MANITOL para Manejo de Hipotension

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Manuscrito del autor de acceso público
del HHS . Manuscrito
Soy j RiñónDis del autor; disponible en PMC 2020 01 de octubre.
Publicado en forma editada final como:
Soy j Riñón Dis . 2019 octubre; 74(4): 483–490. doi:10.1053/j.ajkd.2019.03.415.
Manitol Hipertónico para la Prevención de Intradiálisis
Hipotensión: un ensayo controlado aleatorio
Finnian R. Mc Causland, MBBCh, MMSc1,2, Brian Claggett, PhD2,3, Venkata S. Sabbisetti1,2, Petr Jarolim, MD,
PhD2,4, Sushrut S. Waikar, MD, MPH1,2 1División renal, Departamento
de Medicina, Brigham and Women's Hospital
2Escuela de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE. UU.
3 División de Cardiología, Departamento de Medicina, Brigham and Women's Hospital
4Departamento de Patología, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA
Abstracto
Justificación y objetivo: la hipotensión intradiálisis (HID) es una complicación común al inicio de la
terapia de hemodiálisis (HD), se asocia con una mayor mortalidad y puede estar relacionada con cambios
relativamente rápidos en la osmolalidad plasmática. Este estudio buscó evaluar el efecto de una
intervención para minimizar los cambios intradiálisis en la osmolaridad plasmática sobre la aparición de HID.
Diseño del estudio: ensayo controlado aleatorio doble ciego de un solo centro
Ámbito y participantes: Individuos que requieren inicio de HD por enfermedad renal aguda o crónica
Intervención: Manitol 0,25 g/kg/h versus un volumen similar de solución salina al 0,9% durante las tres primeras
sesiones de HD.
Resultados: la variable principal de evaluación fue la disminución promedio de la presión arterial sistólica (PAS). El
criterio de valoración secundario fue la proporción del total de sesiones complicadas por IDH (definida como una caída de
Correspondencia a: Finnian Mc Causland, MBBCh, MMSc, FRCPI, MRB4, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, 02115, Tel: 6177326432; Fax:
6177326392; fmccausland@bwh.harvard.edu.
Contribuciones de los
autores: Idea de investigación y diseño del estudio: FMC, SSW; adquisición de datos: FMC, SSW; análisis/interpretación de datos: FMC, BC, VSS, PJ,
SSW; análisis estadístico: FMC, BC; supervisión o tutoría: SSW. Cada autor contribuyó con contenido intelectual importante durante la redacción o
revisión del manuscrito y acepta la responsabilidad del trabajo general al garantizar que las preguntas relacionadas con la precisión o integridad de cualquier
parte del trabajo se investiguen y resuelvan adecuadamente.
Descargo de responsabilidad del editor: Este es un archivo PDF de un manuscrito sin editar que ha sido aceptado para su publicación. Como un
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revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma citable final. Tenga en cuenta que durante el proceso de producción se
pueden descubrir errores que podrían afectar el contenido, y se aplican todos los avisos legales que se aplican a la revista.
Texto descriptivo del material complementario para el archivo
complementario de entrega en línea (PDF). Tablas S1–S5.
Intercambio de datos: no hay planes para compartir datos a nivel de pacientes individuales. El protocolo del estudio estará disponible a pedido.
Revisión por pares: _______. Evaluado por 2 revisores externos, con aportes editoriales directos de un editor de estadísticas/métodos
Recibido y editor asociado, que se desempeñó como editor en jefe interino. Aceptado en forma revisada el 4 de marzo de 2019. La participación de un
editor en jefe interino fue para cumplir con los procedimientos de AJKD para posibles conflictos de intereses para los editores, descritos en
Información para autores y políticas de la revista.
McCausland et al. Página 2
≥20 mmHg de la PAS preHD). Los criterios de valoración exploratorios incluyeron biomarcadores de lesión cardíaca y
renal.
Resultados: Un total de 52 pacientes fueron aleatorizados y contribuyeron a 156 visitas de estudio. No hubo diferencias
significativas en la disminución promedio de la PAS entre los grupos de manitol y placebo (15 ± 11 frente a 19 ± 16 mmHg; P
= 0,3). La proporción de sesiones totales complicadas por HID fue menor en el grupo de manitol en comparación con el
placebo (25 % frente a 43 %), con un riesgo nominalmente menor de presentar un episodio de HID (OR, 0,38; IC
95 %, 0,14–1,00) , aunque este hallazgo fue de significación estadística limítrofe (P = 0,05). No hubo diferencias
consistentes en los biomarcadores de daño cardíaco y renal entre los grupos de tratamiento.
Limitaciones: tamaño de muestra modesto y número de eventos
Conclusión: En este ECA piloto que estudió a pacientes que requirieron inicio de HD, no encontramos diferencias
en la disminución absoluta de la PAS entre quienes recibieron manitol y quienes recibieron
recibió solución salina. Sin embargo, hubo menos eventos generales de IDH y un riesgo nominalmente menor de que
las sesiones de diálisis se complicaran por IDH en el grupo de manitol. Se justifica un ensayo controlado
aleatorio multicéntrico más grande.
Financiación: financiación del gobierno para un autor (el Dr. Mc Causland cuenta con el apoyo de la subvención
K23DK102511 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales).
Registro de prueba: Registrado en ClinicalTrials.gov con número de estudio.
Palabras clave
manitol; osmolalidad; hipotensión intradiálisis (IDH); hemodiálisis; inestabilidad hemodinámica; desequilibrio de diálisis;
presión arterial sistólica (PAS); enfermedad renal en etapa terminal (ESRD); Lesión renal aguda (LRA); iniciación de
diálisis; biomarcador de lesión renal; ensayo controlado aleatorizado
(ECA)
Introducción
Hubo 120 688 casos incidentes de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en los Estados Unidos en 2014, de
los cuales el 87 % comenzó hemodiálisis (HD). Entre los pacientes que recibieron HD, la mortalidad fue
mayor durante los primeros tres meses, alcanzando un máximo de 382 muertes por 1000 añospaciente en el
segundo mes y cayendo a 189 por 1000 añospaciente al final del primer año. La enfermedad cardiovascular sigue
siendo la principal causa de muerte en este grupo.1
El inicio de la EH es un período de marcada variación de las normas homeostáticas. Los cambios rápidos en la
osmolalidad y el estado del volumen pueden predisponer al desarrollo de síntomas adversos del paciente e
inestabilidad hemodinámica, lo que puede contribuir a las características conocidas como desequilibrio de
diálisis.2 La hipotensión intradiálisis (HID ) es común durante este período,3 y se ha asociado con varias secuelas
perjudiciales, incluida la pérdida de la función renal residual4 y una mayor mortalidad3. Por lo tanto, la prevención
de la HID puede representar un importante factor de riesgo modificable durante el inicio de la HD.
En un estudio observacional previo, aprovechamos las diferencias de práctica entre dos grandes hospitales docentes
académicos con respecto al uso de manitol para las sesiones iniciales de inicio de HD, informando una menor
incidencia de HID en aquellos que recibieron manitol.5 Sobre la base de esto
Soy j Riñón Dis . Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de octubre.

