La Vitamina D, Los Ácidos Grasos Marinos N-3 y La Prevención Primaria de Las Enfermedades Cardiovasculares Evidencia Actual - En.

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Manuscrito del autor

Circ Res. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2021 03 de enero.
Publicado en forma editada final como:

Circ Res. 2020 enero 03; 126 (1): 112–128. doi: 10.1161 / CIRCRESAHA.119.314541.
Vitamina D, ácidos grasos n-3 marinos y prevención primaria de

enfermedades cardiovasculares: evidencia actual
JoAnn E. Manson, MD, DrPH,

Departamento de Medicina, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA
Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, Boston, MA
Shari S. Bassuk, ScD,

Nancy R. Cook, ScD,

I-Min Lee, MBBS, ScD,

Samia Mora, MD, MHS,

Christine M. Albert, MD, MPH,

Departamento de Cardiología, Centro Médico Cedars-Sinai, Los Ángeles, CA
Julie E. Buring, ScD,

Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, Boston, MA, y

Departamento de Cardiología, Centro Médico Cedars-Sinai, Los Ángeles, CA (CMA)
Grupo de Investigación VITAL *


Resumen
* Se proporciona una lista completa de los miembros del Grupo de Investigación VITAL en los Materiales Suplementarios.
Autor correspondiente: JoAnn E. Manson, MD, DrPH, Departamento de Medicina, Hospital Brigham and Women's, Escuela de Medicina de
Harvard, 900 Commonwealth Avenue, 3rd Fl., Boston, MA; teléfono: 617-278-0871; fax: 617-731-3843; jmanson@rics.bwh.harvard.edu.
VITAL está registrado en (Clinicaltrials.gov (NCT01169259). El sitio web de VITAL eswww.vitalstudy.org.

Divulgaciones sobre conflictos de intereses: Todos los autores enviarán un formulario ICMJE completo para la divulgación de posibles conflictos de intereses.
Manson y col. Página 2
Se desconoce si la suplementación con ácidos grasos omega-3 marinos (n-3 FA) o vitamina D puede prevenir la
enfermedad cardiovascular (ECV) en poblaciones generales con riesgo habitual de este resultado. Un objetivo
importante de laVITamin D y OmegA-3 TriaL (VITAL) fue para llenar este vacío de conocimiento. En este artículo,
revisamos los resultados de VITAL, discutimos los estudios mecanicistas relevantes con respecto a los ácidos grasos
n-3, la vitamina D y la enfermedad vascular, y resumimos los metanálisis recientes de la evidencia de ensayos
aleatorizados sobre estos agentes. VITAL fue un factorial 2 × 2 a nivel nacional, aleatorizado y controlado con placebo.
ensayo de ácidos grasos n-3 marinos (1 g / d) y vitamina D3 (2000 UI / d) en la prevención primaria de ECV y cáncer entre 25.871
hombres estadounidenses de 50 años o más y mujeres de 55 años o más, incluidos 5.106 hombres africanos
Americanos. La duración media del tratamiento fue de 5,3 años. Los AG suplementarios n-3 no redujeron significativamente el
criterio principal de valoración cardiovascular de los eventos cardiovasculares mayores (combinación de infarto de miocardio
[IM], accidente cerebrovascular y mortalidad por ECV; índice de riesgo [HR] = 0,92 [intervalo de confianza del 95%
0,80-1,06]), pero se asoció con reducciones significativas del IM total (HR = 0,72 [0,59-0,90]), intervención
coronaria percutánea (HR = 0,78 [0,63-0,95]) e IM mortal (HR = 0,50 [0,26-0,97 ]) pero no accidente
cerebrovascular u otros criterios de valoración cardiovasculares. Para los eventos de ECV importantes, se
observó un beneficio del tratamiento en aquellos con ingesta dietética de pescado por debajo de la mediana
de la cohorte de 1,5 porciones / semana (HR = 0,81 [0,67-0,98]) pero no en los anteriores (p, interacción =
0,045). Para MI, las mayores reducciones de riesgo se dieron en los afroamericanos (HR = 0,23 [0,11-0,47]; p,
interacción por raza = 0,001). La suplementación con vitamina D no redujo los eventos cardiovasculares
importantes (HR = 0,97 [0,85–1,12]) ni otros criterios de valoración cardiovasculares. Los metaanálisis
actualizados que incluyen VITAL y otros ensayos recientes documentan la reducción del riesgo coronario de los
AG suplementarios marinos n-3, pero no una clara reducción del riesgo de ECV de los suplementos de vitamina
D.
(VITAL (clincialtrial.gov identificador:)

Palabras clave
enfermedad cardiovascular; dieta y nutrición; epidemiología; raza y etnia; prevención primaria; ácidos
grasos marinos n-3; ensayo controlado aleatorio; vitamina D
INTRODUCCIÓN
Se ha recomendado la suplementación con n-3 FA marino para la salud del corazón en pacientes con
enfermedad coronaria (CHD) que no cumplen con la ingesta objetivo de pescado graso rico en n-3 FA.1, 2
y la suplementación con vitamina D es una intervención establecida para la prevención y el tratamiento de los
trastornos óseos.3 Hace una década, estos suplementos también se usaban cada vez más para la posible
prevención de un primer evento cardiovascular o cáncer, y sus ventas en Estados Unidos se dispararon.4-6 De
hecho, los ácidos grasos n-3 y la vitamina D siguen estando entre los suplementos más utilizados en la
actualidad.7, 8
Los datos de estudios ecológicos, de laboratorio y de observación que respaldan estas posibles nuevas indicaciones
fueron prometedores pero no concluyentes e insuficientes para establecer la causalidad.3, 9, 10 Para n-3 FA, algunos11-13
aunque no todos14-16 Los ensayos en entornos de prevención secundaria o de alto riesgo habían encontrado reducciones
del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), pero no se había realizado ningún ensayo grande en una población
general no seleccionada por riesgo cardiovascular elevado. Para la vitamina D, los ensayos que habían evaluado los
resultados de ECV o cáncer enpost hoc los análisis habían demostrado

Los resultados generalmente son nulos, pero las dosis bajas, el poder estadístico inadecuado, las duraciones de
tratamiento breves y / o la falta de una adjudicación rigurosa de los criterios de valoración impidieron las evaluaciones
definitivas.3 Faltaban ensayos grandes de vitamina D en dosis adecuadas para producir cambios significativos en los
niveles de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) y diseñados para evaluar las enfermedades cardiovasculares o el cáncer
como resultados primarios. El instituto de medicina3 en 2011 concluyó que la efectividad y el balance beneficio-riesgo de
la suplementación con vitamina D para la prevención de enfermedades cardiovasculares o cáncer no se podía establecer
con los datos existentes (como hizo el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.17 en 2014) y destacó la
necesidad de realizar ensayos de vitamina D en dosis de al menos el doble de la cantidad diaria recomendada
actualmente de 600 a 800 UI / d para la salud ósea a fin de comprender el equilibrio beneficio-riesgo, incluso en
poblaciones diversas.
Realizamos el VITamin D y OmegA-3 TriaL (VITAL), un estudio iniciado por investigadores, para llenar estos
vacíos de conocimiento. Hasta la fecha, VITAL es el único ensayo de suplementación con n-3 FA para la
prevención de ECV en una población general seleccionada solo por edad yno en alto riesgo de ECV. VITAL es
también el primero de dos ensayos grandes (N ≥10.000) de dosis moderadas a altas de vitamina D para la
prevención de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, y el único ensayo de este tipo con un número
significativo de personas de raza negra, para quienes estos problemas pueden destacan por su menor síntesis
cutánea de vitamina D en respuesta a la radiación solar.18 En este artículo, resumimos el diseño y los resultados
principales.19, 20 del juicio; discutir los hallazgos en el contexto de la investigación relevante; informe sobre
metanálisis recientes de pruebas de ensayos clínicos; resumir datos mecanicistas; y sugerir vías para una mayor
investigación. La atención se centra en los hallazgos cardiovasculares del ensayo, pero también se discuten el
cáncer y la mortalidad por todas las causas, ya que estos resultados son importantes contribuyentes al balance
beneficio-riesgo de la suplementación.
RESUMEN DE VITAL
VITAL fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de los beneficios y riesgos de los ácidos grasos
n-3 marinos suplementarios (1 g / d de cápsulas de aceite de pescado Omacor® con 840 mg de ácidos grasos n-3,
incluido el ácido eicosapentaenoico [EPA , 460 mg] + ácido docosahexaenoico [DHA, 380 mg])
y vitamina D3 (2000 UI / d) en la prevención primaria de ECV y cáncer entre 25.871 hombres y

mujeres, de ≥50 y ≥55 años, respectivamente.9, 19-21 Los participantes fueron reclutados
en todo EE. UU., equilibrado por sexo, y con un sobremuestreo de afroamericanos (n = 5,106). Los participantes
elegibles no tenían infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio,
revascularización coronaria o cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma) al ingresar al estudio. Debían
aceptar renunciar al uso de suplementos de aceite de pescado y limitar su ingesta diaria de vitamina D y calcio
de todas las fuentes suplementarias, incluidas las multivitamínicas, a no más de 800 UI y 1200 mg,
respectivamente (las cantidades dietéticas recomendadas [RDA ] para adultos mayores3). Las exclusiones de
seguridad incluyeron insuficiencia renal o diálisis, enfermedad hepática grave (cirrosis), uso de anticoagulantes,
antecedentes de hipercalcemia o trastornos paratiroideos u otras afecciones que impedirían la participación.
Después de completar con éxito un período de preinclusión con placebo de 3 meses, los participantes fueron
asignados al azar en un diseño factorial 2 × 2 a vitamina D, ácidos grasos n-3, ambos agentes activos o ambos
placebos (Figura 1). La aleatorización tuvo lugar de noviembre de 2011 a marzo de 2014. El tratamiento
aleatorizado finalizó como estaba previsto el 31 de diciembre de 2017, lo que arrojó un período de intervención
medio de 5,3 años (rango de 3,8 a 6,1 años).

