MANUAL AMIR

Endocrinología
(16.ª edición)

ISBN
978-84-19297-40-2

DEPÓSITO LEGAL
M-17178-2022

ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L.

www.academiamir.com
info@academiamir.com

DISEÑO Y MAQUETACIÓN
Iceberg Visual Diseño, S.L.N.E.

Nuestra mayor gratitud a Hernán R. Hernández Durán, alumno

AMIR, por haber realizado de manera desinteresada una revisión
de erratas de nuestros manuales, que ha permitido mejorar esta
16.ª edición.

La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional

de la publicación como al diseño, ilustraciones y fotografías de la misma, por lo que
queda prohibida su reproducción total o parcial sin el permiso del propietario de los
derechos de autor.

Este manual ha sido impreso con papel ecológico,

sostenible y libre de cloro, y ha sido certificado según los
estándares del FSC (Forest Stewardship Council) y del PEFC
(Programme for the Endorsement of Forest Certification).
ED
Endocrinología
Autores
Dirección editorial
Franco Díez, Eduardo [5]
Campos Pavón, Jaime [9]
Relación general de autores
Adeva Alfonso, Jorge [1]
Alonso Sanz, Javier [2]
Álvarez Andrés, Eva [3]
Ammari Sánchez-Villanueva, Fadi [4]
Amores Luque, Miguel Cayetano [5]
Antón-Martin, María del Pilar [6]
Antón Santos, Juan Miguel [7]
Aragonés-Sanzen-Baker, William [8]
Arias Felipe, Ana Cristina [9]
Arreo Del Val, Viviana [2]
Baena Mures, Rafael [10]
Balbacid Domingo, Enrique J. [2]
Bataller Torralba, Álex [11]
Benavent Núñez, Diego [2]
Bernal Bello, David [12]
Cabañero Navalón, Marta Dafne [13]
Campos Pavón, Jaime [9]
Cardoso-López, Isabel [14]
Casado López, Irene [7]
Catalán Cáceres, Nelly [13]
Chaure-Cordero, Marta [15]
Corrales Benítez, Carlos [16]
Cortés Troncoso, Andrés Manuel [7]
Cuenca Ramírez, Amparo [17]
De Miguel-Campo, Borja [9]
Delgado Márquez, Ana María [18]
Durante López, Alejandro [9]
Escribano Cruz, Sergio [9]
Esteban-Sánchez, Jonathan [15]
Ferre-Aracil, Carlos [19]
Franco Díez, Eduardo [5]
Suárez Barrientos, Aida [37]
Sánchez Vadillo, Irene [2]
Gallo Santacruz, Sara [20]
García Carreras, Alejandro [1]
García Sebastián, Cristina [5]
García-Escribano Martín, Florencio [21]
Garrote-Garrote, María [15]
Giménez Vallejo, Carlos [22]
Gómez Irusta, Javier [19]
Gómez-Mayordomo, Víctor [8]
Gómez-Porro Sánchez, Pablo [19]
Gredilla-Zubiría, Íñigo [23]
Guijarro Valtueña, Ainhoa [19]
Honrubia López, Raúl [24]
Lalueza Blanco, Antonio [9]
López Marín, Laura [9]
López-Serrano, Alberto [25]
Loureiro Amigo, José [26]
Lozano Granero, Cristina [5]
Luengo Alonso, Gonzalo [9]
Maeztu Rada, Mikel [27]
Manjón Rubio, Héctor [5]
Marco Alacid, Cristian [28]
Martínez Díaz, Javier [29]
Martos Gisbert, Natalia [3]
Mogas Viñals, Eduard [30]
Monjo Henry, Irene [2]
Muerte-Moreno, Iván [8]
Navarro Ávila, Rafael José [9]
Padullés Castelló, Bernat [11]
Panadés-de Oliveira, Luisa [31]
Pascual Martínez, Adriana [32]
Pérez Ramírez, Sara [1]
5
Maeztu Rada, Mikel [27]
Pérez García, Pilar [8]
Pérez Sánchez, Ezequiel Jesús [33]
Pérez Trigo, Silvia [9]
Pérez-Flecha Rubio, Francisco [16]
Pinilla Santos, Berta [21]
Pintos Pascual, Ilduara [19]
Piris Borregas, Salvador [9]
Plasencia Rodríguez, Chamaida [2]
Ramiro Millán, Patricia [34]
Ramos Jiménez, Javier [5]
Rodríguez Domínguez, Víctor [2]
Rodríguez-Batllori Arán, Beatriz [7]
Rodríguez-Monsalve, María [7]
Rojo Aldama, Eukene [35]
Ruiz Ortiz, Mariano [9]
Sánchez Vadillo, Irene [2]
Santos Ángel, Ana [24]
Sesma Romero, Julio [36]
Sevilla-Ribota, Sergio [7]
Souto Soto, Aura Daniella [19]
Suárez Barrientos, Aida [37]
Tajima Pozo, Kazuhiro [10]
Taramino Pintado, Noelia [9]
Teigell Muñoz, Francisco Javier [7]
Torres Fernández, David [9]
Touza Fernández, Alberto [38]
Tovar Bazaga, Miguel [16]
Udondo González Del Tánago, María [27]
Valtueña Santamaría, Jara [39]
Vázquez Gómez, Felisa [40]
Vázquez Gómez, Julio Alberto [40]
Velasco Tamariz, Virginia [9]
Listado de hospitales
[1] H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid.
[2] H. U. La Paz. Madrid.
[3] H. U. Severo Ochoa. Madrid.
[4] H. U. Virgen del Rocío. Sevilla.
[5] H. U. Ramón y Cajal. Madrid.
[6] Le Bonheur Children's Hospital. Memphis, TN, EE.UU.
[7] H. Infanta Cristina. Parla, Madrid.
[8] H. C. San Carlos. Madrid.
[9] H. U. 12 de Octubre. Madrid.
[10] H. U. Fundación Alcorcón. Alcorcón, Madrid.
[11] H. Clinic. Barcelona.
[12] H. U. de Fuenlabrada. Fuenlabrada, Madrid.
[13] H. U. i Politècnic La Fe. Valencia.
[14] H. Vithas Nuestra Señora de América. Madrid.
[15] H. U. de Getafe. Getafe, Madrid.
[16] H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
[17] H. U. Doctor Peset. Valencia.
[18] H. U. Rey Juan Carlos. Móstoles, Madrid.
[19] H. U. Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid.
[20] H. Can Misses. Ibiza.
6
[21] Psiquiatra en ámbito privado. Madrid.
[22] Centre d’Ophtalmologie Sainte Odile. Alsacia, Francia.
[23] H. Quironsalud A Coruña. La Coruña.
[24] H. U. Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes, Madrid.
[25] H. U. San Juan de Alicante. Alicante.
[26] H. Moisès Broggi. Sant Joan Despí, Barcelona.
[27] H. U. de Basurto. Bilbao.
[28] H. Virgen de los Lirios. Alcoy, Alicante.
[29] H. U. Central de Asturias. Oviedo.
[30] H. U. Vall d’Hebron. Barcelona.
[31] H. de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
[32] H. U. Infanta Elena. Valdemoro, Madrid.
[33] Salud Mental Brians 2, PSSJD. Barcelona.
[34] H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza.
[35] H. U. La Princesa. Madrid.
[36] H. G. U. de Alicante. Alicante.
[37] Subdirectora Academic & Innovation, AMIR.
[38] H. U. de Torrejón, Madrid y H. HM Puerta del Sur, Móstoles, Madrid.
[39] H. C. U. de Valladolid. Valladolid.
[40] H. Infantil U. Niño Jesús. Madrid.
Orientación MIR

[1,12] [12] [5,2]

Rendimiento por asignatura Número medio de preguntas Eficiencia MIR
(preguntas por página) (de los últimos 11 años) (rendimiento de la asignatura
corregido por su dificultad en el MIR)

La Endocrinología es una asignatura de importancia No obstante, no es una asignatura compleja, lo que au-
media-alta en el MIR en cuanto al número de preguntas se menta su rentabilidad. Los temas de tiroides, diabetes y
refiere. Las preguntas se reparten de una forma bastante suprarrenales aportan cada uno casi 2 preguntas por año.
homogénea, lo que hace que sea relativamente extensa.

1511+ 13+12+1011+1012+16 ���

Eficiencia MIR de la asignatura

UR IF IM PD DM OR DG TM OF GC NR ED RM HM NF PQ NM CD MC ET
UR
1 IF
1,1 IM
1,4 PD
3,6 DM
3,7 OR
3,8 DG
3,8 TM
4,2 OF
4,6 GC
5 NR
5,2 ED
5,2 RM
5,3 HM
6,1 NF
6,5 PQ
6,7 NM
7 CD
7,6 MC
8 ET
10
1 1,1
- eficiente 1,4 3,6 3,7 3,8 3,8 4,2 4,6 5 5,2 5,2 5,3 6,1 6,5 6,7 7 7,6 +8eficiente
10
- eficiente + eficiente

Tendencia general 2012-2022 Importancia de la asignatura dentro del MIR

1,6% 9,9%
1,9% 8,4%
1,6%
OF 9,9%
DG
2,3% 1,9%IM OF DG
CD8,4% 7,6%

2,3% UR IM CD MC 7,6%
2,4% UR MC 7,3%
DM IF
2,4% 7,3%
DM IF
2,5% OR ET 7,1%
2,5% OR ET 7,1%
3,5% TM NM 6,6%
3,5% TM NM 6,6%
PQ NR
4,1% 6,3%
PQ NR
4,1% PD GC 6,3%
4,3% PD 5,5%
15 11 11 13 12 12 10 11 10 12 16 HM ED GC
4,3% 4,3% NF RM 5,5%
15 11 11 13 12 12 10 11 10 12 16 HM ED 5,3%
año 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 NF
4,4% RM
4,7%
4,3% 5,3%
año 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 4,4% 4,7%

7
Distribución por temas

2720+ 18+ 16+ 11+ 10+ 9+ 9+ 6+ 3+ 2+ 1+

Tema 5. Diabetes mellitus 4 2 2 3 4 3 1 1 1 2 4 27

Tema 2. Hipotálamo-hipófisis 4 1 1 2 3 1 1 2 2 2 1 20

Tema 3. Tiroides 2 1 1 3 2 2 1 1 1 2 2 18

Tema 4. Glándulas suprarrenales 1 1 2 1 1 1 2 1 4 2 16

Tema 8. Metabolismo y errores

1 1 3 1 2 1 2 11
congénitos del metabolismo
Tema 9. Trastornos del
2 1 1 1 1 1 1 1 1 10
metabolismo lipídico

Tema 6. Metabolismo del calcio 1 2 1 1 2 1 1 9

Tema 7. Nutrición y obesidad 2 1 1 1 1 2 1 9

Tema 10. Trastornos endocrinos múltiples 1 1 1 1 2 6

Tema 11. Tumores neuroendocrinos 1 1 1 1 3

Tema 12. Hipoglucemias 1 1 2

Tema 13. Síndrome metabólico 1 1

Tema 1. Introducción 0

año 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

8
Índice

Tema 1 Introducción............................................................................................................................................................................ 13
1.1. Tipos de hormonas......................................................................................................................................................................................13
1.2. Fisiología hormonal....................................................................................................................................................................................13
Autores: Cristian Marco Alacid, Antonio Lalueza Blanco, Alberto López-Serrano.
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis............................................................................................................................................................ 15
2.1. Introducción..................................................................................................................................................................................................15
2.2. Patología del hipotálamo.........................................................................................................................................................................18
2.3. Patología de la hipófisis anterior...........................................................................................................................................................19
2.4. Patología de la neurohipófisis.................................................................................................................................................................27
Autores: Cristian Marco Alacid, Andrés Manuel Cortés Troncoso, Francisco Javier Teigell Muñoz.
Tema 3 Tiroides..................................................................................................................................................................................... 31
3.1. Fisiología.........................................................................................................................................................................................................31
3.2. Estudio básico del tiroides........................................................................................................................................................................32
3.3. Síndrome del eutiroideo enfermo......................................................................................................................................................... 33
3.4. Bocio simple................................................................................................................................................................................................. 33
3.5. Hipotiroidismo............................................................................................................................................................................................. 34
3.6. Hipertiroidismo.............................................................................................................................................................................................35
3.7. Tiroiditis.......................................................................................................................................................................................................... 42
3.8. Nódulo tiroideo............................................................................................................................................................................................45
3.9. Carcinoma de tiroides................................................................................................................................................................................47
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, Sara Pérez Ramírez, Carlos Giménez Vallejo.
Tema 4 Glándulas suprarrenales..................................................................................................................................................... 51
4.1. Síndrome de Cushing.................................................................................................................................................................................51
4.2. Hiperaldosteronismo primario...............................................................................................................................................................55
4.3. Feocromocitoma..........................................................................................................................................................................................57
4.4. Incidentaloma suprarrenal..................................................................................................................................................................... 59
4.5. Insuficiencia suprarrenal.......................................................................................................................................................................... 59
4.6. Hiperandrogenismos de origen suprarrenal......................................................................................................................................61
Autores: Cristian Marco Alacid, Alberto López-Serrano, Borja de Miguel-Campo.
Tema 5 Diabetes mellitus................................................................................................................................................................... 63
5.1. Tratamiento de la diabetes mellitus.................................................................................................................................................... 66
5.2. Insulina............................................................................................................................................................................................................67
5.3. Antidiabéticos orales................................................................................................................................................................................. 69
5.4. Otros tratamientos......................................................................................................................................................................................72
5.5. Autocontrol y vigilancia de la diabetes...............................................................................................................................................72
5.6. Manejo de la diabetes en pacientes hospitalizados........................................................................................................................73
5.7. Complicaciones metabólicas agudas de la diabetes......................................................................................................................73
5.8. Complicaciones tardías de la diabetes................................................................................................................................................76
5.9. Otras complicaciones de la diabetes.................................................................................................................................................... 77
Autores: Cristian Marco Alacid, Ilduara Pintos Pascual, Andrés Manuel Cortés Troncoso.
Tema 6 Metabolismo del calcio........................................................................................................................................................ 78
6.1. Metabolismo fosfocálcico........................................................................................................................................................................78
6.2. Hipercalcemia...............................................................................................................................................................................................79
6.3. Hiperparatiroidismo primario................................................................................................................................................................ 80
6.4. Hipocalcemia............................................................................................................................................................................................... 83
6.5. Pseudohipoparatiroidismo...................................................................................................................................................................... 84
6.6. Calcificaciones patológicas..................................................................................................................................................................... 85
Autores: Andrés Manuel Cortés Troncoso, Borja de Miguel-Campo, Íñigo Gredilla-Zubiría.
Tema 7 Nutrición y obesidad.............................................................................................................................................................. 86
7.1. Obesidad........................................................................................................................................................................................................ 86
7.2. Nutrición........................................................................................................................................................................................................ 90
Autores: Juan Miguel Antón Santos, Andrés Manuel Cortés Troncoso, Cristian Marco Alacid.

9
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo..................................................................................................... 93
8.1. Metabolismo................................................................................................................................................................................................ 93
8.2. Errores congénitos del metabolismo................................................................................................................................................. 105
Autores: Andrés Manuel Cortés Troncoso, Juan Miguel Antón Santos, Ilduara Pintos Pascual.
Tema 9 Trastornos del metabolismo lipídico.............................................................................................................................. 113
9.1. Lipoproteínas...............................................................................................................................................................................................113
9.2. Hiperlipoproteinemias.............................................................................................................................................................................114
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, Antonio Lalueza Blanco, Cristian Marco Alacid.
Tema 10 Trastornos endocrinos múltiples..................................................................................................................................... 121
10.1. Neoplasias endocrinas múltiples.........................................................................................................................................................121
10.2. Síndromes pluriglandulares autoinmunes (SPA)......................................................................................................................... 122
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, Íñigo Gredilla-Zubiría, Mikel Maeztu Rada.
Tema 11 Tumores neuroendocrinos.................................................................................................................................................124
11.1. Gastrinoma................................................................................................................................................................................................. 124
11.2. Insulinoma.................................................................................................................................................................................................. 124
11.3. Glucagonoma..............................................................................................................................................................................................125
11.4. Somatostatinoma......................................................................................................................................................................................125
11.5. Vipoma..........................................................................................................................................................................................................125
11.6. Tumor carcinoide.......................................................................................................................................................................................125
Autores: Juan Miguel Antón Santos, Sara Pérez Ramírez, Íñigo Gredilla-Zubiría.
Tema 12 Hipoglucemias...................................................................................................................................................................... 128
Autores: Andrés Manuel Cortés Troncoso, Borja de Miguel-Campo, José Loureiro Amigo.
Tema 13 Síndrome metabólico.......................................................................................................................................................... 130
Autores: Juan Miguel Antón Santos, Borja de Miguel-Campo, Antonio Lalueza Blanco.

Valores normales en Endocrinología.......................................................................................................................................................... 131

Reglas mnemotécnicas Endocrinología...................................................................................................................................................... 132

Bibliografía....................................................................................................................................................................................................... 133

10
Curiosidad
“La primera inyección”. En 1.922, Leonard Thompson, un chico
de 14 años con diabetes tipo 1 y desnutrición severa, sobrevivía
con una dieta de 450 kcal diarias. Habiendo sido prácticamente
desahuciado, recibió la primera dosis de insulina inyectada. Los
resultados no fueron los esperados en la primera inyección,
produciendo un absceso subcutáneo. Ello llevó a James Betram
Collip a purificar aún más el extracto, recibiendo Leonard la
segunda dosis dos semanas después. Los resultados fueron
espectaculares, consiguiendo frenar la poliuria, aumentar el peso
y una progresiva recuperación. Thompson logró sobrevivir catorce
años a su enfermedad, en un momento en el que la diabetes
era invariablemente fatal en los primeros años de vida. Fueron
necesarios más de 5.000 años desde que los egipcios describieron
la diabetes hasta que se descubrió un tratamiento para la
enfermedad. Falleció en 1.935 a causa de una bronconeumonía
complicada con cetoacidosis.
Tema 1
Introducción
Autores: Cristian Marco Alacid, H. Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante), Antonio Lalueza Blanco, H. U. 12 de Octubre (Madrid), Alberto López-Serrano, H. U. San
Juan de Alicante (Alicante).

ENFOQUE MIR

La fisiología del sistema endocrino raramente es pregunta direc-

ta de MIR. Sin embargo, es fundamental conocerla para poder
estudiar y comprender mucho más fácilmente el resto de los
temas, por lo que recomendamos que dediques algo de tiempo
a estos primeros temas.

1.1. Tipos de hormonas

Hormonas peptídicas: hormonas hipofisarias, insulina

y
y glucagón.
y Hormonas esteroideas: hormonas gonadales (MIR),
esteroides suprarrenales y vitamina D.
y Hormonas amínicas: catecolaminas, hormonas tiroideas.

1.2. Fisiología hormonal

Muchas hormonas se transportan en el plasma a través de

su unión a proteínas (proteínas de transporte). La fracción
unida a proteínas actúa como reservorio y no se une al
receptor de la hormona, por ello en muchas hormonas lo
que nos interesa no es la concentración total de hormona,
sino la concentración de hormona libre en plasma (p. ej.,
T4 libre, cortisol libre en orina).
La secreción hormonal está regulada principalmente por Figura 1. Sistema endocrino.
la propia concentración de la hormona mediante un me-
canismo de retroalimentación (feedback) tanto positivo Tipos de receptores
como negativo. De este modo, es la concentración hormo-
nal u otro tipo de sustrato (glucemia para la insulina, calce-
mia para PTH) la que regula el aumento o descenso en la Receptores citosólicos: para hormonas esteroideas.
y
producción hormonal, lo que hace que los niveles hormona- y Receptores nucleares: para hormonas tiroideas.
les se mantengan en unos límites relativamente estrechos.
y Receptores de membrana: para hormonas peptídicas
Ejemplos: la hiperglucemia provoca la liberación de insu-
que actúan unidos a distintas proteínas:
lina, la insulina a su vez baja la glucemia, y esta bajada de
glucemia inhibe la secreción de insulina. La TSH provoca la - Proteína G: PTH, ACTH, TSH, glucagón y receptores
liberación de T4 y T3, cuando éstas aumentan en plasma, adrenérgicos.
inhiben a su vez la liberación de TSH, y de este modo regu-
- Tirosinkinasa: Insulina e IGF-1.
lan sus propios niveles plasmáticos.
Las hormonas se unen a un receptor para ejercer su acción. - JAK: GH y PRL.
- Guanidil ciclasa: PAN.

13
Manual AMIR Endocrinología

CARBOHIDRATOS LÍPIDOS PROTEÍNAS HÍDRICO

CORTISOL Contrainsular Lipólisis ↓ síntesis Retención

GH Contrainsular Lipólisis ↑ síntesis Retención

↓ glucogenólisis y
INSULINA Lipogénesis ↑ síntesis Retención
gluconeogénesis

GLUCAGÓN Contrainsular Lipólisis

CATECOLAMINAS Contrainsular Lipólisis Proteólisis

Tabla 1. Acciones de la insulina y hormonas contrainsulares.

14
Tema 2
Hipotálamo-hipófisis
Autores: Cristian Marco Alacid, H. Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante), Andrés Manuel Cortés Troncoso, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Francisco Javier
Teigell Muñoz, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid).

ENFOQUE MIR

Debes centrar el estudio en dos partes. Por una parte, el fun- HPT
cionamiento de los ejes hipotálamo-hipofisarios, su regulación
hormonal (feedback), y la forma de estudiarlos (determinaciones
basales, tests dinámicos...), ya que te ayudará a entender tam-
bién otros temas como tiroides y suprarrenales. Por otra parte,
patologías específicas: las más preguntadas son hiperprolactine-
mia (causas y tratamiento), diabetes insípida y SIADH, hipogona-
dismos, y panhipopituitarismo (especial atención a la apoplejía
hipofisaria). La acromegalia ha perdido peso en los últimos años.

HPF

Glándula periférica

Figura 2. Regulación en el eje hipotálamo-hipófiso-glándulas periféricas.

TRH
Figura 1. Hipófisis. Compuesta por tres aminoácidos (aa), es liberada desde el
hipotálamo anterior.
2.1. Introducción
y Acciones: estimula la secreción de TSH y la prolactina.
Hormonas hipotalámicas
GnRH
Los factores hormonales hipotalámicos tienen principal- Compuesta por 10 aa es liberada de neuronas preópticas.
mente una acción estimuladora sobre la hipófisis excepto
y Acciones: estimula la secreción de LH y FSH. Su libe-
en el caso de la PRL donde existe un predominio de la
ración es pulsátil (cada 60-120 minutos) y es necesaria
inhibición por la dopamina.
para una respuesta hipofisaria adecuada (liberación de
y TRH: estimula TSH y PRL. FSH y LH). Los pulsos pueden desaparecer produciendo
hipogonadismo hipogonadotropo en: anorexia nerviosa,
y GnRH (antes llamada LH-RH): estimula FSH y LH (gona-
síndrome de Kallman, ingesta de opiáceos, hiperprolac-
dotropinas).
tinemia o administración continua de análogos de GnRH
y GHRH: estimula GH. (que inhiben la liberación de gonadotropinas por desen-
sibilización de las células gonadotropas hipofisarias).
y CRH: estimula ACTH.
y Somatostatina: inhibe GH y TSH.
Somatostatina
y Dopamina (antes llamado PIF): inhibe PRL.
Compuesta por 14 aa. Producida en el hipotálamo y en las
y ADH y oxitocina: producidas por hipotálamo y almacena- células delta del páncreas.
das en neurohipófisis.

15
Manual AMIR Endocrinología
y Acciones:
- Inhibe la secreción de GH (acción principal).
- Inhibe la secreción de TSH.
- Inhibe la secreción exocrina del páncreas.
- Inhibe la secreción endocrina pancreática de insulina y
glucagón con un predominio de acción hiperglucemiante.
- Inhibe la motilidad gastrointestinal.
- Inhibe el flujo esplácnico.
GH-RH
Tiene dos formas. Una de 40 aa y otra de 44 aa. Es liberada
de neuronas paraventriculares, supraópticas, arcuatas y
límbicas.
y Acciones. Estimula la secreción de GH.
CRH
Compuesta por 41 aa.
y Acciones: estimula la secreción de POMC (proopiomela-
nocortina), que posteriormente se fragmenta en endor-
fina, MSH (hormona melanocitoestimulante) y ACTH, de
manera que su acción principal es estimular la secreción
de ACTH.
Dopamina, también llamada factor
inhibidor de la prolactina (PIF)
Es liberada desde el núcleo arcuato.
y Acciones. Inhibe la secreción de PRL. Predomina, en cir-
cunstancias normales, sobre las hormonas estimulantes
de la síntesis de PRL (TRH y VIP).
Hormonas adenohipofisarias
Hormona de crecimiento (GH)
Las células somatotropas son las más abundantes en la
hipófisis anterior, y la secreción de GH es la primera que
se afecta y desaparece en caso de afectación de la hipófisis
de forma gradual. Esta situación se observa por ejemplo en
hipopituitarismos progresivos por macroadenomas local-
mente invasores o tras radioterapia hipotálamo-hipofisaria.
y Estimulada por la GH-RH. Otros estímulos: hipoglucemia,
estrés, sueño, ejercicio.
y Inhibida por la somatostatina. Otros inhibidores: hiper-
glucemia (por ello se utiliza la sobrecarga oral de glucosa
para confirmar una acromegalia).
Su liberación es pulsátil y estimulada por el estrés, per-
maneciendo la mayor parte del tiempo indetectable en
plasma. Dada su secreción pulsátil sus niveles al azar no
suelen ser útiles en el diagnóstico del déficit o exceso de GH.
16
y Acciones:
- Aumenta la síntesis hepática de somatomedina C o
IGF-1, principal responsable del crecimiento postnatal
(el crecimiento en periodos pre- y neonatal depende
de la insulina de manera predominante).
- Anabolizante (aumenta la síntesis protéica y el creci-
miento de los tejidos).
- Lipolítica (liberación de ácidos grasos de los adipocitos).
- Hiperglucemiante.
GHRH Somatostatina IGF-1
- Hipoglucemia - Hiperglucemia
- Ejercicio - Ácidos grasos
- Estrés - Corticoides crónicos
- Sueño
- Traumatismos
- Sepsis + GH -
Otros Otros
- Dopamina - ß-adrenérgicos
- α-adrenérgicos
- Estrógenos
- Glucagón
- Vasopresina
Figura 3. Regulación de la hormona de crecimiento.
Prolactina (PRL)
Es la única hormona en la que, en circunstancias normales,
predomina la inhibición de su síntesis (por la dopamina
producida a nivel hipotalámico, antiguamente denominada
PIF) sobre la estimulación (producida por TRH) (MIR). Por
ello, en caso de interrupción hipotálamo-hipofisaria, como
ante la sección del tallo hipofisario tras traumatismo cra-
neoencefálico moderado-severo, disminuye la secreción de
todas las hormonas hipofisarias, excepto de la prolactina,
que aumenta al cesar su inhibición hipotalámica.
Su secreción se estimula por:
y TRH, VIP y 5HT (serotonina).
y Succión del pezón (reflejo de Ferguson-Harris), relacio-
nes sexuales, sueño, estrés, embarazo y lactancia.
y Antagonistas de la dopamina (butirofenonas, dompe-
ridona, sulpiride, metoclopramida), haloperidol, ris-
peridona, opiáceos, metildopa, reserpina, estrógenos
(aumentan la síntesis y liberación de prolactina pero impi-
den su acción periférica), traumatismos en la pared torácica.
Su secreción se inhibe por: agonistas dopaminérgicos D2
(levodopa, bromocriptina, apomorfina).
y Acciones:
- Lactancia materna (induce y mantiene la producción
de leche). Durante el embarazo aumentan los estróge-
nos y la PRL, con lo que se desarrolla y se diferencia la
glándula mamaria; en el parto disminuyen los estróge-
nos y sigue aumentada la PRL, con lo que se produce
la secreción de leche.
- Su aumento provoca inhibición de la GnRH, con hipo-
gonadismo hipogonadotropo y disminución del deseo
sexual.
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis
ACTH
Procede de la proopiomelanocortina (POMC), que por frag-
mentación origina ACTH, MSH y β-endorfina.
Su secreción es pulsátil, siguiendo un ritmo circadiano: es
mayor a primera hora de la mañana (máximo a las 6.00
am) y disminuye a lo largo del día, siendo indetectable por
la tarde-noche.
Se estimula por: CRH, hipoglucemia y estrés (incluyendo
cirugía o enfermedad), por ello no son válidos los niveles
basales.
Se inhibe por: cortisol (feedback negativo).
y Acciones:
- Estimula la producción de cortisol por la corteza supra-
rrenal, interviniendo así en la respuesta neuroendo-
crina al estrés. Su acción es rápida y, minutos después
de ser liberada, se pueden detectar aumentos de la
concentración de esteroides en sangre venosa de las
suprarrenales.
- Estimula la producción de andrógenos suprarrenales
en la capa reticular suprarrenal.
- Administrada de forma aguda, estimula en la corteza
suprarrenal la secreción de aldosterona (determi-
nada principalmente por la activación del eje renina-
angiotensina-aldosterona y de los niveles de potasio
plasmático).
TSH o tirotropina
Su estructura es similar a FSH, LH y gonadotropina corió-
nica (hCG) con las que tiene en común la subunidad α pero
está compuesta además de una subunidad β característica.
Se estimula por la TRH y se inhibe por la concentración de
T3 y T4, mediante feedback negativo. También disminuyen
su liberación: somatostatina, dopamina y glucocorticoides.
y Acciones: estimula la síntesis de T4 y T3.
FSH y LH
Se estimulan mediante la GnRH y se inhiben por las hormo-
nas sexuales (feedback negativo), excepto en el momento
de la ovulación: el aumento de LH provoca un aumento
de estrógenos, que a su vez condiciona un pico de LH que
causa la ovulación (feedback positivo).
y Acciones: estimula la síntesis de hormonas sexuales:
- En la mujer: la FSH regula el desarrollo del folículo
ovárico y estimula la secreción de estrógenos por el
ovario mientras la LH interviene en la ovulación y en el
mantenimiento del cuerpo lúteo.
- En el hombre: la LH estimula la síntesis y secreción de
testosterona en las células de Leydig y la FSH estimula
el desarrollo de los túbulos seminíferos a la vez que
regula la espermiogénesis.
Test de exploración de la hipófisis anterior
La mayoría de hormonas hipofisarias tienen niveles fluc-
tuantes durante el día, por lo que su determinación basal
es poco útil. Para estos casos se emplean test dinámicos.
Ante la sospecha de un déficit hormonal se realiza un test
17
de estimulación: lo fisiológico es un aumento significativo
de la secreción, y lo patológico la ausencia de respuesta.
Ante una sospecha de hiperfunción se realiza un test de
supresión: lo fisiológico es una inhibición de la secreción,
mientras que la ausencia de inhibición se interpreta como
patológico.
Test de estimulación
Para estimular GH:
y
- Hipoglucemia insulínica (patrón oro). Déficit completo
si GH <3 µg/l, déficit parcial si GH entre 3 y 10 µg/l,
normal si GH >10 µg/l.
- Determinación seriada de GH en sueño o en ejercicio
(estímulos).
- Otros: test de glucagón, test combinado de GHRH-
arginina, test de clonidina.
y Para estimular ACTH:
- Hipoglucemia insulínica (patrón oro). Se valora el estí-
mulo de la ACTH y, por tanto, del cortisol.
- Test de CRH (el más utilizado actualmente).
- Test de la metopirona (inhibidor de la 11-β-hidroxilasa).
Al disminuir el cortisol, debe aumentar la ACTH.
y Para estimular FSH y LH:
- Test de GnRH: aumenta la FSH y la LH.
y Para estimular TSH:
- Test de TRH: aumenta la TSH y la PRL.
Si se desea valorar toda la adenohipófisis, se realiza el
triple estímulo hipofisario:
y Estímulo con TRH: respuesta de TSH y PRL.
y Estímulo con GnRH: respuesta de FSH y LH.
y Estímulo con insulina: respuesta de la GH, ACTH y cortisol.
Test de supresión
y Para inhibir GH:
- Test de supresión con glucosa oral. En sujetos sanos, la
GH disminuye por debajo de 1 µg/l (0,4 µg/l con IRMA),
mientras que en acromegalia no se suprime.
y Para inhibir ACTH:
- Test de supresión con dexametasona. Utilizado en el
diagnóstico de síndrome de Cushing.
Hormonas de la neurohipófisis
La neurohipófisis libera dos hormonas: la oxitocina y la ADH
o vasopresina (AVP). Estas hormonas son sintetizadas en
los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo,
desde aquí son transportadas por vía axonal hasta la hipó-
fisis posterior donde se almacenan en las terminaciones
nerviosas en forma de gránulos. Ambas son nonapéptidos
y únicamente se diferencian en las posiciones 3 y 8.
Manual AMIR Endocrinología

Oxitocina 2.2. Patología del hipotálamo

Es sintetizada en núcleo paraventricular del hipotálamo.
y Acciones:
- Eyección láctea al actuar sobre las células mioepiteliales.
- Contracción uterina.
Etiología general de la patología hipotalámica
La causa más frecuente de patología hipotalámica son los
tumores hipotalámicos.

Estímulos: relaciones sexuales y succión del pezón. y Hemorragia intraventricular.

NEONATOS y Meningitis.
y Traumatismos.
ADH (AVP)
Es sintetizada en núcleos supraóptico y paraventricular del y Tumores (glioma óptico, histiocitosis X).
hipotálamo. y Hidrocefalia.
y Acciones: 1 MES A 2 AÑOS y Meningitis.
y Trastornos congénitos (síndromes de
- Aumenta la reabsorción del agua libre a nivel renal al Laurence-Moon-Biedl y de Prader-Willi).
actuar sobre los receptores V2 que se encuentran el
tubo contorneado distal y en conductos colectores, y Tumores (craneofaringioma, glioma).
manteniendo así la osmolaridad plasmática. y Meningitis.
2 A 10 AÑOS
- A dosis suprafisiológicas actúa sobre los receptores V1, y Encefalitis (viral y desmielinizante).
provocando vasoconstricción.
y Tumores (craneofaringioma).
y Traumatismos (fracturas de la base del
Se estimula por: cráneo).
Aumento de la osmolaridad plasmática (estímulo princi-
y 10 A 25 AÑOS y Hemorragia subaracnoidea.
pal, por activación de osmorreceptores hipotalámicos), y Aneurisma vascular.
disminución de la volemia o disminución de la presión y Enfermedades inflamatorias e
arterial (mediante activación de barorreceptores en los y infiltrativas tuberculosis, histiocitosis).
grandes vasos).
y Fármacos: anticonvulsivantes (carbamacepina), clorpro- y Enfermedad de Wernicke.
> DE 25 AÑOS y Tumores.
pamida, clofibrato, ciclofosfamida, vincristina, morfina.

El síndrome de Lawrence-Moon-Biedl se caracteriza

Se inhibe por:
y Disminución de la osmolaridad plasmática (factor prin-
cipal), aumento de la volemia o aumento de la presión
arterial.
y Alcohol, fenitoína, clonidina, clorpromacina.
por la presencia de retraso mental, obesidad y
degeneración retiniana en la infancia (alrededor de los
30 años suelen quedar ciegos). El síndrome de Prader-
Willi cursa con hipogonadismo hipogonadotropo,
obesidad, hipotonía muscular y retraso mental.

Tabla 1. Etiología de la patología hipotalámica.

Adenohipófisis Neurohipófisis
Clínica de la patología hipotalámica

Alteraciones sexuales: como hipogonadismo hipogonado-

y
tropo o pubertad precoz. La clínica más frecuente es alte-
ración en el inicio, progresión o finalización de la pubertad.
y Diabetes insípida (por falta de secreción de ADH).
y Afectación neurológica: convulsiones, cefalea, hidrocefa-
lia obstructiva, alteraciones campimétricas (secundarias
a compresión tumoral).
GH
TSH y Otros: trastornos psíquicos, obesidad (multifactorial,
exceso apetito y déficit de hormona de crecimiento),
PRL
ADH somnolencia diurna, síndrome de apnea obstructiva del
FSH Oxitocina sueño, termodisregulación, alteraciones esfinterianas,
LH dishidrosis. Polidipsia primaria (por daño directo del
ACTH centro de la sed hipotalámico).
y Incremento de la mortalidad secundario a patología
Figura 4. Adenohipófisis y neurohipófisis. respiratoria, cardiovascular (muy relacionada con la
obesidad) y trombótica.

