización (T. Ma, Li, Yang & Kniss, 2000). Los andamios fibrosos pueden
imitar fácilmente la matriz extracelular nativa, la cual consiste en proteínas fibrosas en
nanoescala estructurales y adhesivas como el colágeno, elastina, fibronectina y laminina
(Z. Ma, Kotaki, Inai & Ramakrishna, 2005). En el cuerpo humano, la membrana basal
es una estera de 40-120 nm hecha de colágeno tipo IV y nanofibras de laminina que se
encuentra debajo de láminas de células epiteliales o endoteliales para separarlos de los
tejidos conectivos. Algunas matrices poliméricas de nanofibras pueden ser sintetizadas
para tener estructuras físicas similares a las proteínas fibrosas en la matriz extracelular
nativa (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
1.6.1.2 Porosos
Los andamios porosos han demostrado ser muy efectivos en el crecimiento celular para
la creación de tejidos funcionales. Los materiales porosos proveen un área de superficie
grande para la adhesión celular (Heijkants et al., 2008). La porosidad de los andamios y la
interconectividad de los poros dentro de los andamios son importantes para la infiltración
de células huésped y la neovascularización, al igual que para soportar la proliferación y
diferenciación celular (Chun, Kim & Kim, 2008).
1.6.1.3 Hidrogeles
Los hidrogeles son geles hechos de cadenas de polímeros que se hinchan en soluciones
acuosas. Pueden ser naturales o sintéticos y se fabrican mediante la formación de una
red de polímero unido covalentemente (Ratner, Hoffman, Schoen & Lemons, 2004). Son
considerados mecánicamente estables, fácilmente deformables y que contienen al menos
dos componentes: un sólido coloidalmente dispersado con cadenas largas y ramificadas
y un líquido dispersante (mayormente agua)(Ulrich Meyer et al., 2008). El componente
sólido forma una red tridimensional que es estabilizada por interacciones físicas o
químicas entre las moléculas individuales.
23
Los hidrogeles funcionan sólo como soportes celulares, apoyando el crecimiento

tridimensional de las células. Deben ser biocompatibles para evitar la interferencia con la
proliferación y el crecimiento de células adheridas. El material hidrófilo debe proporcionar
un número suficiente de sitios de adhesión tal que permita el contacto estrecho entre las
células y el material. La mayoría de los hidrogeles deben ser químicamente modificados
introduciendo ligandos de adhesión celular para cumplir este fin (Ulrich Meyer et al.,
2008). Los hidrogeles de origen natural se componen principalmente de polisacáridos,
tales como agarosa, alginato, xiloglucano, metilcelulosa, ácido hialurónico y quitosano.
Los hidrogeles sintéticos son principalmente de metacrilato o redes de polietileno a base
de glicol (Nisbet, Crompton, Horne, Finkelstein & Forsythe, 2008).
Existen diferentes métodos para fabricar andamios, algunos de ellos son: evaporación
de solvente/lixiviación de partículas, Inversión de fase/lixiviación de partículas, auto-
ensamblado molecular, tecnología de fabricación textil, espumado por gas, separación
de fases, emulsificación/liofilización, prototipado rápido y electrohilado, descritas
brevemente a continuación.
• Evaporación de solvente/lixiviación de partículas (Solvent casting/particulate leaching)

Este método es comúnmente utilizado para la preparación de los andamios. Los
andamios producidos por esta técnica se han utilizado en una multitud de estudios
de hueso y cartílago con resultados favorables (Kelly & Prendergast, 2006). Este
método, descrito por primera vez por Mikos et al. en 1994, se basa en la dispersión
de minerales (por ejemplo, cloruro de sodio, tartrato de sodio y citrato de sodio) o
partículas orgánicas (por ejemplo, sacarosa) en una solución de polímero. El proceso
de dispersión se realiza comúnmente utilizando el método de separación de fases para
producir estructuras porosas (Ulrich Meyer et al., 2008). Sin embargo, a pesar del
método ser usado especialmente para fabricar andamios de poliácido-L-láctico (PLLA)
y poli-láctico-co-glicólico (PLGA) con relativa facilidad de fabricación, tiene algunas
desventajas inherentes, tales como el posible uso de disolventes altamente tóxicos
(Cheung, Lau, Lu & Hui, 2007), lo que limita la producción de andamios delgados (Byrne,
Lacroix, Planell, Kelly & Prendergast, 2007) y deteriora las propiedades mecánicas
(Cheung et al., 2007).
• Inversión de fase/lixiviación de partículas (Phase inversion/particulate leaching)

Este método es relativamente cercano a la técnica de evaporación de solvente. La
diferencia radica en que en lugar de permitir que el solvente se evapore, en esta
técnica, la película se coloca en agua y la inversión de fase posterior hace que el
polímero sea precipitado (T. M. G. Chu, Orton, Hollister, Feinberg & Halloran, 2002).
La principal ventaja para los propósitos de ingeniería de tejidos en comparación con
el método de evaporación de solvente es que se evita el depósito de cristales y por
lo tanto, permite la producción de andamios más gruesos. Desde un punto de vista
técnico se ha demostrado que usando la inversión de fase, los andamios mejoran la
interconectividad y la morfología (Ulrich Meyer et al., 2008).
24
• Auto-ensamblado molecular (molecular self-assembly)

La técnica está mediada por una combinación de enlaces no covalentes, tales como
puentes de hidrógeno, interacciones electrostáticas, interacciones hidrofóbicas y
fuerzas de van der Waals (Zhang, 2003). Las biomoléculas como péptidos y proteínas se
auto-ensamblan en estructuras específicas. Del mismo modo, estructuras moleculares
diversas pueden ser fabricadas por auto-ensamblaje de péptidos, proteínas y lípidos.
Estas mallas tienen altos volúmenes vacíos y fibras con diámetros similares a los de las
células, es decir: 10-20 µm (Freed et al., 2006).
• Tecnología de fabricación textil (Textile fabrication)

Es una técnica usada para fabricar mallas de fibras no tejidas. El principio parte de
que fibras continuas con micro-diámetros pueden ser producidas extruyendo un
polímero disuelto o una solución de polímero a través de una hiladora y dibujándola
mecánicamente en una bobinadora, o una serie de bobinadoras, para así ser colectados
en un carrete. El diámetro de la fibra es determinado por la razón de extrusión y la
velocidad de los bobinadores con una tasa constante para alcanzar el diámetro
uniforme y las fibras continuas. La extrusión afecta la cristalinidad del polímero,
además de la fuerza mecánica y el comportamiento de degradación (Van Blitterswijk
et al., 2008). Mallas no tejidas compuestas de fibras de ácido poliglicólico (PGA) han
sido utilizadas en la regeneración de tejidos de cartílago, tendón, intestino, vasos
sanguíneos y válvulas cardiacas. Sin embargo, estos andamios no tejidos tienen baja
resistencia mecánica y un tamaño de poro irregular (P. X. Ma, 2004).
• Espumado por Gas (Gas foaming)

La técnica de espumado por gas permite la formación de solvente libre en materiales
porosos a través de la generación de burbujas con gas dentro del polímero. Los
polímeros moldeados pueden ser presurizados con un gas (típicamente CO2) hasta que
el polímero es saturado. La liberación de la presión resulta en crecimiento y nucleación
de las burbujas de aire dentro del material. Estas burbujas alcanzan hasta 100 µm. Sin
embargo, la interconectividad es necesaria para las estructuras celulares y no siempre
se alcanza a niveles altos. Esta técnica se puede combinar con lixiviación de partículas
para mejorar la interconectividad entre los poros (Van Blitterswijk et al., 2008)(Harris,
Kim & Mooney, 1998).
• Separación de fases (phase separation o freeze drying)

Este es uno de los métodos más ampliamente utilizado para la preparación de andamios
porosos y parte del principio de la inducción térmica. En este, se baja la temperatura de
la solución para inducir la separación de fases de la solución de polímero homogénea.
El mecanismo de separación de fase puede ser líquido-líquido desmezclado, el cual
genera fases líquidas con diversas cantidades de polímero. Por otra parte, cuando la
temperatura está lo suficientemente baja para permitir que la solución se congele,
el mecanismo de separación de fase sería sólido-líquido desmezclado, el cual forma
25
fases de polímeros concentrados y solventes congelados (Ikada, 2006d). Mediante el

ajuste de la concentración del polímero, usando diferentes disolventes o variando la
velocidad de enfriamiento, la separación de fases podría ocurrir a través de diferentes
mecanismos, lo que resulta en la formación de estructuras con diferentes morfologías.
La técnica por separación de fases es uno de los métodos más ampliamente utilizados
para producir matrices con más de 90% de porosidad. Los tamaños de poro dependerán
de la tasa de crecimiento de cristales de hielo durante el proceso (Ikada, 2006d).
• Emulsificación/liofilización (Emulsification/freeze-drying)
Esta técnica es usada para la fabricación de andamios altamente porosos. El método de
procesado consiste en la creación de una emulsión por homogenización de una solución
de polímero (en un disolvente orgánico) mezclado con agua y enfriada rápidamente
la emulsión para bloquear la estructura en estado líquido y retirar el disolvente y el
agua mediante liofilización. Esto resulta en un polímero sólido con una porosidad de
90-95%. Una desventaja de esta técnica es la estructura de poro cerrado en la matriz
resultante, impidiendo la proliferación y migración celular (Whang, Thomas, Healy &
Nuber, 1995)(Nam & Park, 1999)(M. Patel & Fisher, 2008).
• Prototipado rápido (Rapid prototyping)

Esta técnica permite la producción de estructuras de andamiaje ordenadas externa
e internamente. Las principales ventajas de esta técncia con resepcto a las técnicas
convencionales son: la posibilidad de fabricar estructuras externas e internas definidas
para andamios, el proceso de fabricación es controlado por ordenador mejorando
la exactitud del proceso y la eventual agrupación de los andamios con las células. El
prototipado rápido es un método que no solo puede individualizar los defectos de la
geometría externa e interna, sino que también puede prever en el futuro el control de
andamios nanoestructurales anisotrópicos (Ulrich Meyer et al., 2008).
• Electrohilado (Electrospinning)
Este proceso, patentado por Formhals en 1934, ha ganado popularidad en los últimos
diez años y ha sido usado en ingeniería de tejidos vascular, óseo, nervioso y de tendón
(Braghirolli, Steffens & Pranke, 2014). La técnica de electrospinning proporciona un
mecanismo para la producción de andamios fibrosos, ya sea de polímeros sintéticos
o naturales, alta porosidad, una amplia distribución de diámetros de poro, una alta
relación de volumen por superficie de área y similitudes morfológicas con las fibras
de colágeno natural (Rogina, 2014). Los diámetros de las fibras están en el intervalo
de varios micrómetros hasta menos de 100 nm. El proceso de electrospinning es
una técnica de hilado de fibras accionado por un campo electrostático de alto voltaje
utilizando una solución polimérica o líquida. La física subyacente a esta técnica se
basa en la aplicación de una fuerza eléctrica, especialmente cuando en la superficie
de la gota del polímero se supera la fuerza de tensión superficial y un chorro cargado
es expulsado. Como el disolvente se evapora, la densidad de carga aumenta en las
fibras, resultando en un chorro inestable, que se extiende sobre las fibras más de un
26
millón de veces. Las variables que controlan el comportamiento del chorro de fluido
electrificado durante electrospinning se puede dividir en las propiedades del fluido y
parámetros de operación. Las propiedades relevantes de los fluidos son la viscosidad,
conductividad, constante dieléctrica, punto de ebullición y tensión superficial. Los
parámetros de funcionamiento incluyen el flujo, potencial eléctrico generado y la
distancia entre la punta emisora y el colector llamado “air gap” (L Bosworth & Downes,
2011). El producto final del electrospinning generalmente consiste en redes de fibras
interconectadas al azar con tamaño submicrométrico. Los andamios nanofibrosos
formados con electrospinning poseen una estructura similar a la matriz extracelular
convirtiéndolos en una promesa para la ingeniería de tejidos (ver Figura 5) (Mitchell &
Davis, 2011)(Pawlowski, Barnes, Boland, Wnek & Bowlin, 2011).
Figura 5. Proceso esquemático del electrohilado
Fuente: elaboración del autor
1.7 Bioreactores
Los biorreactores son la herramienta primaria para imitar el ambiente fisiológico que
proporcione a los constructos basados en células, estímulos relevantes que faciliten y
organicen la conversión de un cultivo celular dentro de un fenotipo de tejido específico
(Freshney, Obradovic, Grayson, Cannizzaro & Vunjak-Novakovic, 2007). Durante las dos
últimas décadas, los biorreactores han evolucionado la investigación de la ingeniería
de tejidos, a través de diseños que representan el funcionamiento de tejidos biológicos
in vitro (por ejemplo piel, tendones, vasos sanguíneos, cartílago y hueso) y de sistemas
que soportan investigaciones que relacionan la función celular y el desarrollo de tejidos
(Ulrich Meyer et al., 2008).
Los biorreactores proporcionan un lugar central en el que convergen factores de

crecimiento, citoquinas, estímulos eléctricos, mecánicos y topográficos necesarios para
27
estimular el ensamble de los tejidos (Freed et al., 2006)(I. Martin, Wendt & Heberer,
2004). En teoría, cada parámetro puede ser modificado para estudiar su influencia en el
crecimiento de diferentes tejidos y en las propiedades finales del constructo regenerado
(Bilodeau & Mantovani, 2006).
Los biorreactores deben satisfacer algunos requisitos básicos en materia de diseño de

ingeniería y principios biológicos. Deben involucrar seguridad, fiabilidad, reproducibilidad
y escalabilidad, además de poseer sistemas de control seguros (Pörtner, Nagel-Heyer,
Goepfert, Adamietz & Meenen, 2005)(H. Chen & Hu, 2006) y deben tener la capacidad para
funcionar asépticamente y proporcionar un entorno estéril para constructos de tejidos.
Deben proveer las condiciones ambientales apropiadas y óptimas para la maduración del
constructo, así como proporcionar efectivamente los nutrientes esenciales tales como
glucosa, oxígeno y factores de crecimiento y permitir la distribución y densidad de células
deseadas de todo el constructo (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
En general, los biorreactores pueden ser agrupados en dos grandes clases. La

primera consta del biorreactor de ingeniería–tejido, el cual incorpora un entendimiento
cuantitativo de las características estructurales y ambientales del tejido dentro de su
diseño total. Estos pueden ser diseñados para regular los microambientes celulares y
facilitar la viabilidad celular de manera completa y uniforme. Algunos requerimientos
claves de los reactores incluyen: (1) mejor respuesta célula-andamio 3D, (2) mejora en la
transferencia de masa, (3) intercambio adecuado de gas para el medio de masa de cultivo,
(4) reposición periódica del medio gastado, (5) control de pH y temperatura, (6) estímulo
fisiológico (Obradovic, Martin, Freed & Vunjak-Novakovic, 2003)(G Vunjak-Novakovic,
Obradovic, Martin & Freed, 2002).
La segunda clase de biorreactores están dirigidos a optimizar las variables

prioritarias del proceso hacia las aplicaciones reales de la ingeniería de tejidos. Ellos son
particularmente ventajosos para economizar las células requeridas y llevar el trabajo del
laboratorio a las aplicaciones reales. Los biorreactores son típicamente diseñados como
elementos modulares, miniescalares y multi paramétricos. La organización espacial
3D de las células no es crítica en estos reactores y no son típicamente células de tejido
específico. Los sistemas pueden ser usados por ejemplo, para investigar efectos de niveles
de oxígeno o tensiones de cillazamiento en la supervivencia, proliferación o interacción de
células en superficies planas y pueden también probar rangos para optimizar condiciones
en pequeñas escalas (Freshney et al., 2007).
Algunos de los problemas más comunes en los biorreactores, se asocian a la transferencia

de masa (nutrientes esenciales y moléculas) al constructo. La transferencia de masa ocurre
más a menudo por medio de difusión a través del constructo, pero esto solo es efectivo
en distancias de 100-200 µm a densidades celulares fisiológicamente relevantes (~108
células cm-3)(Pörtner et al., 2005). Varios estudios han demostrado que constructos
28
más gruesos a menudo tienen centros necróticos o acelulares, en gran parte debido a la
hipoxia (Milica Radisic, Deen, Langer & Vunjak-Novakovic, 2005)(Milica Radisic, Malda,
et al., 2006). Los constructos clínicamente relevantes requieren espesores del orden de
milímetros, de donde la difusión por sí sola no será suficiente para la transferencia de
masa de nutrientes a los constructos gruesos. A este respecto se han planteado como
soluciones, el flujo convectivo utilizado a través de biorreactores rotatorios o de perfusión
y el diseño de constructos, que incluyan redes pre-vasculares (Levenberg et al., 2005)
o redes vasculares biomiméticas (Milica Radisic, Park et al., 2006). Asegurarse de que
el constructo entero recibe los nutrientes adecuados, es el eje de funcionamiento de los
biorreactores.
Otros problemas asociados con los biorreactores incluyen la siembra de células

y la estimulación mecánica, eléctrica o topográfica oportuna. Para constructos de
ingeniería de tejidos, las células se siembran a densidades apropiadas y se distribuyen
uniformemente en todo el constructo. El uso de estímulos apropiados para los constructos
bien sembrados, imita mejor el ambiente del tejido nativo y como tal, debería promover
un mejor ensamblaje del tejido en el biorreactor. La estimulación mecánica, en forma de
flujo de fluido, estiramiento o compresión, es también una clave para la maduración del
tejido, ya que todas las células responden a estímulos mecánicos (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
Hay varios tipos de biorreactores en uso: algunos son más genéricos con una amplia
aplicabilidad, mientras que otros tienen aplicaciones más específicas a los tipos de tejido.
En cualquier caso, la elección de un biorreactor depende de los requisitos específicos del
tejido. Es importante tener en cuenta que los diversos tejidos tienen diferentes requisitos,
ya que el cuerpo humano es complejo y posee señales microambientales características
de cada tejido y órgano (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
1.7.1 Sistemas de biorreactores
Desde el punto de vista técnico, los biorreactores pueden ser clasificados de acuerdo
con las propiedades ambientales diseñadas. Los biorreactores conectados a los puertos
y filtros para el intercambio de gases, pueden ser considerados más “sistema cerrado”
comparado con frascos y platos convencionales. Los “sistemas abiertos”, tal como sistemas
de plato de cultivo, requieren manipulación manual individual de intercambio de medio,
siembra celular y así sucesivamente, que en última instancia limita su utilidad cuando
altos estándares de fabricación (tales como usos clínicos) son requeridos.
Los sistemas de biorreactores cerrados ofrecen las mayores ventajas, dado que puede
asegurar la esterilidad y mantener la viabilidad del tejido producido. De la misma forma
pueden ser ajustadas automáticamente la reproducibilidad y la estandarización del
proceso, reflejadas en las condiciones de cultivo tales como temperatura, pH, nutrientes
y suministro de oxígeno. Una mejora en los diseños de los biorreactores puede ser
la adición de dispositivos que lean el estado de maduración de las células, a partir de
29
herramientas de análisis y vigilancia no destructivas de las variables del proceso

relacionadas con el material (respuestas mecánicas, degradación), variables biológicas
(conteo celular, diferenciación celular) y variables metabólicas (pH, concentración de
oxígeno, concentración de nutrientes) útiles para ajustar las condiciones de cultivo a las
necesidades del tejido deseado.
Técnicas avanzadas de monitoreo del desarrollo de los constructos tales como medición
de oxígeno, monitoreo de sustrato, determinación de flujo, microscopia de fluorescencia,
tomografía micro computarizada, ya han sido introducidas en la fabricación de varios
productos de ingeniería de tejidos.
1.7.1.1 Biorreactores básicos

Los discos y frascos de cultivo son el tipo de bioreactor más simple y más ampliamente
usado en muchas de las técnicas recientes de ingeniería de tejidos. Su principal ventaja
es su fácil manejo y su construcción económica (R. Langer & Vacanti, 1993). Sin embargo,
estos son limitados particularmente al considerar construcciones tridimensionales, como
la de tejido de hueso. La mayor ventaja del cultivo celular en monocapas es que las células
no se limitan en nutrientes y puede alcanzarse una rápida multiplicación celular con
difusión pasiva, adicionalmente la pequeña distancia de difusión en monocapa (menor
de 100-200um) hace que el suministro de oxígeno y nutrientes solubles no sean un punto
crítico. Sin embargo, las células creciendo en múltiples capas o localizadas en andamios
presentan accesos a substratos, moléculas de señalización, factores de crecimiento y
nutrientes (oxígeno, glucosa, aminoácidos y proteínas) y padecen el aclaramiento por
productos metabólicos del metabolismo (CO2, lactato y urea), condiciones críticas para
la supervivencia celular (Ulrich Meyer, Meyer, Handschel & Wiesmann, 2009)(Gordana
Vunjak-Novakovic, 2003).
1.7.1.2 Biorreactores complejos

Cuando las células se encuentran en sistemas de andamios más complejos, el medio
nutritivo, incluso cuando se agita, se limita por lo general a las superficies exteriores o
los poros del andamio. Más aún, cuando son fabricados constructos multicelulares (por
ejemplo, para co-cultivos de osteoblastos y células endoteliales), las células compiten
con las diversas fuentes celulares que se encuentran dentro del andamio. Con esta
consideración, algunos de los nuevos desarrollos en sistemas de biorreactores son
fabricados para mejorar la supervivencia celular en andamios más complejos (Ulrich
Meyer, Meyer, Handschel & Wiesmann, 2009).
Para la supervivencia de tejido sustituto en constructos ampliados, factores como

la concentración de oxígeno y de nutrientes, la relación entre medio y volumen celular,
el requerimiento de oxígeno y consumo de las células, la eliminación de metabolitos y
los fluidos dentro del sitio, tienen un impacto dramático en el crecimiento del tejido.
30
Poder controlar estos elementos representarían importantes moduladores para los

biorreactores.
En la optimización de un biorreactor para ingeniería de tejidos, se debe tratar

cuidadosamente el equilibrio entre el grado de aporte de nutrientes, el transporte de
metabolitos hacia y lejos de las células, y los efectos de cizalla de estrés inducida por el
fluido sobre las células situadas en la superficie y en las estructuras porosas del andamio
(Ratcliffe & Niklason, 2002). Al considerar nutrición celular, es importante notar que la
estructura y porosidad del material del andamio, el total de la célula o el tamaño del
constructo del andamio y la difusión a través del biomaterial, también influye y regula la
viabilidad celular en los biorreactores.
Una de las últimas mejoras realizadas a sistemas de biorreactores fue la implementación

de un ambiente de flujo laminar dinámico. Este sistema se mostró exitoso en la reducción
de las limitaciones disfuncionales relacionadas con nutrientes y metabolitos, permitiendo
así la fabricación de tejido equivalente de condrocitos y osteoblastos (Risbud & Sittinger,
2002). Otro de los sistemas consistió en la implementación de biorreactores de perfusión
directa, cuya aplicación logró mejorar la matriz de síntesis de cartílago por condrocitos y
crecimiento, diferenciación y deposición de matriz mineralizada para células de hueso (U
Meyer, Joos & Wiesmann, 2004).
A continuación se presentan las características de los principales tipos de biorreactores:

(i) biorreactores estáticos, (ii) biorreactores rotatorios, (iii) biorreactores de perfusión,
(iv) biorreactores de estímulos eléctricos, y (v) biorreactores de estímulos mecánicos
(ver Figura 6).
1.7.1.3 Biorreactor estático

La clase más simple de biorreactores está representada por los biorreactores estáticos.
En este sistema, el constructo células-andamios es colocado en una placa multipozos,
una placa de Petri o un frasco-T, suplementado con medio de cultivo y puesto en una
incubadora. Los biorreactores estáticos son fáciles de usar, de bajo costo y desechables
(Pörtner et al., 2005). Los nutrientes y estímulos moleculares que promueven el anclaje
celular están presentes en el anclaje células-andamios a través de difusión aleatoria. Uno
de los inconvenientes principales de los biorreactores estáticos es la difusión aleatoria,
puesto que es ineficiente en la entrega de nutrientes a través de los constructos de
células-andamios (la cual es solo efectiva sobre constructos de espesores entre 100-
200 µm) (Pörtner et al., 2005). Ya que los constructos de tejido clínicamente pertinente
requieren espesores de varios milímetros, los biorreactores estáticos no son adecuados
para cultivar grandes números de células o grandes constructos.
Otra dificultad de los biorreactores estáticos está asociada a la siembra de las células.
Típicamente, las células son inyectadas directamente en el andamio para luego cultivarlas
31
en el biorreactor. Este proceso a menudo resulta en una baja densidad de sembrado y una
distribución heterogénea de las células. Colocando un biorreactor estático en un vibrador
orbital se puede mejorar la distribución de células ligeramente, pero no tan bien como los
sistemas rotativos o los sistemas de perfusión. Debido a la gravedad, las células forman a
menudo un tejido fino en la base del andamio en biorreactores estáticos (Freed et al., 2006).
A pesar de estas dificultades, los biorreactores estáticos se utilizan todavía ampliamente

en la investigación de ingeniería de tejidos. Cabe señalar que los biorreactores estáticos
han sido utilizados en aplicaciones clínicas para tejidos de la vejiga (Atala, Bauer, Soker,
Yoo & Retik, 2006), el cartílago (Marcacci et al., 2005) y los vasos sanguíneos (Shin’oka et
al., 2005), todos ellos con resultados prometedores.
1.7.1.4 Biorreactores rotatorios

El uso de movimiento rotacional en los biorreactores tiene dos propósitos: (i) mejorar
la entrega de nutrientes al constructo células-andamio por medio de flujo convectivo
rotativo, y (ii) mejorar la densidad y distribución de las células sembradas. Estos
biorreactores son usados principalmente para el cultivo de tejidos frágiles (Bilodeau &
Mantovani, 2006). Existen varios tipos de biorreactores rotatorios, frasco de agitación
(spinner flasks), tambores rotativos (rotating vessels) o incluso una placa de cultivo
colocada en un agitador orbital ó vortex (orbital shaker).
El frasco de agitación: es un recipiente cilíndrico de vidrio con el constructo de

células suspendido en el medio con un impulsor que garantiza la mezcla del medio y una
distribución homogénea del oxígeno disuelto, y otros nutrientes necesarios en el medio
de cultivo (Griffith & Naughton, 2002). Con la mezcla, la capa estancada alrededor del
constructo celular se reduce significativamente, lo que permite más concentración de
oxígeno y nutrientes en la superficie del constructo celular. Por lo tanto, el cultivo 3D en
el frasco de agitación mejora, en alguna medida, la homogeneidad del tejido, la viabilidad
y la proliferación y diferenciación celular (van Winterswijk & Nout, 2007)(Fore-Pfliger,
2004). Sin embargo, en los constructos celulares con un espesor mayor a 200 µm, las
células internas se siguen muriendo. Además, cultivar dentro del frasco de agitación
somete a las células a un esfuerzo cortante elevado, debido a la turbulencia y remolinos
dentro del recipiente (Polak et al., 2008a).
Tambores rotativos: este sistema permite el cultivo de células en 3D bajo una mezcla
de medio con un estrés mínimo de cizallamiento. El biorreactor gira alrededor de su
eje horizontal, mientras se mantiene el constructo celular en un estado de caída libre.
En el recipiente, el flujo del fluido es generado por la sedimentación de los constructos
celulares, lo cual es asociado con oscilación, volteo, formación de estelas o raíces y emisión
de vórtices (Bilodeau & Mantovani, 2006). Además, los tambores rotativos tienen una
membrana tubular coaxial de silicona para la oxigenación eficiente del medio. Existen dos
variedades de tambores rotativos las cuales son tambor de movimiento lateral lento (slow
32
lateral turning vessel - SLTV) y el tambor de perfusión rotativo (rotating wall perfused
vessel - RWPV)(H. Chen & Hu, 2006).
Los biorreactores rotatorios también se han utilizado en el diseño de tráquea

(Macchiarini et al., 2008) y válvulas cardíacas (Cebotari et al., 2006), ambos utilizados en
ensayos clínicos (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
1.7.1.5 Biorreactores de perfusión

El uso de sistemas de perfusión en los biorreactores pretende mejorar el transporte
de masa de nutrientes y oxígeno de los constructos de los tejidos, mediante el uso de
flujo de convección. Los esfuerzos cortantes producidos por el fluido también pueden
proporcionar estímulos mecánicos apropiados para mejorar el anclaje de los tejidos. In
vivo, la perfusión es el proceso de entrega de nutrientes de la sangre de las arterias a los
tejidos por medio de los capilares. Ex vivo, la perfusión describe la transferencia de medio
de cultivo directamente a través de una matriz porosa con células sembradas (L. L. Y.
Chiu et al., 2011)(Polak et al., 2008a).
Con un control apropiado, el cultivo celular 3D con biorreactores de perfusión ha

demostrado ser superior a otros biorreactores convencionales. Por ejemplo, el cultivo 3D
en biorreactores de perfusión mantiene mucho mejor la viabilidad celular (Dvir, Benishti,
Shachar & Cohen, 2006)(Pei et al., 2002)(Gerecht-Nir, Cohen & Itskovitz-Eldor, 2004),
promueve la proliferación y diferenciación de células madre mesenquimales, promueve
la secreción de albumina por hepatocitos (Powers et al., 2002), incrementa la síntesis
de glicosaminoglicanos por los condrocitos (Seidel et al., 2004) y mejora la expresión
de marcadores cardiacos específicos y características estructurales en constructos
cardiacos (Carrier et al., 2002).
1.7.1.6 Biorreactores de estímulos eléctricos

Los biorreactores pueden ser usados para aplicar estímulos eléctricos y promover el
anclaje de tejidos excitables. In vivo, muchos procesos fisiológicos, tales como desarrollo
embrionario y cardíaco, además de cicatrización de heridas, están influenciados por
actividades eléctricas. En el miocardio, por ejemplo, la contracción es dirigida por ondas
de excitación eléctrica generadas por un número de células rítmicas. Los biorreactores
utilizados son bastante sencillos: los constructos se posicionan entre dos electrodos
conectados a un estimulador eléctrico. Los regímenes de estimulación pueden ser
elegidos para parecerse al miocardio nativo en términos de voltaje, frecuencia y duración
de pulso. A pesar de que este tipo de biorreactor ha sido utilizado para la activación de
células cardíacas principalmente, su potencial sobre otros sistemas celulares es alto,
dadas las características eléctricas de todos los tejidos; de manera particular se podrían
esperar mejores resultados en osteoblastos, células dérmicas y epidérmicas y neuronas,
cuya actividad eléctrica es más notoria (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
33
1.7.1.7 Biorreactores de estímulos mecánicos
Los biorreactores deben aplicar estímulos mecánicos apropiados, correspondientes a

los requerimientos del tejido funcional particular. Dado que las células son muy sensibles
a estímulos mecánicos, a través de la mecanotransducción pueden ser modificadas la
función y morfología celular, dando lugar a cambios en los tejidos (Ethier & Simmons,
2007). Sin el apropiado estímulo mecánico, las células no proliferan y no se ensamblan en
un tejido organizado (Bilodeau & Mantovani, 2006). Los estímulos mecánicos a los que las
células se someten comúnmente son la velocidad del fluido, estiramiento y compresión.
Figura 6. Biorreactores para ingeniería de tejidos. a) Biorreactores estáticos tales como placas de Petri,
fracos T; b) Biorreactores rotatorios como tambores rotativos y frascos de agitación, los cuales proveen
un ambiente de cultivo dinámico al constructo; c) Biorreactor de perfusión; d) Biorreactor de estímulos
eléctricos, y e) Biorreactor de estímulo mecánico
Fuente: L. L. Y. Chiu et al., 2011.
1.7.2 Conceptos teóricos de biorreactores futuros

Los conceptos teóricos de biorreactores futuros pueden ser útiles para el diseño
y procesos de fabricación de las nuevas generaciones de biorreactores. Los modelos
matemáticos, por ejemplo, han comenzado a ofrecer posibilidades en la oferta de
nutrientes celulares o en los andamios construidos, así como en calcular las condiciones
del flujo difusión-relación en estructuras profundas de materiales.
Con la ayuda de herramientas computacionales, se pueden calcular las variables de

flujo de campo, esfuerzos de corte y transporte de masa en biorreactores con presencia
de andamios. Los desarrollos matemáticos permiten a los investigadores determinar la
relación entre transporte de masa y viabilidad celular así como calcular el momentum y
34
transporte de oxígeno con biorreactores cilíndricos concéntricos. Muschler et al, a partir

de un sistema de ecuaciones diferenciales calcularon la relación entre densidad celular,
distancia de difusión y viabilidad celular en materiales (Muschler, Nakamoto & Griffith,
2004), los resultados arrojaron que al aumentar el tamaño del andamio en un factor de 5,
la concentración máxima oxígeno liberado se reducía 25 veces.
La complejidad de modelos de nutrición celular se hace evidente al considerar la

supervivencia celular dependiente de la presión de oxígeno, la liberación, consumo
y renovación de nutrientes y los productos metabólicos (Plate, Polifke, Sommer,
Wünnenberg & Wiesmann, 2006). La difusión de oxígeno y el transporte de otros
nutrientes (e.g. glucosa y aminoácidos) hacia y desde las células se hace relativamente
más lenta en algunos biomateriales. Por estas circunstancias, el desarrollo de modelos
matemáticos que permitan simular o estimar reacciones celulares y otros fenómenos de
biotransporte relacionadas con nutrición junto con datos experimentales que permitan
alimentar y comparar dichos modelos, son de especial relevancia.
Los modelos matemáticos son también importantes en la valoración del ambiente

micromecánico celular, ya que ayudan a mejorar la comprensión global de efectos
micromecánicos a diferentes niveles estructurales (monocapa, múltiple capa, constructos
de tres dimensiones). Así, en el diseño y desarrollo de biorreactores de carga se debe
considerar la presencia de pequeñas deformaciones generadas en las células debido a la
transferencia de carga a través del andamio y la superficie del sustrato. Es importante
tener en cuenta que dichas deformaciones tienen un efecto profundo en el comportamiento
celular (Rubin & Lanyon, 1987) y en la posterior evaluación de las deformaciones a
distintos niveles jerárquicos.
Una de las técnicas más usadas para la creación y análisis de modelos matemáticos
es el análisis por elementos finitos (FEA). Esta técnica permite definir deformaciones y
campos de tensión, que en trabajos experimentales no pueden conseguirse, tales como
deformaciones de cargas relacionadas en el microambiente de una célula contenida
en un andamio. Sin embargo, como toda aproximación computacional, la exactitud
de FEA es limitada, para el caso de modelamiento de andamio, por ejemplo, estos son
normalmente considerados como estructuras homogéneas, cuando la realidad es que los
andamios con contenidos celulares son bastante complejos más aun cuando se incluyen
sistemas biorreactores. Sin embargo y a pesar de estas limitaciones, los cálculos de
diversas variables en los sistemas parecen reflejar comportamientos reales que permiten
discriminar y aproximar respuestas de cargas fisiológicas y no fisiológicas (Winston,
Macarak, Gorfien & Thibault, 1989).
1.8 Consideraciones éticas

Ya que la ingeniería de tejidos es un campo en constante desarrollo, debe ir de la mano
con la aplicación de estándares éticos.
35
Existen unos principios básicos de la ética que aplican directamente al campo del
cuidado de la salud (Childress, 1989)(Patrick et al., 1998):
- Principio de la no maleficencia: el deber o la obligación de no causar ningún daño. Este

deber se incluye a veces en la beneficencia.
- Principio de la beneficencia: el deber o la obligación de beneficiar a los demás, a hacer
lo que es bueno para ayudar a otros más lejos que sus propios intereses legítimos.
- Principio de autonomía: el deber o la obligación de promover en los demás la propia
determinación.
- Principio de justicia: el deber o la obligación de asignar las cargas sociales y beneficios
equitativamente entre todas las personas.
- Principio de racionalidad: el deber y la obligación de hacer esos actos en los cuales
usted puede dar razones y justificarlas.
El Código de Nuremberg, creado posterior a la segunda guerra mundial, demarca las

directrices para la investigación en humanos y es la base actual de las normas éticas para
ensayos en humanos (Patrick et al., 1998).
Se realiza el supuesto de que cada proyecto de investigación que se realice en la ingeniería

de tejidos se ajustará a los principios éticos discutidos. En concreto, ningún proyecto de
investigación debe comenzar lo que no es justificable ni racional en su método científico,
enfoque y aplicación. Además, la importancia del principio de universalidad siempre
se debe considerar cuando se diseña un constructo o un ensayo clínico. Este principio
requiere que todos los grupos étnicos, razas y sexos se incluirán en la investigación. Si uno
de estos grupos es excluido, la justificación de esta exclusión es necesaria. Sin embargo, al
considerar estos principios, el individuo debe ser la principal preocupación.
El campo de la ingeniería de tejidos ha contribuido al avance del campo de la

cirugía de xenotrasplantes, que resulta una modalidad de tratamiento propuesta para
complementar los trasplantes heterólogos. Originalmente se pensó que los primates no
humanos, específicamente mandriles, eran candidatos ideales para xenotrasplantes.
Sin embargo, las preocupaciones sobre el riesgo de enfermedades infecciosas, el hecho
de que varias especies de primates están en peligro, y el incremento en número y
adeptos de movimientos animalistas, así como la adopción por parte de varios países
de la Declaración Universal de los Derechos de los Animales, para justificar la cría de
ellos como donantes de órganos ha llevado a buscar fuentes alternativas de órganos. Una
de las fuentes más utilizadas de órganos para la implantación en humanos es el cerdo,
pues se han usado exitosamente como donantes de tejido durante más de 25 años. Los
cerdos transgénicos con ADN humano se han desarrollado para reducir e incluso eliminar
el rechazo inmunológico (Bisbee, 1994)(Dillner, 1996)(Concar, 1994)(Pierson, White &
Wallwork, 1993).
36
Los xenotrasplantes plantean muchas preguntas, algunas de ellas son (Patrick et al.,
1998):
- ¿Podría llegar a prevenirse la introducción de patógenos animales peligrosos en la

población humana, luego de un transplante?
- ¿Encuentra la sociedad aceptable la idea de trasplantar órganos de animales en
humanos?
- ¿Los animales deberían ser utilizados en todas las investigaciones?
- ¿Está la xenotrasplantación científicamente justificada?
Estas inquietudes han sido valoradas como muy importantes a la hora de discutir
los xenotrasplantes. De acuerdo con los principios de no maleficencia y autonomía, los
derechos de los pacientes sometidos a xenotrasplante deben ser protegidos. Mientras
que el paciente tiene el derecho a participar en una investigación (autonomía), los
investigadores no deben poner en peligro innecesariamente su vida (no maleficencia).
Salvo que la calidad de vida del paciente sea mantenida o mejorada. Con los desarrollos
en ingeniería de tejidos existe la idea de que a través del desarrollo y perfeccionamiento
de los productos se llegue a la posibilidad de aumentar el número de órganos disponibles
para trasplante. Así, mediante la creación de un xenotrasplante biocompatible, un
paciente puede no tener que esperar hasta que esté cerca de la muerte para recibir su
nuevo órgano. Más bien, tiene la oportunidad de someterse a un trasplante y mejorar su
calidad de vida (Horch, Pepescu, Vacanti & Maio, 2008).
Los constructos de tejido fetal de la ingeniería de tejidos tienen el potencial de ayudar

a aliviar los síntomas, además de curar alrededor de veinte enfermedades crónicas,
incluyendo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, la diabetes mellitus,
las deficiencias de las enzimas y factores hepáticos, trastornos hematopoyéticos
(talasemias, anemia falciforme, etc.). De hecho, el uso de tejidos neonatales en constructos
de ingeniería de tejidos se ha convertido ya en un éxito y diversas compañías (Advanced
Tissue Sciences, Organogensis, LifeCell, y BioSurface Technology, entre otras) usan
prepucios neonatales, una pieza que normalmente se desecha de las circuncisiones, para
aislar fibroblastos utilizados para crear los injertos de piel bioartificiales (Oerlemans, van
den Berg, van Leeuwen & Dekkers, 2011). La utilización de tejidos fetales ofrece varias
ventajas sobre tejido de un adulto o incluso de un bebé. Los tejidos fetales demuestran
una notable capacidad para crecer, dividirse y diferenciarse. Además, los tejidos fetales
han demostrado tener la capacidad de soportar la hipoxia y también han disminuido los
efectos inmunogénicos (Robertson, 1995).
Los tejidos fetales se derivan de los fetos abortados electivamente. Los fetos abortados
espontáneamente y los embarazos ectópicos son indeseables debido a la alta incidencia
de infección, anomalías genéticas/cromosómicas y tejido necrótico secundario a la anoxia
(Garry, Capla, Vawter & Kearney, 1992). Las cuestiones éticas fundamentales en torno
37
al uso de tejido fetal corresponden a si su uso puede ser separado de la ley del aborto
electivo. Los grupos de opinión de tendencias conservadoras reclaman que el aborto es
tan inmoral que cualquier uso de los tejidos es inmoral también (Rojansky & Schenker,
1993)(J. Lee & Yap, 2003).
Las encuestas existentes realizadas a mujeres que habían recibido abortos, muestran que
no había pruebas de que el bienestar de terceros jugara un papel en la elección de un aborto
(Patrick et al., 1998). Sin embargo, desde que la investigación con tejido fetal y el trasplante
han tenido tan amplias implicaciones sociales y políticas, y ya que las cuestiones morales
son tan complejas, es imperativo que los principios éticos sean seguidos. En la investigación
con tejido fetal los principios de autonomía y no maleficencia adquieren un significado
especial. La autonomía debe ser considerada para dos individuos, no solo para la madre sino
la del feto como ser viviente. El principio de no maleficencia puede encontrar definiciones
contradictorias entre los médicos que participan en las investigaciones. La noción de aborto
podría ser considerada por algunos médicos como intrínsecamente maléfica, mientras que
otros médicos, ven el juramento de “no hacer daño” específicamente entre ellos y su paciente,
la madre (Sanders & Raffin, 1994). Además, el principio de la beneficencia también podría
desempeñar un papel en el debate ético. La ciencia ahora puede decir que algo “bueno”
(trasplantes de tejido fetal) puede surgir de algo “desagradable” (aborto provocado).
Con el fin de evitar los problemas mencionados anteriormente, varios países y

organizaciones han creado directrices para ser implementadas (Patrick et al., 1998). Una
recopilación de algunas de estas pautas son las siguientes:
- El uso comercial o venta de estos tejidos está prohibido

- El receptor del tejido no puede ser conocido por el donante
- El tejido no es proporcionado en un intercambio financiero
- A los médicos que practican el aborto no se les permitirá beneficiarse de la utilización
posterior del tejido fetal
- Debe haber una separación clara entre el aborto y el asesoramiento de obtención de
tejidos fetales
- El demandante debe completar un formulario de consentimiento informado
Estas pautas pueden ayudar a asegurar que el uso posterior de los tejidos no influye en la
decisión de una mujer de tener un aborto. Si se siguen estas pautas, el tejido fetal puede ser
éticamente obtenido para la investigación. Por último, el impacto de la ingeniería de tejidos en
la investigación fetal podría ser muy importante. Es concebible que, a través de la ingeniería
de tejidos, la necesidad de tejido fetal recién cultivado finalmente se eliminaría a través de la
producción de líneas celulares desarrolladas a partir de estas muestras.
El último objetivo de la ingeniería de tejidos es el de crear constructos de tejido que

se puedan utilizar para restaurar, reparar o reemplazar tejidos dañados. Idealmente,
utilizando una pequeña muestra de biopsia del paciente y técnicas de ingeniería de
38
tejidos ex vivo, un constructo de tejido se podría producir y serviría como un autoinjerto

implantable. Si los ingenieros de tejidos quieren alcanzar este objetivo, la investigación
debe continuar. Es probable que la atención pública y los debates sigan decreciendo según
nuevos descubrimientos se produzcan. Mientras que es de esperarse que los debates
éticos, legales y sociales del uso de tejidos en la investigación y aplicación en pacientes
permanezcan.
1.9 Desafíos
La ingeniería de tejidos ha emergido como un campo interdisciplinario con un alto po-

tencial en la medicina regenerativa. Combina la experiencia de las ciencias biológicas,
ciencias físicas y de ingeniería para el desarrollo de tejidos funcionales que puedan man-
tener, restaurar o mejorar los órganos dañados (Battiston et al., 2014). En la mayoría de
los casos, esta área intenta recapitular ciertos aspectos del desarrollo normal para esti-
mular la organización y diferenciación celular dentro del tejido funcional. En las pasadas
tres décadas se han logrado grandes progresos en la ingeniería de tejidos, incluyendo el
desarrollo de andamios biodegradables, la combinación de células y biomateriales para
la generación de constructos, el desarrollo de biorreactores diseñados para estimular los
tejidos cultivados por medio de señales de desarrollo pertinentes, y el aislamiento y la
caracterización de las células madre embrionarias y adultas. Estos avances han llevado
a éxitos clínicos para tejidos simples como la piel y el cartílago. Sin embargo, a pesar de
estos éxitos quedan aún claros desafíos ( Braghirolli et al., 2014; Peek, 2015).
Los biomateriales han jugado un papel crucial en el desarrollo de los órganos para la
ingeniería de tejidos. Los biomateriales degradables pueden ser usados para fabricar an-
damios y así situar células con estrecha proximidad la una con la otra. Los esfuerzos ac-
tuales se dirigen a optimizar las propiedades mecánicas, físicas, químicas y biológicas de
los andamios para aplicaciones que requieren diferentes microambientes. Un ejemplo es
el diseño de superficies que exhiban cambios dinámicos en las propiedades interfaciales,
como la humectabilidad, en respuesta a un potencial eléctrico. Actualmente, se están di-
señando materiales como polímeros inteligentes, polímeros degradables con elasticidad
y polímeros con memoria de forma, todos con fines de mejorar el acople entre el biomate-
rial tejido (Cook et al., 2014; Robert Langer, 2009).
Otro desafío es generar tejidos vascularizados. La vascularización de tejidos se puede

utilizar para iniciar o restablecer el flujo sanguíneo y, por tanto, cumplir el requisito uni-
versal para el establecimiento de perfusión de la sangre a través de tejidos diseñados con
espesores clínicamente relevantes. Los métodos que muestran una gran promesa en el
tratamiento de este problema incluyen la liberación controlada de factores angiogénicos
en los andamios, cultivo de células endoteliales directamente en el andamio y el diseño
del sistema vascular directamente en el tejido usando diversos métodos (e.g. microfabri-
cación) (de la Puente et al., 2014; Robert Langer, 2007).
39
Hoy día, el desafío clave de la ingeniería de tejidos sigue siendo el crecimiento de

tejidos gruesos sin una red capilar intrínseca que provea suplemento sanguíneo, lo cual
limita el crecimiento de los tejido a 100-200 µm debido al déficit de nutrientes, oxígeno
y eliminación de desechos (Laschke et al., 2006; He et al., 2007; M Radisic et al., 2006).
Por otra parte, la ingeniería de tejidos tiene otras barreras como los altos costos de
tratamientos y de investigación, las regulaciones gubernamentales, los dilemas éticos
y la aceptación por parte del personal médico especializado renuente a la adopción de
terapias no convencionales (Griffith & Naughton, 2002; Radhakrishnan et al., 2014).
En el futuro, la ingeniería de tejidos puede reducir potencialmente la necesidad de

donantes en reemplazo de órganos, así como facilitar el desarrollo de nuevos fármacos,
proporcionando modelos basados en células humanas para la liberación de los mismos,
los cuales eventualmente pueden eliminar la necesidad de trasplantes de órganos y
mejorar en general la evolución de patología, daño o lesión (Hassan et al., 2014; Griffith &
Naughton, 2002; ).
Un reto importante en la ingeniería de tejidos es establecer la fuente celular adecuada.