Los cuestionarios de referencia recopilaron datos sobre los factores de riesgo clínicos y de estilo de vida de las
enfermedades cardiovasculares, el cáncer y otras afecciones; un cuestionario de frecuencia alimentaria determinó la
ingesta de pescado, productos lácteos y otros alimentos. Los cuestionarios de seguimiento anuales evaluaron el
cumplimiento del tratamiento y los efectos secundarios, las actualizaciones de los factores de riesgo y la aparición de los
criterios de valoración. Los criterios de valoración informados por los participantes se confirmaron / desestimaron
mediante la revisión de la historia clínica utilizando criterios aceptados22-24 por médicos cegados a la asignación del
tratamiento, y las muertes se determinaron a través del National Death Index-Plus y otras fuentes. Se recolectaron
muestras de sangre de referencia durante el período previo a todos los participantes dispuestos (16.956 de 25.871
participantes asignados al azar [66%]), y se recolectaron muestras de seguimiento en los años 1-5 de ~ 6000
participantes en estudios auxiliares. Algunos participantes del área de Boston (n = 1054) se sometieron a evaluaciones
clínicas detalladas en una clínica local del Clinical and Translational Science Center (CTSC) al inicio y en los años 1, 2 y 4.
Excepto por el componente CTSC y los estudios auxiliares seleccionados, VITAL se ha realizado principalmente mediante
comunicaciones postales y electrónicas.

Las características basales de la población de estudio se encuentran en la Tabla 1. Durante el período de

intervención de 5,3 años, las tasas de respuesta a los cuestionarios anuales promediaron el 93% y el
seguimiento de la mortalidad fue> 98%.19 La adherencia al tratamiento aleatorio fue alta.19, 20 Entre los
~ 15,500 participantes con muestras de sangre de referencia analizables, el índice plasmático medio n-3
(EPA + DHA como porcentaje del total de ácidos grasos25) fue del 2,6% (DE, 0,9%) y el nivel sérico medio
de 25 (OH) D total fue de 30,8 ng / ml (DE, 10,0) ng / ml, con 12,7% y 32,2% con niveles <20 ng / ml y 20-
<30 ng / mL, respectivamente. Hubo una gran diferencia posterior a la aleatorización en el índice n-3
entre los grupos activos n-3 FA y placebo (aumento del 55%) y en los niveles de 25 (OH) D entre los
grupos de vitamina D activa y placebo (aumento del 40%) , que fue evidente durante todo el juicio. En el
subgrupo con mediciones de seguimiento, el índice n-3 plasmático alcanzado con FA n-3 activo fue ~
4,1% y la 25 (OH) D sérica alcanzada con vitamina D activa excedió los 40 ng / ml (100 nmol / L) , sin
cambios a lo largo del tiempo en los grupos de placebo.
FA SUPLEMENTARIOS n-3
Resultados VITALES
Los AG suplementarios n-3 no redujeron significativamente el criterio principal de valoración de los eventos de ECV
mayores (una combinación de IM, accidente cerebrovascular y mortalidad por ECV; razón de riesgo = 0,92 [intervalo de
confianza del 95%: 0,80-1,06]), pero redujeron el IM total (un valor preespecificado criterio de valoración secundario) en
un 28% significativo (HR = 0,72 [0,59-0,90]) (Tabla 2). Este beneficio surgió después del primer año y persistió durante
todo el ensayo (Figura 2). También se encontraron reducciones significativas en el riesgo de intervención coronaria
percutánea (ICP; HR = 0,78 [0,63-0,95]), infarto de miocardio mortal (HR = 0,50 [0,26-0,97]) y cardiopatía coronaria total
(HR = 0,83 [0,71-0,97]). . Por el contrario, no hubo reducciones significativas en el riesgo de injerto de derivación de
arteria coronaria (CABG), accidente cerebrovascular, mortalidad por ECV o un criterio de valoración expandido de ECV
(eventos de ECV mayores más revascularización coronaria [PCI o CABG]). En análisis que excluyeron los primeros 2
años de seguimiento, el HR para eventos de ECV mayores fue de 0,89 (0,76-1,05). En los análisis censurados por
incumplimiento, los HR fueron similares a los de los análisis por intención de tratar.
Con respecto a los criterios de valoración no cardiovasculares, la suplementación con n-3 FA no se asoció
con la incidencia de cáncer total (criterio de valoración coprimario) o de mama, próstata o colorrectal

cánceres mortalidad por cáncer; o mortalidad por todas las causas en los análisis del período de prueba
completo (Tabla 2). Sin embargo, una señal de una mayor incidencia de cáncer (HR = 1,13 [1,00-1,28]), aunque
no de la mortalidad por cáncer (HR = 0,93 [0,73-1,19]) o la mortalidad por todas las causas (HR = 0,97
[0,84-1,12]), surgieron en análisis que excluyeron los dos primeros años de seguimiento. Con respecto a los
efectos secundarios, la intervención de n-3 FA fue bien tolerada, sin un aumento asociado al tratamiento en el
sangrado o los síntomas gastrointestinales.
Las siguientes características, evaluadas al inicio del estudio, se examinaron como modificadores potenciales de los
efectos del tratamiento con n-3 FA: edad; sexo; raza / etnia; factores de riesgo cardiovascular tradicionales; uso de
aspirina; uso de estatinas; la ingesta dietética de pescado, el índice plasmático n-3 y la aleatorización simultánea al grupo
de vitamina D activa. De estos, solo la ingesta de pescado en la dieta de base influyó significativamente en el efecto de la
suplementación con n-3 AG en los dos eventos principales de ECV (Figura en línea
I) y MI total (Figura 3) (p, interacción <0,05 para cada criterio de valoración). Esta característica también modificó significativamente el efecto de la intervención sobre la
mortalidad por todas las causas (p, interacción = 0,02) y tendió a modificar su efecto sobre el cáncer (p, interacción = 0,09). En individuos con una ingesta baja de pescado (por
debajo de la mediana de 1½ porciones / semana), la suplementación con n-3 FA se asoció con una reducción del 19% en los eventos de ECV importantes (HR = 0,81 [0,67-0,98]),
incluida una reducción del 40% IM (HR = 0,60 [0,45–0,81]) y una tendencia hacia una reducción en la mortalidad por todas las causas (HR = 0,87 [0,73–1,04]) y ninguna
indicación de aumento del riesgo de cáncer (HR = 0,96 [0,84–1,09]) . Por el contrario, para las personas con una mayor ingesta de pescado (≥1½ porciones / semana), los ácidos
grasos n-3 no ofrecieron protección contra eventos importantes de ECV, infarto de miocardio, mortalidad por todas las causas o cáncer. Ninguna otra característica afectó
significativamente la asociación entre la intervención y el riesgo de eventos cardiovasculares mayores o mortalidad por todas las causas. Sin embargo, para el MI, la raza / etnia
y la presencia de factores de riesgo cardiovascular tradicionales también modificaron significativamente el efecto de la suplementación con n-3 FA. Los afroamericanos
experimentaron una reducción significativa del 77% asociada al tratamiento en el IM (HR = 0.23 [0.11-0.47]) mientras que otros grupos raciales / étnicos tuvieron reducciones
más pequeñas (p, interacción = 0.001) (Figura 3). Es de destacar que los afroamericanos obtuvieron un beneficio de MI independientemente de la ingesta de pescado, pero los
blancos no hispanos lo hicieron solo cuando la ingesta de pescado fue baja. Los afroamericanos también tuvieron reducciones significativas asociadas al tratamiento en la
revascularización coronaria (HR = 0,51 [0,28-0,92]) y la cardiopatía coronaria total (HR = 0,61 [0,43-0,88]) y ningún aumento asociado al tratamiento en el riesgo de cáncer (HR =
1. 02 [0,79–1,33]) o mortalidad por todas las causas (HR = 0,84 [0,64–1,11]). Los participantes con un mayor número de factores de riesgo cardiovascular tradicionales también
obtuvieron un beneficio de IM de la suplementación con n-3 FA, pero aquellos sin estos factores de riesgo no lo hicieron (p, interacción = 0,047) (Figura 3). El beneficio del
tratamiento antes mencionado para el IM en afroamericanos no disminuyó después del ajuste de los factores de riesgo cardiovascular (HR = 0,19 [0,07–0,50]) y fue más
evidente que en los blancos no hispanos en todos los estratos de factores de riesgo cardiovascular. Para la mortalidad por todas las causas, ningún otro factor que no sea la
ingesta dietética de pescado modificó significativamente el efecto del tratamiento. pero aquellos sin estos factores de riesgo no lo hicieron (p, interacción = 0.047) (Figura 3). El
beneficio del tratamiento antes mencionado para el IM en afroamericanos no disminuyó después del ajuste de los factores de riesgo cardiovascular (HR = 0,19 [0,07–0,50]) y
fue más evidente que en los blancos no hispanos en todos los estratos de factores de riesgo cardiovascular. Para la mortalidad por todas las causas, ningún otro factor que no
sea la ingesta dietética de pescado modificó significativamente el efecto del tratamiento. pero aquellos sin estos factores de riesgo no lo hicieron (p, interacción = 0.047) (Figura
3). El beneficio del tratamiento antes mencionado para el IM en afroamericanos no disminuyó después del ajuste de los factores de riesgo cardiovascular (HR = 0,19 [0,07–
0,50]) y fue más evidente que en los blancos no hispanos en todos los estratos de factores de riesgo cardiovascular. Para la mortalidad por todas las causas, ningún otro factor
aparte de la ingesta dietética de pescado modificó significativamente el efecto del tratamiento.

