1 7

20
S P
-U
U M
FE
O
Í FIC
SESIÓN V: INGREDIENTES
E N T ACTIVOS
C I
CARACTERIZACIÓN O DE FÁRMACOS
TRSeptiembre 8, 2017
EN
C U
Prof. E N Carlos Tomás Quirino Barreda
Dr.
A S
RI Dr. Gabriel Marcelín Jiménez
MO
E
M Comité de Métodos Generales de Análisis de
FEUM
 EL DISEÑO,
PRODUCCIÓN, CONTROL Y
MONITOREO DE LOS 1 7
20
MEDICAMENTOS: S P
Responde a: -U
U M
Procesos altamente automatizados, FEcon materiales
C O
F I
y productos estrictamente controlados, así como
T Í
a una regulación más específica con relación a la
N
propiedad industrial. CIE
R O
N T
U E
Normas oficiales de control sobre materia prima,
producto,NC procesos y de seguimiento fármaco-
S E
terapéutico, cada día más escrupulosas en el afán
RI A
M O de proteger la salud del paciente.
ME
Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino-Barreda
 EL DISEÑO,
PRODUCCIÓN, CONTROL Y
MONITOREO DE LOS 1 7
20
MEDICAMENTOS: S P
Es el resultado de un trabajo M
-U
E U
F
interdisciplinario y colaborativo, con mayor
vinculación de la tecnología Icon C O las
Í F
ciencias: T N
E
Física y Fisicoquímica, CI
Química supramolecular,R O Ingeniería química e
N T
Ingeniería de cristales,
Fisiología yC UE molecular,
Biología
E N
Farmacocinética, Biofarmacia y
A S
R I
Bioestadística, entre otras disciplinas.
M O
ME Todas ellas apoyadas en el Análisis instrumental.

Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino-Barreda

 QbD: calidad farmacéutica,
compromiso de la 0 1 7
P 2
“La calidad de los insumos para la salud es una consigna U S
permanente……” -
U M
ACTUALIZACIÓN DE FEUM: PROCESO FE CONTINUO.
O de los Expertos.
Es el resultado no sólo del trabajo
C
F I
Í
LOS CAMBIOSTRESPONDEN A:
IE N
Comentarios y observaciones a su contenidos
Sugerencias de O
C
inclusión de nueva información….
NOM- R
T APORTAN CONOCIMIENTO?
001-SSA N
¿QUIÉNES
E
U
Cusuarios:
N
Sus
Eo Profesionales de la industria e independientes
A S
R I o Autoridades
M O o Académicos
M E

Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino-Barreda

 QbD: calidad farmacéutica,
compromiso de la 0 1 7
P 2
U
✓ Métodos SGenerales
-
✓ Fármacos
U✓MAditivos
FE ✓ Preparados
La FEUM y sus Comités de Expertos,CO a lo ✓ ………
F I
T Í
largo de los últimos 30 años de conformada la
E N
CPFEUM, ha venido aplicando e incorporando en QbD
CI los criterios que
la evolución de sus monografías,
R
en materia de calidad (QbD)O han desarrollado
N T como la ICH.
organismos internacionales
E
U
C
S EN
RI A
M O
M E https://www.isa.org/uploadedImages/Content/Standards_
and_Publications/ISA_Publications/InTech_Magazine/2009
/March/2009_03_14.gif

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 1 7
20
S P
-U
U M
FE
O
Es la creación de un producto Í (fármaco, aditivo, FIC
N T
preparado farmacéutico, dispositivo
E médico, ….) que está
I
libre de contaminaciónC y que es reproducible,
R Oterapéutico prometido en la
brindando el beneficio
N T
E
etiqueta al consumidor
U
.
C
(Adaptado de: Woodcock, J. (2004). The concept of pharmaceutical quality. Am. Pharm. Rev.

EN
pp. 1–3).

A S
O RI
E M
M
Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino-Barreda
 Calidad por Diseño
ICH Q8 1 7
Desarrollo 2 0
Diseño de
Farmacéutico S P
-U
Experimentos

U M
FE
O
Í FIC
QbDIE N T
C
R O
N T
UE
NC
S E ICH Q2

RI A Validación de
M O Procedimientos
M E Analíticos

Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino-Barreda

 ARMONIZACIÓN
1 7
20
FARMACOPEAS S P
-U
U M
FE
O
Í FIC
N T
IE
C
R O
N T
UE
NC
S E
RI A
M O
M E

Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino-Barreda

 1 7
2 0
FARMACOPEAS S P
-U
U M
FE
O
FIC
INSTRUMENTO
DE
T Í
EVALUACIÓN IE N MANUAL
C DE USO PARA
DE LA
R O
CALIDAD
N T FABRICACIÓN
UE
NC
S E
RI A
M O
M E
http://www.pharmatechespanol.com.mx/data/vetmedicineespanol/files/content
/image/PT%20NOV%20DIC%202013/A5FOTO0.jpg