En los últimos años, el campo de las células madre se ha desarrollado considerablemente
y presenta un gran potencial como fuente para generación de tejidos in vitro, usando
células madres adultas o embrionarias. Se ha demostrado que las células endoteliales
derivadas de células madre embrionarias humanas generan vasculatura funcional. Más
recientemente el descubrimiento de las células madre pluripotenciales ha extendido
el trabajo, y ahora es posible utilizar no sólo células madre, sino también células
diferenciadas a las que se les otorga características parecidas a las de las células madre
(Griffith & Naughton, 2002). Sin embargo, es aún necesario mucha más investigación para
entender las claves y señales que regulan la diferenciación celular, que lleven a su uso en
aplicaciones de ingeniería de tejidos.
En resumen, la comprensión de la biología actual asociada con la regeneración de tejidos

es esencial para el desarrollo de enfoques biomiméticos que ayuden en el control de
formación de tejido, función celular, diferenciación y angiogénesis utilizando los factores
implicados en el normal desarrollo y función de un tejido.
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73
74
2.1 Definición de biomateriales
Los biomateriales se pueden considerar como materiales naturales o fabricados

por el hombre, que pueden ser empleados directamente para funciones de sustitución
o reemplazo de tejidos vivos (Black, 2006). Desde el punto de vista de la ingeniería de
tejidos, los biomateriales se definen como una sustancia o material de ingeniería que
adopta una estructura, que sola o como parte de un sistema complejo, se emplea para
dirigir el desarrollo de cualquier procedimiento terapéutico o de diagnóstico mediante
el control de interacciones con componentes de sistemas vivos (Q. Chen et al., 2013). En
otras palabras, un biomaterial es empleado para reemplazar o asistir en las funciones
de tejidos mientras se encuentran en contacto íntimo interno o externo. De allí que
elementos como stents coronarios o implantes ortopédicos en huesos sean considerados
biomateriales (Figura 7), y otros como lentes para corrección de vista y prótesis de pierna
artificiales sean considerados dispositivos biomédicos, los cuales son fabricados a partir
de biomateriales (Figura 8).
Figura 7. Ejemplos de biomateriales. (a) Stent coronario (b) Implantes ortopédicos en huesos
A B
Fuente: a) Stent coronario. www.drgarciamonaco.com.a; b) Prótesis total de cadera. Autores.
75
Figura 8. Ejemplos de materiales empleados como dispositivos biomédicos. (a) Lentes de contacto, (b)
prótesis de pierna
A B
Fuente: a) https://en.wikipedia; b) http://www.publicdomainpictures.net/view-image.php?ima-

ge=94103&picture=&jazyk=ES
2.2 Clasificación y usos
Los biomateriales se pueden clasificar y emplear según el problema a tratar, el órgano

o sistema del cuerpo a intervenir y su estructura atómica o molecular. Las tablas 1 a 3
presentan diferentes clasificaciones de biomateriales:
Tabla 1. Usos de biomateriales en diferentes tratamientos médicos
Problema a tratar Usos
Articulación de cadera artificial, máquina de

Sustitución de partes dañadas o enfermas
diálisis para riñón
Asistencia en curación Suturas, placas óseas, tornillos

Mejoramiento de funciones Marcapasos, lentes intraoculares
Corrección de alteración funcional Marcapasos
Corrección de problemas estéticos Mamoplastia, aumento de barbilla
Ayudas diagnósticas Sondas y catéteres
Ayudas en tratamientos Catéteres y drenajes
Fuente: Bettuzzi, 2009; J. Park & Bronzino, 2003.
76
Tabla 2. Usos de biomateriales para tratamientos en órganos
Órgano Usos
Corazón Marcapasos, válvula cardiaca artificial, corazón artificial
Pulmón Máquina de oxigenación
Ojos Lentes de contacto, lentes intraoculares
Oídos Estribos artificiales, implantes de cóclea
Hueso Placa óseas, varilla intramedular
Riñón Máquina de diálisis para riñón
Vejiga Catéteres y stent
Tabla 3. Usos de biomateriales en diferentes sistemas del cuerpo
Sistema Usos
Esqueleto Placas óseas, sustitución total de articulaciones
Muscular Suturas, estimulador muscular
Circulatorio Válvulas cardiacas artificiales, injertos vasculares
Respiratorio Máquina de oxigenación
Integumentario Suturas, apósitos para quemaduras, piel artificial
Urinario Catéteres, stent, máquina de diálisis para riñón
Nervioso Válvula de Hakim, marcapasos, estimulador de nervio periférico
Endocrino Células pancreáticas microencapsuladas
Reproductivo Mamoplastia, otras sustituciones cosméticas
2.3 Requerimientos y consideraciones generales del uso

de los biomateriales
Los biomateriales, para su implementación en aplicaciones biomédicas, exigen

previo análisis y cumplimiento de normas técnicas que relacionen respuesta al
contacto con los tejidos vivos del cuerpo, propiedades del material, características
de fabricación de las piezas y los dispositivos a escala industrial, así como factores
éticos y de regulación. A continuación se describen algunos de estos (Ratner, Hoffman,
Schoen & Lemons, 2013).
77
2.3.1 Toxicología
Normalmente los biomateriales no deben ser tóxicos, a menos que una aplicación
específica lo requiera, por ejemplo, un sistema liberador de fármacos donde el objetivo sea
destruir células cancerígenas con droga tóxica. Un biomaterial deberá ser no tóxico para
evitar la migración de sustancias a través de este. Por ejemplo, los polímeros lixiviados
de bajo peso molecular exhiben algún nivel de actividad fisiológica y toxicidad celular. De
igual forma, un biomaterial no debe desprender ningún tipo de elemento o partícula de su
masa, a excepción que sea específicamente diseñado para esto (Ratner, Hoffman, Schoen
& Lemons, 1996).
2.3.2 Biocompatibilidad
En términos generales, se puede afirmar que la biocompatibilidad evalúa la interacción

entre el biomaterial y los sistemas vivos; cuando la respuesta biológica es mínima, el
material empleado es entonces considerado como biocompatible (Ratner et al., 1996).
Otros autores establecen el concepto de compatibilidad de un material, con respecto al
desempeño biológico entre el material y el sistema vivo donde se aloja (huésped). Este se
puede evaluar con base en dos aspectos (Black, 2006):
• Respuesta del sistema huésped: se refiere a toda respuesta local y sistemática,

diferente a la respuesta terapéutica pretendida, del sistema vivo debido al material. Un
ejemplo de una adecuada respuesta debe incluir una adecuada fijación, proliferación y
diferenciación celular.
• Respuesta del material: es la respuesta del material ante el sistema vivo. Para el caso
de materiales biocompatibles, se hablaría de un material inerte que no reaccione con
los sistemas vivos, o un material degradable que pueda ser reabsorbido por el sistema
vivo.
2.3.3 Inflamación y curación
Cuando un material o dispositivo interactúa con el cuerpo son activados mecanismos

biológicos especializados. Cuando el tejido sufre una lesión se estimula una reacción
inflamatoria que conducirá a la curación. La curación puede ser normal (fisiológica) o
anormal (patológica), cuando un cuerpo extraño (por ejemplo un implante) está presente
en el sitio de la herida (una incisión quirúrgica), la secuencia de reacción es referida
como reacción a cuerpos extraños. La respuesta normal del cuerpo ante el implante será
modulada y la reacción diferirá en intensidad y duración, dependiendo de la localización
anatómica. La comprensión de cómo un cuerpo extraño cambia la secuencia de reacción
inflamatoria normal de un tejido es de vital importancia en la ciencia de los biomateriales
(Ratner et al., 2013).
78
2.3.4 Estructura de tejido funcional y pato biología de biomateriales
Los dispositivos médicos basados en biomateriales pueden ser implantados en casi

todos los tejidos y órganos, la implantación de un biomaterial en hueso, hígado o corazón
tendrá consecuencias fisiológicas especiales, dada las variaciones que presentan los
tejidos en composición celular, organización morfológica, vascularización e inervación.
De allí la importancia que tienen los principios fundamentales que rigen la estructura
normal y anormal de células, tejidos y órganos para la investigación en biomateriales.
Del mismo modo es fundamental contar con personal experto en las técnicas de manejo
por medio de las cuales la estructura y la función de tejidos normales y anormales deben
ser estudiados, al igual que los mecanismos fundamentales que generan estructuras de
órganos, tejidos y células anormales (enfermedades y otras patologías) (Schoen, 2008).
2.3.5 Dependencia de sitios anatómicos específicos de implantación
Esta consideración es esencial, por ejemplo un lente intraocular debe ser implantado
en la cápsula de lentes o en la cámara anterior del ojo. Una articulación de cadera será
implantada en el espacio articular. Una prótesis de válvula cardiaca será suturada al
interior del músculo cardiaco y estará en contacto con el tejido suave y la sangre. Un
catéter debe ser ubicado en una arteria, vena o tracto urinario. Cada uno de estos sitios
representa un reto para los diseñadores de dispositivos biomédicos con requerimientos
especiales por la anatomía, fisiología, geometría, tamaño, propiedades mecánicas y su
respuesta biológica (Hoffman, Sc, Schoen, Ph & Lemons, 2012).
2.3.6 Desempeño físico y mecánico del material
Cada biomaterial y dispositivo tiene un requerimiento de desempeño mecánico de

acuerdo con la necesidad a desempeñar en la función fisiológica. Estos requerimientos
pueden ser divididos en tres categorías: desempeño mecánico, durabilidad mecánica y
propiedades físicas, la Tabla 4. presenta algunos ejemplos.
2.3.7 Participación de la industria
La participación de la industria para la producción de dispositivos médicos basados

en biomateriales debe tener una relación directa con la investigación y desarrollo de
nuevos materiales, ya sea en asocio con universidades o grupos de investigación, para
de esta forma obtener biomateriales idóneos y que cumplan con los requisitos mínimos
necesarios para ser empleados en el cuerpo humano (Bettuzzi, 2009).
79
Tabla 4. Ejemplos de aplicación del desempeño físico y mecánico de los biomateriales
Categoría Aplicación
Prótesis de cadera: fuerte y rígida

Material de tendón: fuerte y flexible
Desempeño mecánico
Membrana de diálisis: fuerte y flexible por ejemplo un tipo de material
elastomérico
Un catéter debe proporcionar su desempeño mecánico en un lapso de tres

días
Durabilidad mecánica Una placa ósea puede cumplir su función en un periodo de seis meses o más
Una valva en una válvula cardiaca debe flexionarse durante 60 veces por
minuto sin que se rompa durante toda la vida del paciente
Membranas de diálisis: deben tener una permeabilidad específica

La copa acetabular de la articulación de cadera debe permitir alta lubricación
Propiedades físicas
Lentes intraoculares: deben cumplir con requerimientos de transparencia
y refracción
Fuente: Bettuzzi, 2009.
2.3.8 Relación riesgo/beneficio y realidad corporativa

Para el desarrollo de nuevos dispositivos y mejoras a los existentes deben considerarse
análisis de riesgo-beneficio. Uno de los propósitos del uso de biomateriales es contribuir
con mejores tratamientos que lleven al alivio de pacientes y mejorar su calidad de vida,
sin generar un riesgo mayor en su estado (lesiones o aún muerte). Sin embargo, se puede
aceptar dispositivos de mayor riesgo cuando estos son indispensables para la vida del
paciente (tales como válvulas cardiacas, desfriladores, dispositivos de asistencia cardiaca,
dispositivos de hemodiálisis). No pasa igual con dispositivos que ayuden a aliviar dolor/
discapacidad o que mejoren un funcionamiento o que tengan por ejemplo una aplicación
cosmética (Ratner et al., 2013).
2.3.9 Ética
Un amplio rango de consideraciones éticas se debe tener en cuenta en el desarrollo y
aplicación de biomateriales. Estas involucran desde experimentación en animales, su uso
en humanos, su producción industrial, el campo de investigación, la calidad de vida de
los pacientes y las agencias regulatorias de gobierno. Algunos artículos que tienen una
amplia discusión sobre los principales cuestionamientos éticos en el uso de biomateriales
pueden encontrarse en las referencias a continuación (Merryman, 2008; Saha & Saha,
1987; Schiedermayer & Shapiro, 1989).
80
2.3.10 Regulación
En cada país debe existir un mecanismo de regulación de dispositivos médicos y

biomateriales para uso en pacientes. En Estados Unidos por ejemplo existe un complejo
sistema regulatorio denominado Food and Drug Administration (FDA), de igual forma
en Europa existe la agencia de medicina europea (European Medicines Agency - EMA) y
Japanese Ministry of Health and Welfare (MHW) en Japón con funciones similares. Como
sistemas estandarizados la International Standards Organization (ISO) tiene algunos
procedimientos estándar para la comunidad mundial. Sin embargo, estas regulaciones
aún requieren un proceso de maduración mayor que involucre a todos los actores en el
desarrollo e implementación de los biomateriales (gobierno, industria, investigadores,
médicos y pacientes) (Hoffman et al., 2012).
2.4 Tipos de biomateriales y propiedades
2.4.1 Metales
Los metales son empleados como biomateriales por sus excelentes propiedades de
conductividad eléctrica y térmica, así como por sus buenas propiedades mecánicas. Por
su naturaleza de enlaces metálicos, la nube de electrones que rodean los átomos permite
la rápida transferencia eléctrica y térmica, estos electrones cargados negativamente
generan una fuerza de enlace fuerte con los iones positivos del metal generando un
arreglo atómico de alta gravedad específica, originando amplios rangos de puntos de
fusión, como por ejemplo, 240°C para el estaño y hasta a 3396°C en el caso del tungsteno.
Algunos metales son empleados como sustitutos pasivos para para el reemplazo de
tejido duro; tales como sustitución total de cadera, articulaciones de rodilla, ayudas
para la curación de fracturas (placas óseas, tornillos), dispositivos de fijación espinal
e implantes dentales, debido a sus excelentes propiedades mecánicas y resistencia a la
corrosión (Bettuzzi, 2009). Otros tipos de aleaciones metálicas son empleadas para otro
tipo de actividades, tales como stents vasculares, cables guías de catéteres, arcos de
ortodoncia e implantes de cóclea (Gantz, 1987; Ratner et al., 2013).
En la Tabla 5 se listan algunas propiedades y aplicaciones de los tipos de metales más

empleados, como biomateriales.
Aunque algunos metales son una excelente opción para implantes médicos por sus
propiedades mecánicas de mejor desempeño, estos materiales no pueden cumplir
funciones de estructuras soportes para interacción con células (andamios) en aplicaciones
de ingeniería de tejidos, básicamente por su no degradación en ambientes biológicos (LIU
& X.MA, 2004).
81
2.4.2 Cerámicos
Los cerámicos pueden ser materiales no metálicos inorgánicos que incluyen silicatos,
óxidos metálicos, carburos, diversos hidruros refractarios, sulfuros y seleniuros. Otros
tipos de cerámicos contienen elementos metálicos y no metálicos como Al2O3, MgO,
SiO2, and ZrO2.También se tienen otros materiales como sales (NaCl, CsCl y ZnS) (Wong
& Bronzino, 2007). Los cerámicos son generados por enlaces iónicos y covalentes.
Comparados con los metales y polímeros son duros y frágiles, no combustibles y no
oxidables. Pueden emplearse en ambientes con alta temperatura, corrosivos y tribológicos.
Poseen una alta resistencia a la compresión, pero por el contrario su resistencia a la
tensión es muy pobre. Otras características que distinguen los materiales cerámicos son
sus altas temperaturas de fusión (en promedio 2200°C) y su baja conductividad eléctrica
y térmica (Askeland, 1998).
Como biomaterial a ser empleado como implante, los cerámicos son no tóxicos, no
cancerígenos, no producen alergias, ni inflamaciones, son biocompatibles y biofuncionales
durante el tiempo de vida donde es alojado (Larry. L, 1991). Una propiedad característica
de los cerámicos es que pueden ser absorbibles, muchos de estos materiales tiene este
comportamiento que los hacen útiles para aplicaciones, como dispositivos liberadores
de fármacos, reparación y rellenos óseos, reparación de vértebras de columna, hernias
discales, defectos dentales y maxilofaciales, implantes oculares (Bettuzzi, 2009).
Tabla 5. Propiedades y aplicaciones de algunos metales representativos
Resistencia
Resistencia Módulo
Metal o a la Elongación Resistencia a
a la tensión de Young Aplicaciones
Aleación fluencia [%] la corrosión
[MPa] [GPa]
[MPa]
Acero
inoxidable Fabricación de
860 690 12 210 Excelente
316L (trabajo implantes
en frío)
Odontología,
CoCrMo (F75) 655 450 8 220 – 234 Excelente articulaciones
artificiales
Implantes,
Titanio grado
240 170 24 110 Excelente cementos óseos,
1
prótesis
Titanio grado
345 275 20 110 Excelente
2
Titanio grado
450 380 18 110 Excelente
3
Titanio grado
550 485 15 110 Excelente
4
82
Ti6Al4V 860 795 10 110 Excelente

Tantalio Prótesis, equipos
207 138 20 – 30 186 Excelente
recocido quirúrgicos
Cables de suturas
para cirugías
plásticas y
Tantalio
517 345 2 190 Excelente neurocirugías.
trabajo en frío
Radio isótopos
para tumores de
vejiga.
Fuente: J. Park & Bronzino, 2003.
Las superficies reactivas de algunos cerámicos propician la formación de fuertes

enlaces con tejidos adyacentes, esta característica es aprovechada para aplicaciones tales
como recubrimientos de prótesis de metal, reconstrucción de defectos dentales, rellenos
óseos, placas óseas y tornillos, reemplazos de huesos de oído medio, alargamiento de
rami, corrección de defectos periodontales, sustitución de dientes subperiósticos, entre
otros (Thamaraiselvi & Rajeswari, 2004).
Se han empleado principalmente en el aumento o sustitución de varias partes del cuerpo

(tejidos duros), especialmente en el hueso, debido a su afinidad con el material óseo, pues
algunos cerámicos contienen minerales constituyentes del hueso (hidroxiapatita). La
característica de material inerte a fluidos corporales, su alta resistencia a la compresión
y su apariencia estética agradable, han llevado a usar los cerámicos en aplicaciones
odontológicas como coronas dentales (Bettuzzi, 2009). Algunos carbonos se han
encontrado útiles para aplicaciones de interface sanguínea tales como válvulas cardiacas
(Bettuzzi, 2009). Debido a su alta resistencia específica en fibras y su biocompatibilidad,
los cerámicos son usualmente empleados como componentes de refuerzo de materiales
para implantes y para aplicaciones donde se apliquen cargas de tensión como en tendones
artificiales y ligamentos (Wong & Bronzino, 2007).
La porosidad es otra propiedad de los cerámicos que se puede controlar según el tipo de
proceso de fabricación empleado. La porosidad de los implantes cerámicos es un factor crítico
para favorecer el crecimiento e integración a tejidos del cuerpo. Ciertos cerámicos, como
la hidroxiapatita o fostatos de calcio, son osteconductivos y están siendo estudiados para
ingeniería de tejidos mineralizada. Sin embargo, su implementación se ha limitado debido a
su dificultad de procesamiento en estructuras altamente porosas y frágiles (Bettuzzi, 2009).
En la Tabla 6 se indican algunos tipos de materiales cerámicos con sus propiedades más
relevantes.
83
Tabla 6. Propiedades de algunos cerámicos usados como biomateriales
Resistencia
Módulo
a la Densidad
Material cerámico de Young Dureza Aplicaciones
Compresión [g/cm3]
[GPa]
[MPa]
Reconstrucción de
articulaciones artríticas o
fracturadas (cadera, rodilla,
2000
hombro, codo, muñeca).
Alúmina (Al2O3) 4000 380 >3.9 – 3000
Corrección de deformidad
HV
congénita mediante
dispositivos espaciadores o
extensores de vértebras
Artroplastia, coronas
1000 dentales, prótesis de
Zirconia (ZrO2) 2000 150 - 200 ≅ 6 – 3000 cadera y rodilla, cabezas de
HV articulación de cadera, placas
tibiales
Válvulas cardiacas mecánicas,
Grafito 138 20 – 25 1.5 – 1.9 -
prótesis ortopédicas
Sustitución de dientes
Hidroxiapatita 600 73 – 117 3.1 350 Sustitución de hueso alveolar,
reconstrucción mandibular
Materiales compuestos
con metales para fabricar
placas óseas, tornillos,
cables, implantes artificiales
Biovidrios 1000 ≅ 75 2.5 -
permanentes, dispositivos de
inmovilización de vértebras
para protección de médula
espinal
Carbón pirolítico 900 17 – 28 1.7 – 2.2 - Válvulas cardiacas mecánicas

Andamios para crecimiento
150
biológico en sistemas de
Carbón vítreo 172 24 – 31 1.4 – 1.6 – 200
control de contaminación,
DPH
soportes de catálisis.
HV: Vickers Hardness. - DPH: Diamond Pyramid Hardness
Fuente: Thakare, 2012; Thamaraiselvi & Rajeswari, 2004.
2.4.3 Polímeros
Los polímeros se producen por la unión de cientos de miles de pequeñas moléculas
denominadas monómeros (grupos funcionales), que forman enormes cadenas
84
(macromoléculas) de diferentes formas. La mayor parte de los polímeros están formados

por estructuras de carbón y, por lo tanto, se denominan compuestos orgánicos. Se pueden
sintetizar polímeros de origen natural o sintético, ambos empleados en diferentes
aplicaciones biomédicas. En los polímeros naturales se pueden encontrar aplicaciones
en la liberación controlada de fármacos, ingeniería de tejidos, encapsulación de células
o agentes bioactivos (Catalao, 2013; Hasnain, Nayak, Ahmad & Singh, 2010; Jana, Gandhi,
Kk & Sk, 2011). Los polímeros sintéticos han sido ampliamente utilizados en suministros
médicos desechables, material protésico, dental, implantes, encapsulantes, sistemas
liberadores de fármacos, productos para ingeniería de tejidos, entre muchas otras
aplicaciones biomédicas (H. B. Lee, 1989).
La principal ventaja de los biomateriales poliméricos, comparados con los metales y

cerámicos es su facilidad de fabricación para producir diferentes formas y tamaños
(películas, láminas, fibras, etc), fácil procesamiento secundario, costos razonables y
amplio rango de propiedades mecánicas y físicas (Wong & Bronzino, 2007). En cuanto
a requerimientos exigidos para biomateriales, los polímeros son biocompatibles (no son
tóxicos, no producen cáncer, no generan respuesta alérgica), son esterilizables, presentan
elasticidad, durabilidad y resistencia adaptables a los diferentes requerimientos de las
aplicaciones (Lewin & Preston, 1991). Otra característica importante de los polímeros es
que permiten la modificación superficial para mejorar su biocompatibilidad e interacción
celular (Wong & Bronzino, 2007).
La biodegradabilidad controlada de algunos polímeros, sumado a su buena

compatibilidad y fácil fabricación han hecho de estos materiales una opción excelente
para la fabricación de andamios para sistemas de reparación en ingeniería de tejidos, así
como en sistemas de liberación de fármacos (Nair & Laurencin, 2007). Varios tipos de
polímeros pueden ser reabsorbibles y fabricados en formas de fibras para aplicaciones
de suturas, mallas y diversos productos quirúrgicos. Por otro lado es posible fabricar
polímeros biodegradables con alta resistencia a la tensión, baja elongación y alto módulo
elástico, propiedades adecuadas para aplicaciones donde se requieran soportar cargas
tales como fijaciones para fracturas de huesos. En la Tabla 7 se presentan algunos de los
polímeros más empleados como biomateriales y sus propiedades.
Las nuevas tecnologías en aplicaciones biomédicas tales como la ingeniería de tejidos,

la medicina regenerativa, la terapia genética, la administración controlada de fármacos y
la bionanotecnología; requieren el uso de plataformas o estructuras de materiales, donde
los polímeros tienen la ventaja de proveer un material con un amplio rango de tasas de
biodegradación, propiedades mecánicas y con la capacidad de emular propiedades de
varios tejidos (Jeon, J.H., Lee, J.H., and Lee, 1997). En el caso específico de la ingeniería de
tejidos se aprovecha una estructura 3D de material biodegradable polimérica en donde
se propicia el montaje o adhesión celular, para desarrollar luego el funcionamiento o
regeneración de un tejido.
85
Tabla 7. Propiedades de polímeros y aplicaciones
Resistencia Módulo Conductividad

Densidad
Polímero Tipo a la tensión de Young térmica Aplicaciones
[g/cm3]
[MPa] [MPa] [W/(m.K)]
Poliéter éter Implantes y dispositivos
Sintético –
cetona 1.32 89.6 3600 0.2 médicos (“PEEK usage
Termoplástico
(PEEK) climbs for devices,” n.d.)
Aplicaciones
cardiovasculares,
Polihidroxial- ingeniería de
Natural –
canoatos 1.25 40 3500 tejidos,liberación
Termoplástico
(PHA) controlada de fármacos
(S. F. Williams & Martin,
1996)
Material compuesto
Polietileno con HA empleado en
alta Sintético – 700 - sustitución ósea, tubos
0.94-0.96 18 - 35 0.38 – 0.51
densidad Termoplástico 1400 para drenajes, catéteres.
(HDPE) (M Wang, Hench, &
Bonfield, 1998)
Aplicaciones
Polietileno de ortopédicas (Moreno,
ultra 2013), sustitución de
Sintético –
alto peso 0.93 21.4 862 0.44 cadera, revestimientos
Termoplástico
molecular acetabulares e insertos
(UHMWPE) de rodilla (Fukui et al.,
2011).
Suturas, mallas
Polipropileno Sintético – 0.90 – 1100 – quirúrgicas. (Enrique,
21 - 37 0.17 – 0.22
(PP) Termoplástico 0.907 1300 Saínz, José, Socías &
Irmina, 2011)
Administración de
Sintético –
Poliamidas 1.02 – 1000 – fármacos, suturas.
Biodegradable 56 - 85 0.23 – 0.29
(PA) 1.14 2000 (Ulery, Nair & Laurencin,
Termoplástico
2011)
Nanofibras para
Sintético –
ingeniería de tejidos,
Poliuretanos Biodegradable
1.05 70 – 80 4000 0.58 prótesis. (R. Chen, Qiu,
(PU) Termofijo/
Ke, He & Mo, 2009; Ulery
Termoplástico
et al., 2011)
Andamios
Ácido Sintético – bioreabsorbibles para
1.21 – 350 -
poliáctico Biodegradable 21 – 60 ingeniería de tejidos
1.25 3500
(PLA) Termoplástico (Van de Velde & Kiekens,
2002)
Andamios para la
ingeniería de tejidos
Policapro- Sintético –
1.11 – 210 – en hueso, ligamentos,
lactona Biodegradable 20.7 – 42
1.146 440 cartílago, piel, nervio y
(PCL) Termoplástico
tejidos vasculares (Ulery
et al., 2011)
86
Andamio para
regeneración de hueso,
Ácido Sintético – cartílago, tendón,
poliglicólico Biodegradable 1.53 dientes, vagina,
(PGA) Termoplástico intestinos, regeneración
linfática y espinal (Ulery
et al., 2011)
Administración de
fármacos e ingeniería de
tejidos (hueso, cartílago,
Quitosano Natural 1
piel) (Gomes, Azevedo,
Malafaya, Silva &
Oliveira, 2008)
Andamio para
cardiovasculares,
0.25-
Colágeno Natural cartílago, piel,
0.55
sustituto de injerto
óseo (Gomes et al.,
2008)
Fuente: Osswald, Baur, Brinkmann, Oberbach, 2006.
2.4.4 Materiales compuestos
Los materiales compuestos contienen dos o más materiales o fases constituyentes

diferentes en una escala mayor que la atómica. El propósito del material compuesto
es obtener una combinación de propiedades mejoradas con respecto a cada material
constituyente. Para fabricar un biomaterial compuesto es importante que cada uno
de los constituyentes del compuesto sea biocompatible, además, la interface entre los
materiales constituyentes no debe ser degradada por el ambiente del cuerpo (Wong &
Bronzino, 2007). Entre las aplicaciones de materiales compuestos como biomateriales
están los compuestos de relleno dental, cemento óseo de metilmetacrilato reforzado y
polietileno de ultra alto peso molecular e implantes ortopédicos con superficies porosas
(Wong & Bronzino, 2007).
En el campo de la ingeniería de tejidos los materiales compuestos son altamente

prometedores, ya que mediante la optimización de propiedades de los materiales
constituyentes del compuesto se ha podido mejorar por ejemplo la rigidez de las matrices
extracelulares (MEC), desarrollar nanomatrices autoensambladas que favorecen la
activación celular y adaptar superficies con moléculas biomiméticas como péptidos y
proteínas adhesivas (Pérez, Won, Knowles & Kim, 2013).
Los materiales denominados bionanocompuestos parecen muy prometedores para usos

en matrices de polímeros reforzadas con nanomaterial. Por ejemplo, bionanocompuestos
formados por ácido poliláctico (PLA) y nano hidroxiapatita (HA) permiten emular la
87
naturaleza del hueso combinando la tenacidad de la fase polimérica y la alta resistencia

a la compresión de la HA, generando un material bioactivo con propiedades mecánicas
mejoradas y amplio rango de degradación (Armentano, Dottori, Fortunati, Mattioli,
& Kenny, 2010; Ferraz, Monteiro & Manuel, 2004). Otro de los desarrollos son los
nanocompuestos de Policaprolactona/nano-hidroxiapatita (PCL/n-HA) o gelatina/n-
HA donde se combinan la osteocondutividad y la biocompatibilidad de la HA con las
propiedades de la PCL y la gelatina (Okamoto & John, 2013). Bio nanocompuestos
poliméricos también se ha reforzado con nanopartículas de metales (oro, plata, platino)
para diferentes aplicaciones biomédicas tales como microscopía electrónica (preparación
de muestras), liberación de drogas (vehículo para entrega de drogas, proteínas péptidos,
plásmidos, etc), efecto antimicrobiano, detección, diagnóstico y terapia (Gansel et al.,
2009). Sin embargo, las propiedades biológicas de nanopartículas metálicas son aún un
campo de estudio e investigación. Materiales compuestos con nanoestructuras de carbono
tienen también amplia aplicación biomédica (B. S. Harrison & Atala, 2007), especialmente
reforzando matrices de polímeros, con una potencial aplicación en el refuerzo estructural
de andamios biomédicos o para ingeniería de tejidos.
2.5 Requerimientos y propiedades de biomateriales

para la ingeniería de tejidos
La regeneración del tejido requiere proveer de una matriz extracelular (MEC), sobre
la cual las células tengan un soporte para su adhesión, proliferación, diferenciación
y posteriormente la génesis de nuevo tejido. El propósito de los biomateriales en la
ingeniería de tejidos es ser el material con el cual se fabrica la MEC. Sin embargo, para que
el biomaterial cumpla su papel de MEC, debe cumplir con ciertos atributos en composición
química, estructura física y algunas funciones biológicas; que buscan en lo posible emular
o mimetizar el funcionamiento de la matriz original del tejido (Keane & Badylak, 2014).
La MEC debe proveer un proceso de regeneración acelerado del tejido, razón por la cual
incluso una MEC original del tejido a regenerar no es la mejor solución, ya que por su
estructura generalmente el proceso de regeneración es muy lento, provocando posibles
rechazos inmunológicos y transmisión de patógenos. Se puede entonces modificar
o fabricar el biomaterial de tal forma que mimetice o emule algunas características
funcionales y propiedades de la MEC original, de tal forma que garantice un proceso de
regeneración rápido del tejido.
Adicional a las propiedades requeridas de un biomaterial para aplicaciones biomédicas,

en el caso específico de la ingeniería de tejidos, se tienen otros requerimientos especiales
para emular el comportamiento de la MEC original y regenerar el tejido, que se describen
a continuación.
88
2.5.1 Biodegradación
En la ingeniería de tejidos se requiere que la tasa de degradación del biomaterial con

el cual está fabricado la MEC coincida con la velocidad de formación del nuevo tejido. Es
decir, la MEC es una estructura temporal para propiciar la regeneración del tejido, una
vez cumpla su propósito esta rápidamente debe degradarse y absorberse por el cuerpo
(Holzapfel et al., 2013).
Esta condición la cumple a cabalidad diferentes tipos de polímeros, con la gran ventaja
que tienen una gran facilidad de fabricar diferentes tipos de MEC a través de diversas
técnicas. Los materiales cerámicos por su parte pueden ser biodegradables, pero su
fabricación para obtener MEC se dificulta. Por otro lado, los metales por su condición de
no degradabilidad y propiedades mecánicas muy diferentes a tejidos blandos, que son la
gran mayoría de tejidos a regenerar, se descartan para este tipo de aplicaciones.
Los polímeros disponen de una gran variedad de tipos con diferentes velocidades de
degradación, permitiendo que el material se degrade al cabo de horas o meses. La rapidez
de degradación del material puede determinarse a través de la constante de velocidad de
degradación, en la Tabla 8 se indican algunos de estos valores para diferentes tipos de
polímeros.
2.5.2 Propiedades mecánicas
Las propiedades mecánicas de un material pueden ser representadas por un parámetro de

elasticidad denominado módulo de Young (o elasticidad), que es un indicador de rigidez del
material expresado como una simple relación directa entre el esfuerzo (s), la deformación
(e) y el módulo de elasticidad (E), s = e E, de acuerdo con la ley de Hooke de materiales
(“Generalized Hooke’s Law,” 1981) (ver Figura 9). Generalmente, en la deformación de un
material al aplicar un esfuerzo se pueden distinguir dos comportamientos, uno elástico
donde el material al eliminar el esfuerzo aplicado recupera su forma inicial y otro plástico
donde el material ya experimenta una deformación permanente.
89
Figura 9. Módulo de elasticidad de materiales en curva esfuerzo – deformación
Cuando un material se mueve o deforma en respuesta a fuerzas ejercidas externamente

o, por ejemplo, células, este es menos rígido o flexible, lo cual se relaciona con tejidos
suaves, incluyendo nervios y cartílagos (Pérez et al., 2013).
Tabla 8. Polímeros biodegradables, velocidad de degradación y aplicaciones
Constante de velocidad de
Polímero Aplicación
degradación [s-1]
Ingeniería de tejidos, liberación
Polifosfacenos 4.5 x 10-2 a 1.4 x 10-7
de fármacos
Liberación de
Polianhídridos 1.9 x 10-3 a 9.4 x 10-9
fármacosingeniería de tejidos
Poliacetales Liberación de fármacos 6.4 x 10-5
Poliortoésteres Liberación de fármacos 4.8 x 10-5
Liberación de fármacos,
polifosfoésteres 1.4 x 10-6
policaprolactona Ingeniería de tejidos 3.5 x 10-8
Poliuretanos Prótesis, ingeniería de tejidos 8.3 x 10-9
Ingeniería de tejidos,
Poliactida 6.6 x 10-9
administración de fármacos
Policarbonatos Ingeniería de tejidos, 4.1 x 10-10
administración de fármacos,
fijaciones
Poliamidas Administración de fármacos 2.6 x 10-13
Fuente: Ulery et al., 2011.
90
De otro lado, si un biomaterial es rígido y menos propenso a deformarse por las

fuerzas del entorno, este se considera un material con alta rigidez, análogo a un tejido duro
como el hueso, la dentina y el cemento de los dientes (Pérez et al., 2013). En la Tabla 9 se com-
paran datos de propiedades mecánicas de tejidos blandos, duros y algunos biomateriales.
Muchos de los tejidos del cuerpo, tales como músculos cardiacos, válvulas cardiacas
y vasos sanguíneos tienen propiedades mecánicas particulares. Para lograr la
elasticidad propia de los tejidos mencionados, varios materiales elastoméricos se
han evaluado como andamios para ingeniería de tejidos. Adicional a los materiales
elásticos derivados de MEC naturales, la PCL y Poliuretanos (PU) son algunos polímeros
sintéticos típicos que cumplen con las propiedades elásticas para la regeneración de
los tejidos mencionados.
En otros casos para tejidos como tendones y ligamentos, el módulo y la resistencia a

la tensión son de gran importancia (Q. Chen et al., 2013). Para estas condiciones se han
probado materiales como la seda en la construcción de andamios para la ingeniería de
tejidos en ligamentos y tendones, dada su alta resistencia a la tensión.
Tabla 9. Tabla comparativa de propiedades mecánicas de biomateriales, tejidos blandos y tejidos duros
Resistencia a la tensión Módulo de elasticidad Deformación

Tejido/Biomaterial
[MPa] [MPa] última [%]
Músculo suave relajado 0.006 300

Músculo suave contraído 0.01 300
Pericardo 20.4±1.9 34.9±1.1
Vena cerebral 6.85 83
0.2-0.5 (al final de la

Miocardio >20
diástole)
Tendón (bajo contenido de

53 9.4
elastina)
Piel (Bajo contenido de
7.6 78
elastina)
Elastina 1 100
Colágeno 50-100 10
Fémur de humano adulto 166 16700 2.9
Fémur de vaca 148 26100 0.4
Compuesto de PE/HA 8000 3
91
BDI/BDA/PCL1 9.2 – 29 14-78 660 – 895

BDI/PCL-PEG-PCL 2
8 – 20 4.6- 75 325-560
BDI/Policarbonato 3
14 8 875
BDO/PCL:PLLA 4
12 12 750
Fuente: Bettuzzi, 2009; Q. Chen et al., 2013; John D. Currey, 1999.
2.5.3 Porosidad
Así como la geometría y las propiedades de la MEC, la porosidad tiene una influencia
considerable en la regeneración del tejido. La porosidad se define como el porcentaje de
espacios vacíos en un sólido (Westermarck, Juppo, Lasse Kervinen & Yliruusi, 1998), es una
propiedad morfológica independiente del material y la interconexión entre poros permite
la migración celular, proliferación y vascularización (Kuboki et al., 1998). Adicionalmente,
una adecuada superficie porosa mejora el bloqueo mecánico en la interfase del implante
con el tejido natural proporcionando estabilidad.
Las propiedades de una MEC están directamente asociadas con la estructura, la cual se
define a escala de macroestructura que refleja su geometría externa y en gran porcentaje
su estructura interna. Mientras la microestructura debe promover la estabilidad mecánica
y la permeabilidad del material, necesarias para la actividad celular y regeneración del
tejido, la macroestrucura del material está determinada por la interconectividad de
los macroporos. De ambos tipos de estructura depende la relación óptima para el buen
desempeño de la MEC. Algunos estudios e investigaciones muestran que estructuras
macroporosas con diámetros mayores de 50 µm pueden influir fuertemente la formación
de nuevo tejido. Adicionalmente, se ha podido demostrar que MEC con una microposidad
(poros menores a 10 µm) y rugosidad de la pared del poro afectan la regeneración de nuevo
tejido (Holzapfel et al., 2013). Por ejemplo, la rugosidad de la superficie puede mejorar la
adhesión inmediata de la integrina, glicoproteínas que participan mayoritariamente en la
unión de las células con la MEC, para la posterior proliferación y diferenciación de células
dependientes de anclaje de tipo mesenquimal (Simon et al., 2003; Sul et al., 2002). En cuanto
a la microporosidad, esta contribuye al incremento del área superficial, característica que
intensifica la adsorción de proteínas incrementando la adhesión celular. Dependiendo del
tipo de técnica empleada para fabricar las estructuras porosas, se obtendrán diferentes
morfologías; en la Figura 10 se muestran cuatro tipos diferentes de estructuras porosas.
Figura 10. Micrografías de cuatro tipos de estructuras porosas. (a) Recubrimiento pulverizado por
plasma. (b) Recubrimiento de malla de alambre sinterizado. (c) Revestimiento de perlas sinterizadas. (d)
1 Butil disocianato /sal disódica /Policaprolactona

2 Butil disocianato /Policaprolactona-Polietileno glicol-Policaprolactona
3 Butil disocianato /Policarbonato
4 1,4-butanediol/Policaprolactona:Poli-L-Lactida
92
Tántalo poroso de Hedrocell.
Fuente: Wong & Bronzino, 2007.
2.5.4 Morfología de MEC
Los nanomateriales ofrecen una forma de mimetizar la arquitectura natural de la MEC,

empleando fibras en un rango de tamaño micro y nano. Las nanofibras pueden proveer una
alta relación de área superficial/volumen, incrementando el área de contacto y facilitando
la interacción entre las células huésped y el material. Existen varias técnicas de fabricación
de nanofibras, tales como electrohilado, separación de fases y autoensamble (Dahlin,
Kasper & Mikos, 2011). El electrohilado o electrospinning es una de las más empleadas
dada su facilidad de operación y bajos costos, permite producir fibras largas y continuas
con diámetros en un rango entre 3 nm a 10 µm. También se pueden fabricar nanofibras
mezclando materiales para obtener un producto final de mejores propiedades mecánicas,
bioquímicas y estructurales (Gunn & Zhang, 2010). Las nanofibras se aprovechan para
optimizar la regeneración de tejidos incorporando factores bioactivos en la MEC en las
nanofibras, de tal forma que se obtiene una MEC que facilita la adherencia celular y demás
procesos que producen la regeneración del tejido (Ver Figura 11).
93
Figura 11. Sistema para formar MEC y regeneración de tejidos a partir de nanofibras
y factores bioactivos
Fuente: National University of Singapore, 2012.
2.5.5 Bioactividad
La bioactividad es la capacidad que tiene un material de interactuar químicamente con

los tejidos del organismo, es un factor clave para promover la adhesión y proliferación
celular (Rezwan, Chen, Blaker & Boccaccini, 2006). Los cerámicos son biomateriales que
poseen esta propiedad. Sin embargo, como se ha mencionado, no son los materiales más
ampliamente utilizados en la ingeniería de tejidos y el aprovechamiento de su bioactividad
se ha potenciado particularmente en la regeneración ósea. En general, para potenciar
la bioctividad de un biomaterial en las diferentes aplicaciones de ingeniería de tejidos
se procura incorporar moléculas bioactivas en la MEC, estas comprenden factores de
crecimiento, factores angiogénicos, citoquininas, hormonas, DNA, siRNA, medicamentos
inmunosupresores, entre otros (Holland & Mikos, 2003). La Figura 12 ilustra algunos
métodos para incorporar moléculas bioactivas en la MEC; por (a) Factores bioactivos
liberados directamente en la MEC, (b) Factores bioactivos conjugados químicamente
a la superficie de la MEC, (c) Producción localizada de agentes bioactivos por células
modificadas genéticamente sembradas en una MEC y (d) La entrega controlada de
factores bioactivos a partir de un portador (tales como micropartículas o nanopartículas)
dispersa dentro de la porosidad de la MEC.
94
Figura 12. Suministro de factores bioactivos
Fuente: Singh, Kasper & Mikos, 2008.
2.5.6 Funcionalidad superficial
La superficie del biomaterial que servirá como MEC es importante en la ingeniería de

tejidos, ya que la superficie puede afectar directamente la respuesta celular (adhesión,
crecimiento, migración, diferenciación) y como consecuencia la regeneración del tejido
(Armentano et al., 2010; Battiston, Cheung, Jain & Santerre, 2014). En muchos casos la
superficie original del biomaterial no tiene una respuesta celular favorable, y es entonces
necesario recurrir a técnicas de modificación superficial. Los polímeros, por ejemplo, son
uno de los tipos de biomateriales que permiten con mayor facilidad la modificación o
funcionalización de la superficie, realizada usualmente por copolimerización o mediante
la incorporación de grupos funcionales a la cadena polimérica, previa fabricación del
andamio. Sin embargo, esta modificación usualmente cambia el procesamiento y las
propiedades mecánicas del material, lo cual es una desventaja.
Existen diversas técnicas para el tratamiento superficial de biomateriales, las cuales

dependen del tipo de material y de las propiedades requeridas para su aplicación. Técnicas
como tratamiento plasma, implantación de iones, deposición de recubrimientos (sputting
coatings), recubrimiento de poros, entre otros (P. K. Chu, 2007; Leitao, 1996; Z. Ma, Mao
& Gao, 2007).
2.6 Tipos de biomateriales empleados en la ingeniería

de tejidos
A continuación, se realizará una descripción más detallada de los materiales más

ampliamente utilizados en ingeniería de tejidos, en cuanto a investigaciones, desarrollos
y aplicaciones de biomateriales.
95
2.6.1 Polímeros naturales
Los polímeros de origen natural son obtenidos del ser humano, los animales o las plantas,
y por su procedencia se caracterizan por tener sitios de reconocimiento biomolecular.
La mayoría de los polímeros naturales son solubles en medios acuosos o hidrófilicos,
debido a esto no son apropiados como andamios 3D, por lo cual deben ser convertidos en
materiales insolubles en agua mediante reacciones físicas o químicas (Gomes et al., 2008).
Los polímeros naturales pueden compartir propiedades similares con los tejidos blandos
que están remplazando, como la fuerza mecánica y las propiedades físicas. Sus efectos
estimulantes permiten la inclusión de factores de crecimiento capaces de aumentar las
funciones celulares. Sin embargo, presentan dificultades asociadas con la purificación, la
producción sostenible, la inmunogenicidad y la transmisión de patógenos (Ikada, 2006c).
Las aplicaciones médicas de los polímeros naturales absorbibles son limitadas, debido
a que su resistencia mecánica no es lo suficientemente fuerte al ser hidratados, lo que
limita su aplicación como conductos de guía de tejidos. Una excepción es la quitina, que es
un polímero cristalino (Ikada, 2006c; Sawhney & Drumheller, 1998). Entre los polímeros
naturales se encuentran las proteínas (colágeno, gelatina, fibrina, seda fibroína y elastina);
los polisacáridos (glicosaminoglicanos, ácido hialurónico - AH, quitina, quitosano y alginato);
y los polihidroxialcanoatos. A continuación se indican las aplicaciones de estos materiales.
2.6.1.1 Polímeros basados en proteínas
Dado que la estructura y la función de la mayoría de los tejidos y órganos son dependientes
de la presencia de ciertas proteínas, es lógico considerarlas como material soporte o
matriz para la ingeniería de tejidos (van Blitterswijk, 2008). Las principales fuentes
de proteínas de origen natural han sido los tejidos conectivos de las especies bovinas
o porcinas procedentes del peritoneo, los vasos sanguíneos, las válvulas cardíacas y el
intestino. Varias proteínas ya se han empleado en gran medida en este ámbito y señalan el
camino hacia la optimización de la biocompatibilidad. Los polímeros a base de proteínas,
tales como el colágeno, la seda y la gelatina, son modificados químicamente por medio de
la reticulación con formaldehído o glutaraldehído para modificar la resistencia mecánica,
mejorar la termoestabilidad, alterar la porosidad y la textura, para adaptar su velocidad
de degradación según la aplicación (Ikada, 2006c; Sawhney & Drumheller, 1998). Los
factores de crecimiento y las citocinas, son agentes bioactivos que se pueden mezclar
con las proteínas en el momento de la reticulación. Para permitir su incorporación en el
implante después de la degradación, estos factores se liberan para efectuar la respuesta
farmacológica deseada. Los inconvenientes de las proteínas de origen natural incluyen
los posibles riesgos de priones, tales como la encefalopatía espongiforme bovina, la
inmunogenicidad de las células restantes, sus restos y los propios biopolímeros. Sin
embargo, muchos de los polímeros naturales pueden promover la unión de células debido
a la presencia de la secuencia de la adhesión celular (Ikada, 2006c; Sawhney & Drumheller,
1998). A continuación se presentan los polímeros basados en proteínas.
96
2.6.1.1.1 Colágeno
El colágeno es un péptido de triple hélice; es la proteína más abundante en el cuerpo
y es uno de los principales elementos estructurales de la MEC de los tejidos conectivos,
tales como la piel, los huesos, el cartílago y el tendón. Su función principal es proporcionar
soporte estructural y flexibilidad para el tejido en el que está presente, también atrapa
muchos factores necesarios para el mantenimiento y la regeneración tisular (Altobelli
et al., 2002; L. L. Y. Chiu et al., 2011). Esta proteína ha sido investigada ampliamente
gracias a sus buenas propiedades biológicas, como adhesión y diferenciación celular,
además de su biocompatibilidad. Sin embargo, presenta las desventajas típicas de los
polímeros naturales, tales como la variación entre lotes así como la restricción para el
diseño de dispositivos o elementos con propiedades mecánicas específicas (Pêgo, Poot,
Grijpma, & Feijen, 2003). Radisic y Vunjak-Novakovic afirmaron que el colágeno no es un
candidato para un andamio cardiaco debido a su pobre integridad estructural, si bien es
una afirmación que no tiene pleno consenso (Hidalgo-Bastida et al., 2007) (M Radisic &
Vunjak-Novakovic, 2005). La Tabla 10 muestra un resumen de las principales propiedades,
aplicaciones y características generales del colágeno.
Tabla 10. Propiedades y aplicaciones del colágeno
Propiedades Aplicaciones Otras características

Mediante la promoción de la Material de soporte “ideal” Se puede fabricar en diversas
reticulación y autoagregación para estudios in vitro e in vivo formas tales como geles, tiras,
en su estructura molecular se en la ingeniería de tejidos (L. L. Y. películas, láminas, discos,
pueden mejorar las propiedades Chiu et al., 2011). esponjas, granos o materiales
Produccion de andamios con
mecánicas, aumentar velocidad bajo potencial antigénico para compuestos (Altobelli et al.,
de degradación, así como otras las aplicaciones de la piel, los 2002; L. L. Y. Chiu et al., 2011).
propiedades como alta afinidad huesos y los tendones, empleando
con el agua, baja citotoxicidad, procesos de esterilización para
antigenicidad, excelentes inactivar virus y priones (L. L.
propiedades biológicas y físico- Y. Chiu et al., 2011; Ikada, 2006c;
químicas entre otras (L. L. Y. Peter X.MA, 2007).
A partir de andamios
Chiu et al., 2011) electrohilados, se crean apósitos
para heridas temporales o
permanentes, en la ingeniería de
tejido vascular y regeneración
ex vivo de reemplazos dérmicos
(Sawhney & Drumheller, 1998).
Crecimiento de tejidos como
el hueso y el cartílago (van
Blitterswijk, 2008).
Ingeniería de tejidos de córnea,
así como en el crecimiento y
la adherencia de las células
epiteliales (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
97
2.6.1.1.2 Gelatina
La gelatina es un polímero natural que se obtiene mediante la hidrólisis parcial del

colágeno nativo obtenido del hueso, la piel y los tendones. Es una mezcla heterogénea de
un solo polipéptido multi-trenzado, se compone de mezclas de estos hilos, junto con sus
oligómeros y se utiliza comúnmente en aplicaciones farmacéuticas y médicas (Bhardwaj &
Kundu, 2010; L. L. Y. Chiu et al., 2011; Ikada, 2006c; Z. Ma, He, Yong & Ramakrishna, 2005).
Específicamente en aplicaciones cardiacas, la gelatina ayuda a mantener la viabilidad de
las células cardiacas, sin embargo, se usa en combinación con otros polímeros, ya que
posee una baja resistencia a la tracción y rápida deformación. Se ha mezclado con poli(L-
lactido-co-ε-caprolactona)(PLCL), ácido hialurónico, quitosano y poli(glicerol sebacato)
para conferir mejoras en la biocompatibilidad de los andamios para tejido cardiaco (Camci-
Unal et al., 2010; Kai, Prabhakaran, Jin & Ramakrishna, 2013; Pok, Myers, Madihally &
Jacot, 2013). También se ha usado en la fabricación de andamios mediante electropinning
(Bhardwaj & Kundu, 2010; Z. Ma, He, et al., 2005). La Tabla 11 muestra un resumen de las
principales propiedades y características generales de la gelatina.
Tabla 11. Propiedades de la gelatina
Principales propiedades Otras características

Requiere reticularse para mejorar sus
propiedades y ser apto para aplicaciones de
Buena procesabilidad (es más fácilmente soluble ingeniería de tejidos.
que el colágeno), transparencia, biodegradabilidad, En recientes investigaciones, se ha creado
bioabsorción y biocompatibilidad en ambientes tejido contráctil cardiaco, mediante la siembra
fisiológicos; mantiene muchos sitios de unión de las células musculares ventriculares de ratas
de la integrina para la adhesión celular y la fetales sobre una malla de gelatina in vitro. La
diferenciación, al igual que el colágeno. implantación de tejido en ratas adultas demostró
la supervivencia celular y la conexión con el tejido
nativo in vivo.
Fuentes: Ikada, 2006c y L. L. Y. Chiu et al., 2011.
2.6.1.1.3 Fibrina
La fibrina (Figura 13) es un polímero natural, producto de la hidrólisis del fibrinógeno

por la acción enzimática de la trombina. En circunstancias normales, las preparaciones
de fibrina son solubles e inestables, debido a la degradación por la fibrinólisis; aunque
esto puede ser aceptable en algunas situaciones de corto plazo, tales como la adhesión y
sellado, esto no es ideal para una aplicación de ingeniería de tejidos, cuando se requiere
mantener la forma del andamio durante muchas semanas (van Blitterswijk, 2008). Con
el fin de hacer más estables los geles de fibrina a largo plazo, en la ingeniería de tejidos
de cartílago elástico, la fibrina se ha utilizado para cultivos de condrocitos, los cuales
proliferan muy bien dentro de estos, apoyando el crecimiento de nuevo cartílago y buena
98
adherencia al cartílago nativo, con la expresión de componentes de la MEC, tales como

colágeno tipo II y glicosaminoglicanos (van Blitterswijk, 2008). La principal ventaja de
utilizar fibrina en andamios es la posibilidad de producir una matriz de fibrina autóloga
a partir de sangre periférica, reduciendo así los costos de la matriz y posibles infecciones
virales. Otras ventajas incluyen la propiedad de adherencia del material y la posibilidad de
una homogénea distribución celular (Aldo Roberto Boccaccini & Hardin, 2011)(Barsotti,
Felice, Balbarini & Di Stefano, 2011). La Tabla 12 muestra un resumen de las principales
propiedades, aplicaciones y características generales de la fibrina.
Figura 13. Fibrina
Fuente: Systemic Enzymes: Fibrin, 2013.