Recientemente, analizamos los efectos de la intervención sobre los lípidos y los marcadores inflamatorios en
participantes con muestras de sangre de seguimiento de 1 año. La suplementación con n-3 FA se asoció con una
reducción pequeña pero significativa de los triglicéridos, pero no tuvo un efecto significativo sobre otros lípidos. Las
reducciones asociadas al tratamiento en los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad fueron mayores en
aquellos con una ingesta baja de pescado (p, interacción = 0,06), lo que respalda el hallazgo de que dichos individuos
tenían más probabilidades de experimentar un riesgo reducido de eventos importantes de ECV con n-3 FAs.

Discusión y contexto de otras investigaciones

VITAL es el único ensayo grande de ácidos grasos n-3 para la prevención primaria de ECV en una población de riesgo
habitual. Sin embargo, se han realizado varios ensayos anteriores de AF n-3 en pacientes con o con alto riesgo de ECV.
Varios metanálisis han agregado estos hallazgos, con algunos beneficios de informes.26 Pero más27-29 concluyendo que
la suplementación no tiene o como mucho un efecto preventivo débil limitado a la muerte coronaria pero no al
accidente cerebrovascular u otros resultados cardiovasculares. En un metanálisis de 2018 realizado por la colaboración
de los investigadores del tratamiento con omega-3 de 10 ensayos con
12,001 eventos vasculares importantes incidentes entre 77,917 participantes, suplementación con n-3 FA (rango de dosis de EPA,
226-1800 mg / d; todos menos un ensayo12 probó una combinación de EPA-DHA) durante una media de 4.4 años (rango, 1.0-6.2
años) no redujo la incidencia de eventos vasculares mayores, eventos de cardiopatía coronaria importantes, accidente
cerebrovascular o revascularización,28 aunque la subdivisión de los principales eventos de cardiopatía coronaria en infarto de
miocardio no fatal y muerte por cardiopatía coronaria reveló una sugerente reducción del 7% en este último resultado (riesgo
relativo [RR] = 0,93 ([intervalo de confianza del 99% 0,83-1,03]; p = 0,053).30

Aunque el metanálisis de 2018 no consideró el IM total, un metanálisis anterior27 de 13

ensayos encontraron un HR de 0,89 (0,76–1,04) para este criterio de valoración y un HR de
0,91 (0,85–0,98) para la muerte cardíaca. Los resultados del ensayo ASCEND, que evaluó una
mediana de 7,4 años de suplementación con una cápsula de aceite de pescado de 1 g / d
(que contiene la misma dosis y proporción de EPA-DHA que en VITAL) en 15.480 adultos con
diabetes del Reino Unido, se publicaron en breve. antes que los de VITAL. Los investigadores
de ASCEND informaron resultados nulos para la variable principal de eventos vasculares
graves (HR = 0,97 [0,87–1,08]).31 Con respecto a los resultados coronarios, los FC asociados
al tratamiento para muerte coronaria, IM no mortal y la combinación de estos dos criterios
de valoración fueron 0,79 (0,61-1,02), 0,93 (0,76-1,14) y 0,89 (0,75-1,04), respectivamente.
Para la muerte vascular, el HR fue de 0,81 (0,67-0,99). Aunque el marcado beneficio del
tratamiento en MI e ICP en VITAL contrasta con los beneficios coronarios más modestos
sugeridos por los hallazgos colectivos de estos ensayos de prevención secundaria o de alto
riesgo, ni VITAL ni estos otros ensayos indican un beneficio consistente para el accidente
cerebrovascular o los criterios de valoración cardiovasculares compuestos , lo que sugiere
que las investigaciones futuras deben diseñarse y potenciarse para analizar los efectos
potenciales de los ácidos grasos n-3 en los resultados coronarios como criterios de
valoración distintos. Dicho esto, los resultados recientes del ensayo REDUCE-IT de 4.9 años,
que probó EPA sintético de dosis alta (icosapent etil [4 g / d]) en 8,32 Si estas mayores
reducciones de riesgo se deben a la dosis más alta, la formulación específica y / u otros
factores, se requiere más estudio.
Existen varias explicaciones potenciales para los beneficios coronarios aparentemente más fuertes de los ácidos grasos
n-3 en VITAL que los observados en los análisis agregados de los ensayos de prevención secundaria. Dos primeras
pruebas de etiqueta abierta: GISSI11 en Italia, que probó 3,5 años de EPA + DHA (1 g / d) en
11,324 pacientes con infarto de miocardio recientes y JELIS12 en Japón, que probó 4.6 años de EPA (1.8 g / d) en
18.645 pacientes hipercolesterolémicos con estatinas encontraron una protección coronaria significativa. Sin embargo,
todos menos uno13 (dos, si REDUCE-IT32 está incluido) ensayos posteriores controlados con placebo13-16, 31, 33, 34 (
algunos con tamaños de muestra más pequeños13-16 y algunos prueban dosis más bajas14, 15)
falló en encontrar beneficio. Los resultados divergentes pueden atribuirse en parte a diferencias en estos
parámetros de diseño. Además, el uso de medicamentos cardiovasculares, incluidas las estatinas,β-
bloqueadores, anticoagulantes e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, fue más prevalente

entre los participantes en ensayos recientes que entre los de ensayos anteriores, quizás reduciendo la
oportunidad de que los ácidos grasos n-3 proporcionen un beneficio incremental. El metanálisis de Omega-3
Treatment Trialists, ASCEND y VITAL no encontró variación en los resultados por el uso de estatinas, pero la
atenuación de un posible efecto de n-3 FA por otros medicamentos sigue siendo una posibilidad. Esta
atenuación probablemente sería mayor en entornos de prevención secundaria, donde el uso de medicamentos
es más frecuente. (En REDUCE-IT, donde el uso de estatinas era un requisito de entrada, hubo un efecto
protector significativo de la intervención de etil de icosapento en los participantes con uso de estatinas de
intensidad alta o moderada, pero no en aquellos con uso de baja intensidad [p, interacción = 0.12]. Sin embargo,
la interpretación de los hallazgos se complica por el uso en el ensayo de un placebo de aceite mineral,35) Otra
posible explicación para los diferentes efectos en la prevención primaria frente a la secundaria es la enfermedad
aterosclerótica más avanzada en esta última, que puede requerir intervenciones más poderosas que los ácidos
grasos n-3, o como sugiere REDUCE-IT, dosis significativamente más altas de ácidos grasos n-3 —Para prevenir
eventos clínicos. De hecho, en el metanálisis de Omega-3 Treatment Trialists,28 Se encontró un mayor beneficio
de n-3 FA para eventos vasculares mayores en participantes sin (HR = 0,92 [0,84-1,01]) que con (HR = 1,07
[0,95-1,20]) accidente cerebrovascular previo (p, interacción = 0,06). De manera similar, el Estudio 2 sobre
enfermedades oculares relacionadas con la edad,36 un ensayo de n-3 FA para la progresión de la degeneración
macular o la pérdida de la visión en pacientes oftalmológicos, informó un mayor beneficio del tratamiento para
la reducción del riesgo de ECV en participantes sin (HR = 0,81 [0,62–
1.06]) que en aquellos con (RR = 1.25 [0.91–1.72]) ECV previa (p, interacción = 0.04). Las diferencias en la ingesta dietética
de pescado entre las poblaciones de estudio también pueden haber influido en los hallazgos. El hallazgo VITAL de un
beneficio sustancial del tratamiento en el IM (y también una reducción en el criterio de valoración primario compuesto
de la ECV) en aquellos con una ingesta baja de pescado es un hallazgo novedoso que requiere confirmación (pocos
ensayos han examinado esta variable como un posible modificador del efecto) y sugiere que Se pueden observar
mayores beneficios en poblaciones con ingestas muy bajas de n-3 FA. Finalmente, los ensayos de prevención secundaria
inscribieron a pocos participantes negros, quienes como grupo obtuvieron un mayor beneficio coronario de la
suplementación con n-3 FA que los miembros de otros grupos raciales / étnicos en VITAL.
Un metanálisis de 2019 de 30 ensayos de AF n-3 con un total de> 130.000 participantes que incluían VITAL y
ASCEND, pero no REDUCE-IT, informó reducciones modestas pero estadísticamente significativas del riesgo de
IM (RR = 0,92 [0,85-0,99]) y CC total (RR = 0,93 [0,89-0,98]); una reducción no significativa de la mortalidad por
ECV (RR = 0,93 [0,86-1,01]); y sin reducción del accidente cerebrovascular (RR = 1,05 [0,97–1,13]).37 Se espera que
la inclusión de los resultados de REDUCE-IT aumente las reducciones de riesgo. Sin embargo, los resultados de
los metanálisis que combinan VITAL con ensayos en cohortes de mayor riesgo pueden tener un uso limitado en
la formulación de pautas de salud pública con respecto a la suplementación con n-3 FA en poblaciones de riesgo
habitual. Además, los hallazgos prometedores de VITAL en afroamericanos son de interés debido al potencial de
los ácidos grasos n-3 para reducir las disparidades en la salud.