observación, diseñamos un ensayo aleatorizado para evaluar el efecto del manitol en la disminución intradiálisis
promedio de la presión arterial sistólica (PAS) y la proporción de sesiones de diálisis complicadas por HID. Como
ensayo piloto con un tamaño de muestra modesto, los objetivos principales de este proyecto fueron comparar los
cambios observados en los parámetros con los de estudios de observación anteriores y evaluar la viabilidad general
del protocolo.
Métodos
Diseño del estudio y población
El estudio fue diseñado como un ensayo piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de un
solo centro. Se registró en ClinicalTrials.gov (número de estudio). Todos los participantes dieron su consentimiento
informado por escrito y el IRB del hospital aprobó el estudio (número de aprobación _____).
Los pacientes adultos con enfermedad renal crónica progresiva (ERC) o lesión renal aguda (AKI) que requirieron el
inicio de HD en el Brigham and Women's Hospital (BWH) fueron elegibles para la inscripción (Figura 1). Los
pacientes con LRA que requirieron HD fueron considerados para su inclusión en base a la experiencia previa con
el uso de manitol en este grupo,5 así como en la justificación biológica de que los cambios de osmolalidad
también serían relevantes para la estabilidad hemodinámica en este entorno. Se excluyeron los pacientes con los
siguientes factores: hiponatremia (sodio prediálisis <130 mmol/L); infarto agudo de miocardio o accidente
cerebrovascular/convulsiones en los últimos siete días; sobrecarga de volumen grave; trasplante cardíaco; arritmia
ventricular inestable; angina inestable; uso de vasopresores o midodrina; el embarazo; incapacidad para obtener el
consentimiento informado antes de la primera sesión de HD. Todos los pacientes recibieron sus tres primeras
sesiones de HD en BWH. La prescripción típica para pacientes que inician HD en BWH es la siguiente: 1.ª sesión
(HD1): flujo sanguíneo (Qb) 200 ml/min, flujo de líquido de diálisis (Qd) 400 ml/min, duración de la sesión 2 horas;
HD2: Qb 300 mL/min, Qd 600 mL/min y duración de la sesión 3 horas; HD3: Qb 400 ml/min, Qd 800 ml/min,
duración de la sesión de 3,5 a 4 horas. Se utilizó una concentración de sodio en el dializado de 140 mmol/l para
cada tratamiento.
Procedimientos de estudio
Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir manitol al 20 % (0,25 g/kg/h; hasta una
dosis máxima de 75 g por sesión) o placebo (volumen equivalente de solución salina al 0,9 %; 375 ml).
La aleatorización se realizó con el uso de un diseño de bloques permutados generado por computadora, con
un tamaño de bloque de cuatro. El Manitol y la solución salina fueron preparados inmediatamente antes de la
infusión por el Servicio de Medicamentos en Investigación de BWH y se entregaron a la unidad de diálisis en bolsas
opacas para garantizar el cegamiento de los pacientes, los proveedores y el personal del estudio.
Las muestras de plasma anticoaguladas con EDTA se recogieron inmediatamente antes y al final de cada
sesión de HD. La orina se recogió inmediatamente antes de cada sesión. Todas las muestras se procesaron in
situ, se centrifugaron y se almacenaron en un congelador a 80 °C. Las concentraciones de troponina T cardíaca
(TnT) se midieron en muestras previas a la HD utilizando una alta sensibilidad (hs)
Ensayo de inmunoensayo electroquimioluminiscente TnT (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), con un límite
inferior de detección de 3 ng/L.6 Los niveles ≥15 ng/L para hombres y ≥10 ng/L para mujeres se consideraron como
puntos de corte diagnósticos. o límite de referencia superior (URL), que representa