Tabla 12. Propiedades y aplicaciones de la fibrina

Su estructura molecular espacial Curación de heridas conocido Aceleramiento de cicatrización de
genera fibras ramificadas de como “sellante de fibrina” o heridas.
diferentes dimensiones que le “adhesivo quirúrgico”, que
confieren un grado de porosidad, promueve la angiogénesis, la Regeneración nerviosa periférica.
rigidez y elasticidad, propiedades
unión celular y la proliferación.
que dependen de factores como El gel de fibrina se puede infiltrar
temperatura, concentraciónfácilmente por las células,
de iones y otras sustancias activando la migración celular,
plasmáticas. proceso conocido como cascada
fibrinolítica.
Dadas sus propiedades permite Ingeniería de tejidos de
generar procesos de coagulación. cartílago(Altobelli et al., 2002; L.
L. Y. Chiu et al., 2011).
Ingeniería de tejido cardiaco
como sellante para asistir la
inyección de las células como
mioblastos esqueléticos y células
mononucleares de médula ósea.
Fuentes: Altobelli et al., 2002; Ulrich Meyer, Meyer, Handschel, Wiesmann & Meyer, 2009; Ikada, 2006c;
van Blitterswijk, 2008; L. L. Y. Chiu et al., 2011.
99
2.6.1.1.4 Fibroína
La fibroína es una proteína fibrosa natural de alta pureza, obtenida de los gusanos de
seda (Bombyx mori y mylitta Antheraea) y de las arañas. Se ha utilizado en la industria
textil desde hace muchos años y son básicamente de dos tipos, fibroína y sericina. Los
problemas inmunológicos adversos, como la respuesta trombogénica e inflamatoria
atribuidos a la proteína sericina de seda limitan su uso. La seda fibroína puede fabricarse
fácilmente en forma de nanofibras mediante electrospinning (Figura 14), lo cual ha
demostrado tener potencial en la regeneración de diversos tejidos (Xiong et al., 2009).
Presenta buena afinidad para el crecimiento de las neuronas del hipocampo. Asmismo, es
un material prometedor para la administración de fármacos debido a su procesabilidad
acuosa y biodegradabilidad (Lammel et al., 2011). La Tabla 13 muestra un resumen de las
principales propiedades, aplicaciones y características generales de la fibroina.
Figura 14. Fibras de fibroína
Fuente: Keene, 2013.
Tabla 13. Propiedades y aplicaciones de la fibroína

Alta resistencia a la tracción y Tradicionalmente, se ha utilizado La fibroína se puede moldear en
flexibilidad, baja inmunogenici- a la fibroína como material de fibras, esponjas o membranas.
dad, buena biocompatibilidad, sutura durante décadas.
lenta biodegradabilidad, mínima Viabilidad de uso para fabricar
reacción inflamatoria, buena ad- Se utiliza en diversos campos matrices para la regeneración de
hesión y crecimiento celular, alta incluyendo la ingeniería tisular, tejidos óseos.
área superficial, y altas fuerza, apósitos para heridas, sistemas
energía superficial, conductivi- de suministro de fármacos y
dad térmica y eléctrica, permea- cultivos de células madre.
bilidad al agua y al oxígeno.
Fuentes: Bhardwaj & Kundu, 2010; Ikada, 2006c; van Blitterswijk, 2008.
100
2.6.1.1.5 Elastina
La elastina es otra de las proteínas estructurales, que se encuentran en la MEC de los

tejidos conectivos, y que se hace necesaria para estirar y retraer al momento de aplicar y
liberar carga mecánica. La elastina se encuentra predominantemente en las paredes de
las arterias, los pulmones, los intestinos y la piel, así como en otros tejidos elásticos. Sin
embargo, a diferencia del colágeno tipo I, la elastina ha limitado su uso como biomaterial,
debido a dos razones principales: (i) las preparaciones de elastina tienen una fuerte
tendencia a calcificarse tras la implantación, probablemente a causa de los componentes
microfibrilares (principalmente fibrilina) dentro de la fibra elástica que son difíciles de
eliminar; (ii) la purificación de la elastina es compleja. Sin embargo, los polipéptidos de
elastina tienen propiedades que los hacen atractivos como biomaterial para la ingeniería
tisular, por ejemplo, son solubles en agua, han demostrado un buen comportamiento
biocompatible, debido a su naturaleza proteica y, además, las matrices resultantes de
la reticulación muestran una respuesta mecánica bastante similar a la elastina natural
(Figura 15). Esta última característica es muy importante para su aplicación en la
ingeniería de tejidos, ya que el andamio (MEC artificial) tiene que transmitir correctamente
las fuerzas del medio ambiente circundante a las células unidas, de modo que puedan
construir el nuevo tejido que eventualmente puede reemplazar la MEC artificial.
La Tabla 14 muestra un resumen de las principales propiedades, aplicaciones y

características generales de la seda elastina.
Figura 15. Hidrogeles de elastina humana sintética: (A) Se forman a partir de la reticulación de rhTE y
(B) La porosidad de la superficie se muestra por microscopía electrónica de barrido
Fuente: Weiss, 2011.
Tabla 14. Propiedades y aplicaciones de la seda elastina
Propiedades Aplicaciones
Solubles en agua, biocompatibilidad, bioabsorbible, Ingeniería de tejidos vasculares y cartilaginosos
mejoramiento de su respuesta mecánica al como películas, fibras electrohiladas y estructuras
promover la reticulación. 3D porosas.
Fuente: van Blitterswijk, 2008.
101
2.6.1.2 Polisacáridos
Además de los biomateriales proteicos, los polisacáridos de origen natural, también

conocidos como glicanos, se han empleado para la fabricación de andamios en el campo
de la ingeniería de tejidos, entre ellos se encuentran el ácido hialurónico (AH), quitina,
quitosano, alginato, dextrano, condroitin sulfato, celulosa, almidón y agarosa (Ikada,
2006c; van Blitterswijk, 2008). En los organismos vivos, los polisacáridos realizan una
variedad de funciones biológicas, como el mantenimiento y la integridad estructural (la
celulosa y la quitina), el almacenamiento de reserva de energía (el almidón y el glucógeno),
la protección y la adherencia biológica (los exudados de las encías, los polisacáridos
microbianos extracelulares) (Ikada, 2006c; van Blitterswijk, 2008). Una característica
prominente común a la mayoría de los polisacáridos es la falta de adhesión celular en
las moléculas, esto hace que estos polímeros sean adecuados como biomateriales para
la fabricación de un andamio cuya interacción con las células deba ser minimizada. Una
excepción es el quitosano que tiene grupos básicos NH2 (Ikada, 2006c; van Blitterswijk,
2008).
2.6.1.2.1 Glicosaminoglicanos GAG - Ácido Hialurónico AH
Los glicosaminoglicanos (GAG) son proteínas abundantes, su naturaleza altamente

hidratada y ramificada proporciona el soporte de compresión de carga y de absorción
de choque al tejido. GAG tales como el ácido hialurónico (AH), sulfato de condroitina y
quitina, se han modificado covalentemente para alterar las propiedades mecánicas y las
tasas de degradación (Sawhney & Drumheller, 1998).
El ácido hialurónico AH, es también conocido como hialuronato, tiene un alto peso
molecular (1,1 millones de Dalton). Se obtiene principalmente del tejido mesenquimal,
del cartílago y del sistema nervioso central. Es importante para la movilidad célula-
célula, la adhesión célula-matriz, la preservación del espacio extracelular, el transporte
de iones, solutos y nutrientes, y la organización espacial de las células. También mejora
la migración de células embrionarias y la proliferación (L. L. Y. Chiu et al., 2011). El
ácido hialurónico puede ligar las superficies celulares regulando la adhesión, migración
y proliferación celular, además de las respuestas inflamatorias y de cicatrización de
heridas (Stern, Asari & Sugahara, 2006). Ventura et al. desarrollaron una mezcla de éster
de ácido hialurónico con ácido butírico y ácido retinoico, reportando el potencial de esta
matriz para mejorar la diferenciación cardiogénica de células madre mesenquimales
humanas (Ventura et al., 2007). Al ser trasplantada la matriz en corazón infartado,
la función cardiaca es mejorada. El ácido hialurónico, por lo general, es utilizado con
otras matrices tanto sintéticas como naturales y también es empleado en aplicaciones
óseas, marcador, oculares, apósitos, entre otras (Aldo Roberto Boccaccini & Hardin,
2011). La Tabla 15 muestra un resumen de las principales propiedades, aplicaciones y
características generales del ácido hialurónico.
102
Tabla 15. Propiedades y aplicaciones del ácido hialurónico

Solubles en agua, bajo
Apósitos para heridas, andamios El AH se puede fabricar en geles,
desempeño mecánico y rápida para la administración de películas, esponjas, andamios de
degradación in vivo, al producir
fármacos, como componentes de fibras y micropartículas.
hidrogeles de AH insolubles los biomateriales para implante.
se mejoran estas propiedades Geles y películas hechas a partir El ácido hialurónico, HYAFF - 11,
mediante reticulación. Sin
de AH han demostrado utilidad se ha estudiado para su uso en
embargo, se crean pequeñas clínica para prevenir la formación injertos vasculares, para apoyar
moléculas citotóxicas e
de adherencias posquirúrgicas. el crecimiento de condrocitos y
hidrogeles que deben ser lavados
Tratamiento en pacientes para la ingeniería de tejido óseo.
extensivamente. con quemaduras; curación
espontánea con una tasa de
Alta viscosidad y tensión degradación lenta.
superficial. Cultivo de queratinocitos
autólogos, aplicación para
Alta biocompatibilidad y tratamientos de úlceras crónicas
biodegradabilidad. de espesor completo.
Material de soporte para la
ingeniería de tejidos del cartílago.
Fuentes: Ikada, 2006c; Pachence, Bohrer, & Kohn 2007; L. L. Y. Chiu et al., 2011; Altobelli et al., 2002;
Ulrich Meyer, Meyer, Handschel, Wiesmann, et al., 2009; Bhardwaj & Kundu, 2010.
2.6.1.2.2 Quitina – Quitosano
La quitina es un polisacárido de origen natural, que se puede extraer de las conchas de

los crustáceos (cangrejos y mariscos) o generado a través de procesos de fermentación de
hongos (Pachence et al., 2007).
La quitina es más hidrófilo que el ácido poliglicólico (PGA) y no sufre degradación por
hidrólisis como el PGA (Sill & von Recum, 2008). Sin embargo, estos materiales a menudo
carecen de las propiedades físicas deseadas, lo que ha llevado al desarrollo de materiales
híbridos biosintéticos (Sill & von Recum, 2008). La quitina es tratada con hidróxido de
sodio caliente para hidrolizar los grupos acetamido desde la N- acetilglucosamina para
producir quitosano, que es más fácil de utilizar que el polímero de quitina nativo (Altobelli
et al., 2002).
El quitosano es un polisacárido biosintético natural derivado desacetilado de la

quitina, es biocompatible, bioadhesivo y biodegradable enzimáticamente y es utilizado
en aplicaciones biomédicas y en la cosmética (Ikada, 2006c). El quitosano es interesante
por sus propiedades fisicoquímicas, incluida su estructura sólida y su fácil disolución.
Los andamios 3D porosos de quitosano (Figura 16) se fabrican por la congelación y
liofilización, se presentan en forma de películas, granos, geles inyectables, membranas y
sistemas de partículas tubulares.
103
Figura 16. Andamio del quitosano
Fuente: Freier, 2008.
Los diferentes tipos de quitosano y sus mezclas se han gelificado a través de reticulación,
irradiación UV y la variación térmica con el fin de mejorar sus propiedades (Ikada, 2006c).
En particular, su versatilidad química y la posibilidad para generar estructuras con
tamaños de poro y las tasas de degradación predecibles, hacen del quitosano un material
prometedor para estas aplicaciones (van Blitterswijk, 2008). La Tabla 16 muestra un
resumen de las principales propiedades, aplicaciones y características generales de la
quitina.
Tabla 16. Propiedades y aplicaciones de la quitina
Propiedades antitrombogénicas Curación de heridas y administración de fármacos, que
hacen que su incorporación en andamios electrohilados sea
adecuada
En aplicaciones de tejido vascular, el quitosano puede aumentar el módulo de

compresión del colágeno, lo cual mejora no solo la estabilidad de la pared ventricular
sino que también reduce la dilatación del corazón en el infarto del miocardio (Deng et al.,
2010)(Radhakrishnan, Krishnan & Sethuraman, 2014). A pesar de lo anterior, cuando se
aplica sobre la superficie de materiales que entran en contacto con la sangre, puede llevar
a trombosis y embolización. Es por esto que se debe hacer una modificación superficial,
por ejemplo con Polietilenglicol (PEG) aniónico, para incrementar su compatibilidad
(Chung, Lu, Wang, Lin & Chu, 2002). La Tabla 17 muestra un resumen de las principales
propiedades, aplicaciones y características generales del quitosano.
104
Tabla 17. Propiedades y aplicaciones del quitosano
Biocompatible, bioadhesivo y
biodegradable Sus propiedades como hidrogel han sido exploradas
enzimáticamente. en el diseño de agentes hemostáticos y dispositivos
de administración de fármacos.
Su estructura, propiedades mecánicas, velocidad Regeneración del nervio.
de congelación, peso molecular y porcentaje de Encapsulación de las células para protegerlas
desacetilación, se pueden controlar cambiando su del sistema inmune, barreras de membrana,
concentración. materiales de lentes de contacto, el cultivo de
células e inhibidores de coaguladores de sangre.
Ingeniería de tejidos de cartílago, hueso, piel,
hígado, tráquea.
Fuente: Altobelli et al., 2002; L. L. Y. Chiu et al., 2011; Pachence et al., 2007; L. L. Y. Chiu et al., 2011; van
Blitterswijk, 2008.
2.6.1.2.3 Alginato
Los alginatos son polisacáridos lineales derivados principalmente de las algas pardas
(Ikada, 2006c). Los geles de alginato con fibrina resultan en un sustrato poroso para el
cultivo de condrocitos articulares humanos que promueven la formación de cartílago
(Ulrich Meyer, Meyer, Handschel, Wiesmann, et al., 2009). Los defectos de espesor
completo (heridas con reducción de tamaño del 40% respecto al original), creados en
los cóndilos femorales de conejos se llenan con una suspensión de células y alginato
gelificado in situ con cloruro de calcio, esto crea una construcción perfectamente
insertada en el defecto y resulta en tejido regenerado casi indistinguible del cartílago
normal (Ulrich Meyer, Meyer, Handschel, Wiesmann, et al., 2009). El alginato también
ha sido ampliamente estudiado en tejido hepático. Los hepatocitos se han cultivado
con éxito en andamios porosos de alginato que estimulan a las células a agregarse
y anclarse en esferas y secretar albúmina un indicativo del funcionamiento normal,
formando de esta manera una MEC adecuada con funciones diferenciadas (Ulrich
Meyer, Meyer, Handschel, Wiesmann, et al., 2009; van Blitterswijk, 2008). En la
regeneración de cardiomiocitos, Leor et al. sembraron cardiomiocitos fetales en matriz
de alginato, la cual mostró buena viabilidad in vitro, llevando a la formación de una
estructura de cardiomiocitos similar a la que poseen durante el latido. Cuando fueron
trasplantados in vivo, las células dentro del injerto fueron capaces de diferenciarse
en cardiomiocitos maduros; el injerto también logró vascularizarse e infiltrarse por
células inflamatorias (J Leor et al., 2000).
105
Figura 17. Células animales encapsuladas dentro de microesferas de alginato
Fuente: Society for biomaterials, 2008.
El alginato es un vehículo para la encapsulación de células, la entrega al sitio (ver Figura

17) y la unión de secuencias RGD para mejorar la unión de células óseas y la regulación de
sus marcadores específicos (van Blitterswijk, 2008). La Tabla 18 muestra un resumen de
las principales propiedades, aplicaciones y características generales del alginato.
Tabla 18. Propiedades y aplicaciones del alginato
Es biodegradable, lo que resulta en la pérdida de Regeneración de cartílago.
rigidez mecánica en el tiempo, es biocompatible,
hidrofílico y no tóxico. Andamios para regeneración de tejido hepático.
Baja e incontrolable velocidad de degradación in

vivo
Fuente: Ulrich Meyer, Meyer, Handschel, Wiesmann, et al., 2009; van Blitterswijk, 2008.
106
2.6.1.3 Polihidroxialcanoatos
Los polihidroxialcanoatos (PHA) son poliésteres de origen natural,

biodegradables,biocompatibles y termoplásticos sintetizados a partir de bacterias (ver
Figura 18).
Figura 18. Micrografía electrónica de cortes finos de una bacteria mostrando gránulos de PHB
Fuente: Grupo de Experimentación Innovativa e Instrumental – FCEIA - UNR, 2012.
Son polímeros de almacenamiento intracelular cuya función es proporcionar una

reserva de carbono y energía. Dependiendo de las condiciones de crecimiento, la cepa
bacteriana y la fuente de carbono, los pesos moleculares de estos poliésteres pueden
variar desde decenas a cientos de miles de kDa, lo cual altera el comportamiento mecánico.
El PHA más ampliamente estudiado es el poliácido (β hidroxibutírico) (PHB) basado
en la fermentación de los azúcares por la bacteria Alcaligenes eutrophus, es altamente
cristalino, muy frágil y quebradizo, relativamente hidrofóbico (Peter X.MA, 2007). Los
copolímeros de PHB con ácido hidroxivalérico (HV) están disponibles comercialmente
bajo el nombre comercial Biopol ®, son menos cristalinos, más flexibles, más dúctiles
y más fácilmente procesables. El PHB se degrada muy lentamente (años in vivo)
debido a la alta cristalinidad y la hidrofobicidad (Peter X.MA, 2007), al ser muy estable
hidrolíticamente, no es útil para aplicaciones de degradación a corto plazo. La Tabla
19 muestra un resumen de las principales propiedades, aplicaciones y características
generales del polihidroxialcanoato.
107
Tabla 19. Propiedades y aplicaciones del Polihidroxialcanoato
Comportamiento rígido y quebradizo cuando Liberación controlada de fármacos, cultivos de
presenta cadenas moleculares cortas, para cadenas fibroblastos para piel artificial, válvulas cardíacas.
moleculares más largas genera un comportamiento Andamios 3D para la proliferación osteoblastos y
dúctil. formación de hueso, así como la propagación de
Biocompatibilidad dependiente del tipo de condrocitos y la formación de cartílago.
poliéster.
Presentan tiempos de degradación lentos.
Presentan baja toxicidad
Fuente: Pachence et al., 2007; van Blitterswijk, 2008.
2.6.2 Polímeros sintéticos
Los polímeros sintéticos son fáciles de manejar, poseen velocidades de degradación

controlados y no transfieren patógenos. Sin embargo, usualmente necesitan moléculas
de superficie que ayuden a las interacciones entre las células y el material, además de
presentar productos de degradación con posibles efectos inmunológicos (de la Puente &
Ludeña, 2014)(Yang, Leong, Du & Chua, 2001). Debido a varias desventajas que presentan
los polímeros naturales, como sus bajas propiedades mecánicas, su variabilidad en las
propiedades físicas, complejidad asociada con la esterilización, el riesgo que pueden
tener al transferir patógenos y riesgo de reacción inmunogénica, dificultan su aplicación
generalizada y la atención se ha desplazado hacia los polímeros sintéticos (Radhakrishnan
et al., 2014). Los polímeros sintéticos permiten un control más preciso sobre propiedades
como el peso molecular, las propiedades mecánicas y la hidrofobicidad. Sin embargo,
estos no tienen la misma capacidad de interacción celular que pueden llegar a tener los
polímeros naturales (Shachar & Cohen, 2003).
2.6.2.1 Poliésteres alifáticos
Los poliésteres alifáticos lineales de poli hidroxiácidos son quizás los polímeros
sintéticos biodegradables hidrolíticos más comúnmente conocidos (Altobelli et al.,
2002). La mayoría de ellos han sido utilizados ampliamente en la ingeniería de tejidos,
tienen el potencial de producir andamios para la siembra de células y como guías para
la regeneración de tejido blando (tales como nervios) o tejido duro (tales como hueso o
cartílago), con suficientes propiedades mecánicas. Algunos de ellos han sido aprobados
por la FDA de EE.UU para una variedad de aplicaciones clínicas como dispositivos
médicos, ya que son biomateriales biodegradables con una eliminación metabólica segura
de subproductos del cuerpo humano. En general, provocan una reacción mínima o leve
de cuerpo extraño y como tal se considera que son biocompatibles (van Blitterswijk,
2008). La Tabla 20 muestra un resumen de las principales propiedades, aplicaciones y
características generales del ácido poliláctico (PLA).
108
Tabla 20. Propiedades y aplicaciones del PLA

Son polímeros cristalinos que Se usa ampliamente para la Pueden procesarse fácilmente, las
pueden proporcionar a los fabricación de andamios debido propiedades físicas y mecánicas
dispositivos médicos excelentes a su biodegradabilidad. son ajustables mediante el uso
propiedades mecánicas para su Ingeniería de tejido cardíaco en de diversos pesos moleculares y
uso como andamio. la regeneración de la aorta y para copolímeros.
Hidrofóbico. la fijación de las fracturas en Se someten a un proceso de erosión
Biodegradable. ortopedia. en volumen y pueden causar fallas
prematuras en los andamios.
Fuente: L. L. Y. Chiu et al., 2011; Ikada, 2006c; Aldo R Boccaccini & Gough, 2007.
Como desventaja los poliésteres alifáticos de poli hidroxiácidos, adecuados para la

fabricación de implantes de fijación absorbibles, pueden provocar respuestas adversas
en los tejidos, como inflamación local, ya que su comportamiento de degradación a granel
puede conducir a la formación y acumulación de cantidades relativamente grandes de
subproductos ácidos que no pueden ser fácilmente eliminados y la pérdida repentina de las
propiedades mecánicas (L. L. Y. Chiu et al., 2011; Pachence et al., 2007; Peter X.MA, 2007;
van Blitterswijk, 2008). La Tabla 21 muestra un resumen de las principales propiedades,
aplicaciones y características generales del ácido poliglicólico (PGA).
Tabla 21. Propiedades y aplicaciones del PGA

Son polímeros cristalinos que Guías para la curación del hueso Pueden procesarse fácilmente,
pueden proporcionar a los y cartílago. sus tasas de degradación, las
dispositivos médicos excelentes propiedades físicas y mecánicas
propiedades mecánicas para su Suturas absorbibles sintéticas. son ajustables mediante el uso
uso como andamio. de diversos pesos moleculares y
Ampliamente utilizados en la copolímeros.
Altamente cristalino, ingeniería de tejidos hoy en día Se someten a un proceso de
temperatura de fusión alrededor para la formación de andamios erosión en volumen y pueden
de 220 ºC, hidrofílico, rápida para crecimiento celular. causar fallos prematuramente en
velocidad de degradación. los andamios.
Los andamios fabricados a
partir de fibras de PGA carecen
de estabilidad dimensional
suficiente para permitir el moldeo
en formas distintas, también su
rápida degradación perturba el
procesamiento de este material
después de la exposición a medios
acuosos. Para superar estos
problemas, los andamios de PGA
son a menudo sumergidos en una
solución de PLA.
109
Fuente: L. L. Y. Chiu et al., 2011; Ikada, 2006c; Peter X.MA, 2007; Aldo R Boccaccini & Gough, 2007.
Los dispositivos médicos que utilizan estos materiales incluyen: suturas quirúrgicas, placas
de fijación, clips, grapas, alfileres, fibras, mallas y matrices de administración de fármacos que
son formados por técnicas de procesamiento estándar como piezas de fundición, extrusión,
moldeo con disolvente y electrospinning (Pachence et al., 2007). Los monómeros utilizados
para la síntesis de poli-hidroxiácidos incluyen el ácido glicólico, también conocido como
ácido hidroxi-acético o glicólido que al polimerizarse forma el poliácido glicólico (PGA) y el
monómero de ácido láctico o poli lactida que al polimerizarse forma el poliácido láctico (PLA)
(Sawhney & Drumheller, 1998). Estos monómeros pueden producir no sólo homopolímeros si
no también copolímeros cuando se polimerizan junto con otros monómeros tales como poli
ε-caprolactona, polidioxanona y policarbonato de 1,3- trimetileno (TMC).
2.6.2.1.1 Copolímeros de ácidos poliglicólicos (PGA) y poliláctico (PLA)
Se considera necesaria la copolimerización cuando el homopolímero no posee todas

las propiedades físicas y químicas requeridas por sí mismo para la aplicación necesaria.
En un intento de sintetizar polímeros que tengan un tiempo de absorción más corto que
el PLA conservando una naturaleza amorfa dura, se han sintetizado copolímeros de
PLA y PGA para formar PLGA, en su mayoría con una relación de PLA/PGA en torno al
50/50. La Tabla 22 muestra un resumen de las principales propiedades, aplicaciones y
características generales de los copolímeros de PGA y PLA.
Tabla 22. Propiedades y aplicaciones de copolímeros de PGA y PLA
Las propiedades de los andamios de PLGA se Portador de fármacos peptídicos para su liberación
pueden controlar por la relación de copolímeros, sostenida. Las suturas absorbibles más utilizadas
la estructura configuracional, la velocidad de están hechas de ácido poli-glicólido PGA o PLGA
biodegradación del polímero final, la cristalinidad, con una relación PGA/PLA de 90/10.
el peso molecular, la porosidad, la cantidad Usado clínicamente después del moldeo en pines,
de monómeros residuales y las propiedades tornillos y mini-placas para la fijación de huesos
mecánicas, y químicas. fracturados y defectos maxilofaciales de pacientes.
Usado en tejidos cardiaco y adiposo.
La capacidad de adaptar fácilmente el perfil de
absorción hace que los polímeros de PLGA sean
opciones populares para materiales de ingeniería
de tejido.
Fuente: L. L. Y. Chiu et al., 2011; Ikada, 2006c.
2.6.2.1.2 Poli(ε - caprolactona)
La poli (ε - caprolactona) (PCL) es un poliéster alifático lineal semicristalino, que ha

sido investigado intensamente como un biomaterial para una variedad de aplicaciones
biomédicas y la ingeniería de tejidos. La PCL puede ser degradada por microorganismos
110
hidrolíticos o enzimáticos, es un material biodegradable in vitro. La PCL también puede

ser degradada por un mecanismo intracelular hidrolítico en condiciones fisiológicas.
Bajo ciertas circunstancias, la PCL reticulada puede ser degradada enzimáticamente,
conduciendo a una “erosión enzimática de superficie”. Los fragmentos de bajo peso
molecular de PCL son tomados por los macrófagos y degradados intracelularmente,
con una reacción de tejido similar a las de otros polihidroxiácidos, demostrando así su
buena biocompatibilidad (van Blitterswijk, 2008). La Tabla 23 muestra un resumen de las
principales propiedades, aplicaciones y características generales de la seda elastina del
PLC.
Tabla 23. Propiedades y aplicaciones de copolímeros del PLC
Comparado con el PGA, el PLA y el PLGA, la Adecuada para el diseño de implantes a largo plazo
degradación de la PCL es significativamente más tales como dispositivosanticonceptivos, además
lenta. para la liberación controlada de fármacos.
Buena biocompatibilidad.
Muy baja temperatura de transición vítrea de Ingeniería de tejido cardíaco, a partir de mezclas
aproximadamente -62 °C, y su baja temperatura con elastómeros (poliuretano o poliglicerol
de fusión de 57 °C, además de su alta estabilidad sebacato).
térmica. Siempre está en un estado gomoso
a temperatura ambiente y tiene una alta
permeabilidad en condiciones fisiológicas.
Propensión para formar mezclas compatibles con
una amplia gama de polímeros.
Fuentes: Pachence et al., 2007; Peter X.MA, 2007; L. L. Y. Chiu et al., 2011.
2.6.2.2 Copolímeros de (PEO/PBT)
Otra familia de polímeros termoplásticos que se han desarrollado recientemente para

la ingeniería de tejidos y la administración de fármacos son los copolímeros de bloques
múltiples, que comprenden el poli (óxido de etileno) (PEO) y el poli (tereftalato de
butileno) (PBT) (PEO/PBT), los cuales se preparan por poli-condensación de (dimetil)
tereftalato (T), butanodiol (B) y polietilenglicol (PEG) (Sawhney & Drumheller, 1998;
aplicaciones y características generales de los copolímeros PEO/PBT.
111
Tabla 24. Propiedades y aplicaciones de copolímeros de PEO/PBT

Velocidad de degradación Reconstrucción de la membrana Buena capacidad de
controlable de acuerdo al simpática, como un tubo de procesamiento
contenido de PBT / PEO. ventilación y como una plantilla
Biocompatibes in vitro e in vivo para la regeneración de la piel
Presenta buenas propiedades (Sawhney & Drumheller, 1998).
físicas como la elasticidad,
tenacidad y resistencia mecánica. Regeneración de cartílago y
Variando el peso molecular de experimentos de regeneración
los segmentos es posible ajustar ósea como rellenos óseos
las propiedades, tales como en cirugía ortopédica (van
humectabilidad, hinchamiento, Blitterswijk, 2008).
la tasa de biodegradación, la
adsorción de proteínas, y las
propiedades mecánicas.
2.6.2.3 Polidioxanonas (PDS)
Las polidioxanonas (PDS) se sintetizan mediante una reacción de apertura de anillo

de seis miembros del monómero de lactona cíclica en condiciones similares a las del PLA
y PGA. Este polímero ha ganado cada vez más interés en el campo médico y el campo
farmacéutico (Pachence et al., 2007; Sawhney & Drumheller, 1998). Es un polímero
parcialmente cristalino que contiene enlaces éter como éster y tienen un menor módulo
elástico que el PLA o el PGA, por lo que es adecuado para la elaboración de fibras de
monofilamento de suturas absorbibles. La Tabla 25 muestra un resumen de las principales
propiedades, aplicaciones y características generales de las PDS.
Tabla 25. Propiedades y aplicaciones de las PDS
Biodegradación de sus monómeros, presentando Fibras de monofilamento de suturas absorbibles.
baja toxicidad in vivo. Pinzas de sutura, clavijas óseas.
Fuentes: (Pachence et al., 2007; Sawhney & Drumheller, 1998)
2.6.2.4 Policarbonato de trimetileno
El policarbonato de trimetileno es un polímero gomoso, en su copolimerización conforma

un polímero parcialmente cristalino con propiedades físicas útiles. Los copolímeros
de tres bloques de ácido láctico o glicólido y carbonato de trimetileno sintetizados,
tienen un segmento central al azar de PLA o PGA con bloques finales de carbonato de
112
trimetileno, permitiendo su uso como recubrimientos para formar materiales de suturas

de monofilamento, debido a su naturaleza de fases separadas que les permite expandirse
en presencia de agua y proporcionar lubricidad. La estructura de los tres bloques imparte
bioabsorción y mayor retención de fuerza en comparación con copolímeros al azar de poli
(glicólido-carbonato de trimetileno) (Sawhney & Drumheller, 1998).
2.6.2.5 Hidrogeles
La reticulación de las cadenas de polímeros solubles en agua produce redes 3D

insolubles en agua, las cuales constituyen los hidrogeles. Los hidrogeles sintéticos
pueden ser procesados en condiciones relativamente sencillas. Tienen un potencial para
encapsular eficazmente células y un alto contenido de agua sin disolución, para permitir
transporte de nutrientes y desechos. La integridad estructural de los hidrogeles depende
de las reticulaciones formadas entre las cadenas de polímeros a través de las interacciones
físicas, iónicas o covalentes. Una variedad de materiales sintéticos incluyendo el
polietilenglicol (PEG), polialcohol vinílico (PVA) y poliácido acrílico, se pueden usar para
formar hidrogeles. Estos polímeros no son biodegradables, pero son solubles en agua
si no se introducen enlaces cruzados. Por lo tanto, una vez que los entrecruzamientos
introducidos se rompen, las cadenas poliméricas resultantes se convierten de nuevo
solubles en agua, siendo absorbidas en el cuerpo, seguido por la eliminación en el riñón
o vía conducto biliar, dependiendo del tamaño molecular (Ikada, 2006c). Dentro de las
principales aplicaciones de los hidrogeles se pueden citar las siguientes:
• Andamios para ingeniería de tejidos blandos empleándose como rellenos de defectos

de forma irregular, facilitan la incorporación de las células o agentes bioactivos (Peter
X.MA, 2007).
• Selladores de tejido, como barreras a la formación de tejido cicatricial y como
administradores de fármacos.
• Lentes de contacto e implantes intraoculares a partir de hidrogeles con base en el
polihidroxietilmetacrilato (PHEMA).
• Hidrogeles de PVA empleados como dilatadores cervicales, esponjas quirúrgicas
reabsorbibles, depósitos de suministro de fármacos y placas de estabilización
ortopédicas.
• Encapsulación de células a partir de hidrogeles de polímeros de PVA/PEG.
2.6.2.6 Otros polímeros
Además de poliésteres alifáticos, polihidroxiácidos e hidrogeles, un amplio número de

polímeros sintéticos se han utilizado en la ingeniería de tejidos, tales como los poliuretanos,
los polifosfacenos, los poliortoésteres, los polianhídridos, los poliaminoácidos y los
polifosfoésteres, con buenos resultados en las aplicaciones para ingeniería de tejidos, tal
y como se detalla a continuación.
113
2.6.2.6.1 Poliuretanos
Los poliuretanos, son polímeros elastoméricos en los que la unidad de repetición contiene
una molécula de uretano y se produjeron por primera vez por Bayer en 1937 (Pachence
et al., 2007). Los polímeros resultantes son copolimeros de bloques segmentados, uno
flexible de poliol con una temperatura de tarnsición vítrea menor de 25°C y otro rígido
(diisociosanato), a menudo combinado con un extensor de cadena de hidrocarburo
(Pachence et al., 2007).
Una limitación importante de los poliuretanos para aplicaciones biomédicas, es la

implicación de los precursores tóxicos (tales como diisocianatos de tolueno) en la síntesis.
Los esfuerzos recientes han sido en el desarrollo de poliuretanos biodegradables o
polímeros a base de uretano utilizando diisocianatos menos tóxicos (Peter X.MA, 2007).
Los poliuretanos (PU) son polímeros sintéticos biocompatibles, lo que ha hecho que sean
ampliamente usados en dispositivos médicos que entran en contacto con la sangre (Lim et
al., 2008). Sus propiedades mecánicas y la degradabilidad biológica pueden ser reguladas
por diferentes procesos de polimerización y por medio de la modificación de la estructura
específica de sus dos componentes principales, dioles e isocianatos. Sin embargo, presentan
el inconveniente de promover una adhesión celular a su superficie relativamente pobre (B.
J. Park et al., 2010). Es por esto que se han desarrollado varios métodos para promover la
endotelización de los materiales a base de PU, específicamente la modificación superficial.
Entre estas técnicas se encuentran el plasma spraying, recubrimiento de proteínas adhesivas
y radiación de haz de iones, lo que ha mostrado un incremento en la adhesión y proliferación
de células vasculares endoteliales (Lim et al., 2008)(B. J. Park et al., 2010)(Aldo Roberto
Boccaccini & Hardin, 2011). La Tabla 26 muestra un resumen de las principales propiedades,
aplicaciones y características generales de los poliuretanos.
Tabla 26. Propiedades y aplicaciones de los poliuretanos
Son polímeros bioabsorbibles, con un amplio rango Dispositivos cardiovasculares tales como catéteres
de propiedades elásticas y mecánicas. permanentes y balones intra aórticos.
Liberación de fármacos al ser degradado por
enzimas.
Reparaciones del miocardio y tejidos vasculares.
Fuentes: Ikada, 2006c; Pachence et al., 2007.
2.6.2.6.2 Polifosfacenos
Los polifosfacenos se han sintetizado con propiedades que van desde la solubilidad e
insolubilidad en agua, degradabilidad o no, rigidez o flexibilidad, cristalinidad o amorfo,
114
entre otras, debido a los cambios en los grupos laterales. Algunos polifosfacenos lineales se
someten a rápida degradación hidrolítica, exhibiendo pobres propiedades mecánicas. Los
polifosfacenos están encontrando aplicaciones en dispositivos que entran en contacto con
la sangre y en la administración contralada de fármacos. Los polifosfacenos, al interactuar
con polilisina producen membranas semipermeables y se utilizan para encapsular
células usando un sistema de doble entrecruzamiento. La sustitución nucleófila se ha
utilizado para inmovilizar los esteroides, analgésicos, antibióticos péptidos y factores de
crecimiento en la cadena de polifosfacenos (Ikada, 2006c; Pachence et al., 2007; Peter
X.MA, 2007; Sawhney & Drumheller, 1998).
2.6.2.6.3 Poliortoésteres
Los poliortoésteres son una clase de polímeros degradables sintéticos, que se someten a
hidrólisis para erosionar su superficie, debido a su naturaleza generalmente hidrofóbica,
para producir una degradación gradual. Sin embargo, los poliortoésteres tienen un bajo
módulo de elasticidad y se limitan a aplicaciones de baja de carga, tales como matrices para
la liberación controlada de fármacos a una velocidad constante. Han sido comercializados
bajo los nombres Chronomer y Alzamer. Hay 2 tipos de poliortoésteres, aquellos que
liberan subproductos ácidos por hidrólisis que aumentan las tasas de degradación en el
tiempo y aquellos que no los liberan, por lo tanto no presentan un aumento de las tasas de
degradación (Pachence et al., 2007; Sawhney & Drumheller, 1998).
2.6.2.6.4 Polianhídridos
Los polianhídridos fueron investigados por primera vez en detalle por Hill y Carothers
en 1932 y se consideraron en la década de 1950 para aplicaciones como fibras textiles, su
baja estabilidad hidrolítica, fue su principal limitación para aplicaciones industriales. En
1983 Langer et al. los sugirieron para el uso como biomateriales degradables (Pachence
et al., 2007; Peter X.MA, 2007; Sawhney & Drumheller, 1998).
Los polianhídridos se usan como andamios de ingeniería de tejidos, con excelente

biocompatibilidad in vivo. Las propiedades mecánicas y el buen comportamiento de
degradación de los polianhídridos los hacen útiles para aplicaciones como vehículos de
administración y liberación controlada de fármacos al igual que los poliortoésteres y para
la construcción de andamios osteoconductivos en la regeneración de tejido duro. La Tabla
27 muestra un resumen de las principales propiedades, aplicaciones y características
generales de los poliahhídridos.
115
Tabla 27. Propiedades y aplicaciones de polianhídridos
La hidrólisis y la degradación de polianhídridos Liberación controlada de fármacos, proteínas,
pueden ser alteradas cambiando la naturaleza factores de crecimiento, entre otros han sido
química de la cadena principal polimérica. incorporados en matrices de polianhídridos in
La copolimerización de polianhídridos alifáticos vitro e in vivo.
y aromáticos produce polímeros con velocidad de El polianhídrido de propilenfumarato (PPF), se ha
degradación intermedia. aplicado en ingeniería de tejido óseo, mostrando
buen desempeño como andamio osteoconductivo.
Fuentes: Pachence et al., 2007; Peter X.MA, 2007; Sawhney & Drumheller, 1998.
Una de las aplicaciones de los polianhídridos más investigadas es la liberación de

agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer de cerebro. Estos polímeros
son muy hidrofóbicos y se degradan por erosión superficial. La característica de erosión
de la superficie permite una velocidad de liberación constante útil para el propósito de
administración de fármacos sostenida (Pachence et al., 2007; Peter X.MA, 2007; Sawhney
& Drumheller, 1998).
2.6.2.6.5 Poliaminoácidos
Dado que las proteínas se componen de aminoácidos, varios investigadores han tratado
de desarrollar polímeros sintéticos a partir de aminoácidos, que sirven como modelos
estructurales y biológicos (Pachence et al., 2007; Peter X.MA, 2007). Los poliaminoácidos
tienen varias ventajas potenciales como biomateriales, ya que ofrecen sitios de unión a
péptidos pequeños, fármacos, agentes de reticulación o injertos que pueden ser utilizados
para modificar las propiedades físico-mecánicas del polímero.
A pesar de su aparente potencial, los poliaminoácidos presentan varios inconvenientes

que dificultan su aplicabilidad, ya que los N–carboxi anhídridos, que son los materiales de
partida, son costosos y difíciles de manejar debido a su alta reactividad y sensibilidad a la
humedad. La mayoría de poliaminoácidos son materiales muy insolubles, poco procesables
para formar andamios 3D y poseen propiedades mecánicas pobres. Estos polímeros se
degradan por hidrólisis enzimática del enlace amida y su degradación in vivo varía de
persona a persona debido a las diferentes actividades enzimáticas (Pachence et al., 2007;
Peter X.MA, 2007).
2.6.2.6.6 Polifosfoésteres (PPE)
Los PPE son polímeros biodegradables que contienen en la cadena principal un átomo de
fósforo pentavalente, el cual permite la fijación de un componente colgante. El PPE se degrada
por hidrólisis del enlace fosfoéster en su cadena principal. La variación en la estructura del
116
esqueleto y en el grupo lateral colgante permite la variación en las propiedades de estos

polímeros. Se han utilizado para desarrollar espumas porosas para la administración y
liberación de fármacos y aplicaciones de administración controlada de genes; también se han
explorado en la generación de andamios para aplicaciones en la regeneración ósea, debido
a sus propiedades mecánicas adecuadas (Peter X.MA, 2007; Sawhney & Drumheller, 1998;
aplicaciones y características generales de los poliaminoácidos.
Tabla 28. Propiedades y aplicaciones de poliaminoácidos
Dado que estos polímeros son empleados para la Los poliaminoácidos se han usado como
liberación de aminoácidos de origen natural, sus materiales de sutura, dispositivos para la
productos de degradación muestran un bajo nivel de fijación ortopédica, sustitutos artificiales de la
toxicidad sistémica. piel y sistemas de administración de fármacos.
Los policarbonatos son poliaminoácidos derivados
de tirosina. Son materiales bioabsorbibles de alta Promoción del crecimiento celular.
resistencia, desarrollados por Kohn et al., 1996, y
tienen potencial uso en aplicaciones ortopédicas. Su
copolimerización con PEG promueve la flexibilidad del
material y mejora las tasas de degradación in vitro.
Fuente: Sawhney & Drumheller, 1998; Altobelli et al., 2002; Pachence et al., 2007.
2.6.3 Cerámicos
Los fosfatos de calcio y vidrios bioactivos fueron las primeras cerámicas desarrolladas
para la reparación del hueso. La idea detrás del desarrollo de estos materiales cerámicos
fue la fabricación de materiales sintéticos con una composición similar al mineral
óseo, que en principio mejoraría su aceptación por los tejidos del huésped, es decir, su
biocompatibilidad. De hecho, estos materiales cerámicos exhiben excelentes propiedades
de adhesión al hueso por su reactividad en la superficie, a través de mecanismos
de disolución/precipitación. Además, sus productos de degradación son totalmente
metabolizados en un entorno natural por el cuerpo. Estas características son únicas
y contribuyen a su éxito clínico y a su potencial en la ingeniería de tejido óseo (van
Blitterswijk, 2008), son empleados para aplicaciones que incluyen la generación ex vivo
de complejos célula-andamio, cementos óseos reabsorbibles in vivo, recubrimientos
implantables que potencian la unión del hueso natural al implante, diversas formas de
prótesis implantables y agentes de reparación de hueso (Ulrich Meyer, Meyer, Handschel,
Wiesmann, et al., 2009).
La apatita biológica que se encuentra naturalmente en el hueso, comprende una gama

de minerales y tiene propiedades osteoconductivas y osteofílicas (Ikada, 2006c). El
primer intento clínico de utilizar fosfatos de calcio en la reparación de defectos óseos fue
reportado por Albee en 1920 y desde entonces, varios biomateriales de fosfato de calcio se
han desarrollado y utilizado con éxito (Figura 19) (van Blitterswijk, 2008). Los minerales
117
inorgánicos se han utilizado para andamiaje celular; entre ellos están la hidroxiapatita
(HA) y el beta-fosfato tricálcico (TCP); la HA sintética se absorbe muy lentamente en el
cuerpo por el ataque de los osteoblastos, mientras que el TCP se absorbe con y sin ayuda
biológica. Un precursor de apatita biológica en el tejido óseo es el fosfato octacálcico
(OCP), el cual es absorbido a una velocidad más alta que la HA y el TCP. Una gran ventaja
de la HA como andamio es que este es un componente natural bioactivo (Ikada, 2006c).
Figura 19. SEM Osteoclastos de rata sobre sustratos de fosfato de calcio in vitro
Debido a su baja tasa de reabsorción, la HA ha demostrado ser un buen material para el

aumento de la cresta alveolar, el recubrimiento pulpar y relleno de defectos periodontales,
donde el uso de hueso autólogo no ha sido óptimo. En ortopedia, bloques porosos de HA
se han utilizado para el relleno de defectos que quedan después de la escisión de tumores
y para la fusión espinal de los cuerpos vertebrales. Las aplicaciones dentales de TCP
incluyen el relleno de defectos debido a la pérdida periodontal, así como la reparación de
paladar hendido (van Blitterswijk, 2008). En ortopedia, el TCP sigue siendo un material
de implante para el relleno de defectos.
Una cerámica que recibe mucha atención es el fosfato de calcio bifásico (BCP), que
consiste de hidroxiapatita y fosfato tricálcico. Esta cerámica es claramente biocompatible y
osteoconductora, mientras que tiene una tasa de resorción entre la de HA pura y el TCP puro.
Mediante la alteración de la relación de HA a TCP, tasas variables de degradación pueden ser
alcanzadas, el BCP clínicamente se ha probado para el tratamiento de pacientes con escoliosis
y para el relleno de defectos después de la extirpación de tumores (van Blitterswijk, 2008).
Las propiedades de los materiales cerámicos pueden ser influenciadas por el proceso
de fabricación, parámetros como la porosidad, la composición y las propiedades de
disolución determinan en gran medida el destino del material en situaciones in vivo e in
vitro. Debido a su composición hidrofílica, los materiales cerámicos iónicos tienen una
afinidad particular para unirse a proteínas. Por lo tanto, pueden ser vehículos adecuados
para péptidos bioactivos o factores de crecimiento óseos (Ulrich Meyer, Meyer, Handschel,
Wiesmann, et al., 2009). La fragilidad inherente de los fosfatos de calcio limita su uso
118
exclusivo como materiales de injerto en los defectos.

El coral marino cuenta con la composición química de carbonato de calcio (CaCO3),
tiene como ventaja de una buena interconexión entre los poros y se convierte fácilmente
en HA, lo que resulta en una alta afinidad de las células con la capacidad de regeneración
de tejido. Un material poroso preparado a partir de esqueletos de coral es un andamio
óptimo para la regeneración ósea, pero las propiedades mecánicas del material compuesto
en el estado de hidrato son muy inferiores a las del hueso natural. Además, el coral tiene
un papel importante en el medio marino y su obtención se dificulta cada vez más, ya que
su uso está controlado por las regulaciones ambientales (Ikada, 2006c).
Las características de degradación de la HA así como las reacciones celulares hacia el

material, dependen críticamente de la fuente del material (Ulrich Meyer, Meyer, Handschel,
Wiesmann, et al., 2009).
Los vidrios bioactivos son materiales a base de sílice que tienen propiedades intrínsecas
adhesivas con el hueso. Los vidrios bioactivos son sometidos a tratamientos térmicos que
alteran su microestructura (Figura 20) e influyen en su bioactividad. Estos materiales
han sido clínicamente utilizados para la regeneración de hueso maxilar, aplicaciones
dentales y ortopédicas. Las aplicaciones clínicas son centradas principalmente en los
sitios que no soportan carga y que permiten una inserción mecánicamente estable, tales
como huesecillos en oído medio, la reconstrucción maxilofacial, reparación periodontal y
de médula (van Blitterswijk, 2008).
Figura 20. Transformaciones de fase de biovidrios in vitro. Vista SEM de un gránulo de fractura que
muestra la capa superficial de Ca-P (CP) y sílice subyacente (Si)
2.6.4 Compuestos
Los andamios inorgánicos han demostrado ser demasiado frágiles y susceptibles

cuando se hacen cortes en los procesos quirúrgicos de estructuras porosas prefabricadas
(Pachence et al., 2007). Este problema ha llevado a los investigadores a la fabricación
de materiales compuestos a partir de materiales orgánicos e inorgánicos. Un ejemplo
119
bien conocido es un compuesto de HA y colágeno, que es biomimético desde un punto de

vista de la composición y dada su flexibilidad, el compuesto poroso se puede recortar con
instrumentos quirúrgicos en la forma deseada (Pachence et al., 2007).
El PLA, PGA y otros polímeros sintéticos han sido implantados en el cuerpo humano sin
ningún problema de rechazo. Sin embargo, no son osteoconductivos, por lo cual han sido
combinados con cerámicas bioactivas tales como partículas de biovidrio y HA, que estimulan
la regeneración del hueso, mientras que puede mejorar en gran medida la resistencia mecánica
del material compuesto. Partículas de biovidrio combinadas con PLA y PGA han demostrado
ser angiogénicas, lo que sugiere un nuevo enfoque para proporcionar una alimentación
vascular a dispositivos implantados (Pachence et al., 2007).
Algunos compuestos poliméricos recubiertos con apatita combinan la propiedad

osteoconductiva de biocerámicas y la resistencia mecánica de los polímeros orgánicos. Los
andamios poliméricos impregnados con apatita promueven la unión celular in vitro y la
formación de nódulos de hueso, así como la formación de hueso in vivo, proporcionando un
entorno osteogénico adecuado. Dichos materiales compuestos bioabsorbibles y bioactivos
se han desarrollado combinando polímeros reabsorbibles con fosfatos de calcio, vidrios
bioactivos o de vidrio-cerámica en diferentes arquitecturas de andamio (Ikada, 2006c).
Además de conferir bioactividad a un andamio de polímero, la adición de fases bioactivas
al polímero bioabsorbible puede alterar el comportamiento de degradación del polímero.
Las fases bioactivas en el polímero bioabsorbible, permiten un rápido intercambio de
protones en agua de álcali en el vidrio o cerámica, que puede proporcionar un efecto de
taponamiento del pH en la superficie del polímero y reducción de la aceleración de los
productos de degradación ácida del polímero (Ikada, 2006c). Una ventaja de la utilización
de partículas inorgánicas bioactivas para la preparación de material compuesto con
polímeros absorbibles, está en el incremento de las propiedades mecánicas debido al
efecto de relleno (Ikada, 2006c).
La fabricación de materiales compuestos a partir de materiales naturales también se

ha desarrollado para aplicaciones biomédicas. Por ejemplo, se han empleado andamios
quitosano/gelatina para el cultivo de hepatocitos (L. L. Y. Chiu et al., 2011). Matrices de
quitosano/colágeno también se han utilizado para mejorar la interacción célula-matriz
y la función celular. Se ha encontrado que la adición de quitosano a colágeno cambia la
reticulación de la fibra de colágeno y refuerza la estructura (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
También se han desarrollado materiales compuestos de polímeros naturales y

sintéticos con el propósito de mejorar propiedades mecánicas. Un ejemplo de esto son los
andamios de material compuesto de colágeno y polímeros sintéticos (L. L. Y. Chiu et al.,
2011). El polímero natural de colágeno proporciona un medio ambiente biomimético para
el crecimiento celular, mientras que el polímero sintético da el soporte mecánico para el
crecimiento del tejido. Los ejemplos incluyen colágeno y Matrigel™ mezclado con células
para ser sembradas en una malla de polímero, las células progenitoras se mezclan con
colágeno y Matrigel, para luego ser sembradas en una malla polimérica de PTFE y PLA
para su implantación en corazón (L. L. Y. Chiu et al., 2011).
120
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3.1 Introducción
La piel tiene como función servir de barrera protectora de órganos internos y debe
ser impermeable para proteger contra el ingreso de sustancias tóxicas, así como para
prevenir la pérdida de agua en ambientes secos. Participa en la vigilancia constante
de sustancias y microorganismos exógenos. Otras funciones importantes de la piel son
el mantenimiento de homeostasis, la termorregulación (mediante la secreción de las
glándulas sudoríparas y la regulación del flujo sanguíneo en capilares superficiales), el
apoyo a la realimentación sensorial y la re-epitelización, que es la restitución inmediata
de cualquier superficie herida (Kaustab. Ghosh, 2007; Ulrich Meyer, Meyer, Handschel,
Wiesmann et al., 2009; Teumer, HardinYoung & Parenteau, 1998).
Cuando se produce una herida en la piel, se compromete su capacidad de mantener

estas funciones y se genera una amenaza de deshidratación e infección. La pérdida
de la integridad de grandes porciones de piel debido a una lesión o enfermedad
puede dar como resultado discapacidad significativa o incluso la muerte. Las causas
más comunes de pérdida significativa de piel son lesiones térmicas (quemaduras),
traumatismos y ulceraciones crónicas secundarias producto de diabetes mellitus,
presión prolongada y estasis venosa, lo que eventualmente conlleva a amputación
(Kaustab, Ghosh, 2007).
Las quemaduras con lesiones de gran superficie y las úlceras crónicas tienen efectos
comunes que incluyen la pérdida de la epidermis y la dermis superficial, la curación
anormal de las heridas y el fracaso asociado al retraso de la cicatrización. Dada la
naturaleza crónica de la patología, el costo total por paciente puede ser enorme. Ambos
casos presentan enormes desafíos económicos y médicos, por lo cual han recibido un gran
interés por parte de los ingenieros de tejidos (van Blitterswijk, 2008). En este contexto,
los biomateriales mejoran las cualidades de los sustitutos de la piel, ya que con ellos se
busca actuar de forma similar a la original (Enderle, Blanchard & Bronzino, 2005). El
objetivo es reversar las propiedades estructurales y funcionales de los tejidos heridos a
los niveles previos a la lesión. Por otra parte, la respuesta celular a estímulos biológicos
depende de la resistencia mecánica de la matriz extracelular (MEC) (Grinnell, 2003; Vogel
& Sheetz, 2006), por lo que el éxito terapéutico de la ingeniería de tejidos dependerá
no sólo de su actividad biológica, sino también de sus óptimas propiedades mecánicas
(Kaustab. Ghosh, 2007).
3.1.1 Estructura de la piel
Las funciones de la piel se llevan a cabo mediante células y otros componentes situados
en las tres capas de la piel, epidermis, dermis e hipodermis. Las relaciones funcionales
entre estas capas, mantienen las propiedades normales. Las aplicaciones de ingeniería
156
de tejidos en la piel dependerán de una comprensión de los componentes estructurales

de la piel, su organización espacial y sus relaciones de funcionamiento (Falanga & Faria,
2007). La Figura 21 muestra de forma general las diferentes funciones de cada una de las
estructuras de la piel.
3.1.1.1 Epidermis
La epidermis es la capa superior y más externa de la piel. Es relativamente delgada, con

0,1 ± 0,2 mm de profundidad (Aldo R Boccaccini & Gough, 2007). Está formada de diferentes
tipos de células, principalmente en un 95% de queratinocitos, que forman un epitelio
escamoso estratificado. Los queratinocitos producen una gran variedad de factores de
crecimiento polipeptídicos y citocinas que actúan como señales entre las células y ayudan
a regular las funciones de la piel. Los queratinocitos proporcionan el microambiente
necesario en la epidermis, mediante la producción de citocinas que regulan la migración
y diferenciación de células de Langerhans (células dendríticas del sistema inmune que se
encuentran en la epidermis y forman una red de dendritas a través de las que interactúan
con queratinocitos y los nervios adyacentes) (Falanga & Faria, 2007; Teumer et al., 1998).
Los queratinocitos traducen también una variedad de estímulos en señales de citocinas
que se transmiten a las otras células del sistema inmune de la piel (Teumer et al., 1998).
Figura 21. Funciones de las estructuras de la piel
Fuente: Elaboración del autor
Las formas diferenciadas de las células epidérmicas del interior al exterior incluyen
cuatro capas de queratinocitos: basales, espinosos (epibasales), granulares y estrato
córneo (Enderle et al., 2005), tal como se muestra en la Tabla 29.
157
3.1.1.2 Dermis
La dermis es relativamente acelular, compuesta predominantemente de una MEC

entretejida de fibras de colágeno tipo I (Falanga & Faria, 2007); intercaladas entre las
fibrillas de colágeno se encuentran las fibras elásticas de proteoglicanos, glicoproteínas
y fibroblastos necesarios para el mantenimiento de la población de células epidérmicas.
Los fibroblastos son el tipo principal de células de la dermis y desempeñan un papel
importante en el proceso de la cicatrización de las heridas mediante la producción de
enzimas de remodelación, tales como proteasas y colagenasas (Lucy Bosworth & Downes,
2011; Metcalfe & Ferguson, 2007).
Tabla 29. Tipos de queratinocitos en los diferentes estratos de la epidermis
Queratinocitos Histología Función

Basales Células cúbicas adyacentes a la • Anclan la epidermis a la dermis
lámina basal. Epitelio simple • Originan mediante proliferación
y diferenciación las otras capas
Profundidad
Espinosos Con desmosomas interconectados. Proporciona fuerza física y