18
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis
2.3. Patología de la hipófisis anterior
Hipopituitarismo
Se define como el déficit de una o de varias hormonas
hipofisarias.
Etiología
Tumores (causa más frecuente):
y niños: retraso del crecimiento, con edad ósea inferior
- En niños: craneofaringioma (supraselar).
- En adultos: adenoma hipofisario (intraselar habitual-
mente). Craneofaringioma.
- Metástasis de cualquier tumor (predilección por el tallo
hipofisario), más frecuente en mama, pulmón, linfoma.
y Alteraciones vasculares:
- Síndrome de Sheehan (necrosis hipofisaria posparto)
(MIR).
- Necrosis isquémica hipofisaria (en diabetes).
- Vasculitis.
- Aneurisma de la arteria carótida interna intracraneal.
- Trombosis del seno cavernoso.
- Hemorragia subaracnoidea.
y Infecciones: meningitis, encefalitis, abscesos, etc.
y Granulomas: tuberculosis, histiocitosis, sarcoidosis.
y Yatrógena:
- Cirugía de hipotálamo-hipófisis.
- Radioterapia sobre hipófisis o nasofaringe.
y Síndrome de silla turca vacía.
y Otras causas:
- Malformaciones o traumatismos craneofaciales.
- Anorexia nerviosa (MIR 12, 133) con hipopituitarismo
“funcional”.
- Hipofisitis autoinmune o linfocítica: más frecuente en
mujeres durante el 3.er trimestre de gestación o en
periodo posparto, se asocia a otras enfermedades
autoinmunes. En la RM muestra una imagen con
aumento del volumen hipofisario de manera difusa y
ensanchamiento del tallo hipofisario. Puede debutar
por tanto como diabetes insípida de origen central, a
menudo asociado a otros datos de hipopituitarismo
(típico el déficit de ACTH), y cefalea por aumento del
volumen intraselar. Se trata con corticoides orales.
Clínica
Alteraciones visuales (MIR 11, 76). Alteración en la per-
y
cepción de los colores (lo más precoz), afectación del
quiasma óptico (cuadrantanopsia bitemporal superior
seguida de hemianopsia bitemporal).
y Alteraciones hormonales. El orden habitual de apa-
rición de déficits hormonales depende del tiempo de
instauración del proceso. En casos de lesión aguda
(hipofisitis, traumatismo): ACTH, seguido de LH y FSH,
19
seguido de TSH (excepto en el síndrome de Sheehan,
donde la primera en afectarse es la PRL pues las células
lactotropas de la hipófisis están aumentadas). En casos
de lesión progresiva (resto de causas): GH, seguida de
FSH y LH, seguida de TSH, seguida de ACTH.
- Déficit de GH (MIR). En adultos: atrofia cutánea, dis-
minución de la densidad ósea, aumento de la grasa
abdominal y pérdida de la masa magra; aumento del
riesgo cardiovascular, disminución de la calidad de
vida y disminución de la capacidad de ejercicio. En
a la edad cronológica, retraso puberal, micropene e
hipoglucemia. En diabéticos: disminución de los reque-
rimientos de insulina.
- Déficit de FSH y LH: hipogonadismo central o hipogo-
nadotropo. En mujeres premenopáusicas (hipofunción
ovárica y disminución de estrógenos): oligoamenorrea
e infertilidad. En mujeres posmenopáusicas: clínica
inaparente. En varones (hipofunción testicular y dismi-
nución del tamaño testicular): impotencia, atrofia testi-
cular, infertilidad, regresión de los caracteres sexuales
secundarios. En ambos sexos: disminución de la libido,
disminución del vello axilar y pubiano, disminución
densidad mineral ósea.
- Déficit de TSH: hipotiroidismo central (2º). Hipotiroi-
dismo sin bocio y clínicamente menos florido que el
hipotiroidismo primario.
- Déficit de ACTH. Insuficiencia suprarrenal central (2ª):
sin hiperpigmentación, hiperpotasemia ni alteracio-
nes del pH. Clínica: fatiga, astenia, letargia, pérdida de
peso, tendencia a la hipoglucemia, anorexia, náuseas,
vómitos y posible hipotensión ortostática; anemia
normocrómica normocítica, hiponatremia y eosinofi-
lia. La tiroxina aumenta las necesidades de corticoides
y puede llevar a la aparición de crisis suprarrenal en
pacientes con hipopituitarismo, por lo que la reposi-
ción de glucocorticoides siempre debe preceder a la de
levotiroxina en el hipopituitarismo (MIR).
- Prolactina. Su déficit es poco habitual y carente de ex-
presividad clínica, excepto en el posparto, donde existe
una imposibilidad para la lactancia (primer síntoma del
síndrome de Sheehan). A diferencia del resto de hor-
monas hipofisarias, cuando el hipopituitarismo es por
compresión del talo hipofisario no suele haber déficit
sino hiperporlactinemia (por pérdida de la inhibición
hipotalámica de la prolactina), pudiendo generar gine-
comastia, galactorrea o alteración de la función sexual.
- ADH y oxitocina. Su déficit es excepcional en las enfer-
medades hipofisarias, a diferencia de las enfermeda-
des hipotalámicas donde suele aparecer diabetes
insípida, a veces como síntoma de presentación.
Regla mnemotécnica
Orden en que aparecen las alteraciones hormonales
del HIPOpituitarismo en lesiones progresivas:
GiLiTA tiene HIPO progresivo
GH → LH/FSH → TSH → ACTH
Manual AMIR Endocrinología

Diagnóstico (ver tabla 2) mineralcorticoide, pues no se afecta la secreción de

Determinación de los valores basales de hormonas: FSH,
y
LH, estradiol y testosterona, TSH, T3 libre y T4 libre. El
cortisol basal sólo es útil en sospechas de déficit (insu-
ficiencia suprarrenal), pero no de exceso de producción
(síndrome de Cushing) dado que es una hormona que se
influye por el estrés.
y Determinación hormonal tras pruebas de estímulo de
la función hipofisaria (ver tema 2.1. Introducción / Tests de
exploración de la hipófisis anterior).
En el diagnóstico del déficit de GH la GH basal carece de
utilidad por tener una secreción pulsátil. En cambio, la se-
creción de IGF-1 y de su proteína transportadora, la IGFBP
3, son estables a lo largo del día.
El gold standard para la valoración de un posible déficit de
GH es la realización de pruebas de estímulo (hipoglucemia
insulínica). Habitualmente se requieren dos pruebas de
estímulo para el diagnóstico. En pacientes con alteraciones
del sistema nervioso central conocidas o que presentan
otros déficit hormonales hipofisarios un solo test sería
suficiente para hacer el diagnóstico.
En el síndrome de Laron, donde existe resistencia a la
acción de la GH, se observan niveles elevados de GH y dis-
minuidos de IGF-1. El tratamiento en este síndrome no se
realiza con GH, sino con IGF-1 recombinante.
Tratamiento (MIR)
Etiológico. En caso de tumor, cirugía transes-
y tosterona o estradiol con FSH y LH indetectables o inade-
fenoidal o radioterapia, si es inoperable. Los
prolactinomas tienen un tratamiento de elec-
ción médico (agonistas dopaminérgicos).
y Sustitución de las hormonas afectas. Por
orden de administración:
1. Glucocorticoides: es muy importante que sea lo pri-
mero en administrarse para evitar una crisis supra-
rrenal. No es necesario el tratamiento sustitutivo
aldosterona.
2. Levotiroxina.
3. Sustitución gonadal (ver tema 2.3. Patología de la hipófi-
sis anterior / Hipogonadismo).
4. Sustitución con GH en caso de estar indicado: en el
niño su sustitución se antepone a la de las hormonas
sexuales.
- Otros: desmopresina (DDAVP) si diabetes insípida: el
déficit de prolactina no se trata.
Hipogonadismo
Se define como la deficiencia en alguna de las dos funcio-
nes principales de las gónadas (reproductora y hormonal).
Diagnóstico y clasificación
Es fundamental la medición de las hormonas gonadales
(testosterona o estradiol) y una evaluación de la fertilidad
(espermiograma y ecografía ginecológica, respectiva-
mente) así como de las hormonas hipofisarias (LH y FSH).
y Hipogonadismo primario o hipergonadotropo: fallo testi-
cular u ovárico. Niveles bajos de testosterona o estradiol
con FSH y LH elevadas para el rango de laboratorio (ha-
bitualmente >10 UI/L).
y Hipogonadismo hipogonadotropo: niveles bajos de tes-
cuadamente normales para el rango de laboratorio (<10
UI/L). Puede ser secundario (hipofisario por déficit de LH/
FSH) o terciario (hipotalámico por déficit de GnRH). Para
diferenciar entre secundario y terciario se debe realizar
un test de estímulo con agonista de GnRH: una respuesta
positiva con LH >10 IU/ml indica patología hipotalámica,
mientras que niveles de LH <10 IU/ml indican origen
hipofisario.

EJE HORMONAL TEST DE ELECCIÓN TEST ALTERNATIVOS TRATAMIENTO

Test ACTH (no discrimina

origen secundario/primario) Hidrocortisona
ACTH/cortisol Hipoglucemia insulínica Cortisol basal (<3 µg/dl Es el primer déficit a corregir
diagnostica insuficiencia (MIR)
suprarrenal)

Levotiroxina
Determinación basal T4l
TSH/tiroxina Test TRH Siempre tras haber iniciado
y TSH suprimidas
corticoides (MIR)

Test GnRH Deseo genésico:

Si existe menstruación o niveles Test de estimulación LH/FSH
LH-FSH/hormonas sexuales
normales de testosterona, se con clomifeno No deseo genésico:
descarta sin más pruebas estrógenos/ progestágenos

GH Hipoglucemia insulínica Determinación basal IGF-1 GH recombinante o no sustituir

PRL Determinación basal PRL Test TRH o metoclopramida No es necesario

Tabla 2. Diagnóstico y tratamiento del hipopituitarismo.

20
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis
Etiología
Hipogonadismo primario en el varón:
y
- Congénito: el síndrome de Klinefelter (47XXY) es la
causa conocida más frecuente de hipogonadismo pri-
mario (1:500-1000 recién nacidos). Otras: criptorquidia,
anorquia, resistencia a gonadotropinas.
- Adquirido: quimioterapia, alcohol, radiación, idiopática
(50% aproximadamente). Orquitis vírica por el virus de
la parotiditis (causa más frecuente adquirida identifi-
cable). Varicocele, orquiectomía bilateral por cáncer
testicular, insuficiencia hepática y renal terminal.
y Hipogonadismo primario en la mujer:
- Congénito: síndrome de Turner (45X0), agenesia gona-
dal, síndrome de feminización testicular.
- Adquirido: quimioterapia, ooforectomía, radiación,
autoinmune (medición de anticuerpos antiováricos),
síndrome del cromosoma X frágil, idiopática.
y Causas más frecuentes de hipogonadismos secundarios
y terciarios en ambos sexos:
- Secundario: tumores hipofisarios y sus tratamientos
(cirugía y radioterapia). Hemocromatosis por depósito
de hierro en células gonadotropas (provoca hipogona-
dismo aislado) (MIR 19, 90). Anorexia nerviosa o bajo
peso.
- Terciario:
• Congénito: síndrome de Kallman-Morsier (MIR).
Trastorno que afecta fundamentalmente a varones,
con hipogonadismo hipogonadotropo provocado
por el déficit aislado de gonadotropinas por defecto
en la síntesis o liberación de GnRH con anosmia o
hiposmia, criptorquidia y malformaciones renales,
sin ginecomastia.
• Adquirido: mismas causas que en caso de hipopitui-
tarismos por patología hipotalámica (ver tabla 1).
Tratamiento (MIR 16, 85; MIR 15, 90)
Varón que no desea ser fértil: enantato de testosterona.
y procede, tras estímulo).
y Mujer premenopáusica que no desea fertilidad: estróge-
nos y progesterona.
y Mujer postmenopáusica: no se sustituye.
y Mujer o varón con deseo de fertilidad: GnRH, o FSH y
LH, dependiendo del nivel de la lesión. Si un varón tiene
deseo genésico, debe estimularse la espermatogénesis
testicular. Las opciones más empleadas son las gona-
dotropinas (LH y FSH). Una alternativa más costosa,
incómoda y de menor experiencia acumulada es la
GnRH en pulsos administrada con bomba de infusión,
que habitualmente se considera de segunda línea; es
especialmente útil en los hipogonadismos de origen
hipotalámico como el síndrome de Kallman.
21
Adenomas hipofisarios
Representan el 10% de las neoplasias intracraneales. La
mayoría son benignas y de crecimiento lento.
Clasificación
Según el tamaño se clasifican en microadenomas (<1 cm)
y macroadenomas (≥1 cm). Según la producción hormonal
se clasifican en:
y Productores de PRL (los más frecuentes): prolactinomas.
y Productores de GH (acromegalia). Con frecuencia produ-
cen también PRL.
y Productores de ACTH (enfermedad de Cushing).
y Productores de FSH/LH (muy poco frecuentes).
y Productores de TSH (muy poco frecuentes).
y Adenomas no funcionantes. A veces producen fracciones
de hormonas, como la subunidad alfa. En algunas series
son tan frecuentes como los prolactinomas y en algunas
incluso más prevalentes.
Clínica
Derivada de la producción hormonal: producción de hor-
y
monas por el tumor y/o aumento de PRL por compresión
del tallo.
y Derivada del efecto local: cefalea (frecuente en tumores
voluminosos) y alteraciones visuales. El defecto campi-
métrico más frecuente es la hemianopsia bitemporal;
si se extiende lateralmente puede invadir los senos
cavernosos provocando parálisis oculomotoras, la más
frecuente la del III par craneal.
y Apoplejía hipofisaria (ver más adelante).
Diagnóstico
Estudio hormonal (con valores basales de hormonas y, si
y
y Estudio oftalmológico con realización de campimetría
visual y tomografía de coherencia óptica (OCT) en caso
de afectación de los campos visuales. Esta última técnica
ayuda a predecir la recuperación de la visión tras la ciru-
gía del adenoma hipofisario.
y Estudios de imagen: se emplean fundamentalmente RM
(elección) y TC. RM con contraste (gadolinio): la hipófisis
se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica, por
lo que la administración de contraste produce realce que
es útil para demostrar invasión de senos cavernosos en
un macroadenoma y localizar microadenomas no visi-
bles en los cortes sin contraste (como en la enfermedad
de Cushing). La TC es útil para valorar calcificaciones
(típico de craneofaringiomas) o demostrar erosión ósea
(tumores localmente agresivos). La Rx de cráneo puede
revelar aumento de tamaño de la silla turca (MIR 12, 19)
(ver figura 5).
Manual AMIR Endocrinología
A noma. En otros tumores funcionantes se reservan para
B La complicación más frecuente derivada de esta técnica
Figura 5. A. Radiografía de cráneo de un paciente con adenoma hipofi-
sario (nótese el ensanchamiento de la silla turca). B. Imagen de RM de
adenoma hipofisario.
Tratamiento
y Observación: en microadenomas no secretores (general-
mente incidentalomas) se realiza seguimiento con RM se-
riadas, ya que no suelen tener tendencia al crecimiento.
y Cirugía transesfenoidal: indicada en la mayoría de los
adenomas funcionantes, excepto en el prolactinoma
(de elección tratamiento médico). También en los inci-
dentalomas cuando presentan crecimiento significativo,
asocian hipopituitarismo, cefalea persistente o riesgo
de lesión del quiasma óptico. Efectos secundarios:
hipopituitarismo, diabetes insípida, fístula de líquido
cefalorraquídeo (rinorrea continua), pérdida de visión,
parálisis del III par craneal, recidiva. Todos estos efectos
secundarios y complicaciones son más frecuentes en el
tratamiento de los macroadenomas.
22
y Fármacos: son el tratamiento de elección en el prolacti-
segunda línea cuando la cirugía no es posible o hay
recidiva.
y Radioterapia: si recidiva, paciente inoperable y como
coadyuvante a cirugía y tratamiento médico. El objetivo
de la radioterapia es impedir el crecimiento del resto
tumoral y controlar la secreción hormonal.
La técnica más empleada en la actualidad es la radiotera-
pia esterotáxica fraccionada (RTEF) y permite una menor
afectación del tejido sano adyacente.
Otra técnica posible es la radiocirugía que consiste en
aplicar una dosis única elevada de irradiación sobre la
lesión (sólo se puede utilizar si la lesión es <3 cm y se
encuentra a >3-5 mm del quiasma óptico). En la RTEF no
existe limitación en cuanto a cercanía al quiasma y se
puede utilizar para lesiones <6 cm.
es el hipopituitarismo que puede aparecer incluso más
de 10 años después de haberse administrado. Es ne-
cesario por tanto un seguimiento prolongado de estos
pacientes. Otras complicaciones: alteración del nervio
óptico, alteraciones cognitivas, aumento de riego de
segundas neoplasias (especialmente de meningioma)
y posiblemente incremento de riesgo de enfermedad
cerebrovascular.
Apoplejía hipofisaria
Es un sangrado (o infarto) agudo de la hipófisis, gene-
ralmente sobre un adenoma previo. Casi la mitad de los
pacientes presentan un desencadenante evidente: HTA,
fármacos (agonistas dopaminérgicos, estrógenos...), ci-
rugía, traumatismo, radioterapia, pruebas de estímulo
hipofisario...
Clínica
Cuadro agudo o subagudo que combina clínica de
sangrado intracraneal (cefalea intensa, vómitos), alte-
raciones visuales (por disminución de agudeza visual,
alteraciones campimétricas, o compromiso de pares cra-
neales altos como III, IV, VI), e hipopituitarismo. El déficit
de ACTH es el más frecuente y grave, pudiendo causar
una crisis addisoniana (hipotensión, hipoglucemia, shock).
En casos graves puede haber bajo nivel de consciencia e
hipertensión intracraneal.
Diagnóstico
Basado en sospecha clínica y pruebas de imagen. La RM es
de elección pero raramente está disponible de urgencias.
La TC tiene menor sensibilidad pero detecta una masa
selar en >80% de los pacientes. Debe realizarse valoración
oftalmológica.
Tratamiento
y Médico: glucocorticoides i.v. a dosis alta y sueroterapia
(suero fisiológico en caso de hipotensión y glucosado en
caso de hipoglucemia) (MIR 11, 70). Analgesia.
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis

y Cirugía descompresiva (transesfenoidal): urgente solo
en caso de alteración del nivel de consciencia, defectos
campimétricos extensos o disminución importante de la
agudeza visual (MIR 14, 98). En caso contrario se realiza
observación estrecha bajo tratamiento con glucocorticoi-
des. La cirugía diferida (primeros 7 días) está indicada si
no hay mejoría o existe empeoramiento tras corticotera-
pia. La paresia ocular evoluciona de forma favorable en
aproximadamente el 90% de los casos (MIR 21, 163).
Síndrome de la silla turca vacía
Es una herniación de la cisterna subaracnoidea en la silla turca.
y Otras causas (muy poco frecuentes): secreción ectópica
de GH, aumento de GH-RH de origen hipotalámico o
ectópico.
Fisiopatología
El exceso de GH e IGF-1 produce cambios somáticos (creci-
miento de los tejidos) y metabólicos (efecto contrainsular).
Casi un tercio de los pacientes pueden asociar hiperpro-
lactinemia.
Clínica
Es progresiva a lo largo de años, lo que dificulta el diagnóstico.

Etiología
Idiopática o primaria (lo más frecuente, no existe eviden-
y
cia de tumor preexistente): es más frecuente en mujeres
obesas con hipertensión arterial. Defectos campimétricos
y Secundaria a patología hipofisaria (cirugía o radioterapia Prognatismo
hipofisarias, síndrome de Sheehan). Macroglosia
SAOS

Clínica
Lo más frecuente es que sea asintomática.
y HTA y aumento de
mortalidad cardiovascular
y Cefalea (síntoma más frecuente), alteraciones visuales
por arrastre del quiasma, rinolicuorrea (poco frecuente).
Diabetes mellitus
y Déficit de cualquier hormona hipofisaria. En ocasiones,
puede aparecer hiperprolactinemia. Túnel del carpo

Riesgo de cáncer de colon

Diagnóstico
Impotencia
Estudios hormonales hipofisarios.
y Galactorrea

y RNM hipofisaria: diagnóstico definitivo.

Tratamiento
Si asintomática: no precisa tratamiento.
y
y Si alteraciones visuales o rinorrea de LCR: cirugía.

Acromegalia

Es una enfermedad infrecuente producida por un exceso

de GH, y secundariamente de IGF-1. A diferencia del
gigantismo, ocurre después de la pubertad (edad media
al diagnóstico 40-50 años), cuando ya se han cerrado los
cartílagos epifisarios.
Figura 6. Manifestaciones clínicas de la acromegalia.

Etiología
y Aumento de GH hipofisaria (90%), por:
- Adenoma hipofisario (lo más frecuente): suelen ser
macroadenomas. Los niveles de GH se correlacionan
con el tamaño del tumor. Pueden formar parte de un
síndrome MEN-1 (MIR).
- Raro: hiperplasia de las células somatotropas hipofisa-
rias, carcinoma hipofisario.
y Cambios físicos: crecimiento de partes acras (manos,
pies), prognatismo con maloclusión dentaria, macro-
glosia, visceromegalias (bocio, cardiomegalia, hepato- o
esplenomegalia).
y Por aumento de partes blandas: apnea obstructiva del
sueño (AOS), neuropatía periférica (síndrome del tunel
carpiano).
y Por exceso de PRL: galactorrea, alteraciones menstrua-
les, disminución de la libido e impotencia.

23
Manual AMIR Endocrinología
y Cardiovasculares: HTA, hipertrofia ventricular izquierda,
arritmias, aumento del riesgo cardiovascular (MIR).
y Metabólico: insulinorresistencia con DM tipo 2 o intole-
rancia hidrocarbonada.
y Aumento de la incidencia de pólipos premalignos (ade-
nomas) y cáncer de colon (MIR 17, 90). Se debe realizar
colonoscopia al diagnóstico.
y Por clínica compresiva local: alteración de los campos
visuales, hipopituitarismo.
y Otros: cefalea (muy frecuente), sudoración, artralgias
(degenerativo).
Analítica
y Hiperfosfatemia e hipercalciuria, sin hipercalcemia.
y Insulinorresistencia, con hiperglucemia e hiperinsulinismo.
Diagnóstico (ver figura 7)
Se basa en la demostración de un exceso de producción
de GH e IGF-1. La GH basal no es válida para el diagnóstico,
por tener una secreción pulsátil, por lo que debe realizarse
un test de supresión.
y Diagnóstico bioquímico:
- Niveles basales de IGF-1 elevados para el sexo y la
edad del paciente (prueba de screening).
- Ausencia de supresión de GH tras sobrecarga oral de
glucosa (SOG) con 75 g de glucosa. Niveles de GH >1
ng/ml (mediante radioinmunoanálisis) ó >0,3 ng/ml
(por métodos inmunorradiométricos) confirman el
diagnóstico. Es la prueba más específica.
y Estudio de la función hipofisaria: descartar hiper-PRL aso-
ciada o hipopituitarismo secundario al crecimiento tumo-
ral: PRL, TSH, T4L, cortisol matutino, testosterona, FSH/LH...
y Pruebas de imagen: la RM hipofisaria con gadolinio
confirma la presencia del tumor y sus características
(tamaño, localización, invasividad local...).
y Campimetría visual.
IGF-1
Normal
GH suprime
adecuadamente
Descarta acromegalia
Figura 7. Algoritmo diagnóstico de la acromegalia.
24
Tratamiento (ver figura 8)
Los objetivos son normalizar IGF-1 y GH, controlar el ta-
maño tumoral, y reducir el riesgo de complicaciones sisté-
micas (cardiovasculares, neoplásicas...).
y Cirugía: adenomectomía transesfenoidal. De elección
en la mayoría de pacientes, salvo elevado riesgo quirúr-
gico, rechazo, o irresecabilidad. Consigue remisión en el
50% de pacientes (mejor pronóstico en microadenomas).
Puede producir hipopitutarismo 2.ª a largo plazo.
y Tratamiento farmacológico. Como alternativa a la cirugía,
o de 2.ª línea tras recidiva. También se emplean preciru-
gía para disminuir las complicaciones.
- Análogos de somatostatina: octreótido o lanreótido
(1.ª generación) y pasireótido (2.ª generación, más
eficaz que los anteriores). Pueden producir molestias
gastrointestinales y aumentan el riesgo de colelitiasis
y diabetes mellitus.
- Pegvisomant (antagonista del receptor de GH). Usado
en 2.ª línea tras cirugía y/o análogos de somatostatina.
No disminuye la GH, pero normaliza los niveles de
IFG-1 al inhibir su secreción hepática.
- Agonistas dopaminérgicos (cabergolina): son menos
potentes pero de administración más cómoda y mejor
tolerancia. Se emplean como coadyuvantes a los
análogos de somatostatina, o en monoterapia para
elevaciones leves de GH/IGF-1.
y Radioterapia. Considerada de 3.ª línea, para pacientes
con recidiva posquirúrgica (o no operables) y ausencia
de respuesta o intolerancia a fármacos. Contraindicada
cuando existen trastornos visuales (produce edema ce-
rebral y lesiones de la vía óptica irreversibles).
y Criterios de curación: IGF-1 en los limites normales para
edad y sexo del paciente, y GH tras SOG <1 ng/ml por RIA.
Recuerda...
En acromegálico no hay hipercalcemia sino hipercalciuria.
Cuando se presenta hipercalcemia hay que
sospechar que ésta se deba a un hiperparatiroidismo
primario, en el contexto de un MEN 1.
Elevada
SOG
GH no suprime
RMN hipofisaria
Adenoma hipofisario Normal
Determinar GHRH
Buscar causas
extrahipofisarias
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis

Acromegalia por tumor hipofisario

Cirugía probablemente No candidato a cirugía o

curativa baja expectativa de curación

Cirugía transesfenoidal

Remisión Recidiva Tratamiento médico

Análogos de la Agonistas dopaminérgicos

somatostatina 1.ª generación (enfermedad leve)

Enfermedad Enfermedad no
controlada controlada

Seguimiento Pegvisomant con/sin

(IGF-1, sobrecarga oral de glucosa) análogos 1.ª generación Pasireótido

Figura 8. Tratamiento de la acromegalia.

Hiperprolactinemia - Lesiones hipofisarias:

• Prolactinoma.
Es la patología hipofisaria más frecuente. Es más frecuente • Tumores mixtos (secretores de prolactina y otras
en mujeres. hormonas).
Se define como la detección de cifras de PRL >25 µg/l, reali-
zando en condiciones basales (reposo y sin estrés) la media • Tumores que comprimen el tallo hipofisario.
de varias determinaciones. • Síndrome de la silla turca vacía, por compresión del
tallo hipofisario.
Etiología (MIR 13, 62; MIR) • Hipofisitis linfocitaria.
Fisiológica:
y
- Embarazo (segunda causa más frecuente de hiper- Otras causas
prolactinemia y primera causa de hiperprolactinemia Hipotiroidismo primario: el aumento de TRH estimula la
y
fisiológica) y lactancia. producción de PRL.
- Sueño. y Aumento de estrógenos: cirrosis, poliquistosis ovárica,
- Estrés. tumores ováricos.

- Ejercicio físico. y Insuficiencia renal crónica e insuficiencia hepática.

- Relaciones sexuales, estimulación del pezón. y Lesiones de la pared torácica: herpes zóster, quemadu-
ras y traumatismos torácicos.
y Fármacos: causa más frecuente de hiperprolactinemia.
y Producción ectópica por tumores neuroendocrinos (mi-
- Antagonistas de receptores dopaminérgicos. crocítico de pulmón, etc.).
• Metoclopropamida, sulpiride, domperidona.
• Fenotiacina (clorpromacina). Hiperprolactinemia idiopática
• Butirofenonas (haloperidol). ¿Qué hacer ante el hallazgo de hiperprolactinemia?

- Otros: estrógenos (anticonceptivos), benzodiacepinas,
opiáceos, cimetidina, antidepresivos tricíclicos, ISRS,
otros (verapamil, acetato de ciproterona, reserpina,
alfa-metildopa).
y Lesiones en región hipotalamohipofisaria:
- Hipotálamo. Cualquier lesión hipotalámica puede pro-
ducir hiperprolactinemia por descenso de la dopamina
hipotalámica y cese de la inhibición de PRL.
1. Confirmar mediante extracción adecuada (sin estrés y
media de tres determinaciones).
2. Descartar causas fisiológicas (embarazo) e ingesta de
fármacos que aumentan la PRL.
3. Descartar hipotiroidismo, hepatopatía, nefropatía, le-
siones torácicas.
4. Descartar prolactinoma (mediante RM hipotalamohipo-
fisaria).

25
Manual AMIR Endocrinología

Prolactinoma
A

Es el adenoma hipofisario funcionante más frecuente

(MIR). Los microprolactinomas son más frecuentes y pre-
dominan en mujeres (20:1); los macroprolactinomas son
más raros e igual de frecuentes en ambos sexos (1:1). Los
prolactinomas tienden a ser de mayor tamaño en los hom-
bres por el retraso diagnóstico debido a que los síntomas
de hipogonadismo son menos evidentes.

Clínica
En mujeres suelen ser microadenomas:
y
- Galactorrea.
- Hipogonadismo hipogonadotropo, por inhibición de
la secreción de GnRH (MIR 19, 91; MIR). Clínica: Infertili-
dad, oligoamenorrea, disminución de la libido, fatiga,
osteoporosis.
- Poco frecuente es la clínica por compresión: cefalea,
alteraciones visuales (MIR 12, 20; MIR), hipopituitarismo.
B
- Los macroprolactinomas pueden aumentar durante
el embarazo y, por tanto, las complicaciones de este
crecimiento dan con mayor frecuencia clínica.
y En varones suelen ser macroadenomas:
- Clínica por compresión: cefalea, alteraciones visuales
e hipopituitarismo.
- Hipogonadismo hipogonadotrópico: impotencia, dis-
minución de la libido, infertilidad.
- Galactorrea y ginecomastia: muy poco frecuentes en
varones.

Diagnóstico

y Determinación de prolactina: siempre en condiciones

adecuadas y tras descartar otras causas de hiperprolac-
tinemia.
- Valores de 25 a 100 µg/l sugieren macroadenoma no
funcionante, comorbilidades o fármacos.
- Valores >100 μg/l son típicos de prolactinoma, si >200
es excepcional que no se deba a prolactinoma. Existe
correlación entre los niveles de PRL y el tamaño del
prolactinoma.
y Estudios de imagen: RM hipotalamohipofisaria con con-
traste (gadolinio) (ver figura 9).
Tratamiento
Indicaciones de tratamiento (MIR 16, 86; MIR 10, 73):
y ten datos concluyentes a dosis bajas del fármaco, como
- Macroprolactinomas: siempre deben tratarse.
Figura 9. Prolactinoma gigante. A. RM sagital potenciada en T1. B. RM
coronal, potenciada en T2, que muestra expansión de la silla turca y
desplazamiento del nervio óptico.
niveles de PRL y el tamaño tumoral (en algunos casos
incluso desaparece). Clásicamente se ha utilizado la
bromocriptina. Tanto la cabergolina o quinagolida
han mostrado mayor eficacia con menos efectos
secundarios, siendo el tratamiento más utilizado en
nuestro medio la cabergolina.
- Los efectos secundarios más frecuentes son las náu-
seas, vómitos e hipotensión ortostática. La cabergo-
lina a altas dosis, como las utilizadas en la enfermedad
de Parkinson, podría relacionarse con el desarrollo de
enfermedad valvular cardiaca. No obstante, no exis-
las utilizadas en el tratamiento de los prolactinomas.

- Microprolactinomas: con síntomas molestos, o alto
riesgo de osteoporosis, o mujeres asintomáticas con
deseo gestacional. Si no se trata, se realizará un control
periódico de los niveles de PRL.
y Tipo de tratamiento:
- Tratamiento médico con agonistas dopaminérgicos:
es el tratamiento de elección tanto en micro como en
macroprolactinomas (MIR 20, 101; MIR). Reducen los
- Cirugía transesfenoidal: indicada en caso de fracaso o
intolerancia al tratamiento médico y ante la presencia
de síntomas visuales graves que no responden al tra-
tamiento médico. La cirugía tiene un bajo índice de cu-
raciones, por lo que tras la misma suele ser necesario
el tratamiento con agonistas dopaminérgicos.
- Radioterapia: se reserva para prolactinomas que recidi-
van tras la cirugía y no responden a tratamiento médico.