Los beneficios coronarios de los AG n-3 suplementarios son consistentes con los datos de investigaciones de
laboratorio, estudios en animales y / o ensayos pequeños de criterios de valoración cardiovasculares
intermedios en humanos, que sugieren que los AG n-3 reducen la inflamación, la oxidación de lipoproteínas de
baja densidad, los triglicéridos, la sangre presión, frecuencia cardíaca, trombosis y crecimiento e inestabilidad de
placa aterosclerótica; y mejorar la función endotelial (Figura 4).9, 38–44 Los estudios experimentales indican
efectos moleculares y reguladores de genes relevantes.38 La curva dosis-respuesta para algunos

los efectos parecen estabilizarse con dosis de n-3 FA de 1 g / día o menos.45 Los estudios de observación indican que las personas
sanas que consumen pescado con regularidad, una rica fuente dietética de ácidos grasos n-3 marinos, experimentan reducciones
significativas en la cardiopatía coronaria mortal y posiblemente en el infarto de miocardio no mortal.46 Dichos estudios también
informan asociaciones inversas significativas entre la ingesta dietética de EPA + DHA de alimentos o suplementos y eventos de
cardiopatía coronaria incidentes.26, 47 y entre biomarcadores seleccionados de n-3 FA y mortalidad por cardiopatía coronaria,48
infarto de miocardio no fatal,48 y cardiopatía coronaria total.47 Los datos del accidente cerebrovascular son menos convincentes;
altas ingestas de pescado49, 50 muestran asociaciones inversas más consistentes con el accidente cerebrovascular isquémico que
los niveles altos de biomarcadores n-3 FA.50–53
Para el cáncer, los hallazgos de VITAL concuerdan con los de los ensayos de ácidos grasos n-3 para la prevención
secundaria de ECV, que han informado efectos neutrales o elevaciones leves (pero no significativas) en la incidencia de
cáncer.28, 54 y efectos neutrales o reducciones prácticamente significativas en la mortalidad por cáncer.13, 31, 55 Para la
mortalidad por todas las causas, la ausencia de un efecto de tratamiento significativo en VITAL concuerda con los
resultados de los metanálisis de ensayos anteriores27, 29 y ASCEND.31 Un metanálisis de 2019 de ensayos de n-3 FA (41
ensayos, 10,707 muertes, 134,034 participantes) que incluyeron VITAL y ASCEND informó un RR de 0,98 (0,93-1,02) para
este criterio de valoración.37 Sin embargo, puede ser necesario un seguimiento más prolongado para detectar un
beneficio, si tal efecto existiera.
Direcciones futuras
Consideraciones raciales.No anticipamos que los participantes afroamericanos en VITAL experimentarían una
mayor reducción asociada al tratamiento en el riesgo coronario que los blancos no hispanos, dado que ambos
grupos ingresaron al ensayo con niveles en sangre e ingesta de pescado de EPA + DHA comparables. Este
hallazgo requiere replicarse en ensayos futuros. Como se señaló anteriormente, los ensayos de suplementación
con n-3 FA para la prevención de las ECV tienen, con pocas excepciones,12 se ha realizado en poblaciones
blancas no hispanas, lo que excluye una evaluación de los efectos del tratamiento por raza.28
Sin embargo, un proyecto de agrupación reciente de 19 cohortes de observación de 16 países informó variación
racial en las asociaciones de biomarcadores de FA n-3 derivados de plantas y marinos con enfermedad coronaria
incidente, incluida una relación inversa significativamente más fuerte entre α-ácido linolénico y MI no fatal en
negros que en blancos.48 Los estudios de observación también sugieren que la variación genética en los genes
que codifican enzimas clave en el metabolismo de la FA, incluidos los genes de la FA desaturasa FADS1 y FADS2,
el gen de la 5-lipooxigenasa ALOX5, el gen de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa ALOX5AP, y la
ciclooxigenasa COX-2 gen, puede interactuar con la ingesta dietética de AG para influir en el riesgo de
cardiopatía coronaria y otros resultados de salud,56–58 y que las personas con ascendencia africana difieren de
las de ascendencia europea con respecto a MANÍA variantes.

58–60 Aclarar el papel de los factores genéticos puede ser clave para comprender la reducción significativa de IM
asociada a n-3 FA en los participantes afroamericanos. Además, aunque los beneficios asociados al tratamiento
siguieron siendo más pronunciados en los afroamericanos que en los blancos no hispanos en todos los estratos
de riesgo definidos por la presencia o ausencia de factores de riesgo cardiovascular tradicionales, es posible que
las diferencias raciales / étnicas en otros factores clínicos, dietéticos o socioambientales puede ayudar a explicar
el beneficio comparativamente mayor en los afroamericanos. Por ejemplo, se ha postulado que los ácidos grasos
n-3 pueden mejorar el impacto adverso de la contaminación del aire,61 una exposición que afecta de manera
desproporcionada a los afroamericanos62 y aumenta el riesgo cardiovascular.63 Es de interés dilucidar las
razones de las posibles diferencias raciales en los efectos de la suplementación con n-3 FA.

Dosis, consideraciones de formulación.VITAL probó solo una dosis de n-3 FA y

formulación y, por lo tanto, no pudo evaluar si la efectividad de la suplementación varía de acuerdo con estos
parámetros. Sin embargo, la American Heart Association ha recomendado la dosis probada para la
cardioprotección en pacientes con cardiopatía coronaria previa.1, 2 y, basado en el consumo de pescado (1-2
porciones / semana), es al menos el doble de la dosis recomendada por esta organización para la protección
cardiovascular en individuos sanos.2, 46 El hecho de que los beneficios coronarios de la suplementación con n-3
FA se limitaran a los participantes con una ingesta de pescado de referencia baja (en individuos blancos no
hispanos y en la cohorte total) sugiere que es posible que los beneficios adicionales no se acumulen más allá de
una dosis umbral. Sin embargo, como se señaló anteriormente, REDUCE-IT encontró beneficios significativos
con una formulación de dosis más alta en pacientes con ECV o con alto riesgo de padecerla. Resultados del
ensayo STRENGTH en curso,64 que está probando si de 3 a 5 años de altas dosis de ácidos grasos n-3 (ácidos
carboxílicos n-3 [4 g / d], proporción de DHA-EPA de 1: 2.75) reducen los principales eventos de ECV en
13.000 usuarios de estatinas con hipertrigliceridemia y colesterol de lipoproteínas de alta densidad bajo y que
han establecido una enfermedad aterosclerótica o tienen un alto riesgo de ECV serán útiles para evaluar más a
fondo la eficacia de una intervención de dosis alta. Sin embargo, se desconoce la posibilidad de generalizar estos
hallazgos a las poblaciones de prevención primaria. Se justifican los ensayos futuros de dosis más altas y / o
formulaciones alternativas de AG suplementarios n-3 en entornos de prevención primaria.
Otros criterios de valoración cardiovasculares.En VITAL, pronto estarán disponibles los

resultados de estudios auxiliares que abordan los efectos de la suplementación con n-3 FA sobre la
insuficiencia cardíaca, la estructura y función cardíacas (2Decocardiogramas), la fibrilación
auricular, la hipertensión, la diabetes y otros criterios de valoración para proporcionar una imagen
más completa del impacto de La suplementación con n-3 FA sobre la salud cardiovascular y quizás
para ayudar a aclarar los mecanismos subyacentes de los efectos protectores coronarios. Con
respecto a la insuficiencia cardíaca, los ácidos grasos n-3 pueden ser efectivos para reducir el
riesgo de esta afección o sus secuelas cardiovasculares. El ensayo GISSI-HF controlado con
placebo, realizado entre 6,975 pacientes con insuficiencia cardíaca (> 90% con fracción de eyección
reducida), encontró que los AG n-3 suplementarios (1 g / d), agregados a la terapia estándar,
tuvieron un efecto favorable sobre resultados clínicos,13
Metanálisis de ensayos pequeños a corto plazo de suplementación con n-3 FA en pacientes con insuficiencia cardíaca
65, 66, mostró cambios favorables en la función cardíaca, remodelación ventricular, marcadores inflamatorios y / o
fibrosis, al igual que un ensayo de 6 meses en 358 pacientes post-infarto de miocardio.67
El EPA suplementario previno la disfunción contráctil y la fibrosis en un modelo de ratón con insuficiencia
cardíaca.68, 69 Entre una cohorte racial / étnicamente diversa de 6.562 adultos estadounidenses de entre 45 y
84 años seguidos durante 13 años en el Estudio observacional multiétnico de aterosclerosis, los niveles de
EPA plasmáticos basales altos se asociaron con una menor incidencia de insuficiencia cardíaca.70
Sin embargo, en REDUCE-IT, la suplementación con EPA en dosis altas no redujo significativamente el riesgo de insuficiencia
cardíaca (HR = 0,95 [0,77–1,17]).32 VITAL es el primer ensayo grande de ácidos grasos n-3 para la prevención de este criterio de
valoración en una población no seleccionada por riesgo cardiovascular elevado. Con respecto a la fibrilación auricular, los estudios
observacionales de ingestas de peces o de n-3 FA o biomarcadores de n-3 FA en relación con este criterio de valoración en
poblaciones inicialmente sanas han arrojado resultados generalmente neutrales.71–75
Los ensayos de n-3 FA no han encontrado beneficios para la prevención de la fibrilación auricular recurrente76–78
o fibrilación auricular posoperatoria en pacientes de cirugía cardíaca.79, 80 En REDUCE-IT, la suplementación
con n-3 FA se asoció con un aumento significativo en el riesgo de fibrilación auricular como