el percentil 99 en individuos sanos.7 El coeficiente de variación (CV) observado fue del 2,0% a 28,8 ng/L y
del 1,3% a 2219 ng/L. Las concentraciones plasmáticas de NTproBNP (péptido natriurético procerebro
Nterminal) se midieron a partir de muestras recolectadas antes de HD1 y HD3 utilizando un inmunoensayo
electroquimioluminiscente tipo sándwich (proBNP II; Roche Diagnostics). El rango analítico se extiende
de 5 a 35 000 pg/mL; el CV observado fue del 2,1 % tanto a 138 pg/ml como a 4481 pg/ml. La
osmolalidad plasmática se midió mediante la depresión del punto de congelación de muestras recolectadas
antes y después de la diálisis de las tres sesiones. Cuando estén disponibles, los niveles plasmáticos y
urinarios previos a la HD de biomarcadores de lesión renal (proteína quimioatrayente de monocitos 1
(MCP1), receptores 1 y 2 del factor de necrosis tumoral humano (TNFr1 y TNFr2), molécula de lesión renal
1 (KIM1), interleucina 18 (Il18) y el receptor activador del plasminógeno de la urocinasa humana
soluble (suPAR)) se midieron mediante ELISA multiplex basado en microesferas en una plataforma
Luminex. Las muestras de plasma y orina se diluyeron cinco veces usando un tampón diluyente de
muestra (HEPES 0,1 M, NaCl 0,1 M, TWEEN 20 al 0,1 % y BSA al 1 %; pH 7,4; filtro esterilizado) y un
cóctel de proteínas recombinantes diluidas en serie (R&D Systems, Minneapolis, EE. MN) se incubaron
con microesferas acopladas con anticuerpos de captura (R&D Systems) durante 1 hora en un agitador
orbital, se lavaron tres veces con 100 ul de solución salina tamponada con fosfato (PBS)tween y se
incubaron con los anticuerpos secundarios correspondientes (RnD Systems) durante una hora . Después
de la incubación, las placas se lavaron nuevamente con tampón PBSTWEEN y se incubaron con
estreptavidinaficoeritrina durante otros 15 minutos. Las perlas se lavaron de nuevo con tampón PBS
TWEEN y se midió la fluorescencia en un analizador BioPlex 200 (BioRad, Hercules, CA). Los
valores de cada biomarcador se interpolaron utilizando una curva estándar generada a partir de su modelo
de regresión logística paramétrica correspondiente. Las muestras se midieron por duplicado, con
CV <15 % entre duplicados.
Los datos relacionados con la demografía, las condiciones comórbidas, el uso de medicamentos y los
valores de laboratorio (sodio, potasio, bicarbonato, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, glucosa,
calcio y hemoglobina) se recopilaron antes de la primera sesión de tratamiento aleatoria. En cada visita
del estudio, se recopiló información sobre la prescripción del líquido de diálisis (flujo sanguíneo, flujo de
líquido de diálisis, duración de la sesión, volumen de ultrafiltración), mediciones de PA, mediciones
de laboratorio previas a la diálisis, eventos adversos desde la última entrevista y el uso
concomitante de otros medicamentos. El investigador principal asumió la responsabilidad del
monitoreo de datos y seguridad, según lo aprobado por el IRB del hospital.
Evaluación de resultados
El criterio principal de valoración se definió como el descenso intradiálisis de la presión arterial sistólica (en
mmHg), calculado como la PAS previa a la diálisis menos la PAS intradiálisis más baja. El criterio
de valoración secundario se definió como la aparición de IDH (cualquier disminución de ≥20 mmHg desde
la PAS previa a la HD versus no). En los análisis exploratorios, también se consideró el número de sesiones
por participante complicadas con HID (es decir, cero, una, dos o tres sesiones), así como definiciones
alternativas de HID (disminución de la PAS ≥25 mmHg o ≥30 mmHg). Para los biomarcadores de
interés relevantes, calculamos la diferencia en las concentraciones previas a la HD entre HD1 y HD3, de
acuerdo con la asignación aleatoria del tratamiento. A partir de la diferencia observada en la disminución
de la PAS de nuestro estudio observacional anterior,5 suponiendo una desviación estándar de 14
mmHg, un tamaño de muestra de 50 participantes nos permitiría detectar una diferencia en la disminución
media de la PAS de 11 mmHg con un poder del 80 %, con alfa= 0.05.

Análisis estadístico
Las variables continuas se examinaron gráficamente y se registraron como medias (± desviaciones
estándar) para datos con distribución normal o medianas (con rangos intercuartílicos) para datos con
distribución no normal. Las comparaciones se realizaron mediante pruebas t o pruebas de suma de rangos de
Wilcoxon, según correspondiera. Las variables categóricas se examinaron por distribución de frecuencia y se
registraron como proporciones. Las comparaciones se realizaron mediante la prueba de χ2 .
Para tener en cuenta las correlaciones dentro de la persona, se analizó la diferencia en la disminución de la PAS
entre los que recibieron manitol y los que recibieron placebo ajustando un modelo de efectos mixtos de
medidas repetidas que utilizó la ID del paciente como un efecto aleatorio. Los modelos inicialmente no ajustados
se ajustaron de acuerdo con el principio de intención de tratar (manitol versus placebo).
Posteriormente, reconociendo que la prePAS es un determinante importante de la disminución de la PAS
intradiálisis y que había diferencias basales en SUN, se realizaron análisis de sensibilidad que ajustaron estas
variables. Para el criterio de valoración secundario, la diferencia en la proporción total de sesiones
complicadas con al menos un episodio de HID se evaluó mediante la prueba de χ2 . Posteriormente, se
ajustaron modelos de regresión logística de efectos mixtos para tener en cuenta las correlaciones dentro de la
persona. Finalmente, en los análisis exploratorios, se ajustaron modelos de regresión logística ordinal para
determinar el efecto del manitol frente al placebo en la aparición de IDH durante sesiones de HD repetidas para
un participante individual (es decir, ninguna, una, dos o las tres sesiones del estudio de HD).
Los biomarcadores de orina se informaron como cocientes con la creatinina en orina. Las mediciones de la
relación biomarcadorcreatinina en orina y biomarcadores en plasma se transformaron logarítmicamente para
análisis adicionales. Se ajustaron modelos de regresión lineal para determinar el efecto del manitol frente al
placebo en la diferencia de biomarcadores preHD entre HD1 y HD3, ajustados para la concentración preHD1.
Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p nominales bilaterales <0,05. Todos los análisis
se realizaron con STATA 14SE (College Station, Tex., EE. UU.).
Resultados
Características de línea base
Inscribimos un total de 52 participantes que requirieron inicio de HD entre agosto de 2012 y marzo de 2016
(Figura 1). La edad promedio fue de 56 ±16 años y el 50% eran mujeres. En general, el 87 % de los pacientes
iniciaron HD por progresión de estadios más tempranos de ERC a ESRD y el 46 % padecía diabetes mellitus.
En general, los grupos fueron similares, excepto por la SUN previa a la diálisis (y, en consecuencia, la
osmolalidad plasmática), que fue mayor en los participantes asignados al brazo de placebo (Tabla 1 y Tabla S1).
La mayoría de las sesiones de HD (77 %) ocurrieron en días consecutivos, mientras que el 22 % tuvo un día
entre sesiones. No hubo diferencias en el intervalo interdiálisis según la asignación del tratamiento (P=0,3).
Efecto del manitol frente al placebo en los cambios de la PAS durante la hemodiálisis
Cuando se promedió en todas las sesiones, la PAS media antes de la diálisis fue de 146 ±25 mmHg, la PAS
intradiálisis nadir media fue de 129 ±24 mmHg y la PAS media posterior a la HD fue de 149 ±24 mmHg. No
hubo diferencias significativas en estos parámetros según la asignación aleatoria del tratamiento
(Figura 2).