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 1 7
20
La definición de se centra en el desempeño P
S de
un medicamento y conecta sus atributos de calidad
U
- con el
desempeño clínico (biodisponibilidad – bioequivalencia
U M –
biocomparabilidad). FE
C O Ecuación
F I
¿¿?? Atributos de calidad
T Í de Noyes-Whitney:

E N
CI
➢TAMAÑO DE PARTÍCULA-ÁREA SUPERFICIAL (A),
dm/dt = AD(Cs – C) / h

➢SOLUBILIDAD (Cs), R O
N T– APARENTE (dm/dt),
E
➢DISOLUCIÓN INTRÍNSECA
U
➢……..
N C MGA´s
S E
R I A
M O
M E

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 Calidad por Diseño
La (QbD), no deriva sólo de los resultados 17
2 0
P
de analizar lotes, sino que tiene que ser científicamente diseñada
S
-U
en el producto, para alcanzar objetivos específicos (desempeño
fisicoquímico-tecnológico: ej. UNA CINÉTICA DEM DISOLUCIÓN
U
PREDETERMINADA) que está vinculada a una FEbiodisponibilidad
y respuesta terapéutica esperada. CO F I
T Í
Requiere del conocimiento científicoI N
E del efecto de cómo y qué
C
O
variables de entrada (factores):
R
✓ Propiedades de fármacos
N T / aditivos,
✓ Sus interacciones U E
(funciones) en la formulación,
NC de manufactura,
✓ Factores delEproceso
✓ Otras; AS
R I
M O
impactan la calidad (factores de salida o atributos: (ej. Perfil de
M E
DISOLUCIÓN) del producto.

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 ETAPAS Y ELEMENTOS DE QbD:
1 7
2 0
S P
-U
MÉTODOS GENERALES
M (MGA´s)
DE ANÁLISIS
U
E
o Impurezas
F
oOPropiedades: físicas y
C
FI fisicoquímicas
T Í
IE N
C
R O
N T
U E
N C DE FÁRMACOS
E
CARACTERIZACIÓN
S
RI A (Y ADITIVOS)

M O
ME
Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino-Barreda
 QbD. (ICHQ11).
CARACTERIZACIÓN FÍSICA Y FISICOQUÍMICA DE 7
FÁRMACOS (Y ADITIVOS) 0 1
P 2
S
- U QUE:
EXISTEN MÉTODOS GENERALES DE ANÁLISIS EN LA FEUM
U M
 Desempeñan un papel determinante en FEla QbD de un
producto porque son un medioICde O apoyo para la
caracterización de los fármacos (y Í Faditivos); LA MAYORÍA
EN TÉRMINOS DE PROPIEDADES N T
IE QUE ESTÁN VINCULADAS
C
AL ESTADO SÓLIDO Y A SISTEMAS EN DISPERSIÓN.
R O
N T
E
 Proporcionan información precisa y completa para ser
Ucualquier estadio (ciclo) de vida del
utilizados en
NC
medicamento.
S E
R I A
M O
ME
Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino-Barreda
 MÉTODOS GENERALES DE ANÁLISIS DE FEUM DESTINADOS A LA
CARACTERIZACIÓN, DAN SOPORTE AL:
➢ CONTROL DE CAMBIOS QUÍMICOS, FÍSICOS, TECNOLÓGICOS Y BIOTECNOLÓGICOS 1 7
DE LAS MATERIAS PRIMAS Y DE LA FORMA DE DOSIFICACIÓN EN TODO EL CICLO 20
DE VIDA DEL PRODUCTO: S P
-U
U M
Investigación
FE
de nuevas
O
FIC
estructuras

T Í
Desarrollo
IE N
químico y
C
O
cambios de
escala
Proceso
TR Desarrollo
galénico

E N
productivo Escalamiento
Fármaco
C U /
N
SE
excipientes

I A
MOR
M E

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 ICH Q11 : INDUSTRIA FARMOQUÍMICA/BIOTECNOLÓGICA:
A PEQUEÑOS CAMBIOS, GRANDES PROBLEMAS
Modificaciones y/o poco control en el proceso de obtención (extracción,
1 7
purificación, escalamiento de producción) del fármaco, aditivo/excipiente,
2 0
ocasionan: SP
 Distintas fases cristalinas (polimorfismo, solvatomorfismo), -U
 Cocristalización, amorfización UM E
 Distintos hábitos y defectos cristalinos; superficiesF
lisas / rugosas…
O
FICy área superficial
 Diferente distribución de tamaño de partícula
Í
Consecuencia: Son factores que impactan N T propiedades del producto;
E
siendo algunos atributos críticos CIde calidad (CQA’s).
R O
T
ATRIBUTOS DE CALIDAD ATRIBUTOS CRÍTICOS DE
Densidad verdadera/ EN CALIDAD
C U
aparente /compactada
Deshidratabilidad (CQA)
E N
A S
Compresibilidad/
Higroscopicidad SOLUBILIDAD
I
compactabilidad
R
O
M Fluidez/ porosidad Gelatinización
M E VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
Capacidad de adsorción Mojabilidad