en comparación con placebo (5,3 frente a 3,9%, p = 0,003).32 Con respecto a la hipertensión, un metaanálisis de 201440
de los ensayos pequeños, a corto plazo, de n-3 FA encontraron que las intervenciones redujeron significativamente la
presión arterial, con las mayores reducciones en los participantes con hipertensión no tratada. Con respecto a la
diabetes, metanálisis de ensayos pequeños y a corto plazo de n-3 FA en pacientes con esta afección81 o individuos
sanos82 han mostrado efectos de tratamiento neutrales o inconsistentes sobre la glucosa o los biomarcadores
relacionados con la insulina. Un metaanálisis de 2012 de 18 estudios observacionales en poblaciones generalmente
sanas encontró que ni el pescado, el marisco, ni la ingesta de EPA + DHA, ni los niveles circulantes de EPA + DHA
predijeron la aparición de diabetes.83
Equilibrio beneficio-riesgo.Los próximos resultados de los estudios auxiliares de VITAL de resultados no
cardiovasculares, que incluyen cognición, depresión, degeneración macular, infecciones, salud pulmonar,
trastornos autoinmunes, fracturas y caídas, ayudarán a informar el balance general beneficio-riesgo de la
suplementación con n-3 FA. El seguimiento posterior a la intervención de la cohorte VITAL está en curso para
capturar los posibles efectos del tratamiento latentes y a largo plazo y para aumentar el poder estadístico,
especialmente para la evaluación de los criterios de valoración secundarios y los efectos de los subgrupos.
VITAMINA D SUPLEMENTARIA
Resultados VITALES
La suplementación con vitamina D no redujo el criterio principal de valoración combinado de los episodios
cardiovasculares mayores (HR = 0,97 [0,85-1,12]), ni afectó el riesgo de criterios de valoración cardiovasculares
secundarios o la mortalidad por todas las causas (Tabla 3). Los análisis que excluyeron el primer año o dos años de
seguimiento o que fueron censurados por incumplimiento no cambiaron materialmente estos resultados. La vitamina D
no tuvo ningún efecto sobre los cambios de 1 año en los perfiles de lípidos o marcadores inflamatorios.
La vitamina D no redujo la incidencia total de cáncer (HR = 0,96 [95% 0,88-1,06]) pero mostró una señal
prometedora para la reducción de la mortalidad por cáncer (HR = 0,83 [0,67-1,02]), especialmente en los
análisis que tienen en cuenta la latencia al excluir la primer año (HR = 0,79 [0,63-0,99]) o primeros dos
años (HR = 0,75 [0,59-0,96]) de seguimiento. La intervención fue bien tolerada, sin aumentos
significativos asociados al tratamiento en el riesgo de hipercalcemia, cálculos renales o síntomas
gastrointestinales.
La asociación entre la vitamina D y el riesgo de ECV o mortalidad por todas las causas no varió significativamente por
edad, sexo, raza / etnia, factores de riesgo cardiovascular, nivel sérico de 25 (OH) D o aleatorización simultánea a n-3 AG
(resultados de los dos últimos análisis se encuentran en la Tabla I en línea); tampoco la vitamina D redujo
significativamente los criterios de valoración de las enfermedades cardiovasculares o la mortalidad por todas las causas
en ningún subgrupo. Curiosamente, las personas con un IMC normal (<25 kg / m2) experimentaron una reducción
significativa asociada al tratamiento en el riesgo de cáncer (HR = 0,76 [0,63–0,90]), pero los individuos con sobrepeso u
obesidad no lo hicieron (p, interacción = 0,002). Los afroamericanos asignados a la vitamina D también tuvieron una
reducción sugestiva del riesgo de cáncer (HR = 0,77 [0,59–1,01]), aunque el valor p para la interacción por raza / etnia no
fue significativo (p, interacción = 0,21).
Discusión y contexto de otras investigaciones
VITAL es el primer ensayo grande (N ≥ 10.000) de vitamina D en dosis moderadas o altas para la prevención del cáncer y
las enfermedades cardiovasculares. Aunque VITAL fue diseñado para superar las limitaciones metodológicas de

ensayos aleatorizados anteriores, la ausencia observada de beneficio cardiovascular en VITAL es consistente con
los resultados de otros ensayos. Entre los más grandes de estos ensayos se encuentran el ensayo de calcio-
vitamina D de la Women's Health Initiative (WHI),84, 85 el ensayo de evaluación aleatoria de calcio o vitamina D
(RECORD),86, 87 y un ensayo en el Reino Unido de Trivedi et al.88 El WHI asignó al azar a más de 36.000 mujeres
posmenopáusicas de EE. UU. A 7 años de calcio diario (1000 mg) más
vitamina D3 (400 UI) o al placebo; la intervención no afectó la incidencia de cardiopatía coronaria84 o accidente
cerebrovascular84 o mortalidad por estos resultados,85 pero la dosis por debajo de la RDA es una limitación. En
RECORD, 5.292 adultos del Reino Unido de 70 años o más fueron asignados al azar a recibir vitamina D diaria3 (800
UI), calcio (1000 mg), ambos, o placebo durante 2 a 5,2 años para la prevención secundaria de fracturas y
luego se siguió de forma observacional durante 3 años; la vitamina D no redujo la incidencia de infarto de miocardio (HR =
0,97 [0,75-1,26]),86 accidente cerebrovascular (HR = 1,06 [0,85–1,32]),86 o mortalidad por enfermedad vascular
(HR = 0,91 [0,79-1,05]).87 Trivedi y col.88 2.686 adultos mayores asignados al azar a la vitamina D3
(100.000 UI cada 4 meses [~ 833 UI / d]) o placebo durante un máximo de 5 años y se encontró
reducciones no significativas en la incidencia de cardiopatía coronaria (0,94 [0,77-1,15]), mortalidad por cardiopatía coronaria (0,84 [0,56–
1,27]), incidencia de ECV (0,90 [0,77-1,06]) y mortalidad por ECV (0,84 [0,65-1,10]); sin embargo, el tamaño
modesto del ensayo y la dosificación de bolo intermitente, que se ha asociado con fluctuaciones no fisiológicas
en los niveles de vitamina D en sangre,89 son limitaciones. Dados estos resultados, no es de extrañar que los
metanálisis de estos (y más pequeños) ensayos de vitamina D, incluso aquellos restringidos a ensayos de nivel
de RDA (800 UI / d) o dosis más altas,90 no han encontrado beneficio cardiovascular.86, 90–93 Más
recientemente, el Estudio de evaluación de vitamina D de 3.3 años (ViDA), que evaluó dosis altas de vitamina D
(100,000 UI / mes [~ 3300 / d]) versus placebo para la prevención de ECV en 5,110 neozelandeses, también
informó resultados nulos ( MI: RR = 0,90 [0,54–
1,50]; carrera: RR = 0,95 [0,55–1,62]),94 aunque la corta duración y la dosificación en bolo intermitente limitan las
conclusiones definitivas.89 Un metanálisis de 2019 de los ensayos de vitamina D que incluyeron VITAL y ViDA
encontró que, en comparación con el placebo, la suplementación con vitamina D no redujo los eventos
cardiovasculares adversos importantes (10 ensayos, 6243 eventos, 79111 participantes; RR = 1,00 [0,95-1,06]) ,
MI (18 ensayos, 2550 eventos, 82 576 participantes; RR = 1,00 [0,93–
1.08]), accidente cerebrovascular (15 ensayos, 2354 eventos, 82,239 participantes; RR = 1,06 [0,98-1,15]) o mortalidad
por ECV (10 ensayos, 2202 eventos, 76,783 participantes; RR = 0,98 [0,90-1,07]).95 Los resultados no variaron
significativamente según el nivel inicial de 25 (OH) D, la dosis de vitamina D o la frecuencia de administración, o la
presencia o ausencia de la coadministración de calcio. El calcio suplementario, que a menudo se administra al mismo
tiempo que la vitamina D, aumenta los niveles de calcio en sangre más rápidamente que el calcio de la dieta y, en
teoría, podría aumentar los riesgos cardiovasculares. Sin embargo, los resultados de los ensayos de calcio o calcio
más vitamina D no apoyan claramente esta hipótesis.91, 96–98 En el WHI, por ejemplo, se produjo un aumento del 22%
en el riesgo de infarto de miocardio en los participantes que empezaron a tomar suplementos de calcio como parte
del ensayo, pero no en los que ya los tomaban al inicio del estudio.99
Como se señaló anteriormente, no hubo una elevación asociada al tratamiento en el riesgo de infarto de miocardio o
accidente cerebrovascular en la población total del estudio. Además, la intervención no aumentó la calcificación de las
arterias coronarias al final del ensayo.100 Sin embargo, faltan ensayos grandes de calcio más suplementos de vitamina D
en dosis altas.
Al igual que VITAL, ViDA descubrió que la vitamina D no logró reducir la mortalidad por todas las causas.94 Los ensayos con
dosis más bajas de vitamina D también han mostrado efectos neutrales o, como mucho, reducciones modestas en este
criterio de valoración.91–93 Un metaanálisis de 2019 de 20 ensayos de vitamina D (6,502 muertes entre 83,059