Rodeados de filamentos de ayuda a mantener la integridad
queratina. estructural de la epidermis
Granulares Deposición de gránulos Forma la barrera de
intracelulares irregulares de permeabilidad
queratohialina, epitelio estratificado
Estrato córneo Epitelio escamoso estratificado Barrera física con el exterior
cargado de queratina Proporciona la máxima
protección contra la desecación
Fuentes: (Enderle et al., 2005) (Teumer et al., 1998) (Lucy Bosworth & Downes, 2011)
3.1.1.3 Hipodermis
La tercera capa es la hipodermis, también llamada tejido subcutáneo. Es rica en tejido

adiposo y vasos sanguíneos, proporciona energía y nutrición a las células dentro de la
epidermis y de la dermis (Andreadis & Geer, 2006), protección mecánica, termorregulación
y actúa como amortiguadora de impactos (Brouard & Barrandon, 2003).
3.1.2 La regulación de la piel y la curación de heridas
La regulación de su propia función es un rol esencial de la piel. La epidermis produce

proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), la cual juega un papel
importante en la regulación del crecimiento y diferenciación de queratinocitos (Blomme
et al., 1998). Los queratinocitos producen una gran variedad de factores de crecimiento y
citocinas polipeptídicas, que actúan como señales entre las células, regulan la migración y
158
la proliferación de queratinocitos y estimulan a las células dérmicas de diversas maneras,

por ejemplo, promoviendo la deposición en la matriz y la neovascularización (McKay
& Leigh, 1991). Se cree que las citocinas producidas por los queratinocitos regulan la
migración y diferenciación de células de Langerhans (Lappin, Kimber & Norval, 1996).
Los queratinocitos traducen también una variedad de estímulos en señales de citocinas,
que se transmiten a las otras células del sistema inmune de la piel. Las células dérmicas
se producen y responden a las citocinas y los factores de crecimiento las regulan (Falanga
& Faria, 2007; I. R. Williams & Kupper, 1996).
Al ocurrir una herida, se produce una cascada de coagulación mediada por proteínas
(trombina, fibrinógeno, factores V, VII, VIII, IX, X y XI), que permiten crear una base sólida
de fibrina. Más tarde se estimula la angiogénesis y la deposición de colágeno (I. R. Williams
& Kupper, 1996), procesos en fase proliferativa que promueven la formación de tejido
granular altamente vascularizado y celular, enrollando el tejido conectivo (Richard A.F.
Clark & Singer, 2000; Kaustab. Ghosh, 2007). Las proteinasas ayudan a la formación de
tejido de granulación mediante la limpieza de la ruta de acceso para la migración celular
(Kaustab, Ghosh, 2007).
El mecanismo de la curación de heridas depende de la comunicación entre los fibroblastos

dérmicos y queratinocitos epidérmicos, moléculas de la MEC y vascularización, que se
regula por la liberación de citocinas inflamatorias y factores de crecimiento tales como el
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento transformante
(β-TGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) (Lucy Bosworth & Downes, 2011).
3.2 Generalidades de la ingeniería de tejidos en la piel

La ingeniería de tejidos de piel abarca productos para la piel fabricados a partir de células
y materiales de la MEC, o una combinación de ambas. Ha sido el área de la ingeniería de
tejidos con mayores avances, y de hecho desde las décadas de 1990 y 2000 se han venido
comercializando productos para tratamientos médicos debido al éxito y confiabilidad que
han tenido en el uso con pacientes. Hoy día, es común ver en centros asistenciales el uso
de soluciones de este tipo en el tratamiento de úlceras en lo que se denominan clínicas de
heridas, que son centros de costo, áreas e incluso spin off’s dentro de los mismos centros
de salud dedicados exclusivamente a la atención de pacientes con problemas relacionados
con el tejido de la piel. De hecho, existen protocolos médicos que involucran el uso de
injertos de ingeniería en el tratamiento de heridas (Brem, Kirsner & Falanga, 2004).
De la misma manera que en otros tejidos, los injertos de piel pueden ser autólogos,
alogénicos, xenogénicos o fabricados de materiales sintéticos (Altobelli et al., 2002). El
espectro de productos dirigidos a la aplicación de la ingeniería de tejidos en piel se ha
enfocado principalmente en la restauración de la dermis y epidermis, lo que ha involucrado
varias estrategias para restablecer la piel nativa sin comprometer su funcionalidad. La
159
ingeniería de tejidos no le ha prestado suficiente atención a la regeneración de estructuras

tales como los folículos pilosos y las glándulas sebáceas, dado que su funcionalidad está
opacada por la de las capas dérmica y epidérmica (Falanga & Faria, 2007).
La transferencia de piel autóloga para cerrar heridas grandes o para mejorar la apariencia
de heridas más pequeñas, es una técnica que se ha llevado a cabo desde 1979. Sin embargo,
como en otras aplicaciones de la ingeniería de tejidos, esto lleva a problemas de morbilidad
en el sitio donante (curación lenta, cicatrices, dolor e infección en el sitio donante), además
de que su disponibilidad no siempre está garantizada. Dicho inconvenientes han impulsado
el uso de otras fuentes, tales como injertos alogénicos (derivados de otro donante humano)
y xenogénicos (derivadas de otra especie). Claro está, estas fuentes de piel también se
ven limitadas por problemas potenciales que van desde el rechazo inmunológico hasta
repercusiones de orden ético. Otros inconvenientes conexos son la escasez de material, el
riesgo de infección y el costo de almacenamiento. De ahí la importancia que ha cobrado la
búsqueda de alternativas biosintéticas. El cultivo de queratinocitos in vitro fue realizado por
primera vez por Rheinwald y Green en 1975, y la metodología publicada sigue siendo gold
standard hasta hoy. Empleando el método de co-cultivo, a partir de una biopsia de 1 o 2 cm2 se
puede generar hasta 1 m2 de queratinocitos en aproximadamente tres semanas (Altobelli et
al., 2002). Los productos de ingeniería de tejidos de la piel fueron los primeros que obtuvieron
aprobación regulatoria y aparecieron en el mercado en 1997 (Mansbridge, 2007).
Como se mencionó, uno de los dos objetivos principales de la ingeniería de tejidos es la

regeneración epidérmica, con el fin de proporcionar una cobertura suficiente de la herida.
A pesar de que la epidermis tiene una enorme capacidad de regeneración, hay situaciones
en las que esta es deficiente o es necesario sustituir grandes áreas (Falanga & Faria,
2007). La regeneración epidérmica ha sido tratada con medicamentos antibióticos para
controlar la infección y factores de crecimiento para acelerar las fases de tejido de re-
epitelización, angiogénesis y granulación (Andreadis & Geer, 2006). Una de las claves para
mejorar la reparación dérmica es el control o redirección de la respuesta de cicatrización
de la herida para que el tejido cicatricial no se forme (Falanga & Faria, 2007).
Si bien la vascularización es importante, su desafío en la ingeniería de tejidos es menor,

debido a la capacidad natural de los vasos sanguíneos de reconstitución de las condiciones
iniciales. El control de la vascularización depende de la composición de la MEC y el grado
de inflamación presente en la herida. Lo mismo ocurre con las células de Langerhans,
las cuales migran y repueblan el sitio eficazmente en periodos de meses (Desmoulière &
Gabbiani, 1996; Falanga & Faria, 2007). A pesar de lo anterior, la dermis tiene muy poca
capacidad para regenerarse y su reparación no es trivial, dado que después de heridas
graves, es necesario restaurar sus condiciones basales de elasticidad, flexibilidad y
resistencia mecánica. Evidentemente, el tejido cicatricial no tiene estas características
ideales, observándose típicamente limitación en el movimiento del tejido cicatricial,
dolor y resultados poco cosméticos (Teumer et al., 1998). Es aquí donde juega un papel la
160
ingeniería de tejidos, no solo en el cierre de heridas sino también en la estimulación de la

regeneración dérmica (Falanga & Faria, 1998).
De forma general, un injerto de piel modificada debe incorporar los siguientes elementos:
1. Matriz extracelular (MEC)

2. Fibroblastos dérmicos
3. Células de la epidermis
4. Membrana semipermeable natural, i.e. estrato córneo
Las características principales que se deben replicar en una construcción de ingeniería

piel son:
1. Un elemento dérmico o mesenquimal capaz de ayudar a apoyar la reparación adecuada

epidérmica y dérmica.
2. Una epidermis capaz de lograr fácilmente cierre de la herida biológica y de un rápido
restablecimiento de las propiedades de barrera.
3. Un entorno favorable para los componentes de los sistemas inmune, nervioso y
vascular.
4. Un tejido capaz de lograr la normalización de la estructura y funciones adicionales,
tales como la reducción de la cicatrización a largo plazo y el restablecimiento de la
pigmentación.
5. Un componente celular activo capaz de responder a diferentes tipos y condiciones de la
herida.
6. Resistencia mecánica suficiente para permitir la manipulación clínica.
7. Supervivencia de las células en la herida durante múltiples semanas, para estimular el
proceso de curación mediante entrega de citocinas y proteínas de la MEC (Falanga &
Faria, 2007).
8. Actuación sinérgica de componentes (Falanga & Faria, 2007; Sabolinski, Alvarez,
Auletta, Mulder & Parenteau, 1996).
Los investigadores han mejorado propiedades biológicas de los andamios, tales como
la adhesión celular, la proliferación, la viabilidad y la diferenciación, modificando su
superficie para promover la regeneración de la piel sin la formación de tejido cicatricial. La
restauración completa de la piel depende principalmente de (Lucy Bosworth & Downes,
2011; Subramanian, Krishnan & Sethuraman, 2009):
• Metodología de fabricación de biomateriales

• Metodología de fabricación del andamio
• Las líneas celulares usadas
• Topografía de la superficie: poros, crestas, surcos, fibras, nodos
161
Las matrices de nanofibras electrohiladas son candidatos prometedores para

aplicaciones en piel, debido a la facilidad para ajustar sus propiedades, tales como
la humectabilidad de las nanofibras hidrofílicas que mejoran la adhesión y evitan la
acumulación de fluidos en la interfaz tejido-andamio. La tasa de degradación y sus
productos de degradación tienen un efecto sobre la viabilidad celular, el crecimiento, la
respuesta inmune, la integridad estructural y las propiedades mecánicas del andamio.
Por su parte, la porosidad promueve la infiltración de la vascularización celular, el
intercambio de nutrientes y el crecimiento del tejido; el tamaño mínimo requerido de los
poros para facilitar la migración se establece en 10 μm (Ratner et al., 2012).
Las propiedades mecánicas de un andamio en cuanto a flexibilidad, elasticidad y

durabilidad deben ser similares a las de la piel. Estas pueden ser adaptadas variando el
diámetro y la composición de las fibras del andamio.
Los andamios deben tener además propiedades antimicrobianas para proteger la herida
de posibles infecciones, además de fácil manejo quirúrgico pues los andamios deben
resistir el colapso estructural durante su implantación y esterilización (Lucy Bosworth &
Downes, 2011; Kumbar, Nukavarapu, James, Nair & Laurencin, 2008).
Para la regeneración activa de tejido de la piel, un andamio deberá ser capaz, idealmente,
de interactuar bien con los fibroblastos y queratinocitos de tal manera que promueva la
angiogénesis y expresión de citocinas, factores de crecimiento y otras moléculas (Lucy
Bosworth & Downes, 2011).
3.3 Injertos y Sustitutos
3.3.1 Sustitutos dérmicos
Los sustitutos dérmicos imitan la histología de la piel precisamente en su capa dérmica

(I. Jones, Currie & Martin, 2002). Gran parte de estos productos se componen de células
vivas de piel alogénica agregadas en andamios, que actúan temporalmente como apósitos
(Supp & Boyce, 2005), brindando factores de crecimiento, ácido hialurónico, citocinas y
una MEC de células huésped que inician y regulan la cicatrización de heridas (Falanga &
Faria, 2007; Shevchenko, James & James, 2010). La reparación y regeneración dérmica se
enfocan en el control de la repoblación de fibroblastos y la biosíntesis de colágeno para
limitar la formación de tejido cicatricial. Los andamios dérmicos deben tener la capacidad
de durar en el tiempo para controlar la respuesta inflamatoria y equilibrarse, evitando
una reacción de cuerpo extraño, y la formación de tejido cicatricial.
La matriz debe reorientar la formación de tejido y evitar los procesos inflamatorios.

Una forma de lograrlo es mediante un tejido biológico que se reconozca como tejido
vivo y no como un objeto extraño. Es alentador observar que, a diferencia de los tejidos
162
adultos, los tejidos fetales se curan sin formación de cicatrices, debido a la falta de
expresión del factor de crecimiento tumoral TGF-/31; se cree que este factor es un
inductor importante de la formación de cicatrices en el tejido adulto (Teumer et al.,
1998). Esto a futuro se podría usar incluso en terapia génica acompañada de procesos
de implantación de injertos.
Los fibroblastos alogénicos han demostrado tolerancia inmunológica, aunque los

fibroblastos de especie porcina no tienen una supervivencia mayor a 7 días (Price, Das-
Gupta, Harris, Leigh & Navsaria, 2004) y pueden ser rechazados semanas después de ser
aplicados en la herida (Richard A F Clark, Ghosh & Tonnesen, 2007).
3.3.1.1 Autoinjertos
El uso de mallas de piel autóloga de espesor parcial (epidermis + parte de la dermis),
ha sido el método tradicional para cubrir las quemaduras de espesor total (epidermis +
dermis total).
Una buena asimilación de los autoinjertos epiteliales depende de la naturaleza de la

herida: para heridas de granulación crónica tiene una probabilidad de 15%, para heridas
recientes o de granulación temprana oscila entre 28 y 47 %, y para heridas recubiertas
con piel de cadáver (aloinjertos), entre 45 y 75 % de los casos presentan asimilación
(Orgill et al., 1998; Shevchenko et al., 2010). Por desgracia, los sustitutos autólogos son
acompañados de una alta morbilidad de la zona donante y pueden producir resultados
cosmética y funcionalmente indeseables, secundarios a la cicatrización hipertrófica.
Cuando las lesiones de espesor total por quemaduras son extensas (por ejemplo, mayores
al 50 % de la superficie corporal) es más difícil obtener sustitutos autólogos, debido al
área superficial reducida del paciente. Es por esto que surgieron materiales y métodos
alternativos para la cobertura de quemaduras, incluyendo aloinjertos, xenoinjertos e
injertos sintéticos, cuyo uso puede llevar, infortunadamente, a resultados que no se
pueden considerar óptimos (Kunisaki & Fauza, 2007).
La solución de ingeniería de tejidos basada en autoinjertos de mayor uso es el Hyalograft

3D™ (Fidia Advanced Biopolymers), el cual se constituye de andamios construidos a
partir de una membrana de ácido hialurónico microperforada sembrada con fibroblastos
autólogos (Groeber, Holeiter, Hampel, Hinderer & Schenke-Layland, 2011). La siembra de
fibroblastos se hace in vitro y el injerto se implanta de forma permanente en la herida. Es un
método seguro y acelera la formación de membrana basal. Está diseñado específicamente
para aplicaciones dérmicas (Kamel, Ong, Eriksson, Junker & Caterson, 2013).
3.3.1.2 Aloinjertos
Los aloinjertos de piel de cadáver humano se han usado cuando los injertos autólogos no
se pueden obtener y para el tratamiento de quemaduras graves y úlceras crónicas de piel.
163
Los problemas asociados con aloinjertos incluyen la posibilidad de rechazo inmunológico,

el potencial de infección y transmisión de enfermedades, los problemas de suministro y la
variabilidad en la calidad del material, si bien constituyen el método estándar comparado
con otros disponibles (Troy et al., 2013). Los aloinjertos dérmicos pueden procesarse
para formar una matriz temporal inmunológicamente inerte, con una membrana basal
acelular intacta para ayudar a la curación de autoinjertos ultrafinos (Falanga & Faria,
2007). Las citocinas y factores de crecimiento liberados por los queratinocitos alogénicos
pueden acelerar la cicatrización de heridas. En comparación con los injertos autólogos,
han demostrado una re-epitelización inferior (Kaustab, Ghosh, 2007). A continuación se
describen algunos aloinjertos de amplio uso en el mercado.
3.3.1.2.1 AlloDerm™, LifeCell

Es una matriz dérmica acelular de cadáver humano liofilizada, que conserva una MEC
y una estructura de la membrana basal intacta, la cual se incorpora fácilmente en la
herida sin causar respuesta inmunogénica debido a la falta de componentes celulares.
Inicialmente concebido como un material de sustitución dérmica, mostró tasas inciertas
de vascularización (Shakespeare, 2005; Shevchenko et al., 2010). Es utilizado clínicamente
para cubrir solo la capa superior de la dermis (papilar) en el tratamiento de heridas de
espesor completo (Falanga & Faria, 2007; Ikada, 2006a). Sus resultados funcionales y
cosméticos son aceptables, pero al tratarse de un biomaterial de origen humano, se asocia
además con problemas potenciales de transmisión de enfermedades (Lucy Bosworth
& Downes, 2011), además de dilemas éticos, por lo que su uso es evitado por parte de
algunos médicos y pacientes (Shevchenko et al., 2010).
3.3.1.2.2 Biobrane y Transcyte™, Advanced Tissue Sciences Inc.
Estos apósitos temporales consisten en una película bilaminada delgada compuesta

de fibroblastos humanos neonatales alogénicos (Transcyte) cultivados en una malla
tridimensional de nylon inerte (Shevchenko et al., 2010; van Blitterswijk, 2008). Esta
malla de nylon se recubre con colágeno tipo I dérmico de porcino con el fin de promover
la adhesión. El tejido está cubierto por una capa externa de silicona semipermeable
pseudo-epidérmica para limitar la evaporación (Kaustab. Ghosh, 2007). Los fibroblastos
sintetizan colágeno tipo I, factores de crecimiento y otros componentes de la matriz
extracelular como la fibronectina y citocinas necesarias para la mejorar la cicatrización
de heridas, las cuales son eficaces para el control de la pérdida de vapor, el alivio del
dolor y reducir el tiempo de curación en comparación con los apósitos convencionales
(Shevchenko et al., 2010). El Transcyte (anteriormente conocido como Dermagraft-TC)
(Figura 22), proporciona un cubrimiento temporal para ayudar a proteger las heridas de
la pérdida de líquidos y para reducir el riesgo de infección (Altobelli et al., 2002); es un
vendaje indicado especialmente en niños para las quemaduras de espesor parcial y se
adhiere a la superficie de la herida eliminando la necesidad de los cambios de apósitos,
164
los cuales pueden ser dolorosos (van Blitterswijk, 2008). Se encuentra aprobado por la
FDA para cobertura temporal de quemaduras de tercer y segundo grado (Altobelli et al.,
2002). Estos materiales de cobertura temporal deben ser removidos después de 7 a 14
días de su implantación, ya que no son degradables y el cierre total de la herida se logra
ya sea con autoinjerto o células epiteliales cultivadas (Shevchenko et al., 2010).
Figura 22. Aplicación del Transcyte en heridas de tejido humano
Fuente: Elaboración del autor a partir de (Lukish et al., 2001).
3.3.1.2.3 Dermagraft ®, Advanced Tissue Sciences – Smith & Nephew
Es un sustituto dérmico humano tridimensional fabricado con fibroblastos neonatales

alogénicos, cultivados a alta densidad en una malla de ácido poliglicólico 910 reabsorbible
(VicrylTM). Durante el cultivo, el andamio se degrada por hidrólisis en 20-30 días,
mientras que los fibroblastos abarcan los intersticios de la malla, depositando dentro de
los espacios factores de crecimiento y componentes de la matriz extracelular (colágeno,
tenascina, vitronectina y glicosaminoglicanos); posteriormente este material puede ser
implantado (Falanga & Faria, 2007; Hansbrough, Doré & Hansbrough, 1992; Shevchenko
et al., 2010; Teumer et al., 1998). El Dermagraft (Figura 23) ha sido aprobado por la FDA
para el tratamiento de las úlceras crónicas en pie diabético y úlceras venosas, y facilita el
crecimiento fibrovascular y la re-epitelización mediante la migración de queratinocitos
al borde de la herida. Este material también se puede utilizar para el tratamiento de
quemaduras cuando se combina con los injertos de piel. Como desventajas se tienen
la necesidad de múltiples sesiones de aplicación, el costo más alto y los problemas de
seguridad debido a las células alogénicas incorporadas (Shevchenko et al., 2010).
165
Figura 23. Mecanismo de fabricación del DermagraftTM
Fuente: Elaboración del autor a partir de (Shire Regenerative Medicine, 2013).
3.3.1.2.4 Hyalomatrix® PA y Hyalograft-3DTM, Fidia Advanced Biopoly-

mers
Ambos productos están constituidos por andamios de origen alogénico y sintético,

este último correspondiente a un derivado del ácido hialurónico. Recuérdese que el ácido
hialurónico es uno de los polisacáridos, principales componentes de MEC dérmica y
promueve la migración y la proliferación de fibroblastos y queratinocitos de la piel (Price,
Berry & Navsaria, 2007).
El ácido hialurónico esterificado (HYAFF®) se utiliza en la producción Hyalomatrix®

PA, el cual tiene una capa de silicona temporal que actúa como una epidermis, mientras
que el componente dérmico se incorpora en la herida, lo que prepara la piel para el
posterior injerto. Los andamios de HYAFF® sembrados con células humanas (fibroblastos
autólogos) son capaces de sintetizar una matriz extracelular dérmica y son seguros para su
aplicación en heridas cutáneas de espesor completo (Galassi et al., 2000), lo que favorece la
biocompatibilidad de la Hyalomatrix® PA. Esta última ha mostrado resultados favorables
en modelos preclínicos animales con heridas de espesor completo (Myers, Partha, Soranzo,
Price & Navsaria, 2007), y también se ha utilizado para el tratamiento de quemaduras
profundas de espesor parcial. El material sirve como un vendaje temporal para estimular la
regeneración de la herida después de la dermoabrasión (Gravante et al., 2007).
166
El Hyalograft-3DTM no tiene ninguna capa pseudo-epidérmica, pero los efectos del

producto se fortalecen por los fibroblastos autólogos cultivados que proporcionan la
curación de heridas con factores de crecimiento y citocinas. Este material mejora la
organización epitelial in vitro y promueve la maduración de la unión dermo-epidérmica
en la piel (Stark et al., 2004). Se utiliza con éxito para el tratamiento de úlceras cutáneas
en los pies en combinación con Laserskin, un sustituto epidérmico de la misma compañía
productora del Hyalograft-3DTM (Caravaggi et al., 2003). El Hyalograft-3DTM también ha
sido empleado para el tratamiento de quemaduras profundas de espesor total y parcial,
aumentando la toma de queratinocitos, reduciendo la hipertrofia y las tasas de contractura
de la herida en comparación con el uso exclusivo queratinocitos cultivados. El Hyalograft-
3DTM también contribuye a la rápida formación de membrana basal (Mohamed & Xing,
2012; Shevchenko et al., 2010; Stark et al., 2004).
3.3.1.3 Xenoinjertos
El tejido procedente de fuentes animales es procesado con el fin de eliminar totalmente
sus componentes orgánicos y así disminuir el riesgo de reacción inmunológica, pero al
igual que el trasplante alogénico presenta problemas ante la posibilidad de rechazo.
Algunos materiales xenoinjertos utilizados como sustitutos de piel son:
3.3.1.3.1 OASIS®, Cook Biotech, Inc.

Se produce a partir de submucosa del intestino delgado de porcino liofilizada y
descelularizada para evitar rechazo, pero contiene colágeno tipo I, III, IV y VI, elastina,
glicosaminoglicanos (heparina, ácido hialurónico, condroitina), glicoproteínas
(fibronectina, laminina) y factores de crecimiento, proporcionando un andamio para el
crecimiento del nuevo tejido. Está diseñado para la estimulación de cierre de heridas agudas
y crónicas (Mostow, Haraway, Dalsing, Hodde & King, 2005), además de quemaduras de
espesor parcial, excepto para las de tercer grado; úlceras diabéticas, venosas y de presión
(ver Figura 24). También apoya la diferenciación epidérmica in vitro y la formación de
la membrana basal (Lindberg & Badylak, 2001). Una ventaja comparativa frente a otros
productos comerciales es que requiere menos recambios de vendaje, lo que reduce los
costos de tratamiento (Romanelli, Dini, Bertone, Barbanera & Brilli, 2007). Una de sus
desventajas está en que presenta una potencial respuesta inmune al ser implantado
(Mohamed & Xing, 2012; Shevchenko et al., 2010). No está recomendado ni para el
tratamiento de quemaduras de tercer grado ni en pacientes con sensibilidad a material
porcino. Además, se requiere de un mayor número de estudios y ensayos para determinar
sus efectos en heridas de espesor completo (Kamel et al., 2013).
3.3.1.3.2 Permacol™, Covidien

Este implante quirúrgico constituye una tecnología patentada que consiste en una capa
de colágeno dérmico porcino descelularizada y con elastina, lo que reduce los riesgos
167
asociados a las enfermedades virales humanas transmisibles, como el VIH y la Hepatitis B.

Su combinación de resistencia a la tracción y biocompatibilidad hacen del Permacol™ una
solución de durabilidad y resistencia mecánica demostradas en la reparación de hernia
ventral y reconstrucción de la pared abdominal (Parker, Armstrong, Frizzi & North, 2006;
Surgical, 2012), especialmente cuando existe contaminación microbiana (Catena et al.,
2007). Sin embargo, su uso para la reconstrucción dérmica es limitada debido a su lenta
biointegración y vascularización (Shevchenko et al., 2010).
Figura 24. Úlcera arterial/venosa tratada con OasisTM, Se muestra el proceso desde antes
del tratamiento (A), inmediatamente posterior a la aplicación (B) y el progreso que tiene a las 4 (C) y 6
(D) semanas del inicio de la intervención
Fuente: Romanelli et al., 2007
3.3.1.3.3 EZ Derm®, Mölnlycke Health Care
Disponible desde mediados de la década de 1980, está hecho a base de colágeno de

origen porcino reticulado con aldehído para aumentar su resistencia a la tracción. No
168
se incorpora dentro de la herida y debe ser retirado, por lo que se comercializa como
apósito bioactivo para heridas (Shevchenko et al., 2010; Troy et al., 2013). Está indicado
para su uso en la pérdida de espesor parcial de piel, zonas donantes, ulceraciones de la
piel, abrasiones y quemaduras de espesor parcial (Kamel et al., 2013). Otras aplicaciones
pueden incluir la cobertura temporal en pérdida de piel de espesor total y necrólisis
epidérmica tóxica. Proporciona una cubierta protectora y se adapta fácilmente a los
contornos del cuerpo. Se reduce al mínimo la pérdida de calor y humedad, así como el
número de cambios de apósito necesarios (Source, 2008). Es fácil de manipular, tiene
buena relación costo - beneficio y provee de un ambiente conductivo para la curación de
la herida (Troy et al., 2013).
3.3.1.3.4 Matriderm®, MedSkin Solutions Dr. Suwelack AG

Constituye una matriz 3D multiporosa de colágeno purificado tipo I, III y V de origen
bovino con 1 mm o 2 mm de espesor, recubierto con un hidrolizado de elastina-alfa
liofilizada y no reticulada (Groeber et al., 2011). Su función es mejorar la elasticidad de
la piel, disminuir la contracción de la herida y mejorar la apariencia de la cicatriz que
resulta en heridas, especialmente en el caso de quemaduras profundas, se utiliza para
la regeneración dérmica, es empleado para dar resultados cosméticos y funcionales en
lugares tales como las manos y las articulaciones. Es especialmente útil en la población
pediátrica para mejorar la calidad de la cicatriz. El Matriderm® requiere un tiempo
máximo de revascularización de tres semanas. En ensayos clínicos para el tratamiento
de quemaduras de espesor total, se han evidenciado resultados prometedores al aplicar
simultáneamente el Matriderm® con injertos de piel de espesor parcial; esto se hace
a través de un procedimiento operativo en una sola etapa (Shahrokhi, Arno & Jeschke,
2014; Shevchenko et al., 2010; van Blitterswijk, 2008).
3.3.1.3.5 Terudermis, Olympus Terumo Biomaterial Corp.

Consiste en una capa esponjosa de colágeno liofilizada reconstituida a partir de una
mezcla de colágeno bovino fibrosa y desnaturalizada por calor. La capa de colágeno está
unida a la membrana de poliéster de silicona que controla la contaminación bacteriana
y la pérdida de vapor mientras se injerta (Groeber et al., 2011; Shahrokhi et al., 2014). El
material está diseñado para el tratamiento de quemaduras profundas, donde la exposición
de hueso, músculo o ligamento está presente. También es útil para correcciones de
deformidades postraumáticas, defectos en mucosas y cirugías otológicas. Este material se
ha integrado con células como fibroblastos, células endoteliales y factores de crecimiento
in vivo, mejorando la angiogénesis en ratas (Shevchenko et al., 2010).
3.3.1.3.6 Integra™, Integra LifeSciences Corp.
Consiste en una matriz porosa de colágeno bovino tipo I y glicosaminoglicano de

sulfato de condroitina - 6 de cartílago de tiburón, con una cubierta de silicona de grosor
169
uniforme (0,1 mm) (Ratner et al., 2004), la cual cumple la función epidérmica de barrera
temporal que protege a las heridas de la pérdida de vapor y contaminación bacteriana.
Este injerto promueve la repoblación de fibroblastos de una manera controlada a través
de sus poros de diámetro variable (70-200 µm), disminuye la cicatrización y la contracción
de la herida. Está aprobado por la FDA desde el año 1997 para su uso en el tratamiento
de grandes quemaduras de espesor total, de úlcera crónica, de heridas no térmicas de
espesor completo y en cirugía reconstructiva, convirtiéndose en uno de los sustitutos
dérmicos de mayor uso (Heimbach et al., 1988; Shevchenko et al., 2010; Silverstein,
2006; Violas et al., 2005). El material se injerta en el lecho de la herida, por debajo del
cual se produce vasculogénesis y la capa dérmica recluta fibroblastos, mientras que se
reabsorbe lentamente. Una vez que se establece la neodermis (por lo general después
de dos o tres semanas), la membrana de silicona se retira y la herida puede ser cerrada
permanentemente con un autoinjerto delgado (Lucy Bosworth & Downes, 2011; Kaustab.
Ghosh, 2007; Kunisaki & Fauza, 2007; Ratner et al., 2004; van Blitterswijk, 2008). El
uso de Integra™ no altera significativamente la neuroanatomía de la herida, es decir, la
recuperación de la sensibilidad posterior al daño (Anderson et al., 2011).
Actualmente, la aplicación de este material requiere de dos etapas: la primaria de

implantación y una secundaria después de aproximadamente 21 días (punto en el que
la neodermis se ha formado), en la que se reemplaza la pseudo-epidermis temporal de
silicona por un autoinjerto epidérmico. De lo contrario, no se obtiene una adecuada re-
epitelización (ver Figura 25) (Fiona M Wood, Stoner, Fowler, & Fear, 2007).
170
Figura 25. Heridas de espesor total en modelo animal tratadas con Integra y en combinación con
spray de células autólogas directamente en plantilla de colágeno a los 0 (C y A) y 14 días (D y B)
respectivamente. Se observa que el tratamiento a base exclusivamente de Integra (D) no evidencia una
re-epitelización adecuada
Fuente: (Fiona M Wood et al., 2007).
3.3.1.3.7 Strattice™, Life Cell Corp.

Es una matriz de tejido biológico derivado de dermis porcina no reticulada y es
procesada física, química y enzimáticamente para eliminar el material celular y antígénico.
Ha demostrado su capacidad de revascularización e integración en el tejido circundante
del paciente. Este biomaterial induce una reacción fibroblástica con el tejido focal y la
integración en la matriz capilar que es consistente con una respuesta de cicatrización
normal. Ha demostrado ser seguro para uso en la reparación de defectos de hernia
ventral contaminada. Estas características hacen de Strattice™ una opción ideal para su
uso en úlceras e infecciones de piel presentes en el momento de la cirugía. Muestra poca
formación de adherencias y contracción moderada, aunque pobre incorporación (Bryan et
al., 2013; Ditzel et al., 2013; Y. Gao et al., 2013; King, Hayes & Richmond, 2013; Shahrokhi
et al., 2014).
171
3.3.1.4 Sintéticos
El material sintético más ampliamente usado en la ingeniería de tejidos en piel es la

silicona, aunque han entrado a jugar otros materiales poliméricos como el polietilenglicol-
tereftalato y el polibutileno-tereftalato, así como espumas de poliuretano, las cuales han
surtido efectos positivos en la curación de heridas en modelos animales (Kamel et al.,
2013). Los andamios sintéticos se investigan con el propósito de mejorar las propiedades
de aquellos derivados de la MEC nativa. Sin embargo, las evaluaciones sobre el efecto de
matrices sintéticas en la recuperación de las funciones sensitivas y en la reinervación del
tejido, por ejemplo después de una quemadura, son muy pocas (Anderson et al., 2011).
Los andamios sintéticos se coadyuvan con el cultivo de células en alguna etapa del
tratamiento. Es por lo anterior que estos andamios de origen compuesto se pueden
clasificar como aloinjertos o xenoinjertos. Por ejemplo, en heridas profundas que
afecten todas las capas la piel se hace uso de fibroblastos dérmicos neonatales humanos
cultivados en andamios de ácido poliglicólico (PGA). Los injertos se posicionan en el lecho
de la herida, proceso seguido por vascularización. Esto da como resultado la formación
de un tejido organizado parecido a la dermis. Los ensayos clínicos han demostrado buena
aceptación sin evidencia de rechazo inmunológico (Hansbrough et al., 1992).
En esta clasificación entran el Biobrane, el Transcyte™ (ver 3.3.1.2.2), el Dermagraft ®

(ver 3.3.1.2.3), la Hyalomatrix® PA, el Hyalograft-3DTM (ver 3.3.1.2.4), el Terudermis (ver
3.3.1.3.5), el IntegraTM (ver 3.3.1.3.6) y el Strattice (ver 3.3.1.3.7).
3.3.2 Sustitutos epidérmicos
La epitelización de una herida es de suma importancia, particularmente en las de mayor

tamaño, e.g. quemaduras extensas, ya que sin cobertura epitelial para proporcionar la
función de barrera, no existe ninguna defensa contra la infección o la pérdida de líquidos.
Con este fin se han usado extractos de células liofilizadas equivalentes de la piel que
poseen una epidermis diferenciada. Las técnicas de fabricación e implantación presentan
variación en aspectos relacionados con el cultivo celular, la etapa de diferenciación celular,
la organización epitelial, los métodos de suministro de células al paciente y los sustratos
para mejorar el cultivo (Heimbach et al., 1988). Sea cual fuere el enfoque, para lograr el
cierre permanente de la herida es necesario el aislamiento de los queratinocitos vivos de
un donante y el posterior cultivo in vitro de estas células para obtener el número necesario
al momento de la aplicación terapéutica. Como se mencionó, la metodología de cultivo de
queratinocitos in vitro publicada en 1975 por Rheinwald y Green sigue siendo hoy el gold
standard por su expansión fiable y rápida; los queratinocitos obtenidos generan múltiples
láminas epidérmicas lo suficientemente delgadas para cubrir quemaduras severas y, una
vez trasplantadas, las láminas epidérmicas rápidamente forman la epidermis (Teumer et
al., 1998).
172
Los sustitutos epidérmicos proporcionan el cierre permanente de la herida. Son eficaces

en el tratamiento de úlceras crónicas y mejoran la calidad de vida de los pacientes si
bien, a pesar de su eficiencia, no existe consenso en cuanto a los resultados a largo plazo
para el tratamiento de quemaduras. Se debe tener en cuenta además que se utilizan en
combinación con sustitutos dérmicos, con el fin de lograr una curación eficaz en heridas
de espesor completo (Heimbach et al., 1988; Shevchenko et al., 2010; F M Wood, Kolybaba
& Allen, 2006).
3.3.2.1 Autoinjertos
El autoinjerto epitelial cultivado (CEA) se fabrica utilizando los queratinocitos propios
del paciente, que se cultivan hasta producir cantidades suficientes de estos dentro de
los 15 días subsiguientes al cultivo para formar capas, lo que con el tiempo conduce a la
formación de nuevo tejido conectivo o neodermis subyacente a la epidermis (ver Figura
26). Cuantas más capas de células se tengan, más fácil es el manejo, pero es precisamente
cuando existe la mayor probabilidad de muerte de células basales debido a falta de
nutrientes, por lo cual se deben proporcionar queratinocitos subconfluentes que tengan
una mayor actividad proliferativa in vivo, así como factores de crecimiento. Sin embargo,
la mala adhesión de los queratinocitos puede conducir a la formación de ampollas,
cicatrices y contracción en la herida, condiciones que continúan generando problemas
significativos.
Figura 26. Terapias basadas en queratinocitos autólogos cultivados
Fuente: (Russell & Bertram, 2007)
Los autoinjertos epiteliales cultivados han estado disponibles comercialmente

desde finales de 1980 con el Epicel™ (ver 3.3.2.1.5). Son utilizados para la cobertura
173
permanentemente de la herida ya que, aparte de no presentar rechazo inmunológico,

generan resultados cosméticos aceptables.
Dentro de las desventajas se incluyen el largo tiempo de cultivo de los queratinocitos,

la necesidad de un procedimiento invasivo y doloroso para obtener células donantes
autólogas, las dificultades de manejo, los altos costos y la corta vida útil (alrededor de
24h) (Rue, Cioffi, McManus & Pruitt, 1993). Además, la calidad del injerto a tomar es muy
variable, dependiente del estado de la herida, la edad del paciente y el nivel de recepción
(Carsin et al., 2000). Las capas de células son delgadas y frágiles, por lo tanto son sensibles
a desprendimiento mecánico, deshidratación y destrucción microbiana. Adicionalmente,
dado que las láminas de células carecen de una dermis, las propiedades funcionales y
durables de las capas epiteliales aplicadas no son ideales (Ratner et al., 2004). A pesar de
estas dificultades y de la disminución del interés y cuestionamiento sobre la utilidad de
los productos a base de CEA, constituyen aún un valioso tratamiento para salvar la vida
de pacientes con quemaduras severas (Atiyeh & Costagliola, 2007; Kaustab. Ghosh, 2007;
Shevchenko et al., 2010).
3.3.2.1.1 MySkinTM, CellTran Ltd.
Este producto utiliza queratinocitos autólogos vivos, que se cultivan en una capa
de soporte de silicona con un recubrimiento superficial especialmente formulado
(M Moustafa et al., 2004)(Groeber et al., 2011). Permite un manejo más fácil para la
aplicación de queratinocitos y una disminución en tiempo del cultivo celular. Una ventaja
comparativa entre MySkinTM y la técnica CEA es la flexibilidad para programar el tiempo
de liberación de células al paciente (Hernon et al., 2006). Este producto está indicado
para el tratamiento de úlceras por presión, pie diabético y quemaduras superficiales de
espesor parcial (Mohamed & Xing, 2012; Manar Moustafa et al., 2007; Zhu et al., 2005).
También se puede aplicar en las heridas de espesor completo en combinación con injertos
de piel en malla, pero no puede ser utilizado en solitario para el tratamiento de heridas
profundas (Shevchenko et al., 2010). Como desventaja se tiene el requerimiento de por lo
menos dos semanas para el crecimiento celular y que requiere de aplicaciones repetitivas
(Kamel et al., 2013). Un reto es conseguir células cultivadas que se adhieran bien a lechos
de las heridas de los pacientes con quemaduras (Polak, Mantalaris & Harding, 2008b).
3.3.2.1.2 Laserskin® (Vivoderm®), Fidia Advanced Biopolymers
El Laserskin®, antes conocido como Vivoderm®, consiste en queratinocitos autólogos

cultivados en una membrana de ácido hialurónico perforado por láser con agujeros de 40
µm (Hollander & Hatton, 2004); esto permite la formación de colonias de queratinocitos,
los cuales se pueden establecer en los poros y migrar a la superficie o hasta el lecho de
la herida. Cuando se aplica sobre esta última pueden colonizarla, con un mejor resultado
clínico en comparación con la técnica de Rheinwald y Green (Hollander & Hatton, 2004;
174
Ramos-e-Silva & Ribeiro de Castro, 2002). Los estudios preliminares con Laserskin® han
demostrado su potencial por su buena biocompatibilidad (bajas tasas de infección) (L.
L. Y. Chiu et al., 2011; Kamel et al., 2013; Lam et al., 1999; Myers et al., 2007; Price, Das-
Gupta, Leigh, & Navsaria, 2006; Shevchenko et al., 2010). El Laserskin® se aplica con éxito
a las úlceras crónicas de espesor completo (Altobelli et al., 2002).
3.3.2.1.3 BioSeed® – S, BioTissue Technologies GmbH
Este producto se compone de queratinocitos autólogos suspendidos en una matriz de

fibrina (sellante de fibrina) (Kamel et al., 2013). Se aplica de manera sencilla a la herida con
una jeringa (Mohamed & Xing, 2012). Hasta la fecha, se ha utilizado principalmente para
el tratamiento de las úlceras crónicas venosas de la pierna (Johnsen et al., 2005; Mohamed
& Xing, 2012) y ensayos clínicos sugieren un aumento de casi el 50% en la eficacia de
la curación de heridas en comparación con el tratamiento estándar (Vanscheidt et al.,
2007). No hay información sobre el uso de este material en pacientes con quemaduras,
aunque existe la posibilidad de su uso en esta área. En modelos animales, ha mostrado
buena epitelización en heridas de espesor completo (Grant, Warwick, Marshall, Green, &
Martin, 2002).
3.3.2.1.4 CellSpray®, Clinical Cell Culture Ltd.
Este sustituto epidérmico utiliza queratinocitos subconfluentes autólogos cultivados

en su estado proliferativo más activo, seguido de su aplicación al lecho de la herida por
pulverización en aerosol durante las primeras etapas después de la formación de la lesión
(Aldo R Boccaccini & Gough, 2007; Mohamed & Xing, 2012; Shevchenko et al., 2010). Esto
permite la proliferación in vivo hasta la confluencia y la diferenciación de estas células
hasta formar una estructura epitelial reconocible y el cierre de la herida (Navarro, Orgill,
Park, Stoner & Woo, 2000). Si bien este método es el más adecuado para la entrega de
queratinocitos en el lecho de la herida en estadios tempranos, su aplicación es limitada
solo a heridas de espesor parcial y en zonas donantes de injertos (Shevchenko et al., 2010).
3.3.2.1.5 Epicel, Genzyme Biosurgery
Epicel es un autoinjerto epidérmico, se fabrica usando los propios queratinocitos del

paciente derivados de una biopsia de piel pequeña, que se cultivan hasta la confluencia
(15 días aproximadamente) para formar láminas de CEA y luego se coloca directamente
sobre el lecho de la herida como una lámina confluente, para la cobertura de la herida
permanente que supone un riesgo mínimo de infección. Presenta buena adherencia en
pacientes con quemaduras profundas y úlceras venosas que comprometan menos del 50
% de la superficie corporal, aunque a veces las tasas no son óptimas cuando se comparan
con el rendimiento de los autoinjertos de espesor parcial estándar (Falanga & Faria, 2007;
Ratner et al., 2004; Teumer et al., 1998). En la Figura 27 se muestra una capa de Epicel®.
175
La principal ventaja de esta técnica es la capacidad de proporcionar injertos autólogos

capaces de cubrir grandes áreas, con resultados cosméticos aceptables. Además tienen la
capacidad de servir como cobertura permanente de la herida, ya que el hospedero no los
rechaza. Sin embargo, requiere de 2 a 3 semanas para el cultivo, además de implicar altos
costos de procesamiento. Su naturaleza frágil limita su uso (Lucy Bosworth & Downes,
2011; Cook, Cook, Badri & Mostafa, 2014; I. Jones et al., 2002; Kaustab. Ghosh, 2007;
3.3.2.1.6 EpiDex®, Euroderm AG
Se cultiva a partir de queratinocitos obtenidos de la vaina externa de la raíz de los

folículos pilosos del cuero cabelludo del donante, que luego se cultivan para formar láminas
CEA confluentes incrustadas en una membrana de silicona. Este producto está indicado
para quemaduras de espesor parcial y completo y de úlceras venosas y diabéticas. Al usar
EpiDex® en úlceras se mostró un tiempo promedio de curación de 9 meses (Cook et al.,
2014; Polak et al., 2008b; Shevchenko et al., 2010).
Figura 27. Epicel, una capa de queratinocitos cultivados
Fuente: (Ratner et al., 2004).
3.3.2.2 Aloinjertos
Los aloinjertos de queratinocitos epidérmicos cultivados se obtienen a partir del

prepucio de bebés recién nacidos, puesto que son más sensibles a los mitógenos que las
células adultas tomadas de cadáver (Phillips & Gilchrest, 1991). Estos se cultivan para
formar láminas epidérmicas; sin embargo, estos materiales al ser implantados pueden ser
176
asimilados como cuerpo extraño y no persistir ya que son mucho más inmunogénicos que
los autoinjertos, por lo cual pueden estimular la curación a través de la formación de tejido
cicatricial y producir epitelización en los bordes de la herida, proceso que probablemente
es mediado por citocinas.
Los aloinjertos pueden ser criopreservados, almacenados y posteriormente

descongelados a temperatura ambiente para su uso, con el fin de facilitar su producción
y disponibilidad. Se han utilizado para el tratamiento de quemaduras y en sitios
donantes de úlceras crónicas (Altobelli et al., 2002; Kaustab. Ghosh, 2007), si bien no han
logrado producir una respuesta totalmente satisfactoria debido a la falta de resistencia
mecánica y la susceptibilidad a contracturas. Otro inconveniente es el tiempo limitado de
supervivencia de los queratinocitos, el cual oscila entre 10 y 20 días (Foley, Robinson &
Maloney, 2013).
Los queratinocitos alogénicos cultivados aún no se encuentran ampliamente disponibles

en el mercado, si bien existen algunos productos que se encuentran en estadios de
investigación relativamente temprana como el Cryoskin (Polak et al., 2008b), el Celaderm
(Mohamed & Xing, 2012) y el LyphoDermTM (Foley et al., 2013).
3.3.3 Sustitutos compuestos

Lo injertos compuestos recrean de una mejor forma el ambiente natural de la piel
dado que contienen ambas capas, dermis y epidermis, las cuales actúan sinérgicamente.
El autoinjerto humano compuesto constituye el gold standard en el cierre de heridas de
difícil curación. Dado que las heridas de espesor completo implican la pérdida de ambas
capas, los sustitutos compuestos están fabricados precisamente para ese fin (Kaustab.
Ghosh, 2007). Uno de los primeros intentos realizados para producir un injerto de piel de
espesor total fue realizado por Bell et al. en 1981, quien realizó una construcción de piel
de doble capa en la que crecía un cultivo organotípico . El componente dérmico consistía
en una red de colágeno contraída por las fuerzas de tracción de los fibroblastos dérmicos
atrapados dentro del colágeno gelificado; este entramado se utilizó como sustrato para
los queratinocitos epidérmicos (Bell, Ehrlich, Buttle & Nakatsuji, 1981). El medio de
cultivo proporcionó cantidades adecuadas de nutrientes lípidos precursores y vitaminas
requeridos. En general, otro factor de importancia lo constituía el medio ambiente ya que
promovía la diferenciación y la formación de la barrera epidérmica (Boyce & Hansbrough,
1988; Falanga & Faria, 2007).
Esta tecnología ha avanzado de forma acelerada para lograr una producción de grandes
cantidades de equivalentes de piel humana (HSE por sus siglas en inglés) de un solo
donante (Wilkins, Watson, Prosky, Meunier & Parenteau, 1994). Con el uso de métodos
de cultivo organotípico, los HSE resultantes desarrollan muchas de las propiedades
estructurales, bioquímicas y funcionales de la piel humana (Boyce & Hansbrough, 1988;
Teumer et al., 1998).
177
Se puede afirmar que los sustitutos compuestos son productos más avanzados y
sofisticados en comparación con los sustitutos epidérmicos y dérmicos, lo que a su vez los
hace más costosos (I. Jones et al., 2002). La mayoría de estos productos se basan en células
de piel alogénica incorporadas en un andamio dérmico. Estos biomateriales actúan como
apósitos biológicos activos temporales (Supp & Boyce, 2005), proporcionando factores de
crecimiento, citocinas y células de la MEC, mientras que inician y regulan la cicatrización
de heridas (Shevchenko et al., 2010).
Los queratinocitos alogénicos proporcionan un alivio eficaz al dolor y aceleraran la

cicatrización de heridas, pero no sobreviven más de un par de semanas posteriores a su
aplicación, ya que son rechazados por el hospedero (Shevchenko et al., 2010). Por otro lado,
frente a los fibroblastos, se ha reportado una preservación y proliferación hasta de dos
meses en el sitio de implante sin rechazo inmunológico (Coulomb et al., 1998; Morimoto
et al., 2005; Sher et al., 1983). Por lo tanto, con el fin de producir sustitutos compuestos
permanentes de la piel, los fibroblastos alogénicos o autólogos pueden ser usados, pero
sólo queratinocitos autólogos se pueden utilizar para lograr el cierre permanente de
la herida (Shevchenko et al., 2010). Trabajar con injertos compuestos sugiere un claro
beneficio en heridas de úlcera venosa como resultado de diabetes (Kunisaki & Fauza, 2007;
Sabolinski et al., 1996); sin embargo, ningún método tiene la misma eficacia comparativa
frente a los autoinjertos en cuanto a su capacidad para promover la reparación dérmica
en seres humanos. Los injertos compuestos deben dirigir su atención no solo a estimular
la curación de heridas, sino también a orientarlas, de tal forma que sean más consistentes
y tengan mejor calidad de reparación dérmica y resultado cosmético (Teumer et al., 1998).
Dado que actualmente los sustitutos de piel compuestos utilizan solo queratinocitos y
fibroblastos, no pueden realizar todas las funciones de la piel debido a la falta de inervación,
de células inmunológicas, glándulas sudoríparas y folículos pilosos (Shevchenko et al.,
2010).
3.3.3.1 Sustituto de piel cultivada
Los sustitutos de piel cultivada constituyen una técnica que hizo su aparición en la
década de 1980 y consiste en obtener tanto queratinocitos como fibroblastos autólogos
del paciente, normalmente víctima de alguna quemadura (Caruso, Schuh, Al-Kasspooles,
Chen & Schiller, 1999; Munster, 1996).
Boyce y Hansborough modificaron el enfoque propuesto por Yannas et al., para formar
un material compuesto equivalente a una piel de doble capa, usando un sustrato de
colágeno bovino en el cual se cultivan fibroblastos autólogos y queratinocitos autólogos
epidérmicos; este material compuesto se ha utilizado para el tratamiento de quemaduras
graves con cierto éxito (Boyce & Hansbrough, 1988). Una versión alogénica de esta
aplicación mostró mejor desempeño frente a heridas crónicas (Altobelli et al., 2002;
178
Boyce, S. T, Glatter, R. and Kitsmiller, 1995; Teumer et al., 1998). Una forma de mejorar el
comportamiento del autoinjerto fabricado a partir de tejido autólogo, especialmente en
pacientes con una afectación grande en la superficie corporal, es mediante la adición de
factores de crecimiento (Caruso et al., 1999).
Teóricamente, por tratarse de matrices duales de componentes dérmicos y epidérmicos,

la duración del injerto debería ser superior para pacientes con quemaduras profundas de
espesor completo. Sin embargo, no existe suficiente evidencia de la efectividad a largo
plazo de los autoinjertos compuesto, a diferencia de los alogénicos (Caruso et al., 1999),
con excepción de los ensayos clínicos llevados a cabo por Munster entre 1988 y 1995
(Baltimore - EE.UU.), en los cuales se evidenció una disminución de la mortalidad, si
bien constituye una técnica costosa y que no debe implicar la exclusión de los métodos
tradicionales para el tratamiento de quemaduras (Munster, 1996).
3.3.3.2 PermaDerm®, Regenicin Inc.
Es un tejido modificado de piel preparada a partir de células autólogas, específicamente

queratinocitos y fibroblastos cultivados en un sustrato biopolimérico absorbible fabricado
de colágeno bovino (Kamel et al., 2013). Una pequeña muestra de la piel del paciente se
puede cultivar in vitro para implantar en un área de un centenar de veces el tamaño
original en un tiempo de 30 días. Estas células viven en el injerto de piel y están destinadas a
formar un tejido permanente que no genera inmunogenicidad, como posiblemente pueden
presentar los xenoinjertos porcinos o los aloinjertos de piel de cadáver utilizadas hoy
día. PermaDerm® ha sido probado en más de 150 pacientes pediátricos con quemaduras
catastróficas, brindando buenos resultados. Busca reducir los costos de salud al disminuir
la estancia del paciente en la unidad de cuidados críticos y reducir la necesidad de cirugías
adicionales (Aldo R Boccaccini & Gough, 2007; Polak et al., 2008b; Regenicin Inc., 2011).
El hecho de que tenga una capacidad de multiplicación del tamaño original tan elevada
reduce los requerimientos del sitio donante en pacientes cuyas quemaduras de espesor
completo superan el 50% de la superficie corporal, disminuyendo la morbi-mortalidad
asociada. Sin embargo, se requiere un mayor número de investigaciones que demuestren
su eficacia para tratamientos clínicos (Kamel et al., 2013).
3.3.3.3 PolyActive®, HC Implants BV
Este producto bilaminar se basa en cultivos autólogos de queratinocitos y fibroblastos

cultivados en una matriz sintética porosa (Hollander & Hatton, 2004; van Dorp, Verhoeven,
Koerten, van Blitterswijk, & Ponec, 1999). Esta matriz se compone de óxido de polietileno
(componente suave) y tereftalato de polibutileno (componente duro), lo que impide su
contracción (Xiao, Riesle, & Blitterswijk, 1999). Este polímero se utiliza comúnmente
para la reconstrucción ósea y su uso para la reparación de la piel se encuentra en estadios
preliminares. El producto utiliza células autólogas y, por lo tanto, no plantea los riesgos
179
potenciales que sí presentan los implantes alogénicos, tales como la contaminación

cruzada por agentes infecciosos o rechazo inmunológico Existe la posibilidad de que
el PolyActive® pueda ser usado como apósito biológicamente activo en el tratamiento
de heridas de espesor parcial y también en sitios donantes de injertos de piel, de tal
manera que proporcione factores de crecimiento necesarios para mejorar la cicatrización
(Shevchenko et al., 2010). El hecho de que este producto cuente con un componente dérmico
sintético no biodegradable impide su uso como un sustituto permanente (Shevchenko et
al., 2010).
3.3.3.4 TissueTech Autograft System, Fidia Advanced Biopolymers
Este sistema combina dos sustitutos de ingeniería tisular, el Hyalograft 3D™ como
componente dérmico (ver 3.3.1.2.4) y el LaserSkin® como componente epidérmico (ver
3.3.2.1.2) (Groeber et al., 2011; Shevchenko et al., 2010). Como se enunció anteriormente,
estos se basan en queratinocitos y fibroblastos autólogos que se cultivan en membranas
de ácido hialurónico microperforadas. Aunque este sistema puede permitir el cierre
definitivo de la herida, no constituye un verdadero sustituto de piel en el cual las capas
tanto dérmicas como epidérmicas están presentes, e.g. autoinjerto, ya que requiere la
aplicación independiente de los dos componentes primarios, uno después del otro, lo que
se puede ver como una limitación (Kamel et al., 2013).
Como principales ventajas se tiene su uso en el tratamiento de úlceras de pie diabético