26
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis
Prolactinoma y embarazo
Se debe de individualizar cada caso.
y Microprolactinoma: para la mayoría de pacientes: sus-
pender el tratamiento con agonistas dopaminérgicos
y monitorizar con campimetría óptica. Está aceptado
igualmente mantener el tratamiento con bromocriptina
(de elección en el embarazo).
y Macroprolactinoma: para la mayoría de pacientes: man-
tener el tratamiento con bromocriptina.
Ginecomastia
El prolactinoma es una causa infrecuente de ginecomastia.
y Ginecomastia fisiológica: recién nacido, adolescente,
anciano.
y Ginecomastia patológica:
- Déficit de producción o acción de la testosterona:
hipogonadismo (síndrome de Klinefelter...), hiperpro-
lactinemia, insuficiencia renal.
- Aumento de la producción de estrógenos: tumores
testiculares productores de estrógenos, tumores pro-
ductores de hCG (pulmón), hepatopatía, malnutrición,
hipertiroidismo, enfermedad suprarrenal.
- Fármacos: estrógenos, antiandrógenos, cimetidina,
omeprazol, IECA, antagonistas del calcio, opiáceos,
anabolizantes esteroideos, ketoconazol, espironolac-
tona, metronidazol.
- Idiopática.
Recuerda...
Una ginecomastia brusca en un hombre hace pensar en un
tumor testicular productor de:
β-hCG (lo más frecuente) = Seminoma
Estrógenos (derivado de células de Sertoli o Leydig)
Otros adenomas hipofisarios
Adenoma productor de ACTH
Es la enfermedad de Cushing (ver tema 4.1. Síndrome de
Cushing). Los niveles de ACTH son normales o están ligera-
mente aumentados.
Adenoma productor de TSH
Valores elevados o inapropiadamente normales de TSH
junto con niveles de T4 elevados. Debe realizarse el diag-
nóstico diferencial con la resistencia a las hormonas tiroi-
deas utilizando la RM hipotalamohipofisaria (suelen ser
macroadenomas visibles en la RM), el cociente subunidad
α/TSH (>1 en el adenoma por la excesiva liberación de su-
bunidad α), y el test de TRH (no provoca aumento de TSH
en el adenoma y sí en la resistencia) (MIR). Clínicamente se
manifiesta con hipertiroidismo y bocio difuso junto con los
síntomas locales derivados del tamaño tumoral.
Adenoma productor de gonadotropinas
Segregan fundamentalmente FSH y subunidad α, siendo
rara la hipersecreción de LH aislada. Suelen ser macroa-
denomas que se diagnostican por síntomas compresivos.
27
2.4. Patología de la neurohipófisis
La ADH o vasopresina se encarga de la concentración de la
orina a nivel renal al actuar sobre los receptores situados
en el túbulo contorneado distal y túbulos colectores (re-
ceptores V2), manteniendo así la osmolaridad plasmática.
Diabetes insípida neurogénica o central
Consiste en la falta de secreción de ADH por la neurohi-
pófisis.
Etiología
Primaria:
y
- Idiopática (causa más frecuente): estos pacientes
deben ser seguidos en el futuro con RM periódica dado
el riesgo significativo de aparición de patología hipota-
lámica estructural no identificable al diagnóstico.
- Hereditaria:
• Autosómica dominante.
• Recesiva ligada a X.
• Autosómica recesiva: en el síndrome DIDMOAD o
síndrome de Wolfram, que asocia: diabetes insípida
neurogénica, diabetes mellitus tipo 1, atrofia óptica,
sordera neurosensorial y dilatación de vías urinarias.
y Secundaria:
- A patología hipotalámica: tumores o granulomas hi-
potalámicos (metástasis, sarcoidosis, enfermedad de
Hans-Schüller-Christian: tríada de diabetes insípida,
exoftalmos y lesiones óseas), cirugía hipotalamohipo-
fisaria (puede ser transitoria o permanente), trauma-
tismos craneales.
- A fármacos: clorpromacina, fenitoína, alcohol.
Clínica
Los síntomas se presentan de modo brusco, apareciendo
poliuria, nicturia y polidipsia. En los niños puede manifes-
tarse como enuresis nocturna.
Existe una variante de diabetes insípida adípsica (falta de
un correcto mecanismo de la sed ante elevaciones de la os-
molaridad plasmática) por patología hipotalámica anterior
(p. ej., neurosarcoidosis con invasión de las neuronas res-
ponsables del centro de la sed, cirugía agresiva de la región
por craneofaringioma…), que predispone a hipernatremia
y deshidratación muy importante.
Diagnóstico
Disminución de la osmolaridad urinaria (<300 mOsm/kg)
y
y de la densidad urinaria (<1010) (MIR 21, 160).
y Aumento de la osmolaridad plasmática (>290 mOsm/kg)
(MIR 16, 109).
y Prueba de la sed o prueba de la deshidratación (MIR) o
test de Miller: se realiza en caso de duda. No es necesario
realizarlo cuando el paciente presenta signos de deshi-
dratación, la Osmp >295 mOsm/kg o la concentración
Manual AMIR Endocrinología
de Na+ >145 mEq/l (MIR 18, 92). Valora la capacidad renal
de excreción de orina hipertónica ante la restricción de
agua. Tras suspender la ingesta líquida, se determina la
osmolalidad urinaria (Osmu) y la osmolalidad plasmática
(Osmp) y posteriormente se administra desmopresina
(análogo de la vasopresina) y se vuelven a determinar.
- En los sujetos con función hipofisaria normal: tras
la deshidratación, la osmolalidad urinaria es de dos a
cuatro veces mayor que la del plasma y no se eleva
más de un 9% tras la inyección de desmopresina (la
secreción ya es máxima previa a la inyección).
- En la polidipsia primaria (potomanía): se concentra
ligeramente la orina tras la deshidratación, pero sube
por encima de la plasmática. En estos casos, hay que
prolongar más tiempo la prueba pues la respuesta
puede tardar varias horas en aparecer. El aumento en
la concentración urinaria tras el aporte de desmopre-
sina es menor del 9%.
- En la diabetes insípida central (MIR 15, 91): la osmola-
lidad urinaria no aumenta por encima de la osmolali-
dad del plasma en respuesta a la deshidratación, pero
al administrar desmopresina la osmolalidad urinaria
aumenta más de un 9% (generalmente >50% si es com-
pleta y entre el 9% y el 50% si es incompleta).
- En la diabetes insípida nefrógena: la osmolalidad
urinaria no aumenta por encima de la osmolalidad
plasmática tras la deshidratación y tampoco tras la
administración de desmopresina.
TRAS RESTRICCIÓN TRAS ADMINISTRAR
HÍDRICA ADH
INDIVIDUOS
Osmu >Osmp Aumento Osmu <9%
SANOS
POLIDIPSIA Osmu >Osmp Aumento Osmu <9%
PRIMARIA
D.I. CENTRAL Osmu <Osmp Aumento Osmu >50%
COMPLETA
D.I. CENTRAL Osmu <Osmp Aumento Osmu 9-50%
PARCIAL
D.I. Osmu <Osmp NO aumento Osmu
NEFROGÉNICA
Tabla 3. Diagnóstico diferencial entre: DIC, DIN y polidipsia primaria.
y Medición de vasopresina o copeptina. En algunos cen-
tros está disponible la medición de niveles plasmáticos
de vasopresina o la copeptina (segmento C-terminal del
precursor de la vasopresina). En una diabetes insípida,
niveles elevados de vasopresina o copeptina sugieren
origen nefrogénico, y niveles bajos origen central.
Tratamiento
El objetivo es reducir la nicturia y la poliuria diurna para me-
jorar la calidad de vida y reducir el riesgo de deshidratación.
y De elección: desmopresina (vía intranasal, s.c, i.v. u oral).
28
y Otros: restricción de la ingesta de sodio, tiazidas, clorpro-
pamida, carbamacepina y clofibrato. Útiles sobre todo
como coadyuvantes o en las formas parciales.
Recuerda...
Por orden de frecuencia las causas de DIC son las siguientes:
1. Idiopática.
2. Traumatismo craneoencefálico.
3. Tumores cerebrales.
4. Cirugía hipotalámica o hipofisaria.
La clínica típica con la que hay que relacionar la DI es
con la de una persona joven que de manera brusca
comienza a beber grandes cantidades de agua.
El craneofaringioma es un tumor supraselar
que se relaciona con: déficit de GH, DIC y
calcificaciones supraselares en paréntesis.
Diabetes insípida nefrogénica
Falta de respuesta renal completa o parcial a la ADH.
Etiología
Las formas secundarias son más frecuentes que las primarias.
y Primaria: recesiva ligada al cromosoma X que afecta al
gen del receptor V2 de la ADH.
y Secundaria:
- Patologías renales: nefropatías crónicas glomerulotu-
bulares, poliquistosis renal, tras uropatías obstructivas
(tarda en recuperarse 1-2 meses).
- Hipercalcemia, hipopotasemia (insensibilidad de ADH
en el túbulo).
- Fármacos: litio, demeclociclina (tipo de tetraciclina).
Tratamiento
1. Corrección de las alteraciones metabólicas (calcio, po-
tasio).
2. Restricción de sal.
3. Hidroclorotiazida (diuréticos tiazídicos).
4. Como coadyuvante: indometacina.
Diabetes insípida inducida por litio (MIR 20, 104)
El litio es uno de los fármacos más frecuentemente cau-
santes de diabetes insípida nefrogénica. Puede aparecer
hasta en el 50% de los pacientes que lo toman, incluso con
niveles de litemia en rango terapéutico.
El litio produce una regulación negativa de las acuaporinas
en el túbulo renal, reduciendo la respuesta a la vasopre-
sina. La retirada del fármaco generalmente resuelve total
o parcialmente el problema, pero puede llevar tiempo
(semanas). Si esto no fuera posible, pueden emplearse
tiazidas, ahorradores de potasio como el amiloride y la
indometacina.
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis
Secreción inadecuada de ADH (SIADH)
(MIR 11, 228; MIR)
Se produce por una secreción inapropiadamente alta en
relación con la osmolaridad plasmática. Constituye la causa
más frecuente de hiponatremia normovolémica.
Etiología
Las causas más frecuentes de SIADH son las enfermedades
pulmonares, neurológicas y los fármacos.
TUMORES (PRODUCCIÓN ECTÓPICA)
Carcinoma de pulmón (sobre todo microcítico), el más frecuente
Otros: cáncer de cabeza y cuello,
neuroendocrinos extrapulmonares…
PATOLOGÍA PULMONAR BENIGNA (SÍNTESIS LOCAL)
Neumonías (sobre todo atípicas), tuberculosis, asma, abscesos,
empiemas, neumotórax, insuficiencia respiratoria…
PRODUCCIÓN EN SNC (ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS)
Traumatismos, tumores
Alt. vasculares: ACV, hemorragia subaracnoidea
Infecciones: meningitis, encefalitis
Otros: neurolupus, deprivación alcohólica…
FÁRMACOS (MÚLTIPLES)
Clorpropamida, carbamacepina (y derivados), vasopresina
(y derivados) ciclofosfamida, ISRS (los más frecuentes)
Otros: quimioterápicos (vincristina, vinblastina, cisplatino…),
haloperidol, bromocriptina, amitriptilina, IMAO, opioides,
AINE, ácido valproico, amiodarona, ciprofloxacino…
OTROS
SIADH hereditario
SIADH idiopático (en ancianos sin causa aparente)
Ventilación mecánica con presión positiva,
síndrome de Guillain-Barré, post-comisurotomía
de la válvula mitral, arteritis de la temporal…
Tabla 4. Etiología del SIADH.
Patogenia
La hormona antidiurética es responsable de la regulación
de la osmolaridad plasmática mediante el control de la
eliminación de agua libre por el riñón. El principal estí-
mulo de la ADH es la deshidratación (la hiperosmolaridad
plasmática es el estímulo más frecuente y más sensible; la
hipovolemia es otro estímulo menos frecuente pero más
potente); la secreción de ADH aumenta la reabsorción renal
de agua y corrige el déficit. El exceso de ADH en ausencia
de un estímulo fisiológico produce retención de agua libre,
y por tanto dilución del sodio plasmático y concentración
del sodio urinario: hiponatremia y natriuresis.
29
El mecanismo de escape de la “antidiuresis” es un meca-
nismo protector contra el exceso de retención de agua e
hiponatremia severa en casos de exposición prolongada a
ADH. Debido a este fenómeno, no aparecen edemas en el
SIADH, pues el líquido extracelular se encuentra práctica-
mente normal.
Clínica
Son los síntomas propios de la hiponatremia, que depen-
den de las cifras de sodio plasmático y de la velocidad de
instauración de la misma (en la hiponatremia crónica la
clínica es poco llamativa).
y Asintomáticos: generalmente hiponatremias leves y de
larga evolución.
y Síntomas leves/moderados (generalmente Na >120
mEq/L e instauración en >48 horas): cefalea, irritabilidad,
inatención, bradipsiquia, anorexia, náuseas, vómitos,
somnolencia. La hiponatremia crónica se ha relacionado
con osteoporosis, mayor riesgo de caídas, inestabilidad
de la marcha y fracturas.
y Síntomas moderados/graves (generalmente Na <120
mEq/L e instauración <48 horas): debilidad muscular e
hiporreflexia, estupor, coma, convulsiones, distrés res-
piratorio…
Criterios diagnósticos del SIADH (MIR)
El SIADH es un diagnóstico de descarte. Según el consenso
entre las distintas sociedades españolas, se deben dar dos
condiciones:
1. Hiponatremia hipoosmolar clínicamente normovolé-
mica, en ausencia de:
- Volumen circulante efectivo bajo (no edemas ni
ascitis, presión venosa y tono ocular normales, no
hipotensión ni ortostatismo).
- Toma de diuréticos.
- Insuficiencia suprarrenal, insuficiencia renal o hipo-
tiroidismo.
- Situaciones de estímulo fisiológico de ADH.
- Dolor, postoperatorio…
2. Alteraciones analíticas típicas (MIR 12, 106):
- Hiponatremia (Na <135 mEq/L) hipoosmolar (Osm
plasma <275 mOsm/kg).
- Osmolaridad en orina no suprimida (Osm orina >100
mOsm/kg).
- Sodio en orina inadecuadamente alto (Na orina >40
mmol/L).
La determinación de los niveles de ADH es de poca uti-
lidad. De los criterios se deduce que el SIADH no puede
ser diagnosticado con seguridad en presencia de estrés
importante, dolor, hipovolemia, hipotensión u otros estí-
mulos capaces de inducir una liberación de ADH. Además,
el SIADH se caracteriza por (aunque no son criterios diag-
nósticos, permiten sospechar el síndrome):
y Balance de potasio y equilibrio ácido-base no alterados.
y Hipouricemia (MIR).
Manual AMIR Endocrinología

Diagnóstico diferencial 4. Tóxicos” renales: demeclociclina, litio. Disminuyen la

respuesta renal a la ADH (provocan diabetes insípida
El diagnóstico diferencial se debe realizar con otras causas nefrogénica), por lo que incrementan la eliminación de
de hiponatremia (ver manual de Nefrología). agua. Sin embargo, ambos fármacos tienen potenciales
efectos secundarios. No suelen utilizarse.
Tratamiento (MIR 22, 170; MIR) 5. Sueroterapia: el suero salino hipertónico al 3% está in-
La elección del tratamiento vendrá determinada principal- dicado en el SIADH agudo y con síntomas neurológicos
mente por la enfermedad subyacente, la sintomatología graves (estupor, coma, convulsiones). El suero fisioló-
del paciente y la velocidad de instauración. Dado que en el gico puede empeorar la hiponatremia, por lo que está
SIADH existe un exceso de agua libre total y déficit relativo contraindicado en el SIADH.
de sodio, las posibilidades terapéuticas incluyen: 6. La corrección del sodio debe realizarse con cuidado
1. Tratamiento de la enfermedad de base o retirada del para evitar la desmielinización osmótica (o mielinolisis
fármaco causante, si se puede. central pontina), que puede presentarse si se aumenta
el Na >10 mEq/l en 24 horas.
2. Restricción de líquidos (500-1000 ml/día): aportes ora-
les de sodio.
3. Diuréticos: Recuerda...
- Diuréticos de asa (furosemida): eliminan proporcio- Las acciones endocrinas del litio:
nalmente más agua que sodio y ayudan a corregir la y Estimula PTH → Hipercalcemia.
hiponatremia. Eran el tratamiento más usado clásica- y Inhibe la acción de la ADH en el túbulo colector → DIN.
mente (MIR). Generalmente se asocian a suplementos y Inhibe la liberación de hormonas tiroideas
orales de sodio para compensar las pérdidas renales. → Hipotiroidismo primario.
- Urea oral: es un diurético osmótico. La eliminación
renal de la urea ingerida “arrastra” agua libre de
electrolitos (diuresis osmótica), por lo que funciona
como acuarético. Aunque carece de ensayos clínicos Tratamiento del SIADH
controlados ha demostrado su utilidad en la práctica
clínica, y se considera una alternativa a los tratamien-
tos anteriores. Síntomas neurológicos graves Síntomas inespecíficos
(generalmente Na <120 mEq/l (generalmente Na >120 mEq/l
- Vaptanes. Son antagonistas de los receptores V2 y/o instauración aguda <48 h) y/o instauración crónica >48 h)
de vasopresina (conivaptan i.v., tolvaptan oral). Los
vaptanes inducen diuresis hipotónica sin afectar a la
excreción de electrolitos, produciendo incremento en Suero salino Restricción
hipertónico hídrica Furosemida Urea
el nivel de sodio plasmático. Entre sus limitaciones se al 3% y sal y sal
encuentran la toxicidad hepática (rara), el riesgo de
sobrecorrección, y su elevado coste. Se consideran
un tratamiento alternativo. Figura 10. Tratamiento del SIADH.

30
Tema 3
Tiroides
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Sara Pérez Ramírez, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid), Carlos Giménez Vallejo,
Centre d’Ophtalmologie Sainte Odile (Alsacia, Francia).

ENFOQUE MIR
Regulación

Tras la diabetes, es el segundo tema en importancia. Prioriza el
estudio del hipertiroidismo (todo sobre la enfermedad de Gra-
ves, diagnóstico diferencial y manejo de las crisis tirotóxicas), hi-
potiroidismo (diagnóstico y tratamiento), tiroiditis (tipos, clínica
y tratamiento), nódulo tiroideo (actitud según la PAAF) y cáncer
tiroideo (tipos, pronóstico y tratamiento de cada uno).
La TRH hipotalámica activa la secreción de TSH, que a su
vez estimula la hipertrofia e hiperplasia del tiroides y la
síntesis y secreción de hormonas. Las hormonas tiroideas,
fundamentalmente la T3, inhiben la secreción de TSH y de
TRH. Es un claro ejemplo de retroalimentación negativa: si
aumentan T4L y T3L, disminuye la TSH. Si disminuyen T4L y
T3L, aumenta la TSH.

3.1. Fisiología HPT

TRH

Síntesis, transporte y metabolismo HPF

TSH
El tiroides produce el 100% de la tiroxina (T4) plasmática y Tiroides
un 20% de la triyodotironina (T3) plasmática a partir de la
yodación de la tiroglobulina (peroxidasa tiroidea, produce TBPA
T4 + TBG T3
la llamada “organificación del yodo”) y posterior fragmen-
Albúmina
tación. El 80% restante de la T3 procede de la conversión
periférica de la T4 mediante la 5’monodesiodinasa. - Amiodarona
- Propiltiouracilo
La T3 es tres veces más potente que la T4 y tiene una vida - Propranolol
media menor que ésta. La T4 es más abundante. - Dexametasona
- Contrastes yodados
Las hormonas tiroideas viajan en sangre tanto libres como
unidas a proteínas. La fracción metabólicamente activa
de ambas hormonas es la que circula de forma libre. La Figura 1. Regulación hormonal tiroidea.
fracción unida a proteínas es inactiva; las proteínas trans-
portadoras principales son la globulina transportadora de Situaciones en las que la conversión
tiroxina o TBG (la más importante, tiene mayor afinidad periférica de T4 a T3 está disminuida
por la T4, por lo que hay mayor porcentaje de T3 libre que
de T4 libre), prealbúmina y albúmina. Si hay alteraciones en
la concentración de proteínas también se altera la concen- Fisiológicas: neonatos, ancianos.
y
tración de hormona total, sin que ello modifique la función y Ayuno y desnutrición.
tiroidea. Si aumenta la TBG (embarazo, estrógenos, hepa-
titis, cirrosis biliar, porfiria aguda intermitente, infección y Enfermedad sistémica grave, traumatismo y postoperatorio.
por VIH, heroína, clofibrato, metadona...), aumentan las y Fármacos: propiltiouracilo, dexametasona, propranolol,
hormonas totales, siendo normales las libres. Del mismo amiodarona, contrastes yodados.
modo, cuando la TBG está disminuida (andrógenos, dosis
altas de glucocorticoides...), disminuyen las hormonas to-
tales plasmáticas, permaneciendo normales las libres. Por Efecto Wolff-Chaikoff
tanto, siempre se debe medir la concentración de hormona
tiroidea libre (T4L y T3L).
Bloqueo de la organificación del yodo y de la síntesis de
Un 40% de la T4 se transforma a nivel periférico en T3 o en hormonas tiroideas, por la administración de forma aguda
T3 inversa o reversa (rT3). Esta última apenas tiene efectos de grandes dosis de yodo. Induce la aparición de bocio
metabólicos. e hipotiroidismo, sobre todo en pacientes con tiroiditis
de Hashimoto, pacientes que han recibido radioyodo o
radioterapia cervical. El yodo en altas dosis inhibe el aco-
Acciones plamiento de cotransportadores de yodo-sodio en la célula
folicular tiroidea, por lo que la captación de yodo disminuye
Las hormonas tiroideas activan el metabolismo energé- de manera transitoria. Tiene una duración en torno a 10
tico, incrementando el consumo calórico, y regulan el días, tras lo cual se produce el “escape al fenómeno Wolff-
crecimiento y maduración de los tejidos y el recambio de Chaikoff”, con recuperación de la función tiroidea siempre
prácticamente todos los sustratos, vitaminas y hormonas. y cuando la sobrecarga de yodo haya sido transitoria.

31
Manual AMIR Endocrinología

Efecto Jod-Basedow En su regulación no interviene la TSH, sino el calcio plasmá-

tico. La hipercalcemia aumenta la calcitonina y la hipocal-
cemia la disminuye.
Consiste es un exceso temporal de síntesis de hormona
tiroidea, con tirotoxicosis aguda, debido al sobreaporte de
yodo sobre un tiroides con capacidad de síntesis tiroidea 3.2. Estudio básico del tiroides
aumentada (regiones con déficit de yodo, bocio nodular no
tóxico) o autónoma (en situaciones de hipertiroidismo:
adenoma tóxico, bocio multinodular tóxico, enfermedad En el estudio básico del tiroides pueden utilizarse pruebas
de Graves). Se puede producir al aportar yodo en regiones anatómicas, funcionales, e inmunológicas, en función de la
con déficit de yodo, o en pacientes con hipertiroidismo sospecha clínica.
tratados con dosis altas de yoduro o con fármacos que
contienen yodo (amiodarona, expectorantes, contrastes Pruebas anatómicas
radiológicos con yodo).

Ecografía tiroidea: revela la presencia de nódulos y sus

Efecto Wolff-Chaikoff
Hipotiroidismo transitorio por yodo
Figura 2. Efecto Wolff-Chaikoff y efecto Jod-Basedow.
Calcitonina
y
Efecto Jod-Basedow características (vascularización, componente sólido y/o
quístico, etc.), que pueden ser sugerentes o no de ma-
lignidad. Es imprescindible en el estudio del bocio y los
Bocio simple o multinodular
nódulos tiroideos, importante en el estudio del hiperti-
roidismo, y no indicada en el estudio del hipotiroidismo
Hipertiroidismo transitorio por yodo (MIR 19, 17).
y PAAF tiroidea: revela las características histológicas
de un nódulo tiroideo. Está indicada en el estudio de
nódulos (MIR), no en el bocio ni en el hipertirodismo o
hipotiroidismo.

Es sintetizada en las células C o parafoliculares del tiroides, Pruebas funcionales

de origen neuroendocrino.
Provoca disminución del calcio, aunque no es clínicamente Estudio hormonal: T4L, T3L, TSH. La prueba aislada más
y
importante en la regulación del calcio plasmático (y sus importante es la TSH (MIR). Indicada ante el estudio de
tumores secretores no causan hipocalcemia). Inhibe la cualquier alteración tiroidea, tanto anatómica como fun-
resorción ósea, por lo que se usó en el pasado en el tra- cional, para determinar la existencia o no de alteración
tamiento de la osteoporosis (hoy en día no se usa por su funcional tiroidea.
efecto carcinogénico).

TSH T4L T3L

EUTIROIDEO ENFERMO Normal / ↓ Normal / ↓ ↓ con T3r ↑

HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO ↑ Normal Normal

HIPOTIROIDISMO PRIMARIO ↑ ↓ ↓

HIPOTIROIDISMO SECUNDARIO N/↓ ↓ ↓

HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO ↓ Normal Normal

HIPERTIROIDISMO PRIMARIO CLÁSICO ↓ ↑ ↑

(GRAVES, TIROTOXICOSIS T4)

HIPERTIROIDISMO PRIMARIO T3 ↓ ↓ ↑
(BMN DEL ANCIANO, TIROTOXICOSIS T3)

HIPERTIROIDISMO SECUNDARIO N/↑ ↑ ↑

RESISTENCIA HIPOFISARIA A ↑ ↑ ↑
HORMONAS TIROIDEAS

BMN: bocio multinodular.

Tabla 1. Hormonas en los diferentes procesos tiroideos.

32
Tema 3 Tiroides
y Gammagrafía tiroidea (tecnecio99 la más disponible,
yodo123, yodo131): prueba que detecta la síntesis de hor-
monas tiroideas (no su liberación). Es útil en el estudio
de hipertiroidismo, y en algunos casos para los nódulos
tiroideos (mucho menos útil que la ecografía y PAAF
pues no da información anatómica). Estará abolida en
las tiroiditis (MIR).
Pruebas inmunológicas: anticuerpos antitiroideos
Son de varios tipos: los antimicrosomales o antiperoxidasa
(aTPO), los antitiroglobulina (aTG) y los dirigidos frente al
receptor de TSH (TSI, TSAb, TSH, TBII, TRAb, TRAC). Pueden
aparecer en personas sanas, sobre todo de edad avanzada,
pero en general aparecen en enfermedades tiroideas auto-
inmunes (enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto,
tiroiditis silente).
3.3. Síndrome del eutiroideo enfermo
En enfermedades graves, traumatismos importantes o si-
tuaciones de estrés, se produce una inhibición de la 5’mo-
nodesiodinasa con disminución de la conversión periférica
de T4 a T3 y un aumento de la conversión de T4 a rT3, lo que
causa un descenso de la T3 libre y un aumento de la rT3. La
T4L y la TSH pueden estar normales o disminuidas (MIR). Se
trata de un mecanismo adaptativo del metabolismo de las
hormonas tiroideas ante una situación de estrés intercu-
rrente. No precisa tratamiento.
}
T4 T3
T3 con rT3
T4L y TSH normales o
rT3
Figura 3. Síndrome del eutiroideo enfermo.
3.4. Bocio simple
Es el agrandamiento de la glándula tiroidea no producido
por procesos inflamatorios ni neoplásicos, con niveles
normales de hormonas tiroideas y TSH. Puede ser multi-
nodular o difuso.
y Bocio endémico: cuando afecta a más del 10% de la po-
blación de un lugar. Secundario generalmente a déficit
de yodo.
y Bocio esporádico: más frecuente en mujeres.
Etiología
Déficit de yodo: causa más frecuente de bocio endémico.
y ficación ósea, arritmias). No existe evidencia en el mo-
y Sustancias bociógenas.
- Alimentos: coles, berzas, grelos, repollo, mandioca, mijo.
33
- Fármacos: litio (el principal), antitiroideos, ácido pa-
raaminosalicílico, fenilbutazona, contrastes yodados,
perclorato potásico, tiocianato.
- Administración crónica de yodo: amiodarona, expecto-
rantes, tintes con yodo, povidona yodada.
y Dishormogénesis: es la alteración congénita de la síntesis
de las hormonas tiroideas, entre las cuales se encuentra
el síndrome de Pendred (bocio simple o con hipotiroi-
dismo, y sordera neurógena).
Clínica
Suele ser asintomático, excepto cuando produce compre-
sión de estructuras vecinas: disfagia, disnea, compromiso
del retorno venoso que se acentúa al elevar los brazos
(signo de Pemberton) produciendo mareo y síncope. La
ronquera por compresión del nervio recurrente es menos
frecuente y sugiere neoplasia. Puede aparecer dolor por
hemorragia local.
Diagnóstico
Exploración física.
y
y Hormonas tiroideas y TSH: son normales en el bocio simple.
y Anticuerpos TPO: deben solicitarse en pacientes con TSH
normal para descartar tiroiditis de Hashimoto subclínica.
Un bocio simple tiene anticuerpos negativos.
y Pruebas de imagen.
- Ecografía (nos informa del tamaño y de la presencia de
nódulos): única prueba imprescindible.
- Radiografía de tórax y cuello: valora la posible desviación
o estenosis traqueal y la presencia de calcificaciones.
- TC cervicotorácica: para completar estudio de exten-
sión en bocios retroesternales.
Tratamiento
No existe un tratamiento estándar.
Si el paciente tiene síntomas compresivos o sospecha de
neoplasia: cirugía.
Ante paciente asintomático:
1. Actitud expectante.
2. Radioyodo (I131): de elección en pacientes con indi-
cación quirúrgica y alto riesgo quirúrgico. Efectos se-
cundarios: tiroiditis post-radioyodo (puede producir
aumento transitorio del bocio y exacerbar la clínica
compresiva) e hipotiroidismo.
3. Tratamiento con levotiroxina a dosis supresoras (dosis
que mantiene la TSH por debajo de lo normal con T4L
normal): previamente utilizado. Tiene riesgos (decalci-
mento actual para recomendar el uso de levotiroxina
a dosis supresoras en áreas con una ingesta adecuada
de yodo.
Manual AMIR Endocrinología
Profilaxis
Sal o agua yodada, en áreas de déficit de yodo.
3.5. Hipotiroidismo
Es la situación resultante del déficit de secreción de hormo-
nas tiroideas, más frecuente en mujeres. Su frecuencia es
elevada, sobre todo por encima de los 60 años.
Etiología
Hipotiroidismo primario (95%): por patología primaria
y
tiroidea:
- Déficit endémico de yodo (causa más frecuente en el
mundo).
- Hipotiroidismo autoinmune (causa más frecuente en
países desarrollados): hipotiroidismo idiopático, tiroi-
ditis de Hashimoto (causa más frecuente de hipotiroi-
dismo adquirido en la infancia, causa más frecuente
de hipotiroidismo con bocio). Se puede asociar a otras
enfermedades autoinmunes, entre ellas a la enferme-
dad de Graves.
- Disgenesias tiroideas (causa más frecuente de hipo-
tiroidismo congénito): aplasia, hipoplasia, glándula
ectópica.
- Dishormogénesis.
- Hipotiroidismos transitorios: tiroiditis subaguda indo-
lora, tiroiditis subaguda de De Quervain.
- Ablación tiroidea (hipotiroidismo transitorio o perma-
nente): yodo radiactivo, cirugía tiroidea, radiación de
neoplasias cervicales.
- Fármacos que contienen yodo o interfieren con su or-
ganificación (amiodarona, litio, tionamidas, perclorato
potásico, tiocianato): por efecto Wolff-Chaikoff, siendo
especialmente susceptibles los pacientes con enferme-
dad tiroidea autoinmune previa y el feto.
- Bociógenos.
y Hipotiroidismo secundario: de origen hipofisario.
y Hipotiroidismo terciario: de origen hipotalámico.
y Resistencia periférica a las hormonas tiroideas (raro).
Clínica
Infancia
El hipotiroidismo neonatal (congénito) es difícil de reco-
nocer clínicamente. Se manifiesta de manera inespecífica
pudiendo aparecer desinterés por la alimentación, llanto
ronco, somnolencia, ictericia persistente, hernia umbilical,
estreñimiento, o defectos de cierre de las fontanelas. No
hay bajo peso al nacer pues el crecimiento intraútero no
está regulado por las hormonas tiroideas (MIR).
34
Para evitar el retraso diagnóstico, se realiza de manera
universal screening neonatal de hipotiroidismo congénito,
mediante la valoración de TSH en sangre de talón entre el
tercer y quinto día.
Si no se diagnostica y trata convenientemente, se producen
graves alteraciones del desarrollo físico y mental que con-
ducen al cuadro clínico denominado cretinismo: retraso
mental, talla baja con edad ósea retrasada, distensión ab-
dominal, piel seca y facies típica con edema periorbitario y
macroglosia.
Cuando el hipotiroidismo no es congénito pero aparece
antes de los 2 años, también puede evolucionar hacia un
cuadro de cretinismo con retraso mental.
En cambio, cuando aparece después de los 2 años no
suele aparecer retraso mental. En estos casos se mani-
fiesta con talla baja, retraso de la maduración sexual y la
pubertad, y dificultad para el aprendizaje, apatía y letargia.
Adultos
Se trata de un cuadro clínico insidioso y progresivo, que se
puede resumir en “enlentecimiento metabólico”.
y Síntomas: cansancio, disminución del apetito, intoleran-
cia al frío, tendencia al sueño, dificultad para la concen-
tración, aumento de peso, estreñimiento, depresión,
demencia.
y Signos: voz ronca, piel seca, caída del vello, pérdida de
la cola de las cejas (signo de Hertoghe) (MIR 14, 17), ma-
croglosia, edema, cardiomegalia, bradicardia, derrame
pericárdico, disminución de las necesidades de insulina
en diabéticos.
y Enfermedades asociadas: síndrome de apnea del sueño,
síndrome del túnel carpiano, rabdomiólisis, ataxia cere-
belosa.
Hipotiroidismo Hipertiroidismo
Figura 4. Expresión facial en hipo e hipertiroidismo.
Recuerda...
La madarosis (pérdida del pelo de las cejas y pestañas)
no es patognomónica de la patología tiroidea, y puede
verse en otras enfermedades como sífilis, lepra o
dermatitis atópica (ver manual de Dermatología).
Tema 3 Tiroides

Coma mixedematoso Indicaciones del tratamiento (MIR):

Aparece sobre todo en pacientes ancianos con hipotiroi- y Embarazadas (o previsión de embarazo) y niños con
dismo grave no tratado, ante la presencia de un factor independencia del nivel de TSH.
precipitante. Dentro de ellos destacan la exposición al frío,
y TSH >10 μU/ml (por aumento del riesgo cardiovascular
infecciones, cirugía... Puede presentar alta mortalidad si no
y aumento de riesgo de progresión a hipotiroidismo
se reconoce, por lo que se precisa de alta sospecha clínica
franco).
para su diagnóstico.
y Recomendado en pacientes no ancianos con TSH 5-10
μU/ml si tienen síntomas de hipotiroidismo o bocio, o an-
Diagnóstico ticuerpos anti-tiroideos positivos a títulos altos, o riesgo
aumentado de enfermedad cardiovascular.
TSH: determinación más útil en el diagnóstico (MIR). Au-
y y No se recomienda tratamiento en ancianos o pacientes
mentada en el hipotiroidismo primario (95% de los hipo- con cardiopatía isquémica con TSH <10 μU/ml.
tiroidismos) y disminuida o inapropiadamente normal en
los hipotiroidismos secundario y terciario. Es la prueba
a realizar en primer lugar ante la sospecha de hipotiroi-
dismo (salvo sospecha de hipotiroidismo secundario o
terciario). TSH ; T4L normal
(confirmado en situación estable)
y T4L: disminuida, excepto en el hipotiroidismo subclínico
(TSH elevada y T4libre normal) (MIR).
y Anticuerpos antitiroideos: aTPO y/o aTG elevados con TSH >10 TSH <10
frecuencia en el hipotiroidismo autoinmune. Embarazo o previsión

y Otras alteraciones (MIR): hiponatremia, aumento de co-

lesterol y/o triglicéridos (en hipotiroidismos primarios),
aumento de CPK y de GOT (en hipotiroidismos primarios, Asintomáticos:
Obesidad, Sintomáticos: valorar tratamiento
incluso rabdomiólisis), anemia (normocítica o macrocí- Tratamiento adolescencia, prueba terapéutica
con levotiroxina en bocio, auto-Ac,
ancianos: con T4, si mejora
tica). Hiperprolactinemia por estimulación de prolactina mantener
riesgo cardiovascular
no tratar aumentado
por la TRH en el hipotiroidismo primario.

Figura 5. Actitud ante el hipotiroidismo subclínico.

Tratamiento (MIR 15, 97)

Se basa en la sustitución del déficit con levotiroxina exó-

gena (MIR 12, 83). Coma mixedematoso (MIR)
y En pacientes cardiópatas o ancianos, se inicia a bajas Siempre debe descartarse un posible origen secundario
dosis y se aumenta la dosis de forma progresiva. y por ello asociación a insuficiencia suprarrenal, tratando
en tal caso primero el déficit de cortisol. Se debe tratar
y En el hipotiroidismo hipofisario o hipotalámico, debe
de forma precoz con medidas de soporte (fluidoterapia),
descartarse insuficiencia suprarrenal asociada, y si ésta
hidrocortisona intravenosa (en primer lugar) y levotiroxina
está, iniciarse tratamiento con glucocorticoides antes
intravenosa.
que con levotiroxina, con el objetivo de evitar una crisis
suprarrenal aguda.
y Ajuste de dosis (MIR): en hipotiroidismo primario se 3.6. Hipertiroidismo
realiza con TSH (debe ser normal), y en hipotiroidismos
secundarios y terciarios, en los que la TSH no es de utili- Generalidades
dad, se busca T4L en el límite superior de la normalidad.

Se debe diferenciar hipertirodismo de tirotoxicosis. Hi-

Hipotiroidismo subclínico
Es una situación en la que los niveles de T4L son normales
pero la TSH está aumentada. Puede asociarse a síntomas
inespecíficos leves de hipotiroidismo, y también a hiper-
colesterolemia, aumento de riesgo cardiovascular y de
arterioesclerosis, especialmente cuando la TSH es superior
a 10 μU/ml. Un 2% anual progresan a hipotiroidismo clínico
(el doble si tienen auto-anticuerpos positivos).
Antes de iniciar tratamiento conviene confirmar el resul-
tado, pues en ocasiones se resuelve espontáneamente. La
corrección farmacológica con tiroxina disminuye el riesgo
de progresión a hipotiroidismo clínico, y además mejora
los síntomas y reduce el riesgo cardiovascular en pacientes
con TSH >10 μU/ml.
pertiroidismo es la clínica derivada del exceso crónico de
función tiroidea. Tirotoxicosis es la clínica derivada del
exceso agudo de hormonas tiroideas, sean endógenas o
exógenas.
En el hipertiroidismo generalmente están aumentadas la
T4L y la T3L, pero puede estar elevada la T3L con T4L normal
(T3 toxicosis) en el adenoma tóxico (causa más frecuente de
T3 toxicosis), la enfermedad de Graves, el bocio multinodu-
lar tóxico y fases iniciales de la enfermedad de Hashimoto
(Hashitoxicosis).