La disminución media de la PAS en las tres sesiones de HD para los que recibieron placebo fue de 19
±20 mmHg frente a 15 ±16 mmHg para los que recibieron manitol. A partir de los análisis de intención de
tratar no ajustados, el uso de manitol (vs. placebo) dio como resultado una disminución de 3,9 mmHg
menos en la PAS (P = 0,3). Cuando se ajustó por la PAS preHD y SUN, la diferencia fue de 4,3 mmHg
(P = 0,3). No hubo evidencia de modificación del efecto según AKI (interacción P = 0,4).
Efecto del manitol frente al placebo en la hipotensión intradiálisis
La IDH se desarrolló durante el 43 % de las sesiones del brazo de placebo (35 de 81 sesiones) frente al
25 % de las sesiones del brazo de manitol (19 de 75 sesiones; diferencia de P = 0,02). Cuando se analizó
para tener en cuenta la correlación entre pacientes, el uso de manitol se asoció con probabilidades
nominalmente más bajas de desarrollar HID (OR, 0,38; IC del 95 %, 0,14–1,00), aunque esto tuvo una
significación estadística límite (P = 0,05). En los análisis de sensibilidad no ajustados que
consideraron el aumento de la frecuencia de eventos de IDH a nivel de participante (es decir, sin IDH, IDH
en una sesión, IDH en dos sesiones o IDH en tres sesiones), el manitol resultó en probabilidades
nominalmente más bajas en comparación con el placebo de IDH repetido ( OR, 0,41; IC del 95 %, 0,15–
1,13), aunque no alcanzó el umbral de significación estadística (P = 0,08). Cuando se ajustó por PAS y SUN
antes de la diálisis, se observaron estimaciones de efectos similares (OR, 0,39; IC del 95 %, 0,12–1,24; P = 0,1).
Se encontraron patrones de asociación similares cuando se examinaron definiciones alternativas
de IDH (Tabla S2).
Troponina T de alta sensibilidad y NTproBNP
La mediana de la hsTnT previa a la diálisis inicial para todos los participantes fue de 79 [IQR, 48 – 185]
ng/L; la mediana inicial de NTproBNP antes de la HD fue de 5136 [IQR, 1421 – 13 867] pg/mL. No hubo
diferencias significativas entre los grupos aleatorizados al inicio, ni de las mediciones previas a la HD en
HD2 o HD3. No hubo diferencias significativas en el cambio de las concentraciones de hsTnT o NTpro
BNP antes de la HD entre HD1 y HD3 según la asignación aleatoria del tratamiento (Tabla 3 y
Tabla S2).
Análisis exploratorios de biomarcadores de daño renal
Los biomarcadores de daño renal en orina y plasma estaban disponibles en un subconjunto de participantes
(los últimos 32 inscritos en el ensayo). Al inicio del estudio, no hubo diferencias en las concentraciones
medianas de biomarcadores de acuerdo con la asignación aleatoria del tratamiento, aunque la
mayoría de los biomarcadores parecían ser marginalmente más altos en aquellos que se asignaron al
azar al brazo de manitol (Tabla S3). En general, los biomarcadores de daño renal parecieron aumentar de
una sesión a otra tanto en el grupo de manitol como en el de placebo. No hubo un patrón consistente en
relación con la diferencia en biomarcadores entre HD1 y HD3 en las estimaciones informadas para
manitol versus placebo (Tabla S4).
Eventos adversos
El número total de participantes que desarrollaron eventos adversos fue 18 (66,7 %) en el grupo de
placebo y 17 (68 %) en el grupo de manitol. Los eventos adversos más comunes fueron hipertensión
(PAS>180 mmHg) y náuseas (Tabla S5).

Discusión
En este ECA piloto, doble ciego, controlado con placebo de pacientes que iniciaron HD, informamos que el
uso de manitol (frente a placebo) no dio como resultado una diferencia significativa en la disminución de la
PAS intradiálisis. Hubo una frecuencia nominalmente más baja de episodios de HID, aunque esto no
alcanzó significación estadística. El manitol parecía seguro, sin diferencias en los biomarcadores cardíacos
de eventos adversos entre los dos grupos y sin señales consistentes de elevaciones en los biomarcadores de
lesión renal.
La tasa de mortalidad de un año para las personas que inician la HD en los Estados Unidos es
de aproximadamente el 22 % y alcanza su punto máximo durante los primeros dos meses posteriores al
inicio.1 Si bien algunas de estas muertes pueden representar la mortalidad esperada en pacientes
médicamente complejos, es posible que las perturbaciones en la fisiología cardiovascular relacionada
con el propio procedimiento de HD puede contribuir a resultados adversos. En este sentido, mucha atención
se ha centrado en los posibles efectos adversos de la HID y su efecto potencial sobre la hipoperfusión de
órganos diana.8,9 Por ejemplo, la HID se ha asociado de forma independiente con hipoperfusión
miocárdica10 y aturdimiento,11 hipoperfusión cerebral,12 disminución de la función renal residual4 y mayor
mortalidad13 . Por lo tanto, las intervenciones que limitan la frecuencia y la magnitud de la HID, especialmente
para los pacientes incidentes, pueden representar candidatos prometedores para una futura aplicación clínica.
Los pacientes que reciben HD de mantenimiento suelen tener una osmolalidad plasmática más alta que
aquellos con una función renal normal,14,15 en gran parte debido a la acumulación de urea.16 El
rápido aclaramiento dialítico de urea y otras moléculas puede conducir a la generación de gradientes
osmóticos temporales entre los compartimentos intracelular y extracelular17. –20, predispone al desarrollo
de desequilibrio y HID. De hecho, recientemente informamos que una mayor osmolaridad calculada
antes de la diálisis es un predictor independiente de un mayor riesgo de HID en una cohorte de pacientes
contemporáneos en HD tres veces por semana . al brazo de placebo en nuestro ensayo. Como esto puede
haber alterado nuestra capacidad para detectar diferencias en la disminución de la PAS, realizamos análisis
de sensibilidad que se ajustaron para SUN. No hubo pruebas de diferencias significativas en los resultados
según este enfoque.
El manitol se ha utilizado durante décadas en un intento de mejorar los síntomas adversos
asociados con la hemodiálisis. Estudios previos informaron beneficios del manitol en relación con la
reducción de los síntomas (principalmente calambres) y menos IDH, pero estaban limitados por el pequeño
tamaño de la muestra, el uso de pacientes prevalentes y la falta de controles con placebo.21–23 Además,
muchos de estos estudios se realizaron décadas . atrás con la tecnología HD y las características de los
pacientes que no reflejan la práctica contemporánea. Hasta donde sabemos, nuestro estudio es el
ensayo controlado con placebo más grande hasta la fecha para examinar el efecto de la administración de
manitol hipertónico en la IDH al momento de iniciar la HD. Aunque la diferencia observada en el
resultado primario de disminución de la PAS (15 frente a 19 mmHg) en este ensayo piloto no fue
estadísticamente significativa entre los grupos, hubo una señal notable a favor del brazo de manitol en
relación con el resultado secundario de aparición de HID ( 25% frente a 43%). Para tener el poder adecuado
para detectar la diferencia observada en la disminución de la PAS, suponiendo una DE de 14 mmHg,
necesitaríamos inscribir aproximadamente a 194 participantes por grupo en un estudio futuro.