(algunas de espesor completo con áreas superiores a 5 cm2) y baja tasa de recurrencia
de úlceras (Kamel et al., 2013). Este producto ganó premio de la Asociación Americana de
Quemaduras por sus resultados clínicos y constituye el primer producto disponible en el
mercado que propicia el cierre permanente de la herida (Groeber et al., 2011; Shevchenko
et al., 2010).
3.3.3.5 Aloinjertos
El aloinjerto de cadáver humano de espesor parcial, se utiliza como una medida temporal
para cubrir la herida hasta que sea posible cerrarla con un injerto de piel permanente.
El aloinjerto se puede utilizar ya sea fresco o congelado. Se incorpora en la herida
proporcionando alivio del dolor y una cubierta temporal durante las primeras semanas
después de la lesión. Cuando el aloinjerto se vasculariza, las células epiteliales altamente
inmunogénicas desencadenan la respuesta inmune del huésped y son rechazados, por
lo general después de tres a cuatro semanas, aunque si el aloinjerto se gliceroliza o se
liofiliza, el componente celular se destruye y la reacción inmunológica se ve disminuida.
Los aloinjertos se han utilizado durante décadas y constituyen la técnica más

utilizada en comparación de otros sustitutos temporales (Sheridan & Tompkins, 1999).
Sin embargo, el uso de aloinjertos implica cierto grado de complejidad, puesto que se
180
requiere disponibilidad de bancos de piel, así como una selección rigurosa de técnicas de
esterilización estandarizadas para evitar transmisión de enfermedades virales, a pesar
de que el riesgo de transmisión de agentes infecciosos es latente (Shevchenko et al., 2010).
Las propiedades que determinan la inmunogenicidad de un aloinjerto son la pureza de

las poblaciones celulares, las capacidades de las células para la presentación de antígenos
y la vascularización del injerto (Falanga & Faria, 2007).
3.3.3.5.1 Apligraf®, Organogenesis Inc.
Una modificación de HSE se ha producido comercialmente como Apligraf® (ver Figura

28) antes conocido como Graftskin, consiste en queratinocitos y fibroblastos de prepucio
neonatal humano dentro de una matriz dérmica de colágeno tipo I bovino; ambos tipos
de células crecen en un molde especial que limita la contracción lateral (Bell et al., 1991).
El Apligraf® entrega los componentes de la MEC al lecho de la herida, así como citocinas
y factores de crecimiento (IFN-α y β, PDGF, IL- 1, 6 y 8) (Eaglstein & Falanga, 1998).
Disponible desde 1997 (Kaustab. Ghosh, 2007) y aprobado por la FDA en mayo de 1998
para su uso en úlceras venosas en pierna y en junio de 2000 para úlceras neuropáticas
en pie diabético (L. L. Y. Chiu et al., 2011; Ratner et al., 2004), es uno de los productos
más ampliamente utilizados en el medio debido a su serie de aplicaciones, entre las que
se incluyen heridas crónicas (Sabolinski et al., 1996), escisiones dermatológicas, heridas
agudas quirúrgicas, quemaduras de espesor parcial y la epidermólisis ampollosa (L. L. Y.
Chiu et al., 2011). Este producto actúa esencialmente como apósito bioactivo temporal (es
decir, durante 4 semanas), en lugar de constituir un sustituto permanente (Kunisaki &
Fauza, 2007), dado que no ofrece un cierre definitivo de la herida en lesiones de espesor
total (las células alogénicas implantadas tienen naturaleza temporal). Lo anterior implica
un co-injerto con una fuente autóloga epitelial (Shevchenko et al., 2010).
A pesar de su naturaleza alogénica, no existen signos de rechazo clínico, lo que se

atribuye a la falta de células de Langerhans, melanocitos, linfocitos y células endoteliales
(van Blitterswijk, 2008).
Las principales limitaciones de estos injertos son la vida útil limitada, la dificultad en
el manejo, los altos costos, los riesgos de transmisión de enfermedades, el número de
re-aplicaciones (generalmente tres o más) y el proceso fabricación que consume tiempo
(Lucy Bosworth & Downes, 2011; Kamel et al., 2013; K. H. Lee, 2000; Organogenesis, 2010;
181
Figura 28. Apligraf puede ser enmallado o fenestrado. (A) puede ser enmallado a una relación de 1,5 a 1
usando un mallador. (B) Mallado de Apligraf. (C) Se puede realizar el fenestrado usando un bisturí para
hacer las ranuras. (D) Fenestrado de Apligraf.
Fuente: (Altobelli et al., 2002).
3.3.3.5.2 OrCel®, Forticell Bioscience Inc.
OrCel es una matriz extracelular constituida por una esponja de colágeno bovino tipo
I con dos capas, una porosa por un lado y la otra no porosa por el otro. En la superficie
porosa se cultivan fibroblastos (fase dérmica) mientras que en la superficie con
recubrimiento (no porosa – fase epidérmica) se cultivan queratinocitos. Ambos tipos
de células son alogénicas (Richard A F Clark et al., 2007; Groeber et al., 2011; Kamel et
al., 2013). Los queratinocitos epidérmicos se obtienen de prepucio neonatal para formar
una capa confluente, El OrCel® es madurado in vitro en un periodo de 7-14 días, en el
cual produce una gran variedad de citocinas y factores de crecimiento favorables para la
migración de células huésped y la cicatrización de heridas, como son FGF-1 (bFGF), NGF,
GM-CSF, IL-1α, IL-1β, IL-6, HGF, KGF-1 (FGF-7), M-CSF, PDGF-AB, TGF-α, TGF-β1, TGF-β2 y
VEGF (Shevchenko et al., 2010). Fue aprobado por la FDA para deformidades de la mano
en pacientes con epidermólisis ampollosa y para las heridas de quemaduras de espesor
comercial, y ha sido objeto de ensayos clínicos para tratamiento de úlceras venosas en
las piernas y úlceras del pie diabético. Este producto acelera la curación de heridas con
disminución en la cicatrización y reducción del tiempo de cosecha. Este producto puede
ser criopreservado. Su vida útil es de aproximadamente 18 meses (Altobelli et al., 2002;
Kaustab. Ghosh, 2007; Ratner et al., 2004; Shevchenko et al., 2010). De acuerdo con lo
182
que expone el mismo fabricante en la ficha técnica del producto, no está indicado como
reemplazo de piel humana puesto que no contiene células de Langerhans, melanocitos,
macrófagos, linfocitos, vasos sanguíneos ni folículos pilosos. Lo anterior constituye una
desventaja ya que no es un sustituto de piel sino que actúa como un apósito biológico
(Kamel et al., 2013).
3.4 Nanomateriales
Las nanoestructuras de fibras electrohiladas son muy atractivas para la regeneración
de la piel debido a su alta relación superficie-volumen, a la porosidad y a la semejanza
estructural a la malla de fibras de MEC de la dermis. Como resultado de la alta relación
superficie-volumen, estos elementos promueven una mejor interacción celular y mejoran la
vascularización, mientras que la porosidad permite el drenaje de exudado y la permeación
de oxígeno. Además, la dimensión de las nanofibras electrohiladas está en el rango de
los componentes estructurales de la MEC natural y las moléculas que participan en el
proceso de curación de la herida (1-100 nm). Las principales limitaciones son las pobres
propiedades mecánicas, la distribución de espesor no uniforme y la pobre integridad.
Una amplia gama de materiales electrohilados naturales, sintéticos y en combinación
de ambos se han utilizado para producir nanofibras electrohiladas en aplicaciones de
regeneración de piel. Estas nanofibras también se pueden utilizar como dispositivos
liberadores de drogas y moléculas bioactivas, incluyendo fármacos naturales o sintéticos
y factores de crecimiento (Pereira, Barrias, Granja & Bartolo, 2013).
Investigaciones durante las últimas décadas dan muestra de los ingentes esfuerzos
por obtener matrices elaboradas a partir de nanomateriales (Sun, Li, Hemraz, Fenniri
& Webster, 2013), i.e., nanofibras y nanopartículas que buscan una buena adhesión
de células de la piel, particularmente fibroblastos y queratinocitos. Por ejemplo, el
desarrollo de matrices de nanofibras de PCL-colágeno y PCL-gelatina permite imitar una
MEC natural como sustituto dérmico, obteniéndose adhesión, crecimiento y migración
de fibroblastos. Proporcionan buena resistencia a la tracción de los tejidos en curación
(Chong et al., 2007; Pereira et al., 2013; Venugopal & Ramakrishna, 2005). También los
andamios de nanofibras PVA-quitosano entran en el espectro, ya que aceleran el proceso
de cicatrización de heridas debido a su capacidad de regeneración del colágeno (Gholipour-
Kanani et al., 2012).
Otras matrices sintéticas más complejas buscan ir más allá en las propiedades y
características finales del injerto. Matrices de nanofibras de PEG-PGA con una estructura
de núcleo-vaina permiten liberación gradual in vitro de factor de crecimiento βFGF
(incorporado a través de un proceso de emulsión por electrospinning); esto promueve
un proceso de curación más rápido con la re-epitelización completa y la regeneración de
apéndices de la piel como el cabello y el sebo (Jin, Prabhakaran, & Ramakrishna, 2011)
(Pereira et al., 2013). Por otra parte, matrices de alginato de sodio (SA) - polivinil alcohol
183
(PVA) con nanopartículas de óxido de zinc (ZnO), muestran buena adhesión y difusión
de fibroblastos, así como el efecto antibacteriano producto de las partículas metálicas
(Pereira et al., 2013; Shalumon et al., 2011). El inconveniente con esta matriz es que
requiere de un estricto equilibrio de ZnO para impedir efecto citotóxico sobre las propias
células.
El poli-hidroxietil metacrilato (pHEMA) ha servido comúnmente como material

de interfaz debido a la facilidad con la que se puede modificar su porosidad de forma
controlada. Sin embargo, tiene una capacidad limitada para participar en la curación de
heridas debido a su falta de integración al tejido. De ahí surgen los compuestos de pHEMA
con nanotubos de Rosette (RNTs). Estos últimos son prometedores en cuanto a la sinergia
de características de interés, como son una mayor biocompatibilidad y bioactividad, así
como propiedades mecánicas adecuadas para el desarrollo de nuevas soluciones en la
regeneración de la piel. Estos nanotubos son estructuras que se auto ensamblan mediante
enlaces de pares de bases guanina-citosina (ver Figura 29). Su funcionalidad es entonces
tal cual la de las biomoléculas nativas. El compuesto pHEMA/RNT aumenta la adhesión
y la proliferación tanto de queratinocitos como de fibroblastos (Sun, Li, et al., 2013; Sun,
Webster, Hemraz & Fenniri, 2013).
Figura 29. Nanotubo de Rosette con pares de bases G-C autoensamblados y funcionalizado
con grupos aminobutil
Fuente: (Sun, Li, et al., 2013).
3.5 Retos y nuevas perspectivas en ingeniería de tejido de piel

El desarrollo de la ingeniería de tejidos en la piel es un campo emergente, pero ha tenido
un impacto significativo en el tratamiento de quemaduras de espesor parcial y total,
heridas agudas y crónicas, así como en el reemplazo de la piel enferma (Altobelli et al.,
2002). El objetivo principal es crear un andamio que ofrezca una completa restauración
184
funcional, incluyendo la regeneración de todas las capas de la piel (hipodermis, dermis,

epidermis) que hayan sido afectadas y la formación de la membrana basal, además de
lograr una óptima angiogénesis e inervación, la interacción con el tejido huésped libre de
cicatrices, el control de producción de citocinas y la disminución de la proliferación de
tejido fibrovascular (P. Martin & Leibovich, 2005).
Las heridas fetales no forman cicatrices después de la lesión, por lo que la comprensión
de este mecanismo podría dar lugar a un verdadero avance en la curación de heridas
de adultos (Lorenz & Adzick, 1993). La cicatrización sin control puede dar lugar a tejido
excesivo y contracción del injerto, lo que se traduce en resultados poco estéticos y posible
pérdida funcional (Shevchenko et al., 2010). Además, es necesario desarrollar formas de
bloqueo de la contracción del injerto de piel, para lograr una pigmentación normal (Aldo R
Boccaccini & Gough, 2007; Lucy Bosworth & Downes, 2011). Las nuevas soluciones están
diseñadas para imitar el tejido natural y han demostrado ser dinámicas en la forma en
que responden a los estímulos ambientales. Estos desarrollos han permitido a los médicos
aprovechar las capacidades de curación y usarlas terapéuticamente.
Sin embargo, estas soluciones tienen varios inconvenientes intrínsecos que limitan su
uso (Kaustab. Ghosh, 2007):
• Los injertos epidérmicos son muy frágiles

• Los autoinjertos requieren una biopsia de piel para el cultivo de queratinocitos y
fibroblastos
• Los aloinjertos pueden experimentar un rechazo inmunológico temprano
• Los injertos tienen una eficacia de 25% aproximadamente
• Los procedimientos de cultivo son largos, complejos, costosos y de vida útil limitada
Los injertos acelulares, deben ser conductivos para reclutar las células del tejido
de acogida rápida e inductivos para estimular las células invasoras que proliferan,
sintetizando así una nueva MEC.
Los productos disponibles en la actualidad para la sustitución permanente de la

piel pueden suplir parcialmente la función de barrera protectora de la piel pero otras
funciones, como el tacto, la transpiración, la termorregulación, la protección contra los
rayos ultravioleta, y el aspecto estético, no se restauran aún por parte de los productos
de ingeniería de tejidos existentes para la piel (MacNeil, 2007; Shevchenko et al., 2010).
A pesar de más de dos décadas de intensa investigación y desarrollos en los que se han
utilizado biomateriales y nanotecnología para aplicaciones de ingeniería de tejidos de la
piel, aún no se ha identificado una terapia ideal para el cierre de heridas permanentes.
Los productos actualmente disponibles en el mercado requieren procedimientos de
múltiples etapas o injertos de piel autóloga para lograr una epitelización definitiva de la
185
herida (Shevchenko et al., 2010). Algunos investigadores han empezado a profundizar la

comprensión de los mecanismos que interviene en la curación de heridas y los estímulos
implicados en el medio ambiente epitelial, por lo que se prevé que más biomateriales
novedosos se emplearán como resultado de próximos avances en nanotecnología. Se
busca a futuro disminuir la dependencia entre el éxito de una terapia basada en ingeniería
de tejidos y la técnica pre y postquirúrgica (Falanga & Faria, 2007; Kaustab. Ghosh, 2007;
Mohamed & Xing, 2012). El trabajo realizado en este ámbito sin lugar a dudas aún no ha
culminado.
186
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220
221
4.1 Introducción
El sistema circulatorio se compone de tres partes interrelacionadas: la sangre, el
corazón y los vasos sanguíneos. La sangre es un tejido conectivo líquido más denso y
viscoso que el agua, tiene un temperatura de 37°C y un pH ligeramente alcalino (7,35
– 7,45). Constituye aproximadamente el 20% del líquido extracelular y alcanza el 8%
de la masa corporal. Posee tres funciones principales: transporte de oxígeno desde los
pulmones hasta las células del cuerpo y dióxido de carbono en la vía contraria, regulación
metabólica de pH, temperatura, osmosis y por último, protección contra enfermedades
por medio de diversas proteínas del sistema inmune. Adicionalmente interviene en la
transferencia de calor y productos de desecho hacia diferentes órganos para que sean
eliminados por el cuerpo (Tortora & Derrickson, 2013).
La sangre se compone de plasma y elementos corpusculares. El plasma es una matriz

líquida acuosa que contiene 91,5% de agua, 8,5% de solutos (electrolitos, nutrientes,
enzimas, hormonas, gases y productos de desecho- urea, ácido úrico, creatinina, amoníaco
y bilirrubina-) y 7% de proteínas plasmáticas (albúmina, globulinas y fibrinógeno)
(Tortora & Derrickson, 2013). Los elementos corpusculares se componen de glóbulos rojos,
glóbulos blancos y plaquetas. Los glóbulos rojos o eritrocitos contienen hemoglobina, que
es la proteína transportadora de oxígeno a través de ligación de átomos de O2 con el
grupo prostético hemo. Los glóbulos rojos también están involucrados en la regulación
del flujo sanguíneo y la presión arterial. Los glóbulos blancos o leucocitos (ver Figura 30)
son los encargados de la defensa del organismo de sustancias ajenas o agentes infecciosos
a través de sus diversos tipos celulares: neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos y
basófilos. Por último, las plaquetas son las encargadas de promover la coagulación además
de frenar la pérdida de sangre en los vasos sanguíneos dañados.
Figura 30. Líneas celulares sanguíneas
222
El corazón es el encargado de bombear la sangre a todos los tejidos corporales. Está

rodeado y protegido por el pericardio, membrana que mantiene la posición del corazón
además de otorgar suficiente libertad de movimientos para la contracción. El pericardio
se compone de tres capas: epicardio, miocardio y endocardio, que constituyen las capas
externa, intermedia e interna, respectivamente. El epicardio es una lámina delgada y
transparente, conformada por tejido conectivo.
El miocardio confiere volumen al corazón y es el encargado de la acción de bombeo.

Posee un espesor de 1,3–1,6 cm en humanos y está compuesto por tejido muscular cardiaco
(cardiomiocitos) y fibroblastos. Los primeros forman una red tridimensional con sincitios
que permite la propagación de señales eléctricas a lo largo de las uniones intracelulares
especializadas (uniones tipo GAP) y así producen las contracciones mecánicas coordinadas
que bombean la sangre. Entre el 20 y el 40 % de las células cardiacas son cardiomiocitos,
pero estos ocupan entre 80 y 90% del volumen del corazón (Woodcock & Matkovich,
2005)(M. Radisic, Park & Vunjak-Novakovic, 2007).
Finalmente, el endocardio es una fina capa de endotelio que yace sobre tejido conectivo.
Recubre las cámaras cardiacas formando una pared lisa y las válvulas cardiacas.
El corazón está compuesto por varios tipos de células diferenciadas: cardiomiocitos,

células de músculo liso, fibroblastos, células endoteliales, ganglios autónomos y células de
marcapasos (Teng, Zhao & Huang, 2012).
El corazón tiene cuatro cámaras: dos atrios superiores y dos ventrículos inferiores. El
flujo de la sangre a través de estas cámaras se ilustra en la Figura 31.
Las válvulas cardíacas (ver Figura 31) se abren y se cierran en respuesta a los cambios
de presión, a medida que el corazón se contrae y relaja. Cada una de las cuatro válvulas,
compuestas de tejido conectivo denso cubierto por endocardio, contribuye a establecer
un flujo unidireccional, abriéndose para permitir el paso de la sangre y luego cerrándose
para prevenir el reflujo.
La sangre en el sistema arterial es rica en oxígeno mientras que en el sistema venoso es

rica en dióxido de carbono.
Al entrar la sangre a las cámaras cardiacas, los nutrientes no se pueden difundir lo

suficientemente rápido a todas las capas de la pared cardiaca. Por esta razón, el miocardio
posee su propia red de vasos sanguíneos, llamada circulación coronaria o cardiaca.
Los vasos sanguíneos son los encargados de realizar la función de transporte de la

sangre, nutrientes, hormonas entre otros, desde el corazón hacia los demás órganos
del cuerpo. Los cinco tipos principales son las arterias, las arteriolas, los capilares, las
223
vénulas y las venas. Las arterias conducen la sangre desde el corazón hacia otros órganos.
Las grandes arterias se dividen a su vez en arterias pequeñas, que a su vez se subdividen
en arteriolas. Cuando las arteriolas entran en un tejido, se ramifican en vasos diminutos
llamados capilares. Los grupos de capilares dentro de un tejido se reúnen para formar
pequeñas venas llamadas vénulas. Estas a su vez, convergen formando vasos sanguíneos
cada vez más grandes llamados venas. Las venas son las encargadas de transportar la
sangre desde los tejidos hacia el corazón.
Figura 31. Diagrama de flujo simplificado de la mecánica cardíaca
Fuente: Elaboración del autor a partir de https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/

thumb/3/34/Heart_systole.svg/2000px-Heart_
systole.svg.png
Los vasos sanguíneos poseen a su vez, su propio sistema de vasos más pequeños llamado
vasa vasorum, el cual está localizado en el interior de sus paredes y provee oxígeno y
nutrientes (Tortora & Derrickson, 2013).
4.1.1 Histología de los vasos sanguíneos
La pared de los vasos sanguíneos posee tres capas o túnicas: a) túnica interna, b) túnica
media y c) túnica externa. La Tabla 30 resume las características histológicas de los vasos
sanguíneos. La túnica interna o íntima está recubierta generalmente de endotelio y una
membrana basal, así como de una lámina elástica interna en el sistema arterial. Esta es
la capa más interna y por ende es la que se encuentra en contacto con la sangre. En las
venas, la túnica interna posee válvulas que impiden un flujo retrógrado, por lo que tienen
la misma función que las ubicadas en el corazón.
La túnica media está constituida por músculo liso y, en sistema arterial, por fibras
elásticas cuya densidad desciende a medida que disminuye el tamaño de los vasos.
También en las venas se encuentran presentes estas fibras elásticas, aunque son las
arterias las que se caracterizan por su distensibilidad.
224
Tabla 30. Características histológicas de los vasos sanguíneos. El signo (+) implica mucha cantidad, en
oposición con el signo (-)

Túnica
Túnica interna Túnica media
externa
Diámetro
Membrana
Endotelio
Colágeno
elásticas
elásticas
Válvulas
Músculo
Elástica
elástica
Lámina
Lámina
Fibras
Fibras
basal
liso
Arterias elásticas >1cm a a a--- a a+++ a- a a
Arterias musculares 0.1-10 mm a a a-- a a++ a + a a
Arteriolas 10-100 µm a a a- a a+ a a
Capilares 4-10 µm a a
Vénulas 10-100 µm a a a a a
Venas 0.1-1 mm (y más) a a a a a a a a

Fuente: Elaboración del autor
Por su parte, la túnica externa está compuesta en mayor medida por fibras elásticas y
colágenas que protegen y refuerzan los vasos del sistema arterial y venoso (C. Bouten &
Dankers, 2011).
Los capilares sanguíneos, que son microscópicos, solo contienen túnica interna, lo
que evidentemente es vital para mantener los gradientes de concentración adecuados y
garantizar un transporte de masa a una tasa adecuada. El hecho de no poseer las otras
dos túnicas aumenta la velocidad de transferencia de O2 y nutrientes hacia las células, así
como de desperdicios y CO2 desde las mismas.
En los vasos sanguíneos se pueden observar dos tipos de fenómenos, vasoconstricción

y vasodilatación, que consisten en reducción y ampliación del lumen del vaso,
respectivamente. Este proceso es mediado por actividad simpática a través de contracción
o relajación del músculo liso de la túnica media (Tortora & Derrickson, 2013).
4.2 Ingeniería de tejido cardiovascular

Las enfermedades cardiovasculares representan un problema de salud pública dado
que, conforme la población envejece y aumentan los hábitos sedentarios, se incrementa
la probabilidad de padecerlas. Enfermedades en el corazón como infarto del miocardio,
valvulopatías junto a accidentes cerebrovasculares son respectivamente la primera y
tercera causa de muerte en países desarrollados, lo cual representa aproximadamente el
40% del total de muertes (M Radisic & Vunjak-Novakovic, 2005).
225
En el caso de daño en tejidos como válvulas del corazón, las arterias y el miocardio, la
recuperación de la estructura y la función del tejido suele ser incompleta, lo que reduce la
expectativa de vida del paciente (C. Bouten & Dankers, 2011)(K. Wu, Liu, Cui, & Han, 2006).
La terapia de reemplazo es con frecuencia aplicada pero en patologías en fase terminal.
Los tratamientos convencionales incluyen el uso de autoinjertos, aloinjertos, xenoinjertos
y prótesis artificiales. Sin embargo, cada uno de estos métodos tiene sus limitaciones, los
cuales incluyen escasez de donantes, rechazo inmunológico, transferencia de patógenos,
terapias de anticoagulación, necesidad de reintervenciones y tiempo de vida limitado.
En los últimos 30 años, la ingeniería de tejido cardiovascular ha emergido como un

campo interdisciplinario cuyo objetivo es reparar, regenerar o reemplazar tejidos nativos
dañados a través de (L. L. Chiu & Radisic, 2013):
1. Trasplante de células
2. Diseño de tejidos cardiovasculares para implantes in vitro
3. Diseño de biomateriales bioactivos, que puedan ser utilizados en reparación cardiaca
in situ promoviendo la vascularización o reclutamiento, supervivencia y crecimiento
de células en tres dimensiones
Para diseñar tejidos cardiovasculares se requiere una alta densidad de células (~ 108
células/cm3), por lo que deben estar disponibles en grandes números, ser compatibles
con el huésped, causar la mínima reacción inmune y ser capaces de sobrevivir y funcionar
tanto in vitro como in vivo (L. L. Chiu & Radisic, 2013). Estas células se pueden obtener a
través de fuentes primarias o por diferenciación de células madre (Tandon, Zhang, Radisic,
& Murthy, 2013). Las células madre o progenitoras tienen diferentes características
que las posicionan como una opción para la ingeniería de tejido cardiaco. Son células
indiferenciadas, con capacidad de autorrenovación, no poseen signos de envejecimiento
o senescencia, y tienen la capacidad de formar derivados de las tres capas germinales
embrionarias en cultivo (ver Figura 30) (Zwaginga & Doevendans, 2003)(Siepe &
Akhyari, 2008). Pueden ser encontradas en el embrión o en adultos. La evidencia sugiere
que las células madre embrionarias tienen más potencial regenerativo que las del adulto,
sin embargo; existe un debate ético y religioso muy apasionado, con características
fundamentalistas que han frenado hasta cierto punto la investigación y los desarrollos en
la rama. Las células progenitoras adultas son multipotentes y poseen una alta plasticidad.
Pueden ser aisladas de médula ósea, sangre, cerebro, hígado, músculo, piel y sangre del
cordón umbilical (Sales et al., 2005).
En la médula ósea se encuentran células madre hematopoyéticas (CMH), mesenquimales

(CMM) y endoteliales (CME). Las CMH dan lugar a linajes linfoides y mieloides durante
el desarrollo embrionario, mientras que las CMM se desarrollan en osteoblastos,
condrocitos y miocitos esqueléticos (Franco, Moreno, & Ruiz-Lozano, 2007)(Nombela-
Arrieta, Ritz, & Silberstein, 2011). Ambas células se pueden diferenciar in vitro en
226
cardiomiocitos (Donndorf, Strauer, Haverich, & Steinhoff, 2013). Las CME tienen el
potencial para diferenciarse en células endoteliales maduras (EM) y contribuir con el
proceso de reparación endotelial. La diferenciación de CME en EM marca el inicio de la
vasculogénesis que ocurre tanto en adultos como en embriones (Sales et al., 2005).
Los injertos cardiacos buscan imitar la estructura de la matriz extracelular nativa,

componiéndose de ligandos de adhesión, factores de crecimiento, entre otros. Un injerto
cardiaco con hasta 1 cm de espesor puede mejorar razonablemente la regeneración del
corazón. Uno de los requisitos indispensables a la hora de diseñar un injerto cardiaco
adecuado, es el desarrollo de propiedades mecánicas, que permitan soportar la presión
sistólica del corazón (Prabhakaran, Venugopal, Kai & Ramakrishna, 2011). Cuando se
presentan infartos en miocardio, extirparlo para luego reemplazarlo es un procedimiento
complejo, mientras que implantar un injerto en la zona afectada podría constituir una
alternativa menos riesgosa.
Sin embargo, aunque la ingeniería de tejidos ofrece nuevas estrategias para corregir
algunas cardiopatías (e.g. infarto del miocardio y valvulopatías), todavía hay factores
pendientes por esclarecer y abordar para poder desarrollar una terapia efectiva. Estos
factores tienen que ver con las características biológicas, químicas y mecánicas de
los biomateriales usados, estrategias de diseño y la funcionalidad del elemento que se
pretenda implantar, aspectos que se detallarán a continuación.
4.3 Andamios en ingeniería de tejido cardiovascular

Como se explicó anteriormente, un andamio es un substrato tridimensional (3D) que
actúa como molde para la regeneración de tejido. Se obtiene a partir de un biomaterial,
ya sea natural o sintético y juega un rol esencial a la hora de diseñar tejido, puesto que
idealmente provee el ambiente adecuado para el desarrollo del mismo. Favorece la
adhesión, crecimiento y diferenciación celular, revascularización in vivo, y proporciona
no solo soporte físico sino también señales químicas y biológicas (factores de crecimiento,
biomoléculas) que permiten la formación de nuevo tejido, integración con el tejido huésped
y el reemplazo gradual del andamio por nuevo tejido formado (bioabsorción). El andamio
es capaz de inducir la transducción de señales, sin embargo, el mecanismo mediante el
cual ocurre esta comunicación bidireccional entre integrinas, factores de crecimiento y
hormonas es aún poco conocido.
Los requerimientos básicos para los andamios son análogos a los que deben tener los
biomateriales en general, esto es, no ser tóxicos ni inmunogénicos, así como mantener
sus propiedades mecánicas (i.e. deformación, porosidad, entre otras) similares a las del
tejido nativo; y otro aspecto importante pero de difícil control, es el hecho de que la tasa
de degradación del andamio debe coincidir con la de formación de nuevo tejido (K. Wu et
al., 2006)(Jonathan Leor, Amsalem & Cohen, 2005).
227
Durante la siembra de células en el andamio y su paso hacia tejido cardiaco funcional,

la matriz extracelular juega un papel crítico en la regulación de las propiedades
estructurales y mecánicas de todo el tejido, así como en la señalización estructural
y molecular adecuada, para guiar el ensamble de las células circundantes. Los tejidos
cardíacos nativos están compuestos por haces bien alineados de cardiomiocitos rodeados
por fibroblastos cardiacos y microvasculatura como apoyo (Tandon et al., 2013).
La ingeniería de tejido cardiaco es abordada a través de cuatro enfoques: (1) hidrogeles

inyectables, (2) estructuras libres de andamios, (3) constructos convencionales célula-
andamio y (4) matrices descelularizadas.
Los hidrogeles son redes tridimensionales formadas por polímeros hidrofílicos

ya sea como homopolímeros, co-polímeros o macromoléculas entrecruzadas. Se
vuelven insolubles debido a la presencia de productos químicos covalentes o iónicos,
o por entrecruzamientos. Este entrecruzamiento es el que provee la estructura en
red e integridad física (Robert Langer & Peppas, 2003)(Slaughter, Khurshid, Fisher,
Khademhosseini & Peppas, 2009). Los hidrogeles pueden absorber gran cantidad de
agua o fluidos biológicos que conducen a la inflamación y el aumento de las dimensiones
al tiempo que mantienen su forma. Esta propiedad ha sido utilizada en aplicaciones de
encapsulamiento celular y liberación controlada de fármacos (Radhakrishnan et al., 2014)
Los hidrogeles han recibido considerable atención como constructos para ingeniería de
tejido cardiaco, gracias a su naturaleza viscoelastica y la susceptibilidad a agentes químicos
así como sus modificaciones físicas, además de la posibilidad de ser suministrados al
corazón a través de métodos mínimamente invasivos. La inyección de hidrogeles mejora
la reparación cardíaca mediante el aumento de volumen del tejido y por sus propiedades
bioactivas. Tienen la desventaja que al incorporar las células en el corazón, no se alcanzan
a desarrollar comunicaciones célula-célula y las propiedades mecánicas son limitadas (L.
L. Chiu & Radisic, 2013).
Los constructos libres de andamios son capaces de entregar células cardiacas

preservando la comunicación célula-célula y son capaces de la contracción sincrónica.
Además, previenen el riesgo inherente de rechazo debido al uso de biomateriales. Se
acoplan e integran eléctricamente con el tejido huésped. Una técnica de síntesis es mediante
impresoras de tejido, cuyos cabezales alternan capas de células cardiacas con hidrogeles
de alginato. Como limitación se tiene el hecho de necesitar múltiples laminaciones para
crear un tejido cardiaco denso (L. L. Chiu & Radisic, 2013).
Los constructos convencionales célula-andamio se adaptan para imitar las propiedades

mecánicas y anisotrópicas del corazón. Las células pueden ser cultivadas para producir
tejidos cardiacos similares al tejido nativo a través de la aplicación de señales biomiméticas.
Esta aproximación es lenta y costosa a la hora de lograr parches cardiacos in vitro. Los
228
constructos gruesos presentan una mala supervivencia celular en el centro de los mismos
y, por la general, para implantar estos parches se requiere una intervención invasiva
(toracotomía). Se encuentran en estadios de investigación y se han trabajado in vitro en
células humanas y de rata (L. L. Chiu & Radisic, 2013).
Las matrices descelularizadas se presentan como una alternativa que preserva la

estructura y composición de la matriz extracelular del tejido nativo, al igual que sus
propiedades mecánicas. El proceso de descelularización involucra la extracción física,
química y enzimática del contenido celular de un órgano o tejido, dejando atrás la matriz
extracelular. Aunque esto puede modificar las composiciones morfológicas y bioquímicas
de la matriz, tiene la ventaja de eliminar los antígenos celulares que potencian la reacción
de cuerpo extraño a través de la activación de anticuerpos, lo que genera inflamación y
potencial rechazo después del implante (Singelyn & Christman, 2010). Tienen aplicación
potencial en trasplantes de corazones bioartificiales, aunque existe el riesgo de infecciones
cruzadas, como ocurre en todos los alo- y xenoinjertos. Además, la técnica es compleja y
tediosa en vista del alto número de células que se requieren para poder re-celularizar las
matrices (L. L. Chiu & Radisic, 2013).
Por último, los andamios nanofibrosos también se han utilizado en tejido cardíaco.
Las principales ventajas en su uso radican en el hecho de que imitan la estructura de
la fibra de colágeno en el miocardio y las nanofibras alineadas dirigen la alineación de
los cardiomiocitos. Además, los andamios alineados poseen propiedades mecánicas
anisotrópicas, imitando las del miocardio. Los andamios nanofibrosos son generalmente
fabricados por electrospinning y se han fabricado a partir de policaprolactona y
poliuretanos biodegradables (Rockwood, Akins, Parrag, Woodhouse & Rabolt, 2008;
Shin, Ishii, Sueda & Vacanti, 2004; F. Wang & Guan, 2010).+
4.3.1 Requisitos para fabricación de andamios en el sistema

cardiovascular
Un andamio para tejido cardiaco debe aportar las mismas características que para los
demás tejidos, esto es: (1) proporcionar una extensa red de poros interconectados de
modo que las células puedan migrar, multiplicarse y adherirse en lo profundo de él; (2)
canales a través de los cuales se suministre oxígeno y nutrientes a los cardiomiocitos en
el interior del andamio, y los productos de desecho puedan ser transportados fácilmente
afuera de la matriz; (3) biocompatibilidad, con una alta afinidad de las células para unirse
y proliferar; (4) una forma celular correcta; y (5) una adecuada resistencia mecánica y
perfil de biodegradación (C. Liu et al., 2007).
La selección de los biomateriales está guiada por las características descritas

previamente, donde el énfasis desde el punto de vista biológico son la biocompatibilidad,
la biodegradabilidad y la bioactividad. Desde el punto de vista mecánico, el objetivo de los
229
andamios es proporcionar tanto el biomaterial como la microarquitectura apropiadas,

relacionadas directamente con la porosidad, la alineación y propiedades mecánicas
(Emmert, Hitchcock, & Hoerstrup, 2013). Deben además exhibir buenas propiedades
eléctricas que permitan la contractibilidad, presentar vascularización (o en su defecto
favorecerla) y ser electrofisiológicamente estables (Radhakrishnan et al., 2014)
4.3.1.1 Factores biológicos
Biocompatibilidad: esta se ve influenciada por el tejido huésped (pH, presencia de

lípidos) y por las características del material (topografía, carga y composición química).
La eficacia de los andamios desarrollados, ya sean de origen sintético, alogénico o
xenogénico, se ve limitada por rechazo e inflamación crónica; los esfuerzos se enfocan en
el mejoramiento de la interacción entre las células para así reducir la inmunogenicidad (C.
Bouten & Dankers, 2011)(Q.-Z. Chen, Harding, Ali, Lyon & Boccaccini, 2008).
Biodegradabilidad: su nivel depende de la aplicación requerida. En general, se

seleccionan polímeros no degradables para tratar enfermedades cardíacas congénitas y
en injertos vasculares. Los polímeros degradables, naturales o sintéticos, se aplican en el
desarrollo de parches del corazón y, en particular, para la construcción de andamios 3D.
La degradabilidad evita reintervenciones quirúrgicas y permite eliminar el andamio o
dispositivo por el mismo metabolismo del anfitrión, una vez el material ha cumplido con
la tarea para la cual fue implantado. Una de las dificultades encontradas, es la de diseñar
un material para los andamios 3D que pueda biodegradarse a una tasa controlable y que
coincida con la cinética de crecimiento del tejido específico, en una posición anatómica
determinada (Q.-Z. Chen et al., 2008)(C. Bouten & Dankers, 2011).
Bioactividad: la adición de moléculas bioactivas en andamios es un intento para guiar

y controlar la organización funcional del tejido. Además, en los materiales sintéticos, es
posible incorporar ligandos de adhesión celular para alterar su carácter adhesivo (C.
Bouten & Dankers, 2011). Al mismo tiempo, se requiere que un injerto cardiaco no afecte
el ritmo eléctrico natural, con el fin de evitar arritmias (Q.-Z. Chen et al., 2008; Choi,
Hwang, Lee & Kim, 2009; Prabhakaran et al., 2011).
4.3.1.2 Factores mecánicos
Propiedades mecánicas: los andamios con células cultivadas deben exhibir las
propiedades mecánicas encontradas en el miocardio nativo. Ya que la matriz extracelular
de los cardiomiocitos está constituida principalmente por colágeno tipo I y III, el andamio
a diseñar debe presentar un equilibrio entre rigidez (proporcionada por el colágeno tipo
I) y elasticidad (proporcionada por el colágeno tipo III). Los dos tipos de colágeno apoyan
y sujetan de forma conjunta los cardiomiocitos, manteniendo su alineación, mientras que
su resistencia a la tracción y resiliencia resisten la deformación, mantienen la forma y el
230
espesor, evitan la ruptura y contribuyen a la rigidez pasiva y activa del miocardio (Q.-Z.
Chen et al., 2008).
El esfuerzo pasivo del músculo cardiaco puede alcanzar de 15 a 22% en el final de la

diástole. Por lo tanto, el músculo del corazón trabaja principalmente dentro de la región
elástica no lineal. La rigidez del músculo del corazón es de 10-20 kPa en la primera etapa
de la diástole, y se eleva hasta 50 kPa (corazones sanos) o 200-300 kPa (corazones con
insuficiencia cardiaca) al final de la diástole. Estos datos se deben tener en cuenta a la
hora de implantar material celular en el andamio, ya que estas células soportarán las
cargas del corazón (Q.-Z. Chen et al., 2008)(Seif-Naraghi & Christman, 2013).
Porosidad: es importante tener en cuenta que haya una adecuada perfusión de nutrientes
y oxígeno, así como vascularización y salida de desechos desde las células, los andamios
deben poseer un adecuado tamaño de poro. Inicialmente se planteó que un tamaño de
poro adecuado para permitir la vascularización en el andamio luego de la implantación,
podría estar en el rango de 50-100 µm (Shachar & Cohen, 2003). Posteriormente, Radisic
y Vunjak-Novakovic (Eschenhagen, Didié & Heubach, 2002) sugirieron un tamaño de
poro más grande (~ 100 µm) para andamios cardiacos. También se ha sugerido que un
tamaño de poro superior a 300 µm es necesario para la supervivencia a largo plazo, si
bien andamios con poros excesivamente grandes podrían perjudicar la vascularización
(Rezwan et al., 2006)(Karageorgiou & Kaplan, 2005). Una opción para solucionar
este problema, es rellenar el andamio con gel de colágeno, pues se ha demostrado que
estos geles no obstruyen la vascularización, mientras que proporcionan sustratos para
favorecer la unión de células (W.-H. Zimmermann et al., 2006)(Q.-Z. Chen et al., 2008).
4.3.2 Biomateriales usados en la construcción de andamios para tejido

cardiovascular
Los materiales poliméricos de origen natural poseen la ventaja que al ser implantados
no generan una respuesta negativa del tejido circundante que posicione el implante
como material extraño, sin embargo, a menudo poseen pobres propiedades físicas y
mecánicas. Por ejemplo, Radisic y Vunjak-Novakovic afirmaron que el colágeno no es un
candidato para un andamio cardiaco debido a su pobre integridad estructural, si bien es
una afirmación que no encuentra pleno consenso (Hidalgo-Bastida et al., 2007)(M Radisic
& Vunjak-Novakovic, 2005). Sin embargo, ha habido resultados exitosos con materiales
tanto de origen natural como sintético, algunos de los cuales se exponen a continuación.
4.3.2.1.1 Ácido Hialurónico
Ventura et al. desarrollaron una mezcla de éster de ácido hialurónico con ácido butírico
y ácido retinoico, reportando el potencial de esta matriz para mejorar la diferenciación
cardiogénica de células madre mesenquimales humanas (Ventura et al., 2007). Al ser
231
trasplantada la matriz en corazón infartado, la función cardiaca es mejorada. En la literatura

se encuentran pocas aplicaciones del ácido hialurónico y, por lo general, es utilizado con otras
matrices tanto sintéticas como naturales (Aldo Roberto Boccaccini & Hardin, 2011).
4.3.2.1.2 Alginato
Leor et al. sembraron cardiomiocitos fetales en matriz de alginato, la cual mostró buena
viabilidad in vitro, llevando a la formación de una estructura de cardiomiocitos similar
a la que poseen durante el latido. Cuando fueron trasplantados in vivo, las células dentro
del injerto fueron capaces de diferenciarse en cardiomiocitos maduros; el injerto también
logró vascularizarse e infiltrarse por células inflamatorias (J. Leor et al., 2000).
4.3.2.1.3 Quitosano
El quitosano puede aumentar el módulo de compresión del colágeno, lo cual mejora
no solo la estabilidad de la pared ventricular sino que también reduce la dilatación del
corazón en el infarto del miocardio (Deng et al., 2010)(Radhakrishnan et al., 2014). A
pesar de lo anterior, cuando se aplica sobre la superficie de materiales que entran en
contacto con la sangre, puede llevar a trombosis y embolización. Es por esto que se debe
hacer una modificación superficial, por ejemplo con PEG aniónico, para incrementar su
compatibilidad (Chung et al., 2002).
4.3.2.1.4 Gelatina
La gelatina es una forma desnaturalizada del colágeno, es bien conocida gracias a su

biocompatibilidad, biodegradación y absorbilidad. A pesar que mantiene la viabilidad de
las células cardiacas, se usa en combinación con otros polímeros, ya que posee una baja
resistencia a la tracción y rápida deformación. Se ha mezclado con poli(L-lactido-co-ε-
caprolactona)(PLCL), ácido hialurónico, quitosano y poli(glicerol sebacato) para conferir
mejoras en la biocompatibilidad de los andamios para tejido cardiaco (Camci-Unal et al.,
2010; Kai et al., 2013; Pok et al., 2013).
4.3.2.1.5 Poliésteres
Estos polímeros están aprobados por la FDA y son fáciles de manufacturar. Sin
embargo, al fabricar estos polímeros en un andamio poroso con cierto espesor para
aplicaciones cardiacas, su degradación se acelera y las propiedades mecánicas se
reducen. Con la pérdida de propiedades mecánicas, viene posteriormente contracción
del material y el subsiguiente cambio de forma y tamaño de los constructos, lo que ha
hecho que se examine la copolimerización con otros materiales, tales como el ácido
poli(L-láctico) (PLLA), polihidroxialcanoato, poli-4-hidroxibutirato, ácido poliláctico-co-
policaprolactona (PCLA) y polietilenglicol (PEG) (Schmidt & Hoerstrup, 2009). En injertos
232
de tejido vascular son muy utilizados en vista de la similitud con la arquitectura de los
vasos sanguíneos nativos (Schmidt & Hoerstrup, 2009).
4.3.2.1.6 Poliuretanos
Se han desarrollado varios métodos para promover la endotelización de los materiales

a base de PU, específicamente la modificación superficial. Entre estas técnicas se
encuentran el plasma spraying, recubrimiento de proteínas adhesivas y radiación de
haz de iones, lo que ha mostrado un incremento en la adhesión y proliferación de células
vasculares endoteliales (Lim et al., 2008)(B. J. Park et al., 2010)(Aldo Roberto Boccaccini
& Hardin, 2011).
4.3.2.1.7 Politetrafluoroetileno (ePTFE)

El politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) se utiliza para reemplazar arterias pequeñas
que soportan altos flujos. Posee un bajo coeficiente de fricción y ha demostrado ser mucho
más rígido que las arterias y las venas; químicamente es estable y fácil de manufacturar en
tamaños y formas que permiten ajustar la porosidad del material. El ePTFE ha mostrado tener
una buena biocompatibilidad, sin embargo, no logra los mismos resultados que el Dacron®
(Huang, Kong & Venkatraman, 2014). Los implantes artero-venosos en abscesos vasculares
de pacientes con hemodiálisis están asociados a unas tasas de complicaciones tres veces
mayores que en fístulas venosas (L’Heureux et al., 2007)(Venkatraman, Boey & Lao, 2008).
4.3.2.1.8 Dacron®
Los primeros intentos para realizar substitutos de vasos sanguíneos se enfocaron al

Dacron®, un políester sintético fabricado a partir del poli(etilentereftalato) (PET). La
porosidad es uno de los puntos claves a tener en cuenta al fabricar este polímero, ya que
dependiendo de esta, se condiciona el crecimiento celular de los tejidos circundantes en el
andamio, lo cual ayuda al proceso de curación normal (Huang, Kong & Venkatraman, 2014).
Entre más pronto el material se cubra con células endoteliales, mejor. Adicionalmente, al
Dacron® se le han realizado innumerables recubrimientos para mejorar sus propiedades,
algunos de estos incluyen colágeno (Pärsson, Jundzill, Johansson, Jonung & Norgren,
1994), fibrina (Sreerekha & Krishnan, 2006), gelatina (Hake et al., 1991), entre otros
(Venkatraman et al., 2008).
4.4 Dispositivos utilizados en ingeniería de tejido cardiovas-

cular
Los dispositivos desarrollados a partir de la ingeniería de tejido cardiovascular tales
como constructos de miocardio, injertos vasculares o implantes de válvulas cardiacas,
ofrecen ventajas importantes sobre los tratamientos actuales. Se espera que el diseño
233
y elaboración de estos dispositivos conlleve al desarrollo de tejido viable y autólogo,

que reemplace las funciones y la estructura del tejido nativo cardiaco para así mejorar
significativamente la calidad de vida de los pacientes.
4.4.1 Constructos de miocardio
Los constructos de miocardio son andamios diseñados para permitir el crecimiento de

músculo cardiaco. El constructo ideal debería mostrar, evidentemente, las propiedades
funcionales y morfológicas del miocardio nativo y permanecer viable después de la
implantación. La integración mecánica, eléctrica y funcional en la arquitectura de
órganos debería mejorar la función sistólica y diastólica del miocardio enfermo. Por lo
tanto, los constructos deben ser (1) contráctiles, (2) electrofisiológicamente estables, (3)
mecánicamente robustos y flexibles, (4) vascularizados o por lo menos ser capaces de
vascularizar rápidamente después de la implantación, y (5) autólogos (K. Wu et al., 2006;
W. H. Zimmermann, Melnychenko & Eschenhagen, 2004).
Varios estudios demostraron la supervivencia y funcionalidad de los constructos de

miocardio utilizando cardiomiocitos fetales o neonatales. Una limitación importante es la
incapacidad o la capacidad limitada de los cardiomiocitos a proliferar en estos ambientes
(Pasumarthi & Field, 2002). En contraste, las células madre demuestran alta capacidad
de proliferación y ofrecen una gran esperanza para la terapia de reemplazo cardíaco.
El corazón de los mamíferos no se compone únicamente de cardiomiocitos, sino que

además comprende fibroblastos, células musculares lisas, células endoteliales, macrófagos
y otras células de origen leucocitario. Estas células adicionales desempeñan un papel
fundamental en el corazón y el desarrollo de la función de los miocitos cardíacos. En
consecuencia, los constructos deben ser desarrollados teniendo en cuenta que el corazón
se compone de varios tipos de células y que muy probablemente tienen que trabajar en
conjunto para una función óptima (K. Wu et al., 2006).
Los constructos de miocardio se han utilizado tanto con cardiomiocitos como con células
madre. Los cardiomiocitos in vitro logran contraerse de forma regular y espontánea,
además permiten vascularización. Ambos han arrojado resultados prometedores, aunque
no están libres de limitaciones. Obtener un número suficiente de cardiomiocitos fetales
es un problema, ya que estos tienen una capacidad de proliferación limitada. Además,
las células fetales y neonatales presentan cierta predisposición a rechazo inmunológico
después de su implantación (K. H. Wu, Mo, Liu, Zhang & Han, 2007).
Frente a las células madre, en la Figura 32 se exponen las ventajas y desventajas del uso
de las células madre en constructos de miocardio.
234
Figura 32. Ventajas y desventajas de las células madre utilizadas en andamios de miocardio
EMBRIONARIAS ADULTAS (PROGENITORAS) CORDÓN UMBILICAL

• Pluripotentes • Autólogas • Procedimiento de extracción
Eficiente diferenciación cardio- Fácil acceso y disponibilidad no presenta riesgo ni para la
miogénica • En pacientes con infecciones madre ni para el bebé
• Potencial de teratocarcinoma virales, su extracción se ve Alta capacidad de proliferación
Problemas éticos retrasada • Se requiere crioperservación
Rechazo inmunológico Potencial de diferenciación Disponibilidad limitada
limitado
Fuente: a) En embrionarias (no modificada): https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/0f/

Embri%C3%B3n_de_tortuga_Lepidochelys_olivacea.JPG; b) En adultas progenitoras (no modificada):
https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8f/Femur_-_anterior_view2.png; c) En Cordón
umbilical (Esta sí fue cambiada): https://upload.wikimedia.org/
Los polímeros naturales más utilizados para investigación en constructos de miocardio

son el colágeno, alginato y gelatina. Los polímeros sintéticos más utilizados son PGA, PLA,
PLLA y PCL (Q.-Z. Chen et al., 2008).
4.4.2 Injertos vasculares