Manson y col. Pagina 12
participantes) que incluían VITAL y ViDA informaron un RR de 0,97 (0,93-1,02) para la mortalidad por todas las causas.95 Sin
embargo, es posible que se necesite un seguimiento más prolongado para detectar un beneficio.
La falta de beneficio de la vitamina D para la incidencia de cáncer y el beneficio sugerente para la mortalidad
por cáncer en la cohorte general de VITAL también es consistente con los hallazgos de ensayos previos de
vitamina D. En un metanálisis de 2019 de ensayos de vitamina D que incluyeron VITAL y ViDA, los RR asociados
al tratamiento para la mortalidad por cáncer (5 ensayos, 6547 muertes por cáncer) y la incidencia de cáncer (10
ensayos, 6547 cánceres incidentes) fueron 0,87 (0,79-0,96) y 0,98 (0,93 –1,03), respectivamente.101
Los hallazgos de VITAL para la mortalidad por cáncer también están respaldados por investigaciones de laboratorio que sugieren
que la vitamina D disminuye la invasividad del tumor y la propensión a la metástasis.102 y por estudios observacionales que
muestran que niveles más altos de 25 (OH) D en el momento del diagnóstico predicen una supervivencia más larga en pacientes
con cáncer.103-105
Aunque las razones de las reducciones significativas del cáncer asociadas al tratamiento entre los participantes
de peso normal y las reducciones sugestivas entre los afroamericanos requieren una mayor exploración, estos
beneficios contrastan marcadamente con los hallazgos cardiovasculares nulos en estos grupos. Es posible que
la divergencia se pueda explicar por los diferentes requisitos de vitamina D para la prevención de las
enfermedades cardiovasculares y el cáncer. En estudios observacionales, los niveles de 25 (OH) D asociados
con los riesgos más bajos tienden a estar entre 20 y 25 ng / ml para las enfermedades cardiovasculares.106
pero por encima de 30 ng / mL para el cáncer (al menos cáncer colorrectal).107 Por lo tanto, es posible que
muchos participantes ingresaron a VITAL (y otros ensayos clínicos contemporáneos) con sus requerimientos
de vitamina D para la salud cardiovascular ya satisfechos. Aunque ni VITAL ni ViDA encontraron un beneficio
cardiovascular significativo para la vitamina D entre los participantes con niveles bajos de 25 (OH) D al inicio,
un ensayo entre individuos con niveles de vitamina D muy por debajo de los 20 ng / ml recomendados para la
salud ósea3 podría mostrar mayores reducciones de riesgo. Sin embargo, no sería ético ni factible apuntar a
los pacientes con deficiencia de vitamina D y mantenerlos en este estado durante 5 o más años (como sería el
caso del 50% asignado al placebo).
Existen varios mecanismos plausibles por los cuales la vitamina D puede prevenir las ECV (Figura
5). La vitamina D, obtenida de la dieta, los suplementos o la conversión de 7-deshidrocolesterol en
la piel por radiación ultravioleta-B, se hidroxila en el hígado a 25 (OH) D, el principal metabolito de
la vitamina D circulante, que luego se hidroxila más a la metabolito activo
1,25-dihidroxivitamina D (1,25 (OH)2D), principalmente en los riñones.108, 109 Las células del músculo liso
vascular, las células endoteliales, los cardiomiocitos y los macrófagos también expresan la vitamina D
receptor y / o producir 1α-hidroxilasa, lo que permite la producción extrarrenal de

1,25 (OH)2D. Los datos de estudios de laboratorio y animales sugieren que la 1,25 (OH)2D inhibe la proliferación
de las células del músculo liso vascular y la calcificación vascular, controla la homeostasis del volumen y
la presión arterial mediante la regulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, ejerce efectos
antiinflamatorios y mejora la sensibilidad y la secreción de insulina.9, 110–112 Además, los estudios

observacionales han encontrado asociaciones inversas entre los niveles de 25 (OH) D y los factores de riesgo
cardiovascular y / o ECV incidente.106, 113, 114 Sin embargo, los metanálisis de ensayos, en su mayoría
pequeños y a corto plazo en humanos, encontraron resultados nulos o mixtos para los efectos de la vitamina
D suplementaria en los criterios de valoración cardiovasculares intermedios115 incluida la presión arterial,
116-119 homeostasis de glucosa o insulina y diabetes tipo 2,119-122 inflamación,

123-125 y marcadores de función vascular,118, 126–129 así como perfiles lipídicos.90, 130 De interés, un
efecto hipotensor de la vitamina D suplementaria en individuos de peso normal, pero un

Se ha observado un efecto hipertensivo en personas con sobrepeso.117 Más recientemente, el Estudio de

vitamina D y diabetes tipo 2, en el que 2423 adultos con una media de 25 (OH) D inicial de 28,0 ng / ml fueron
aleatorizados a 4000 UI / d de vitamina D frente a placebo durante una mediana de 2,5 años, también
encontraron diferencias en el efecto de la vitamina D suplementaria por el IMC, con una reducción
significativa asociada al tratamiento en el riesgo de diabetes en aquellos sin, pero no con, obesidad.131
Direcciones futuras
Biomarcadores de vitamina D alternativos.Aunque la 25 (OH) D total se ha considerado tradicionalmente
como el marcador óptimo del estado clínico de la vitamina D, la mayor parte de la 25 (OH) D circula unida a la
proteína de unión a la vitamina D (DBP, ~ 85%) o albúmina (~ 15%). Algunos estudios han sugerido que los
biomarcadores alternativos del estado de la vitamina D, incluida la DBP; 25 (OH) D biodisponible, definido como
25 (OH) D no unido a DBP; 25 (OH) D libre, definida como 25 (OH) D no unida ni a DBP ni a albúmina; y la
hormona paratiroidea pueden ser complementos potencialmente útiles de, o indicadores biológicamente más
relevantes que, la 25 (OH) D total para caracterizar el estado de la vitamina D132, 133 en relación con varios
resultados clínicos, incluida la cardiopatía coronaria134-136 y cáncer.
137-139 Sin embargo, los datos no son del todo coherentes.133, 140 Si los niveles de referencia o los cambios en los nuevos
marcadores de vitamina D influyen en la probabilidad de obtener un beneficio o daño de las enfermedades cardiovasculares
del suplemento de vitamina D, es necesario un examen más detenido.
Obesidad.-La obesidad se asocia con niveles más bajos de 25 (OH) D tanto libre como total,141 puede reducir
desproporcionadamente el primero,142 y puede afectar la correlación entre los dos marcadores.143 En un
estudio reciente con ratones, la obesidad inducida por la dieta disminuyó la 25 (OH) D libre pero no la 25 (OH)
D total, y aumentó la expresión de CYP2R1, un gen clave relacionado con la vitamina D.142
Entre los pacientes con cardiopatía coronaria, los niveles más altos de 25 (OH) D libre predijeron una reducción de la
mortalidad cardiovascular y por todas las causas en los que tenían un IMC normal, pero no en los que tenían sobrepeso
u obesidad.136 Estos datos sugieren que la bioactividad de la vitamina D se altera en la obesidad y dan crédito a los
efectos del tratamiento más favorables antes mencionados sobre la presión arterial.117
diabetes,131 e incidencia de cáncer19 en participantes con peso normal que en participantes con sobrepeso / obesos observados
en algunos ensayos de vitamina D.
Vitamina K.-La vitamina K puede optimizar la relación beneficio-riesgo de la suplementación con vitamina D. Las
interacciones vitamina K-vitamina D parecen promover la salud ósea y cardiovascular y también pueden
proteger contra posibles efectos adversos de la vitamina D en dosis altas, como cálculos renales y calcificación
vascular.144 La vitamina D estimula la transcripción y traducción de osteocalcina (OC), proteína de matriz Gla
(MGP) y otras proteínas en los huesos, la vasculatura y otros tejidos. La vitamina K luego ayuda a carboxilar y
activar estas proteínas. El OC carboxilado interviene en la unión de calcio en los huesos y la MGP carboxilada
inhibe el depósito de calcio en la vasculatura, los riñones y los tejidos blandos. La suplementación de vitamina D
en dosis altas puede aumentar la síntesis de OC y MGP, lo que resulta en la necesidad de niveles más altos de
vitamina K para activar completamente estas proteínas y lograr los máximos beneficios óseos y
cardiovasculares. Si el estado de la vitamina K modifica los efectos de la vitamina D suplementaria en las
enfermedades cardiovasculares merece un estudio adicional en un ensayo grande.

Magnesio.-El magnesio juega un papel clave en la síntesis y el metabolismo de la vitamina D,145, 146
lo que sugiere que se requiere una cantidad adecuada de magnesio para una respuesta óptima a la
suplementación con vitamina D. Entre los participantes de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición
de EE. UU., La ingesta de magnesio interactuó significativamente con la ingesta de vitamina D para afectar el
estado de la vitamina D, y también interactuó con la 25 (OH) D circulante para influir en el riesgo de mortalidad
por ECV.147 Se observó una asociación inversa entre la 25 (OH) D y la mortalidad principalmente en individuos
con ingestas de magnesio por encima de la mediana. En un ensayo en personas sin deficiencia manifiesta de
magnesio, el magnesio suplementario elevó los niveles de vitamina D en aquellos con niveles bajos y redujo los
niveles de vitamina D en aquellos con niveles altos, un patrón que sugiere la importancia de este mineral para
optimizar el estado de la vitamina D.148 En ratones con enfermedad renal crónica inducida, la coadministración
de magnesio mitigó el impacto adverso de la vitamina D sobre la calcificación vascular.149 Si el estado del
magnesio afecta la relación entre la suplementación con vitamina D y los puntos finales cardiovasculares aún no
se ha probado en un ensayo grande.