El uso de soluciones hipertónicas en pacientes en HD podría, en teoría, promover el llenado intravascular y
plantea preocupaciones sobre el desarrollo de hipervolemia. De hecho, incluso antes de su primera sesión
de HD, la mayoría de los participantes en nuestro estudio tenían concentraciones marcadamente elevadas
de hsTnT y NTproBNP. Aunque las concentraciones más altas de ambos biomarcadores se asocian con la
mortalidad en pacientes con ERC25,26 y aquellos en HD de mantenimiento,27,28 tranquilizadoramente,
no encontramos diferencias en el cambio en las concentraciones de NTproBNP o hsTnT entre la
primera y la tercera sesión de HD. Además, no encontramos diferencias importantes en los eventos
adversos informados por los pacientes entre los dos grupos en nuestro estudio. En este sentido, cabe
recordar que el manitol tiene un peso molecular de 182 Daltons y es altamente dializable.
Nuestro protocolo requería el cese del manitol 30 minutos antes del final de las sesiones de HD, lo que
puede haber permitido una mayor eliminación del manitol circulante residual (como lo demuestran las
mediciones similares de POsm posteriores a la HD entre los grupos). Estudios adicionales para evaluar la
POsm en múltiples momentos durante la sesión de HD pueden ser útiles para determinar la estrategia de
dosificación óptima para futuros ensayos.
La función renal residual disminuye con el aumento de la duración de la dependencia de hemodiálisis, y su
pérdida es un fuerte predictor de mortalidad.29 De acuerdo con la teoría de la hipoperfusión de
órganos diana, no sorprende que la HID se haya asociado con una mayor disminución de la función
renal residual. 4 Por otro lado, altas dosis de manitol intravenoso (> 200) se han asociado con AKI.30,31
En este sentido, observamos cuidadosamente los hallazgos de nuestros análisis exploratorios de
biomarcadores de daño renal en orina y plasma. Aunque algunos biomarcadores parecían
aumentar entre HD1 y HD3 en los asignados al azar a manitol, se debe destacar que las concentraciones
iniciales parecían ser ligeramente más altas en este brazo y que muchos biomarcadores no aumentaron
más en este brazo en comparación con el placebo.
Además, estos análisis exploratorios se realizaron en un subconjunto de participantes y no se ajustaron para
pruebas múltiples. Nuestro protocolo ordenó específicamente que las infusiones se detuvieran 30 minutos
antes del final de la diálisis para promover la eliminación del manitol durante el tiempo restante del
tratamiento. Sin embargo, este es un problema de seguridad importante que requiere una atención
especial en cualquier estudio futuro.
Los puntos fuertes de este estudio incluyen el uso de aleatorización oculta, un placebo preparado de
forma independiente y un enfoque doble ciego. Sin embargo, hay limitaciones a considerar.
De acuerdo con un estudio piloto, el tamaño de la muestra fue modesto, lo que redujo el poder para detectar
diferencias significativas entre los grupos. Esto puede haberse visto comprometido aún más por la
inclusión de participantes con LRA. De manera similar, todos los análisis de subgrupos deben considerarse
como generadores de hipótesis, ya que persiste la posibilidad de errores de tipo 1. No medimos
las concentraciones de manitol (aunque estas podrían deducirse de las mediciones de
osmolalidad plasmática) y no medimos la osmolalidad plasmática intradiálisis, lo que puede haber
proporcionado información adicional sobre la dosis administrada de manitol en los asignados al azar al
brazo de tratamiento. El resultado primario se relacionó con los cambios en la PAS intradiálisis y, por lo
tanto, no realizamos un seguimiento de los participantes en cuanto a los resultados a más largo plazo,
como la hospitalización, la disminución de la función renal residual o la mortalidad. No se registró
el momento de los síntomas intradialíticos, lo que impide la distinción entre HID sintomática y no sintomática.
Además, no se realizó la sincronización precisa de la administración de medicamentos
antihipertensivos, bioimpedancia y mediciones de la función renal residual.