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 MGA’s … PARA LA CARACTERIZACIÓN FÍSICA Y
FISICOQUÍMICA DE PRINCIPIOS ACTIVOS (Y ADITIVOS) E
IMPACTO EN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD
1 7
0089 Análisis Térmicos
20
0231 Cristalinidad P
0351 Espectrofotometría IR U S
0361 Espectrometría de masas -
0566 Microscopía óptica U M
0890
E
Determinación de tamaño de partícula porFdifracción láser
O
FIC
(en publicación Suplemento 12ª edición)
0891 Determinación de tamaño de partículas
T Í sólidas por
tamizado
E N
CI para polvos
1021 Área superficial específica
1031 Densidad aparente R O
y compactada (compresibilidad/flujo)
1051 Resistencia aNlaTruptura (compresibilidad/compactabilidad)
E flujo y ángulo de reposo
Ude
1061 Velocidad
NC
E
0471STemperatura de fusión (en actualización)
R I A
0951 Viscosidad
M O Solubilidad completa (actualización a: Solubilidad intrínseca)
ME Disolución Intrínseca (en preparación)

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 APLICANDO ICH Q11…..
MGA’s … SEGUIMIENTO DE POLIMORFISMO, HÁBITO
CRISTALINO E IMPACTO EN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD
1 7
20
S P
-U
U M
FE
O
Í FIC
N T
IE
C
R O
N T
UE
NC
S E
RI A
M O
M E

Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino-Barreda

 APLICANDO ICH Q11…..
MGA’s … SEGUIMIENTO DE POLIMORFISMO, HÁBITO
CRISTALINO E IMPACTO EN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD
1 7
ALGUNOS CRITERIOS ÚTILES PARA ANALIZAR EL2 0
ESTABLECIMIENTO DE ESPECIFICACIONES DEL POLIMORFISMO
S P
-U
EN EL EXPEDIENTE DE PRODUCTO Y/O LAS MONOGRAFÍAS
FARMACOPÉICAS:
U M
Moléculas que cumplan más de una deFElas siguientes
O
condiciones: IC F
T Í
Presenten baja solubilidad
N y reconocido
E
CI
polimorfismo con enantiotropismo en un intervalo
de temperaturaR O que considere las condiciones
estándaresNdeT almacenamiento, transporte y de
UE de fabricación.
los procesos
C
E N
Corresponda
S a la Clase II o IV del Sistema de
RIA Clasificación Biofarmacéutica
MO
E Muestren transformaciones de fase en presencia
M de humedad u otras condiciones de fabricación

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 APLICANDO ICH Q11…..
MGA’s … SEGUIMIENTO DE POLIMORFISMO, HÁBITO
CRISTALINO E IMPACTO EN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD
1 7
Ejemplo: Carbamazepina 2 0
Existe enantiotropismo de sus polimorfos (éstos pueden interconvertirseS P
- U
durante el almacenamiento o en las etapas involucradas en la producción de
M distinta).
la forma de dosificación y su solubilidad es significativamente
U
La forma II es de 2 a 5 veces más fotosensible que los FEotros 4 polimorfos.
C O
Su ventana terapéutica es muy estrecha.
F I
T Í
Ritonavir
IE N
C Durante su fabricación se formó un
Su producción tuvo que suspenderse.
R O
T
polimorfo adicional no descrito previamente en los ensayos clínicos y que
Ndisolución del medicamento.
E
producía una inadecuada
U
C
N calcio).
Fostedil (antagonista
E
S sanguínea depende del polimorfo utilizado y el fármaco se
 La concentración
A
puedeRItransformar durante operaciones como pulverización, secado y
M O
compresión.
E SOLUCIÓN: Dispersión sólida con celulosa microcristalina.
MUNA
Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino-Barreda
 1 7
20
S P
-U
U M
FE
O
Í FIC
MUCHASEGRACIAS
N T
CI
Prof. Dr. Carlos
T R OTomás Quirino Barreda
N Generales de Análisis de FEUM
Comité de Métodos
E
U
LaboratorioN deCFarmacia Molecular y Liberación Controlada
S E
Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco
RI A
O cquirino@correo.xoc.uam.mx
E M
M