Weinberg y Bell (1986) fueron los primeros en fabricar un vaso sanguíneo funcional a
partir de gel de colágeno animal y células bovinas cultivadas (endoteliales, musculares y
fibroblastos). El problema con este injerto fue su pobre resistencia mecánica (Weinberg
& Bell, 1986). Posteriormente, L’Heureux et al. (1998) modificaron el método y se basaron
en células humanas cultivadas, sin material sintético o xenogénico, tal y como se muestra
en la Figura 33 (L’heureux, Paquet, Labbe, Germain & Auger, 1998).
Un injerto vascular debe integrarse con los vasos sanguíneos adyacentes, permitir un flujo de
sangre sin fugas inmediatamente después de la implantación y sostener la carga de la presión
arterial, ya que un estrechamiento o engrosamiento de la luz podría tener consecuencias en
extremo graves, como la pérdida de la permeabilidad del injerto, la degradación proteolítica
de la matriz extracelular y el desarrollo de la dilatación vascular asociada a la degradación o
aneurisma (Hasan et al., 2014; Mironov, Kasyanov & Markwald, 2008).
235
Por lo tanto, la prevención de trombosis, de engrosamientos de la túnica íntima y de

aneurismas, es esencial para el éxito a largo plazo del injerto implantado. Además de esto,
se requiere de una elasticidad adecuada para resistir la carga cíclica y que proporcione un
lumen antitrombótico (endotelio autólogo).
Figura 33. Se ilustra el proceso seguido L’Heureux et al. en 1998 para fabricación de vasos sanguíneos
mediante ingeniería de tejidos. Se induce la formación de una matriz extracelular cultivando
fibroblastos y células de músculo liso
Fuente: elaboración del autor a partir de L’Heureux et al., 2007.
La capacidad del andamio para proporcionar la función mecánica inicial es otro factor
importante, aunque se espera que gradualmente los vasos nativos adquieran las características
estructurales y mecánicas, a través de la remodelación, reparación y crecimiento después de
la implantación y así permitir la regeneración de los tejidos arteriales (Hasan et al., 2014)
(Ramakrishna et al., 2006)(Stegemann, Kaszuba & Rowe, 2007).
Existen tres tipos de soluciones bien documentadas basadas en andamios para tejido
vascular (Isenberg, Williams, & Tranquillo, 2006):
• Tejidos descelularizados: compuestos en su totalidad por matriz extracelular, lo

que le da una buena biocompatibilidad. Pueden ser vasculares o avasculares. Como
limitación se tiene la pérdida de resistencia mecánica y de distensibilidad. Xenoinjertos
descelularizados pueden llevar a aneurismas, infecciones y trombosis.
• Andamios poliméricos biodegradables (ver 4.3)
• Láminas celulares: presentan mayor distensibilidad que los injertos de PTFE, (ver
236
4.3.2.1.6) pero mucho menor que los pequeños vasos sanguíneos que son objeto de
reemplazo, debido posiblemente a una deposición insuficiente de fibras elásticas, lo
que puede llevar a hiperplasia anastomótica de la íntima. En consecuencia, esto puede
llevar a una predisposición para la formación de aneurismas.
4.4.3 Válvulas cardiacas
La ingeniería de tejidos busca sintetizar válvulas viables y funcionales del corazón a

partir de células autólogas. La idea básica es trasplantar células autólogas en un andamio
biocompatible y biodegradable que se forme como una válvula del corazón (ver Figura 34).
Una vez que las células se han adherido al andamio, forman su propia matriz extracelular,
mientras que la estructura polimérica comienza a degradarse. De esta forma, es
teóricamente posible generar una válvula viable y autóloga. Esta estructura implantable
tendría ciertas ventajas potenciales sobre los sustitutos de válvulas cardiacas actuales,
tales como las válvulas mecánicas, xenoinjertos fijados con glutaraldehído y homoinjertos.
La válvula de ingeniería de tejidos promete ser un implante con un potencial uso para toda
la vida, como la mayoría de las válvulas nativas lo hacen. En lugar de ser un dispositivo
que atenúe la enfermedad, promete ser curativo (K. Wu et al., 2006).
Figura 34. Válvula semilunar sintetizada con fibras de PGA y PLLA
Fuente: (Butcher, Mahler, & Hockaday, 2011).
Los criterios básicos para el diseño de válvulas son: (1) no debe ser obstructiva; (2)
el cierre debe ser rápido y completo; (3) no debe ser trombogénica ni inmunogénica; (4)
se debe acomodar al crecimiento somático del destinatario; y (5) la válvula debe tener
la resistencia mecánica suficiente para soportar miles de millones de ciclos y ser capaz
de remodelarse permanentemente. Esta resistencia mecánica asegura que se presentará
regurgitación cuando se eleve la presión arterial. Un criterio fundamental es poder imitar
con precisión la geometría tridimensional de la válvula anatómica, la cual es esencial para
que la hemodinámica y el flujo coronario sean adecuados (Butcher et al., 2011).
237
Como características secundarias se incluyen la bioactividad (fomento de adhesión y

diferenciación celular), fabricación fiable, y relación costo-beneficio (Schoen, 2008).
Existen seis tipos de soluciones que proporciona la ingeniería de tejidos para la

regeneración o sustitución de válvulas cardiacas:
• Andamios descelularizados de válvula aórtica

• Andamios poliméricos biodegradables con cultivos
• Hidrogeles biológicos con células encapsuladas
• Andamios híbridos con capas de células-polímero
• Válvulas conformadas in vivo
• Impresión tridimensional
El mejor andamio lo constituye, sin lugar a dudas, la válvula aórtica nativa ya que
esta contiene toda la heterogeneidad estructural y mecánica requerida. Al remover las
células se reduce significativamente la inmunogenicidad del tejido. Mientras que con la
descelularización se conserva en gran medida la estructura de la matriz, por el contrario
los patrones de colágeno, las distribuciones de fibra y los perfiles de glucosaminoglicanos
pueden cambiar. Esto da lugar a una función biomecánica alterada, ya que la válvula
puede ser más rígida o más compatible dependiendo del protocolo de descelularización
aplicado (detergentes y enzimas). Esta alternativa brinda la geometría anatómica
ideal, heterogeneidad estructural, fuerza e integración biológica; sin embargo, hay una
capacidad de fabricación limitada y los costos son altos (Butcher et al., 2011).
Los andamios de polímeros (sintéticos) biodegradables poseen unas ventajas importantes

con respecto a las otras alternativas, puesto que hay una amplio rango de síntesis y
caracterización, gran variedad de polímeros, facilidad de configuración y compatibilidad
con muchos procesos de fabricación; además son de bajo costo. La resistencia mecánica y
rigidez disminuyen con el tiempo y poseen una buena geometría anatómica, heterogeneidad
estructural, fuerza e integración biológica (Butcher et al., 2011)
Al igual que los polímeros biodegradables, los andamios basados en proteínas biológicas
son biocompatibles y se degradan a través de enzimólisis, lo que permite la remodelación
de tejidos. Las proteínas más comúnmente empleadas son el colágeno de tipo I y la fibrina
(Flanagan et al., 2009). La mayoría de los hidrogeles biológicos tienen una densidad 10%
menor que la de la matriz extracelular nativa, lo que resulta en matrices significativamente
más débiles. Si bien los andamios de proteínas más densas pueden lograr una mayor resistencia
mecánica, tienen limitada infiltración de células. Aunque esta alternativa es fácil de fabricar y
baja en costos, la geometría anatómica, la heterogeneidad estructural y la fuerza del andamio
los hacen significativamente más débiles que las demás alternativas (Butcher et al., 2011).
Las válvulas conformadas in vivo inducen respuesta de cuerpo extraño para sintetizar
tejido autólogo alrededor de un implante. A pesar de poseer geometría anatómica de baja
238
calidad y heterogeneidad estructural, posee una excelente integración biológica (Butcher

et al., 2011).
La impresión de tejido en tres dimensiones es una técnica de prototipado rápido, que

se realiza extruyendo capas secuenciales de tejido de acuerdo con un modelo diseñado
en computador. Aunque la geometría anatómica y la estructura heterogénea se logran
fácilmente, todavía falta mayor investigación en términos de integración biológica, fuerza
y fabricación confiable (Butcher et al., 2011)(Ballyns et al., 2010).
4.5 Desafíos y futuro de la ingeniería de tejido cardiovascular

El uso de la ingeniería de tejidos para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares
constituye una esperanza para nuevas alternativas terapéuticas, teniendo en cuenta
especialmente el crecimiento de estudios orientados al diseño de biomateriales en escala
nanométrica. Adicionalmente, los estudios en células madre, especialmente en las células
madre pluripotentes inducidas, se constituyen como la dirección más prometedora para
avanzar en la comprensión de cómo reparar los tejidos y propiciar su regeneración.
Lo anterior solo en caso de superar la barrera ética que diferentes instituciones a
nivel mundial imponen, especialmente por motivos religiosos. Estos avances deberían
conducir a mejor revascularización arterial, reparación de válvulas cardíacas, arritmias
y malformaciones congénitas (Lundberg, 2013)(Peck, Gebhart, Dusserre, McAllister, &
L’Heureux, 2012).
Por otra parte, los constructos cardiacos diseñados, todavía tienen un largo camino
por recorrer para llegar a ser viables a la hora de la implantación. Algunas de los vacíos
presentes en las investigaciones llevadas a cabo son: (1) desarrollo de biomarcadores
validados que identifiquen la maquinaria intracelular que guíe su diferenciación en tejido
funcional; (2) ensayos biológicos cuantitativos para mejorar la evaluación en cuestión de
seguridad, el funcionamiento y la estabilidad de los constructos desarrollados, además de
la aprobación reglamentaria de estos productos; (3) métodos y modelos computacionales
que mejoren la comprensión de la compleja morfogénesis del tejido cardiaco en respuesta
a diversos factores desencadenantes (Lundberg, 2013)(C. Bouten & Dankers, 2011).
Tal vez el mayor obstáculo para la aplicación terapéutica es el gran número de

parámetros que influyen en las respuestas biológicas en un nivel 3D para producir los
resultados deseados (Lundberg, 2013)(Nemeno-Guanzon, 2012).
Desde la última década del siglo XX y primera del XXI, los andamios para ingeniería de
tejidos han tenido un significativo proceso evolutivo, pasando de estructuras biológicas
inertes hasta sistemas multifuncionales capaces de orquestar la formación y regeneración
de arquitecturas complejas de tejidos. Para la ingeniería de tejido cardiaco se espera que
los andamios diseñados sean capaces de proveer señales biológicas complejas, soporte
239
mecánico y respuesta al ambiente biológico, químico y mecánico. Un desafío continuo

será guiar y controlar la formación de nuevo tejido y afinar la tasa de degradación del
andamio a medida que se secreta y se remodela una nueva matriz extracelular, y al mismo
tiempo suprimir patologías asociadas tales como ateroma, trombosis y calcificación (C. V.
C. Bouten et al., 2011)(Doppler, Deutsch, Lange & Krane, 2013)(Prabhakaran et al., 2011) .
4.5.1 Ingeniería de tejido en miocardio
Las aproximaciones para la ingeniería de tejidos en miocardio con o sin andamios,

poseen un gran potencial para brindar una solución regenerativa para la reparación de la
miocardiopatía dilatada, el deterioro de la contractilidad y el miocardio infartado después
de un evento isquémico (A. Y. Lee, Mahler, Best, Lee & Breuer, 2014). Varias estrategias se
han establecido a lo largo de la última década, si bien se encuentran una serie de desafíos,
que se agrupan en tres categorías asociadas con células, materiales y vascularización, tal
como se resume en la Tabla 31 (Tulloch & Murry, 2013)(M. Radisic et al., 2007).
Tabla 31. Desafíos de la ingeniería de tejidos del miocardio
• Fuente celular
Desafíos asociados con células • Proliferación celular
• Rechazo inmunológico
Desafíos asociados con los • Biocompatibilidad
biomateriales y los andamios • Propiedades mecánicas similares a las del tejido adyacente
• Transporte de masa
Desafíos asociados con la
• Supervivencia celular
vascularización
• Integración y funcionalidad de los constructos cardiacos
4.5.2 Corazones bioartificiales
La meta más ambiciosa de la ingeniería de tejido cardiovascular es la síntesis de un

corazón bioartificial completo, para el tratamiento de insuficiencia cardiaca en etapa
terminal, siendo una alternativa al trasplante alogénico, y aunque estudios prometedores
se han desarrollado en esta dirección, la tecnología está lejos de una aplicación clínica
(A. Y. Lee et al., 2014). Una de los enfoques más estudiados tiene que ver con la idea
de descelularizar corazones para ser luego celularizarlos con las células del paciente
receptor. En 2008, fueron descelularizados con éxitos corazones de rata muerta para
obtener una compleja matriz extracelular cardíaca con el árbol vascular conservado, las
válvulas competentes y la geometría ventricular. Estos constructos fueron posteriormente
recelularizados con células endoteliales autólogas y células cardíacas neonatales, usando
la perfusión coronaria en un biorreactor, simulando la fisiología cardiaca y favoreciendo la
maduración del órgano. Después de 8 días de incubación fisiológica y estimulación eléctrica,
se detectaron contracciones macroscópicas con una función de bomba equivalente a 2%
240
del corazón adulto o 25% de función del corazón de un feto (Ott et al., 2008). Estudios más
recientes han reportado descelularización de corazones en modelos porcinos, lo que es
prometedor en cuanto a su escalabilidad a los seres humanos (Weymann et al., 2011). Sin
embargo, aún queda mucho por hacer antes de que un corazón bioartificial se encuentre
disponible para uso en seres humanos.
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275
276
Introducción
El tejido óseo, como sistema estructural, se divide en hueso cortical o compacto y
trabecular o esponjoso. El primero se encuentra en diáfisis de huesos largos, láminas
interna y externa de los planos y periferia de huesos cortos. Su unidad funcional es la
osteona, la cual está compuesta de un capilar y una vénula en el conducto de Havers
(central) y laminillas óseas; en algunos casos, las osteonas son de mayor tamaño y tienen,
además de lo anterior, varios vasos sanguíneos, linfáticos y fibras nerviosas. Los huesos
trabeculares no tienen conducto de Havers (Prieto, 2005).
Los conductos de Havers se encuentran recubiertos por osteoblastos, cuya función

es antagónica a la de los osteoclastos. En términos simples, los osteoblastos son
células que favorecen la producción y síntesis de hueso, mientras los osteoclastos son
células que favorecen la resorción ósea. En este balance dinámico de generación y
resorción ósea, entran en juego unas proteínas de bajo peso molecular denominadas
citocinas, las cuales median en la inmunidad natural, regulando la función de los
linfocitos, activando células inflamatorias y estimulando la hematopoyesis. Durante
la inmunidad natural, las citocinas son liberadas por fagocitos mononucleares
(monocitos y macrófagos), que protegen contra las infecciones virales e inician
respuesta inflamatoria ante agentes bacterianos. Estas citocinas incluyen los
interferones gamma [IFN-γ], factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α] e interleucinas
1, 6 y 8 [IL-1, IL-6 e IL-8]. Se preguntará el lector acerca de la relación entre estas
proteínas del sistema inmunológico y el sistema óseo: en el caso de lesiones, en las
cuales la ingeniería de tejidos tiene su campo de acción (ver 5.2), se generan cascadas
de reacciones inflamatorias (inmunológicas), en las cuales estas proteínas son
liberadas, teniendo efectos en el hueso que se resumen en la Tabla 32:
Tabla 32. Efecto de las citocinas en el sistema óseo
Citocina Efecto en el hueso

IFN-γ Inhibidor de resorción
TNF-α Estimulador de resorción
IL-1 Estimulador/Inhibidor formación y resorción
IL-6 Inhibidor de formación, estimulador de resorción
IL-8 Estimulador de resorción
TGF-β Estimulador de formación, estimulador/inhibidor de resorción
El hueso está recubierto por periostio en sus caras externas y por endostio en sus caras
internas. El periostio contiene fibras de colágeno y fibroblastos (capa externa), así como
células precursoras de osteoblastos (capa interna). El endostio está formado por células
277
precursoras de osteoblastos y osteoclastos, conductos de Havers, conductos de Volkmann

y las cavidades del hueso trabecular (Prieto, 2005).
El hueso no solo es fundamental como soporte estructural, sino también como sitio de
hematopoyesis (formación de la sangre). En el estroma de la cavidad medular de los huesos
se encuentran células madre, adipocitos, macrófagos, mastocitos, células endoteliales,
osteoblastos, osteoclastos y células precursoras (Prieto, 2005).
La matriz osteoide (el soporte estructural propiamente dicho), está compuesta

principalmente por colágeno, constituyendo el tipo I el 90% de esta matriz. El 10%
restante lo constituyen proteínas no colágenas (Prieto, 2005):
• Glucoproteínas: fosfatasas alacalinas, glucoproteínas con secuencia RGD, i.e. el triplete

de aminoácidos Arg-Gly-Asp (osteopontina, osteonectina, fibronectina, vitronectica,
trombospondina, sialoproteínas óseas)
• Proteoglicanos
• Proteína con ácido γ-carboxiglutámico (osteocalcina)
• Proteínas séricas retenidas en el hueso
Estas proteínas son polifuncionales, ya que actúan en: a) la mineralización, favoreciendo

o inhibiendo el depósito de mineral en la matriz osteoide, la maduración y crecimiento
del mineral; b) la resorción ósea, regulando actividad de osteoclastos y participando
en funciones de reconocimiento molecular y quimiotaxia; c) la estructura matricial,
favoreciendo el anclaje de la células óseas en la matriz y contribuyendo en sí mismas
con función estructural; d) transporte de iones, hormonas, metabolitos, estimulación o
inhibición de enzimas (Prieto, 2005).
Otras moléculas importantes implicadas en la migración, proliferación y diferenciación

de células osteoprogenitoras son los factores PDGF (factor de crecimiento derivado de
plaquetas), FGFs (factores de crecimiento de fibroblastos), VEGF (factor de crecimiento
vascular endotelial) e IGFs (factores de crecimiento insulínico) (Peres & Lamano, 2011).
La unión entre el hueso y el cartílago se denomina interfaz osteocondral y se compone
básicamente de cartílago, cartílago mineralizado y hueso, siendo los osteoblastos y
condrocitos sus unidades funcionales básicas (Spalazzi, Dionisio & Lu, 2003).
Un aspecto de esencial interés para la ingeniería de tejidos es la adhesión de las células

óseas con la matriz osteoide, la cual será sustituida por un injerto, e.g. andamio. Como
se verá más adelante, de una buena adhesión celular a un sustrato artificial depende
la proliferación celular (osteoblastos), la cual es directamente proporcional al éxito del
injerto implantado. En la adhesión celular natural, las integrinas de las células óseas
reconocen la secuencia RGD o triplete de aminoácidos Arg-Gly-Asp del colágeno de la
matriz, generándose la ligación (Prieto, 2005).
278
5.2 Ingeniería de tejido óseo
A lo largo de los últimos años, se ha venido generando un aumento en la morbilidad

asociada a fracturas por accidentes o condiciones patológicas en el sistema óseo, entre
otros factores, en el desarrollo de actividades tales como deportes extremos, accidentes
de tránsito, sedentarismo y obesidad (Y. Liu, Lim & Teoh, 2013)(Khojasteh et al., 2013).
Las infecciones de fractura ortopédica y asociadas a dispositivos de reconstrucción
ocurren en alrededor del 5% de los casos en EE.UU., correspondiendo entre el 0.2%
y el 2.2% a infecciones en prótesis total de cadera y entre el 2% y el 5% a cirugías de
espina dorsal (Goodman, Yao, Keeney & Yang, 2013). Históricamente, la atención de la
prótesis y otros dispositivos de fijación se centraba en las propiedades mecánicas, lo
que hoy ya no ocurre pues esta visión un tanto simplista no lograba explicar que, por
ejemplo, cada año en EE.UU. hubiera un aproximado de 600.000 fracturas con unión
tardía y 100.000 con unión nula, o que por ejemplo existiera una gran número de
prótesis no cementadas que no lograban una adecuada osteointegración y producían,
finalmente, migración o aflojamiento (Pacheco & Roldán, 2012)(Goodman et al., 2013).
En vista de la complejidad de algunos tipos de fracturas, algunas de las cuales no tienen
buen pronóstico incluso después de seis meses de su ocurrencia, se hace necesaria la
implementación de estrategias que permitan solucionar este tipo de situaciones. Pero
no solo intervienen factores relacionados con la técnica quirúrgica o con factores del
paciente, sino que también características del implante o dispositivo tales como la
forma, el tamaño, el material y la topografía tienen una enorme incidencia (Goodman
et al., 2013); de esta manera, la ingeniería de tejidos surge como una potencial fuente
de soluciones de tipo químico y estructural, ayudando al incremento de la tasa de
recuperación de las lesiones mencionadas.
En un artículo de revisión realizado por Liu et. al. (2013), se evidencian estadísticas
basadas en datos recolectados por la base de datos Web of Science de la agencia
Thomson Reuters durante la primera década del siglo XXI, donde se reportan trabajos de
investigadores relacionados con el estudio de la ingeniería de tejidos en la restauración
de componente óseos. Dentro del espectro de estadísticas presentadas, se destaca la
evolución en el número de artículos publicados relacionados con la aplicación de andamios
(scaffolds) en sistema óseo, evidenciándose un incremento exponencial (ver Figura 35).
279
Figura 35. Número de artículos relacionados con el uso de andamios en tejido óseo publicados por año
Fuente: (Y. Liu et al., 2013).
Dependiendo del tipo de lesión, el tejido se verá comprometido a diferentes niveles.

Lesiones que no se pueden reparar por si mismas entre tres y seis meses de presentadas,
normalmente se describen como lesiones de “no-unión”, las cuales se clasifican en
vasculares y avasculares. Las vasculares se caracterizan por un adecuado suministro de
sangre y a su vez se clasifican en hipertróficas (ver Figura 36) y oligotróficas (Y. Liu et
al., 2013). Las primeras corresponden a problemas mecánicos, encontrándose en forma
de “pata de elefante” (callo abundante e hipertrófico), “casco de caballo” (moderada
hipertrofia) e hipotrófica. Las avasculares (ver Figura 36) son atróficas caracterizadas por
pérdida de fragmentos intermedios y sustitución por tejido cicatricial y, como su nombre
lo indica, con pobre vascularización (Pretell Mazzini, Ruiz Semba & Rodríguez, 2009). Para
las lesiones avasculares, se requiere la implantación de injerto óseo vascularizado para
contrarrestar la pérdida vascular de base. Para las lesiones vasculares, la implantación de
injertos (oligotróficas) y de fijaciones (ambas) constituyen la terapia actual para reversión
de la situación (Y. Liu et al., 2013). La ingeniería de tejidos aborda este tipo de lesiones a
través de diferentes estrategias.
Figura 36. Diagrama de (A) lesión atrófica y (B) lesión hipertrófica en hueso apendicular
Fuente: Dennis, Kirberger, Barr & Wrigley, 2010.
280
Actualmente, se trabaja con prótesis biofuncionales, sustratos inyectables e hidrogeles

(Torres et al., 2013); al igual que en otras aplicaciones de la ingeniería de tejidos, dentro
de estos se destaca el uso de andamios orientado al sistema óseo, siendo el objeto de
estudio más ampliamente extendido en el manejo de lesiones (Figura 35), encontrándose
que el número de investigaciones orientadas para tal fin se incrementa continuamente.
En la siguiente sección se describen los aspectos más importantes a tener en cuenta en el
diseño y fabricación de estos, así como los principales hallazgos obtenidos hasta la fecha.
5.3 Tipos de injertos

Dentro de las estrategias que se trabajan actualmente en el tratamiento de estas lesiones,
se encuentran los implantes de autoinjertos, aloinjertos e injertos sintéticos. En términos
generales, el implante de autoinjertos tiene la gran ventaja de no presentar reacción
inmunológica, ya que se trata de tejido del mismo paciente, además de presentar mayor
tasa de vascularización; sin embargo, tiene como punto en contra la morbilidad y el dolor
crónico asociados al sitio de extracción del injerto en cuestión (entre el 20% y 30% de los
pacientes intervenidos) (Wojtowicz et al., 2010). Los sitios de extracción más comunes son
la cresta iliaca, la tibia proximal y el fémur distal (Ricciardi & Bostrom, 2013).
Por otro lado, el aloinjerto tiene el problema opuesto a la ventaja que presentan los
autoinjertos, es decir, la posibilidad perenne de rechazo inmunológico y de contagio
de enfermedades por parte del paciente donante; en EE.UU. más del 30% de los
procedimientos con aloinjertos terminan en fracturas, faltas de unión e infecciones
(Wojtowicz et al., 2010)(Y. Liu et al., 2013). Estos injertos normalmente vienen en forma de
pastillas planas o de fibras, y se constituyen a partir de matriz de hueso desmineralizada
(BDM por sus siglas en inglés) (Ricciardi & Bostrom, 2013). Evidentemente se evita el
riesgo de morbilidad asociado al sitio de extracción, ya que dichos injertos tienen origen
en pacientes o animales muertos. En la Tabla 33 se mencionan algunos de los aloinjertos
comercialmente disponibles para tratar traumas o enfermedades asociadas a tejido óseo.
Tabla 33. Aloinjertos producidos mediante ingeniería de tejido óseo disponibles en el mercado
Nombre comer-
Fabricante Composición
cial
DBX® Synthes Pastillas de BDM + hialuronato de sodio
Grafton® Medtronic Fibras de BDM + pastillas de hueso esponjoso
Orthoblast® Citagenix Pastillas de BDM + pastillas de hueso esponjoso
Fuente: Ricciardi & Bostrom, 2013.
Vale la pena destacar el papel que han venido jugando las proteínas morfogénicas
de hueso (BMP) como alternativa a los auto y aloinjertos, pues han arrojado tasas de
281
éxito comparables a los primeros, pero presentan la ventaja de los segundos frente al
requerimiento nulo de un sitio donante (y de la morbilidad asociada a este). La dificultad
en el manejo de este radica en su alta solubilidad, traducida en una alta cinética y poco
tiempo de interacción con el tejido (Wojtowicz et al., 2010). Además la obtención de BMP
recombinante humano es sumamente costosa.
Frente a los injertos sintéticos, si bien el desarrollo de materiales compuestos han

permitido mejorar ostensiblemente su biocompatibilidad, esta no es comparable a la del
tejido nativo y el riesgo de cascadas de reacciones de rechazo está presente. Además, dado
que sus propiedades mecánicas son diferentes a las del hueso (Pacheco & Roldán, 2012), se
someten a fatiga y desgaste en el tiempo (Y. Liu et al., 2013). La limitación de los materiales
consiste en su potencial riesgo de falla mecánica (Kavlock, Pechar, Hollinger, Guelcher &
Goldstein, 2007). Lo anterior indica que no existe un gold standard en la reparación de
fracturas, ya que cada una de las estrategias mencionadas tiene desventajas intrínsecas.
Además, es necesario contar con estudios preclínicos que permitan establecer de forma
rigurosa el costo-beneficio de los injertos sintéticos frente a las alternativas tradicionales,
es decir, auto y aloinjertos (Ricciardi & Bostrom, 2013).
A lo anterior se suman las fracturas producidas por enfermedades degenerativas tanto

en hueso como en tejido conectivo, siendo la osteoporosis aquella que más se destaca por
su incidencia (Lin et al., 2013) y porque dificulta, entre otras cosas, la regeneración de
tejido dañado por la etiología misma de la enfermedad así como por fracturas externas
(Fini et al., 2004). Otro tipo de enfermedades que destaca por su prevalencia, corresponde
a aquellas degenerativas en discos intervertebrales, las cuales tienen alto impacto en el
sistema de salud (Y. Wu et al., 2013).
5.4 Andamios en ingeniería de tejido óseo

Como se explicó anteriormente, los andamios son matrices tridimensionales porosas
que actúan como soporte estructural temporal en el sitio de lesión, permitiendo
adhesión, proliferación y migración celular (Kavlock et al., 2007)(Torres et al., 2013).
Permite la formación de nuevo hueso con una orientación anatómicamente adecuada,
y debe favorecer el reemplazo por este nuevo hueso de forma lenta pero gradual,
así como mantener la misma estimulación mecánica del hueso adyacente (Olivier,
Faucheux & Hardouin, 2004).
En términos generales, el comportamiento de andamios implantados en huesos

largos y cortos de modelos animales ha tenido cierto éxito. La tasa de éxito depende
de los materiales de fabricación y de los sustratos biológicos que se le añaden a los
andamios. Por ejemplo, el uso de esta técnica acompañada de células madre y combinada
con estrategias de terapia génica ha surtido efectos positivos y prometedores. Otras
moléculas que han mostrado un comportamiento aceptable en conjunto con andamios
282
fabricados de colágeno son los factores de crecimiento. Infortunadamente, su aplicación

en cuerpos intervertebrales lumbares no ha mostrado resultados confiables, ya que
contribuyen a la generación de hueso ectópico (Y. Liu et al., 2013). Por otro lado, el
uso de la hidroxiapatita (HA) ha generado muchas expectativas en vista de que es
un material cerámico con composición química cercana a la del hueso nativo y se ha
usado ampliamente como recubrimiento de prótesis en ortopedia (Pacheco & Roldán,
2012), pero su aplicación en andamios no necesariamente ha sido excepcional, debido
a que son andamios no reabsorbibles y su exposición prolongada genera riesgo de
infecciones (Y. Liu et al., 2013).
5.4.1 Requisitos para fabricación de andamios en el sistema óseo
La fabricación de andamios orientados a la ingeniería de tejidos tiene algunos

componentes comunes entre diferentes sistemas corporales y otros que no lo son,
debido a la naturaleza propia del tejido de interés. Por ejemplo, en la regeneración del
sistema nervioso interesan andamios con propiedades tales que no coarten la plasticidad
neuronal; para el caso del sistema óseo, se requiere que estos posibiliten un soporte
estructural mucho más firme, i.e. resistencia mecánica debido a las cargas físicas que
debe soportar el hueso.
Dentro de los aspectos a resaltar, se pueden enumerar los siguientes (Lacroix, Chateau,
Ginebra & Planell, 2006)(Kumar, Waters, Farooque, Young & Simon, 2012)(Y. Liu et al.,
2013)(Khojasteh et al., 2013):
• iocompatibilidad
B
• Biodegradabilidad
• Interacciones célula-biomaterial
• Condiciones de crecimiento celular
• Propiedades mecánicas
• Microarquitectura
• Osteoconductividad
• Porosidad
• Propiedades de la superficie
Es evidente que la biocompatibilidad juega un rol fundamental ya que, si esta condición

no se cumple, no sólo se condena al fracaso cualquier intento de reparación de lesión
que se pretenda, sino que también puede generar daño en el tejido sano adyacente y
empeorar la condición inicial. Debe además ser fácilmente esterilizable para evitar riesgo
de infección (Q. Chen, Zhu, & Thouas, 2012).
Siempre y cuando la condición anterior se haya cumplido, es posible tratar la

biodegradabilidad. Si se tiene un material no compatible y que sea biodegradable, se
283
tiene un factor de riesgo, ya que las partículas liberadas (detritos) activarán cascadas
de transducción de señales de citocinas y otros factores que a su vez iniciarán activación
de macrófagos, células NK y linfocitos T. Por el contrario, si el material de fabricación del
andamio es biocompatible, la biodegradabilidad jugará a favor del crecimiento celular
(i.e. osteoblastos).
La microarquitectura determina la capacidad del andamio para resistir esfuerzos

en múltiples direcciones, ya que esta se encarga de distribuir uniformemente todas las
cargas (Y. Liu et al., 2013), evitando posibles fallas del material.
La porosidad permite que al interior del andamio se den fenómenos de biotransporte

necesarios para una adecuada reparación de la lesión. Gracias a esta ocurre migración
celular que le permite al tejido crecer, procesos de vascularización y osteogénesis (Y. Liu
et al., 2013).
Las propiedades superficiales están determinadas por la topología y composición

química adecuadas (enlaces no covalentes, interacciones electrostáticas) que permitan
procesos adherencia, proliferación y diferenciación celular (Y. Liu et al., 2013).
Los anteriores factores se detallarán en el capítulo 5.5.
5.4.2 Biomateriales en la construcción de andamios en tejido óseo
A diferencia de la ingeniería de tejido nervioso que se basa (hablando exclusivamente

de biomateriales sintéticos) casi en su totalidad de biopolímeros, el espectro que ofrece
el tejido óseo es más amplio. Esto se debe a la diferente naturaleza tanto a nivel celular
(neuronas vs. osteocitos u osteoblastos) como a nivel tisular (fibras nerviosas vs.
osteonas o sistema de Havers). En este caso entran a jugar además un rol importante los
cerámicos y en menor medida los metales, así como los compuestos polímero-cerámico,
metal-polímero y metal-cerámico, aunque estos dos últimos también en proporciones
mucho menores (Y. Liu et al., 2013). Dado que el hueso es una matriz orgánica compuesta
esencialmente por colágeno tipo I mineralizado con apatita de fosfato de calcio (Olivier
et al., 2004), el hecho de elegir polímeros y cerámicos preferiblemente en tejido óseo no
es casual. En su mayoría, los andamios en tejido óseo están compuestos de (Q. Chen et al.,
2012):
• P olímeros sintéticos o naturales: proteínas, termoplásticos, hidrogeles, elastómeros

termoplásticos
• Cerámicas bioactivas: fosfatos de calcio, vidrios bioactivos y vidrios cerámicos
• Compuestos polímero cerámico
• Metales: aleaciones de titanio y magnesio
284
5.4.2.1 Andamios poliméricos
Tanto los andamios sintéticos como naturales se han venido usando con éxito en la
ingeniería de tejido óseo. Dentro de los más usados se encuentran el colágeno, el ácido
poli-glicólico (PGA), el ácido poli-láctico (PLA) y la poli(ε-caprolactona) (PCL). Dentro de
las ventajas que proveen estos materiales se encuentra la biodegradabilidad cuya tasa,
en el caso de polímeros sintéticos, es controlable. El material brinda soporte estructural
hasta que el tejido reemplaza a la estructura del andamio, para lo cual cumplen con una
alta resistencia mecánica y tenacidad (Qu et al., 2007). Otra ventaja de estos biopolímeros
es su facilidad de fabricación. En el caso de los naturales, la gran ventaja es su capacidad
de interactuar con el tejido óseo nativo garantizando la biocompatibilidad (Y. Liu et al.,
2013).
Aparte de los polímeros antes mencionados, existe una familia de polímeros hidrofóbicos
que normalmente se encuentran confinados en interfases agua-polímero, dentro de los
que se destacan tres: poli-anhídridos, poli-orto esteres (POE) y polifosfacenos (Allcock
[2002]; Magill [1999]; (Laurencin et al. [1993, 1996b]).
La osteoconductividad del polímero es otra característica deseable ya que, como se

verá en 5.5.4.1, ayuda a la formación de callo y regeneración del tejido. El polipirrol (PPy)
es uno de los polímeros conductivos que más fuerza ha tomado, ya que, al igual que los
anteriores, presenta buena biocompatibilidad in vivo e in vitro; además se ha mostrado
que constituyen un excelente sustrato para células de estroma bovino, pues facilitan la
adhesión, proliferación y diferenciación (Meng, Rouabhia & Zhang, 2013; Meng, Zhang &
Rouabhia, 2011).
La desventaja característica de los polímeros es la diferencia de módulo de Young en

comparación con el tejido óseo. El módulo tanto para biopolímeros elásticos (7 MPa) como
para los rígidos (4 GPa) es menor que el correspondiente a hueso esponjoso (0.1 – 2 GPa)
y hueso cortical (17 GPa), respectivamente (Y. Liu et al., 2013).
Durante la primera década del siglo XXI, se observó un incremento de grupos de

investigación trabajando precisamente en el desarrollo de biomateriales elastoméricos
biodegradables para ingeniería de tejido óseo (Q. Chen et al., 2012), de los cuales se habla
en mayor detalle en 5.6.1.
Algunas de las ventajas y desventajas asociadas al uso de biopolímeros en tejido óseo

se enuncian en la Tabla 34.
285
Tabla 34. Ventajas y desventajas de materiales poliméricos usados en ingeniería de tejido óseo. PLA:
ácido poli-láctico; PGA: ácido poli-glicólico; PLA-co-GA: ácido poli-láctico copolimerizado con ácido
glicólico; PPF: polipropilenfumarato; PPS: polipoliol sebacato; POE: poli orto-éster; PPP: polifosfaceno
Material Ventajas Desventajas
Inflamación por pro-
totalidad por nuevo

Colapso de andamio por
No reemplazable en su
degradación acelerada
de degradación ácidos
Crecimiento de hueso
Biodegradabilidad
Biocompatibilidad
Bioabsorbilidad
Procesabilidad
intensificado
Elasticidad
Ductilidad
ductos
hueso
PLA a a a
PGA a a
PL A-co-
a a
GA
PPF a a
PPS
a
a
POE a a
PPP a a

Fuente: Q. Chen et al., 2012.
5.4.2.2 Andamios cerámicos
Debido a sus propiedades mecánicas y de biocompatibilidad, los materiales cerámicos

tienen un amplio uso no solo en la ingeniería de tejidos aplicada a hueso sino también en
aplicaciones ortopédicas macroscópicas, tales como los extremos articulares en prótesis.
Estos andamios presentan un inconveniente y una ventaja comparativa frente a las
estructuras fabricadas en otro tipo de materiales. Como ventaja se tiene que, gracias a
su dureza, la liberación de partículas al tejido (con el posterior riesgo de inflamación y
reacción inmunológica general) es mínima (en interfaces articulares cerámica-cerámica
de tan sólo 0.003 mm/año (Y. Liu et al., 2013)). Por otro lado y, gracias también a su dureza,
los andamios cerámicos son susceptibles de fractura. Si bien la fabricación de materiales
cerámicos implica normalmente tratamientos térmicos, en el caso de los andamios no
es recomendable debido a la posibilidad de incremento en el tamaño de partícula y de
la cristalinidad de los mismos (Sánchez-Salcedo, Nieto & Vallet-Regí, 2008). La Tabla 35
muestra algunos injertos cerámicos producidos por casas comerciales para ortopedia.
286
Tabla 35. Injertos cerámicos disponibles en el mercado mundial
Nombre comercial Fabricante Composición

Norian SRS® Synthes Fosfato de calcio
Vitoss® Stryker β-TCP + biovidrio
ProOsteon® Biomet HA + CaCO3
BonePlast® Biomet CaSO4
Osteoset® Wright CaSO4
Fuente: Y. Liu et al., 2013.
Los fosfatos de calcio son los materiales cerámicos para ortopedia por excelencia, en
vista de sus propiedades y composición similares a las del hueso. Dentro de estos, se
destacan la hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2, HA), el β fosfato tricálcico (β-TCP) y más
recientemente el fosfato de calcio bifásico, que es una mezcla de los dos anteriores y que
promueve la osteoconducción (Sánchez-Salcedo et al., 2008)(B.-H. Chen et al., 2009).
De hecho, el 50% del peso del hueso corresponde a la fase mineral inorgánica y está
constituido principalmente de HA carbonatada (Goodman et al., 2013).
Por otra parte, los biovidrios7 están compuestos de SiO2, Na2O, CaO y P2O5 (Q. Chen et al.,
2012). El primer vidrio bioactivo o biovidrio fue inventado por Larry Hench en 1969 (J. R.
Jones, 2013). Una característica importante de los biovidrios es su capacidad para inducir
procesos de crecimiento de hueso mediante actividad enzimática, revascularización,
adhesión de osteoblastos, diferenciación de células madre mesenquimales, mineralización
del hueso y activación de genes. Los biovidrios conducen a la formación de capas
biológicamente activas de HA y de hidroxiapatita carbonatada (HCA) en la superficie
en contacto con fluidos corporales, lo que lo provee de una interfase de conexión con
el tejido circundante (Rainer et al., 2008). De hecho, estudios in vivo han mostrado un
mayor crecimiento de hueso frente a la HA pura (Q. Chen et al., 2012). Como alternativa de
vidrio cerámica a la regeneración ósea se tienen los vidrios de apatita (Ca10(PO4)6(O,F2))
– wollastonita (CaO•SiO2), conocidos como A/W, los cuales proveen una muy fuerte unión
entre el injerto y el tejido que lo rodea, especialmente en cresta iliaca y espina dorsal.
Tienen una resistencia mecánica mayor al Bioglass® y a la HA sinterizada (Juhasz, 2004).
Una característica común entre los cerámicos y los biovidrios es la modificación

cinética de su superficie que ocurre tras su implantación, la cual forma una capa de
apatita biológicamente activa (específicamente apatita de hidroxicarbonato) que ayuda a
generar enlaces y adhesión al tejido (Q. Chen et al., 2012).
7 Técnicamente, el término Bioglass® es una marca registrada de la Universidad de Florida y no se refiere a todos los vidrios
bioactivos (bioactive glasses) sino al 45S5 Bioglass® desarrollado por el profesor Hench (J. R. Jones, 2013). Sin embargo, en
español el término Biovidrio no hace referencia a la marca registrada sino a los vidrios bioactivos en general.
287
En modelos animales, se ha demostrado que al cargar células madre mesenquimales

(MSC) y plasma enriquecido con plaquetas en andamios de β-TCP, ocurre un alto porcentaje
de generación ósea. Este mismo desempeño se ha observado en MSC en conjunto con
factores de crecimiento asociadas a nanopartículas de HA (Khojasteh et al., 2013). No es
de extrañar, teniendo en cuenta que los fosfatos de calcio tienen una estructura molecular
similar al hueso compacto.
Además se pueden usar en combinación con materiales naturales, tales como el β-TCP/
HA–alginato y la β-TCP/HA-agarosa, este último un polímero biodegradable (Sánchez-
Salcedo et al., 2008)(Torres et al., 2013).
Algunas de las ventajas y desventajas asociadas al uso de biocerámicos en tejido óseo

se enuncian en la Tabla 36.
Tabla 36. Ventajas y desventajas de materiales cerámicos usados en ingeniería de tejido óseo
Material Ventajas Desventajas

Osteoconductivi-
Tasa de degrada-
Resistencia mecá-
Lenta degradabili-
dad en fase cristalina
Osteoinductividad
Biocompatibilidad
Rápida expresión
Vascularización
ción controlable
nica controlable
Debilidad en
fase amorfa
génica
Frágil
dad
Fosfatos
de calcio
a a a a a a
(HA, βTCP,
BCP)
Vidrios
a a a a a a a a a
bioactivos

Existen diversas formas para sintetizar andamios construidos a partir de vidrios

bioactivos, dentro de los que se destacan el de sinterizado o unión térmica de partículas
y fibras cortas, replicación de espuma de polímero, espuma por sol-gel, congelamiento
unidireccional de suspensiones, sinterizado laser selectivo, robocasting, entre otros.
Para cada una de estas técnicas, se obtiene una porosidad, un tamaño de poro y una
resistencia mecánica diferente, tal y como se observa en la Figura 37, mediante la técnica
de replicación de espuma de polímero se consigue una microarquitectura semejante a la
del hueso trabecular (Rahaman et al., 2011).
288
Figura 37. Microfotografías de superficie de andamios sintetizados mediante: a) sinterizado de

partículas, b) unión térmica de fibras cortas, c) replicación de espuma de polímero y d) robocasting.
Fuente: (Rahaman et al., 2011)
5.4.2.3 Andamios compuestos
El objetivo fundamental de la fabricación de andamios con materiales compuestos es

limitar las desventajas y potenciar las ventajas de los materiales constitutivos por separado.
Sin embargo, esto no hace parte de un proceso determinista y el comportamiento de los
biomateriales depende de múltiples factores.
Figura 38. Proporción de investigaciones relacionadas con la construcción de andamios basados en

biomateriales puros (izquierda) y compuestos (derecha) de acuerdo con la base de datos Web of Science
de la agencia Thomson Reuters, hasta 2012.
289
Tabla 37. Injertos a base de andamios compuestos disponibles comercialmente

para aplicaciones en ortopedia
Nombre comercial Fabricante Composición

Healos® Depuy HA + colágeno reticulado
Cortoss® Stryker Partículas de polímero no reabsorbible + partículas cerámi-
cas
En la ingeniería de tejido óseo, la mayor parte de los andamios compuestos corresponde

a mezclas polímero-cerámico, seguidos muy de lejos por los andamios polímero-metálico
y metal-cerámico (ver Figura 38, Tabla 37 y Tabla 38). Esto ya que en el primer y tercer
caso se han tenido mejoras relacionadas con la capacidad de resistir cargas compresivas,
la bioactividad y la interacción entre el andamio y el tejido circundante (Y. Liu et al., 2013),
siendo ejemplo de esto los andamios de policaprolactona y fosfato tricálcico (PCL-TCP),
matriz polímero-cerámica que ayuda a una revascularización temprana y a los procesos
de regeneración ósea (Khojasteh et al., 2013).
Por otro lado, las matrices polímero-metálicas no han arrojado los resultados esperados,
además de tener un proceso de fabricación complejo (Y. Liu et al., 2013). Sin embargo, a
pesar de ser los más usados, los andamios polímero-cerámico tienen el problema de la
tendencia a formar aglomerados en la matriz polimérica en vista de la incompatibilidad de
cargas y polaridades, lo que lleva a efectos indeseados en el comportamiento del andamio
compuesto (Kharaziha, Fathi & Edris, 2013).
En el caso de la β-TCP/HA-agarosa (ver 5.4.2.2), este compuesto exhibe tanto la

biocompatibilidad y bioactividad del material cerámico como la mojabilidad, flexibilidad
y biodegradabilidad del polímero natural (Sánchez-Salcedo et al., 2008).
Tabla 38. Biocompuestos polímero-cerámico de mayor uso en ingeniería de tejido óseo
Compuesto % de cerámico
Cerámico Polímero
PDLLA8 2 a 10.5 (volumen)
Fibras de HA
PLLA9 10 a 70 (peso)
PLGA10 40 a 85 (volumen)
Quitosano 40 a 85 (volumen)
HA
Quitosano + PLGA 40 a 85 (volumen)
Colágeno 50 a 72 (peso)
β-TCP PPF 11
25 (peso)
290
A/W PE 10 a 15 (volumen)
Ca3(CO3)2 PLLA 30 (peso)
Bioglass® PGA 2 a 1 (peso)
Las propiedades mecánicas de las cerámicas de vidrio A/W superiores a la HA puede

llevar a que, a futuro, las primeras sean más utilizadas en materiales compuestos con
polímeros como el PE y el HDPE (polietileno de alta densidad) (Juhasz, 2004).
5.5 Propiedades necesarias para la regeneración ósea
De acuerdo con lo mencionado en 4.3.1, los andamios tienen unos requisitos de fabricación
que propenden por una buena interacción con el tejido vivo, no sólo para evitar reacción
inmunológica (biocompatibilidad), sino para cumplir el objetivo regenerador. La Figura
39 muestra un andamio de hueso típico. A continuación se describen las propiedades que
buscan una máxima eficiencia del andamio para fines de reparación.
Figura 39. Andamio de hueso fabricado por deposición de boquilla simple
Fuente: Yan et al., 2003.
5.5.1 Microarquitectura y porosidad
La porosidad se puede ver desde dos aspectos: la microporosidad, aquella inferior

a 100 µm y que caracteriza las propiedades superficiales del andamio (ver 5.5.4), y la
macroporosidad, la cual se encarga de permitir los procesos de oxigenación, filtración
de nutrientes y migración celular. La microporosidad permite que se realicen procesos
8 Poli(DL-láctico).
9 Poli(L-lactato).
10 Ácido poli(láctico-co-glicólico). También se suele expresar como PLA-coGA, ácido poli-láctico copolimerizado con ácido glicólico.
11 Poli (propilen-fumarato).
291
de adhesión y proliferación celular (Y. Liu et al., 2013)(Lacroix et al., 2006)(Gross &
Rodrı́guez-Lorenzo, 2004).
La porosidad de un andamio se calcula mediante la Ec. 1(C. Gao et al., 2013):

(Va-Vt)
P= V ×100% Ec. 1
a
Donde V_a es el volumen aparente, V_t es el volumen real (ambos en mm3) y P es la

porosidad (%).
El tamaño de poro es una característica en el diseño que está íntimamente ligada

a la aplicación ya que, desde el punto de vista mecánico, genera alteraciones en la
rigidez del material, por lo que su aplicación en hueso compacto o en hueso esponjoso
indudablemente debe variar. En este aspecto, teniendo en cuenta que el hueso esponjoso
es altamente vascularizado y es sitio de hematopoyesis, la porosidad del andamio debe
ser tal que permita nuevas vascularizaciones en la región del tejido a tratar. Con el fin de
permitir un adecuado desempeño de este proceso de vascularización, se ha establecido
un tamaño de poro entre 150 y 500 µm (Olivier et al., 2004)(Q. Chen et al., 2012)(Y. Liu
et al., 2013) tanto en andamios poliméricos y cerámicos como en metálicos (Simon et al.,
2003). Otros autores amplían un poco más el espectro de porosidad, ubicando el rango
adecuado para tejido óseo entre ~200 y 900 µm (Mata et al., 2009). A mayor tamaño de
poro, mayor es el volumen en el cual se puede dar la osteogénesis y proliferación celular.
Para crecimiento de tejido óseo se requiere un tamaño de poro de 100 µm (Gross &
Rodrı́guez-Lorenzo, 2004), sin tener en cuenta el aspecto de vascularización. Tamaños
de poro entre 1 y 20 µm posibilitan el desarrollo celular, determina el tipo de células
que se adherirán, la dirección del crecimiento celular y las propiedades fisicoquímicas
(resorción y resiliencia); los poros con tamaño inferior a 1 µm son importantes para la
interacción con proteínas responsables de la bioactividad celular (Olivier et al., 2004)
(Sánchez-Salcedo et al., 2008).
Por otro lado, la distribución geométrica de los poros también influye en el patrón de
crecimiento óseo (Simon et al., 2003), lo cual fue demostrado en modelos animales; se
presenta crecimiento antagónico entre patrones aleatorios de tamaño de poro, mediante
los cuales se obtiene un crecimiento óseo continuo y lineal, y andamios con poros del
mismo tamaño, gracias a los cuales el crecimiento característico es discreto (Y. Liu et al.,
2013).
Existe una dependencia directa entre la microarquitectura y las propiedades mecánicas.

Por ejemplo, las propiedades mecánicas de los fosfatos de calcio cristalinos decrecen
en gran medida con la cristalinidad, el tamaño de grano y la porosidad (Q. Chen et al.,
2012). Por otro lado, el poli(α-hidroxiácido) o PHA tiene unas propiedades mecánicas
muy inferiores a las del hueso, aunque si se diseña con una microarquitectura orientada,
puede alcanzar propiedades comparables a las del hueso trabecular (Olivier et al., 2004).
292
Vale destacar el trabajo realizado por Kumar et al. en 2011, en el cual hicieron un
análisis y caracterización detallados acerca del efecto de la estructura del andamio en
la expresión genética de células primarias de médula ósea humana. Evitaron el sesgo
generado con el material de fabricación, ya que en todos los casos se usó PCL (Kumar
et al., 2011). La Figura 40 muestra diferentes tipos de microarquitecturas usadas en la
investigación. Se obtuvo que las nanofibras tienen ventajas para promover la osteosíntesis
en comparación con andamios tratados mediante lixiviación de sales (técnica limitada
a andamios poliméricos) (Gross & Rodrı́guez-Lorenzo, 2004) o tratamiento de espuma
con gas. Los andamios fibrosos además inducen el cambio morfológico en las células de
médula ósea, de tal manera que se aumenta el área para la adhesión celular mediante
crecimiento de pseudópodos (cambia la forma cuboide del osteoblasto en una más
parecida a los osteocitos, con prolongaciones). Se plantea como hipótesis que los andamios
nanofibrosos son exitosos en la promoción de la osteosíntesis y diferenciación celular,
debido a su similitud morfológica con el colágeno de la matriz extracelular (Kumar et al.,
2011). El problema que tienen estos métodos tradicionales de fabricación es que son poco
reproducibles, pues no permiten un adecuado control sobre el proceso (Mata et al., 2009).
Figura 40. Diferentes tipos de microarquitecturas en andamios de PLC usados en ingeniería de tejido
óseo (acercamiento de 100X)
Fuente: Kumar et al., 2011.
La estereolitografía también permite la variación incremental de la porosidad, ya que

al ser removida la resina polimérica fabricada por este método de la matriz cerámica,
deja unos espacios vacíos prestablecidos. De hecho, la temperatura de secado que se use
en el método mencionado también contribuye a cambios en la porosidad. Por ejemplo, en
muestras de tres clases de β-TCP/HA-agarosa, a saber: en polvo secada a temperatura
ambiente, diseñada con estereolitografía y secada a temperatura ambiente y en frío, se
293
obtienen porosidades de 59, 63 y 80% respectivamente (Sánchez-Salcedo et al., 2008).