35
Manual AMIR Endocrinología
Etiología (MIR)
Según la hormona que lo origina, lo clasificamos en:
y Hipertiroidismo primario: exceso de T4L, ya sea de causa
endógena (síntesis tiroidea o extratiroidea) o administra-
ción exógena.
y Hipertiroidismo secundario: exceso de TSH (TSHoma).
Muy raro.
y Hipertiroidismo terciario: exceso de TRH (TRHoma). Ex-
cepcional.
Clasificación según su mecanismo
Hipertiroidismos por exceso de síntesis intratiroidea
El tiroides es la fuente de hormona tiroidea; cursan ha-
bitualmente con gammagrafía tiroidea “caliente” o
hipercaptante salvo excepciones. Sus causas pueden ser
primarias, secundarias o terciarias.
y Hiperfunción primaria tiroidea como la enfermedad de
Graves-Basedow, bocio multinodular tóxico, adenoma
tóxico.
y Hiperfunción en relación a hiperestimulación por β-hCG
(similitud molecular a TSH): tumor trofoblástico, corio-
carcinoma, mola hidatiforme, carcinoma embrionario
de testículo.
y Hipertiroidismo secundario o terciario por adenoma
hipofisario o hipotalámico (excepcionales).
y Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas: al no haber
retroalimentación negativa, no se inhibe la síntesis de
TSH y aparece un hipertiroidismo secundario analítico
sin clínica de tirotoxicosis.
y Tirotoxicosis inducida por yodo (efecto Jod-Basedow)
(MIR): amiodarona o contrastes yodados. En el caso de
tiroides autónomos será gammagrafía caliente, pero ha-
bitualmente la gammagrafía es hipocaptante (inhibida
la síntesis por retroalimentación negativa en el momento
de realizar la prueba).
Hipertiroidismos por exceso de síntesis extratiroidea
El tiroides no es la fuente de hormona tiroidea sino otro
órgano. Por lo tanto, estos casos cursan con gammagrafía
tiroidea “fría” o hipocaptante (pero corporal total hiper-
captante en alguna región anatómica). Sus causas siempre
son primarias, debidas a tejido tiroideo ectópico (produc-
tor de T4 y/o T3): estruma ovárico (tipo de tumor ovárico),
metástasis funcionante de carcinoma folicular de tiroides.
Hipertiroidismos sin síntesis de hormona tiroidea
Suelen corresponder a tirotoxicosis agudas, no hipertiroi-
dismo crónico. Siempre gammagrafías “frías” (MIR):
y Tiroiditis, principalmente la subaguda de De Quervain o
indolora: libera hormona preformada, provocando crisis
tirotóxica aguda.
y Tirotoxicosis facticia: ingesta de T4 o T3. Cursa caracte-
rísticamente con tiroglobulina (precursor de hormonas
tiroideas) abolida en sangre.
36
Clínica
La clínica general del hipertirodismo deriva del aumento
del metabolismo (“aceleración metabólica”) y del aumento
del tono adrenérgico. Además, según la causa desencade-
nante pueden asociarse otros síntomas específicos (por
ejemplo, oftalmopatía de Graves y mixedema pretibial en
la enfermedad de Graves-Basedow).
y Síntomas: nerviosismo, labilidad emocional, temblor,
palpitaciones, disnea, intolerancia al calor, pérdida de
peso a pesar de aumentar la ingesta, hiperdefecación,
alteraciones menstruales, apatía en ancianos.
y Signos: bocio de distintas características según la causa,
aumento de las necesidades de insulina en diabéticos,
piel caliente y húmeda, hiperhidrosis, onicolisis (uñas de
Plummer).
y Síntomas cardiovasculares: se deben al aumento del
tono adrenérgico. Hipertensión arterial (de predominio
sistólico), taquicardia, arritmias (típica fibrilación auricu-
lar con resistencia a dosis habituales de digoxina para
controlar la FC). Puede aparecer insuficiencia cardiaca de
alto gasto cardiaco (aumento de necesidades de gasto
cardiaco por situación hipermetabólica, que no puede
aportar el corazón).
y Signos oculares: pueden estar presentes en cualquier hi-
pertiroidismo, por exceso de tono adrenérgico: aparece
retracción palpebral y leve proptosis con mirada fija.
Los pacientes con enfermedad de Graves pueden tener
además oftalmopatía tiroidea (oftalmopatía de Graves),
como se explica más adelante.
Diagnóstico
En el estudio del hipertiroidismo están indicados el estu-
dio hormonal (lo más útil de forma aislada es la TSH pero
también son necesarias T4L y T3L), estudio anatómico
con ecografía tiroidea, estudio funcional con gammagra-
fía tiroidea, y estudio inmunológico con anticuerpos TSI
(dado que la enfermedad de Graves-Basedow es la causa
más frecuente). La tiroglobulina no está indicada de rutina,
es especialmente útil para descartar tirotoxicosis facticia
(niveles abolidos de tiroglobulina, a diferencia del resto de
causas).
Además en los análisis básicos podemos encontrar anemia
normocítica o macrocítica, neutropenia con linfocitosis, dis-
minución del colesterol, aumento de GOT, GPT y fosfatasa
alcalina.
Tratamiento
Hay que diferenciar el manejo de las crisis tirotóxicas del
manejo del hipertiroidismo crónico.
En una crisis tirotóxica el objetivo es evitar los efectos
adversos de las hormonas tiroideas en lo que éstas desa-
parecen del torrente sanguíneo. El tratamiento se plantea
de forma aditiva, guiándose por la gravedad clínica:
y Crisis leves (taquicardia y temblor leves, febrícula): tra-
tamiento solo con betabloqueantes, de elección propra-
nolol (además de betabloqueo produce inhibición de la
conversión periférica de T4 en T3).
Tema 3 Tiroides
y Crisis moderadas: betabloqueantes + corticoides (inhi-
ben la conversión periférica).
y Crisis grave o tormenta tirotóxica: betabloqueantes +
corticoides + yoduro o contrastes yodados (para provo-
car el efecto Wolff-Chaikoff) ± propiltiouracilo (PTU) por
su efecto sobre la inhibición de la conversión periférica.
En un hipertiroidismo crónico el objetivo es reducir la sín-
tesis de hormona tiroidea, controlando su fuente. Para ello
disponemos básicamente de tres medidas: antitiroideos,
cirugía, yodo radioactivo.
y Antitiroideos de síntesis (ATS) (MIR): metimazol, carbi-
mazol y PTU. Inhiben la síntesis de hormonas tiroideas,
no siendo efectivos hasta pasadas 1-2 semanas de trata-
miento, debido a la existencia de reservas de hormona
preformada. Atraviesan la placenta y pasan a la leche
materna, el PTU en menor proporción (de elección en
gestantes). Efectos secundarios:
- Agranulocitosis (MIR 22, 173): muy grave, obliga a in-
terrumpir el tratamiento; aparece de forma brusca e
impredecible, de ahí que los controles leucocitarios no
sean útiles; el cuadro suele comenzar como dolor de
garganta y fiebre.
- Rash.
- Hepatitis.
- En el feto: bocio, hipotiroidismo. Aplasia cutis (solo con
metimazol; raro).
y Yodo radiactivo (I131): destruye el parénquima tiroideo
captante de yodo. Requiere captación tiroidea, por lo
que se deben suspender los antitiroideos 4-7 días antes.
Se pueden reanudar a los 4-7 días, sobre todo en casos
de pacientes de edad avanzada o con cardiopatía, con
el objetivo de controlar la posible tirotoxicosis post-
radioyodo:
- Efectos secundarios: recidiva, hipotiroidismo, tiroiditis,
exacerbación de la oftalmopatía.
- Contraindicaciones: embarazo y lactancia (se debe evi-
tar durante 6-12 meses tras su administración), dudas
de malignidad (presencia de nódulo), bocio de gran
tamaño, oftalmopatía severa (en casos de oftalmopatía
leve, puede administrarse radioyodo tras corticoides),
<20 años (controvertido, cada vez se utiliza más por
la ausencia de neoplasias demostradas a largo plazo
debidas al I131).
y Cirugía: puede ser total, subtotal o realizarse una hemiti-
roidectomía con o sin istmectomía. Previamente se reco-
mienda normalizar la función tiroidea con antitiroideos
y, entonces, se añade yodo lugol unos días (reduce el
sangrado operatorio). Indicada especialmente en pacien-
tes con bocios muy grandes, con síntomas compresivos,
o cuando coexisten nódulos fríos de alta sospecha o
con malignidad confirmada, ya que se consigue doble
beneficio, obteniendo la ablación y la biopsia quirúrgica
además del control del hipertiroidismo. Complicaciones:
- Hemorragia con posible obstrucción de la vía aérea.
- Lesión del nervio recurrente laríngeo con parálisis de
cuerda vocal (unilateral: voz bitonal; bilateral: dificultad
respiratoria).
- Hipoparatiroidismo (transitorio o permanente).
37
- Hipotiroidismo (habitualmente permanente si se rea-
liza tiroidectomía subtotal).
- Posibles recidivas en caso de persistencia de restos
tiroideos abundantes tras cirugía.
Enfermedad de Graves-Basedow (MIR)
Es la causa más frecuente de hipertiroidismo, siendo diez
veces más frecuente en mujeres y con predisposición fa-
miliar (se relaciona con HLA DR3 y B8). Se caracteriza por
hipertiroidismo primario con bocio difuso, oftalmopatía
infiltrativa y mixedema pretibial.
Etiología
Su etiología es autoinmune, pudiendo asociarse a otras
enfermedades autoinmunes. No hay tiroiditis sino sínte-
sis sistémica de anticuerpos que se unen al receptor TSH
tiroideo (TSI, TSAb, TSH, TBII, TRAb, TRAC) y, de forma glo-
bal, producen su activación (efecto TSH-like), apareciendo
crecimiento del tiroides (bocio) y aumento de la síntesis de
hormonas tiroideas (hipertiroidismo primario).
Clínica
Hay una clínica general de hipertiroidismo, común con
otras causas, y clínica específica como la oftalmopatía o el
mixedema pretibial.
y Clínica general derivada del hipertiroidismo: mismos
síntomas genéricos que el resto de causas. En la explora-
ción, es característico un bocio difuso en el que, al estar muy
vascularizado, puede auscultarse soplo o palparse thrill.
y Oftalmopatía (MIR 10, 19): los signos propios del hiperti-
roidismo (retracción palpebral, mirada fija) son expresión
del aumento del tono adrenérgico y suelen desaparecer
tras corregir el hipertiroidismo.
La oftalmopatía de Graves se debe al aumento del
tamaño de los músculos retrooculares por infiltración
de células inflamatorias y depósito de glucosamino-
glucanos. La forma típica sucede en la enfermedad de
Graves-Basedow (MIR). Cuando el paciente no tiene
hipertiroidismo, ni antecedentes de patología tiroidea se
denomina enfermedad de Graves oftálmica.
Es la causa más frecuente tanto de exoftalmos bilateral
como unilateral en adultos, y es más frecuente en muje-
res. Resulta bilateral en el 80% de los casos. Existe clara
predisposición familiar. El tabaquismo es un factor de
riesgo para desarrollarla y se relaciona con la gravedad
de la misma.
La evolución de la oftalmopatía es independiente del
hipertiroidismo. Puede existir empeoramiento si se ad-
ministra radioyodo cuando la oftalmopatía está activa.
Existen variantes clínicas. La forma tirotóxica tiene
exoftalmos moderado, sin parálisis ni fibrosis muscular
y son características la retracción palpebral superior
(signo de Dalrymple), el déficit de convergencia (signo
de Moebius), la disminución de la frecuencia de parpa-
deo (signo de Stelwag) y la desaparición de la sinergia
oculopalpebral al mirar hacia abajo (signo de Graeffe: en
la mirada hacia abajo, el párpado se eleva en vez de des-
cender). La forma maligna tiene inflamación orbitaria
Manual AMIR Endocrinología
autoinmune, exoftalmos severo, oftalmoplejía progre-
siva con fibrosis de rectos inferior e interno, quemosis
conjuntival, queratitis por exposición e incluso neuropa-
tía óptica compresiva con grave afectación de la visión.
Para el diagnóstico se utilizan la clínica (exoftalmometría
superior a 20 mm, o asimetría entre ambos globos ocu-
lares superior a 3 mm) y pruebas de imagen (RM, TC o
ecografía que demuestran el aumento de densidad del
contenido orbitario y el engrosamiento por fibrosis de
los músculos extraoculares, sobre todo de los rectos
internos e inferiores).
y Mixedema pretibial: la dermopatía del Graves consiste
en placas pruriginosas de piel hiperpigmentada, elevada
y engrosada, con aspecto de piel de naranja, en región
pretibial que son indoloras. Es debida a la activación
inmunológica de fibroblastos.
y Acropaquia tiroidea: dedos en palillo de tambor.
Figura 6. Oftalmopatía tiroidea. Exoftalmos bilateral.
Figura 7. Exoftalmos por oftalmopatía de Graves, con signo de Dalrymple
y estrabismo divergente. La paciente tenía neuritis óptica compresiva
(complicación excepcional).
38
Diagnóstico (MIR 10, 20)
Hormonas: TSH indetectable (de forma aislada, es la
y
prueba más eficiente para diagnosticar el hipertiroi-
dismo) (MIR), T3L y T4L elevadas (ocasionalmente T3 to-
xicosis). La clínica de hipertiroidismo con bocio difuso y
exoftalmos en paciente joven con TSH indetectable y T4L
elevada son suficientes para el diagnóstico.
y Gammagrafía tiroidea con tecnecio 99 (Tc99): hipercapta-
ción homogénea (ver figura 15).
y Ecografía tiroidea: bocio difuso con aumento marcado
de la vascularización en el Eco-Doppler (infierno tiroideo
(ver figuras 8 y 9) (MIR 17, 15).
y Analítica: los anticuerpos antitiroideos pueden estar
elevados. Los TSI son más característicos de la enferme-
dad de Graves, pero pueden estar elevados todos ellos.
La negativización de los TSI durante el tratamiento indica
mayor probabilidad de remisión a largo plazo.
Figura 8. Ecografía doppler de tiroides de una enfermedad de Graves,
en la que se obseva hipervascularización difusa (patognomónico de esta
enfermedad).
Figura 9. Ecografía de tiroides de una enfermedad de Graves. Se observa
aumento difuso del tamaño de la glándula con áreas de hipogenicidad.
 Tema 3 Tiroides

Tratamiento Enfermedad de Graves-Basedow

Si existe clínica de tirotoxicosis, y hasta alcanzar control
y
ATS 12-18 m (30% remisión) En mayores de 40 años
con los ATS: tratamiento habitual según la gravedad con se plantea desde el inicio
dosis altas dosis bajas
betabloqueantes / corticoides / yoduro, según corres- dosis altas dosis altas+L-T4 I131 o cirugía
ponda.
y Antitiroideos de síntesis (ATS) (MIR): metimazol, carbi-
Curación (30%) Recidiva (70%)
mazol y PTU. El tratamiento con ATS mantenido durante
12-18 meses resulta curativo hasta en un 30% de los
casos. Si la enfermedad recidiva tras la suspensión de
I131 Cirugía
éstos (70% de los casos restante), existe resistencia o
mala tolerancia a los fármacos, incumplimiento tera-
péutico, o inicio de la enfermedad en mayores de 40 Figura 11. Tratamiento de la enfermedad de Graves.
años, está indicado un tratamiento definitivo con yodo
radiactivo o cirugía.
y Yodo radiactivo (I131): de elección en la mayoría de I131 CIRUGÍA
pacientes con enfermedad de Graves cuando no hay
respuesta a antitiroideos o no están indicados. Contra- Suspender ATS
Tiroidectomía
indicado en pacientes con oftalmopatía grave activa. 4-7 días antes y
CÓMO subtotal,
Además, si la situación general del paciente no permite reanudarlos 4-7
previo lugol
un tratamiento médico prolongado con ATS (ancianos, días después
cardiópatas…), el tratamiento con radioyodo es la mejor
opción de entrada. LATENCIA 6-12 m NO
y Cirugía: tiroidectomía total (MIR 22, 142). De elección en
bocios muy grandes o síntomas compresivos, o clara Persistencia de
contraindicación de radioyodo: gestación, rechazo del Persistencia de hipotiroidismo
REACCIONES hipertiroidismo Lesión del n.
radioyodo o contraindicación de mismo (MIR).
ADVERSAS Tiroiditis recurrente
Hipoparatiroidismo
Tratamiento de la oftalmopatía
Los casos leves no precisan tratamiento específico, aunque Embarazo y
el uso de sales con selenio previene la progresión de las lactancia
fases leves de la enfermedad a fases moderadas o graves. Dudas de
Elevado
Las formas más agresivas se tratan con glucocorticoides CI malignidad
riesgo quirúrgico
sistémicos o inmunosupresores (tocilizumab, rituximab, Gran tamaño
teprotunumab), pudiendo llegar a precisar radioterapia Oftalmopatía
orbitaria o cirugía descompresiva (orbitaria, muscular o ¿<20 años?
palpebral). Para el tratamiento sintomático se utilizan lágri-
mas artificiales, oclusiones y colirio de guanetidina (para la Bocio multinodular/
retracción palpebral). Adenoma tiroideo:
Bocio multinodular
en joven, grande o
Adenoma tiroideo
INDICACIONES dudas malignidad
Enfermedad
Enfermedad de
de Graves
Graves: ídem +
Arteria tiroidea superior oftalmopatía

Venas yugulares internas

Tabla 2. Opciones de tratamiento en la enfermedad de Graves.

Bocio multinodular tóxico

Arteria tiroidea inferior o enfermedad de Plummer
Nervio laríngeo
recurrente derecho Arterias carótidas comunes
Es la causa más frecuente de hipertiroidismo en ancianos,
Nervio vago derecho
Nervio vago izquierdo siendo más frecuente en mujeres.

Nervio laríngeo Clínica

Vena cava superior recurrente izquierdo
Tronco braquiocefálico Los síntomas por hipertiroidismo suelen ser menos floridos
que en la enfermedad de Graves, pudiendo predominar
los síntomas cardiovasculares y la apatía. Puede producir
Figura 10. Glándula tiroidea. Relación con el nervio recurrente que puede síntomas compresivos. El bocio es multinodular y puede
lesionarse durante la cirugía. ©Netter medical illustration used with permis- ser retroesternal.
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39
Manual AMIR Endocrinología

Diagnóstico (MIR 21, 12) Adenoma tóxico

Hormonas: TSH indetectable, T3L y T4L elevadas. Puede
y
producir T3-toxicosis. Es más frecuente entre los 30 y 50 años, con predominio
en mujeres. Producido por un adenoma único, que suele
y Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99:
presencia
ser de gran tamaño (ocasionalmente varios), sobre una
de nódulos hipo e hipercaptantes (alternando fríos y
glándula por lo demás normal. La malignidad es muy rara.
calientes).
La palpación del tiroides muestra un nódulo único.

IT
Diagnóstico
Hormonas: TSH indetectable, T3L y T4L elevadas. Es la causa
más frecuente T3-toxicosis.
T
Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: nódulo hiper-
captante único con supresión del resto de la glándula.

Tratamiento
Los antitiroideos no suelen usarse como tratamiento
y
definitivo, solo como “terapia puente” hasta la cirugía o
radioyodo.
y I131 a dosis altas: al captar únicamente la zona caliente,
puede restaurar el funcionamiento posterior de la glán-
dula y restablecer el eutiroidismo. De elección habitual-
IT: istmo tiroideo; T: tráquea.
mente.
y Cirugía: en bocios de gran tamaño (raro), sospecha o
Figura 12. Bocio multinodular. Ecografía tiroidea que muestra un gran
diagnóstico de malignidad, necesidad de rápido retorno
nódulo en el lado derecho (rodeado por un círculo).
al eutiroidismo. Indicada tumorectomía con análisis his-
tológico de la pieza.

Tirotoxicosis facticia

Por ingestión voluntaria o involuntaria de grandes cantida-

des de hormona tiroidea. Más frecuente en mujeres con
alteraciones psiquiátricas, con profesión paramédica, con
sobrepeso u obesidad, y en pacientes previamente trata-
dos con hormonas tiroideas o sus familiares. Presentan un
tiroides atrófico.

Diagnóstico (MIR)
Estudio hormonal: tiroglobulina disminuida (MIR 16, 81),
y
TSH suprimida, aumento de T3L y T4L si ingieren T4, y de
T3L con T4L disminuida si ingieren T3.
y Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: tiroides de
Figura 13. Ecografía doppler de un bocio multinodular, en la que se ob- ecogenicidad normal con gammagrafía blanca o hipo-
serva escasa vascularización. captante (MIR 18, 8).

Tratamiento
Tratamiento
No se usan antitiroideos. Sólo control de la crisis tirotóxica
Los antitiroideos no suelen usarse como tratamiento
y aguda.
definitivo, solo como “terapia puente” hasta la cirugía o
radioyodo.
Hipertiroidismo secundario
y I131 (MIR): a dosis más altas que en la enfermedad de
Graves. Preferible si alto riesgo quirúrgico.
Se debe habitualmente a un macroadenoma hipofisario
y Cirugía: si gran tamaño (>80 g), síntomas compresivos productor de TSH.
(MIR 17, 86), sospecha o diagnóstico establecido de ma-
lignidad, y si es necesario clínicamente un rápido retorno
al eutiroidismo. Antes se prefería en pacientes jóvenes
para evitar exposición al radioyodo (controvertido, indi-
vidualizar).

40
Tema 3 Tiroides
Diagnóstico
Bocio difuso.
y estimula débilmente los receptores de la TSH del tiroides),
y Estudio hormonal: aumento de T3L y T4L con TSH elevada
o inapropiadamente normal, elevación de la subunidad
α de la TSH, ausencia de respuesta de la TSH con el test
de TRH.
y Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: bocio difuso
hipercaptante.
y RM hipotalamohipofisaria: macroadenoma hipofisario.
y Diagnóstico diferencial con la resistencia hipofisaria a
las hormonas tiroideas. En esta entidad los niveles de
subunidad α son normales, y la respuesta al test de TRH
muestra una marcada elevación de TSH y hormonas
tiroideas.
Tratamiento
Cirugía transesfenoidal. Alternativamente radioterapia de
la silla turca, u octreótido.
Hipertiroidismo por tejido tiroideo ectópico
Por metástasis funcionantes de carcinoma folicular tiroi-
deo, o por estruma ovárico.
Diagnóstico
Ausencia de bocio.
y
y Estudio hormonal: aumento de T3L y T4L con TSH suprimida.
y Gammagrafía con Tc99 de cuerpo entero: supresión de la
captación tiroidea, existiendo captación en el ovario o en
el lugar de las metástasis del carcinoma folicular tiroideo.
Tratamiento
Extirpación del estruma ovárico, o radioyodo para tejido
metastasico.
Tumores trofoblásticos
Ocurre en la producción excesiva de hCG, que por simi-
y En la práctica clínica un porcentaje elevado de los pacientes
litud con TSH estimula el tiroides: en coriocarcinoma,
mola hidatiforme, o carcinoma embrionario de testículo.
Diagnóstico
Bocio difuso.
y
y Estudio hormonal: aumento de T3L y T4L con TSH supri-
mida, hCG muy elevada.
y Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: bocio difuso
hipercaptante.
Hipertiroidismo durante el embarazo (MIR)
Durante el embarazo se producen modificaciones fisioló-
gicas en el metabolismo de las hormonas tiroideas. Existe
una elevación de los niveles de T4 total, de T3 y de TBG,
41
pero la T4 libre y la TSH son normales. La TSH suele estar
ligeramente baja en el primer trimestre (porque la hCG
pero a partir del segundo trimestre se normaliza.
El diagnóstico del hipertiroidismo en el embarazo puede
ser por lo tanto difícil, y se basa en la asociación de T4
libre elevada con TSH baja y con ecografía compatible
(glándula de baja ecogenicidad y muy vascularizada en la
ecografía Doppler)
El tratamiento de elección de la embarazada hipertiroidea
son los antitiroideos. El propiltiuracilo es el que atraviesa
menos la placenta y es por tanto de elección en el primer
trimestre (metimazol relacionado con aplasia cutis); poste-
riormente se suele cambiar a metimazol por el riesgo de
fallo hepático agudo del propiltiouracilo.
Los antitiroideos se administran a la mínima dosis eficaz,
con el objetivo de conseguir niveles maternos de T4 libre y
de T3 libre en el límite alto de la normalidad, para prevenir
el hipotiroidismo en el feto. La administración concomi-
tante de tiroxina para intentar evitar el hipotiroidismo fetal
no se recomienda porque prácticamente no atraviesa la
placenta y no llega por tanto al feto.
Si los antitiroideos son insuficientes y la paciente continúa
sintomática, se puede asociar betabloqueantes a dosis
bajas, pero se deben evitar en el tercer trimestre.
El yodo radioactivo y los yoduros están contraindicados.
El tratamiento quirúrgico se practica muy rara vez debido
a los riesgos de la cirugía y la anestesia tanto para la madre
como para el feto. En caso de ser necesario, es preferible al
final del segundo trimestre o principio del tercero.
Hipertiroidismo por amiodarona
Se produce durante la administración de este fármaco.
Existen dos tipos:
y Tipo 1 o hipertiroidismo con hipercaptación: la gam-
magrafía es normal o hipercaptante y el eco-Doppler
muestra aumento de vascularización. Tratamiento: an-
titiroideos.
y Tipo 2 o tiroiditis por amiodarona: gammagrafía abolida
y existe un aumento de IL-6. Como tratamiento utilizar
glucocorticoides.
presentan datos de hipertiroidismo por amiodarona de
tipo mixto, siendo preciso utilizar para el control ambos
tipos de tratamientos: antitiroideos y corticoides.
TIPO I TIPO II (TIROIDITIS)
Gammagrafía normal / ↑ Gammagrafía abolida
Eco-Doppler con ↑ de
IL-6 ↑ ↑ ↑
la vascularización
Tratamiento con
Tratamiento con antitiroideos
glucocorticoides
Tabla 3. Hipertiroidismo por amiodarona.
Manual AMIR Endocrinología

Crisis tirotóxica 3.7. Tiroiditis

Puede ocurrir en cualquier causa de hipertiroidismo. Es el Consiste en la inflamación del parénquima tiroideo, de
aumento de los signos y síntomas de tirotoxicosis, gene- distintas causas.
ralmente en pacientes no tratados o que no cumplen el
tratamiento. Es una situación de emergencia que se pre-
senta como: agitación, fiebre de 41 ºC o mayor, taquicardia Clasificación
o arritmias, hipotensión, delirium o coma.
Por su cronología:
Tratamiento (MIR) y Tiroiditis aguda.
Medidas generales de soporte.
y y Tiroiditis subaguda.
y Dosis altas de antitiroideos (de elección PTU por su efecto - Tiroiditis subaguda de De Quervain.
inmediato de disminución de la conversión de T4 a T3).
- Tiroiditis indolora o silente o linfocitaria transitoria.
y Propranolol: como tratamiento sintomático y por la dis-
y Tiroiditis crónica.
minución de la conversión de T4 a T3.
- Tiroiditis de Hashimoto o linfocitaria crónica.
y Otros fármacos que disminuyen la conversión de T4 a T3:
glucocorticoides, yodo o contrastes yodados (tras iniciar - Tiroiditis de Riedel o fibrosante.
tratamiento con antitiroideos).

Por su etiología:
Contraindicado el ácido acetilsalicílico y AINE por competir
con las hormonas tiroideas en su unión a proteínas trans- y Tiroiditis infecciosas: tiroiditis aguda, tiroiditis subaguda
portadoras. de De Quervain.
y Tiroiditis autoinmunes: tiroiditis indolora, tiroiditis de
Hashimoto, tiroiditis de Riedel.

Recuerda... Tiroiditis aguda supurada o piógena

Ante un nódulo frío, ¡no utilizar I131!
Si una paciente con enfermedad de Graves está
siendo tratada con metimazol y se queda embarazada,
se mantiene el tratamiento con metimazol (no
es necesario cambiar a propiltiouracilo).
Tirotoxicosis facticia: hipertiroidismo, con gammagrafía
abolida y tiroglobulina baja. Sin bocio.
Poco frecuente. Generalmente se produce por propa-
gación al tiroides de una infección localizada en el cuello
(seno piriforme). También es posible por diseminación
hematógena.
Clínica
Fiebre, dolor y signos inflamatorios locales (tumefacción,
calor, eritema). La palpación tiroidea es muy dolorosa. En
la analítica hay signos de infección (leucocitosis, ↑VSG…) y
la función tiroidea es normal.

Tratamiento
TSH/T4L BOCIO TG
Antibióticos y drenaje si es preciso.
ENFERMEDAD ↓/↑ Sí +++
DE GRAVES
Tiroiditis subaguda de De Quervain
TIROIDITIS ↓/↑ Sí + o granulomatosa (MIR 15, 96; MIR)

FACTICIA ↓/↑o↓ No Abolida

Etiología
POR hCG ↓/↑ Sí +++ Origen viral. La inflamación tiroidea provoca rotura de
los folículos tiroideos y liberación de la hormona tiroidea
ESTRUMA preformada, sin aumento de su síntesis. Más frecuente en
METÁSTASIS + mujeres.
↓/↑ No
DE CA. ++
FOLICULAR
Clínica
TUMOR TSH ↑ o normal / ↑ Sí ++
Generalmente precedida de infección respiratoria alta.
Produce astenia, malestar general, fiebre, dolor sobre el
tiroides irradiado a oído, mandíbula u occipucio. Aparecen
Tabla 4. Enfermedades tiroideas. síntomas de hipertiroidismo en la mitad de los pacientes,

42
Tema 3 Tiroides
por liberación de hormonas secundaria a la inflamación,
evolucionando a eutiroidismo, seguido en un 25% de los
casos de hipotiroidismo, con posterior recuperación (el
cuadro suele durar varias semanas o meses). Se palpa un
tiroides aumentado de tamaño y doloroso.
Diagnóstico
Laboratorio: VSG elevada (frecuente y característico), lin-
y Mas frecuente en mujeres.
focitosis. Elevación de enzimas hepáticas. Anticuerpos
antitiroideos negativos.
y Estudio hormonal: puede existir hipertiroidismo prima-
rio, normofunción tiroidea o hipotiroidismo primario.
y Gammagrafía tiroidea: gammagrafía blanca o hipocap-
tante.
Tratamiento
Sintomático (MIR):
y Ácido acetilsalicílico (u otros AINE), glucocorticoides si la
afectación es importante.
y Si hipertiroidismo: propranolol, no antitiroideos (no hay
aumento en la síntesis hormonal).
Tiroiditis subaguda silente o indolora (MIR)
Etiología
Autoinmune. Más frecuente en mujeres, sobre todo tras el
parto. Puede recidivar.
Clínica
Se produce una fase de hipertiroidismo (a menudo des-
apercibida), seguida habitualmente de un hipotiroidismo
transitorio que se resuelve en 1-3 meses. Recurre en un
20% y el 50% desarrolla hipotiroidismo permanente a los
10 años de seguimiento. El tiroides es indoloro y puede
estar aumentado de tamaño.
Diagnóstico
Laboratorio: VSG normal, elevación de los anticuerpos
y y PAAF (no necesaria): infiltración linfocitaria de la glándula.
antitiroideos (aTPO y aTG) a niveles moderados.
y Estudio hormonal: puede existir hipertiroidismo prima-
rio, normofunción tiroidea o hipotiroidismo primario.
y Gammagrafía tiroidea: hipocaptación o ausencia de cap-
tación (gammagrafía blanca).
Tratamiento
Propranolol en la fase de tirotoxicosis. En la fase hipotiroi-
dea puede ser necesario el tratamiento con levotiroxina.
43
Tiroiditis fibrosante o de Riedel (MIR)
Muy poco frecuente. Fibrosis intensa del tiroides y estruc-
turas adyacentes, con induración de los tejidos del cuello,
pudiendo generar clínica compresiva (disfagia, disnea,
dolor...). Suele cursar con eutiroidismo. A veces se asocia
con fibrosis mediastínica y retroperitoneal, o con pancrea-
titis autoinmune (enfermedades relacionadas con la IgG-4).
Tratamiento
Corticoides en pautas prolongadas y/o inmunosupresores.
Puede ser necesaria cirugía para descomprimir estructuras
y para diferenciar de neoplasia maligna.
Tiroiditis de Hashimoto (MIR)
Etiología
Autoinmune, más frecuente en mujeres y pudiendo aso-
ciarse a otras enfermedades autoinmunes. También es fre-
cuente en cromosomopatías como el síndrome de Turner
o Klinefelter (MIR 20, 79).
Clínica
Bocio no doloroso, con función tiroidea inicialmente
normal y seguida de hipotiroidismo primario. En raras
ocasiones puede aparecer una hashitoxicosis, coexistencia
inicial de Graves y Hashimoto (con hipertiroidismo con TSI
+ y con títulos elevados de aTPO), requiriendo inicialmente
antitiroideos (por la enfermedad de Graves).
Tienen mayor riesgo de linfoma tiroideo.
Diagnóstico
Laboratorio: elevación de los anticuerpos antitiroideos
y
(aTPO y aTG).
y Estudio hormonal: puede existir hipertiroidismo prima-
rio, normofunción tiroidea o hipotiroidismo primario.
y Gammagrafía tiroidea (no necesaria): captación irregular.
y Biopsia (no necesaria) (MIR 12, 213): infiltrado linfomono-
nuclear con centros germinales, atrofia folicular, ocasio-
nales células de Hürthle.
Tratamiento
Sustitutivo con levotiroxina. En la hashitoxicosis, el trata-
miento es igual al referido en la enfermedad de Graves,
utilizándose con menor frecuencia el tratamiento ablativo,
ya que el hipertiroidismo suele ser transitorio y la evolu-
ción natural suele ser hacia el hipotiroidismo.
(Ver tablas 6 y 7)
Manual AMIR Endocrinología

GAMMAGRAFÍAS HIPERCAPTANTES GAMMAGRAFÍAS HIPOCAPTANTES

DESCRIPCIÓN CAUSAS DESCRIPCIÓN CAUSAS

Estimulación receptor TSH:

Hipercaptación difusa
y Enfermedad de Graves. Tirotoxicosis facticia
Gammagrafía hipocaptante
y TSHoma. Tiroiditis
Rastreo corporal abolido
y Hiperproducción hCG Fenómeno Jod-Basedow
(mola, coriocarcinoma).

BMNT Gammagrafía hipocaptante Metástasis Ca folicular

Hipercaptación nodular
Adenoma tóxico Rastreo corporal positivo Struma ovarii

Tabla 5. Captación gammagráfica en algunas enfermedades tiroideas.

Figura 14. Gammagrafía tiroidea. Obsérvese un nódulo tiroideo hiper-

captante que anula la práctica totalidad del resto de la glándula (punta
de flecha).

Figura 16. Gammagrafía de tiroides. Bocio multinodular. Se observan

zonas hipocaptantes que alternan con otras hipercaptantes.

Figura 15. Gammagrafía tiroidea. Enfermedad de Graves. Se objetiva Figura 17. Gammagrafía de tiroides. Nódulo frío.
hipercaptación difusa y aumento de tamaño del tiroides.

44
Tema 3 Tiroides

TIROIDITIS DOLOROSAS TIROIDITIS INDOLORAS

LINFOCITARIA LINFOCITARIA
SUBAGUDA FIBROSANTE
AGUDA (DE QUERVAIN)
TRANSITORIA CRÓNICA (DE RIEDEL)
O SILENTE (DE HASHIMOTO)

y Bacteriana. y Vírica. y Autoinmune. y Autoinmune. y Idiopática.

y Inflamación local. y Bocio. y Bocio de y Bocio de y Bocio de
y Fiebre, malestar y Febrícula, consistencia consistencia consistencia
general. mialgias, ↑ VSG. aumentada. elástica. pétrea.
y Posible y Frecuente tiro- y Posible tiro- y Improbable tiro- y Posibles
CARACTERÍSTICAS abscesificación. toxicosis aguda. toxicosis inicial. toxicosis inicial síntomas
y Posible infección y A veces hipo- (hashitoxicosis). compresivos.
vías respiratorias tiroidismo. y Frecuente y A veces
altas simultánea. y Típico postparto. hipotiroidismo hipotiroidismo.
definitivo
(1.ª causa).

AntiTPO −
El de la infección Clínico AntiTPO + AntiTPO +
DIAGNÓSTICO Biopsia para
bacteriana AntiTPO − a títulos bajos a títulos altos
descartar neoplasia

Del dolor: Si tirotoxicosis: Cirugía si

Si hashitoxicosis:
AINE/corticoides β-bloqueantes problemas
Antibioterapia como enf. Graves
TRATAMIENTO De la tirotoxicosis: ± corticoides compresivos
Si abscesos: drenaje Si hipotiroidismo:
β-bloqueantes Si hipotiroidismo: Si hipotiroidismo:
T4L
± corticoides T4L T4L

Tabla 6. Tiroiditis.

TIROIDITIS LINFOCITARIA TIROIDITIS ENFERMEDAD

TRANSITORIA DE HASHIMOTO DE GRAVES

ANTITPO + ++++ ++
(ANTIMICRO-SOMALES)

ANTITIROGLUBINA + ++++ ++

TSI - - ++++

Tabla 7. Anticuerpos en las enfermedades tiroideas.

3.8. Nódulo tiroideo 5. Captación en PET.

6. Antecedentes familiares de cáncer de tiroides o MEN 2.
Características 7. Factores locales:
- Tamaño >4 cm.
Son más frecuentes en mujeres. La probabilidad de que un
nódulo tiroideo solitario sea maligno es del 5-6%. El 80% - Crecimiento progresivo.
de los nódulos tiroideos fríos son adenomas benignos, y - Consistencia dura y ausencia de dolor.
el 20% son malignos. Los nódulos tiroideos calientes son
benignos casi siempre. - Adenopatías.
- Afectación del nervio recurrente: disnea, tos o cambio
de tono en la voz.
Factores que hacen sospechar malignidad (MIR)
- Síntomas compresivos o fijación a estructuras vecinas.
1. Edades “extremas”: <16 años o >45.
8. Características ecográficas de malignidad: hipoecoge-
2. Sexo varón.
nicidad, hipervascularización central, microcalcificacio-
3. Radioterapia previa en cabeza, cuello o mediastino. nes, bordes irregulares, halo incompleto, nódulo más
alto que ancho.
4. Nódulo frío en la gammagrafía.

45
Manual AMIR Endocrinología

Clasificación de Bethesda
Clasifica el resultado de la PAAF en función de criterios
microscópicos.

RIESGO DE
DESCRIPCIÓN
MALIGNIDAD

I No diagnóstica o insatisfactoria 5-10%

II Benigna 3%

III Atipia de significado incierto 6-18%

Neoplasia folicular o sospechoso

IV 10-40%
de neoplasia folicular

V Sospechoso de malignidad 45-60%

Figura 18. Ecografía doppler de un nódulo con criterios de malignidad.
Se trata de un nódulo tiroideo de 1 cm en el istmo (límites marcados con
cruces), hipoecogénico, con bordes imprecisos, y microcalcificaciones en
su interior. Diagnóstico: carcinoma papilar de tiroides.
Clínica
Tumoración en cara anterior de cuello, con o sin adenopa-
tías, que puede producir síntomas compresivos (disfagia,
disnea, parálisis del nervio recurrente con voz bitonal: su-
giere malignidad). Típicamente se moviliza con la deglución.
Diagnóstico
Estudio hormonal
Habitualmente normales. Con TSH suprimida lo más pro-
bable es un nódulo caliente, que se confirma con la gam-
magrafía y se manejaría como un adenoma tóxico.
VI Maligno 94-96%
Tabla 8. Clasificación de Bethesda para la PAAF de nódulos tiroideos.
Gammagrafía tiroidea
No indicada de rutina, indicada principalmente si existe
hipertiroidismo (TSH suprimida) para valorar si el nódulo
es caliente (y causa del hipertiroidismo) o se trata de un
nódulo frío y el hipertiroidismo tiene otra causa (si las
hormonas tiroideas son normales, el nódulo será frío o
isocaptante con toda probabilidad). Los nódulos fríos o
isocaptantes son malignos con mucha mayor frecuencia
que los calientes.
Ecografía tiroidea
Las lesiones sólidas o mixtas son malignas con mayor
frecuencia que las lesiones quísticas. Es importante para
valorar el tamaño del nódulo en el seguimiento.

Radiografía de cuello y tórax

Punción-aspiración con aguja fina (PAAF) (MIR 13, 68)
Las calcificaciones punteadas y finas sugieren cuerpos de
Método de mayor valor diagnóstico (MIR). Indicada en los Psamoma (típicos del carcinoma papilar), las calcificaciones
nódulos fríos (o con función tiroidea normal) que midan más densas sugieren carcinoma medular. También sirve
más de 1 cm y/o asocien otros factores sugerentes de ma- para valorar desviación traqueal.
lignidad. Permite diferenciar de forma fiable los nódulos
malignos de los benignos, excepto en las lesiones folicu-
lares: ante un hallazgo de células foliculares, la PAAF es Marcadores tumorales
concluyente, pero no diagnóstica, pues puede tratarse de
El carcinoma medular provoca elevación de la calcitonina
un adenoma o de un carcinoma (MIR); en este caso, está
(basal y tras estímulo con pentagastrina) y del antígeno
indicada la gammagrafía (si hay alteraciones hormonales)
carcinoembrionario (CEA). La tiroglobulina no es útil en
y la realización de biopsia (la invasión vascular o capsular
el diagnóstico de los carcinomas epiteliales, pero sí en el
son criterios de malignidad (MIR)).
seguimiento.
y Carcinoma papilar: son típicos los cuerpos de Psamoma
y las células con núcleos grandes y claros con inclusiones
intranucleares (MIR 11, 204). Tratamiento
y Carcinoma medular: son típicas las células de citoplasma
granular, con núcleo excéntrico y positivas para calcito- Cirugía en los siguientes casos:
nina y sustancia amiloide en el estroma que se tiñe con y Nódulos con PAAF sugestiva de malignidad.
rojo Congo (MIR).
y Nódulos con PAAF con resultado equívoco y factores que
y Nódulos quísticos benignos: la PAAF puede ser curativa. hacen sospechar malignidad.
y Nódulos fríos con PAAF con proliferación folicular (MIR).
y Nódulos fríos con clínica sugestiva de malignidad (MIR).