Dosis, frecuencia de administración.VITAL examinó solo una dosis de vitamina D y la frecuencia de administración y,
por lo tanto, no pudo abordar los problemas de respuesta a la dosis o la eficacia relativa de la dosificación diaria frente a
la dosis menos frecuente. Ensayos de vitamina D en curso150 puede ayudar a aclarar estas incertidumbres. D-Salud151—El
único ensayo grande (N ≥10.000) de vitamina D en dosis altas que no sea VITAL — está probando una dosis en bolo de
vitamina D de 60.000 UI / mes durante 5 años en 21.315 australianos de 60 años o más; los criterios de valoración
principales son el cáncer y la mortalidad por todas las causas, pero también se examinarán las enfermedades
cardiovasculares. Se esperan resultados en 2021.
Insuficiencia cardiaca.-En VITAL, pronto estarán disponibles los resultados de los estudios auxiliares de la vitamina D
suplementaria sobre la insuficiencia cardíaca incidente, la estructura y función cardíacas y otros criterios de valoración
relacionados con las enfermedades cardiovasculares. La deficiencia de vitamina D puede provocar insuficiencia cardíaca
a través de efectos nocivos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la morfología cardíaca. En el ensayo

RECORD, la vitamina D suplementaria (800 UI / d) se asoció con una reducción significativa de la insuficiencia cardíaca
incidente (HR = 0,75 [0,58-0,97]).86 Un metanálisis de 2014 de siete ensayos de vitamina D, incluidos RECORD y seis
ensayos más pequeños, también informó una reducción significativa en este criterio de valoración (HR = 0,79 [0,59-0,99]).
86 Sin embargo, ViDA no encontró un beneficio de la vitamina D en dosis altas mensuales sobre la insuficiencia cardíaca
incidente (HR = 1,19 [0,84–1,68]).94 Pequeños ensayos en pacientes con insuficiencia cardíaca sugieren que dosis altas
diarias de vitamina D (4000 UI) durante 1 a 3 años pueden mejorar la estructura y / o función del ventrículo izquierdo,152,
153 aunque no se ha encontrado una reducción de la mortalidad por todas las causas.154
Función renal alterada.Las personas con enfermedad renal crónica, incluso en etapas tempranas, tienen
niveles más bajos de vitamina D (en parte debido a la conversión reducida a su metabolito activo) y tasas de ECV
más altas que los miembros de la población general. Faltan ensayos aleatorios con el poder estadístico
adecuado que prueben el efecto de la suplementación con vitamina D sobre los resultados cardiovasculares en
estos pacientes.155 pero difícil de realizar porque dicha suplementación se prescribe habitualmente para el
mantenimiento de la salud ósea en esta población. Por lo tanto, es de interés la investigación de la posible
modificación del efecto de la vitamina D suplementaria sobre los resultados cardiovasculares de acuerdo con los
marcadores de referencia de la función renal en una población general; estos análisis están en marcha y pronto
se informarán en VITAL.

Equilibrio beneficio-riesgo.Los próximos resultados de los estudios auxiliares de VITAL sobre resultados no
cardiovasculares (p. Ej., Fracturas, caídas, cognición, depresión e infecciones) también informarán el balance general
beneficio-riesgo de la suplementación con vitamina D. Como se señaló anteriormente para los ácidos grasos n-3, se está
realizando el seguimiento posterior a la intervención de la cohorte VITAL para capturar los posibles efectos latentes y a
largo plazo del tratamiento y para aumentar el poder estadístico, especialmente para la evaluación de criterios de
valoración secundarios y efectos de subgrupos.
CONCLUSIÓN
En VITAL, la suplementación con n-3 FA entre adultos inicialmente sanos dio lugar a una reducción pequeña pero
estadísticamente no significativa en un criterio de valoración combinado de eventos de ECV importantes, una reducción
estadísticamente significativa del 28% en el IM total, reducciones en otros resultados coronarios, pero sin reducción en el
accidente cerebrovascular o muertes cardiovasculares no relacionadas con enfermedades cardíacas. La reducción del IM
total apoya un posible papel cardioprotector de los ácidos grasos n-3 en un entorno de riesgo habitual, especialmente en
personas con una ingesta baja de pescado en la dieta o con factores de riesgo cardiovascular, y en afroamericanos. La
suplementación diaria con dosis altas de vitamina D no redujo la incidencia de eventos importantes de ECV o criterios de
valoración secundarios de ECV en adultos inicialmente sanos, pero mostró una señal prometedora para reducir la muerte
por cáncer. VITAL y otros ensayos recientes han contribuido a los metanálisis actualizados de estas intervenciones y
sugieren que el patrón de beneficio-riesgo puede variar según el subgrupo. Se necesita investigación adicional para
determinar qué individuos tienen más probabilidades de obtener un beneficio neto de estos suplementos.
Material suplementario
Consulte la versión web en PubMed Central para obtener material complementario.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Investigadores, personal y participantes del estudio de VITAL
Los autores agradecen a los investigadores, el personal y los participantes del estudio de VITAL por su dedicación y compromiso con el ensayo. Una lista de
los miembros del Grupo de Investigación VITAL se encuentra en los Materiales Suplementarios.
Financiamiento / Apoyo: VITAL es un ensayo iniciado por un investigador respaldado por las subvenciones U01 CA138962 y R01 CA138962,
que incluyen el apoyo del Instituto Nacional del Cáncer, el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, la Oficina de Suplementos
Dietéticos, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares y el Centro Nacional de Salud Complementaria e
Integrativa. Los estudios auxiliares están respaldados por subvenciones de varios institutos, incluido el Instituto Nacional del Corazón, los
Pulmones y la Sangre; el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales; el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento; el
Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel; el Instituto Nacional de Salud Mental; y otros.
Pharmavite LLC de Northridge, California (vitamina D) y Pronova BioPharma de Noruega y BASF (aceite de pescado Omacor)
donaron los agentes del estudio, placebos coincidentes y empaques en forma de paquetes de calendario. Quest Diagnostics (San
Juan Capistrano, CA) midió los niveles séricos de 25 (OH) D y el índice plasmático de omega-3 sin costo para el estudio.
Papel del patrocinador: Los patrocinadores de VITAL de los NIH participaron en el diseño y la realización del estudio y la interpretación de los
datos. Sin embargo, las decisiones finales con respecto a lo anterior, así como la recopilación de datos, la gestión, el análisis, la revisión o
aprobación del manuscrito y la decisión de enviar el manuscrito para su publicación, recayeron en los investigadores de VITAL y el grupo de
investigación de VITAL. Las opiniones expresadas en el manuscrito pertenecen a los autores del estudio y no representan necesariamente las
opiniones del Departamento de Salud y Servicios Humanos / Institutos Nacionales de Salud.
VITAL ha sido aprobado por la Junta de Revisión Institucional de Partners Healthcare / Brigham and Women's Hospital. Los agentes
del estudio han recibido la aprobación de nuevos fármacos en investigación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de
EE. UU.

Abreviaturas y acrónimos no estándar:

ASCENDER Un estudio de eventos cardiovasculares en la diabetes
CABG injerto de derivación de arteria coronaria
CHD enfermedad coronaria
CVD enfermedad cardiovascular
CTSC Centro de ciencia clínica y traslacional ácido
DHA docosahexaenoico
EPA ácido eicosapentaenoico
HORA cociente de riesgo

MI infarto de miocardio
PCI Intervención coronaria percutánea
n-3 FA Ácido graso n-3
RDA cantidad diaria recomendada
REDUCIRLO Reducción de eventos cardiovasculares con etil de icosapento:

ensayo de intervención
RR riesgo relativo
Dakota del Sur Desviación Estándar

ViDA Estudio de evaluación de la vitamina D
VITAL VITamin D y OmegA-3 TriaL
25 (OH) D 25-hidroxivitamina D
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Figura 1:
Diseño Factorial VITAL.


Figura 2.
Tasas de incidencia acumulada de eventos importantes de ECV e IM total por año de seguimiento, en el
grupo de ácidos grasos n-3 y el grupo de placebo.


Figura 3.
Razones de riesgo (HR) e intervalos de confianza (IC) del 95% del infarto de miocardio total según
subgrupos, comparando los grupos de ácido graso n-3 y placebo. (De los modelos de regresión de Cox
que controlan por edad, sexo y grupo de aleatorización de vitamina D).

Figura 4. Mecanismos por los cuales los ácidos grasos omega-3 marinos pueden reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
COX-2, ciclooxigenasa-2; CRP, proteína C reactiva; EPA, ácido eicosapentaenoico; HF, insuficiencia
cardíaca; IL-6, interleucina-6; IL-10, interleucina-10; PG, prostaglandina; TNFα, factor de necrosis
tumoral-α

Figura 5. Mecanismos por los cuales la vitamina D puede reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
COX-2, ciclooxigenasa-2; CRP, proteína C reactiva; HF, insuficiencia cardíaca; IL-6, interleucina-6; IL-10,
interleucina-10; PG, prostaglandina; RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterona; TNFα, factor de
necrosis tumoral-α

Manuscrito del autor Manuscrito del autor Manuscrito del autor Manuscrito del autor
Tabla 1.
Características basales de los 25.871 participantes VITAL, según la asignación al tratamiento aleatorizado
Característica basal Todos los participantes ácidos grasos n-3 Vitamina D

Manson y col.
Activo Placebo Activo Placebo
Numero total 25.871 12,933 12,938 12,927 12,944
Sexo femenino: número (%) 13.085 / 25.871 (50,6) 6547 (50,6) 6538 (50,5) 6547 (50,6) 6538 (50,5)
Edad, años, media ± DE 67,1 ± 7,1 67,2 ± 7,1 67,1 ± 7,1 67,1 ± 7,0 67,1 ± 7,1
a
Raza / etnia: número (%)
Blanco no hispano 18.046 / 25.304 (71,3) 9044 (71,5) 9002 (71,2) 9013 (71,3) 9033 (71,4)
afroamericano 5106 / 25.304 (20,2) 2549 (20,1) 2557 (20,2) 2553 (20,2) 2553 (20,2)
Hispano (no afroamericano) 1013 / 25.304 (4,0) 491 (3,9) 522 (4,1) 516 (4,1) 497 (3,9)
asiático / isleño del Pacífico 388 / 25.304 (1,5) 200 (1,6) 188 (1,5) 188 (1,5) 200 (1,6)
Nativo americano 228 / 25.304 (0,9) 120 (0,9) 108 (0,9) 118 (0,9) 110 (0,9)
Otro o desconocido 523 / 25.304 (2,1) 249 (2,0) 274 (2,2) 259 (2,0) 264 (2,1)
B 28,1 (5,7) 28,1 ± 5,7 28,1 ± 5,8 28,1 ± 5,7 28,1 ± 5,8
Índice de masa corporal, kg / m2, media ±
DE Tabaquismo actual — número (%) 1836 / 25.485 (7,2) 920 (7,2) 916 (7,2) 921 (7,2) 915 (7,2)
Hipertensión tratada con medicación: número (%) 12.791 / 25.698 (49,8) 6338 (49,3) 6453 (50,2) 6352 (49,5) 6439 (50,1)
Medicamento para reducir el colesterol, uso actual: número (%) 9524 / 25,428 (37,5) 4788 (37,7) 4736 (37,2) 4822 (38,0) 4702 (36,9)
Diabetes: número (%) 3549 / 25.828 (13,7) 1799 (13,9) 1750 (13,5) 1812 (14,0) 1737 (13,4)