En resumen, en este ECA piloto de 52 pacientes que iniciaron la terapia con HD, el manitol no resultó en
diferencias en la disminución de la PAS, el resultado primario, pero pareció reducir la frecuencia de los
episodios de HID (el resultado secundario). Si bien la diferencia en la disminución de la PAS fue menor
de lo anticipado, el manitol fue seguro y bien tolerado en comparación con el placebo, y no se encontraron
problemas importantes en términos de viabilidad del protocolo. Nuestros resultados brindan la
justificación para diseñar estudios multicéntricos más grandes que utilicen manitol hipertónico,
quizás con un período de intervención más largo, para minimizar la frecuencia de HID en pacientes que inician HD.
Material suplementario
Consulte la versión web en PubMed Central para obtener material complementario.
Apoyo:
El Dr. Mc Causland cuenta con el apoyo de la subvención K23DK102511 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades
Digestivas y Renales. Los reactivos de troponina T de alta sensibilidad fueron proporcionados por Roche Diagnostics.
Divulgación financiera: el Dr. Jarolim informa el apoyo a la investigación a través de su institución de Abbott Laboratories,
Amgen, Inc., AstraZeneca, LP, DaiichiSankyo, Inc., GlaxoSmithKline, Merck & Co., Inc., Roche Diagnostics Corporation,
Takeda Global Research y Centro de Desarrollo y Waters Technologies Corporation; y honorarios de consultoría de
Roche Diagnostics Corporation.
Referencias
1. Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. Informe anual de datos del Sistema de datos renales de EE. UU. 2016:
Epidemiología de la enfermedad renal en los Estados Unidos. Am J enfermedad renal. 2017;69(3 suplemento 1):S1–S434.
2. Wakim KG, Johnson WJ, Klass DW. Papel de las concentraciones de urea en sangre y sodio sérico en la patogenia del síndrome
de desequilibrio de diálisis. Trans Am Soc Artif Intern Organs.
1968; 14:394–401. [PubMed: 5701563]
3. Chou JA, Streja E, Nguyen DV, et al. Hipotensión intradiálisis, cambios en la presión arterial y
riesgo de mortalidad en pacientes incidentes en hemodiálisis. Trasplante de Nephrol Dial. 2018;33(1):149–159. doi: 10.1093/ndt/
gfx037. [PubMed: 28444336]
4. Jansen MAM, Hart AAM, Korevaar JC, et al. Predictores de la tasa de disminución de la función renal residual en pacientes
incidentes en diálisis. Riñón Int. 2002;62(3):1046–1053. doi:10.1046/j. 15231755.2002.00505.x. [PubMed: 12164889]
5. Mc Causland FR, Prior LM, Heher E, Waikar SS. Preservación de la estabilidad de la presión arterial con manitol hipertónico
durante el inicio de la hemodiálisis. Soy J Nephrol. 2012;36(2):168–174. doi: 10.1159/000341273. [PubMed: 22846598]
6. Giannitsis E, Becker M, Kurz K, Hess G, Zdunek D, Katus HA. Troponina T cardíaca de alta sensibilidad para la predicción temprana
de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST en evolución en pacientes con sospecha de síndrome coronario agudo y
resultados de troponina negativos al ingreso. Clin Chem. 2010;56(4):642–650. doi:10.1373/clinchem.2009.134460.
[PubMed: 20167697]
7. Gore MO, Seliger SL, Defilippi CR, et al. Límites superiores de referencia dependientes de la edad y el sexo para la
Ensayo de troponina T cardiaca de alta sensibilidad. J Am Coll Cardiol. 2014;63(14):1441–1448. doi:10.1016/j.jacc.2013.12.032.
[PubMed: 24530665]
8. Daugirdas JT. Hipotensión de diálisis: un análisis hemodinámico. Riñón Int. 1991;39(2):233–246.
[PubMed: 2002637]
9. Daugirdas JT. Fisiopatología de la hipotensión de diálisis: una actualización. Am J enfermedad renal. 2001;38(4
Suplemento 4):S11–S17.
10. McIntyre CW. Aturdimiento miocárdico inducido por hemodiálisis en la enfermedad renal crónica: un nuevo aspecto de la
enfermedad cardiovascular. Sangre Purif. 2010;29(2):105–110. [PubMed: 20093813]