46
Tema 3 Tiroides

En el resto de casos, se realiza observación y seguimiento 3.9. Carcinoma de tiroides

ecográfico. Se realizará repetición de la PAAF en caso de
aparición de nuevas características sospechosas o creci-
miento significativo, planteando cirugía en caso de dudas.
Se puede considerar el tratamiento supresor con levotiro-
xina en pacientes jóvenes, con nódulos sólidos y abun-
dante coloide y en sujetos expuestos a radiación en la
infancia. En el resto de los casos, especialmente en pacien-
tes ancianos, la terapia supresora con levotiroxina no se
recomienda, pues puede empeorar una osteopenia/osteo-
porosis establecida, presenta mayor riesgo arritmogénico
(fibrilación auricular) y puede empeorar la clínica de pa-
cientes con cardiopatía isquémica sintomática.
Nódulo tiroideo
Ecografía
TSH, T4L, T3L
TSH N/ TSH
Los carcinomas tiroideos se agrupan en: carcinomas de-
rivados del epitelio folicular (diferenciados (MIR): papilar
y folicular; e indiferenciado: carcinoma anaplásico), car-
cinomas derivados de las células C (carcinoma medular
tiroideo), linfoma tiroideo y metástasis.
Carcinoma papilar
El más frecuente (70%) (MIR 15, 204) y el de mejor pronóstico
(MIR), con dos picos: entre la segunda y tercera décadas de
la vida y otro más tardío. Es más frecuente en mujeres.
Tiene un crecimiento relativamente lento. Es localmente inva-
sivo y con tendencia a la diseminación linfática (metástasis
ganglionares frecuentes) (MIR 10, 71; MIR), aunque raramente
también da metástasis hematógenas (hueso y pulmón).
El carcinoma micropapilar es el que mide menos de un
centímetro.

Gammagrafía
Anatomía patológica
Nódulo <1 cm Nódulo Generalmente no encapsulado, con formación de papilas
Características >1 cm o <1 cm Nódulo Nódulo
benignidad sospechoso frío caliente (grupos epiteliales centrados por un eje vascular), calcifica-
ciones finas en cuerpos de Psamoma (MIR), células con
núcleos grandes y claros, con inclusiones intranucleares.
Seguimiento Adenoma tóxico Con frecuencia aparecen elementos foliculares, si son muy
ecográfico y abundantes se considera la variedad papilar-folicular.
pruebas de PAAF
función
tiroidea Tratamiento
Recuerda...
Figura 19. Algoritmo de manejo del nódulo tiroideo. Los cuerpos de PSaMoma se encuentran en:
Carcinoma Papilar de tiroides
Carcinoma Seroso de ovario
Meningiomas

Algoritmo de manejo del nódulo tiroideo según resultado de PAAF

Malignidad Cirugía oncológica

(tiroidectomía total)

Benignidad Seguimiento ecográfico

Estudio
Caliente hipertiroidismo

Folicular Gammagrafía

Biopsia quirúrgica
Frío (hemitiroidectomía
con istmectomía)

No Seguimiento ecográfico

Persiste no ¿Factores de riesgo

No concluyente Repetir PAAF concluyente de malignidad?
Biopsia quirúrgica
Sí (hemitiroidectomía
con istmectomía)

Figura 20. Actuación en nódulo tiroideo según resultado de PAAF. Adaptado de: Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with
thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009;19(11):1167-214.

47
Manual AMIR Endocrinología

Clínica - Otras técnicas de imagen (ecografía cervical, radiogra-

fía de tórax, gammagrafía ósea, PET-TC): se realizan en
Tumoración tiroidea. Con menor frecuencia, adenopatías. casos de aumento de la tiroglobulina con rastreo cor-
poral con I131 normal, buscando metástasis no captan-
Tratamiento tes de I131. Esto implica peor pronóstico porque indica
desdiferenciación tumoral y ausencia de respuesta al
Cirugía (MIR). De elección siempre. La extensión de la
y radioyodo terapéutico. En casos de enfermedad me-
cirugía es controvertida. En general se realiza tiroidec- tastásica refractaria a radioyodo, y en progresión, la
tomía total, aunque algunos autores aceptan la hemiti- terapia de elección son los inhibidores sistémicos de ti-
roidectomía más istmectomía en casos seleccionados de rosín kinasa como sunitinib o sorafenib, que prolongan
carcinoma micropapilar (<1 cm) unifocal. Si se realizó he- la supervivencia libre de progresión de enfermedad.
mitiroidectomía y se confirma diagnóstico de carcinoma
>1 cm, hay que reintervenir y completar tiroidectomía.
En cuanto a la linfadenectomía, algunos defienden la Pronóstico
disección sistemática de los ganglios paratraqueales y Bueno. La afectación ganglionar se asocia con mayor riesgo
traqueoesofágicos mientras otros lo realizan sólo ante de recurrencia, pero no aumenta la mortalidad ni empeora
evidencia clínica de enfermedad ganglionar. el pronóstico (MIR).
y Ablación de los restos tiroideos o metástasis con
I131 (50-100 mCi). Indicada en pacientes con riesgo de
recaída: adenopatías clínicas, invasión vascular o extra-
Carcinoma folicular
tiroidea, histologías de mal pronóstico como las células
columnares o células de Hürtle, resección incompleta, Segundo tumor en frecuencia. Suele presentarse en pa-
metástasis a distancia... Puede hacerse coadyuvante a cientes entre 50 y 60 años, en mujeres y en áreas de déficit
la cirugía inicial (se postpone el inicio de terapia supre- de yodo. Tiene tendencia a crecer lentamente. Tiende a
sora hasta su realización (MIR 16, 90)), o como manejo diseminarse por vía hematógena dando lugar a metástasis
de metástasis. Debe realizarse con TSH elevada que óseas, pulmonares y del sistema nervioso central. Rara vez
permita la captación de I131 por el tiroides, para lo que las metástasis producen hipertiroidismo extratiroideo.
se administra TSH humana recombinante 48 horas
antes (sin suspender el tratamiento supresor) o se retira
el tratamiento supresor (sustituyendo previamente por Anatomía patológica
triyodotironina, que tiene vida media más corta); para
Nódulo encapsulado, que con frecuencia sólo se distingue
reintroducirlo 48 horas tras el radioyodo. Dependiendo
del adenoma por invasión vascular (MIR 11, 71) y/o de la
de las dosis, en mujeres en edad fértil, el tratamiento con
cápsula. Una variante de peor pronóstico es el carcinoma
I131 puede disminuir la reserva ovárica.
de células de Hürthle u oxifílicas.
y Tratamiento con levotiroxina a dosis supresoras. Se
busca suprimir la TSH manteniendo la T4L normal o en
el límite superior de la normalidad (hipertiroidismo sub- Clínica
clínico yatrogénico) para evitar crecimiento de posibles Tumoración en región tiroidea. En ocasiones presenta
restos tiroideos. En casos sin evidencia de enfermedad metástasis en el momento del diagnóstico.
residual tras varios años de seguimiento podemos dis-
minuir el grado de supresión de la TSH, incluso hasta
niveles en rango bajo de la normalidad, para minimizar Tratamiento
los efectos secundarios del hipertiroidismo subclínico
Igual al carcinoma papilar.
mantenido.
y Otras opciones terapéuticas: RT cervical, quimioterapia
sistémica (con pobres resultados), nuevos fármacos (inhi- Pronóstico
bidores de la tirosín kinasa como sorafenib o lenvatinib). Aunque es peor que el del carcinoma papilar, sigue siendo
y Seguimiento: bueno, con una supervivencia prolongada frecuente. Em-
peora con lesiones de mayor tamaño.
- Tiroglobulina (MIR): muy útil en el seguimiento del
carcinoma papilar (pero NO en el diagnóstico), su
elevación indica persistencia de enfermedad o metás- (Ver tabla 9)
tasis. Deben solicitarse asimismo niveles de anticuer-
pos antitiroglobulina, ya que si son positivos pueden
falsear el resultado de la tiroglobulina. La elevación Carcinoma anaplásico tiroideo
de tiroglobulina con TSH elevada (administrando TSH
recombinante) también es útil para determinar la per-
El 1% de los carcinomas tiroideos. Suele presentarse en an-
sistencia o recidiva de enfermedad.
cianos, algo más frecuente en mujeres. Es de crecimiento
- Rastreo corporal con I131 (4-5 mCi): se realiza ante sig- rápido y muy maligno, con gran capacidad de invasión local
nos de persistencia de enfermedad o metástasis, como y de metástasis (es frecuente el diagnóstico como metás-
elevación de tiroglobulina. Al igual que la ablación, tasis óseas). Los carcinomas foliculares y papilares pueden
requiere TSH elevada (administrar TSH recombinante desdiferenciarse originando este tumor.
o retirar T4 supresora 3 semanas).

48
Tema 3 Tiroides

PAPILAR FOLICULAR
Anatomía patológica
Células grandes con citoplasma granular y núcleo excén-
FRECUENCIA 70% 15% trico, inmunoperoxidasa positiva para calcitonina y sus-
tancia amiloide en el estroma que presenta birrefringencia
Hemática: verde y se tiñe con rojo Congo (MIR).
EXTENSIÓN Linfática: ganglios pulmón,
hueso, SNC
Tratamiento
FACTORES Irradiación Déficit de yodo Cirugía: tiroidectomía total con disección ganglionar cen-
y
DE RIESGO tral de los ganglios del cuello (MIR), revisión del comparti-
Papilas y folículos Epitelio tiroideo mento lateral y extirpación si está afecto. Antes se debe
Cuerpos de Invasión de descartar la presencia de un feocromocitoma (coexisten
ANATOMÍA Psamoma cápsula en MEN 2) (MIR).
PATOLÓGICA (calcif. grano Subtipo: y Tratamiento con levotiroxina a dosis sustitutivas y no
arena) células de Hürthle supresoras (la TSH no influye en el crecimiento de las
células C).
CÁPSULA No Sí
y Otros tratamientos: en enfermedad metastásica progre-
siva están indicados los inhibidores multi-kinasa como
PRONÓSTICO El mejor Bueno vandetanib o cabozantinib. Otras alternativas son la RT y
la QT con finalidad paliativa.
y Seguimiento: no tienen utilidad ni los rastreos con I131 ni
Tabla 9. Diferencias entre el carcinoma papilar y folicular de tiroides.
la determinación de tiroglobulina (las células C no captan
yodo ni producen tiroglobulina). Se realiza con la deter-
Anatomía patológica minación de calcitonina y de CEA. En caso de sospecha de
No encapsulado, indiferenciado, con abundantes mitosis y enfermedad persistente o recidiva, se realizará TC cervico-
atipias celulares, predominando células gigantes multinu- toracoabdominal. El uso de PET permite localizar enferme-
cleares y en huso. La tinción inmunohistoquímica positiva dad metastásica no visible con otras técnicas de imagen.
para queratina y vimentina confirma el diagnóstico.
Pronóstico
Tratamiento Peor que el de los carcinomas papilar y folicular, pero mejor
Tumor resecable: Cirugía + RT ± QT concomitante
y que el anaplásico. Mejor en los asociados a MEN 2A, segui-
dos de los esporádicos, y peor en los asociados a MEN 2B.
y Tumor irresecable/metastásico: QT con pobres resulta-
dos. Si mutación BRAF V6ooE: dabrafenib + trametinib.

Carcinoma diferenciado de tiroides

Pronóstico
<1 cm
Malo. Supervivencia media de 6 meses. Único foco
No adenopatías
No extensión
Carcinoma medular (MIR 21, 179) extratiroidea

Lobectomía +
Deriva de las células C o parafoliculares, y produce calci- Tiroidectomía total istmectomía
tonina (MIR). Es el tercero en frecuencia tras el papilar y (± linfadenectomía)
+ I131 rastreo
folicular, algo más en mujeres. Metastatiza a distancia por + levotiroxina TG y ECO anual
vía hematógena a pulmón, hueso, hígado y suprarrenales.
En el 80% de los casos es esporádico y, en el 20%, familiar, Ecografía tiroides TG
con herencia autosómica dominante asociada general- con TSH elevada
mente a mutaciones en el protooncogén RET (MIR); los (a los 6-12 meses)
casos familiares pueden aparecer aislados o asociados a
MEN 2A y 2B, y existen algoritmos para la detección del
protooncogén RET en estos casos (ver tema 9.1. Neoplasias TG detectable TG detectable
endocrinas múltiples / MEN 2-B / Genética en el MEN 2). TG indetectable < límite >límite
ECO normal laboratorio laboratorio
Los casos esporádicos suelen aparecer a los 60-70 años y ECO normal ECO restos
suelen ser unicéntricos. Los hereditarios aparecen entre
los 10-20 años y son con frecuencia multicéntricos o bila- TG basal y
terales. ECO anual
Suspender T4L y
dosis ablativa I131
TG tras TSH TG tras TSH Valorar cirugía
a los 3-5 años en 1-2 años posradioiodo

Figura 21. Tratamiento y seguimiento del cáncer diferenciado de tirodes.

49
Manual AMIR Endocrinología

Linfoma tiroideo

Más frecuente en mujeres entre 55 y 75 años, general-

mente con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto y an-
ticuerpos antitiroideos positivos. El tipo más común es el
linfoma histiocítico o inmunoblástico.

Tratamiento
El tratamiento de elección es la quimioterapia. En algunos
casos se realiza radioterapia y cirugía.

Pronóstico
Depende del tipo y extensión fuera del cuello.

50
Tema 4
Glándulas suprarrenales
Autores: Cristian Marco Alacid, H. Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante), Alberto López-Serrano, H. U. San Juan de Alicante (Alicante), Borja de Miguel-Campo, H.
U. 12 de Octubre (Madrid).
ENFOQUE MIR
Tema amplio en el que hay que priorizar. Lo más importante
son los trastornos glucocorticoides, sobre todo el síndrome de
Cushing (lo clásico eran preguntas sobre diagnóstico, pero tam-
bién sobre tratamiento) y también la insuficiencia suprarrenal
(clínica, diagnóstico y tratamiento), que suponen 2/3 del total de
preguntas. Con mucha menor importancia: la hiperplasia supra-
rrenal congénita, feocromocitoma, incidentaloma e hiperaldos-
teronismo primario.
Glándula suprarrenal
En la corteza se producen mineralocorticoides (capa glo-
merular), glucocorticoides (capa fascicular) y andrógenos
(capa reticular). En la médula se producen catecolaminas.
Los glucocorticoides poseen numerosas acciones entre
las que destacan (MIR): aumento de la gluconeogénesis y
glucogenolisis hepática, aumento de la eliminación de ni-
trógeno, inhibición de la respuesta inmunitaria, protección
contra el estrés y aumento de la eliminación renal de agua
exenta de solutos.
La producción de glucocorticoides está regulada por ACTH,
que deriva de la molécula de proopiomelanocortina y cuya
liberación está controlada, a su vez, por CRH, la concentra-
ción plasmática de cortisol libre, el estrés y el ciclo sueño-
vigilia. La producción de andrógenos también está regulada
por la ACTH. La secreción de mineralocorticoides se regula
por el sistema renina-angiotensina-aldosterona, influido
fundamentalmente por la volemia, la osmolaridad plasmá-
tica y la regulación del potasio plasmático.
Corteza suprarrenal
Médula suprarrenal
Cápsula suprarrenal
Figura 1. Glándula suprarrenal. ©Pankajstock123 / AdobeStock.
51
4.1. Síndrome de Cushing
Es el trastorno clínico derivado del exceso de glucocorticoi-
des y de andrógenos suprarrenales (excepto en el Cushing
yatrogénico). Aparece un aumento del cortisol que no se
frena con los inhibidores habituales, perdiéndose así el
ritmo circadiano del cortisol. Puede deberse a un exceso
de cortisol por la hipersecreción patológica de ACTH (por
parte de la hipófisis o de tumores ectópicos) que estimula
secundariamente la glándula suprarrenal (ACTH depen-
diente), o bien a la hipersecreción primaria de cortisol por
la suprarrenal o administración exógena de corticoides
(ACTH independiente). En el primer caso, la ACTH estará
normal o elevada (≥10 pg/ml), y en el segundo, estará dis-
minuida o indetectable (<10 pg/ml).
Etiología (MIR)
ACTH-dependiente
Enfermedad de Cushing (causa más frecuente de sín-
y
drome de Cushing endógeno en adultos): por excesiva
producción de ACTH de origen hipofisario (microade-
noma más frecuente que macroadenoma) o de CRH de
origen hipotalámico (causa excepcional). Más frecuente
en mujeres.
y Por excesiva producción de ACTH o de CRH ectópico:
generalmente, a partir de carcinoma pulmonar de cé-
lulas en avena (oat cell), tumor carcinoide bronquial, u
otros (tumores del timo, páncreas u ovario, carcinoma
medular de tiroides...). Debe sospecharse en pacientes
fumadores con cuadro constitucional y alcalosis meta-
bólica hipopotasémica (MIR).
ACTH-independiente
Yatrogénico por administración de corticoides exógenos
y
(causa más frecuente de síndrome de Cushing). En estos
casos, las determinaciones de cortisol en sangre y orina
son bajas (MIR). Por la supresión de los niveles de ACTH
endógena, los andrógenos suprarrenales están típica-
mente suprimidos.
y Origen suprarrenal (MIR): adenoma (causa suprarrenal
más frecuente en adultos), carcinoma (causa endógena
más frecuente en la infancia), hiperplasia suprarrenal
macronodular, displasia micronodular pigmentada fami-
liar (suprarrenales pigmentadas, asociado a nevus azules
y mixomas cutáneos, mamarios y en aurícula).
(Ver tabla 1)
Manual AMIR Endocrinología

CUSHING ENFERMEDAD CUSHING CUSHING AGRESIVO CUSHING

IATRÓGENO (ACTH HIPOFISARIA) (ACTH ECTÓPICA) SUPRARRENAL

El más frecuente de
FRECUENCIA El más frecuente 10% de los endógenos El más infrecuente
los endógenos

No morfotipo Cushing
(depende del tiempo
de evolución) Morfotipo Cushing
Morfotipo Cushing Morfotipo Cushing Hiperglucemia Virilización,
CLÍNICA Hiperglucemia Hiperglucemia Activación del receptor trastornos menstruales
Hipopigmentación Hiperpigmentación posible mineralocorticoide por Posible ginecomastia
exceso de glucocorticoides Hipopigmentación
(HTA, alcalosis hipoK+)
Hiperpigmentación

Cortisol elevado
Niveles de ACTH,
PERFIL Cortisol elevado Cortisol elevado ACTH suprimida
Cortisol y andrógenos
HORMONAL ACTH normal/elevada ACTH elevada ↑ andrógenos (DHEA) y
suprarrenales suprimidos
17-OH-progesterona

Tabla 1. Diferencias del síndrome de Cushing según su etiología.

y Signos y síntomas: morfotipo

Alteraciones psiquiátricas
de Cushing (obesidad troncular, (psicosis esteroidea)
“cara de luna llena”, “giba de
búfalo”, fosas supraclaviculares Cara de luna llena
llenas), atrofia muscular proximal Giba de búfalo
(miopatía cortisólica), estrías
rojo-vinosas, fragilidad capilar,
HTA, astenia, acné, edemas,
Por exceso de
dolor óseo, cólicos nefríticos,
glucocorticoides
alteraciones psiquiátricas,
(MIR 17, 14; MIR)
detención del crecimiento en
niños.
y Analítica: intolerancia
Obesidad troncular
hidrocarbonada (diabetes (manifestación más frecuente)
mellitus en 20%), osteoporosis,
hipercalciuria y litiasis renal,
poliglobulia, neutrofilia,
eosinopenia, linfopenia Estrías rojo-vinosas

Por efecto
mineralocorticoide de
los glucocorticoides (si
predominan, orientan a
ACTH ectópico) (MIR)
Por exceso de
andrógenos (en caso de
síndrome de Cushing
ACTH dependiente y de
carcinoma suprarrenal)
Por exceso de ACTH
(en caso de síndrome
de Cushing ACTH
dependiente, sobre
todo si ectópico)
Miopatía cortisólica
y Hipernatremia, hipopotasemia, (debilidad muscular
alcalosis metabólica proximal)
Hirsutismo y virilización
(orientan a carcinoma SR)
y En la mujer, alteraciones
menstruales y signos de
virilización (orienta a carcinoma
suprarrenal)
y En el varón, atrofia testicular
Fragilidad capilar
y Hiperpigmentación Hematomas

Tabla 2. Clínica del síndrome de Cushing. Figura 2. Manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing.

52
Tema 4 Glándulas suprarrenales

Clínica (ver tabla 2 y figura 2) - Cortisol libre en orina de 24 horas (cortisoluria) >100-
150 nmol/24h. Un resultado normal no excluye el
diagnóstico. Se precisan al menos 2 determinaciones.
Las manifestaciones clínicas se deben a:
- Cortisol en plasma a las 23 horas >4,7 mcg/dl, o cortisol
1. Exceso de glucocorticoides. en saliva a las 23 horas >0,18 mcg/dl.
2. Efecto mineralocorticoide de los glucocorticoides. y Otras pruebas menos utilizadas:
3. Exceso de andrógenos. - Test de supresión débil con dexametasona 0,5 mg/6 horas
4. Exceso de ACTH. durante 48 horas o 2 mg en dosis única nocturna (test
de Liddle débil). Se confirma el diagnóstico si el cortisol
plasmático postsupresión (a las 8-9 am) es >1,8 mcg/dl.
Diagnóstico (MIR 13, 67; MIR)
- Prueba combinada de supresión con dexametasona
(0,5 mg/6 horas) y estímulo con CRH (100 µg).
Diagnóstico sindrómico (ver figura 3) (MIR 12, 84; MIR) - Cortisol en cabello. Su uso no está estandarizado ni
Ningún test realizado de forma aislada es perfecto, y extendido.
prácticamente siempre es necesario realizar varios para
llegar al diagnóstico. No se tiene que realizar el estudio en
situación de estrés o enfermedad aguda. También se debe Diagnóstico etiológico (ver figura 4 y tabla 3) (MIR)
tener en cuenta posibles interacciones farmacológicas con Determinación de ACTH plasmática (MIR 21, 162): dis-
y
las diferentes pruebas. tingue entre síndrome de Cushing ACTH-dependiente
y Tests más empleados: (ACTH ≥10 pg/ml) y ACTH-independiente (<10 pg/ml).

- Test de supresión rápida con dexametasona 1 mg noc- - En el caso de síndrome de ACTH-independiente: se

turno-23h (test de Nugent). Se confirma el diagnóstico debe buscar una causa suprarrenal (adenoma, carci-
si el cortisol plasmático postsupresión (a las 8-9 am) es noma o hiperplasia nodular), por tanto, realizaremos
>1,8 mcg/dl. TC suprarrenales (MIR 11, 72).

Sospecha de síndrome de Cushing

¿El paciente toma corticoides

(orales, parenterales, inhalados, tópicos)?
¿Hay causas de pseudo-Cushing?

No Sí

Valorar la probabilidad de Suspender tratamiento de corticoides

síndrome de Cushing endógeno (si es posible)
Tratar causas de pseudo-Cushing si existen
Hacer seguimiento de síntomas
Baja Media o alta

Hacer un test - Cortisol salival nocturno (2 mediciones) Hacer 2-3 test

diagnóstico - Cortisol libre urinario de 24h (2 mediciones) diagnóstico
- Test de supresión con 1mg de DXM nocturna

Considerar:
Normal Patológico 1. Repetir estudios Patológico Normal
2. Realizar cortisol plasmático a las 23h
3. Realizar test de CRH (si está disponible)
Descarta Descarta

Normal Inconcluyente Patológico

Descarta Valorar repetir pruebas Confirma

DXM = dexametasona.

Figura 3. Algoritmo diagnóstico de síndrome de Cushing. Adaptado de: Consensus on diagnosis and management of Cushing’s disease: a guideline update. Lancet
Diabetes Endocrinol 2021;9: 847–75.

53
Manual AMIR Endocrinología

Localización

ACTH

>10 <10

Test de Liddle fuerte Cortisoluria y/o

(2mg DXM c/6h 48h) cortisol basal

- +
Suprime No suprime
Iatrogénico Suprarrenal
Microadenoma Test CRH/ Desmopresina
TAC abdominal
Responde No responde

RMN Macroadenoma TAC torácico

hipofisaria

- - +

Cateterismo Cateterismo Ectópico

senos petrosos senos petrosos

Figura 4. Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing.

CUSHING SUPRARRENAL CUSHING HIPOFISARIO CUSHING ECTÓPICO

ACTH PLASMA ↓↓ ↑ ↑↑↑↑

SUPRESIÓN FUERTE Micro- adenoma: suprime

No suprime No suprime
CON DEXAMETASONA Macro- adenoma: no suprime

TEST DE CRH - ↑ ACTH y cortisol No respuesta

TEST DE METOPIRONA - ↑ ACTH No respuesta

Ratio Ratio
CATETERIZACIÓN SENOS - >2 preCRH / <2 preCRH /
>3 postCRH <3 postCRH

Tabla 3. Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing.

- En el caso de ACTH-dependiente: los valores de ACTH
no diferencian entre la producción hipofisaria y la ectó-
pica (aunque los ectópicos suelen presentar cifras más
elevadas), por lo que se deben realizar más pruebas.
y Test de supresión fuerte con dexametasona 2 mg/6
horas durante 48 horas (test de Liddle fuerte) o dosis
única nocturna de 8 mg (MIR): supresión si cortisol plas-
mático desciende >50% respecto a basal, orienta a etio-
logía hipofisaria. Si no se suprime, orienta a síndrome
de Cushing por ACTH ectópico. El descenso por debajo
del 90% es menos sensible pero más específico para el
diagnóstico de enfermedad de Cushing. Las causas su-
prarrenales tampoco se suprimen.
y Test de CRH/desmopresina (MIR): se administra CRH/
desmopresina i.v. y se determina cortisol y ACTH. Si
aumentan, orienta a enfermedad de Cushing. Si no au-
mentan, orienta a síndrome de Cushing ectópico.
y Determinaciones hormonales: los tumores ectópicos pre-
sentan cosecreción de otras hormonas en el 70% de los
casos, por lo que medir niveles de calcitonina, gastrina,
somatostatina… Puede ser de ayuda en el diagnóstico.
y Resonancia magnética hipofisaria con gadolinio (puede
ser normal en el 50% de Cushing hipofisarios).
y Cateterismo de senos petrosos inferiores: extracción de
ACTH de senos petrosos y de vena periférica basal y tras
100 µg de CRH: ratio >2 entre senos y periferia basal y
>3 posCRH indica origen hipofisario; >1,4 entre derecha
e izquierda lateraliza el tumor. Se puede utilizar desmo-
presina en lugar de CRH.
y TC suprarrenales (en síndrome de Cushing ACTH-inde-
pendiente).
y Gammagrafía con octreótide (Octreoscan): en caso de
sospecha de síndrome de Cushing ectópico con pruebas
de imagen negativas (suelen tener receptores de soma-
tostatina).

54
Tema 4 Glándulas suprarrenales
Diagnóstico diferencial (síndrome de pseudoCushing)
Existen una serie de comorbilidades que cursan con un
aumento leve de cortisol, cuya progresiva acumulación
en el organismo puede dar lugar a un fenotipo Cushing
que desaparece al tratar la causa subyacente. Esto se
conoce como pseudo-Cushing y algunas de sus etiologías
son: alcohol, trastornos neuropsiquiátricos, enfermedad
renal crónica, resistencia a glucocorticoides, DM tipo 2.
Se cree que se debe a estimulación de la actividad del eje
hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. Además, hay ciertas
situaciones en las que se produce un hipercortisolismo
fisiológico sin dar lugar al clásico fenotipo Cushing como
son el estrés, la anorexia, la obesidad, los desórdenes
alimenticios, el embarazo (particularmente en el tercer
trimestre), el ejercicio físico crónico de alta intensidad y
la esclerosis múltiple. Todas estas situaciones pueden dar
falsos positivos en algunas de las pruebas diagnósticas del
síndrome de Cushing.
El síndrome de Cushing episódico o cíclico puede ser causa
de falsos negativos, por lo que si la sospecha es elevada,
conviene repetir las pruebas periódicamente. Para diag-
nóstico diferencial del pseudoCushing se emplea test de
CRH más dexametasona. En el Cushing no suprimen, los
pseudoCushing sí suprimen.
y Cushing subclínico: define la presencia de una secre-
ción autónoma de cortisol en ausencia de hipercortiso-
lismo (cortisol libre urinario normal). Frecuente en los
incidentalomas suprarrenales (5-20%). Habitualmente
no manifiestan los signos y síntomas característicos del
síndrome de Cushing, pero sí tienen un incremento en la
incidencia de DM tipo 2, HTA, dislipidemia y disminución
de la masa ósea.
Tratamiento
Enfermedad de Cushing
Cirugía transesfenoidal (tratamiento de elección: 80-90%
y
de curaciones) (MIR 18, 88): se realiza microadenomec-
tomía transesfenoidal cuando se puede identificar un
microadenoma claramente delimitado. En los pacientes
restantes se realiza resección subtotal. Si la cirugía es
curativa, se produce una insuficiencia suprarrenal tran-
sitoria posterior, que se recupera en 6-8 meses. Ocasio-
nalmente se produce un hipopituitarismo definitivo.
y Si no curación: radioterapia hipofisaria.
y Si persiste la no curación: suprarrenalectomía bilateral
(que implica insuficiencia suprarrenal definitiva y con ello
tratamiento sustitutivo con gluco y mineralocorticoides
de por vida). Es fundamental la administración previa
de radioterapia hipofisaria para evitar el síndrome de
Nelson (crecimiento del adenoma hipofisario productor
de ACTH tras extirpar unas suprarrenales sanas en un
paciente con enfermedad de Cushing, que cursa con
hiperpigmentación y signos de compresión).
Síndrome de Cushing suprarrenal
Suprarrenalectomía: unilateral en adenoma y carcinoma,
y de hiperaldosteronismo primario (60% de los casos)
bilateral en hiperplasia nodular y displasia micronodular.
y Tratamiento médico: tóxicos suprarrenales en carcino-
mas no operables: mitotane (de elección), ketoconazol
(MIR 14, 102), aminoglutetimida o metopirona.
55
Síndrome de Cushing por ACTH ectópico
Cirugía del tumor productor de ACTH.
y
y Si no es posible o no curativa: suprarrenalectomía bilate-
ral o tóxicos suprarrenales.
Tratamiento médico
Previo a cirugía o si no hay otra posibilidad terapéutica
para controlar el hipercortisolismo, se administran tóxi-
cos suprarrenales: ketoconazol (de elección en patología
benigna), metopirona, aminoglutetimida o mitotane.
En el caso de adenomas hipofisarios, también se puede uti-
lizar pasireótido, un análogo de la somatostatina con gran
afinidad por varios receptores de somatostatina, incluidos
el tipo 2 y el tipo 5 (muy presente este último en las células
corticotropas de la hipófisis). Se usa como terapia de res-
cate. Como efecto adverso reduce la secreción de insulina
pancreática, produciendo con frecuencia intolerancia a los
hidratos de carbono o DM.
Recientemente se ha aprobado el uso de osilodrostat, un
inhibidor de la 11β-hidroxilasa (CYP11B1), enzima respon-
sable de la etapa final de la biosíntesis de cortisol en la
glándula suprarrenal. Los efectos adversos principales son
el hipocortisolismo y la prolongación del QT.
4.2. Hiperaldosteronismo primario (MIR)
Recuerda...
El síndrome de Cushing ectópico puede carecer de las
manifestaciones habituales y características del síndrome de
Cushing y manifestarse principalmente como intolerancia a la
glucosa (hiperglucemia), alcalosis hipopotasémica, miopatía
proximal e hiperpigmentación. Esta última se da sobre todo
cuando la causa es un tumor agresivo y en este caso no hay
fenotipo cushingoide porque no da tiempo a desarrollarse.
Epidemiología
1-2% de HTA (podría llegar al 10%, según estudios más
recientes). Más frecuente en la mujer. Es la causa endocri-
nológica más frecuente de HTA.
Etiología
Adenoma (síndrome de Conn): suele aparecer en muje-
y
res de 30-50 años. Es más frecuente observar hipopota-
semia que en las hiperplasias, cursando con niveles más
altos de aldosterona plasmática. Suelen ser adenomas
menores de 2,5 cm de diámetro máximo. Es la segunda
causa más frecuente de hiperaldosteronismo primario
(30% de los casos).
y Hiperplasia: aparece sobre todo en varones de 40-50
años. Alteraciones bioquímicas menores. La hiperpla-
sia bilateral idiopática es la causa más más frecuente
(MIR 22, 126). Muy raramente puede ser unilateral (2%).
y Carcinoma (<1%): con frecuencia es de gran tamaño, y
produce otras hormonas además de aldosterona (asocia
síndrome de Cushing o hiperandrogenismo).
Manual AMIR Endocrinología
y Hiperaldosteronismos familiares: cabe destacar el tipo
I o aldosteronismo remediable con glucocorticoides
(síndrome de Sutherland, <1% de los casos): la produc-
ción de mineralocorticoides está regulada por ACTH,
de manera que aumenta con todas las situaciones que
aumentan la ACTH. Se trata con corticoides que frenen la
ACTH. También existen el tipo II (el más frecuente de los
familiares, <6% de los casos), tipo III y tipo IV.
Clínica y laboratorio (MIR)
El diagnóstico de hiperaldosteronismo primario es de vital
importancia porque el estímulo continuado de un exceso
de aldosterona supone un mayor riesgo cardiovascular
(mayor incidencia de infarto miocárdico, accidente cere-
brovascular, arritmias), y su tratamiento específico dismi-
nuye el riesgo de eventos cardiovasculares.
y HTA (TAD mayor o igual a 110 mmHg), sin edemas. Esto
se debe a la hipervolemia leve que se produce como
consecuencia de la elevación de la aldosterona. Al ser
persistente lleva a un aumento de la resistencia vascular
sistémica que favorece la presencia de HTA. Además es
responsable de la supresión marcada de la liberación de
renina que caracteriza a esta patología.
y Hipopotasemia (potasio <3,5 mEq/l): provoca debilidad
muscular, rabdomiólisis, parestesias, polidipsia y poliu-
ria (DIN), aplanamiento de onda T, onda U prominente
y descenso ST, intolerancia a hidratos de carbono, dia-
betes. Un 50% no asocian hipopotasemia, sobre todo si
realizan dieta baja en sodio.
y Alcalosis metabólica.
y Hipernatremia.
y Hipomagnesemia. Por pérdidas urinarias debido a la ac-
ción mineralcorticoide.
Se debe realizar screening de hiperaldosteronismo primario
en:
y HTA >150/100 mmHg objetivada en 3 días distintos.
y HTA >140/90 mmHg resistente a tratamiento con 3 anti-
hipertensivos (incluyendo un diurético).
y HTA controlada <140/90 mmHg con 4 o más antihiper-
tensivos.
y Pacientes con HTA + hipopotasemia (espontánea o con
tratamiento diurético).
y HTA en presencia de incidentaloma adrenal.
y HTA y SAOS (síndrome de apnea obstructiva del sueño)
y HTA e historia familiar de HTA de inicio temprano o acci-
dente cerebrovascular (<40 años).
y Pacientes hipertensos que tienen familiares de primer
grado con hiperaldosteronismo primario.
56
Diagnóstico sindrómico
Previo a las pruebas bioquímicas se debe realizar una dieta
normosódica y supresión de fármacos que interaccionan
con el eje de la aldosterona (si precisa fármacos antihi-
pertensivos se pueden emplear los α-bloqueantes y los
antagonistas del calcio).
La prueba inicial de screening de hiperaldosteronismo
primario es el cociente aldosterona/actividad de renina
plasmática (MIR 21, 25). >25 es sugestivo; >50 es casi diag-
nóstico.
y Pruebas de confirmación:
- Sobrecarga salina oral o i.v: en sujetos sanos, la sobre-
carga sódica suprime la secreción de aldosterona. La
falta de supresión de aldosterona confirma el diagnós-
tico (MIR 19, 94). Puede ser peligrosa en HTA severa,
insuficiencia cardiaca, ancianos, niños.
- Test de captopril: es equivalente a la anterior. La falta
de supresión confirma el diagnóstico.
- Test de fludrocortisona: es positivo cuando la aldoste-
rona no suprime por debajo de 5 ng/ml.
Si el diagnóstico se confirma es preciso realizar entonces
un diagnóstico etiológico (adenoma vs. hiperplasia vs. car-
cinoma).
Diagnóstico etiológico
TC suprarrenales: muy útil especialmente para excluir
y
carcinoma. La diferencia entre adenoma e hiperplasia es
difícil por el pequeño tamaño de muchos adenomas y la
existencia de muchos incidentalomas no funcionantes.
y Gammagrafía suprarrenal con norcolesterol: en el ade-
noma captación unilateral y en la hiperplasia bilateral
(poco sensible, no de rutina).
y Cateterismo de las venas suprarrenales con determi-
nación de aldosterona en ambas glándulas para ver si
existe lateralización en la secreción: se trata del gold
estándar para valorar la indicación de cirugía. Una latera-
lización de la secreción de aldosterona superior a 3 veces
la secreción de la glándula contralateral es indicación
de adrenalectomía. No estaría indicado el cateterismo
en personas <35 años con un adenoma en el TAC y la
glándula contralateral estrictamente normal, dada la au-
sencia de incidentalomas no funcionantes en personas
jóvenes.
Diagnóstico diferencial
Hiperaldosteronismos secundarios (ARP elevada):
y
1. Situaciones en las que hay depleción de volumen, dis-
minución de flujo renal o pérdida de sodio: estenosis
de la arteria renal, síndrome nefrótico, cirrosis hepá-
tica, insuficiencia cardiaca.
2. Tumores secretores de renina (renal, pulmonar, algu-
nos Wilms).
Tema 4 Glándulas suprarrenales

3. Síndrome de Bartter (trastorno familiar con normo- Tratamiento

tensión, hipopotasemia y elevación de renina y aldos-
terona).
Quirúrgico en adenoma, hiperplasia unilateral y carcinoma.
y
4. Nefropatía pierde-sal.
y Médico en hiperplasia bilateral: dieta hiposódica y fár-
y Otros hipermineralocorticismos: macos bloqueantes del receptor mineralocorticoide
1. Síndrome de Liddle (trastorno familiar caracterizado (espironolactona o eplerenona).
por hipertensión, hipopotasemia y concentraciones y En carcinoma: aminoglutetimida, ketoconazol, mitotane.
bajas de aldosterona y de renina).
2. Administración de regaliz (efecto mineralocorticoide).
Recuerda...
Hiperfunción mineralocorticoide no aldosterónica:
síndrome de Cushing, adenoma secretor de DOCA En hiperaldosteronismo primario: ↑ Aldosterona y ↓ Renina.
(precursor esteroideo con actividad mineralocorti-
coide), déficit de 17αhidroxilasa o 11βhidroxilasa. En hiperaldosteronismo secundario: ↑ Aldosterona y ↑ Renina.
En pseudohiperaldosteronismo: ↓ Aldosterona y ↓ Renina.