C 11.570 / 25.497 (45,4) 5771 (45,3) 5799 (45,5) 5756 (45,2) 5.814 (45,6)
Uso habitual actual de aspirina: número (%)
Abreviaturas: SD = desviación estándar. No hubo diferencias significativas en las características basales entre los grupos.
a
Los participantes informaron la raza y el grupo étnico.
B
Para el índice de masa corporal, faltaron datos para el 2.4% de los participantes.
C
Al menos mensualmente.
Página 32
Tabla 2.
Razones de riesgo (HR) e intervalos de confianza (IC) del 95% de los resultados primarios, secundarios y otros por
asignación aleatoria a ácidos grasos n-3 (ácidos grasos n-3)a
Punto final n-3 FA (N = 12,933) Placebo (N = 12,938) HORA IC del 95%
# de participantes con evento
Enfermedad cardiovascular (ECV),

resultados primarios y secundarios
antes de Cristo
Evento importante de ECV 386 419 0,92 0,80–1,06
D
Evento de ECV expandido 527 567 0,93 0,82–1,04
Infarto de miocardio (IM) total Accidente 145 200 0,72 0,59-0,90
cerebrovascular total 148 142 1.04 0,83–1,31
Mortalidad cardiovascular 142 148 0,96 0,76-1,21

Otros resultados vascularesmi
Intervención coronaria percutánea (PCI) Injerto 162 208 0,78 0,63-0,95
de derivación de arteria coronaria (CABG) IM 85 86 0,99 0,73–1,33
mortal 13 26 0,50 0,26-0,97
Mortalidad por enfermedad coronaria (CHD) 37 49 0,76 0,49–1,16
F
Total de CC 308 370 0,83 0,71-0,97
Accidente cerebrovascular isquémico 111 116 0,96 0,74-1,24
Ataque hemorragico 25 19 1,32 0,72–2,39
Accidente cerebrovascular fatal 22 20 1,10 0,60–2,01
Cáncer invasivo totalB 820 797 1.03 0,93–1,13
Mortalidad por cáncer 168 173 0,97 0,79–1,20

Mortalidad por cualquier causa 493 485 1.02 0,90-1,15
Excluyendo los dos primeros años de seguimiento:
resultados cardiovasculares
Infarto de miocardio total Accidente 94 131 0,72 0,55–0,93
cerebrovascular total 103 112 0,92 0,70-1,20
Cáncer invasivo total 536 476 1,13 1,00–1,28
Mortalidad por cualquier causa 371 381 0,97 0,84–1,12
a
Los análisis fueron de modelos de regresión de Cox que fueron controlados por edad, sexo y grupo de aleatorización en la porción de vitamina D del ensayo. Los
análisis no se ajustaron para comparaciones múltiples.
B
Medidas de resultado primarias
C
Una combinación de IM, accidente cerebrovascular y mortalidad cardiovascular
D
Una combinación de IM, accidente cerebrovascular, mortalidad cardiovascular y revascularización coronaria (CABG, PCI)

mi
No preespecificado como resultados primarios o secundarios.
F
Una combinación de infarto de miocardio, revascularización coronaria (CABG, PCI) y muerte por cardiopatía coronaria

Tabla 3.
Razones de riesgo (HR) e intervalos de confianza (IC) del 95% de los resultados primarios, secundarios y otros por
asignación aleatoria a vitamina Da
Punto final Vitamina D (N = 12,927) Placebo (N = 12,944) HORA IC del 95%
No. de participantes con evento
Enfermedad cardiovascular (ECV),

resultados primarios y secundarios
antes de Cristo
D
Evento de ECV expandido 536 558 0,96 0,86–1,08
Infarto de miocardio total Accidente 169 176 0,96 0,78–1,19
cerebrovascular total 141 149 0,95 0,76–1,20
Mortalidad cardiovascular 152 138 1,11 0,88–1,40

Otros resultados vascularesmi
Intervención coronaria percutánea (PCI) Injerto 182 188 0,97 0,79–1,19
de derivación de arteria coronaria (CABG) IM 73 98 0,75 0.55–1.01
mortal 24 15 1,60 0,84–3,06
Accidente cerebrovascular fatal 19 23 0,84 0,46–1,54
Cáncer invasivo totalB 793 824 0,96 0,88–1,06
Excluyendo los dos primeros años de seguimiento: evento
importante de ECV 274 296 0,93 0,79–1,09
Cáncer invasivo total 490 522 0,94 0,83–1,06

Mortalidad por cáncer 112 149 0,75 0,59-0,96
a
Los análisis fueron de modelos de regresión de Cox controlando por edad, sexo y grupo de aleatorización de ácidos grasos n-3. Los análisis no se ajustaron para
comparaciones múltiples.
B
Resultado primario.
C
Una combinación de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y mortalidad cardiovascular.
D
Una combinación de eventos cardiovasculares mayores más revascularización coronaria (CABG + PCI).
mi
No preespecificado como resultados primarios o secundarios.

La Vitamina D, Los Ácidos Grasos Marinos N-3 y La Prevención Primaria de Las Enfermedades Cardiovasculares Evidencia Actual - En.

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Acceso público del HHS

Manuscrito del autor

Publicado en forma editada final como:

Vitamina D, ácidos grasos n-3 marinos y prevención primaria de

JoAnn E. Manson, MD, DrPH,

Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, Boston, MA

Shari S. Bassuk, ScD,

Nancy R. Cook, ScD,

Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, Boston, MA

I-Min Lee, MBBS, ScD,

Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, Boston, MA

Samia Mora, MD, MHS,

Christine M. Albert, MD, MPH,

Departamento de Cardiología, Centro Médico Cedars-Sinai, Los Ángeles, CA

Julie E. Buring, ScD,

Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, Boston, MA, y

Grupo de Investigación VITAL *

Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, Boston, MA

VITAL está registrado en (Clinicaltrials.gov (NCT01169259). El sitio web de VITAL eswww.vitalstudy.org.

(VITAL (clincialtrial.gov identificador:)

resultados de ECV o cáncer enpost hoc los análisis habían demostrado

Circ Res. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2021 03 de enero.

y vitamina D3 (2000 UI / d) en la prevención primaria de ECV y cáncer entre 25.871 hombres y

antecedentes de hipercalcemia o trastornos paratiroideos u otras afecciones que impedirían la participación.

medio de 5,3 años (rango de 3,8 a 6,1 años).

Circ Res. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2021 03 de enero.

enfermedades cardiovasculares, el cáncer y otras afecciones; un cuestionario de frecuencia alimentaria determinó la

comunicaciones postales y electrónicas.

Las características basales de la población de estudio se encuentran en la Tabla 1. Durante el período de

Circ Res. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2021 03 de enero.

sangrado o los síntomas gastrointestinales.

aparte de la ingesta dietética de pescado modificó significativamente el efecto del tratamiento.

Circ Res. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2021 03 de enero.

Discusión y contexto de otras investigaciones

de los investigadores del tratamiento con omega-3 de 10 ensayos con

relativo [RR] = 0,93 ([intervalo de confianza del 99% 0,83-1,03]; p = 0,053).30

Aunque el metanálisis de 2018 no consideró el IM total, un metanálisis anterior27 de 13

parámetros de diseño. Además, el uso de medicamentos cardiovasculares, incluidas las estatinas,β-

bloqueadores, anticoagulantes e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, fue más prevalente

Circ Res. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2021 03 de enero.

la reducción del riesgo de ECV en participantes sin (HR = 0,81 [0,62–

los ácidos grasos n-3 para reducir las disparidades en la salud.

laboratorio, estudios en animales y / o ensayos pequeños de criterios de valoración cardiovasculares

efectos moleculares y reguladores de genes relevantes.38 La curva dosis-respuesta para algunos

Circ Res. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2021 03 de enero.

los niveles altos de biomarcadores n-3 FA.50–53

beneficio, si tal efecto existiera.

el gen de la 5-lipooxigenasa ALOX5, el gen de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa ALOX5AP, y la

las de ascendencia europea con respecto a MANÍA variantes.

desproporcionada a los afroamericanos62 y aumenta el riesgo cardiovascular.63 Es de interés dilucidar las

Circ Res. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2021 03 de enero.

Dosis, consideraciones de formulación.VITAL probó solo una dosis de n-3 FA y

formulaciones alternativas de AG suplementarios n-3 en entornos de prevención primaria.

Otros criterios de valoración cardiovasculares.En VITAL, pronto estarán disponibles los

fibrosis, al igual que un ensayo de 6 meses en 358 pacientes post-infarto de miocardio.67

poblaciones inicialmente sanas han arrojado resultados generalmente neutrales.71–75

o fibrilación auricular posoperatoria en pacientes de cirugía cardíaca.79, 80 En REDUCE-IT, la suplementación

Circ Res. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2021 03 de enero.

relacionados con la insulina. Un metaanálisis de 2012 de 18 estudios observacionales en poblaciones generalmente

predijeron la aparición de diabetes.83

Equilibrio beneficio-riesgo.Los próximos resultados de los estudios auxiliares de VITAL de resultados no

trastornos autoinmunes, fracturas y caídas, ayudarán a informar el balance general beneficio-riesgo de la