11. Burton JO, Jefferies HJ, Selby NM, McIntyre CW. La lesión miocárdica repetitiva inducida por hemodiálisis da
como resultado una reducción global y segmentaria de la función cardíaca sistólica. Clin J Am Soc Nephrol.
2009;4(12):1925–1931. doi:10.2215/CJN.04470709. [PubMed: 19808220]
12. MacEwen C, Sutherland S, Daly J, Pugh C, Tarassenko L. Relación entre hipotensión e isquemia cerebral durante
la hemodiálisis. J Am Soc Nephrol. 2017;28(8):2511–2520. doi:10.1681/ASN.2016060704. [PubMed: 28270412]
13. Flythe JE, Xue H, Lynch KE, Curhan GC, Brunelli SM. Asociación del riesgo de mortalidad con varias definiciones
de hipotensión intradiálisis. J Am Soc Nephrol. 2015;26(3):724–734. doi:10.1681/ ASN.2014020222. [PubMed:
25270068]
14. Shimizu K, Kurosawa T, Sanjo T. Efecto de la hiperosmolaridad en la secreción de vasopresina en
hipotensión intradiálisis: un estudio mecanicista. Am J enfermedad renal. 2008;52(2):294–304. doi: 10.1053/
j.ajkd.2008.03.024. [PubMed: 18562062]
15. Cernaro V, Lacquaniti A, Lorenzano G, et al. Apelin, osmolalidad plasmática e hipotensión en pacientes
dializados. Sangre Purif. 2012;33(4):317–323. doi:10.1159/000337104. [PubMed: 22699819]
16. Mc Causland FR, Waikar SS. Asociación de la osmolaridad plasmática calculada antes de la diálisis con
Disminución de la presión arterial intradiálisis. Am J enfermedad renal. 2015;66(3):499–506. doi:10.1053/j.ajkd.
2015.03.028. [PubMed: 25975966]
17. Arieff AI, Massry SG, Barrientos A, Kleeman CR. Metabolismo de electrolitos y agua cerebral en la uremia:
efectos de la hemodiálisis lenta y rápida. Riñón Int. 1973;4(3):177–187. [PubMed: 4750910]
18. Kennedy AC, Linton AL, Eaton JC. Niveles de urea en líquido cefalorraquídeo después de hemodiálisis. Lanceta.
1962; 1 (7226): 410–411. [PubMed: 14455152]
19. Pappius HM, Oh JH, Dossetor JB. Los efectos de la hemodiálisis rápida en los tejidos cerebrales y
Líquido cefalorraquídeo de perros. Can J Physiol Pharmacol. 1967;45(1):129–147. [PubMed: 6030390]
20. Plata SM, Sterns RH, Halperin ML. Hinchazón cerebral después de la diálisis: ¿urea vieja o osmoles nuevos?
Revista americana de enfermedades renales. 1996;28(1):1–13. [PubMed: 8712203]
21. Hagstam KE, Lindergard B, Tibbling G. Infusión de manitol en el tratamiento regular de hemodiálisis para la
insuficiencia renal crónica. Scand J Urol Nephrol. 1969;3(3):257–263. [PubMed: 4912803]
22. Hothi DK, Harvey E, Goia CM, Geary D. El valor de la diálisis secuencial, el manitol y la midodrina en el manejo de
niños propensos al fracaso de la diálisis. Pediatr Nephrol. 2009;24(8):1587–1591. doi: 10.1007/
s0046700911518. [PubMed: 19294425]
23. Henrich WL, Woodard TD, Blachley JD, GomezSanchez C, Pettinger W, Cronin RE. Papel de
osmolalidad en la estabilidad de la presión arterial después de la diálisis y la ultrafiltración. Riñón Int. 1980;18(4):480–
488. [PubMed: 7230611]
24. Mc Causland FR, Prior LM, Heher E, Waikar SS. Preservación de la estabilidad de la presión arterial con manitol
hipertónico durante el inicio de la hemodiálisis. Soy J Nephrol. 2012;36(2):168–174.
[PubMed: 22846598]
25. Gunsolus I, Sandoval Y, Smith SW, et al. La disfunción renal influye en el diagnóstico y
Rendimiento pronóstico de la troponina cardíaca de alta sensibilidad I. J Am Soc Nephrol. 2018;29(2): 636–643.
doi:10.1681/ASN.2017030341. [PubMed: 29079658]
26. Bruch C, Fischer C, Sindermann J, Stypmann J, Breithardt G, Gradaus R. Comparación de los
utilidad pronóstica del propéptido natriurético cerebral Nterminal en pacientes con insuficiencia cardíaca con
enfermedad renal crónica versus sin enfermedad renal crónica. Soy J Cardiol. 2008;102(4):469–474.
doi:10.1016/j.amjcard.2008.03.082. [PubMed: 18678308]
27. Chen T, Hassan HC, Qian P, Vu M, Makris A. La troponina T de alta sensibilidad y la proteína C reactiva tienen
diferentes valores pronósticos en las poblaciones de hemodiálisis y peritoneal: un estudio de cohorte. Asociación del
corazón de J Am. 2018;7(5). doi:10.1161/JAHA.117.007876.
28. Paniagua R, Ventura MDJ, ÁvilaDíaz M, et al. El NTproBNP, la sobrecarga de volumen de líquidos y la modalidad
de diálisis son predictores independientes de mortalidad en pacientes con ESRD. Trasplante de Nephrol Dial.
2010;25(2):551–557. doi:10.1093/ndt/gfp395. [PubMed: 19679559]
29. Termorshuizen F, Dekker FW, van Manen JG, et al. Contribución relativa de la función renal residual y diferentes
medidas de adecuación a la supervivencia en pacientes en hemodiálisis: un análisis de la

Estudio cooperativo de los Países Bajos sobre la adecuación de la diálisis (NECOSAD)2. JASN. 2004;15(4):
1061–1070. [PubMed: 15034110]
30. Mejor sistema operativo, Rubinstein I, Winaver JM, Knochel JP. Revisión de la terapia con manitol (19401997).
Riñón Int. 1997;52(4):886–894 [PubMed: 9328926]
31. Dickenmann M, Oettl T, Mihatsch MJ. Nefrosis osmótica: lesión renal aguda con acumulación de lisosomas
tubulares proximales por administración de solutos exógenos. Am J enfermedad renal.
2008;51(3):491–503. [PubMed: 18295066]

McCausland et al. Pagina 12
Figura 1.
Diagrama de flujo de inscripción

Figura 2.
Las mediciones de la presión arterial sistólica midieron antes de la diálisis (PreHD), la intradiálisis más baja
(Nadir) y después de la diálisis (PostHD) en cada sesión de HD de acuerdo con la asignación aleatoria
del tratamiento.

Tabla 1.
Características basales de los participantes según la asignación aleatoria al tratamiento
Característica a
Placebo (n=27) Manitol (n=25) P
Sexo masculino(n, %) 14 (52%) 12 (48%) 0.8
Negro (n, %) 8 (31%) 6 (24%) 0.6
Aqe (años) 57,7 ± 14,7 53,4 ± 17,4 0.3
Diabetes (n, %) 13 (48%) 11 (44%) 0.8
Insuficiencia cardiaca (n, %) 9 (33%) 7 (28%) 0.7
ESRD (n, %) 22 (81%) 23 (92%) 0.3
Acceso Catéter (n, %) 16 (59%) 15 (60%) 0.9
PAS PreHD (mmHq) 144 ± 21 149 ± 26 0.5
b 87,0 ± 28,5 73,9 ± 23,8 0.1