HTA resistente
Hipopotasemia
Incidentaloma 4.3. Feocromocitoma
- Retirar diuréticos
- Dieta normosódica Características
- Suplemento K sólo si precisa

Screening Se trata de un tumor derivado de las células cromafines

del sistema simpático adrenal, que sigue la “regla del 10%”:
Ald / ARP 10% son extraadrenales. El 10% aparecen en la infancia.
El 10% son familiares (feocromocitoma familiar, o formar
parte del síndrome MEN 2) (MIR). El 10% son bilaterales.
Ald / ARP Ald / ARP Ald / ARP El 10% son malignos. El 10% son silentes. En adultos, es
Ratio <10 Ratio >30-50 Ratio <25 más frecuente en mujeres, mientras que en la infancia, la
mayoría son varones.
Pseudohiper- Hiperaldosteronismo
aldosteronismos: secundario: Cuando este tumor se produce en los ganglios simpáticos
- Hipercortisolismo Sospecha de - HTA esencial recibe el nombre de paraganglioma.
- Ingesta regaliz hiperaldosteronismo - HTA renovascular
- Síndrome de Liddle primario - HTA maligna
- Tumores DOCA - Reninoma Fisiopatología
Test confirmación
Producen, almacenan y secretan catecolaminas: noradre-
nalina, adrenalina y en ocasiones dopamina. En raras oca-
Pruebas de supresión siones sólo producen adrenalina, especialmente cuando
de aldosterona
- Sobrecarga salina oral o i.v
se asocian a MEN. Puede secretar otros péptidos, como
- Test de captopril. cromogranina A, somatostatina, PTH-like, etc.
- Test de fludrocortisona.

Clínica (MIR)
Aldosterona
Debe sospecharse cuando el paciente presenta 5 H: HTA
(es la manifestación más frecuente), hiperhidrosis, hiper-
No suprime Suprime
metabolismo, hiperglucemia y headache (cefalea).
Hiperaldosteronismo HTA esencial y Paroxismos o crisis: se caracterizan por la tríada de
primario: cefalea, sudoración y palpitaciones, así como HTA paro-
Aldosteronoma
vs Hiperplasia xística. Factores desencadenantes de las crisis: presión
suprarrenal en la vecindad del tumor, ejercicio físico, estrés psico-
lógico, micción (feocromocitoma de vejiga), angiografía,
Diagnóstico etiológico intubación, anestesia general, parto, fármacos (betablo-
queantes, hidralazina, tricíclicos, fenotiacinas, morfina,
meperidina, naloxona, metoclopramida, glucagón),
TC suprarrenales
+ algunos alimentos (queso)…
Cateterismo
venas suprarrenales y HTA mantenida: suele ser grave y casi siempre resistente
al tratamiento. Pueden aparecer complicaciones de la
HTA: hipertrofia ventricular, retinopatía hipertensiva,
Figura 5. Algoritmo diagnóstico del hiperaldosteronismo. hemorragia cerebral...

57
Manual AMIR Endocrinología

y Arritmias cardiacas, angina o infarto de miocardio (por el

aumento del consumo de oxígeno), nerviosismo, estreñi-
miento, calor, disnea, parestesias, hipertermia, hematu-
ria (feocromocitomas de vejiga urinaria), fenómeno de
Raynaud o livedo reticularis, midriasis, colelitiasis (hasta
en el 20% de los casos). También puede presentarse
como un fallo cardiaco sin causa aparente en una ges-
tante (MIR).
y Analítica: aumento del hematocrito, hipercalcemia.
y Enfermedades asociadas: MEN tipo 2A o 2B, neurofibro-
matosis o enfermedad de Von Recklinghausen, heman-
gioblastomatosis cerebeloretiniana o enfermedad de
von Hippel-Lindau.

Diagnóstico

No hay consenso en cuanto a la mejor prueba diagnóstica.

y Metanefrinas en orina de 24 h: prueba más específica
(de elección).
y Catecolaminas en orina de 24 h: prueba más sensible.
Figura 6. Gammagrafía con MIBG en un feocromocitoma (prueba más
y Ácido vanilmandélico en orina 24 h: poca utilidad. específica).
y Metanefrinas en plasma: alto valor predictivo negativo;
si son normales, excluyen feocromocitoma, salvo casos Otras pruebas que se pueden utilizar son:
muy precoces y tumores secretores exclusivamente de y Aortografía abdominal (tras bloqueo α): si las pruebas de
dopamina. imagen anteriores son negativas.
y Pruebas farmacológicas: rara vez están indicadas: y Cateterismo y toma de muestras venosas a distintos
- Test de supresión: clonidina (no suprime los niveles niveles, en vena cava superior e inferior.
de catecolaminas en feocromocitoma y sí en HTA y Contraindicada PAAF.
esencial), fentolamina (disminuye la TA en feocromo-
citoma).
También son útiles el octreoscan y el PET (sobre todo para
- Test de provocación: prueba de provocación con glu-
extraadrenales y metástasis de feocromocitoma maligno).
cagón (peligrosa).
Pueden alterar los resultados de dichas pruebas el trata-
miento con labetalol, antidepresivos tricíclicos, IMAO, re- Tratamiento
serpina, clonidina, clofibrato, carbidopa, alfa metildopa,
guanetidina, salicilato y tetraciclinas, por lo que deben Quirúrgico
suspenderse antes (al menos dos semanas). Los antihi-
pertensivos que han demostrado una menor interferen- De elección. Suprarrenalectomía laparoscópica. Previo a
cia en las determinaciones son: IECA, antagonistas del la cirugía es necesario un tratamiento preoperatorio de al
calcio, diuréticos, α-bloqueantes y β-bloqueantes (salvo menos 10-14 días con fenoxibenzamina (MIR 11, 127). Tras
labetalol). la cirugía, puede aparecer hipotensión.
También interfieren en los resultados alimentos: frutos
secos, vainilla, plátano, cafeína, te, chocolate… Se reco- Médico
mienda una dieta adaptada los días previos a la toma de
la muestra. Tratamiento preoperatorio:
y

y Cromogranina A: se eleva en el 80% los feocromocito-
mas, aunque también aumenta en otros tumores neu-
roendocrinos.
Localización del tumor
Las técnicas más utilizadas son:
y TAC o RM abdominal (MIR): identifica el 95% de los feo-
cromocitomas (no usar contraste si el paciente no lleva
bloqueo α).
y Gammagrafía con MIBG-I131 (metayodobencilguanidina):
sobre todo si extraadrenal.
- Bloqueo α (siempre indicado durante 15 días preopera-
toriamente): fentolamina i.v. en las crisis. Como trata-
miento mantenido: fenoxibenzamina (MIR) o doxazosina.
- Bloqueo β: siempre debe darse TRAS el bloqueo α para
evitar crisis hipertensivas (se bloquean los receptores
β1 y β2, éstos últimos vasodilatadores) (MIR). Indicado
si arritmias o angor.
En caso de contraindicación de alfa o beta bloqueantes,
se puede utilizar calcio antagonistas como el nicardipino.
y Feocromocitoma inoperable: metilrosina (inhibidor de la
síntesis de catecolaminas). Sunitinib se utiliza en enfer-
medad en progresión. También terapias con radionúcli-
dos: 131-MIBG o análogos de somatostatina.

58
Tema 4 Glándulas suprarrenales

Si durante el embarazo se diagnostica un feocromocitoma, Incidentaloma suprarrenal

la actitud terapéutica varía dependiendo de lo avanzada
que esté la gestación. Si es durante el primer trimestre, se
TC
tratará a la paciente con fenoxibenzamina y después se
extirpará el tumor, mientras que si el diagnóstico se realiza
en el tercer trimestre, primero se hará un bloqueo adrenér-
<6 cm e imagen benigna >6 cm o imagen maligna
gico, tras el cual se realizará una cesárea y seguidamente
se procederá a la extirpación del tumor.
Screening de función suprarrenal Nunca PAAF

4.4. Incidentaloma suprarrenal

1. Descartar funcionalidad
Funcionante No funcionante 2. Adrenalectomía siempre
Es el tumor suprarrenal descubierto al realizar una prueba
Adrenalectomía Tumor en otra
de imagen por otro motivo. Aparece en el 10% de la pobla- localización
ción sana, el 85-95% son no funcionantes.

Objetivos (MIR) Sí No

Valorar PAAF
1. Descartar función (producción hormonal): (descarta MTS) <4 cm 4-6 cm

- Catecolaminas y/o metanefrinas orina 24 h (feocromo- Valorar

citoma).
- Cortisoluria 24 h y/o test de Nuggent, ACTH (síndrome
de Cushing).
- DHEA-S (carcinoma suprarrenal), 17-OH-progesterona
(hiperplasia suprarrenal congénita).
- Electrólitos (síndrome de Conn): sólo en casos de HTA
o hipopotasemia está indicado solicitar aldosterona y
actividad de renina plasmática.
2. Descartar malignidad: en primer lugar, se optará por
prueba de imagen (TC o RM), siendo la RM la prueba
más específica para la caracterización anatómica (in-
vasión capsular, infiltración de estructuras vecinas)
(MIR 18, 7). La PAAF bajo control radiológico queda re-
servada exclusivamente para descartar metástasis en
pacientes con incidentaloma suprarrenal e historia pre-
via de neoplasia maligna.
En general, nódulos con tamaño >6 cm tienen indica-
ción quirúrgica (25% de riesgo de malignidad). Los nó-
dulos <4 cm con criterios de benignidad pueden ser
seguidos periódicamente. Entre 4-6 cm, con criterios
radiológicos de benignidad, la decisión variará en fun-
ción de las preferencias de médico y/o paciente.
Figura 7. Incidentaloma suprarrenal derecho.
Seguimiento
radiológico adrenalectomía /
seguimiento
Figura 8. Algoritmo diagnóstico en un incidentaloma suprarrenal.
Adaptado de: Management of adrenal incidentalomas: European Society of
Endocrinology Clinical Practice Guideline. Eur J Endocrinol 2016;175:G1-G34.
Importante (MIR)
Nunca realizar PAAF de una masa suprarrenal sin
haber descartado previamente feocromocitoma.
También se debería descartar feocromocitoma
antes de realizar CT con contraste.
4.5. Insuficiencia suprarrenal
Etiología
Primaria (enfermedad de Addison) (MIR)
Autoinmune (atrofia suprarrenal idiopática): la más fre-
y
cuente. Se destruye selectivamente la corteza adrenal,
posiblemente por linfocitos T citotóxicos, afectándose
sus 3 capas (primero la glomerular –al principio aparece
aumento de la actividad de renina plasmática con niveles
de aldosterona normales o bajos–, luego la fascicular y
luego la reticular). La clínica aparece cuando se destruye
>90% de la glándula.
Puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes
(DM tipo 1, vitíligo, enfermedad tiroidea autoinmune…),
y a veces forma parte de un síndrome poliglandular au-
toinmune (SPA).
Un 50-70% de pacien tes presentan anticuerpos contra
enzimas de la esteroidogénesis suprarrenal (21-hidroxi-
lasa...) (MIR 10, 72).
y Tuberculosa: se destruyen tanto corteza como médula, la
más frecuente antiguamente. En la adrenalitis tubercu-
losa, la suprarrenal está hipertrofiada inicialmente, des-
pués se produce fibrosis quedando de tamaño normal
o atrófica, con presencia de calcificaciones en el 50% de
los casos (MIR).

59
Manual AMIR Endocrinología

y Causas infrecuentes: hemorragia bilateral (por sepsis

meningocócica o síndrome de Waterhouse-Friderichsen,
coagulopatías o terapia anticoagulante), infarto bilateral,
infecciones por hongos o virus (CMV, VIH…), infiltración
(metástasis, amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis),
suprarrenalectomía quirúrgica, fármacos (mitotane, me-
tirapona, ketoconazol, aminoglutetimida).
Vitíligo (y otras
enfermedades
autoinmunes)
Secundaria
Se incluyen en este grupo las causas hipotalámicas (raras),
hipofisarias (p.ej., los panhipopituitarismos), y la supresión
del eje por administración exógena de glucocorticoides Hipotensión arterial
Shock (casos agudos)
(especialmente las dosis elevadas y pautas prolongadas),
siendo esta última la causa más frecuente de insuficiencia
Hiperpigmentación
suprarrenal secundaria y de insuficiencia suprarrenal en Dolor abdominal cutaneomucosa
general (MIR 21, 161). En las insuficiencias suprarrenales se- (formas primarias)
cundarias se afectan sólo las capas fascicular (producción
de glucocorticoides) y reticular (producción de andróge-
nos), manteniéndose intacta la secreción de mineralocor-
ticoides.
Pérdida de peso
Síndrome constitucional
Clínica (ver figura 9) Disminución de
vello púbico y axilar

Instauración insidiosa y lentamente progresiva.

y
y Astenia, anorexia, pérdida de peso, náuseas y vómitos,
dolor abdominal, tendencia a la hipotensión, disminu-
ción de vello axilar y púbico en la mujer (por déficit de
andrógenos suprarrenales), disminución de los requeri-
mientos de insulina en pacientes diabéticos (MIR).
y En insuficiencia suprarrenal primaria (MIR 10, 134): hiper-
pigmentación de piel y mucosas (especialmente en zonas
descubiertas, pliegues, aréolas, cicatrices y zonas some-
tidas a roce o presión).

Figura 9. Manifestaciones clínicas de la insuficiencia suprarrenal.

Laboratorio
Sospecha de insuficiencia suprarrenal
Hiponatremia e hipoglucemia: aparecen en insuficiencia
y
suprarrenal primaria y secundaria (MIR). Test de ACTH
1. Extraer cortisol basal
y Hiperpotasemia, hipocloremia y acidosis metabólica: 2. Administrar ACTH
sólo aparecen en la insuficiencia suprarrenal primaria. 3. Extraer cortisol tras 1 h (estimulado)

y Anemia normocítica, linfocitosis, eosinofilia, neutropenia.

Evaluar cortisol basal

Diagnóstico (ver figura 10) (MIR 22, 171; MIR 15, 95)
<3 µg/dl 3-18 µg/dl >18 µg/dl
La prueba diagnóstica de elección en la insuficiencia su-
prarrenal (ISR) primaria es el test de estimulación con Confirma ISR Evaluar cortisol estimulado Descarta ISR
ACTH (MIR). Incluye una determinación de cortisol basal
(<3 μg/dl confirma ISR, >18 μg/dl descarta ISR), y una deter-
minación de cortisol estimulada. Si el cortisol basal es inde- <18 µg/dl >18 µg/dl
terminado (entre 3 y 18 μg/dl) se evalúa el estimulado: el
cortisol debe ser >18 μg/dl en una suprarrenal sana (si tras Confirma ISR Descarta ISR
la estimulación es <18 μg/dl indica ISR primaria). primaria
Posible ISR
y Niveles de ACTH: para diferenciar entre ISR primaria secundaria
(ACTH elevada) y secundaria (ACTH normal o baja). (valorar test
hipoglucemia si
y Test de hipoglucemia insulínica: se realiza en caso de alta sospecha)
alta sospecha de ISR secundaria con valores estimula-
dos normales (aunque la hipófisis no sintetice ACTH,
la suprarrenal puede conservar respuesta a ACTH exó- Figura 10. Diagnóstico de insuficiencia suprarrenal (ISR).

60
Tema 4 Glándulas suprarrenales
gena y ser normal el valor de cortisol tras estimulación
hasta que aparece atrofia de la capa fasciculorreticular
posteriormente, alrededor de 6 semanas tras el cese de
síntesis de ACTH).
Tratamiento
Glucocorticoides: hidrocortisona 20 mg/día, repartidos
y
en 3 dosis (administrar la mayor parte de la dosis por la
mañana para simular el ritmo circadiano del cortisol) o
dexametasona 0,5 mg nocturnos. Se debe doblar la dosis
en situaciones de estrés, infección o cirugía, y adminis-
trar de forma parenteral en caso de vómitos. Los pacien-
tes deben llevar un brazalete identificativo.
Está disponible una nueva formulación de hidrocorti-
sona de liberación prolongada en toma única diaria. Se
asemeja más al ritmo fisiológico del cortisol, produce
menos ganancia ponderal y menor alteraciones del me-
tabolismo hidrocarbonado, y mejora la calidad de vida
en pacientes mal controlados con la formulación clásica.
y Mineralocorticoides: fludrocortisona. Sólo necesarios en
la insuficiencia suprarrenal primaria. El mejor parámetro
de control de la dosis de fludrocortisona es la actividad
de renina plasmática.
Insuficiencia suprarrenal aguda
o crisis addisoniana
Causa más frecuente
Retirada brusca de los corticoides en pacientes con insufi-
ciencia suprarrenal secundaria por administración crónica
de los mismos. Otras causas: situaciones de estrés agudo
en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, o
destrucción súbita de las suprarrenales en un paciente
previamente sano (hemorragia bilateral).
Clínica
Crisis addisoniana (MIR): astenia intensa, náuseas, vómitos,
diarrea y dolores abdominales, intensa deshidratación e
hipotensión que pueden desencadenar shock, coma y
muerte.
Tratamiento
Es urgente, con hidrocortisona intravenosa a altas dosis y
reposición de agua y sodio con una solución salina fisioló-
gica intravenosa. Como cursa con tendencia a la hipogluce-
mia, debemos asociar sueros glucosados (MIR) para
prevenirla o tratarla. Es muy importante buscar la causa.
Recuerda...
Cuando se administran dosis de glucocorticoides muy altas
(como ocurre ante una cirugía o situaciones de estrés) no
es necesario administrar mineralocorticoides por el efecto
mineralocorticoide de los glucocorticoides a esas dosis.
61
4.6. Hiperandrogenismos de origen suprarrenal
Pueden deberse a hiperplasia suprarrenal congénita, o a
tumor maligno de las suprarrenales (generalmente pro-
ducción de otras hormonas asociadas).
Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)
Deficiencia de alguna de las enzimas implicadas en la
esteroidogénesis suprarrenal, de herencia autosómica
recesiva. Existe afectación global o parcial de la síntesis
de glucocorticoides (con aumento de ACTH e hipertrofia
de las glándulas suprarrenales) y mineralocorticoides, con
aumento de los andrógenos. La sintomatología es variable:
grave o clásica (prenatal) y no clásica (posnatal).
Tipos
Déficit de 21-hidroxilasa (MIR 16, 89; MIR): el más fre-
y
cuente. Cursa con hiperandrogenismo y posible pérdida
salina. Existe aumento de 17-OH-progesterona.
y Déficit de 11-hidroxilasa: cursa con hiperandrogenismo
y HTA (MIR). Existe aumento de 11-desoxicortisol.
y Déficit de 3-β hidroxiesteroidedeshidrogenasa: cursa
con virilización en la mujer y virilización insuficiente en el
varón, pudiendo asociar pérdida salina.
Déficit de 21-hidroxilasa
Clínica:
y
- Formas clásicas: gran exceso de andrógenos.
• Hiperandrogenismo fetal: virilización del feto
femenino: causa más frecuente de pseudoherma-
froditismo femenino (es la causa más frecuente de
genitales ambiguos al nacimiento).
• Crisis de pérdida salina (más frecuente en varones
por diagnóstico tardío): 2.ª-4.ª semana: crisis hipovo-
lémica con hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis
metabólica, alteraciones electrolíticas, hipogluce-
mia, shock y muerte. Hay que realizar diagnóstico
diferencial con estenosis pilórica (hipopotasemia y
alcalosis metabólica) (MIR).
- Formas no clásicas: hiperandrogenismo posnatal, con
crecimiento acelerado, acné, hirsutismo, trastornos
menstruales (oligomenorrea) y virilización.
y Diagnóstico:
- Aumento de 17-OH-progesterona en plasma (MIR):
se realiza screening neonatal a las 48 horas mediante
niveles de 17-OH-progesterona. Las formas no clásicas
pueden no detectarse con el screening.
- Si dudoso: estímulo con ACTH, entonces se produce el
aumento de 17-OH-progesterona.
- Siempre estudio genético para confirmar y obligatorio
en la pareja para consejo genético.
Manual AMIR Endocrinología

y Tratamiento: y Diagnóstico diferencial:

- Glucocorticoides (MIR): hidrocortisona o dexame- - Carcinoma suprarrenal productor de andrógenos:
tasona. Mismas precauciones que en insuficiencia suele ser de gran tamaño. Hay niveles muy altos de
suprarrenal. DHEA-S y en orina de 17-cetosteroides.
- Si pérdida salina: mineralocorticoides (MIR 21, 80). - Tumores ováricos virilizantes que tienen valores nor-
males de DHEA-S y 17-cetosteroides pero sin embargo
- En el embarazo: se debe administrar dexametasona a
tienen altos niveles de testosterona. El tumor más
la madre hasta confirmar que el feto es varón, en cuyo
frecuente virilizante es el arrenoblastoma.
caso podría retirarse el tratamiento; si es niña, se debe
mantener para evitar la virilización fetal por exceso de - Las formas no clásicas pueden confundirse con SOP.
andrógenos, ya que la administración de glucocorti-
coide exógeno suprime la producción de ACTH fetal,
disminuyendo el estímulo sobre las suprarrenales y la
producción de andrógenos (MIR 14, 176).

62
Tema 5
Diabetes mellitus
Autores: Cristian Marco Alacid, H. Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante), Ilduara Pintos Pascual, H. U. Puerta de Hierro (Majadahonda, Madrid), Andrés Manuel
Cortés Troncoso, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid).
ENFOQUE MIR
Sin lugar a dudas es el tema estrella. Debes dominarlo en su to-
talidad, pero fundamentalmente el manejo práctico, conocien-
do las ventajas e inconvenientes de los distintos tratamientos,
y los objetivos de control. También son habituales preguntas
sobre los tipos de diabetes y las complicaciones agudas (cetoaci-
dosis y descompensación hiperosmolar). El diagnóstico fue muy
preguntado en el pasado pero ha decaído.
Concepto
La diabetes mellitus (DM) es un conjunto de síndromes
caracterizados por un déficit en la secreción o acción de
la insulina, que produce alteraciones en el metabolismo
de los hidratos de carbono, grasas y proteínas, resultando
una hiperglucemia crónica responsable de complicaciones
vasculares y neuropáticas.
Epidemiología
Se considera la enfermedad endocrinológica más fre-
cuente. Su prevalencia oscila entre 5-10% de la población
general, siendo más frecuente la diabetes tipo 2, con el
problema sobreañadido de que hasta el 50% de estos
pacientes no están diagnosticados.
Fisiología
La insulina es el regulador más importante de la glucemia,
aunque también intervienen impulsos neuronales, señales
metabólicas y otras hormonas (glucagón). La insulina se
produce en las células β de los islotes pancreáticos. Se
sintetiza inicialmente como preproinsulina, que poste-
riormente se procesa a proinsulina, que se fragmenta en
insulina y péptido C. La glucosa es el principal regulador
de su secreción. El aumento de la glucemia por encima del
umbral (70 mg/dL) produce su entrada a la célula β a través
del transportador GLUT. En su interior es procesada por
la glucoquinasa para producir piruvato y posteriormente
ATP, activando los canales de potasio sensibles a ATP.
Esto despolariza la célula, permite la entrada de calcio, la
producción de AMPc y finalmente la secreción de insulina
(MIR 16, 39).
63
Diagnóstico
Screening
Indicaciones:
y
1. Pacientes con sobrepeso u obesidad y uno o más de
los siguientes factores de riesgo:
• Familiar de primer grado con DM.
• Enfermedad cardiovascular establecida o coexis-
tencia de otros factores de riesgo cardiovasculares:
sedentarismo, HTA, dislipemia.
• Situaciones de resistencia a la insulina: ovario po-
liquístico, acantosis nigricans, obesidad mórbida…
• Razas de riesgo para diabetes.
2. Pacientes con prediabetes.
3. Mujeres con diabetes gestacional previa.
4. Pacientes con VIH.
5. Para el resto de la población, a partir de los 35 años.
Si el screening es negativo, debe repetirse cada tres años,
salvo en prediabetes que se hará de forma anual.
y Métodos de screening: generalmente se emplea la
glucemia basal, aunque la HbA1c y la sobrecarga oral de
glucosa (SOG) también son válidas.
El screening de diabetes gestacional se realiza con SOG de
50 g de glucosa (test de O’Sullivan). Si la glucosa es mayor
o igual a 140 mg/dl tras 1 hora, es indicación de SOG con
100 g de glucosa y determinación basal, tras 1, 2 y 3 horas.
Criterios diagnósticos (MIR)
Diabetes mellitus (MIR 17, 206; MIR).
y
- Paciente sintomático: única glucemia mayor o igual a
200 mg/dl en cualquier momento del día, junto a clí-
nica cardinal de diabetes (poliuria, polidipsia, polifagia
y pérdida de peso) o cetoacidosis.
- Paciente asintomático: requiere dos determinaciones
patológicas, que pueden ser:
• Glucemia basal ≥126 mg/dl (MIR 22, 168).
• Glucemia ≥200 mg/dl dos horas tras la SOG con 75 g de
glucosa. Debe realizarse en pacientes con una única
cifra de glucemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl.
• HbA1c ≥6,5%. En determinadas situaciones (anemia
grave, transfusión o hemorragia recientes, hemo-
diálisis, hemoglobinopatías –talasemias, drepanoci-
tosis…–, 2.º-3.er trimestre de gestación) la HbA1c es
menos fiable y no debe utilizarse con fines diagnósticos.
Manual AMIR Endocrinología

- El hallazgo aislado de cualquiera de estos criterios no
es suficiente para establecer el diagnóstico, debe con-
firmarse en días posteriores con el mismo o cualquiera
de los otros dos criterios. La presencia simultánea de
HbA1c ≥6,5% con glucemia en ayunas patológica es
suficiente sin necesidad de repetir las mediciones en
otro día.
y Prediabetes: se define como la situación en la que las
determinaciones de glucosa o hemoglobina glicosilada
no cumplen criterios de DM, pero están por encima de
la normalidad. Estos pacientes tienen mayor riesgo de
desarrollar DM o enfermedades cardiovasculares. En
ellos está indicado un screening anual de DM, así como
medidas higiénico-dietéticas, control del peso corporal, e
incluso metformina. La prediabetes puede definirse por:
- Glucemia alterada en ayunas: glucemia basal entre 100
y 125 mg/dL.
- Intolerancia a la glucosa (intolerancia hidrocarbonada):
glucemia a las 2h de una SOG de 75g entre 140 y 199
mg/dL (MIR).
- HbA1c entre 5,7 y 6,4%.
Clasificación
Diabetes mellitus tipo 1
Destrucción de las células β-pancreáticas que provoca dé-
ficit de insulina habitualmente absoluto.
y Diabetes mellitus tipo 1 autoinmune o DM tipo 1A.
y Diabetes mellitus tipo 1 idiopática o DM tipo 1B.
y Diabetes mellitus tipo LADA: es la diabetes mellitus auto-
inmune de inicio tardío (incluso en >70 años).
y Defectos genéticos en la acción de la insulina: resistencia
insulínica tipo A, leprechaunismo, síndrome de Rabson-
Mendelhall y diabetes lipoatrófica.
y Defectos genéticos en la función de la célula β: diabetes
MODY (MIR 15, 173) y diabetes mitocondrial.
MODY es un tipo de diabetes monogénica, de herencia
autosómica dominante, similar a la del adulto pero de
comienzo en el adulto joven. Se caracteriza porque
aparece antes de los 25 años, hay hiperglucemia leve
(rara vez >300 mg/dl) y sin tendencia a la cetosis y ge-
neralmente con buen control con dieta y ejercicio (a
veces puede requerir tratamiento con sulfonilureas y
con menor frecuencia tratamiento con insulina). Se co-
nocen mutaciones en el gen del factor hepatonuclear 4
alfa (MODY 1), en el de la glucoquinasa (MODY 2), en el
factor hepatonuclear 1 alfa (MODY 3), factor promotor de
insulina 1 (MODY 4), factor hepatonuclear 1 beta (MODY
5), factor de diferenciación neurogénica 1 (MODY 6).
La MODY2 es la más frecuente en nuestro medio y pro-
duce hiperglucemia leve que no progresa, sin complica-
ciones a largo plazo, por lo que no necesita tratamiento
hipoglucemiante. Tampoco requiere tratamiento la
MODY4. La MODY1 y 3 se tratan con sulfonilureas, mien-
tras que MODY 5 y 6 se tratan con insulina
y Infecciones: rubéola congénita; citomegalovirus, Coxsackie.
y Síndromes genéticos que se pueden asociar a diabetes:
síndrome de Down, Klinefelter, Turner, Wolfram (DM +
DIC + atrofia óptica + sordera neurosensorial), ataxia de
Friedrich, corea de Huntington, distrofia miotónica, sín-
drome de Prader-Willi, síndrome de Lawrence-Moon-
Biedl, porfiria.

Diabetes mellitus tipo 2

Es un grupo muy heterogéneo en el que existen grados Regla mnemotécnica
variables de resistencia a la insulina, alteraciones en la
secreción de la misma y aumento en la producción de Diabetes tipo MODY
glucosa (MIR). MOnogénica + autosómica Dominante +
hYperglucemia leve sin cetosis
Diabetes gestacional Autor: Miguel Argüello de Tomás
(Ver manual de Ginecología y Obstetricia)

Otros tipos específicos de diabetes

Enfermedades pancreáticas (diabetes pancreoprivas:
y
por destrucción del páncreas): pancreatitis crónica, car-
cinoma de páncreas, hemocromatosis, fibrosis quística,
pancreatectomía.
Recuerda...
y Endocrinopatías (por aumento de hormonas contrain-
sulares): acromegalia, feocromocitoma, síndrome de La utilización de términos como DM insulindependiente
Cushing, glucagonoma, hiperaldosteronismo primario, y DM no insulindependiente son obsoletos. Se utilizaban
hipertiroidismo, somatostatinoma. porque la denominación insulindependiente hacía referencia
a las necesidades de insulina para evitar la cetoacidosis y
y Inducida por fármacos y sustancias químicas: diuréticos se asociaba en el pasado con los DM tipo 1. Sin embargo,
tiacídicos, glucocorticoides (MIR), inmunosupresores dado que muchos pacientes con DM tipo 2 requieren
(“diabetes postransplante”), inhibidores de check-point tratamiento con insulina, los términos insulindependiente
inmunológicos, estrógenos y anticonceptivos orales, y no insulindependiente no deben utilizarse.
pentamidina (tóxico directo para células β), everolimus
y diazóxido.

64
Tema 5 Diabetes mellitus

Patogenia Manifestaciones clínicas

Diabetes mellitus tipo 1 Características principales de la DM-1

Están implicados tanto factores genéticos como ambien- Aparición generalmente en la pubertad o a los 30-40 años.
y
tales que ocasionan una activación inmunológica con
y Inicio brusco.
destrucción de las células β productoras de insulina. La
diabetes se manifiesta clínicamente cuando se destruyen y Clínica cardinal: poliuria (niños: enuresis nocturna) (MIR),
más del 90% de células β (no hay afectación de células α ni polidipsia, pérdida de peso, polifagia.
del páncreas exocrino).
y Posible periodo de luna de miel tras el diagnóstico en
y Susceptibilidad genética: la susceptibilidad de desa- el que disminuyen transitoriamente las necesidades de
rrollar DM tipo 1 es hereditaria. El riesgo máximo se insulina.
produce en los gemelos monocigóticos de los pacientes
y Asociación con otras enfermedades autoinmunes
afectos (hasta en el 70%). La presencia de DM en los pa-
(MIR 17, 87).
dres aumenta el riesgo de DM en la descendencia, con
impronta sexual: el riesgo de diabetes es mayor cuando
es el padre quien padece la enfermedad. Se ha relacio- Características principales de la DM-2
nado con el HLA DR3 o DR4.
Edad: mucho más frecuente por encima de los 60 años.
y
y Factores ambientales: actuarían como factores desen- Puede aparecer en edades más tempranas, o incluso en
cadenantes de la respuesta inmune, que posteriormente niños (sobre todo obesos).
se perpetúa por moléculas específicas de las células β.
Pueden ser virus, alimentos… y Inicio gradual: puede pasar inadvertida durante tiempos
prolongados y diagnosticarse ante la aparición de com-
y Fisiopatología: se produce destrucción de las células β plicaciones.
del páncreas por mecanismos celulares y por mecanis-
mos humorales (autoanticuerpos). Aparecen signos de
inmunidad celular (insulinitis: infiltración de los islotes En la tabla 1 se recogen las diferencias principales entre
de Langerhans por linfocitos T citotóxicos y macrófagos) ambos tipos de diabetes (MIR).
y humoral (autoanticuerpos: frente a la insulina –AAI–,
frente a los islotes –ICA–, frente a la descarboxilasa del
ácido glutámico –anti-GAD–, frente una fosfatasa de DM-1 DM-2
protein-kinasa –IA2–). La DM-1 se define por la presencia
Pubertad,
de uno o más de estos auto-anticuerpos. EDAD 60 años
30-40 años

Diabetes mellitus tipo 2 INICIO SÍNTOMAS Brusco Gradual

Susceptibilidad genética: la DM tipo 2 se trata de una
y
TIPO SÍNTOMAS Floridos Leves o ausentes
enfermedad poligénica, con factores genéticos más im-
portantes que la diabetes tipo 1 (mayor asociación he-
reditaria). No se ha encontrado ninguna relación con el COMPLICACIÓN CAD Coma hiperosmolar
sistema HLA. Presenta una importante agregación fami- AGUDA
liar y tasa de concordancia en gemelos monocigóticos Normal o bajo Alto
de casi el 100%. PESO

y Factores ambientales: edad, obesidad, sedentarismo. COMPLICACIONES Ausentes al Presentes al

CRÓNICAS diagnóstico diagnóstico
y Fisiopatología: en los pacientes con DM tipo 2 habitual-
mente coexisten dos defectos: resistencia a la acción
de la insulina en los tejidos efectores y anomalías de TRATAMIENTO Insulina Dieta y ejercicio
la secreción de la misma con hipoinsulinismo relativo. INICIAL
Pacientes obesos sin diabetes presentan resistencia a TEST DE GLUCAGÓN PC bajo PC elevado
la insulina primaria con hiperinsulinismo secundario, es (PÉPTIDO C)
decir, la secreción de insulina aumenta para compensar
la situación de resistencia. La diabetes aparece cuando ANATOMÍA Insulinitis Depósito de amiloide
la secreción de los islotes se deteriora, de tal forma que PATOLÓGICA
la hiperinsulinemia compensadora es insuficiente y apa-
ANTICUERPOS + −
rece un déficit relativo de insulina. Posteriormente, el
deterioro de función insular conduce a hipoinsulinismo
por agotamiento, siendo frecuente la necesidad de insu-
lina exógena. Tabla 1. Diferencias entre DM tipo 1 y DM tipo 2.