Evidentemente el efecto de la temperatura de secado es superior que el rol que juega la
estereolitografía. En contraste con los métodos tradicionales expuestos más arriba, la
estereolitografía, la impresión tridimensional (3D printing) y la microfabricación a través
de bioMEMS permiten un mayor control sobre el proceso de manufactura, permitiendo
unas microarquitecturas mucho más precisas (Mata et al., 2009). Vale aclarar que estos
métodos vanguardistas no permiten ejercer un control preciso sobre las micro-texturas
ni la topografía, las cuales, como se verá en 5.5.3, son fundamentales para la interacción
del andamio con las células y tejido adyacente.
5.5.2 Propiedades mecánicas
Con el fin de evitar resorción ósea o problemas asociados con generación de nuevas
fracturas, el objetivo de la ingeniería frente a los materiales ya sea para uso en ingeniería
de tejidos o en implantes ortopédicos macroscópicos, es imitar el tejido óseo en sus
propiedades biológicas y mecánicas. Si bien hasta ahora se han realizado avances
importantes en la materia, es importante anotar que sólo se han logrado progresos
importantes en hueso esponjoso (Y. Liu et al., 2013). Teniendo en cuenta que el hueso
cortical es el que mayores cargas mecánicas soporta, evidentemente existe un vacío
relacionado con este tipo de tejido.
Frente a los andamios, las propiedades más importantes (al igual que otras aplicaciones
biomédicas) son la resistencia a la compresión, la tenacidad y la rigidez del material
(Pacheco & Roldán, 2012)(Y. Liu et al., 2013). Pero las propiedades mecánicas no solo se
relacionan con la capacidad de soportar las cargas, sino también la diferenciación celular,
la cual depende en parte de los estímulos mecánicos tantos externos (relacionados con
cargas) como internos (relacionados con la porosidad, dureza, interconectividad de poros
y la permeabilidad a fluidos en cultivos celulares sumergidos) (Lacroix et al., 2006). Las
propiedades de las nanofibras poliméricas semicristalinas o amorfas fabricadas mediante
electrospinning son sustancialmente diferentes de aquellas fabricadas “a granel” (Kolluru
et al., 2013).
Brevemente, la tenacidad en un material está definida como el área bajo la curva de

esfuerzo vs. deformación, equivalente a la Ec. 2:
T=∫0εf σ (ε)dε Ec. 2
donde ε_f es la deformación en el punto de fractura y σ es el esfuerzo aplicado (ver

Figura 41).
294
Figura 41. Curva típica de esfuerzo vs. deformación de un material
La prueba de tenacidad a la fractura en un andamio se hace mediante la aplicación de

la técnica SENB (single edge notched beam) y se calcula con la Ec. 3 (X. Liu, Rahaman,
Hilmas, & Bal, 2013):
KC=σ√πa YF a Ec. 3
H
donde a es la profundidad de la muesca, H el grosor de la muesca, F(a/H) es un factor

geométrico e Y es un parámetro adimensional. Las unidades están dadas en MPa•m1/2.
La Figura 42 muestra un ensayo de fractura realizado sobre un andamio polimérico para
ingeniería de tejido óseo.
Existe evidencia de que el módulo de un andamio en hueso es crítico para la selectividad

del fenotipo (Kavlock et al., 2007). Un valor de tenacidad bajo generalmente resulta en
fallas del material (Koh, Strange, Tonsomboon & Oyen, 2013). Se tienen valores nominales
para tenacidad a la fractura en hueso cortical y esponjoso de 2-12 MPa•m1/2 y 0.1-0.8
MPa•m1/2, respectivamente (X. Liu et al., 2013).
295
Figura 42. Prueba de fractura en andamio electrohilado de policaprolactona (PCL) a ε=0%, ε=29%,
ε=65% y ε=135%. La barra inferior representa 2 mm de longitud
Fuente: Koh et al., 2013.
Con esto se reitera el problema enunciado anteriormente, ya que la tenacidad lograda

en andamios está por el mismo orden del hueso esponjoso. Por ejemplo, la tenacidad a
la fractura del vidrio bioactivo 13-93 es de 0.48±0.04 MPa•m1/2, el cual tiene un valor
aproximado al de otros andamios cerámicos: HA de 0.3 MPa•m1/2 y cerámicas de
fosfatos porosas de 0.2-0.6 MPa•m1/2. En la Tabla 39 se resumen los valores de tenacidad
de algunos biomateriales frecuentemente usados en la fabricación de andamios. Los
andamios cerámicos o de biovidrios pueden incrementar su tenacidad a la fractura
mediante infiltraciones o recubrimientos de polímero sintéticos pero a costa de una
disminución de la bioactividad del andamio, lo que reduce su interacción con el tejido
adyacente (X. Liu et al., 2013).
Tabla 39. Valores de tenacidad a la fractura para algunos biomateriales usados en la fabricación
de andamios en ingeniería de tejido óseo
Biomaterial Tenacidad a la fractura (MPa•m1/2) Autores

Hueso cortical 2 – 12 (X. Liu et al., 2013)
Hueso esponjoso 0.1 – 0.8 (X. Liu et al., 2013)
Cerámicas de fosfatos porosas 0.2 – 0.6 (X. Liu et al., 2013)
(1.32 – 1.72) ± 0.10 (sinterizado con ácido
Fosfato de calcio bifásico (HA-βTCP) (C. Gao et al., 2013)
poli-L-láctico)
(1.68) ± 0.09 (sinterizado con ácido poli
(C. Gao et al., 2013)
láctico glicólico)
β-TCP 1.03 ± 0.09 (Boilet et al., 2013)
(Q. Chen et al., 2012)
HA 0.92 ± 0.02
(Boilet et al., 2013)
45 S5 Bioglass® 0.5 – 1 (Q. Chen et al., 2012)
Bioverit® I 1.2 – 2.1 (Q. Chen et al., 2012)
Fuente: elaboración propia.
296
A diferencia de la rigidez, tanto la tenacidad como la resistencia del material dependen

de las propiedades individuales de las nanofibras del andamio (Kolluru et al., 2013).
En estudios con PLGA, Kolluru et al. (2013) establecieron que ambas propiedades se
vuelven “dramáticamente grandes” en nanofibras electrohiladas (por electrospinning)
y endurecidas mediante entrelazado molecular. También se observan variaciones
dependiendo de la forma axial de la fibra, e.g. una sección axial elíptica presenta un módulo
elástico mayor que una sección circular y que una sección no uniforme y, en general,
mayor tenacidad (Kolluru et al., 2013). En materiales fibrosos, la tenacidad depende de
la capacidad que tenga la microestructura para generar mecanismos de endurecimiento,
los cuales no han sido estudiados a detalle en vista de las dificultades técnicas para ello,
especialmente en lo relacionado con la observación a nivel microscópico de estos procesos
dinámicos (Koh et al., 2013). De igual forma depende de la cantidad de energía que disipe
la estructura sin producir una propagación de la falla.Se ha encontrado también que el
proceso de sinterización puede aumentar tanto la tenacidad como la dureza en andamios
cerámicos (C. Gao et al., 2013). Esta última también puede ser mejorada a través de la
modificación de la porosidad, teniendo en cuenta que este parámetro depende de la
microarquitectura del andamio (Y. Liu et al., 2013).
5.5.3 Topografía
Este es un parámetro de relevancia en diseño y comportamiento de andamios, ya que

constituye el sustrato mediante el cual las proteínas de anclaje y matriz extracelular
pueden generar cascadas de señales para la interacción tejido-biomaterial (e.g. integrinas
(Y. Liu et al., 2013)). Es por esto que ha venido creciendo el interés por desarrollar técnicas
de ingeniería para la modificación superficial, como el plasma spraying (Qu et al., 2007)
(Fu, Jenkins, Sun, Bertoti & Dong, 2012). La mayoría de estudios de topografía superficial
se han llevado a cabo en metales, aleaciones y cerámicos, muy al contrario de las matrices
polímero-cerámicas, relativamente poco estudiadas (Qu et al., 2007).
Dentro de las técnicas de tratamiento superficial de los andamios, se encuentran

la estereolitografía, la elaboración de patrones químicos y los grabados selectivos.
Para el interior, las técnicas que se usan son el electrospinning, la separación de
fases inducida térmicamente y métodos de auto ensamblaje molecular (Y. Liu et
al., 2013). La estereolitografía consiste en diseño asistido por computador de una
estructura tridimensional mediante la formación de láminas sucesivas cruzadas y
posteriormente se aplica radiación UV en un polímero fotocurable (Sánchez-Salcedo
et al., 2008).
Se ha demostrado que las características del andamio a escala micrométrica

favorecen la adhesión y proliferación de osteoblastos (Qu et al., 2007), mientras que en
una escala nanométrica facilitan la diferenciación celular y la producción del factor de
crecimiento transformante β1 (TGF-β1) (Y. Liu et al., 2013) (Kumar et al., 2012). Pero
297
no se debe dejar a un lado la mejora de otras propiedades producto de la modificación

superficial, específicamente la mojabilidad, las propiedades tribológicas y, claro está, la
biocompatibilidad (Fu et al., 2012). Una hipótesis que se plantea es que la rugosidad, al
aumentar el área superficial de los andamios, favorece la diferenciación celular (Kumar
et al., 2012), lo cual fue demostrado con células de médula ósea a través de la calcificación
de andamios de PCL (ver Figura 43) grabados para incremento de rugosidad (primer
indicador de osteogénesis) y de la expresión de osteocalcina (segundo indicador de
osteogénesis y diferenciación osteogénica), efectos no encontrados en los andamios no
grabados. La topografía también facilita la organización citoesquelética, los puntos de
adhesión focal, la apoptosis, la activación de macrófagos y la expresión génica (Lovmand
et al., 2009).
Figura 43. Andamio de PCL sin tratamiento para rugosidad (izquierda) y con tratamiento
para la rugosidad (derecha)
Fuente: (Kumar et al., 2012)
Qu et al. demostraron en 2007 que en andamios de PLGA (ver Figura 44), al utilizar
técnica de plasma oxígeno junto con una solución fisiológica constituida de apatita
similar al hueso, las partículas de dicha apatita presentan una mayor concentración
y adhesión al andamio, lo que se puede corroborar mediante técnicas de microscopia,
espectroscopia y ensayos de masa. Un efecto adicional generado por esta aglomeración
de partículas de apatita es el hecho de que aumenta el módulo de Young del andamio o,
en términos generales, incrementa sus propiedades mecánicas. También es de anotar
que sin las partículas de apatita, el módulo de Young presenta el comportamiento
contrario, es decir, muestra una curva decreciente, dado que la técnica de plasma por
sí sola genera una aceleración en la tasa de degradación en el andamio polimérico (Qu
et al., 2007).
298
Figura 44. Micrografía de células OCT-1 (similares a osteoblastos) en superficie (a) PLGA(70/30) no tra-
tada y (b) PLGA(70/30) tratada con plasma y con agregación de apatita. Se muestra que en la superficie
tratada las células se expanden más sobre la superficie, lo que confirma una mayor adhesión.
Fuente: Qu et al., 2007.
También se ha demostrado que el tamaño de grano influye en la proliferación celular,

lo que se evidencia con el estudio realizado por Christenson et al mediante el cual se
observó una diferencia entre la osteointegración en andamios con HA convencional y
HA con tamaño de grano reducido (escala nanométrica), encontrando para este último
un mejor resultado comparativo frente al primero (Y. Liu et al., 2013). Se plantea como
hipótesis que moléculas pequeñas con energía libre incrementada presentan afinidad por
absorción de iones en su superficie, lo que conlleva a una reducción de entropía o energía
libre (Qu et al., 2007).
5.5.4 Adhesión celular
La adhesión celular se ve favorecida a través de tratamientos superficiales del andamio,

i.e. la microporosidad y la topografía. Se ha demostrado que una alta relación área-
volumen de estructuras nanofibrilares mejoran la adhesión, migración, crecimiento y
proliferación celular (Y. Liu et al., 2013). Además, la adhesión celular de osteoblastos y la
subsiguiente expresión de marcadores genéticos óseos, se ve favorecida por superficies
de andamio rugosas en lugar de lisas (Mata et al., 2009). La adhesión depende sin lugar
a dudas de la topografía (ver 5.5.3), así como de la composición química, de la carga y de
la energía superficial. La importancia de la matriz extracelular radica en su regulación
de las funciones celulares a través de la interacción célula-matriz, relacionadas con la
organización del citoesqueleto y la señalización mediada por integrinas; el material del
andamio o de la matriz modulan la cinética de adhesión de los osteoblastos mediante
la alteración de la expresión de estas proteínas (El-Amin et al., 2003). De esta manera,
es posible plantear una relación causa-efecto entre el biomaterial del andamio y la
adhesión del osteoblasto, que comienza con la hipótesis de que determinados materiales
osteocompatibles y biodegradables favorecen la expresión de proteínas matriciales que
favorecen la unión con la célula.
Particularmente, aunque el uso de biopolímeros biodegradables entran en juego debido

a las propiedades mencionadas, durante las primeras 24 horas la tasa de degradación no
299
es influyente en cuanto a la adhesión de osteoblastos se refiere (El-Amin et al., 2003). De

hecho, un factor crucial es la composición química, e.g. los osteoblastos presentan mejor
adhesión al PLGA que al PLA a tasas de degradación similares, lo que se corrobora con
una mayor expresión de moléculas de la matriz celular y organización citoesquelética (El-
Amin et al., 2003).
Una forma de mejorar la adhesión celular, tal y como se evidenció con células madre
mesenquimatosas (Weeks et al., 2012), es mediante un tratamiento de la superficie del
andamio con quimiocinas12 (CXCL12 y CXCL13), moléculas de adhesión y de la matriz
extracelular (e.g. fibronectina, colágeno tipo IV, VCAM-1 y selectina). El uso de esta
moléculas solas o acompañadas incrementa el número de células en andamios de PLA,
PLGA, PCL y otros sustitutos óseos tridimensionales, tanto in vivo como in vitro. Con las
quimiocinas, sin embargo, se tiene un comportamiento bifásico (ver Figura 45), es decir,
alcanzan una concentración máxima después de la cual el efecto sobre la adhesión de las
células óseas a los andamios comienza a disminuir.
Figura 45. Efecto de la concentración de quimiocina CXCL12 en andamio de PLA sobre la adhesión de
células madre mesenquimatosas
Fuente: Weeks et al., 2012.
5.5.4.1 Osteoconductividad u osteoinductividad
Un injerto o sustituto óseo ideal debe tener propiedades de osteoinducción,

osteoconducción, osteointegración y/o osteogénesis (Ricciardi & Bostrom, 2013).
12 Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas son proteínas mediadoras del sistema inmune. Se dividen en 4 subcategorías:
CXC, CC, XC y CX3C, las cuales se diferencian entre sí por la posición de la cisteína. Se conocen 19 receptores de quimiocinas
con 7 dominios transmembrana (Weeks et al., 2012).
300
Estos procesos se relacionan con la respuesta celular ante propiedades de superficie

y microarquitectura, pero se han dejado en el apartado de adhesión celular pues son
conceptos paralelos, casi indivisibles y se puede afirmar que el fin de lo lograr una buena
adhesión celular al implante, al injerto o a la matriz es promover la osteoconductividad.
La osteoconductividad no es otra cosa que la adhesión en términos de proliferación. El
requisito para que un material sea osteoinductivo13 es que tenga la habilidad de formar
o inducir la formación de apatita en su superficie después de entrar en contacto con el
hueso (Min Wang, 2007)(Peres & Lamano, 2011)(Ricciardi & Bostrom, 2013), es decir,
se relaciona con la estimulación de la formación de nuevo hueso. La osteoinducción
proporciona unas condiciones favorables para la regeneración ósea (Rahaman et al.,
2011). Durante este proceso ocurre el cambio de linaje de una célula progenitora o no
diferenciada a osteoblasto. En ambos casos, las células de interés las constituyen los
osteoblastos. En el hueso cortical se encuentran propiedades de osteoconductividad y
osteogenicidad, mientras que el esponjoso es básicamente osteoinductivo (Ricciardi &
Bostrom, 2013).
Lo anterior describe perfectamente el comportamiento de los biovidrios ya que, como

se vio, promueven la formación de HA en su superficie como producto de degradación. La
HA se clasifica como osteoinductiva, ya que promueve la formación de nuevo hueso a lo
largo del implante y en la interfase hueso-implante (Rahaman et al., 2011).
Si bien ambos conceptos están ligados, es importante aclarar que los materiales no
necesariamente exhiben las dos características en el mismo nivel. Por ejemplo, existen
varios fosfatos de calcio que son conductivos (la mayoría, de hecho) pero solo algunos son
inductivos (Samavedi, Whittington & Goldstein, 2013).
Los injertos alogénicos y xenogénicos exhiben, por lo general, una buena

osteoconductividad debido a su naturaleza biológica.
Para que un desarrollo en ingeniería de tejido óseo sea efectivo, es necesario que el
elemento producido genere una buena respuesta frente a las células óseas así como una
adecuada osteconductividad, requerimientos que hacen parte del denominado “concepto
diamante”, un listado de los cuatro elementos más importantes para que la reparación
del tejido óseo sea satisfactoria: células osteogénicas, andamios osteoconductivos,
estabilidad mecánica y factores de crecimiento (Peres & Lamano, 2011). Esto conlleva a
que el material producido mediante la técnica de electrospinning presente el ambiente
óptimo para la adhesión, crecimiento y proliferación celular, incluso mejor que en placas
con cultivos celulares y películas moldeadas de polímero (Kang, Kim, Seol & Rhee,
2009). Sin embargo, son las cerámicas de fosfato de calco quienes mejor contribuyen a
mejorar la osteoconductividad, aunque aún no es claro el mecanismo mediante el cual los
13 También el término bioactivo es sinónimo de osteoinductivo.
301
materiales contribuyen a intensificar esta propiedad (Samavedi et al., 2013). Se cree que
los dominios RGD de la fibronectina y vitronectina celular contribuyen a la conductividad
con la superficie del material (Samavedi et al., 2013).
Con el fin de aumentar la osteoconductividad de los biomateriales, se suelen utilizar

técnicas de modificación superficial, tales como la deposición electroquímica-hidrotermal,
el plasma spraying, el sinterizado-spraying, la deposición asistida por haz de iones y la
deposición biomimética (Min Wang, 2007). Además existen suplementos osteogénicos
que permiten incentivar la inductividad celular, aunque tienen efectos que varían
dependiendo de la arquitectura, porosidad, cristalinidad y topografía. Por ejemplo, para
las cerámicas de fosfato de calcio se encuentra que, en orden de promoción de actividad,
los fosfatos tricálcicos superan a los fosfatos bicálcicos y la hidroxiapatita, que a su vez
superan a los fosfatos de calcio amorfos. En ausencia de suplementos osteogénicos, el
orden varía, siendo los fosfatos bicálcicos más osteoinductivos que los fosfatos de calcio
amorfos, seguidos de los fosfatos tricálcicos y estos a su vez de la hidroxiapatita (Samavedi
et al., 2013).
5.5.5 Propiedades eléctricas
El hueso tiene propiedades piezoeléctricas, por lo que cuando se aplica un estímulo

eléctrico se puede generar aceleración en el proceso de curación del mismo. Fukada y
Yasuda descubrieron estas propiedades en 1957, cuando determinaron la relación entre
la electricidad y la formación de callo óseo (Meng et al., 2013)(Shahini et al., 2014). La
estimulación eléctrica genera una apertura de los canales de calcio mediante el cambio
de potencial de la membrana celular, lo que genera tracción celular y cambios en el
citoesqueleto aproximadamente 10 horas posteriores a su inicio (Meng et al., 2013).
Dichos estímulos coadyuvan los procesos de adhesión y proliferación de osteoblastos en el
tejido. Cuando se lesiona el tejido, se generan campos eléctricos estacionarios que pueden
durar por días. Estos gradientes eléctricos generados de forma natural podrían estar
implicados en los procesos de regeneración tisular, a través de una rápida consolidación
de la fractura, resistencia a la fractura, espesor cortical y proliferación de periostio y
endostio (Isaacson & Bloebaum, 2010)(Meng et al., 2011).
Uno de los desafíos de la ingeniería de tejidos es combinar andamios y señales de

estimulación eléctrica, con el fin de guiar una regeneración más rápida de la parte
afectada (Meng et al., 2013). Es por esto que la conductividad14 del andamio también es
un parámetro que juega un rol importante en cuanto a la tasa de recuperación, si bien
en la mayoría de los casos el foco de las investigaciones se centra en las propiedades
mecánicas y químicas de los mismos.
14 No se debe confundir conductividad eléctrica con osteoconductividad.
302
En materiales conductivos se pueden generar campos electromagnéticos locales que

generan efectos en los osteoblastos. Se han realizado trabajos relacionados con andamios
bidimensionales conductivos, pero en tridimensionales se evidencian los vacíos en la
literatura. Frente a los andamios conductivos en ingeniería de tejidos, su objetivo es la
aplicación de estímulos eléctricos y magnéticos durante el proceso de curación del hueso
incentivando el metabolismo celular (Shahini et al., 2014). El andamio conductivo actúa
como medio de propagación de las señales eléctricas de las células. El polipirrol (PPy) es
uno de los polímeros conductivos más estudiados debido a su relativa alta estabilidad
medio ambiental, versatilidad de propiedades eléctricas y facilidad de preparación (Meng
et al., 2013, 2011).
Si bien en el tejido óseo las corrientes internas juegan el rol que se mencionó, existen
resultados contradictorios relacionados con la aplicación de corrientes exógenas, e.g. la
expresión de osteocalcinas en ambientes de HA polarizados (Meng et al., 2013), debido
en parte a la variabilidad y falta de control de las pruebas experimentales (Isaacson
& Bloebaum, 2010). A pesar de lo anterior, en ortopedia se ha hecho uso común de
bioelectricidad con el fin de promover la recuperación del tejido, normalmente aplicando
corrientes en el orden de µA y voltajes en el orden de mV (Meng et al., 2013). En general,
se hace uso en terapia de corrientes DC (invasivas), de acoples inductivos y de acoples
capacitivos (no invasivos), técnicas cuya tasa de éxito oscila entre el 63% y el 87%
(Isaacson & Bloebaum, 2010).
Cuando se desea generar estimulación eléctrica en cultivos celulares, los parámetros

más importantes a tener en cuenta son la intensidad, la duración, la frecuencia y la forma,
los cuales definen la ventana efectiva de estimulación eléctrica. Se plantea como necesidad
el que investigadores logren determinar la intensidad precisa de campos eléctrico y
magnético, así como las corrientes eléctricas y iónicas necesarias para producir un efecto
adecuado en las heridas óseas (Meng et al., 2013).
5.6 Desafíos y nuevas perspectivas en la ingeniería de tejido

óseo
La ingeniería de tejido óseo representa un impacto muy grande en la salud pública de
diversos países, pues el mercado mundial anual para reemplazo y reparación ósea se
estima en aproximadamente €300 millones (Olivier et al., 2004); es por esta razón que
constituye posiblemente el área de investigación más activa de la ingeniería de tejidos,
junto con la piel. Se constituye como uno de los mayores retos el desarrollo de un material
de andamio que posea la suficiente resistencia mecánica pero que simultáneamente sea
altamente biodegradable. El problema es que no se ha encontrado una relación adecuada
entre estas dos propiedades. De hecho parece que no “les agrada permanecer juntas”,
pues si se observan los materiales que se han dirigido al tejido óseo, la degradabilidad y la
resistencia mecánica se comportan de forma antagónica. Mientras los metales, las apatitas
303
y los polímeros cristalinos poseen una gran resistencia mecánica, no son biodegradables;
en cambio, las apatitas amorfas y los biovidrios carecen de resistencia mecánica pero
presentan buena degradabilidad. Lo anterior es evidentemente un dilema en el desarrollo
de nuevos materiales para ingeniería de tejido óseo (Q. Chen et al., 2012).
Otro tema que indiscutiblemente se debe tener en cuenta es la adaptación de los

andamios, hidrogeles y recubrimientos al ambiente quirúrgico. Es crucial dar el paso de
las investigaciones in vitro a la sala de procedimientos. En este aspecto se destacan los
esfuerzos hechos por varios académicos para lograr implantes a la medida funcionales y
económicos, por ejemplo, mediante la fabricación de andamios poliméricos o cerámicos
a través de la toma de imágenes de resonancia magnética nuclear, teniendo en cuenta la
anatomía del paciente (Olivier et al., 2004).
5.6.1 Nuevos materiales
Como se mencionó en 5.4.2, los materiales más usados en ingeniería de tejido óseo son
los polímeros naturales y sintéticos (proteínas, termoplásticos, hidrogeles, elastómeros),
biocerámicos (fosfatos de calcio, biovidrios), compuestos polímero-cerámico y materiales
metálicos (aleaciones de titanio y magnesio). Sin embargo, dado que ninguno de ellos
puede considerarse hoy día como gold standard (a pesar de que unos se usen más que
otros) puesto que no han alcanzado niveles óptimos frente a la adhesión, proliferación,
migración o propiedades mecánicas, es necesario que se den ingentes esfuerzos ya sea
para mejorar los existentes, para nuevos usos de los existentes o para la creación de los
que se podrían considerar como nuevos. A continuación se destacan algunos de ellos.
5.6.1.1 Copolímeros glicólidos o láctidos de PCL
Si bien el PGA, PCL y el PLA son los polímeros más usados en ingeniería de tejido óseo,
los resultados alcanzados por estos en otras ramas de la ingeniería de tejidos han sido
superiores, básicamente por las propiedades mecánicas de estos comparativamente con
los tejidos huésped. Los tres polímeros presentan mucha rigidez y poca flexibilidad (Q.
Chen et al., 2012), lo que puede repercutir en subsiguientes fracturas. Es por esto que la
PCL se ha copolimerizado de tal manera que se han sintetizado PCL-co-GA y PCL-co-LA
dando como resultado materiales elastoméricos con mejores características mecánicas y
mayores tasas de degradación. Frente al PCL-co-LA (o PCLA), se logra el resultado deseado
mediante la síntesis del elastómero en el cual el PCL (en cadenas amorfas) proporciona
segmentos suaves y el PLA bloques duros (dominios no covalentes que forman fuerte
reticulación) (Cohn & Salomon, 2005).
5.6.1.2 Polihidroxialcanoatos
Estos polímeros (poliésteres alifáticos) han demostrado una muy buena elasticidad, con
porcentajes de elongación que varían entre 400 y 1100%, lo que los ha hecho llamativos
304
para ingeniería de tejido cardiovascular. Sin embargo, también en tejido óseo ha planteado
cierta curiosidad, ya que demostraron en modelos animales que presenta mejor adhesión,
proliferación y migración de células de médula ósea y condrocitos que el PLLA (Q. Chen
et al., 2012).
5.6.1.3 Poliuretano
El poliuretano es un biomaterial por excelencia, y ha sido ampliamente usado en la

fabricación de dispositivos médicos, tales como recubrimiento de colchones hospitalarios,
dispositivos libres de agujas, mallas, stents, mangueras para liposucción, parches para
desfibrilación, entre otros. En tejido óseo, también ha tenido un crecimiento significativo
en cuanto al abanico de aplicaciones, si bien se encuentran bien documentadas en modelos
animales, tales como implante experimental en cresta ilíaca de oveja, buena tolerancia de
células estromales de médula ósea de conejo, rata, ratón y, en 2009, en cultivos celulares
humanos (Woźniak et al., 2010)(Q. Chen et al., 2012). Sin embargo, se debe prestar
atención a los productos de degradación producidos por los poliuretanos basados en
poliisocianatos aromáticos, ya que pueden ser carcinogénicos y mutagénicos (Kavlock et
al., 2007). Una limitación adicional del poliuretano es su alto tiempo de degradación, el
cual puede variar entre dos y tres años, muy diferente del tiempo medio de curación de una
herida en el hueso, que oscila típicamente entre 6 y 12 semanas, por lo que se ha enfocado
la investigación en el desarrollo de elastómeros con mayor velocidad de biodegradación,
tales como el polipropileno-fumarato (PPF) y el polipoliol-sebacato (PPS) (Q. Chen et al.,
2012).
5.6.1.4 Biovidrios con sodio y borato
Tal y como se mencionó en 5.4.2.2, los biovidrios tienen excelente cualidades

relacionadas con su capacidad para promover nueva mineralización en el hueso y en cuanto
a biodegradabilidad. Sin embargo, tienen el inconveniente de exhibir pobres propiedades
mecánicas. Fue por esto que salió a la luz a finales de la década de 1960 un biovidrio especial
con alto contenido de sodio (45S5 Bioglass® - 24.5% Na2O –24.5% CaO – 45% SiO2 – 6%
P2O5), que a temperatura ambiente se logra transformar en un fosfato de calcio amorfo
gracias a un proceso de sinterizado que forma una fase cristalina fuerte (Q. Chen et al.,
2012). Este biovidrio, una vez se ha unido al hueso, sólo puede ser separado quebrándolo
(J. R. Jones, 2013)(Li et al., 2013). Tiene una alta cinética de adhesión al hueso y alta tasa de
degradación. La limitación del 45S5 Bioglass® es su dificultad para procesarlo en fibras,
andamios o recubrimientos, además de que se convierte muy lentamente a HA en fluidos
corporales (J. R. Jones, 2013), lo que hace que queden trazas del biovidrio en el cuerpo
por largos períodos (Bi et al., 2013). Esto dio paso a los biovidrios con alto contenido de
boratos, los cuales muestran una mayor velocidad para convertirse en HA que el 45 S5
Bioglass® (o en términos generales más que los vidrios con alto contenido de silicio) en
soluciones acuosas de fosfatos in vitro, es decir, presenta una mayor osteoconductividad
305
(Li et al., 2013) (Bi et al., 2013). Además, la tasa de degradación de estos biovidrios es
controlable (Rahaman et al., 2011). El problema con estos vidrios a base de borato radica
en el riesgo de toxicidad asociado a la liberación de iones de boro (Q. Chen et al., 2012).
Esta clase de biovidrios exhiben evidentemente características que no han logrado

los materiales tradicionales, por lo que han llamado tanto la atención y se han usado en
pacientes con enfermedad periodontal, así como en el hueso medio del oído, llevando a
recuperar la calidad auditiva.
5.6.2 Ingeniería de tejidos en cartílago
Dentro de las patologías más importantes asociadas al tejido óseo, se destaca la

artritis, cuya incidencia acarrea grandes costos a los sistemas de salud (Spalazzi et al.,
2003). Se cree que en la osteoartritis, la variedad más común de artritis, la acumulación
de cargas conlleva a fallas mecánicas y degradación en el cartílago articular (Spalazzi
et al., 2003). En este caso también se usan autoinjertos y aloinjertos, con las ventajas
y desventajas que cada uno presenta (ver 5.3). El reto radica en que la adhesión de los
injertos cartilaginosos con hueso o cartílago nativo es un proceso tortuoso y es por
esto que se trabaja actualmente en injertos que faciliten esta integración mediante la
reconstrucción de interfases osteocondrales (Spalazzi et al., 2003). Se ha demostrado
que el cultivo conjunto de osteoblastos y condrocitos en andamios osteocondrales en
reparaciones in vivo promueven el crecimiento de ambos linajes celulares (Spalazzi et al.,
2003), y mientras más temprana suceda esta conjunción mayor tasa de éxito se tendrá en
la integración entre ambos tejidos.
Otro desafío importante lo constituye la resolución de problemas asociados a los discos

intervertebrales. No existen aún investigaciones ni trabajos concluyentes referentes a
este tema, pero se plantea como posibilidad a futuro el desarrollo de andamios bifásicos
(Y. Wu et al., 2013), ya que la composición natural de los discos es de esta naturaleza,
con el nucleus pulposus en el centro y el annulus fibrosus en la periferia del disco. Los
discos fabricados a partir de ingeniería de tejidos presentan unas propiedades mecánicas
muy inferiores a las del tejido nativo (49.1±15.6 kpa vs. 135.9±28.9 kPa) (Y. Wu et al.,
2013). En definitiva, uno de los grandes retos de la ingeniería de tejido óseo es lograr que
un implante osteocondral no sólo presente una buena fijación al hueso sino también que
promueva la regeneración del cartílago, lo cual a futuro contribuirá a reducir el número
de reemplazos articulares (J. R. Jones, 2013).
5.6.3 Recubrimientos en dispositivos de ortopedia
No solo se requiere trabajar en nuevos materiales para andamios, sino también en los
recubrimientos de superficies que actualmente poseen los implantes ortopédicos. Si bien
no hace parte propiamente del objeto de estudio de la ingeniería de tejidos, es evidente que
306
la investigación y el desarrollo en nuevas prótesis deben incluir elementos fundamentales

como la biocompatibilidad y propiedades mecánicas similares a las del hueso, aunque
en estos casos otros aspectos como la biodegradabilidad son impensables, o inocuos
como la osteoinducción. Recubrimientos como los de HA o los sintetizados a partir de
biomoléculas tienen enormes perspectivas pero también dificultades que resolver.
Con relación a los recubrimientos de HA (en este punto el lector se habrá dado cuenta
que al pensar en ingeniería de tejido óseo, irremediablemente la HA es un material
omnipresente), los investigadores se plantean preguntas relacionadas con su eficacia
en diferentes sitios anatómicos, el grosor necesario para resistir cargas fisiológicas sin
sufrir fragmentación y los detritos que se pueden liberar en el proceso (Pacheco & Roldán,
2012)(Goodman et al., 2013).
Frente a los recubrimientos con biomoléculas, no sólo el uso de los “convencionales”

glucosaminoglicanos y factores de crecimiento han permitido incrementar la
osteinductividad y osteoconductividad, sino también péptidos y moléculas de DNA
(Goodman et al., 2013). Los primeros porque su pequeño tamaño permite una mayor
concentración, lo que intensifica la actividad biológica requerida, tales como el GFOGER
(contiene la secuencia de enlace α2β1 del colágeno tipo I a la integrina) o el RGD
(Elmengaard, Bechtold, & Søballe, 2005)(Wojtowicz et al., 2010). Las moléculas de
DNA, porque se translocan en el núcleo y puede llevar a la expresión de proteínas en el
transcurso de una a dos semanas, aunque en términos generales los oligonucleótidos no
gozan de buena estabilidad in vivo (Goodman et al., 2013).
Lo anterior permite mostrar que si bien existen profundos adelantos en relación a

los recubrimientos para dispositivos que entran en contacto con el hueso, no es posible
afirmar que se cuenta con el material ideal para ello, y aún se está lejos de este desarrollo.
307
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341
342
6.1 Introducción
El sistema nervioso está constituido por las células nerviosas (neuronas) que se
disponen dentro de un armazón con células no nerviosas, llamadas neuroglia o células
de sostén. Las neuronas son de forma estrellada y con prolongaciones, y se encargan de
recibir y transmitir los impulsos nerviosos entre neuronas u órganos diana, por lo cual se
interconectan formando redes de comunicación que transmiten señales a zonas definidas.
Están formadas por tres componentes principales: el cuerpo celular, las dendritas y el
axón como se observa en la Figura 46:
Figura 46. Componentes de la neurona
Fuente: Innovation & creativity development, 2011.
Estos componentes se describen a continuación (Innovation & creativity development,

2011):
1. Cuerpo celular: es el centro de la célula, en la cual se aloja el núcleo (que contiene el

código genético) y el citoplasma (que alimenta el núcleo). Desde este se proyectan dos
largas fibras en forma de raíz: las dendritas y el axón.
2. Dendritas: prolongaciones del cuerpo celular especializadas en recibir estímulos y
señales nerviosas provenientes de otras neuronas, del medio interno o externo del
organismo; cada neurona tiene un número variable de dendritas, las cuales tienen
ramificaciones.
3. Axón: es un cilindro delgado que se proyecta fuera del cuerpo celular, especializado
en la conducción y transmisión del impulso eléctrico nervioso hacia otras neuronas.
El axón de una neurona se conecta con las dendritas de otras neuronas, mediante los
botones pre-sinápticos; el punto en el que conectan se llama sinapsis.
343
Otros componentes importantes son las vainas de mielina y los nodos de Ranvier. Las
primeras se componen de mielina, una sustancia grasa blanca que recubre la membrana
celular aislando el axón, acelerando la velocidad de conducción y transmisión de señales,
además de participar en la orientación axonal. Los espacios libres de mielina constituyen
los nodos de Ranvier.
La neuroglia o células gliales de sostén constituyen el tejido que rodea a las neuronas.
Tienen función de soporte, defensa y nutrición, controlando el microambiente celular en
lo que respecta a la composición iónica, los niveles de neurotransmisores, el suministro de
citocinas y otros factores de crecimiento. Según su ubicación dentro del sistema nervioso, se
pueden clasificar a las células gliales en dos grandes grupos: neuroglia central, compuesta
de astrocitos (mantenimiento de la función neuronal), oligodendrocitos (forman vaina
de mielina en axones), microglía (hemostasia y funciones fagocíticas) y ependimocitos
(revisten ventrículos cerebrales); neuroglia periférica compuesta de células de Schwann
(vaina de mielina, evitan atenuación de señal eléctrica), células capsulares o satélites
(rodean cuerpo celular de neuronas en ganglios espinales, craneales y viscerales) (Escuela
de medicina universidad católica de Chile, 2001) (Gómez Nicola & Nieto Sampedro, 2008).
El sistema nervioso se divide en: sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso
periférico (SNP). El SNC está compuesto por el encéfalo (cerebro, cerebelo y tallo cerebral)
ubicado en el cráneo y la médula espinal (contiene la sustancia gris) y se extiende al
interior de la columna vertebral (Snell, 2007). El SNP está formado por los nervios
craneales (12 pares) y los nervios espinales (31 pares). Los pares de nervios craneales
envían información sensorial procedente del cuello y la cabeza hacia el SNC, reciben
órdenes motoras para el control de la musculatura esquelética del cuello y la cabeza)
(Hopkins & Johnson, 1993). Los 31 nervios espinales se encargan de enviar información
sensorial (tacto, dolor y temperatura) del tronco y las extremidades, de la posición, el
estado de la musculatura y las articulaciones hacia el SNC y desde el mismo, reciben
órdenes motoras para el control de la musculatura esquelética que se conducen por la
médula espinal (Hopkins & Johnson, 1993).
El daño al sistema nervioso central afecta al menos 2 millones de personas al año. A

diferencia de las neuronas en el SNP, las del SNC no se regeneran en condiciones normales.
Varios factores contribuyen a este fracaso, entre los cuales se encuentran: el retraso
de reclutamiento de macrófagos en el SNC a causa de la barrera sangre-cerebro; el
aclaramiento limitante de la mielina impide la regeneración de las neuronas; además las
lesiones en el SNC producen una degeneración progresiva que típicamente resulta en la
activación de los astrocitos, la microglía y las células precursoras de oligodendrocitos que
contribuyen a la formación de la cicatriz glial inhibidora, que puede estar acompañada por
la formación de cavidades acelulares en el sitio afectado (ver Figura 47) (Rao & Winter,
2009).
344
Figura 47. Formación de la cicatriz glial en la medula del SNC
Fuente: Fenexy, 2012.
La ingeniería de tejido nervioso es la ciencia del diseño, la creación y la realización

de sistemas donde las células nerviosas estén organizadas de manera controlada, para
desempeñar tareas diagnósticas, paliativas y terapéuticas. Implica así, la exploración de
problemas relacionados con la selección y el uso de componentes celulares, al igual que
el modo óptimo de organización de estos componentes (Bellamkonda & Aebischer, 1994).
La ingeniería de tejido nervioso se ha ocupado de (Bellamkonda & Aebischer, 1994):
- El reemplazo funcional de componentes neuro-activos faltantes

- La regeneración de tejido nervioso degenerado
- La construcción de biosensores basados en células nerviosas y circuitos simples in
vitro
- La investigación en diversos andamiajes para guiar la regeneración nerviosa periférica
en la reparación de discontinuidades (Jha et al., 2011).
El cerebro adulto tiene capacidad de regeneración limitada. Por consiguiente, el daño

resultante de una enfermedad o lesión traumática cerebral (TBI) es permanente y puede
dar lugar a diversos síntomas asociados a etapas cognitivas, motoras o disfunciones
psicóticas. Los trastornos neurológicos producidos por TBI y accidentes cerebrovasculares
(CVA) resultan en la pérdida neuronal y en la ruptura del parénquima cerebral. La
pérdida celular tras daño neural altera la conectividad y transmisión de señales entre las
neuronas, afectando negativamente su función. Las actuales estrategias de tratamiento
clínico se concentran en minimizar la pérdida de tejido adicional y aliviar los síntomas
mediante la administración de agentes farmacológicos, estabilizadores y retardantes
de la progresión de la enfermedad, así como el mantenimiento de la motilidad mediante
la rehabilitación; estas estrategias de tratamiento son limitadas en cuanto a que solo
se puede mitigar el proceso de degeneración o aliviar los síntomas, pero no revertir
la condición. Por el contrario, terapias regenerativas basadas en células ofrecen una
esperanza a largo plazo a muchos pacientes, para reemplazar las neuronas perdidas o
345
prevenir una mayor degeneración proporcionando factores apropiados para restablecer

la estructura nerviosa original (Y.-S. Lee & Livingston Arinzeh, 2011); se basa en varios
mecanismos, como la neuroprotección, para reducir la inflamación y prevenir la muerte
celular secundaria, la creación de microambientes celulares para la regeneración nerviosa,
la promoción del crecimiento axonal guiado, la vascularización y la expresión de factores
tróficos. Acumulativamente, estos factores actúan para aumentar la supervivencia celular,
la conectividad y para volver a establecer una red neuronal funcional (Pettikiriarachchi,
Parish, Shoichet, Forsythe & Nisbet, 2010).
Si bien las lesiones nerviosas no suelen tener una rehabilitación exitosa en los pacientes
(porque las neuronas maduras no se replican), bajo ciertas condiciones existe regeneración
de pequeños muñones axonales causados por la lesión, lo que eventualmente restablece su
función. En el caso de lesiones pequeñas, los tratamientos actuales normalmente se basan
en microsuturas de los muñones nerviosos. Si la pérdida de tejido nervioso es sustancial,
se toman injertos autólogos de un segundo sitio del paciente, ya sea de nervios, venas o
arterias. Sin embargo, este método está lejos de ser el gold estandar; el análisis de riesgo-
beneficio debe tener en cuenta la pérdida funcional en los sitios donantes, la formación de
potenciales neuromas dolorosos, las diferencias estructurales entre los injertos donante
y receptor que impidan una regeneración exitosa, y la escasez de material de injerto para
una reparación extensiva (Panseri Silvia et al., 2008).
Para lesiones de la médula espinal (SCI), el daño neurológico inicial provoca una serie
de respuestas celulares y bioquímicas que conducen a daños subsiguientes. Estos daños
inhiben la regeneración de los nervios y causa más muerte celular. La muerte celular
inicial crea una cavidad en el sitio de la lesión y se forma cicatriz glial alrededor de la
misma. Las estrategias terapéuticas para la reparación de la médula espinal se enfocan
en la regeneración del axón dañado, la promoción del crecimiento de dendritas a través
del sitio de la lesión, el direccionamiento de la elongación de neuritas o axones y la
reinervación del axón a la diana apropiada (Y.-S. Lee & Livingston Arinzeh, 2011). La nueva
formación axonal se inicia a partir de la región desmielinizada de los nodos de Ranvier.
Se ha informado que la tasa de regeneración de los axones en los seres humanos es de
aproximadamente 2 a 5 mm por día (Yee Shuan & Livingston Arinzeh, 2011). El tratamiento
quirúrgico de las lesiones de los nervios periféricos se enfrenta a un gran problema
cuando se trata de conectar nervios seccionados. En los últimos años, se han utilizado
diferentes andamios con el fin de crear un ambiente favorable para la regeneración del
nervio o como componentes de dispositivos protésicos neuronales implantados (Cregg
et al., 2010). Sin embargo, el caso de pérdida o lesión del nervio periférico es todavía una
situación que sigue afectando los movimientos del paciente mediante la interrupción de
vías motoras y sensoriales. La lesión más severa del SNP es la transección completa de
la fibra nerviosa; después de esta lesión, aumenta la actividad proteasa en el sitio de la
lesión iniciando una cascada de degradación en los extremos distales de dicha lesión.
346
En las últimas décadas la ingeniería de tejidos ha abierto la puerta a nuevos enfoques;

sin embargo la mayoría de estos hacen uso de guías de canal rígido que pueden causar
la pérdida de células debido a la falta de tensiones locales fisiológicas ejercidas sobre
el tejido nervioso durante el movimiento del paciente. Otras alternativas son los tubos
electrohilados sin revestimiento adicional o tratamientos biológicos para carga de
fármacos o de tipos específicos de célula, los cuales pueden promover la restauración
funcional y son prometedores para la regeneración nerviosa (Yee-Shuan Lee and Treena
Livingston Arinzeh et al., 2008) (Y.-S. Lee & Livingston Arinzeh, 2011).
6.2 Estructura cerebral y estrategias de reparación

La compleja estructura del cerebro comprende neuronas interconectadas altamente
organizadas, que interactúan con la matriz extracelular (MEC) para formar una red
compleja. Durante el desarrollo, las células neuronales proliferan y migran a lugares
discretos dentro del cerebro en respuesta a las diferentes señales tróficas. Las neuronas
también transducen estímulos topográficos por la interacción del cono de crecimiento
(un extremo del axón especializado que contiene filopodios) con el entorno inmediato y
señales mecánicas que pueden dirigir la extensión de neuritas. Las neuritas guiadas y el
crecimiento axonal aseguran la conectividad adecuada y regulada en el circuito neuronal
global, dando lugar a núcleos especializados con funciones específicas dentro del cerebro
(Pettikiriarachchi et al., 2010).
Comprender y reproducir muchos de estos eventos de desarrollo es crucial para

promover la regeneración neuronal. Por ejemplo, las neurotrofinas tales como el factor
neurotrófico derivado de la glía -GDNF- y del factor neurotrófico derivado del cerebro
-BDNF-, son importantes en la conectividad y la supervivencia de las neuronas en
desarrollo, lo cual ha sido demostrado en modelos animales con enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington y TBI (Pettikiriarachchi et al., 2010).
6.3 Andamios en ingeniería de tejido nervioso

El avance de la ingeniería de tejidos ha logrado la integración de las células a través
del diseño de andamios que favorecen mecanismos de neuroprotección, creación de
microambientes neurales, expresión de factores tróficos y promoción del crecimiento
axonal, lo que produce regeneración del tejido (Pettikiriarachchi et al., 2010). El proceso
de reparación está acompañado por la degradación del andamio cuando este es fabricado
de un material biodegradable (Erkizia, Rainer, De Juan-Pardo & Aldazabal, 2010). La
eficiencia de los andamios pueden evaluarse mediante líneas celulares que muestren
proliferación rápida y puedan ser cultivadas fácilmente, lo que hace que sea un sistema
adecuado para comprobar la influencia de un ambiente tridimensional (ver Figura 48)
donde es esencial la composición, la concentración y funcionalización del mismo (Ortinau
et al., 2010). Las diferentes formas de andamio (nanofibras, matriz de sinterizado,
347
nanoespumas, hidrogeles, nanotubos, etc,) han sido ampliamente investigadas para su

uso en la regeneración neural (Subramanian et al., 2009).
Figura 48. Fotografía de un andamio (A) y sus simulaciones en 2D (B) y 3D (C)
Fuente:Erkizia et al., 2010.
En los últimos años, se han realizado varios estudios dedicados a la construcción ,

optimización bioquímica y biofísica de andamios preformados, tales como nanofibras
electrohiladas y andamios de nanofibras electrohiladas inyectables tales como hidrogeles
y péptidos de auto-ensamblaje, los cuales podrían ser utilizados para dirigir el crecimiento
y la diferenciación neuronal en el cerebro (Pettikiriarachchi et al., 2010). De particular
interés para el tema de nanofibras es el electrospinning.
Las propiedades fisicoquímicas de superficie del andamio, tales como la topografía, la

carga superficial, la adsorción de proteínas, la inmovilización y la liberación, junto con las
propiedades macroscópicas y las señales ambientales en la matriz extracelular, pueden
proporcionar guías apropiadas para la posterior formación del tejido e influir en el
comportamiento celular. Cada fibra a escala nanométrica tiene una alta área superficial,
lo que permite un mayor contacto del andamio con la célula. Las propiedades físicas y
biológicas como la humectabilidad de la superficie, propiedades mecánicas y la degradación
del andamio también dependen del biomaterial utilizado para electrospinning (Y.-S. Lee
& Livingston Arinzeh, 2011). La incorporación de factores de crecimiento nervioso en
el andamio mejora la humectabilidad de la superficie del mismo (Subramanian et al.,
2009). Las propiedades de los biomateriales electrohilados pueden ser manipuladas por
copolimerización de diversos polímeros biodegradables, no biodegradables, sintéticos o
naturales (Y.-S. Lee & Livingston Arinzeh, 2011).
En el cerebro, particularmente, no es factible el uso de andamios biodegradables, puesto

que las lesiones obedecen a un tratamiento a largo plazo donde se proporciona soporte
de la arquitectura del parénquima cerebral adyacente y donde se apoya la diferenciación
celular (Pettikiriarachchi et al., 2010). Sin embargo, incluso en materiales biodegradables,
la erosión superficial es más deseable que la erosión volumétrica, ya que permite que
los andamios conserven su estabilidad estructural durante más tiempo después de la
implantación (Subramanian et al., 2009).
348
Los andamios deben cumplir diversos requisitos de diseño, incluyendo la creación

de un entorno admisible, i.e. biocompatible, que permita la infiltración de células y la
restauración de las conexiones neuronales perdidas por una lesión. Los andamios también
deben proporcionar las guías apropiadas para promover la regeneración nerviosa de
una manera controlada y localizada. Siguiendo una orientación específica, los tejidos se
pueden regenerar mientras se integran plenamente al tejido sano (Willerth & Sakiyama-
Elbert, 2008). Los métodos de fabricación de andamios buscan controlar la arquitectura
a diferentes niveles, por tanto la forma externa y la estructura interna son parámetros de
diseño necesarios en ingeniería para lograr la regeneración de tejido y exhibir variaciones
en su morfología. Cada andamio es fabricado a través de distintas técnicas y por lo tanto
presentan variaciones en su morfología, así que es esencial que las propiedades de
superficie estén optimizadas para admitir las células endógenas o implantadas, y para
proporcionar un posible crecimiento axonal guiado (Pettikiriarachchi et al., 2010). Los
andamios exigen procesos de fabricación simples y económicos con potencial para la
modificación química y molecular de biopolímeros que conduzca a una mejor interacción
con el tejido huésped (Subramanian et al., 2009). Las señales topográficas bien definidas
de las nanoestructuras tales como ranuras, rebordes, poros y nodos pueden influir en
la interacción célula-sustrato mediante la promoción de la adhesión celular, migración,
proliferación y diferenciación del tejido nuevo (Subramanian et al., 2009).
El éxito de la ingeniería de tejido nervioso depende principalmente de la biocompatibilidad,

baja respuesta inflamatoria, control de la biodegradabilidad y porosidad adecuada para
la migración celular y la vascularización (Subramanian et al., 2009).
6.3.1 Diseño de andamios para promover la reparación neural
Para mantener la funcionalidad de las células y estimular la reparación de los circuitos

neuronales, los andamios deben facilitar el intercambio de fluidos, el suministro de
nutrientes y la eliminación de residuos de metabolitos. Estos andamios deben presentar
también señales moleculares apropiadas para alcanzar la maduración celular e
integración. La migración celular, la integración del tejido y la vascularización dependen
de una porosidad interconectada del andamio (poros suficientemente grandes), lo que
proporciona funcionalidad apropiada de su superficie. Además, el andamio debe ofrecer
tanto un soporte físico a las neuritas y axones, así como propiedades físicas similares a las
del ambiente nativo (e.g. módulo elástico); esto plantea un importante desafío en el diseño
de andamios ya que el tejido cerebral nativo típicamente tiene un módulo elástico de 0,5-
1kPa, mientras que los biopolímeros tienen módulos en el orden de los megapascales (Xu,
Petrovic, Das & Wilkes, 2008).
Además de optimizar las características morfológicas y mecánicas de un andamio, se

debe asegurar que los polímeros utilizados en la fabricación del mismo y sus productos
de degradación no sean citotóxicos y ni inflamatorios, es decir, no debe inducir ninguna
349
respuesta adversa (Tabesh et al., 2009). El concepto de andamio biodegradable tiene

ventajas y desventajas, ya que si bien la biodegradación mejora la porosidad del andamio en
el tiempo y permite la infiltración celular, disminuye la integridad mecánica del elemento
y puede conducir a la acumulación de productos de difícil eliminación por el organismo.
Si bien para pequeñas lesiones en otras partes del cuerpo, puede ser deseable producir un
molde biodegradable que se deteriore a medida que las células depositan su propia MEC,
en el cerebro y particularmente en las lesiones grandes tales como las causadas por TBI,
es más factible tener un andamio con biodegradabilidad controlada y baja reabsorbilidad,
el cual a largo plazo proporcione soporte estructural al parénquima cerebral adyacente,
mientras también ayuda a la diferenciación celular (Pettikiriarachchi et al., 2010).
En términos de aplicación clínica, los andamios deben ser diseñados para poder ser
implantados en una forma mínimamente invasiva, lo que presenta dificultades para
los andamios preformados en la reparación del tejido cerebral, ya que su implantación
es un procedimiento altamente invasivo. Aunque los andamios inyectables son
comparativamente menos invasivos en su implantación, los preformados tienen
generalmente mejor manufactura e integridad mecánica (Pettikiriarachchi et al., 2010).
El crecimiento axonal transversal en un andamio con las células circundantes neuronales

llevará tiempo, dependiendo de varios factores como el material usado, su porosidad,
entre otros mencionados anteriormente, por lo que la siembra de células puede promover
la interconectividad más rápido; sin embargo, la siembra de las células progenitoras
neuronales heterólogas y homólogas provoca reacciones del sistema inmunológico,
lo que resulta en rechazo del implante a menos que se prescriban inmunosupresores
a los pacientes. En modelos animales se demostró que la implantación de un andamio
preformado que contenga células progenitoras neurales induce la capacidad de las
neuronas huésped y derivadas del donante para formar una malla y reconstituir
algunas conexiones anatómicas, mientras se presenta reducción de la inflamación y la
cicatrización. En última instancia el andamio requerirá siembra de células autólogas para
facilitar el proceso de reparación (Pettikiriarachchi et al., 2010).
En resumen, algunos criterios usados en el diseño de andamios para promover la

reparación neuronal son (Subramanian et al., 2009)(Pettikiriarachchi et al., 2010):
- Adecuada estructura tridimensional para permitir reformas adecuadas.

- Facilitar el tránsito de fluidos, suministro de nutrientes a las células y la eliminación de
los residuos de metabolitos, con el fin de mantener la funcionalidad celular y estimular
la reparación de circuitos neurales.
- Presentar células con apropiadas señales moleculares para alcanzar la maduración e
integración con otras.
- Porosidad interconectada e incorporación de biomoléculas en la superficie del andamio
para garantizar migración celular y crecimiento axonal.
350
- Resistencia mecánica que evite el colapso estructural durante la implantación.