Peso preHD (kg)
Volumen UF (L) 0,5 [0,0, 1,0] 0,4 [0,0–1,0] 0.9
Sodio (mmol/L) 138,6 ± 3,9 139,2 ± 3,7 0.6
Potasio (mmol/L) 4,4 ± 0,7 4,2 ± 0,6 0.3
Bicarbonato (mmol/L) 20,6 ± 5,3 19,4 ± 4,0 0.4
SOL (mg/dL) 102 ± 32 73 ± 26 0.001
Calcio (mg/dL) 8,7 ± 1,1 8,6 ± 0,9 0.9
Fósforo (mg/dL) 6,4 ± 2,0 6,0 ± 2,8 0.6
Albúmina (g/dL) 3,4 ± 0,6 3,3 ± 0,8 0.6
Hemoglobina (g/dL) 8,4 ± 1,3 8,4 ± 1,4 0.9
Glucosa (mg/dL) 104 [87, 127] 102 [92, 116] 0.7
Creatinina (mg/dL) 7,0 [5,3, 10,1] 5.8 [4.8, 7.3] 0.1
Inhibidor de la ECA (n, %) 5 (18,5%) 3 (12%) 0.5
BRA (n,%) 3 (11,1%) 2 (8%) 0.7
Nitratos (n,%) 2 (7,4%) 3 (13%) 0.5
Betabloqueadores (n,%) 19 (70%) 19 (76%) 0.7
Bloqueadores de calcio (n,%) 15 (56%) 16 (64%) 0.5
Los valores de las variables continuas se dan como media ± desviación estándar o mediana [rango intercuartílico], los valores de las variables categóricas se dan como
recuento (porcentaje).
Abreviaturas: ESRD, enfermedad renal en etapa terminal, PreHD, prehemodiálisis; PAS, presión arterial sistólica; SUN, nitrógeno ureico sérico; ACE, enzima
convertidora de angiotensina; ARB, bloqueador del receptor de angiotensina.
a
Los valores de p se refieren a una prueba de diferencia (prueba t para variables continuas con distribución normal; suma de rangos de Wilcoxon para variables continuas
con distribución no normal; y prueba de chicuadrado para variables categóricas) de acuerdo con la asignación aleatoria de tratamientos
b
faltaban 7 valores para el peso antes de la HD

Tabla 2.
Frecuencia y riesgo de HID para Manitol versus Placebo según diferentes definiciones
Frecuencia de eventos de HID Riesgo de IDH (Manitol vs. Placebo)*
Definición de IDH** Placebo manitol P OR (IC 95%) PAG
disminución de ≥20 mmHg 35/81 (43%) 19/75 (25%) 0,02 0,38 (0,141,00) 0.05
descenso de ≥25 mmHg 29/81 (36 %) 15/75 (20 %) 0,03 0,37 (0,12–1,16) 0.09
disminución de ≥30 mmHg 18/81 (22%) 10/75 (13%) 0,2 0,41 (0,12–2,04) 0.3
*
Las estimaciones del efecto no ajustadas se calcularon ajustando un modelo de efectos mixtos de medidas repetidas que usaba la identificación del paciente como un efecto aleatorio
**
Disminución medida desde la PAS previa a la diálisis hasta el nadirIDH intradiálisis, hipotensión intradiálisis; OR, razón de probabilidades; IC, intervalo de confianza

Tabla 3.
Diferencia en biomarcadores preHD según asignación aleatoria de tratamiento
Cambio porcentual en el nivel de PreHD de HD1 a HD3
Proporción de manitol frente a placebo *
PAG
SOL Plasma (n=49) 4% (−15% a 26%) 0.7
Osmolalidad plasmática (n=49) 1 % (−1 % a 3 %) 0.5
HsTnT plasmática (n=49) 1% (−15% a 21%) 0.9
NTproBNP plasmático (n=40) 4 % (−29 % a 29 %) 0.8
Las estimaciones del efecto se calculan como la diferencia en los biomarcadores transformados logarítmicamente entre HD3 y HD1, ajustados para el biomarcador preHD1 de referencia
concentraciones
*
Los valores de p no están ajustados para comparaciones múltiples.

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Sexo masculino(n, %) 14 (52%) 12 (48%) 0.8

Negro (n, %) 8 (31%) 6 (24%) 0.6

Aqe (años) 57,7 ± 14,7 53,4 ± 17,4 0.3

Diabetes (n, %) 13 (48%) 11 (44%) 0.8

Insuficiencia cardiaca (n, %) 9 (33%) 7 (28%) 0.7

ESRD (n, %) 22 (81%) 23 (92%) 0.3

Acceso Catéter (n, %) 16 (59%) 15 (60%) 0.9

PAS Pre­HD (mmHq) 144 ± 21 149 ± 26 0.5

b 87,0 ± 28,5 73,9 ± 23,8 0.1

Volumen UF (L) 0,5 [0,0, 1,0] 0,4 [0,0–1,0] 0.9

Sodio (mmol/L) 138,6 ± 3,9 139,2 ± 3,7 0.6

Potasio (mmol/L) 4,4 ± 0,7 4,2 ± 0,6 0.3

Bicarbonato (mmol/L) 20,6 ± 5,3 19,4 ± 4,0 0.4

SOL (mg/dL) 102 ± 32 73 ± 26 0.001

Calcio (mg/dL) 8,7 ± 1,1 8,6 ± 0,9 0.9

Fósforo (mg/dL) 6,4 ± 2,0 6,0 ± 2,8 0.6

Albúmina (g/dL) 3,4 ± 0,6 3,3 ± 0,8 0.6

Hemoglobina (g/dL) 8,4 ± 1,3 8,4 ± 1,4 0.9

Glucosa (mg/dL) 104 [87, 127] 102 [92, 116] 0.7

Creatinina (mg/dL) 7,0 [5,3, 10,1] 5.8 [4.8, 7.3] 0.1

Inhibidor de la ECA (n, %) 5 (18,5%) 3 (12%) 0.5

BRA (n,%) 3 (11,1%) 2 (8%) 0.7

Nitratos (n,%) 2 (7,4%) 3 (13%) 0.5

Betabloqueadores (n,%) 19 (70%) 19 (76%) 0.7

Bloqueadores de calcio (n,%) 15 (56%) 16 (64%) 0.5

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Definición de IDH** Placebo manitol P OR (IC 95%) PAG

disminución de ≥30 mmHg 18/81 (22%) 10/75 (13%) 0,2 0,41 (0,12–2,04) 0.3

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SOL Plasma (n=49) 4% (−15% a 26%) 0.7

HsTnT plasmática (n=49) 1% (−15% a 21%) 0.9

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