65
Manual AMIR Endocrinología
5.1. Tratamiento de la diabetes mellitus
El tratamiento de la diabetes busca la corrección de la hi-
perglucemia y la prevención de complicaciones. En la DM-1
es fundamental el tratamiento insulínico para prevenir la
mortalidad por cetoacidosis. En cambio, en la DM-2 tiene
más importancia la prevención cardiovascular, donde la co-
rrección de la hiperglucemia es un objetivo de control más.
En ambos casos, para lograr estos objetivos (control de
glucemia y prevención de complicaciones) es necesario
un abordaje integral, donde es fundamental la educación
diabetológica intensiva, combinando una dieta adecuada
al objetivo ponderal, ejercicio físico regular (MIR 14, 95),
tratamiento farmacológico de la diabetes (insulina y/o
antidiabéticos orales) y tratamiento agresivo del resto de
factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, hiperten-
sión arterial, dislipemia).
Dieta (MIR)
Los principios de nutrición en el diabético son similares a
los de la población general (MIR 16, 152), aunque de cum-
plimiento más riguroso. Los objetivos de la dieta incluyen
controlar la hiperglucemia, evitar las hipoglucemias, con-
seguir y mantener el normopeso (o al menos una pérdida
significativa de peso). Aunque no hay evidencia suficiente
para recomendar una distribución concreta de los nutrien-
tes, algunas recomendaciones son:
y Distribución fraccionada de las calorías para evitar hipo-
glucemias.
y Priorizar carbohidratos de absorción lenta y/o con bajo
índice glucémico.
y Limitar el consumo de grasas trans, colesterol, sal y alcohol.
y Evitar bebidas azucaradas, incluidos los zumos naturales.
y Priorizar el consumo de fibra con verduras, frutas,
legumbres, cereales integrales, así como también deri-
vados lácteos.
1.er escalón
ECV establecida
predominante
2.º escalón a-GLP1 y/o
i-SGLT2
3.er escalón Añadir 3º ADO (máximo 3 ADOs)
4.º escalón
ECV: enfermedad cardiovascular; IC: insuficiencia cardiaca; ERC: enfermedad renal crónica; a-GLP-1: agonista de la GLP-1; i-SGLT2: inhibidor de la SGLT-2;
ADO: antidiabético.
Figura 1. Tratamiento de la DM tipo 2. Adaptado de ADA 2022.
Ejercicio
La práctica de ejercicio físico (aeróbico y anaeróbico com-
binado) de forma regular es muy beneficiosa en el control
metabólico, además de disminuir el riesgo cardiovascular.
En caso de tratamiento con insulina, requiere el ajuste en
la dosis de ésta y en la cantidad de hidratos de carbono
necesarios, ya que con el ejercicio se reducen los reque-
rimientos de insulina. En pacientes >35 años sedentarios
que van a iniciar ejercicio físico intenso, considerar realizar
prueba de esfuerzo con electrocardiograma.
Contraindicaciones:
y Mal control metabólico.
y Diabetes muy inestable.
y Complicaciones crónicas graves.
y Cetosis.
Tratamiento farmacológico
En la DM-1, el tratamiento farmacológico con insulina es
indispensable para garantizar la supervivencia (antigua
insulin-dependencia). En raros casos de coexistencia
con insulinorresistencia (obesidad, síndrome de ovarios
poliquísticos) puede ser necesario añadir metformina. El
control glucémico intensivo (objetivos estrictos de glicada)
se asocia a menor tasa de complicaciones. El uso de in-
sulinoterapias intensivas (ver tema 5.2. Insulina) consigue
menor tasa de complicaciones microangiopáticas que las
insulinoterapias convencionales.
En la DM-2 es cierto que el control glucémico se asocia a
menor tasa de complicaciones (el control estricto reduce
además las microvasculares), pero hay tres grupos far-
macológicos que han demostrado reducir selectivamente
las complicaciones cardiovasculares y/o renales, por lo
que se consideran indicados con independencia del
control glucémico. El fármaco de primera elección es la
metformina salvo contraindicación o intolerancia (MIR).
Modificaciones del estilo de vida y metformina
IC o ERC Sin ERCV,
predominante ERC ni IC
Preferible i-SGLT2 Elegir 2º ADO según
Alternativa a-GLP1 características y
contraindicaciones Muy mal control
glucémico o
clínica cardinal
Insulinoterapia
66
Tema 5 Diabetes mellitus

En los pacientes con enfermedad cardiovascular o muy Tipos de insulinas

alto riesgo cardiovascular, o con insuficiencia cardiaca
o enfermedad renal crónica, se debe iniciar el segundo
escalón de tratamiento con independencia del control
glucémico; en el resto de circunstancias sólo se intensifica
tratamiento si no se alcanzan objetivos y se debe seleccio-
nar el segundo fármaco en función del perfil de riesgo del
paciente (ver figura 1). La insulinoterapia se reserva para
casos de mal control metabólico, siendo necesaria con el
paso del tiempo en gran número de pacientes (MIR).
5.2. Insulina
En la tabla 2 y figura 3 se reflejan los distintos tipos de insu-
lina disponibles y su perfil de acción.
La insulina glargina está disponible en formulación U100
(100 UI/ml) y U300 (300 UI/ml, se asocia a menor tasa de
hipoglucemias).
Existen también insulinas bifásicas: mezclas con propor-
ciones prefijadas de distintos tipos de insulina (rápida con
NPH, análogos de acción rápida con NPH modificada).

Está indicada en la diabetes mellitus tipo 1 desde el inicio INICIO PICO DURACIÓN
de la enfermedad (necesaria para la supervivencia). ANÁLOGOS
En la diabetes mellitus tipo 2 se considerará en las siguien- DE ACCIÓN
tes situaciones: ULTRARÁPIDA 10-20 min 30-90 min 2-5 h
(LISPRO, ASPÁRTICA,
y Mal control glucémico a pesar de dieta, ejercicio y anti- GLULISINA)
diabéticos orales.
RÁPIDA O REGULAR 30-60 min 2-4 h 6-8 h
y Hiperglucemias graves: glucemia >300 mg/dL; HbA1c >10%.
y Síntomas de insulinopenia y catabolismo como poliuria, NPH 2-4 h 6-10 h 10-18 h
polidipsia, pérdida de peso (MIR 14, 96) o cetosis.
INSULINA 2-3 h Ausente 16-20 h
INSULINAS BASALES

DETEMIR
Necesidades de insulina
Ausente
INSULINA 2-3 h salvo si dosis 20-24 h
0,5-1 U/kg/día en DM1 y 0,3-0,5 U/kg/día en DM2. GLARGINA >60 UI/día
Variable entre individuos e influida por múltiples factores.
Disminuyen las necesidades de insulina la actividad física INSULINA 2-3 h Ausente >36 h
(mejora además la resistencia a la insulina) y la insuficien- DEGLUDEC
cia renal (menor eliminación de insulina). Aumentan las
necesidades de insulina la inmovilidad y el estrés (induce
secreción de hormonas contrainsulares –cortisol, GH–) Tabla 2. Tipos de insulina.
(MIR 13, 58).

Lispro

Regular

NPH

Ultralenta

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Figura 2. Lugares de inyección de la insulina. Figura 3. Tipos de insulina.

67
Manual AMIR Endocrinología
Tipos de insulinoterapia
Insulinoterapia basal o convencional
La introducción de la insulina basal es la modalidad de
insulinización más sencilla tras el fracaso de los agentes
orales en la DM tipo 2. Consiste en la administración de
una inyección de análogos de insulina ultralenta (glargina,
degludec, detemir). Antes del desarrollo de estas insulinas
se utilizaban 2 inyecciones de insulina NPH o premezclada.
Insulinoterapia intensiva
Las pautas de insulinoterapia intensivas persiguen opti-
mizar el control glucémico preprandial y postprandial. El
tratamiento insulínico intensivo disminuye las complica-
ciones microangiopáticas (y podría disminuir las macroan-
giopáticas) frente al tratamiento convencional, con distinto
perfil. En DM-1 ha demostrado en ensayos clínicos prevenir
la retinopatía diabética; en cambio, en DM-2 existe una
correlación entre el control glucémico medido por HbA1c
y menores complicaciones microangiopáticas.
Para la prevención de macroangiopatía no hay clara de-
mostración del papel del control glucémico estricto, si bien
la hiperglucemia posprandial es un factor de riesgo cardio-
vascular independiente en pacientes diabéticos.
Hay dos tipos de terapia insulínica intensiva:
y Insulinización completa: también llamada terapia
basal-bolo. De elección en los pacientes con DM tipo 1.
Intenta imitar la secreción fisiológica de insulina, que
tiene 2 componentes: una secreción continua basal de
insulina, y una secreción rápida de insulina estimulada
por la ingesta. Por lo tanto, consiste en la inyección de
insulina basal ultralenta, y la administración de bolos en
relación con las comidas a lo largo del día.
y Infusión subcutánea continua de insulina: consiste en
un pequeño dispositivo conectado a un catéter colocado
a nivel subcutáneo, que administra análogo de insulina
rápida de forma continua, administrando una dosis
basal, y bolos antes de las comidas. Requiere educación
diabetológica avanzada. Existe riesgo de cetoacidosis si
cesa la infusión accidentalmente. Ha demostrado reducir
el número y la severidad de las hipoglucemias, así como
aumentar la flexibilidad y la calidad de vida de los pa-
cientes. Existen infusores que se pueden conectar a un
monitor continuo de glucosa, pudiendo parar la bomba
en predicción de hipoglucemia.
Contraindicaciones del tratamiento intensivo
Situaciones en las que la hipoglucemia puede ser peligrosa:
y Hipoglucemias frecuentes o graves. Las insulinas glar-
gina U300 y degludec se asocian a menor tasa de hipo-
glucemias.
y Neuropatía autonómica severa (existe riesgo de que la
hipoglucemia pase desapercibida).
y Enfermedad cerebrovascular.
y Ancianos.
y Enfermedades sistémicas importantes (insuficiencia
renal, hepática o cardiaca).
y Cardiopatía isquémica.
68
Complicaciones inmunológicas
de la insulinoterapia
Son muy infrecuentes con las actuales insulinas humanas
o recombinantes.
Alergia a la insulina
Mediada por anticuerpos IgE contra la insulina. Presentan
reacciones locales inmediatas (picor local en el punto de in-
yección), reacciones locales tardías (tumefacción indurada)
o reacciones sistémicas (urticaria o anafilaxia). Estas últimas
muy raras; las más frecuentes son las reacciones locales.
Resistencia a la insulina (MIR)
Es la necesidad de 200 o más unidades de insulina al día para
controlar la hiperglucemia. Puede deberse a un defecto:
y Prerreceptor: insulinas anómalas o anticuerpos antiin-
sulina.
y Receptor: disminución del número de receptores o de la
unión de la insulina.
y Posreceptor: anomalía de la transmisión de las señales.
La más frecuente, en diabéticos tipo 1, es la resistencia de
tipo prerreceptor por anticuerpos antiinsulina de tipo IgG.
El tratamiento consiste en la administración de corticoides.
Existen múltiples síndromes que asocian resistencia a la
insulina. La acantosis nigricans (hiperpigmentación de
la piel que suele localizarse en los pliegues posteriores y
laterales del cuello, axila, ingle y otras regiones) constituye
un signo de la misma:
y Obesidad (causa más frecuente): sobre todo si hay de-
fecto posreceptor.
y Síndrome de insulinresistencia tipo A: mujeres jóvenes
con hirsutismo y poliquistosis ovárica (síntomas de hipe-
randrogenismo). Se debe a la ausencia o disfunción del
receptor. El tratamiento se realiza con sensibilizadores
de insulina (biguanidas y tiazolidinedionas).
y Síndrome de insulinresistencia tipo B: mujeres mayores,
con signos de enfermedad autoinmunitaria. Se debe a
anticuerpos contra el receptor de insulina. El tratamiento
se realiza con corticoides. Si no son efectivos o suficien-
tes, podrían utilizarse inmunosupresores y, como última
opción, azatioprina. En algunos casos el cambio a un
análogo de insulina puede ser útil.
TIPO A TIPO B
Alteraciones posreceptor Anticuerpos contra el
Clínica: receptor de insulina
mujeres con Clínica:
hiperandrogenismo a veces hipoglucemia por
y acantosis nigricans anticuerpos activadores
Tratamiento: Tratamiento:
metformina, tiazolidinediona corticoides
Tabla 3. Síndromes de resistencia insulínica (necesidad de >200 UI/ día).
Tema 5 Diabetes mellitus
y Estados de lipodistrofia (parcial o generalizada): trata-
miento con antirretrovirales en el VIH.
y Otros: leprechaunismo, ataxia-telangiectasia, síndromes
de Rabson-Mendenhall, de Werner, de Alström y de hi-
perplasia pineal y distrofia miotónica de Steiner.
Complicaciones no inmunológicas
de la insulinoterapia
Hipoglucemia (MIR)
Es la principal complicación de los diabéticos en trata-
miento insulínico, siendo más frecuente en DM tipo 1 con
tratamiento intensivo.
Los pacientes diabéticos, a medida que progresa su en-
fermedad, pueden presentar hipoglucemias inadvertidas
debidas a la pérdida de la capacidad secretora de cate-
colaminas responsables de la clínica adrenérgica inicial
(sudoración, nerviosismo, temblor, hambre), apareciendo
exclusivamente síntomas neurológicos (mareo, confusión,
trastornos de la conducta, pérdida de conocimiento y con-
vulsiones).
El tratamiento depende del estado del paciente: en los
pacientes conscientes se administran inicialmente hidra-
tos de carbono de absorción rápida oral y, posteriormente,
de absorción prolongada. En los pacientes inconscientes,
glucosa i.v. o glucagón i.m.
Lipodistrofia atrófica
Puede producirse en los lugares de inyección de insulina
pero es rara si se emplea insulina humana. Consiste en una
pérdida de la grasa subcutánea y se previene alternando
las zonas de inyección.
Edema insulínico
Edema autorresolutivo en partes acras y párpados que
aparece al iniciar el tratamiento con insulina en pacientes
diabéticos crónicos mal controlados.
Presbicia insulínica
Se produce como consecuencia de variaciones impor-
tantes en la glucemia, siendo más frecuente tras iniciar
tratamiento con insulina por la disminución de la glucemia
de forma rápida. Al igual que el anterior se resuelve espon-
táneamente.
Fenómeno de Somogyi (MIR)
Es la hiperglucemia de rebote después de un episodio de
hipoglucemia, debida a la liberación de hormonas contra-
rreguladoras. Es más frecuente en niños. Se debe sospe-
char ante una hiperglucemia matutina con hipoglucemia
nocturna. Se debe reducir la dosis de insulina lenta de la
noche.
Fenómeno del alba
Es la hiperglucemia en las primeras horas de la mañana
debida a la secreción nocturna de la GH durante el sueño.
Se evita aumentando la dosis de insulina ultralenta, o re-
69
trasando la dosis de insulina lenta de la noche. Este fenó-
meno es especialmente frecuente en adolescentes debido
al aumento en la intensidad de los picos de GH nocturna
durante esta etapa del crecimiento.
La hiperglucemia matutina puede ser por tanto consecuen-
cia de un fenómeno de Somogyi nocturno o de un fenó-
meno del alba. La distinción entre ambos es importante
por la distinta actitud terapéutica que conllevan. Se realiza
determinando la glucosa a las 3 de la madrugada (dismi-
nuida en el fenómeno de Somogyi y alta en el fenómeno
del alba).
Hiperglucemia matutina
Glucemia a las 3 A.M.
Disminuida Normal o aumentada
Fenómeno Somogyi Fenómeno del alba
Hiperglucemia matutina en Hiperglucemia
respuesta a hipoglucemia nocturna (por aumento de GH)
Hay que disminuir la dosis Hay que aumentar o retrasar
de insulina nocturna la dosis de insulina nocturna
Figura 4. Diagnóstico diferencial de las hiperglucemias matutinas.
5.3. Antidiabéticos orales
No están generalmente indicados en la DM-1. En DM-2 clási-
camente se indicaban en función de su potencia normoglu-
cemiante (como variable intermedia de mortalidad en los
estudios). A día de hoy existen tres grupos farmacológicos
que han demostrado beneficio clínico en ensayos clínicos:
metformina (reducción de complicaciones cardiovascula-
res), algunos iSGLT2 (reducción de complicaciones renales
e insuficiencia cardiaca) y algunos arGLP1 (reducción de
complicaciones isquémicas), por lo que están indicados
con independencia del control glucémico. La metfor-
mina se considera el fármaco de elección siempre que no
existan contraindicaciones o intolerancia (MIR). En los pa-
cientes con enfermedad cardiovascular o muy alto riesgo
cardiovascular, o con insuficiencia cardiaca o enfermedad
renal crónica está indicada la biterapia con metformina
+ iSGLT2 o metformina + arGLP1, salvo contraindicación
o intolerancia. Si no se alcanza objetivo glucémico se reco-
mienda añadir antidiabéticos con beneficio cardiovascular
o renal demostrado (en función del perfil del paciente). Con
el tiempo es habitual que los antidiabéticos orales fracasen
en el control de la glucemia, en tal caso debe intensificarse
la terapia añadiendo insulina (MIR).
A continuación se detallan las características de los prin-
cipales antidiabéticos, agrupados por su mecanismo de
acción.
Secretagogos
Son fármacos cada vez menos usados, pues no aportan
beneficio clínico más allá del control glucémico. Se usan
para intensificación, no en monoterapia.
Manual AMIR Endocrinología
Sulfonilureas (SU)
Fármacos: las más utilizadas actualmente son: glibencla-
y salvo contraindicación o intolerancia. Especialmente
mida, glipizida, gliclazida, glimepirida y gliquidona. Todas
tienen metabolismo mixto renal y hepático, excepto gli-
quidona (se inactiva en el hígado y puede utilizarse en in-
suficiencia renal leve) y glipizida (se inactiva en el riñón y se
puede utilizar en insuficiencia hepática leve-moderada).
y Mecanismo de acción: estimulan de forma prolongada
la liberación de insulina por células β. Posología en fun-
ción de vida media.
y Efectos secundarios:
- Hipoglucemias (MIR 16, 83): son más severas y durade-
ras que las producidas por la insulina. Las hipogluce-
mias en ancianos se asocian a mayor riesgo de caídas,
de descompensaciones cardíacas y de progresión de
demencia.
- Aumento de peso.
y Contraindicaciones: embarazo (MIR), niños, DM-1, insu-
ficiencia renal o hepática, estrés intercurrente. Alergia a
sulfamidas (reacción cruzada)
y Indicaciones: como intensificación en DM-2 en pacien-
tes con normopeso o discreto sobrepeso. En MODY tipos
1 y 3.
Meglitinidas (“glinidas”) o
secretagogos de acción rápida
Fármacos: repaglinida y nateglinida.
y (músculo y tejido graso) (MIR).
y Mecanismo de acción: estimulan la liberación de insu-
lina, con un perfil de acción más rápido y breve que las
SU (pico más precoz y menor vida media). La eliminación
es principalmente biliar y se pueden utilizar en insuficien-
cia renal leve o moderada, principalmente la repaglinida.
La nateglinida tiene un pico de secreción que es aún más
precoz. Administración conjunta a las comidas.
y Efectos secundarios: hipoglucemias (con menor proba-
bilidad e intensidad que SU) y ganancia de peso (similar
a SU).
y Contraindicaciones: similares a SU (salvo insuficiencia
renal).
y Indicaciones: como intensificación en DM-2 en pacientes
con normopeso o discreto sobrepeso, con mejor control
de glucemias posprandiales que SU. Alternativa a SU si
insuficiencia renal o alergias.
Sensibilizadores de insulina (MIR)
Biguanidas
El único fármaco actual de este grupo es la metformina.
y Mecanismo de acción: inhibe la neoglucogénesis
hepática (MIR), mejorando la sensibilidad hepática a la
insulina.
y Beneficios: ha demostrado reducción de mortalidad car-
diovascular independiente del control glucémico. Leve
beneficio lipídico (descenso leve de TG y LDL). Pérdida
leve de peso.
70
y Indicaciones: es el antidiabético de elección en DM2
(desde las guías ADA 2007), independientemente del peso,
efectivo si existe obesidad o sobrepeso con resistencia
insulínica (MIR). Una vez iniciado debe mantenerse mien-
tras sea tolerado y no se presenten contraindicaciones.
y Efectos secundarios: los más frecuentes son las mo-
lestias digestivas y el más grave, pero poco frecuente, la
acidosis láctica. No provoca hipoglucemia por sí misma,
pero sí asociada a otros antidiabéticos orales. El uso pro-
longado se ha relacionado con déficit de vitamina B12
(MIR 22, 55).
y Contraindicaciones (MIR): contraindicada en situacio-
nes agudas de insuficiencia de órgano (renal, hepática,
cardiaca o respiratoria) o de estrés intercurrente (en-
fermedad grave o cirugía) o deshidratación aguda, por
aumento de riesgo de acidosis láctica. Además, está
contraindicada en insuficiencia renal con FG <30 ml/
min (MIR 15, 87), insuficiencia hepática, alcoholismo,
embarazo, niños.
Se debe suspender ante la realización de pruebas con
contraste yodado (TC, coronariografía…) por favorecer la
toxicidad del contraste (MIR 15, 88).
Tiazolidinadionas o glitazonas
Fármacos: rosiglitazona y pioglitazona.
y
y Mecanismo de acción: activan los receptores PPAR-γ,
aumentando la sensibilidad insulínica a nivel periférico
y Beneficios: reducción de progresión de esteatohepatitis
no alcohólica (MIR) y, en no diabéticos, reducción de
eventos cardiovasculares isquémicos (solo con pioglita-
zona).
y Efectos secundarios. Comunes a ambas: retención de
líquido y descompensación de ICC; hepatotoxicidad;
aumento de peso (MIR 21, 165) (en parte a expensas de
líquido); osteoporosis y aumento de fracturas. Selectivos:
rosiglitazona presenta aumento de riesgo cardiovascular
isquémico y elevación de LDL (retirada por ello del mer-
cado europeo); pioglitazona aumenta el riesgo de cáncer
vesical.
y Indicaciones: actualmente no se recomiendan como
primera ni segunda línea. Uso restringido a pacientes sin
beneficio de otros grupos, motivado fundamentalmente
por su bajo coste, o bien pacientes con esteatohepatitis
no alcohólica o en los que la ganancia de peso sea un
efecto beneficioso. Puede usarse piogitazona en mono-
terapia en pacientes con alta resistencia insulínica, bajo
riesgo cardiovascular y alto riesgo de hipoglucemia, si la
metformina no se tolera o está contraindicada.
y Contraindicaciones: insuficiencia hepática (transamina-
sas >2.5x), insuficiencia cardiaca, embarazo y lactancia,
osteoporosis o antecedente de fracturas, historial de
neoplasia vesical. La combinación con insulina está
contraindicada (gran aumento de riesgo de insuficiencia
cardiaca y eventos cardiovasculares).
Tema 5 Diabetes mellitus
Incretinas
Se denomina efecto incretina al efecto fisiológico consis-
tente en la mayor secreción insulínica tras la hiperglucemia
provocada por ingestión oral de glucosa frente a la misma
hiperglucemia provocada por vía intravenosa. Está produ-
cido por la acción de distintos péptidos gastrointestinales,
fundamentalmente el GLP-1 y el GIP, conocidos global-
mente como incretinas.
El efecto incretina se halla disminuido en la DM tipo 2, por
disminución de niveles de GLP-1 y de función del GIP.
Los fármacos basados en modular el efecto incretina
comparten en distinto grado los siguientes mecanismos
de acción:
y Potencian el efecto incretina: incrementan, de forma glu-
cosa-dependiente, la secreción de insulina de las células
β pancreáticas. No producen por tanto hipoglucemias.
y Reducen la secreción inapropiada de glucagón, típica en
la DM-2.
y Enlentecen el vaciamiento gástrico.
y Aumento de células β pancreáticas (solo los análogos de
GLP-1).
Hay dos grupos farmacológicos que explotan, por distintas
vías, el efecto incretina:
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP4)
Fármacos: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, lina-
y en pacientes con alto riesgo CV o con enfermedad ate-
gliptina, alogliptina.
y Mecanismo de acción: inhiben a la DPP4, enzima que
degrada el GLP1 endógeno, por lo que aumentan sus
niveles plasmáticos. Ejercen un efecto incretina “puro”.
Eficacia euglucemiante inferior a otros grupos.
y Beneficios: ningún beneficio específico de clase, salvo su
escasa toxicidad y bajo riesgo de interacciones.
y Efectos secundarios: cefalea, viriasis nasofaríngeas,
malestar postprandial. Descritas ocasionalmente pan-
creatitis, es dudosa la existencia de relación. Saxagliptina
se asocia a aumento de riesgo cardiovascular.
y Indicaciones: en combinación para intensificación de
tratamiento, o en monoterapia en caso de contraindi-
cación o intolerancia a metformina, en pacientes sin un
claro perfil de beneficio por iSGLT2 o arGLP1, o con alto
riesgo de hipoglucemias o interacciones. Si se usan en
insuficiencia renal crónica, preferible linagliptina. Utiliza-
das en el manejo de hiperglucemia de estrés intrahospi-
talaria asociadas a insulina.
y Contraindicaciones: pancreatitis aguda previa o reac-
ción de hipersensibilidad previa al grupo. Saxagliptina
contraindicada en cardiopatías. En general, elevado
coste.
Agonistas del receptor de GLP1 (arGLP1 o aGLP1)
Fármacos: dos familias: exenatide y lixisenatide (deri-
y pero también otros órganos (corazón, páncreas). A nivel
vados de un péptido no humano; acción rápida); y lira-
glutide, dulaglutide y semaglutide (derivados del GLP1
humano resistentes a la iDPP4, acción prolongada). De
administración subcutánea (a diario, salvo semaglutide y
dulaglutide que se administran en dosis única semanal;
71
exenatide existe diario y semanal), y semaglutide ade-
más oral.
y Mecanismo de acción: estimulan el receptor GLP1. Ejer-
cen efecto incretina y además de otros efectos pleiotró-
picos: estimulan el crecimiento de células β pancreáticas,
reducen el apetito y producen saciedad precoz a nivel
central. Eficacia euglucemiante similar a otros grupos.
Semaglutide s.c. produce un descenso más rápido de
HbA1c. Exenatide y lixisenatide proporcionan un mejor
control de la glucemia postprandial.
y Beneficios:
- Pérdida de peso, especialmente con semaglutide y lira-
glutide (aprobados para el tratamiento de la obesidad).
- Beneficio cardiovascular (↓ eventos isquémicos) con
“glutides”; además, beneficio renal y retiniano como
endpoint secundario (excepto semaglutide, empeora
retinopatía). Menor tasa de hipoglucemias.
y Efectos secundarios: anorexia y saciedad precoz. Náu-
seas y vómitos. Cefalea. Reacción local en sitio inyección.
Pancreatitis aguda. En ratones, aumento de tumores
neuroendocrinos pancreáticos y tiroideos (carcinoma
medular). Semaglutide s.c. empeora retinopatía (se cree
que por descenso rápido de glucemia y HbA1c; esto no
ocurre con semaglutide oral). Exenatide: daño renal
agudo si FG basal <30 ml/min y casos de trombocitopenia.
y Indicaciones: en combinación con metformina con in-
dependencia del control glucémico, o en monoterapia
en caso de contraindicación o intolerancia a metformina,
rosclerótica establecida. En combinación para intensi-
ficación de tratamiento, especialmente para conseguir
pérdida de peso (liraglutide y semaglutide indicados con
IMC >30). No combinar con iDPP4; se debe suspender
iDDP4 previo a inicio de arGLP1.
y Contraindicaciones: pancreatitis aguda previa o reac-
ción de hipersensibilidad previa al grupo. Historia perso-
nal o familiar de tumores neuroendocrinos pancreáticos
o tiroideos. Enfermedad renal crónica grado 4 (exenatide
y lixisenatide contraindicados, “glutides” usar con pre-
caución). Semaglutide s.c. contraindicado en retinopatía.
En general, elevado coste.
Glucosúricos
Son fármacos que inhiben la absorción de glucosa en la
nefrona, provocando glucosuria y por ello descenso de la
glucemia.
Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2
(iSGLT2)
Fármacos: empagliflozina, canagliflocina, dapagliflocina,
y
ertugliflocina.
y Mecanismo de acción: inhiben el cotransportador
SGLT2, presente en el túbulo contorneado proximal
renal provoca glucosuria (dependiente del nivel de gluce-
mia) y diuresis osmótica junto a leve natriuresis; no son
efectivos como hipoglucemiantes en pacientes con insu-
ficiencia renal, y su potencia hipoglucemiante es menor
que otros fármacos. No provocan hipoglucemia per se (al
Manual AMIR Endocrinología
alcanzar euglucemia se reduce la filtración de glucosa y
por tanto la glucosuria). A nivel cardiaco inhiben fibrosis
endomiocárdica.
y Beneficios:
- Reducción de riesgo cardiovascular. Todos mejoran
pronóstico de insuficiencia cardiaca; empagliflocina,
canagliflocina y dapagliflocina reducen además even-
tos isquémicos.
- Reducción de nefropatía con canagliflocina y dapa-
gliflocina (empagliflocina aparentemente también,
pendiente de publicación).
- Pérdida de peso (por pérdida de líquido).
Empagliflocina y dapagliflocina han demostrado mejorar
el pronóstico en pacientes no-diabéticos con insuficien-
cia cardiaca, y dapaglifocina (y aparentemente empa-
gliflocina) ha demostrado reducir IRC en no-diabéticos.
Por ello, se deben usar con independencia del control
glucémico en pacientes con perfil de beneficio clínico
probado.
y Efectos secundarios: hipoglucemias cuando se com-
binan con secretagogos o con insulina. Infección geni-
tourinaria, sobre todo candidiasis (raro gangrena de
Fournier). Deshidratación intravascular (puede llegar a
ser hipernatrémica), con hipotensión y por tanto riesgo
de caídas y fracturas. Discreta reducción de masa ósea.
Cetoacidosis diabética euglucémica. Amputaciones (con
canagliflocina, en un único ensayo clínico; no demos-
trado).
y Indicaciones: en combinación con metformina con inde-
pendencia del control glucémico, o en monoterapia en
casos de contraindicación o intolerancia a metformina,
en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular
(MIR 22, 50) (en insuficiencia cardiaca es posible usar
cualquiera, en enfermedad aterosclerótica no es útil er-
tugliflocina) o enfermedad renal (indicado canagliflocina
o dapagliflocina con FG <90 ml/min y albuminuria >300
mg/g·Cr) (MIR 21, 164). También se usan como alternativa
para tratamiento de intensificación si se pretende evitar
ganancia de peso y arGLP no son factibles, en pacientes
con FG >60 ml/min.
y Contraindicaciones: contraindicación absoluta si ce-
toacidosis diabética previa o en insuficiencia renal grado
4 (FG <30 ml/min). Evitar su uso si: factores de riesgo de
cetoacidosis (alcoholismo, insuficiencia pancreática); in-
fección urinaria o candidiasis previa (MIR 18, 89); úlceras
en pie (incluida neuropatía) o isquemia arterial periférica;
osteoporosis o alto riesgo de caídas.
Inhibidores de las α-glucosidasas intestinales
Fármacos: acarbosa y miglitol.
y tabaquismo, antecedentes familiares, dislipidemia, en-
y Mecanismo de acción: Inhiben las α-glucosidasas intes-
tinales, retrasando la absorción de hidratos de carbono,
al impedir la escisión de disacáridos en monosacáridos.
y Beneficios: ningún beneficio clínico específico, salvo su
ausencia de toxicidad sistémica.
72
y Efectos secundarios: flatulencia, maldigestión. No pro-
vocan hipoglucemias por sí solos, pero sí en combinación
con otros antidiabéticos; en tal caso deben corregirse
con glucosa pura, no con azúcar (sacarosa).
y Indicaciones: en desuso; como terapia complementaria
para optimizar el control postprandial.
y Contraindicaciones: embarazo, niños, enfermedades
intestinales crónicas.
5.4. Otros tratamientos
Trasplante de páncreas
o de células de los islotes pancreáticos
Suele realizarse únicamente cuando se precisa del tras-
plante renal, pues el tratamiento inmunosupresor del
riñón protege simultáneamente al páncreas.
5.5. Autocontrol y vigilancia de la diabetes
Actualmente la mayoría de los pacientes que precisan
insulina realizan el control y modifican el tratamiento en
función del autocontrol de la glucemia capilar (4-6 deter-
minaciones diarias) (MIR). También existen dispositivos
para la monitorización continua de glucosa, que miden los
niveles de glucosa en el espacio intersticial. Estos sistemas
utilizan una gran cantidad de información en comparación
con la automonitorización capilar, ya que ofrecen un perfil
completo de las 24 horas del día y nos permiten analizar
mejor la variabilidad glucémica e identificar patrones con-
cretos. El estudio de la glucosuria apenas se utiliza, siendo
útil sobre todo en DM tipo 1 descompensados y en la dia-
betes gestacional.
La hemoglobina glicosilada (HbA1c) es uno de los compo-
nentes de la hemoglobina que está presente en las perso-
nas normales y aumenta en presencia de hiperglucemia.
Ofrece estimación del control diabético en los 3 meses
anteriores (MIR) ya que la vida media de los hematíes es
de 120 días. La fructosamina puede servir también en el
seguimiento del control metabólico, principalmente en la
gestación (estimación de tres semanas previas).
En el tratamiento integral de la diabetes mellitus, además
de controlar la glucemia, se tiene que conseguir el control
de los demás factores de riesgo cardiovascular:
y Tabaco, tensión arterial, lípidos (LDL, HDL, triglicéridos),
obesidad.
y El uso de AAS en prevención primaria no debe re-
comendarse de rutina, pero podría considerarse en
pacientes entre 50 y 70 años con diabetes y otros fac-
tores de riesgo cardiovascular mayores (HTA, obesidad,
fermedad renal crónica…) siempre y cuando no coexista
un riesgo de sangrado aumentado.
y Se debe dar AAS en prevención secundaria en diabéti-
cos con historia de enfermedad vascular aterosclerótica
(enfermedad coronaria, cerebrovascular o enfermedad
vascular periférica).
Tema 5 Diabetes mellitus
Objetivos de control metabólico según la
Sociedad Americana de Diabetes (ADA)
(MIR 20, 163; MIR 12, 87)
Glucemia basal 80-130 mg/dL.
y linagliptina por no precisar ajuste renal).
y Glucemia postprandial <180 mg/dL.
y HbA1c: individualizar según paciente, especialmente en
el anciano. En adultos sanos el objetivo general es <7%.
Objetivos en otros pacientes:
- Jóvenes sin comorbilidades: <6,5%.
- Anciano sano: <7-7,5%.
- Anciano con comorbilidades y/o deterioro leve-mode-
rado: <8-8,5%.
- Anciano con deterioro moderado-grave y/o expectativa
de vida corta: no monitorizar HbA1c, intentar tan solo
evitar hipoglucemias y la hiperglucemia sintomática.
La HbA1c debe repetirse cada 6 meses en pacientes con-
trolados (MIR 22, 192), y cada 3 meses al inicio o ajuste de
tratamiento y en pacientes aún no controlados.
y No fumar.
y Normopeso: IMC <25 kg/m2.
y Tensión arterial <140/90 mmHg en general, igual que
en el resto de la población. En pacientes de alto riesgo
cardiovascular o con enfermedad CV establecida, valorar
TA <130/80 mmHg si puede conseguirse sin aumentar
los efectos secundarios.
En diabéticos dar prioridad a IECA/ARA2 (especial-
mente si hay proteinuria), diuréticos tiazídicos o
calcio-antagonistas dihidropiridínicos.
y Triglicéridos <150 mg/dL.
y HDL >40 mg/dL en hombres y >50 mg/dL en mujeres.
y LDL colesterol (ver tema 9. Trastornos del metabolismo
lipídico).
5.6. Manejo de la diabetes
en pacientes hospitalizados
Durante la hospitalización, la hiperglucemia en pacientes
con o sin diabetes conocida supone un factor de mal pro-
nóstico. La anestesia, cirugía, infecciones o cualquier otra
enfermedad concurrente elevan los niveles de hormonas
contrarreguladoras (cortisol, GH, glucagón, catecolaminas),
produciendo hiperglucemia y aumentando los requeri-
mientos de insulina.
Debe determinarse la HbA1c al ingreso en los diabéticos
hospitalizados que no tengan una medida reciente (3
meses).
Los objetivos de control glucémico son: en pacientes no gra-
ves glucemia preprandial <140 mg/dL y postprandial <180
mg/dL; en pacientes de UCI, glucemias entre 140-180 mg/dL.
El mejor régimen terapéutico durante la hospitalización
es la insulinoterapia en pauta de bolo-basal-corrección, y
deben evitarse las pautas de sólo corrección o “escalas des-
lizantes” (MIR 19, 88; MIR 10, 04). En general se recomienda
la retirada de los antidiabéticos orales, especialmente la
metfomina (por el riesgo de acidosis láctica y toxicidad por
73
contrastes) y las sulfonilureas (por el riesgo de hipogluce-
mias graves). Una alternativa a la insulinoterapia completa
es el uso de iDPP4 junto con insulinas prandiales, pues
dichas pautas se asocian a buen control con menores
hipoglucemias en algunos estudios recientes (a valorar
Al alta deberá reanudarse el tratamiento oral, siendo
recomendable reevaluar la idoneidad de la pauta de an-
tidiabéticos previa al ingreso, ajustando el tratamiento en
aquellos pacientes que tuvieran mal control glucémico
previo a la hospitalización (HbA1c lejos de su objetivo) y
valorando iniciar fármacos de beneficio clínico probado.
5.7. Complicaciones metabólicas
agudas de la diabetes
Son tres: cetoacidosis diabética (CAD), descompensación
hiperglucémica hiperosmolar (DHH) e hipoglucemia.
Cetoacidosis diabética (CAD)
Se caracteriza por hiperglucemia, cetonuria y acidosis me-
tabólica. Aparece de forma más frecuente en la DM tipo 1,
pero puede aparecer también en la DM tipo 2.
Etiología
Debut de diabetes, omisión o administración inadecuada
de insulina, estrés (infección, cirugía), idiopática. La causa
precipitante más frecuente es la infección.
Fisiopatología
La CAD es el resultado de la combinación de un déficit de
insulina y un exceso –relativo o absoluto– de glucagón. El
exceso de glucagón estimula la neoglucogénesis y gluco-
genólisis (produciendo hiperglucemia) y además estimula
la cetogénesis (síntesis de cuerpos cetónicos a partir de
ácidos grasos libres). El déficit de insulina impide la capta-
ción de glucosa por los tejidos periféricos, empeorando la
hiperglucemia.
Así, aparece una hiperglucemia grave (con glucosuria,
diuresis osmótica y deshidratación) junto con cetonemia
(MIR 11, 74) (acidosis metabólica con anión GAP elevado, y
cetonuria).
Clínica
Se instaura en 8-12 horas. Además de la clínica cardinal
característica de la diabetes, aparece:
y Fetor cetósico (olor a manzana).
y Respiración de Kussmaul (taquipnea para
compensar la acidosis metabólica a veces
junto con dificultad respiratoria).
y Náuseas, vómitos, dolor abdominal (por
los cuerpos cetónicos).
y Deshidratación (sequedad de mucosas) e hipotensión.
y Alteración del nivel de conciencia: estupor o incluso
coma: la presencia de fiebre sugiere infección.
Manual AMIR Endocrinología
Analítica
Hiperglucemia (>300 mg/dl).
y para evitar la hipoglucemia, el edema cerebral y la per-
y Presencia de cuerpos cetónicos en plasma y/o orina
(acetoacetato y β-hidroxibutirato).
y Acidosis metabólica (pH<7,30 y/o HCO3 <15 mEq/l) con
aumento de anión GAP.
y Disminución del HCO3 plasmático.
y Leucocitosis (no indica necesariamente infección).
y Potasio inicialmente normal o elevado (variable), para pos-
teriormente descender por debajo de límites normales.
y Hipertrigliceridemia.
y Hipomagnesemia.
y Hiponatremia (debida a la hiperglucemia o pseudohipo-
natremia por hipertrigliceridemia).
y Insuficiencia renal aguda prerrenal (por la deshidratación).
y Aumento de la amilasa sérica (para descartar pancreatitis:
lipasa sérica) (MIR), aumento de transaminasas y de CPK.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la acidosis con anión gap ele-
vado incluye situaciones de descenso de excreción renal
de ácidos orgánicos (insuficiencia renal aguda o crónica
agudizada), de aumento de aporte (intoxicación por sali-
cilatos, metanol, etilenglicol o aldehídos), o de producción
endógena (acidosis láctica y cetoacidosis).
Para diagnosticar cetoacidosis deben medirse la ceto-
nemia (existen tests rápidos en sangre capilar) o en su
defecto los cuerpos cetónicos en orina. Entre las causas
de cetoacidosis, además de la cetoacidosis diabética, des-
tacan:
y Alcoholismo: cursa con glucemia normal o sólo ligera-
mente elevada (<200 mg/dl). En ocasiones, la cetoacido-
sis alcohólica se presenta con hipoglucemia y acidosis
láctica asociada.
y Ayuno prolongado: cursa con glucemia normal o baja.
Tratamiento
Insulina: es la medida principal en el tratamiento de la
y (coma hiperglucémico hiperosmolar)
CAD. Se administra insulina regular o rápida, vía intra-
venosa (MIR 11, 73), en bomba de perfusión continua, a
ritmo de 6-10 UI/hora hasta la corrección de la acidosis
(pH y HCO3). Si la glucosa no desciende en 2-4 horas, do-
blar la dosis administrada (puede haber resistencia a la
insulina debida a los cuerpos cetónicos). Cuando la glu-
cemia <250 mg/dl y pH >7,30 (independientemente de la
cetonuria), se puede pasar a insulina regular subcutánea
(administrando la primera dosis de insulina subcutánea
una hora antes de retirar la bomba) (MIR). La glucosa
plasmática desciende siempre más rápidamente que los
cuerpos cetónicos en el plasma, pero la administración
de insulina se debe mantener hasta que desaparezcan
la acidosis y la cetosis (si es preciso asociada a glucosa)
(MIR).
y Fluidoterapia: el déficit de líquidos suele estar entre 3 y
5 litros. Inicialmente se administra suero salino isotónico
(0,9%) o Ringer lactato por vía intravenosa, y cuando la
74
glucemia desciende por debajo de 250 mg/dL se debe
añadir suero glucosado o cambiar a suero glucosalino,
petuación de la cetogénesis (no debe suspenderse la
insulina hasta la corrección de la acidosis).
y Potasio: al tratar con insulina, el potasio vuelve al com-
partimento intracelular y desciende en plasma, por lo
que la reposición es siempre necesaria. El momento
de su administración depende de las cifras iniciales de
potasio. Sólo si el potasio inicial es alto (>5 mEq/l) no se
administrará en las dos primeras horas. En los demás
casos (potasio normal o bajo) se debe aportar potasio
desde el inicio. Si hipopotasemia, retrasar tratamiento
con insulina hasta reponer potasio.
y Bicarbonato sódico: indicado en los pacientes con aci-
dosis grave (pH <6,9-7 o HCO3 <5 mmol/l) (MIR 13, 59),
sobre todo en caso de hipotensión o taquipnea molesta.
Se debe mantener el aporte hasta que el pH llegue a 7,2.
y Antibioterapia: se debe iniciar antibioterapia si se
sospecha o confirma una infección como causa desen-
cadenante.
y Heparina: a considerar su administración subcutánea
profiláctica en CAD graves o de aparición en edades
avanzadas.
Criterios de resolución
Se considera resuelta la cetoacidosis cuando el paciente
alcanza glucemia menor de 250, pH ≥7,30 y se negativiza la
cetonemia. Puede reiniciarse la alimentación oral y pasar
la insulina a vía subcutánea.
Pronóstico
La mortalidad es <5% y se debe principalmente al proceso
subyacente que desencadenó el cuadro de CAD (infección,
IAM…). La principal complicación es el edema cerebral,
que aparece en niños y puede ser mortal (MIR); se desco-
noce exactamente su causa pero se cree que se debe a una
reposición excesiva de agua libre que altera la osmolaridad
plasmática.
Descompensación hiperglucémica hiperosmolar
Es una complicación típica de la DM tipo 2, aunque también
puede aparecer en los DM tipo 1.
Fisiopatología
Los pacientes tienen suficiente insulina (endógena o
exógena) para evitar la cetosis pero no para controlar la
hiperglucemia. Aparece una deshidratación profunda
provocada por la diuresis hiperglucémica mantenida, sin
cetonuria. Pueden ser factores desencadenantes las infec-
ciones o cualquier causa de deshidratación.
Clínica (MIR 12, 86)
Se instaura de forma más lenta, en días o semanas.
Tema 5 Diabetes mellitus
y Síntomas dependientes del SNC: disminución del nivel
de conciencia hasta el coma, convulsiones y focalidad
neurológica (hemiplejía transitoria).
y Deshidratación extrema, con hipotensión, signos de
hipoperfusión, sequedad cutaneomucosa, aumento de
la viscosidad sanguínea y aparición de trombosis (IAM,
accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda).
y Infecciones frecuentes, sobre todo neumonía y sepsis
por microorganismos gramnegativos.
Analítica
1. Hiperglucemia extrema (glucemias alrededor de 600-
1.000 mg/dl).
2. Osmolaridad sérica muy elevada (MIR 17, 88).
3. Sodio normal o bajo (hiponatremia compensadora) o
alto (por deshidratación grave).
4. Insuficiencia renal aguda prerrenal (con aumento de
creatinina, BUN y urea).
5. No aparece acidosis metabólica, o es leve, con HCO3 al-
rededor de los 20 mEq/l. Si está presente y los cuerpos
cetónicos son negativos, se debe sospechar acidosis
láctica por hipoperfusión o infección.
6. Sin elevación de cuerpos cetónicos, generalmente.
Tratamiento
Fluidoterapia: la deshidratación es más intensa en la
y
descompensación hiperosmolar que en la CAD. El déficit
CETOACIDOSIS DIABÉTICA
El déficit de insulina provoca cetogénesis
Causa más frecuente: déficit primario de insulina
ETIOLOGÍA
También puede desencadenarse
por infección o pancreatitis
Respiración Kussmaul, inquietud psicomotriz
CLÍNICA Riesgo edema cerebral (en niños)
Hiperglucemia 300-600
Pseudohiperpotasemia por redistribución
ANALÍTICA (pero existe ↓ K+ corporal)
Acidosis metabólica con anión gap elevado
Cetonemia
Más importante: insulina i.v.
y Hidratación (SSF).
y Añadir SG 5% cuando glucemia <250.
TRATAMIENTO y Siempre K+. No de entrada si >5,0. Retrasar insulina
hasta normalizar K+ si <2,5.
y Bicarbonato (si pH <7,00, bicarbonato <5,
acidosis láctica asociada, o hiperpotasemia grave).
SSF: suero salino fisiológico (0,9%); SG: suero glucosado.
Tabla 4. Principales diferencias entre CAD y DHH.
75
de agua libre suele ser de unos 10 l. La medida princi-
pal por tanto en su tratamiento es la sueroterapia, que
debe corregir el déficit de agua libre en 2-3 días (MIR). El
tipo de líquidos a administrar es similar a la cetoacidosis
diabética: suero salino isotónico inicialmente (excepto
hipernatremia grave: suero salino hipotónico), seguido
de suero glucosado cuando la glucemia desciende por
debajo de 250 mg/dl (MIR).
y Insulina: pauta similar a la de cetoacidosis diabética. En
ocasiones, la DHH puede resolverse con la reposición de
líquidos sin necesidad de insulina, aunque ésta acelera
la respuesta.
y Potasio: administración de forma más precoz que en la
CAD debido al desplazamiento intracelular de potasio
en plasma a lo largo del tratamiento, que se acelera en
ausencia de acidosis. Hay que tener cuidado en los casos
de insuficiencia renal prerrenal.
y Bicarbonato sódico: no está indicado normalmente,
sólo en caso de acidosis láctica.
y Antibióticos: en caso de presencia o sospecha de infección.
y Heparina: administración de heparina subcutánea
de bajo peso molecular por el riesgo incrementado de
trombosis.
Evolución
Mortalidad muy elevada (50%) (MIR 10, 74), aunque de-
pende de la causa subyacente. La presencia de neumonía o
sepsis por gramnegativos indica pronóstico desfavorable.
DESCOMPENSACIÓN HIPEROSMOLAR
Deshidratación osmótica
Suele aparecer por deshidratación
(vómitos, GEA) o infecciones
Descenso del nivel conciencia
Riesgo de fenómenos trombóticos y de infecciones
Hiperglucemia >600
Hipopotasemia (refleja potasio corporal)
Falsa hiponatremia (hiperosmolar)
Hiperosmolaridad
Frecuente insuficiencia renal
Acidosis metabólica leve ocasional
Más importante: hidratación (≈10 litros SSF)
y Añadir SG 5% cuando glucemia <200-250.
y Insulina i.v. (a dosis bajas).
y K+ según potasemia (no si hay hiperpotasemia).
y Bicarbonato (si acidosis láctica).
Manual AMIR Endocrinología
Hipoglucemia
La causa más frecuente de hipoglucemia es la iatrógena
por insulina o sulfonilureas (MIR 12, 85). Es más frecuente
en la DM-1 que en la DM-2. Tener unos objetivos de control
de glucemia estrictos aumenta el riesgo de hipoglucemias
y la gravedad de los episodios.
Principales desencadenantes
Omisión o retraso de una comida.
y crónica, los trastornos metabólicos acompañantes de la
y Ejercicio muy intenso.
y Administración de insulina o de ADO en exceso: hay que
tener en cuenta que en la insuficiencia renal las necesi-
dades de insulina disminuyen.
Fisiopatología
Cuando disminuye la glucemia se ponen en marcha dos
mecanismos compensatorios: disminución de la liberación
de insulina y aumento de las hormonas contrarregulado-
ras, principalmente el glucagón, aunque también las cate-
colaminas que actúan de forma aguda (en la hipoglucemia
prolongada actúan el cortisol y la GH). En un paciente
diabético de larga evolución, la respuesta de las hormo-
nas contrarreguladoras se altera y, dado que los síntomas
adrenérgicos iniciales dependen de las catecolaminas,
pueden darse hipoglucemias que no sean percibidas por
el paciente.
Clínica
Síntomas adrenérgicos: palpitaciones, sudoración, tem-
y
blor, nerviosismo, hambre.Pueden estar ausentes en dia-
béticos con neuropatía autonómica.
y Síntomas neuroglucopénicos: desde cefalea y somnolen-
cia hasta las convulsiones y coma.
Tratamiento
Consiste en reponer la glucemia. Si se puede (según estado
de consciencia), lo más adecuado es utilizar la vía oral, ad-
ministrando líquidos con glucosa, caramelos o hidratos de
carbono de absorción rápida.
En casos de disminución del estado de consciencia, se
administrará suero glucosado intravenoso. Si el paciente
está fuera de un hospital, o si la reposición de glucosa i.v.
no es eficaz, se administra glucagón por vía subcutánea o
intramuscular, que es especialmente eficaz en la DM tipo 1.
5.8. Complicaciones tardías de la diabetes
En DM tipo 1, generalmente se desarrollan a los 15-20
años del inicio de la diabetes. En DM tipo 2, dichas com-
plicaciones pueden estar ya presentes en el momento del
diagnóstico.
La causa de las complicaciones diabéticas probablemente
sea multifactorial. El papel de la hiperglucemia en dichas
complicaciones se ha intentado explicar por distintos me-
canismos:
76
y La hiperglucemia sostenida satura la vía glucolítica acti-
vándose la vía del poliol, por la cual la glucosa se reduce
a sorbitol a través de la enzima aldolreductasa; el sorbi-
tol funciona como una toxina tisular y se ha implicado,
sobre todo, en la patogenia de neuropatía y retinopatía.
y La glicosilación de las proteínas del organismo (hemog-
lobina, albúmina, proteínas del cristalino, colágeno, lipo-
proteínas, etcétera), altera la función de las mismas.
Pero no hay que olvidar que además de la hiperglucemia
diabetes, como la dislipemia, el hábito tabáquico, la hiper-
tensión arterial... influyen en el desarrollo y pronóstico de
las complicaciones.
Recientemente se han descrito, mediante técnicas de Ma-
chine Learning, cinco “clusters fenotípicos” de diabetes, con
distinto perfil de complicaciones crónicas:
y Severe Autoinmune Diabetes (SAID): en torno al 6,5%,
engloba a los pacientes con DM-1 y LADA. Desarrollan
complicaciones metabólicas como enfermedad corona-
ria y microangiopatía.
y Severe Insulin-Deficient Diabetes (SIID): en torno al
15-20%, engloba diabetes pancreoprivas de distintas
causas. Complicaciones microangiopáticas.
y Severe Insulin-Resistant Diabetes (SIRD): 15-20%,
engloba distintos síndromes de obesidad y/o resistencia
insulínica. Complicaciones renales, obesidad y enferme-
dad metabólica hepática (NASH).
y Mild Obesity-related Diabetes (MOD): 20-25%, diabetes
asociada a obesidad no sindrómica. Complicaciones de-
rivadas de obesidad y riesgo cardiovascular.
y Mild Age-Related Diabetes (MARD): 35-40%, diabetes
asociada a edad. Complicaciones cardiovasculares por
edad.
Microangiopatía diabética
Retinopatía diabética
(Ver manual de Oftalmología) (MIR)
Nefropatía diabética
(Ver manual de Nefrología)
Neuropatía diabética
(Ver manual de Neurología y Neurocirugía) (MIR)
Macroangiopatía diabética
La macroangiopatía es la principal causa de muerte en los
diabéticos (MIR) y se debe a la aparición prematura y difusa
de aterosclerosis. Los síntomas varían según la localiza-
ción (MIR):
y Arterias coronarias: afectación más difusa y periférica. El
infarto de miocardio silente es más frecuente en la dia-
betes y se debe sospechar siempre que aparezcan sínto-
Tema 5 Diabetes mellitus