- Debe ser inofensivo para los tejidos circundantes.
6.3.2 Requisitos de los biomateriales de andamios para uso en ingenie-

ría de tejido nervioso
Una de las primeras consideraciones en el diseño de un andamiaje para la ingeniería de

tejido nervioso es la elección del material; estos materiales deben ser capaces de ajustarse
a las dimensiones del lugar de implantación y mantener una forma apropiada después
de esta. La forma es especialmente importante en el diseño de la orientación de los
conductos nerviosos para la reparación del SNP. Puntos adicionales a considerar incluyen
cómo esterilizar el material antes de la implantación (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008),
biocompatibilidad (Cregg et al., 2010), velocidad de degradación y la capacidad para
proporcionar una liberación controlada (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008).
Dos principales tipos de materiales se han investigado con éxito para desarrollo de
andamios: polímeros naturales y polímeros sintéticos. Los polímeros piezoeléctricos,
han demostrado producir un nivel más alto de diferenciación neuronal y el crecimiento
neurítico en células de neuroblastoma de ratón (Y.-S. Lee & Livingston Arinzeh, 2011).
Los materiales elegidos para la siembra de células de Schwann (CS) deben proporcionar
una base y una adhesión para que estas puedan sobrevivir. Además, deben ser fabricados
de manera tal que las CS estén alineadas y poder guiar así el crecimiento axonal. (Tabesh
et al., 2009).
La regeneración neural en el sistema nervioso central es aún más desafiante debido al

ambiente inhibitorio formado después de la lesión (Fawcett & Asher, 1999). Por tanto, los
andamios artificiales deben ser modificados para proveer un sustrato que permita a los
axones penetrar el área lesionada (Lu et al., 2006). Los materiales naturales se asemejan
al entorno fisiológico, pero la manipulación de sus características puede ser difícil debido
a su estructura compleja, además de ser más costosos y pueden desencadenar problemas
de inmunogenicidad y variabilidad entre lotes (Cao, Liu & Chew, 2009). Por otro lado, los
materiales sintéticos que son seleccionados por sus propiedades estructurales y químicas
favorables, en términos generales, se prefieren con estructura fibrosa en lugar de una
rígida, ya que permiten obtener guías nerviosas de gran flexibilidad, alta porosidad y
alta relación superficie/volumen que favorecen la adsorción mediada por proteínas (Yee-
Shuan Lee and Treena Livingston Arinzeh, 2008).
6.3.3 Biomateriales naturales
Son a menudo preferidos debido a su biocompatibilidad mejorada y por motivos

biofuncionales como su similitud con componentes nativos de la MEC. A continuación se
mencionan algunos casos de éxito relacionados con el uso de los mismos en tejido nervioso.
351
6.3.3.1 Colágeno
El colágeno es el biomaterial natural más comúnmente utilizado como andamio o matriz

para la ingeniería de tejido nervioso, debido a que es la proteína fibrosa insoluble con
mayor prevalencia en la MEC de diversos tipos de tejidos. El colágeno, ha sido destinado
para tratamiento de TBI, implantes neuronales, lesiones de la médula espinal y lesiones de
nervio periférico (Archibald, Krarup, Shefner, Li & Madison, 1991). En 2012, Elias y Spector
realizaron implantación quirúrgica de andamios de colágeno tipo I en lesiones balísticas
provocadas en ratas. Demostraron que los poros del andamio permanecían abiertos y
parecía haber áreas de integración entre el andamio y tejido cerebral circundante, cerca
de la cara lateral de la lesión (Elias & Spector, 2012) (Figura 49).
Figura 49. (A). Andamio de colágeno en el lugar de lesión 4 semanas después de implantación (B). Células
dentro del andamio cerca del borde lateral del cerebro
Fuente: Elias & Spector, 2012.
6.3.3.2 Quitosano
Las películas compuestas de quitosano-gelatina permiten mejorar las propiedades
mecánicas y la afinidad de las células nerviosas debido a la suavidad y elasticidad
(Subramanian et al., 2009). Dentro de sus aplicaciones se incluyen la fabricación de
cámaras de crecimiento axónico, la encapsulación de líneas celulares terapéuticas (Figura
50) y la fabricación de guías de conductos nerviosos biodegradables.
Se ha demostrado que las cámaras de crecimiento axónico en nervio ciático de perros

actúan como promotores del crecimiento (Soria et al., 2009). Además funcionan como
apoyo para el crecimiento axonal en la médula espinal (Madigan, McMahon, O’Brien,
Yaszemski & Windebank, 2009).
352
El quitosano tiene la capacidad de diferenciar células madre neuronales en la médula

lesionada, ya sea extramedular o intramedular (Madigan et al., 2009)(Tabesh et al., 2009).
Los andamios construidos con quitosano, genipina y factores de crecimiento cerebrales
promueven la diferenciación neuronal, además de ser biocompatibles (Shi et al., 2012).
Figura 50. Andamios in situ. Una transección completa de la médula espinal se puentea con andamios de
quitosano cargados con células neuronales derivadas de células madre (A y B) o las células de Schwann
(C y D)
Fuente: Madigan et al., 2009.
6.3.3.3 Hidrogeles
En los últimos años, los hidrogeles han recibido una considerable atención como
materiales adecuados para andamios en ingeniería de tejido nervioso (Subramanian et al.,
2009). Se ha destacado el uso de hidrogeles en lesiones cerebrales producidas por tracción.
Los hidrogeles pueden presentar micro o macro-porosidades, siendo estas últimas
empleadas típicamente en ingeniería de tejidos debido a los tamaños de poro relativamente
grandes (10-100 μm de diámetro), lo que permite la infiltración celular y por ende del
axón. La estructura de malla y la alta porosidad interconectada de los hidrogeles con
un elevado contenido de agua, permiten una rápida difusión de nutrientes y metabolitos
desde y hacia las células. Aunque estas características hacen que los hidrogeles sean
compatibles con el tejido circundante, esto afecta negativamente la integridad mecánica
del andamio, lo que los hace susceptibles al colapso in vivo (Pettikiriarachchi et al., 2010).
Una ventaja de los hidrogeles es que sus propiedades mecánicas pueden ser ajustadas
y moldeadas para ser similares a la del tejido blando (como el cerebro), lo que permite
un mejor ajuste a la lesión; su elasticidad y degradación se pueden ajustar mediante
variaciones de la densidad de entrecruzamiento del hidrogel (Madigan et al., 2009). Lo
anterior facilita la transferencia de estímulos mecánicos a las células (Pettikiriarachchi
et al., 2010). El andamio de hidrogel con ácido hialurónico inmovilizado con péptidos de
arginina-glisina-aspartato en lesiones de corteza cerebral de rata muestra la infiltración
celular, la angiogénesis, la extensión de neuritas y la minimización de la cicatrización glial
(Pettikiriarachchi et al., 2010).
353
6.3.3.4 Agarosa
Los andamios de este polisacárido lineal se integran bien al tejido huésped ya que
sus canales son penetrados significativamente por células (Tabesh et al., 2009). Para
el tratamiento de SCI en una rata adulta, los BDNF dentro de microtúbulos de lípidos
se pueden incorporar en andamios de agarosa para mejorar el crecimiento axonal
(Madigan et al., 2009). Se ha demostrado una relación entre la rigidez del gel de agarosa
y la extensión de neuritas, lo que sugiere una concentración óptima para aplicaciones de
tejido nervioso (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008). También Stokolos et al. fabricaron
andamios con agarosa para implantes en SCI, los cuales no provocaron respuesta inmune
o inflamatoria y fueron estables durante al menos 1 mes; ni los axones ni sus neuritas
penetran la estructura sólida de los hidrogeles de agarosa, lo que sugiere que las paredes
compuestas de este polímero pueden delinear vías efectivas para la regeneración axonal;
el procesamiento de secado por congelación se podría utilizar para fabricar andamios de
agarosa suaves y flexibles (Tabesh et al., 2009).
6.3.3.5 Dextrano
El dextrano, un polisacárido complejo derivado de bacterias, se compone de subunidades

de glucosa y posee propiedades antitrombóticas. Andamios hechos a partir de dextrano
son resistentes a la adhesión de proteínas y células, y se han investigado para aplicaciones
en las TBI y como recubrimientos para implantes neuronales. El dextrano se puede
modificar químicamente para añadir sitios selectivos de adhesión celular y factores
de crecimiento. Las recientes técnicas de fabricación han hecho posible la creación de
andamios macroporosos de dextrano que pueden permitir la infiltración celular (Willerth
& Sakiyama-Elbert, 2008).
6.3.3.6 Fibrina
La fibrina es una proteína fibrilar derivada del fibrinógeno que se obtiene a partir
del plasma sanguíneo y es un producto de la cascada de coagulación sanguínea. La
implantación de geles de fibrina en la médula espinal ha mejorado la supervivencia y
migración de células de la médula espinal trasplantada, así como la recuperación neural
en comparación con la terapia celular sola. Además, retrasa la concentración reactiva de
astrocitos y mejora la migración neuronal. Aunque solo se ha implantado en médula espinal,
se cree que la implantación de geles de fibrina en el cerebro podría dar resultados similares
(Pettikiriarachchi et al., 2010). Recientemente, los dominios de unión a heparina (HBD) se
han utilizado en conjunción con andamios de fibrina para el tratamiento de lesiones del
sistema nervioso central y periférico. Los factores de crecimiento que son transmitidos
utilizando los HBD mostraron la capacidad de mejorar la extensión de neuritas in vitro
en comparación con los andamios de fibrina sin este sistema de suministro (Willerth &
Sakiyama-Elbert, 2008).
354
6.3.3.7 Fibronectina
La fibronectina, es una glicoproteína adhesiva de alto peso molecular, que se encuentra

en la sangre y otros fluidos del cuerpo así como en la superficie celular del tejido conectivo
(Tabesh et al., 2009). Se puede agregar en forma de esteras o fibras alineadas como
medios de andamiaje para la reparación de tejido nervioso periférico o en médula espinal
lesionada. El uso de fibronectina, como sustrato en un modelo in vivo de reparación de
la médula espinal ha demostrado que el crecimiento de las neuritas dentro del material
es acompañada por la migración de células de Schwann en el injerto y la presencia de
astrocitos reactivos en su superficie. (Tabesh et al., 2009). Se ha empleado para orientar
el crecimiento axonal mediante poros orientados en la misma dirección, para impulsar la
regeneración de neuronas y migración de factores de crecimiento tales como NGF, NT3
y anticuerpos, los cuales absorbe y almacena como depósito para liberar lentamente a
los sitios de reparación (Tabesh et al., 2009); así mismo proporciona sitios de adhesión
celular (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008) (Madigan et al., 2009). Ahmed et al en 2003,
cultivaron fibroblastos dérmicos humanos y células de Schwann con fibras de fibronectina
conectadas a placas de plástico, observando que las células que se encontraban adjuntas a
la placa y que parecían migrar en los extremos de las fibras, se alinearon y orientaron en
paralelo con el eje de las mismas (Tabesh et al., 2009).
6.3.3.8 Ácido hialurónico
El ácido hialurónico (AH) es un co-polímero a base de disacárido de ácido glucurónico

y N-acetil glucosamina, útil junto a gel de metilcelulosa para suministro de fármacos y
liberación de factores de crecimiento (Madigan et al., 2009); es encontrado en la MEC
del cerebro, por lo que es una opción atractiva para la ingeniería de tejidos del SNC. La
implantación de andamios de AH inmovilizados con Arg-Gly-Asp y péptidos en lesiones
de corteza de rata apoyan la infiltración celular, la angiogénesis, la extensión de neuritas
y reducen al mínimo la cicatrización glial (Pettikiriarachchi et al., 2010). También el AH
se ha utilizado como material en la fabricación de andamios de tejido embrionario, para
ser colocado en el sitio de lesión de médula espinal (Madigan et al., 2009). Una desventaja
del AH es que es soluble en agua, por lo que es difícil desarrollar un andamio inyectable
sin añadir componentes adicionales para ayudar a reticular y darle estabilidad (Willerth
& Sakiyama-Elbert, 2008). Los tratamientos realizados con AH mejoran la fijación
neuronal a las células progenitoras, pero con algunas modificaciones de este polímero la
respuesta ha sido contradictoria puesto que en algunos casos ha presentado inhibición en
la diferenciación y proliferación neuronal (Pettikiriarachchi et al., 2010).
6.3.3.9 Laminina
La laminina es una glicoproteína, que forma parte de la lámina basal de la piel. En

esta se encuentra la secuencia RGD, que puede mediar en la adhesión de muchos tipos de
355
células, incluidas las neuronas (Rao & Winter, 2009). La laminina 5 se expresa en el SNC en
desarrollo, se ha empleado para recubrir las películas de ácido poliláctico-glicólico (PLGA)
regulando el crecimiento y la extensión de las neuritas a lo largo del eje de conducción
a través de múltiples sitios de adhesión, también modula la orientación de los conos de
crecimiento en respuesta a señales extracelulares (ver Figura 51) (Rao & Winter, 2009).
La adición de laminina a un andamio de matrigel, promueve la formación neural y reduce
la cantidad de fibras aisladas (Ortinau et al., 2010). La unión de laminina a integrinas de
la superficie neuronal es necesaria para la correcta migración de la cresta neural (Rao &
Winter, 2009). Se ha demostrado que la funcionalización de la laminina es fundamental
para las células progenitoras neuronales en la construcción patrones de crecimiento 3D
(Ortinau et al., 2010).
Figura 51. Orientación del crecimiento de neuritas en películas de PLGA revestidas de laminina. (A)
Neuritas orientadas al azar en una película de PLGA en un plano. (B) El crecimiento de neuritas en ranu-
ras en paralelo de 5 μm y (C) 10 μm, ambas después de 7 días de cultivo. Escala de 60 μm
Fuente: Yao et al., 2009.
6.3.3.10 Péptidos de autoensamblaje
Los péptidos de auto ensamblaje tienen algunas virtudes para la reparación del sistema
nervioso central, entre las que se destacan el hecho de que presenten un riesgo mínimo
de presencia de agentes patógenos o contaminantes biológicos, buena biocompatibilidad
y mínima citotoxicidad, gracias a su composición de aminoácidos de origen biológico;
ayudan además a reconstruir heridas agudas del cerebro reduciendo la reacción glial
y la inflamación en el tejido cerebral circundante, tal y como se muestra en la Figura 52
(Guo et al., 2009). Ejemplo de péptidos de autoensamblaje son el IKVAV y el SAPNS, los
cuales favorecen el crecimiento de las células nerviosas y la adhesión entre las ellas. Este
polímero ha dado lugar a modelos de implantación para las lesiones de la médula espinal,
con cierto grado de regeneración en los tejidos y recuperación funcional (Pettikiriarachchi
et al., 2010).
356
Figura 52. Muestra bilateral de cavidad en hemisferio izquierdo tratada con solución salina
y en hemisferio derecho tratada con péptido de autoensamblaje SAPNS
Fuente: Guo et al., 2009.
6.3.4 Biomateriales sintéticos
Una alternativa para la regeneración del nervio ha sido el uso de biomateriales

sintéticos, los cuales tienen muchas ventajas para el uso en andamios. Los polímeros
sintéticos pueden polimerizarse de distintas formas, composiciones y estructuras muy
diversas (Arias, Aller, Ferandez, Ignacio & & Lorente, 2004), lo que genera una amplia
gama de propiedades mecánicas y velocidades de degradación, adicional a la minimización
de la respuesta inmune. Entre los polímeros sintéticos más comúnmente utilizados, se
encuentran el ácido poliláctico (PLA), el ácido poliglicólico (PGA) y la poli ε-caprolactona
(PCL), los cuales son, biodegradables y biocompatibles en la reparación neural.
6.3.4.1 Ácido poli-láctico (PLA)
El PLA ha arrojado resultados satisfactorios tanto in vivo como in vitro por su

biocompatibilidad en el tejido de la medula espinal y con las células de Schwann, como lo
muestra un estudio con un implante de un andamio tubular de PLA con estas células en
médula lesionada de rata adulta (Tabesh et al., 2009). Los andamios macroporosos de PLA
promueven eficazmente los implantes neuronales y la reparación de lesiones del nervio
periférico, aunque la pobre supervivencia de las células de Schwann sembradas debe ser
investigada y solucionada. La mayoría de los estudios se ha enfocado en la evaluación de
la proliferación neuronal, la diferenciación y la extensión de neuritas de diversos tipos
de células sobre andamios fibrosos alineados fabricados con diferentes tamaños de fibra
(Yee Shuan & Livingston Arinzeh, 2011).
6.3.4.2 Ácido poli-glicólico (PGA)
El PGA se ha usado en filamentos combinados con laminina o colágeno y basados en

poliglicerol sebacato, apoyando el crecimiento axonal con la reducción de la formación de
357
cicatrices. Sin embargo, cuando se trata de establecer puentes que unan largas distancias
(>10 mm) no se han obtenido resultados satisfactorios. En este sentido, se ha propuesto
que el fracaso en la estrategia planteada podría ser una combinación de diversos factores,
tales como la ausencia de factores neurotróficos entre las uniones proximal y distal o la
ausencia de las células de Schwann; se ha demostrado que una siembra previa de células de
Schwann en injertos artificiales mejoran los resultados en las estrategias de regeneración
del nervio, y que el cultivo de este tipo de células en diferentes matrices acelulares o
sustratos sintéticos podría proporcionar un ambiente adecuado para favorecer la
capacidad de regeneración axonal (Subramanian et al., 2009). Park et al. sembraron
células madre neurales en PGA de corteza cerebral de ratón con lesión isquémica focal
y observaron la aparición de un complejo circuito de numerosas neuritas arborizadas
procedente de neuronas derivadas del huésped y del donante, las cuales reconstituyeron
algunas conexiones anatómicas, demostrando nuevas interacciones entre las células
madre neuronales implantadas y el parénquima cortical del huésped, facilitándose la
reconstitución del tejido lesionado (Soria, 2009).
6.3.4.3 Ácido poli-láctico glicólico (PLGA)
El PLGA, es un copolímero formado por la reacción de los polímeros sintéticos

biodegradables PGA y PLA. Ha sido investigado en aplicaciones de ingeniería de tejido
nervioso debido a la facilidad de fabricación, resistencia mecánica y biodegradabilidad
(Yao et al., 2009). Se han desarrollado andamios de PLGA / policaprolactona (PCL)
por electrohilado (Figura 53 A, B), para la transección del nervio ciático, la (Figura
53 C), los cuales son fáciles de suturar a los muñones del mismo nervio (Figura 53
D). La micro-estructura fibrosa de PLGA/PCL proporciona estabilidad mecánica a los
tejidos blandos, mientras que su nanoestructura añade más sustrato a la superficie
para la fijación celular en comparación con otras estructuras (i.e. una mayor densidad
celular) y garantiza una alta permeabilidad de las paredes guía para permitir el
intercambio de nutrientes. Los poros tienen dimensiones variables (entre 700 nm y
20 μm ) y se distribuyen de manera uniforme en dirección longitudinal (Yee-Shuan
Lee and Treena Livingston Arinzeh, 2008). Además se han formado redes neuronales
artificiales in vitro en matrices de PLGA con células madre, donde se ha evidenciado
diferenciación neuronal, el establecimiento de conexiones y de actividad sináptica,
así como la presentación de señalización molecular en respuesta a estímulos externos
(Xiong et al., 2009).
358
Figura 53. Imágenes de SEM de andamio electrohilado de PLGA / PCL como conducto nervioso (A) y
detalles ampliados de la pared del tubo (B): se tienen microfibras (8 µm) y nanofibras (280 nm). (C) Mi-
crografía de nervio ciático de rata seccionado. (D) Micrografía de la prótesis implantada
Fuente: Yee-Shuan Lee and Treena Livingston Arinzeh et al., 2008.
6.3.4.4 Poli (ε-caprolactona)(PCL)
La PCL ha generado una respuesta exitosa en la terapia neural. En particular, es empleada

para la preparación de dispositivos implantables a largo plazo debido a su degradación,
que es aún más lenta que la del PLA, así como menor respuesta inflamatoria (Tabesh
et al., 2009) (Soria, 2009). Las nanofibras de PLC/colágeno tienen un efecto beneficioso
sobre los cultivos de células madre puesto que apoyan el crecimiento de las neuritas,
se califican como idóneas para implantes nerviosos, ya que mejoran la migración de las
células de Schwann, la orientación de las neuritas y el proceso de formación de castas,
fibroblastos y células olfativas envainadas (Tabesh et al., 2009). También se han utilizado
para formar conductos tubulares para la regeneración de nervios dañados in vivo. Las
nanofibras actúan como una simple barrera para ayudar en la regeneración significativa
de tejido nervioso periférico y su funcionamiento (Ladd, Hill, Yoo & Lee, 2008) (Yee-Shuan
Lee and Treena Livingston Arinzeh et al., 2008). En la Figura 54, se observa la integración
neuronal en andamios de fibras electrohiladas aleatorias de PCL en orientación, tanto
perpendicular como paralela al crecimiento neural de células tomadas de putamen de
rata (Nisbet, Rodda, Horne, Forsythe & Finkelstein, 2009).
359
Figura 54. A). Andamio de PCL implantado con fibras aleatorias con alto grado de infiltración de neuro-
nas (paralelo). (B). Andamio de PCL implantado con fibras alineadas parcialmente (perpendicular). Las
líneas blancas punteadas representan la interfaz entre el andamio y el tejido endógeno
Fuente: Nisbet et al., 2009.
6.3.4.5 Poli-etilvinilacetato (EVA)
El EVA es un polímero biocompatible no degradable cuya estabilidad lo hace un

biomaterial deseable para el suministro de fármacos durante períodos prolongados
(During et al., 1989) (Saltzman, Mak, Mahoney, Duenas & Cleland, 1999). Tiene capacidad
para influir sobre la diferenciación y proliferación in vitro. Se han hecho estudios con EVA
en lesiones de nervio periférico mostrando resultados alentadores para el desarrollo de
estrategias destinadas a la preservación, proliferación y diferenciación de células madre
neuronales, influyendo directamente de acuerdo con las propiedades del biomaterial en
determinadas funciones celulares (Soria, 2009)(Barras, Pasche, Bouche, Aebischer, &
Zurn, 2002)(Fine, Decosterd, Papaloïzos, Zurn & Aebischer, 2002).
6.3.4.6 Polietilenglicol (PEG)
También el PEG ha tenido un uso destacado como vehículo de apoyo para la supervivencia,
expansión y diferenciación de la célula precursora neuronal (Tabesh et al., 2009). Los
hidrogeles de PEG permiten crear andamios con diferentes tasas de degradación y
liberación de fármacos (Elbert & Hubbell, 2001)(Piantino, Burdick, Goldberg, Langer
& Benowitz, 2006)(Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008). Duerstock et al. obtuvieron
reconstrucciones tridimensionales mediante computador, de la médula espinal de
cerdos de guinea dañada mediante compresión y tratada con PEG. Encontraron que en
los animales tratados con el polímero, mostraron un mayor volumen de parénquima
intacto y menor cavitación cística al mes de observación, en contra de lo evidenciado para
animales no tratados (Duerstock & Borgens, 2002) (Tabesh et al., 2009).
360
6.3.4.7 Ácido poli-sebácico de glicero (PGS)
El PGS o bio-caucho, es un elastómero blando, resistente, biodegradable, y con buena

elasticidad (Tabesh et al., 2009), que ha sido empleado para aplicaciones de reconstrucción
neuronales y en nervio periférico, puesto que el material posee propiedades mecánicas
favorables y características de degradación (Sundback et al., 2005). Tiene una
biocompatibilidad similar tanto in vitro como in vivo al ampliamente usado PLGA. Además
se ha mostrado que no tiene efecto perjudicial sobre la actividad metabólica, la fijación, la
proliferación de las células de Schwann, así como la no inducción de apoptosis (Sundback
et al., 2005) (Tabesh et al., 2009) (Sundback et al., 2005) (Subramanian et al., 2009).
6.3.4.8 Polipirroles
Los polipirroles son polímeros que se componen de estructuras de pirrol conectadas

en anillo. Además de ser biocompatibles, los polipirroles son muy buenos conductores
eléctricos, lo que los hace convenientes para el uso en prótesis neurales. El polipirrol
puede ser oxidado y reducido fácilmente, de forma reversible a través de agentes dopantes
como aniones grandes y pequeños, proteínas, factores de crecimiento y otras moléculas.
Se puede moldear en una variedad de formas para mejorar su funcionalidad y permitir la
adhesión celular (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008). El polipirrol mejora la regeneración
de los nervios por estimulación eléctrica estimulando la transducción de señales en las
células neuronales (Rao & Winter, 2009) (Subramanian et al., 2009).
Otros biopolímeros sintéticos usados en tejido nervioso son el poli β-hidroxibutirato

(PHB) y el hidrogel de poli (2-hidroxietil metacrilato) (pHEMA). El primero es un poliéster
biodegradable y biocompatible que se ha usado como dispositivo de andamiaje diseñado
para apoyar y proteger la herida contra daño adicional y como un implante envolvente
para guiar el crecimiento axonal después de la lesión del nervio periférico (Tabesh et al.,
2009). El pHEMA se ha utilizado ampliamente para reparar defectos tisulares del sistema
nervioso central (Woerly et al., 1998). Los andamios de pHEMA tienen el potencial de
mejorar la regeneración de nerviosa después de las lesiones de transección medular,
al aumentar el área superficial disponible y proporcionar orientación a la extensión de
axones (Flynn, Dalton & Shoichet, 2003).
6.4 Conductos nerviosos

La transección del nervio sigue siendo una patología traumática que puede afectar
los movimientos del paciente debido a la interrupción de sus vías motoras y sensitivas.
En este aspecto, los injertos artificiales, también conocidos como conductos nerviosos
(ver Figura 55) han sido de gran interés en los últimos años. Los investigadores han
probado guías tubulares nerviosas hechas de biomateriales poliméricos sintéticos como
polifosfoéster, polietileno, politetrafluoroetileno, poliglicólido, PLGA y PLC. Los conductos
361
nerviosos fabricados a partir de polímeros biodegradables son preferibles a los de

polímeros no biodegradables, debido a la ventaja obvia del ahorro de una segunda cirugía
para retirar el conducto. Si el conducto no se quita después de la regeneración del nervio,
lleva a problemas tales como la respuesta tisular crónica o compresión del nervio (Yee-
Shuan Lee and Treena Livingston Arinzeh et al., 2008). La búsqueda de biomateriales
que favorezcan la supervivencia celular y la proliferación celular tiene un gran interés,
ya que los injertos sintéticos formados por biomateriales para ser sembrados con células
de Schwann in vitro podrían ser una alternativa prometedora para la reparación de las
lesiones del nervio periférico (Soria et al., 2009).
Figura 55. Esquema de la implantación quirúrgica del conducto nervioso
Fuente: Furnish & Schmidt, 1998.
6.5 Administración de fármacos

Se han desarrollado muchos métodos de administración de fármacos a partir de
andamios para su uso en la ingeniería de tejido nervioso. El método de administración
del fármaco elegido depende de la aplicación, el material de andamio y el fármaco que se
pretende liberar (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008).
6.5.1 Sistemas de administración
6.5.1.1 Sistemas de entrega basados en difusión / degradación
Uno de los métodos más comunes de liberación controlada consiste en utilizar las
propiedades físicas del material del andamio para regular la cantidad de fármaco
suministrado (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008). Sin embargo, esto puede ser difícil si el
material comienza a degradarse a la vez que se libera el fármaco, ya que en algunos casos
puede conducir a la descarga de dosis que resultan en concentraciones que alcanzan niveles
tóxicos. Se debe prestar especial atención en el control tanto de la velocidad de liberación
como de la velocidad de degradación si se desea emplear un material biodegradable (Sill
& von Recum, 2008). Para hacer la liberación controlada, el fármaco se mezcla con los
precursores del andamio durante la fabricación. En tales sistemas, las propiedades del
andamio, tales como tamaño de poro o la densidad de reticulación, regulan la liberación
por difusión. La incorporación de factores de crecimiento en los andamios durante la
362
fabricación proporciona una liberación controlada durante un transcurso de tiempo que

varía en función de las propiedades del material. Estos sistemas se han utilizado como
recubrimientos para implantes neuronales (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008). En el
diseño de estos andamios es importante tener en cuenta que la mayoría de los fármacos
proteicos tienen tamaños del orden de nanómetros, por lo que para crear la liberación
controlada se requieren tamaños de poros en ese orden de magnitud. Las células son
mucho más grandes (en la escala de micras) y así mayores tamaños de poro son necesarios
para permitir la infiltración celular (M. Willerth, Stephanie et al., 2007).
6.5.1.2 Sistemas de suministro basados en microesferas
Otro método para realizar liberación controlada de fármacos es incorporarlos en forma de

microesferas, que son partículas de polímero sintético con diámetro del orden de micrómetros.
Las microesferas pueden fabricarse a través de una variedad de técnicas, la emulsificación,
la fotolitografía, síntesis microfluídica y micromoldeado. El tamaño de la microesfera puede
ser controlado a través de diferentes caminos, dependiendo del método de fabricación. Por
ejemplo, en la técnica de emulsificación, se puede controlar mediante la agitación mecánica y la
adición de agentes tensoactivos (Khademhosseini & Langer, 2007). Componentes adicionales,
tales como albúmina de suero bovino, se pueden añadir junto con el fármaco para ayudar a
preservar su actividad biológica durante el proceso de fabricación. La tasa de liberación del
fármaco a partir de microesferas está regulada por su cinética de liberación, la cual puede ser
alterada cambiando el polímero utilizado, la cantidad de proteína cargada y el tamaño de las
microesferas. Las microesferas pueden ser inyectadas directamente en la ubicación deseada
o incorporadas en andamios hechos de otros materiales; en el último caso, los andamios están
hechos de un material diferente y contienen poros lo suficientemente grandes para permitir
que los axones y /o células migren en el andamio. Aunque el tamaño de las microesferas las
hace ideales para la inyección en el cerebro, también pueden ser incorporadas en estructuras
de polímeros tradicionales para el uso en otras aplicaciones, tales como conductos nerviosos
(Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008). La Figura 56 muestra las ventajas del uso de microesferas
en el sistema nervioso, ya sea mediante la incorporación de medicamentos (dispositivo
liberador de fármacos) o de células.
Figura 56. Funcionalidad de las microesferas en tejido nervioso
Fuente: W. Chen & Wah Tong, 2012.
363
6.5.1.3 Sistemas de administración de fármacos eléctricamente

controlados
Los sistemas de suministro de fármacos eléctricamente controlados han sido

investigados para su uso como recubrimientos de electrodos neurales. Tales sistemas
liberan fármacos por estimulación eléctrica, que a menudo se utiliza durante la grabación
a través de dichos implantes. Estos recubrimientos promueven la extensión de neuritas
in vitro, estas estrategias son útiles para el diseño de recubrimientos para implantes
neuronales y también pueden tener aplicaciones en la promoción de la regeneración de
otras lesiones en el sistema nervioso (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008).
6.5.2 Selección de fármacos

La selección de uno o varios fármacos terapéuticos adecuados debe basarse en el tipo
de tejido a ser regenerado o la aplicación particular del andamio. También se debe prestar
atención en asegurar que el fármaco retenga su actividad después de la incorporación en
el andamio (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008). En esta sección se destacan algunos de
los fármacos más comúnmente utilizados en la ingeniería de tejido nervioso.
6.5.2.1 Las neurotrofinas

Algunos de los factores de crecimiento más comunes utilizados para promover la
regeneración de tejido nervioso son las neurotrofinas. Es una familia de factores de
crecimiento que incluyen el factor de crecimiento nervioso (NGF), el cual permite
la supervivencia de neuronas simpáticas, sensoriales y de mantenimiento, colabora
en el tratamiento de lesiones de nervios periféricos y es eficaz para el tratamiento de
trastornos neurodegenerativos. La neurotrofina-3 (NT-3), promueve la diferenciación
de neuronas y la formación del tracto cortico-espinal durante el desarrollo, puede
promover la supervivencia y crecimiento de las neuronas motoras después de la lesión
de la médula espinal, así como mejoría en la regeneración de nervio periférico. El factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) ayuda a dirigir el desarrollo neuronal y posee
propiedades neuroprotectoras similares a NGF y NT-3. Está implicado en la transmisión
sináptica y el mantenimiento de la plasticidad. Las neurotrofinas llevan a cabo un papel
crucial en el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso. Para activar sus vías de
señalización corriente abajo, cada neurotrofina tiene una alta afinidad por el receptor
Trk, donde de forma específica NGF, BDNF y NT-3 se unen a los receptores TrkA, TrkB y
TrkC, respectivamente. A menudo, las neuronas que no reciben cantidades adecuadas de
neurotrofinas experimentan apoptosis (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008).
6.5.2.2 Otros factores de crecimiento

Entre otros factores de crecimiento que han sido estudiados por su capacidad para
promover la regeneración nerviosa se encuentra el factor neurotrófico ciliar (CNTF),
364
el cual juega un papel en la supervivencia de las neuronas motoras y el crecimiento

externo, por esto se ha empleado para tratar la lesión del nervio periférico y lesión de
la médula espinal. El CNTF contribuye a la formación de la cicatriz glial después de la
lesión, por lo que es indeseable como agente terapéutico en el sistema nervioso central.
Los factores de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF), pueden
promover la recuperación indirectamente, mediante la inducción de la angiogénesis en
el sitio de la lesión y de forma directa mediante la promoción de la proliferación celular
y axonal en el lugar de la misma. El factor de crecimiento transformante β (TGF-β)
reduce la proliferación de astrocitos in vitro y puede ser útil para el recubrimiento de
implantes neuronales. El factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) es secretado
por las células de Schwann después de la lesión, por lo que es un potencial agente
terapéutico en la lesión del nervio periférico. También tiene un efecto trófico potente
en las neuronas dopaminérgicas y podría servir como tratamiento potencial para
las enfermedades neurodegenerativas; es estructuralmente similar a los factores de
crecimiento transformantes, incluyendo el TGF-β (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008).
La liberación sostenida de lipoplexos (complejos de liposomas y oligo- nucleótidos) se
ha mostrado prometedora para reparar lesiones del nervio mediante la expresión
de factor neurotrófico (Subramanian et al., 2009). El desarrollo de un sistema con
biomaterial fotorreticulable junto a la proteína estreptavidina, la cual presenta gran
estabilidad unida a la biotina, permite una unión rápida, estable y homogénea del
factor de crecimiento interferón-γ (IFN-γ) al biomaterial. Este enfoque permite la
creación de biomateriales espacialmente adaptados para la regeneración del SNC
(Leipzig, Wylie, Kim, & Shoichet, 2011).
6.5.2.3 Medicamentos antiinflamatorios
Uno de los fármacos comúnmente utilizados para reducir la inflamación crónica y la

respuesta inmune que acompaña implantes neurales es la dexametasona, un esteroideo
sintético. La dexametasona se usa comúnmente para tratar otras enfermedades
inflamatorias tales como la artritis y esclerosis múltiple, aunque también se muestra
prometedor en aplicaciones de ingeniería de tejido nervioso. Otro fármaco anti-
inflamatorio, la hormona estimulante de α-melanocitos (αMSH), también ha sido
investigada para su uso en conjunción con implantes neuronales. Funciona mediante la
inhibición de la producción de citocinas inflamatorias que inducen la activación del factor
de transcripción nuclear β (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008).
6.6 Propiedades necesarias para la regeneración nerviosa

A continuación se describirán algunos de los aspectos microscópicos más importantes
a tener en cuenta en la selección del biomaterial para la construcción de andamios o
conductos nerviosos, que conlleven a la regeneración nerviosa.
365
6.6.1 Adhesión celular y moléculas de adhesión
Es bien sabido que las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular (MEC)

son vitales para la regeneración de tejidos (Christopher S Chen, Tan & Tien, 2004) (Yu,
Leipzig & Shoichet, 2008). Las células requieren un área de contacto mínimo sobre un
sustrato para sobrevivir (C S Chen, Mrksich, Huang, Whitesides & Ingber, 1997) y la
naturaleza de esta zona de contacto puede controlar la formación de conexiones con el
entorno (Christopher S Chen, Alonso, Ostuni, Whitesides, & Ingber, 2003) (Rao & Winter,
2009).
Como se mencionó en 6.3.3, las moléculas de MEC tales como el colágeno y la laminina
promueven la regeneración axonal, la diferenciación, la adhesión y la migración celular en
el sistema nervioso central (Venstrom & Reichardt, 1993). Para mejorar la integración de
los tejidos, la superficie de los biomateriales se puede modificar de tal manera que imiten
la MEC y promover así la unión de células (e.g. proteínas, péptidos). La incorporación de
moléculas de adhesión (MA) se ha convertido en uno de los métodos estándar para la
integración del tejido cada vez mayor de biomateriales neuronales. Las MA promueven
la regeneración del sistema nervioso central, ya que dan señales a las neuronas que
regeneran el medio ambiente del cerebro (Rao & Winter, 2009).
Sobre un sustrato artificial, i.e. un biomaterial, las MA derivadas de las proteínas de

la MEC, incluyendo la laminina y el colágeno actúan de la siguiente manera (LeBaron &
Athanasiou, 2000): inician la mediación con el receptor de unión celular sobre sustratos
y una vez unida la membrana célular comienza a extenderse a lo largo de la superficie
disponible; esto es seguido por la creación de un citoesqueleto de actina filamentosa
y por último, en respuesta a la fuerza aplicada por el citoesqueleto, las agrupaciones
de integrinas forman sitios de adhesión focal lo que previene el desprendimiento en
respuesta a fuerzas de cizallamiento suaves, a su vez activan vías de señalización, que
pueden influir tanto en la función como en la viabilidad y proliferación celular (Rao &
Winter, 2009).
6.6.2 Porosidad
Una propiedad física clave de la pared del canal del andamio es su porosidad, la cual
afecta a la difusión de factores solubles dentro y fuera del conducto nervioso (NGC). Los
conductos semipermeables e impermeables son empleados por su capacidad para apoyar
la regeneración del nervio ciático con y sin el tronco de nervio distal. En ausencia del
muñón distal se requiere secreción de macrófagos para la regeneración. El uso de canales
semipermeables permite la afluencia de nutrientes y factores de crecimiento desde el
exterior y es ayudado por factores concentrados propagados por el tronco del nervio
proximal (Furnish & Schmidt, 1998). Los tubos de polisulfona semipermeables pueden
ser diseñados con una porosidad óptima, para permitir mediante la orientación del canal
366
la difusión de factores de crecimiento beneficiosos, con retención de factores tróficos

liberados por los muñones del nervio dentro del espacio intra-luminal y para excluir
moléculas inhibidoras que se encuentran en el medio ambiente externo. Los conductos
nerviosos deben tener un peso molecular entre 50 y 100 kDa, para permitir la difusión
de factores de crecimiento pequeños, pero a su vez excluir moléculas inhibidoras más
grandes (Furnish & Schmidt, 1998).
6.6.3 Propiedades eléctricas
La carga eléctrica juega un papel importante en la estimulación, la proliferación y la

diferenciación de las neuronas. Se ha demostrado que la extensión de neuritas in vitro
e in vivo se ha mejorado en electretos, tales como el fluoruro de polivinilideno (PVDF) y
politetrafluoroetileno (PTFE). Varias hipótesis han surgido para explicar el efecto de la
estimulación eléctrica en la regeneración nerviosa, entre las que se destacan (Furnish &
Schmidt, 1998).
a. La redistribución electroforética del factor de crecimiento en las células de la membrana

y los receptores de adhesión o proteínas del citoesqueleto, tales como actina, todos los
cuales están involucrados en la migración del cono de crecimiento.
b. La membrana favorable o proteína de la matriz extracelular a cambios conformacionales.
c. La despolarización directa o hiperpolarización de los nervios.
d. La promoción de la comunicación eléctrica entre muñones de nervios.
e. El aumento de la síntesis de proteínas.
f. La creación de gradientes de iones y moléculas producto de la variación en el campo
eléctrico en el medio de cultivo (Furnish & Schmidt, 1998).
6.6.4 Efecto de la orientación de la fibra y su tamaño
Una estrategia prometedora en la reparación neural es la creación de andamios

fibrosos alineados, que proporcionen una guía para la migración celular y la regeneración
axonal direccional a través de la cicatriz glial y el sitio de la lesión, tanto en SNC como en
el SNP (Y.-S. Lee & Livingston Arinzeh, 2011). Las fibras electrohiladas que incorporan
actividad eléctrica pueden proporcionar tanto contacto para favorecer la orientación
debido a la morfología de la fibra, así como estimulación eléctrica que mejore la función
celular (ver 6.6.3). La alineación de la fibra influye en la infiltración de neuritas y tiene
una respuesta inflamatoria mínima; por lo tanto, los estudios que utilizan construcciones
tridimensionales que contienen fibras alineadas, muestran que son prometedoras para
diversas aplicaciones neuronales (Y.-S. Lee & Livingston Arinzeh, 2011). Las nanofibras
electrohiladas se pueden montar fácilmente en varios tipos de andamios para aplicaciones
en ingeniería de tejido nervioso. Cuando se cultivan neuronas en andamios de dos capas,
en los cuales las nanofibras de cada capa se alinean a lo largo de direcciones diferentes, el
volumen de neuritas depende de la densidad de fibras en ambas capas. Este patrón bi-axial
367
demuestra claramente que la extensión de neuritas puede ser influenciada por nanofibras
en diferentes capas de un andamio, en lugar de solo la capa superior (Xie, MacEwan, Li,
Sakiyama-Elbert & Xia, 2010). En la construcción de redes neuronales complejas, los
axones se deben orientar a los objetivos sinápticos y varias poblaciones celulares tienden
a ser distribuidas espacialmente en un patrón específico; la eficacia de estos dos procesos
depende de la presencia de señales modeladas para guiar el crecimiento de neuritas. Las
señales pueden ser de origen químico, basadas en neuritas con moléculas atractivas /
repulsivas, o de origen físico de tipo mecánico, eléctrico, magnético y topográfico (Xie et
al., 2010).
6.7 Desafíos de la ingeniería de tejido nervioso

Si bien hasta ahora se ha experimentado en modelos animales, y se ha llegado a
importantes conclusiones en este campo, relacionadas principalmente con los materiales
y métodos a elegir al momento de tratar lesiones en tejido nervioso, aún es un desafío
el hecho de que pacientes con lesiones medulares severas, cerebrales o relacionadas
con el sistema nervioso periférico puedan restablecer su calidad de vida y tener una
recuperación satisfactoria ya sea en motricidad, sensibilidad o de procesos cognitivos.
Precisamente, hasta que lo anterior no ocurra, la ingeniería de tejidos aplicada a esta
rama es un sustrato para continuar trabajando en la búsqueda de nuevas terapias que
sean cada vez más eficientes. A continuación se presentan diversos e importantes desafíos
en las aplicaciones mencionadas encontradas en la literatura y posibles alternativas de
solución para los investigadores del área.
6.7.1 Desafíos de la ingeniería de tejido cerebral
Las TBI afectan a más de 1,5 millones de personas por año en los Estados Unidos y el
tratamiento actual se enfoca en preservar el tejido sano restante después de la lesión,
en lugar de tratar de regenerar el tejido dañado mediante técnicas de ingeniería de
tejidos. Estas podrían ayudar a limitar la afección a las neuronas, a preservar su función
y promover la recuperación funcional (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008).
Muchos investigadores centran actualmente sus esfuerzos en la creación de rutas físicas

o químicas para la regeneración axonal. Estos métodos incluyen señales de orientación
físicas o mecánicas, componentes celulares y señales biomoleculares (Tabesh et al., 2009).
Los andamios implantables se pueden utilizar para tratar una variedad de problemas
relacionados con el daño y la enfermedad cerebral, incluyendo el reemplazo de tejido
perdido a causa de una TBI, la entrega de fármacos para ayudar a tratar enfermedades
neurológicas como el Parkinson y el Alzheimer, además de servir como recubrimientos
para dispositivos cerebrales implantados y limitar así la inflamación. Los recubrimientos
liberadores de fármacos para dispositivos cerebrales implantados podrían mejorar su
368
función, por lo que les permite registrar las señales de las neuronas durante períodos más
largos. Tal trabajo es importante para el diseño de interfaces de cerebro - computador
(BCI), así como para el estudio de la cognición y el comportamiento en mamíferos
(Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008). Estudios neuronales in vitro han determinado las
capacidades funcionales de señalización de los andamios, sin embargo, una capacidad de
transmisión de la señal por sí sola puede ser insuficiente en la reconexión cerebral, donde
se precisan conexiones en circuitos neurales necesarios para la restauración completa de
la función. Por lo tanto, orientar el crecimiento de los procesos neuronales también debe
ser abordado (Pettikiriarachchi et al., 2010).
6.7.2 Desafíos de los andamios para la reparación de la médula espinal
Aproximadamente 253.000 personas en los Estados Unidos viven con los efectos de
una SCI y cada año ese número crece en un estimado de 11.000 personas. Las actuales
opciones de tratamiento para la SCI son limitadas. En una SCI, los astrocitos reactivos,
glicosaminoglicanos y otras moléculas inhibidoras previenen que las neuronas y otras
células se infiltren en el sitio de la lesión, lo que resulta en una pérdida de conexiones
axonales y una pérdida de la función motora (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008).
Un andamio para el tratamiento de SCI, debe disminuir la formación de la cicatriz glial

y contener sitios para la adhesión celular que permitan la regeneración de las neuronas,
para extender axones en el sitio lesionado, es decir, debe servir como un puente para
ayudar a guiar la regeneración de los axones a través del sitio de la lesión y restablecer
las conexiones con el objetivo de promover la recuperación de la inervación funcional
(Tabesh et al., 2009). La administración de fármacos debe emplearse para promover y
mantener la recuperación funcional a largo plazo (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008).
Idealmente, los tratamientos potenciales para la SCI deben ser estudiados en modelos
de lesión crónica con evaluaciones apropiadas de recuperación morfológica y funcional,
como la ubicación de la lesión, la evaluación de la función motora, la cuantificación de la
regeneración de las fibras nerviosas y la respuesta inmune, para medir con precisión su
aplicación. Uno de los principales retos en la búsqueda de tratamientos potenciales para
la SCI es encontrar métodos consistentes, cuantitativos y reproducibles para evaluar el
efecto de un método de tratamiento en la recuperación después de una lesión mediante
ensayos pre-clínicos. Una prueba más rigurosa a nivel pre-clínico permitirá una mejor
determinación de qué terapias usar (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008).
6.7.3 Desafíos de los andamios para la reparación de nervio periférico
De acuerdo con diversos estudios, la lesión de nervio periférico afecta a 2,8% de todos
los pacientes de trauma y aproximadamente 200.000 procedimientos de reparación de
nervio se realizan anualmente en los Estados Unidos. El principal reto para la ingeniería
369
de tejidos en el SNP es crear una alternativa al gold standard clínico, el autoinjerto,

empleado principalmente en el tratamiento de lesiones de nervios largos. Sus limitaciones
radican en que requiere dos incisiones (una para la extracción del nervio donante y otra
para la implantación en el propio sitio de la lesión), además de la morbilidad asociada al
sitio donante, lo que no siempre resulta en una recuperación funcional completa. Uno de
los retos de la ingeniería de tejidos es producir un andamio implantable capaz de unir
las brechas largas que producirán resultados similares a un autoinjerto sin requerir
la extracción de tejido donante autólogo. El objetivo final será producir andamios
degradables de soporte y de administración de fármacos que se integren con el tejido
dañado para promover la recuperación y su pleno funcionamiento. Estos andamios
deben ajustarse a las especificaciones exactas del lugar de la lesión del nervio y deben
permanecer intactos hasta que las fibras nerviosas hayan restablecido las conexiones y
ya no necesiten el apoyo de los andamios. Además, se debe tener cuidado de seleccionar
fármacos apropiados para promover el tipo deseado de regeneración neuronal (sensorial
o motora) (Willerth & Sakiyama-Elbert, 2008).
370
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374
Sebastián Roldán Vasco, MSc.

Bioingeniero con Maestría en Ingeniería de la Universidad de Antioquia, enfocada a señales y sis-
temas biomédicos. Docente e investigador en el Grupo de Investigación en Materiales Avanzados
y Energía (MATyER) del Instituto Tecnológico Metropolitano (Medellín). Experiencia laboral en
el sector privado hospitalario, específicamente en ingeniería clínica. Sus áreas de investigación
son procesamiento de señales biomédicas, bioinstrumentación e ingeniería clínica.
Carlos Andrés Vargas Isaza, MSc.

Ingeniero Mecánico de la Universidad Pontificia Bolivariana, con Especialización en procesos de
transformación de plástico y caucho, así como Maestría en Ingeniería de la Universidad EAFIT,
enfocada al procesamiento de polímeros. Docente e investigador en el Grupo de Investigación en
Materiales Avanzados y Energía (MATyER) del Instituto Tecnológico Metropolitano (Medellín).
Experiencia laboral en el sector del plástico y caucho, así como en desarrollo de proyectos de pro-
ductividad y competitividad, gestión y calidad de la energía, y simulación de proyectos. Sus áreas
de investigación son procesamiento y caracterización de polímeros, ingeniería de materiales y
biomateriales.
Mónica Liliana Mejía Suaza

Ingeniera Biomédica del Instituto Tecnológico Metropolitano. Estudiante de Maestría en Inge-
niería área Biomédica adscrita al Grupo de investigaciones en bioingeniería de la Universidad
Pontificia Bolivariana. Con experiencia como Joven Investigadora de Colciencias y auxiliar de
investigación. Sus áreas de investigación son biomateriales, procesamiento y caracterización de
materiales poliméricos, ingeniería de tejidos, electrospinning y nanotecnología.

Ingeniera Biomédica del Instituto Tecnológico Metropolitano. Joven Investigadora Colciencias.
Estudiante de maestría adscrita al Grupo de investigaciones en Bioingeniería de la Universidad
Pontificia Bolivariana (Medellín). Sus áreas de investigación son nanotecnología, microbiología,
biomateriales y electromedicina.
María Elena Moncada Acevedo, PhD.

Ingeniera Electricista de la Universidad de Antioquia, con Doctorado en Ingeniería de la Univer-
sidad del Valle, enfocado en aplicaciones de electromedicina. Profesor asistente y actualmen-
te coordinadora del Grupo de Investigación en Materiales Avanzados y Energía (MATyER) del
Instituto Tecnológico Metropolitano (Medellín). Las áreas de experiencia contemplan desarrollo
de modelos computacionales, experimentación in vitro y estudios clínicos. Sus áreas de investi-
gación son bioelectromagnetismo, electromedicina, simulación de fenómenos bioeléctricos me-
diante elementos finitos e ingeniería de tejidos.
375
Fuentes tipográficas: Cambria para texto corrido, en 12 puntos,
para títulos en Cambria, en 24 puntos y subtítulos
376
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Ingenieria de tejidos y aplicaciones

Book · January 2016

Sebastian Roldan-Vasco Carlos Andres Vargas Isaza

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Mónica Liliana Mejía Suaza Jenniffer Zapata-Giraldo

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Simulación y diseño CAE para alimentos View project

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Sebastián Roldán Vasco

Incluye referencias bibliográficas

1. Ingeniería de tejidos 2. Tejidos 3. Biomateriales 4. Ingeniería biomédica I. Roldán

610.28 SCDD Ed.21

Ingeniería de Tejidos y Aplicaciones

Edición: junio 2016

Publicación electrónica para consulta gratuita

2 BIOMATERIALES EN LA INGENIERÍA DE TEJIDOS...........................................................74

2.1 Definición de biomateriales..................................................................................................75

2.5 Requerimientos y propiedades de biomateriales para la ingeniería de tejidos.....................88

3 APLICACIONES DE LA INGENIERÍA DE TEJIDOS EN PIEL................................................. 155

3.1 Introducción.................................................................................................................................. 156

4 APLICACIONES DE LA INGENIERÍA DE TEJIDOS EN SISTEMA CARDIOVASCULAR...... 221

4.1 Introducción.................................................................................................................................. 222

5 APLICACIONES DE LA INGENIERÍA DE TEJIDOS EN SISTEMA ÓSEO............................ 276

5.1 Introducción.................................................................................................................................. 277

6 APLICACIONES DE LA INGENIERÍA DE TEJIDOS EN SISTEMA NERVIOSO................. 342

6.1 Introducción.................................................................................................................................. 343

La concepción fundamental de la ingeniería de tejidos parte de la capacidad inherente

El trasplante de órganos se convirtió en una terapia viable en 1954, cuando Joseph

La ingeniería de tejidos es un campo de investigación multidisciplinario que involucra

Figura 1. Distribución por año de número de artículos publicados relacionados

Figura 2. Distribución por país de número de artículos publicados relacionados

Desde su concepción en la década de 1980, el campo de la ingeniería de tejidos

El surgimiento de la ingeniería de tejidos está estrechamente relacionado con el

El esclarecimiento de los mecanismos biológicos que representaban el destino de los

Alexis Carrel (1873-1944) es considerado el fundador de los trasplantes de órganos

Fuente: Place, Evans & Stevens, 2009.

1.3 Principios básicos

El término ‘ingeniería de tejidos’ fue acuñado por Y. C. Fung en 1987, pionero de la

Un ingeniero de tejidos debe comprender la relación entre la estructura y la función de

El punto básico de la ingeniería de tejidos es la utilización de células vivas cultivadas

Existen tres enfoques principales de la ingeniería de tejidos: el primero consiste en

En resumen, la ingeniería de tejidos requiere (ver Figura 4):

- Una fuente celular expandible en número

Fuente: elaboración del autor.

1.4 Tipos de células usadas en ingeniería de tejidos

El elemento clave de la ingeniería de tejidos es la célula funcional. Las funciones celulares

- Capacidad de expansión: la función celular debe ser mantenida por un período

1.4.1 Clasificación por fuente

Las fuentes celulares pueden ser autólogas, alogénicas, o xenogénicas.

1.4.1.1 Células autólogas

1.4.1.2 Células alogénicas

1.4.1.3 Células xenogénicas

1.4.2 Clasificación por nivel de diferenciación

1.4.2.1 Células específicas de tejido

1.4.2.2 Células progenitoras

Estas tienen la habilidad de diferenciarse en un tipo específico de célula y son guiadas

1.4.2.3 Células madre

Son células inmaduras, primarias o indiferenciadas capaces de hacer copias idénticas

El potencial de diferenciación de una célula madre se clasifica de la siguiente forma:

- Las células madre totipotentes tienen la habilidad de contribuir en la formación de un

Lo que determina la potencia de las células madre depende de su contenido de genes

- Células madre de la medula espinal se han diferenciado en células nerviosas y células