mas repentinos de insuficiencia ventricular izquierda en Hiperviscosidad sanguínea y aumento

un paciente diabético. de la agregabilidad plaquetaria
y Arterias cerebrales: ictus.
y Arterias periféricas: claudicación intermitente (MIR),
Hipoaldosteronismo hiporreninémico
gangrena, úlcera vasculopática e impotencia de origen
vascular en el varón. (acidosis tubular renal tipo IV)
Hiperpotasemia e hiponatremia. Se trata con fludrocor-
tisona (mineralocorticoide sintético), o furosemida si el
5.9. Otras complicaciones de la diabetes paciente es hipertenso.

Para la prevención y tratamiento de la macroangiopatía

Lesiones cutáneas
diabética, tan importante como un buen control de la glu-
cemia es el control adecuado de tensión arterial y de la
(Ver manual de Dermatología)
dislipemia y el abandono del hábito tabáquico.

Infecciones Pie diabético

Los pacientes diabéticos son más susceptibles a la apa-
Son más frecuentes y más graves que en la población
rición de úlceras en los pies. En muchas ocasiones, la
general. Típicamente se relacionan con la diabetes las
neuropatía diabética del propio paciente y las alteraciones
mencionadas a continuación:
macrovasculares hacen que estas úlceras al inicio pasen
y Otitis externa maligna (debida a Pseudomonas aerugi- desapercibidas, por lo que es importante que el paciente
nosa) (ver manual de Otorrinolaringología). sea informado adecuadamente del cuidado y la observa-
ción diaria de los pies. La aparición de estas úlceras es
y Mucormicosis: suele aparecer durante o después de un
indicación de tratamiento precoz. Éste se fundamenta en
episodio de cetoacidosis diabética (ver manual de Infeccio-
el reposo, desbridamiento quirúrgico, curas locales y, si
sas y Microbiología).
existiera infección sobreañadida, antibióticos de amplio
y Colecistitis enfisematosa (ver manual de Digestivo y espectro.
Cirugía General).
y Infecciones del tracto urinario y pielonefritis enfise-
matosa (ver manual de Urología).

Dislipemia diabética (MIR)

Secundaria al déficit de insulina. El patrón de dislipemia
más frecuente es el de tipo IV (aumento de VLDL). La disli-
pemia diabética se caracteriza por aumento de triglicéridos
con descenso de HDL y LDL pequeñas y densas. Aparece
en diabéticos tipo 1 mal controlados, y en diabéticos tipo 2
incluso con buen control metabólico.

77
Tema 6
Metabolismo del calcio
Autores: Andrés Manuel Cortés Troncoso, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Borja de Miguel-Campo, H. U. 12 de Octubre (Madrid), Íñigo Gredilla-Zubiría, H.
Quironsalud A Coruña (La Coruña).

ENFOQUE MIR Glándulas paratiroides superiores

Un tema estable, con 1 pregunta por término medio cada año,

habitualmente asequibles. Lo más importante es el diagnóstico
diferencial de la hipercalcemia, manejo de la hipercalcemia e
hipocalcemia agudas, y el estudio y tratamiento del hiperparati-
roidismo. La fisiopatología de la vitamina D y PTH, habitual hace Arteria tiroidea superior
una década, ha decaído con el tiempo.
Arterias carótidas comunes

6.1. Metabolismo fosfocálcico Nervio vago

derecho
Arteria tiroidea inferior

Calcio Venas yugulares internas Esófago

Nervio vago izquierdo

El calcio existe en el plasma en tres formas diferentes:
unido a proteínas (albúmina principalmente), en forma de Arteria subclavia
derecha
iones libres (calcio iónico) y formando complejos. El calcio
iónico o libre es el único fisiopatológicamente activo. La
proporción de calcio iónico se modifica según la concentra- Nervio laríngeo Tráquea
ción de proteínas plasmáticas (en caso de hipoalbumine- recurrente izquierdo
mia existe un calcio total bajo pero con una fracción libre Nervio laríngeo
normal) y según el pH (la alcalosis provoca descenso del recurrente derecho
calcio iónico, y la acidosis aumento del mismo). El calcio se
absorbe en el intestino delgado proximal, bajo la influencia Glándulas paratiroides inferiores
de la vitamina D activa. Los requerimientos diarios están
entre 800-1200 mg/día.
Figura 1. Paratiroides. ©Netter medical illustration used with permission of
Elsevier. All rights reserved.

Regla mnemotécnica
alCA²LOWsis
las alcalosis cursan con hipocalcemia
(cambio de polaridad de la albúmina)
Parathormona (PTH)
Síntesis en las glándulas paratiroides. Su función es mante-
ner la calcemia en límites normales. Para ello:
Acciones: activa la resorción ósea, activa la reabsorción
tubular renal de calcio e inhibe la de fósforo, y activa la
1-hidroxilación de la 25-hidroxi-vitamina D. Provoca, por
tanto, hipercalcemia e hipofosforemia en caso de hi-
perparatiroidismo primario. Se cree que la PTH requiere
de 1-25-hidroxi-vitamina D como cofactor para activar la
resorción ósea.
Regulación: la hipocalcemia aumenta su liberación, y la
hipercalcemia la disminuye.
Calcitonina
Se sintetiza por las células parafoliculares del tiroides o
células C.
Funciones: inhibe la resorción ósea (MIR), provocando
hipocalcemia e hipofosforemia, aunque no se ha demos-
trado que juegue un papel importante en la homeostasis
del calcio.
Regulación: su liberación es estimulada por la hipercalcemia.
Vitamina D (MIR)
La vitamina D se obtiene de la síntesis cutánea por exposi-
ción a la luz solar y de la dieta: D2 (ergocalciferol: vegetales)
y D3 (colecalciferol: animales).
Para activarse, la vitamina D debe sufrir una hidroxilación
a nivel hepático y otra a nivel renal.
Vitamina D → 25(OH) D (hidroxilación hepática: calcidiol)
→ 1,25(OH)2 D (hidroxilación renal): metabolito activo (cal-
citriol) (MIR).

78
Tema 6 Metabolismo del calcio

RIÑÓN DIGESTIVO HUESO EFECTO GLOBAL

Reabsorción Ca
Hipercalcemia
PTH Excreción P Efecto indirecto Resorción
Hipofosforemia
↑ síntesis vitamina D

Formación
Reabsorción Ca Absorción Ca Hipercalcemia
VITAMINA D Resorción
Reabsorción P Absorción P Hiperfosforemia
(cofactor de la PTH)

Excreción Ca Hipocalcemia
CALCITONINA ↓ resorción
Excreción P Hipofosforemia

Tabla 1. Regulación hormonal del calcio.

Acciones: la vitamina D activa facilita la absorción intestinal
de calcio y fósforo, y aumenta la reabsorción tubular de
calcio (MIR). Por tanto, aumenta los niveles plasmáticos de
calcio y de fósforo. Además, estimula la calcificación ósea a
través del aumento de producción de osteocalcina y osteo-
pondina.
Regla mnemotécnica
Acciones de la PTH, calcitonina y vitamina D sobre el fósforo
y PTH (PARATIrodes): el fósforo PARA TI → hipofosforemia.
y CALCITonina: Con CALCITines me DES-CAL-FO (descalzo) →
hipocalcemia + hipofosforemia
y VitAMIna D: el fosforo A MI → hiperfosforemia
6.2. Hipercalcemia
Calcio plasmático corregido por proteínas >10,4 mg/dl.
Etiología (MIR)
Hiperparatiroidismo primario (causa más frecuente de
y
hipercalcemia en población general) (MIR): los adenomas
son más frecuentes que las hiperplasias, excepto en los
trastornos familiares (aislados o en el contexto de MEN).
y Tumores malignos: son la causa más frecuente de
hipercalcemia en el paciente hospitalizado (MIR). La
hipercalcemia, además, es la alteración metabólica más
frecuente en los pacientes oncológicos (MIR 22, 155). Se
puede producir por: destrucción ósea (mieloma múl-
tiple, cáncer de mama), por aumento de los niveles de
1,25(OH)2 D (linfomas), o por PTH-like (carcinoma epider-
moide de pulmón, riñón y aparato urogenital). En estos
casos, el tratamiento debe ir dirigido al control del tumor
y, si fuera necesario, asociar también el tratamiento mé-
dico de la hipercalcemia.
y Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (herencia auto-
sómica dominante por mutación del receptor sensor de
calcio CaSR): hipercalcemia leve asintomática e hipocal-
ciuria con niveles de PTH inapropiadamente normales
o incluso algo elevados. No se recomienda tratamiento
(ni médico ni paratiroidectomía), dado que suele ser
asintomática y además el tratamiento no corrige la hi-
percalcemia. Presentan típicamente una excreción baja
de calcio en orina en relación con creatinina (cociente
entre aclaramientos de Ca/Cr 0.02) (MIR 14, 101).
y Fármacos: litio, tiazidas (los diuréticos de asa producen
hipocalcemia), vitamina A, ácido retinoico, estrógenos
y antiestrógenos usados en tratamiento del cáncer de
mama, aminofilina i.v...
y Intoxicación por vitamina D.
y Sarcoidosis (por aumento de 1,25(OH)2 D a nivel del
granuloma sarcoidótico) (MIR) y otras enfermedades
granulomatosas, como TBC, lepra, histoplasmosis, coc-
cidiomicosis, candidiasis, enfermedad por arañazo del
gato, silicosis, beriliosis, enfermedad de Wegener.
y Síndrome de leche y alcalinos: por ingesta excesiva de
calcio y antiácidos absorbibles como la leche o el car-
bonato de calcio. Cursa con hipercalcemia, alcalosis e
insuficiencia renal. Desde la aparición de los inhibidores
de la bomba de protones es muy poco frecuente.
y Hipercalcemia idiopática de la infancia (síndrome de Wi-
lliams): malformaciones congénitas múltiples (estenosis
aórtica supravalvular, retraso mental y cara de duende),
asociadas a hipercalcemia por hipersensibilidad anómala
a la vitamina D.
y Asociadas a un aumento de recambio óseo: hipertiroi-
dismo, inmovilización.
y Hiperparatiroidismo terciario: ocurre cuando las parati-
roides se vuelven autónomas tras un tiempo más o
menos prolongado de estimulación en el hiperparatiroi-
dismo secundario, pudiendo aparecer hipercalcemia.
HPP NEOPLASIA
INICIO Insidioso Agudo
SÍNTOMAS No De la neoplasia
CALCIO ↑ ↑
↓ ↓o↑
FÓSFORO
PTH ↑↑ ↓↓
Tabla 2. Hiperparatiroidismo y neoplasia.

79
Manual AMIR Endocrinología

Hipercalcemia

PTH

N/

Calciuria 24 h Fosforemia

Hiperparatiroidismo 1.º
(hiperparatiroidismo 3.º Hipercalcemia Carcinoma secretor
si hiperfosforemia hipocalciúrica familiar Vitamina D PTHrp
e insuficiencia renal)

Origen óseo
- Intoxicación vitamina D - Metástasis líticas
- Enfermedades granulomatosas - Hipertiroidismo
- Linfoma - Intoxicación vitamina A
- Mieloma múltiple

Figura 2. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia (MIR 16, 88). Adaptado de: ACP Medicine, 3.ª Edición, 2007.

Causas endocrinológicas de hipercalcemia (MIR) 6.3. Hiperparatiroidismo primario

Hiperparatiroidismo primario, hipertiroidismo, insuficien-
cia suprarrenal, feocromocitoma y vipoma. La acromegalia Es la causa más frecuente de hipercalcemia, seguida de las
provoca hipercalciuria sin hipercalcemia. neoplasias. Más frecuente en mujeres de 45-60 años.

Clínica Etiología

La clínica depende del tiempo de evolución, la velocidad
de instauración y la gravedad de la hipercalcemia. En casos
leves suele ser asintomática. Puede producir astenia, de-
presión, confusión mental, anorexia, náuseas y vómitos,
estreñimiento, diabetes insípida nefrogénica, acortamiento
del QT (con riesgo de arritmias). La crisis hipercalcémica
cursa con deshidratación, insuficiencia renal, arritmias
ventriculares, obnubilación progresiva y coma. La hipercal-
cemia crónica produce calcificaciones metastásticas, nefro-
litiasis, nefropatía intersticial, e insuficiencia renal crónica.
Tratamiento
Hipercalcemia aguda (MIR) (ver tabla 3): la primera me-
y (Actualmente poco frecuente)
dida es la rehidratación vigorosa con suero salino fisioló-
gico, y posteriormente furosemida (aumenta la excreción
renal de calcio). Los bisfosfonatos (de elección zoledro-
nato iv, el más rápido en actuar) son el siguiente escalón,
especialmente en el hiperparatiroidismo y las hipercal-
cemias malignas (disminuyen la movilización de cálcio
óseo). La calcitonina contribuye a controlar la hipercalce-
mia aguda grave, pero pierde su efecto a los pocos días
por taquifilaxia. Los corticoides tienen un comienzo de
acción tardío (días), pero son útiles en la hipercalcemia
tumoral o por sobreactivación de la vitamina D. Se puede
considerar, en casos de hipercalcemia grave refractaria,
el uso de denosumab (inhibidor del RANKL) o la diálisis.
y Hipercalcemia crónica: tratamiento etiológico y asegurar
una adecuada hidratación.
Adenoma paratiroideo único: lo más frecuente (MIR).
y
y Hiperplasia de paratiroides: 15-20%. La mayoría heredi-
tarios: MEN 1 y MEN 2A.
y Adenoma paratiroideo doble o múltiple: poco frecuente.
y Carcinoma paratiroideo: muy poco frecuente. Se debe
sospechar si hay datos locales de infiltración o hipercal-
cemia extrema (MIR 18, 95).
Clínica
Hiperparatiroidismo primario clásico
y Afectación renal: nefrolitiasis (cálculos de oxalato cálcico
y de fosfato cálcico) y nefrocalcinosis (produciendo DIN
e insuficiencia renal a largo plazo).
y Afectación ósea: osteítis fibrosa quística (disminución del
número de trabéculas, aumento de osteoclastos gigan-
tes multinucleares en las zonas festoneadas de la super-
ficie del hueso (lagunas de Howship) y fibrosis, resorción
subperióstica de falanges y cráneo en sal y pimienta). La
afectación renal y la ósea no suelen aparecer a la vez.
y Manifestaciones neuromusculares: debilidad muscular
proximal.
y Manifestaciones neuropsiquiátricas: alteración de la
capacidad de concentración, depresión.

80
Tema 6 Metabolismo del calcio

TRATAMIENTO DE LA HIPERCALCEMIA AGUDA

FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN INICIO DEL EFECTO DURACIÓN DEL EFECTO

Hidratación.
Suero fisiológico Horas Durante el tratamiento
↑ Excreción urinaria de calcio.

Furosemida ↑ Excreción urinaria de calcio. Horas Durante el tratamiento

Ácido zoledrónico Inhibe la resorción ósea. 24 a 72 horas 2 a 4 semanas

Inhibe la resorción ósea.

Calcitonina 4 a 6 horas 48 horas (taquifilaxia)
↑ Excreción urinaria de calcio.

↓ Absorción intestinal de calcio.

↓ 1,25(OH)2 D producida
Glucocorticoides por células mononucleares 2 a 5 días Días a semanas
activadas
(enf. granulomatosas, linfomas).

Denosumab Inhibe la resorción ósea. 4 a 10 días 1 a 4 meses

Diálisis Filtrado. Horas Durante el tratamiento

Tabla 3. Tratamiento de la hipercalcemia aguda.

y Manifestaciones gastrointestinales: dolor abdominal,

A vómitos, pancreatitis, úlcera duodenal (en los casos
de MEN 1 relacionado con gastrinoma: síndrome de
Zollinger-Ellison).
y Manifestaciones reumatológicas: pseudogota, condro-
calcinosis.
y Queratopatía en banda.

Hiperparatiroidismo actual
Asintomático (forma más frecuente de presentación ac-
y
tualmente) (MIR).
y Osteopenia y osteoporosis, dolores óseos difusos.
y Litiasis renal: síntoma más frecuente.
y HTA, alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, hi-
perinsulinismo y otras alteraciones inespecíficas, como
B
astenia y dificultad para la concentración.

Diagnóstico

El diagnóstico de hiperparatiroidismo primario es bioquí-

mico, y se realiza ante una hipercalcemia con niveles de
PTH elevados (MIR) o en el límite alto de la normalidad
(anormalmente normal). Es habitual la hipofosfatemia,
aunque ocasionalmente es normal. Es frecuente encontrar
hipercalciuria, aunque no es necesaria. Si existen dudas
diagnósticas con la hipercalcemia hipocalciúrica familiar
puede realizarse un cociente calcio/creatinina en orina
(<0,01 en hipercalcemia hipocalciúrica familiar y >0,02 en
hiperparatiroidismo primario).

Figura 3. Hiperparatiroidismo clásico. A. Cráneo en sal y pimienta. B.

Resorción subperióstica de las falanges (flechas).

81
Manual AMIR Endocrinología
Localización
Los estudios de localización preoperatoria NO son nece-
sarios para el diagnóstico de HPP (MIR). La revisión por
un cirujano experto encontrará la glándula o glándulas
anormales en el 95% de los pacientes, en un cuello no
operado previamente. Aunque inicialmente se usaba para
identificar glándulas paratiroideas ectópicas, actualmente
se emplea para identificar candidatos a paratiroidectomía
mínimamente invasiva y en los casos de enfermedad recu-
rrente o persistente tras la cirugía:
y Ecografía cervical. Útil cuando la glándula está cerca del
lecho tiroideo. Se puede realizar una punción aspiración
con aguja fina con medición de PTH en el líquido obte-
nido, aumentando la rentabilidad diagnóstica.
y Gammagrafía de sustracción talio-tecnecio o tecnecio-
MIBI (sestamibi). Especialmente útil si hay sólo una
glándula afectada, pero menos exacta si hay afectación
multiglandular.
y TC de 4 dimensiones (4D-CT) y RM. Útil en glándulas de
localización mediastínica.
y Técnicas invasivas: arteriografía o cateterismo venoso
selectivo del plexo venoso tiroideo o de las zonas adya-
centes, con obtención de muestras para PTH. Útiles si no
se localiza con las pruebas anteriores.
Tratamiento
Cirugía
Es el único tratamiento curativo. Según la afectación glan-
dular varía la técnica quirúrgica.
y Técnicas quirúrgicas.
- Adenoma: se extirpa la glándula patológica tras explo-
rar las demás, para descartar la existencia de más de
una glándula afecta.
- Hiperplasia: paratiroidectomía subtotal (extirpación
completa de tres glándulas y parcial de la cuarta) o
paratiroidectomía total con trasplante de una porción
de una de las glándulas a los músculos del antebrazo
o al esternocleidomastoideo.
y Indicaciones (MIR 19, 93; MIR):
- Edad <50 años.
- Presencia de clínica: litiasis renal, dolores óseos…
- Antecedente de algún episodio de hipercalcemia grave.
- Elevación del calcio sérico >1 mg/dl por encima del
límite superior del valor normal de cada laboratorio.
- Disminución del aclaramiento de creatinina >30% o
<60 ml/min.
- Reducción de la masa ósea >2,5 desviaciones típicas
por debajo de los valores normales de t-score.
- Presencia de fracturas vertebrales.
- Excreción urinaria de calcio >400 mg/24 h y riesgo
aumentado de litiasis cálcica por otros factores bio-
químicos urinarios.
- Voluntad expresa del paciente.
82
y Complicaciones: las principales complicaciones son la
hipocalcemia y la lesión del nervio recurrente larín-
geo. Las causas de hipocalcemia pueden ser varias:
- Hipoparatiroidismo transitorio por isquemia y manipu-
lación de las glándulas: mejora con calcio i.v. a dosis
bajas y se corrige generalmente en 48-72 horas.
- Hipoparatiroidismo posquirúrgico persistente: propio
de las cirugías totales o subtotales de la hiperplasia pa-
ratiroidea. Obliga a tratamiento con calcio y vitamina
D de por vida.
- “Hueso hambriento” (MIR 12, 90): en los hiperparatiroi-
dismos de larga evolución con marcada desminerali-
zación ósea, el hueso sufre una rápida mineralización
tras la cirugía que consume casi todo el calcio de la
sangre. La hipocalcemia es máxima hacia el 7.º día y
suele durar unas dos semanas. Puede prevenirse con
administración preoperatoria de vitamina D (mejora
la mineralización antes de la cirugía, para que tras la
misma ocurra más lentamente).
Tratamiento médico
Medidas generales: hidratación adecuada, evitar los diu-
y
réticos y la inmovilización prolongada, evitar excesos de
calcio en la dieta. Monitorización de calcemia, función
renal, y densidad óseas. Vigilar aparición de síntomas.
y Bifosfonatos: en pacientes con osteoporosis (t-score
inferior a -2,5) que rechacen la cirugía o tengan contra-
indicación, el uso de bisfosfonatos mejora la densidad
ósea, pero no modifica la calcemia.
y Calcimiméticos (cinacalcet): indicados si hipercalcemia
importante y rechazo/contraindicación de la cirugía. Co-
rrigen la hipercalcemia sin influir sobre la densidad ósea.
y Estrógenos: útiles en la mujer posmenopáusica.
Recuerda...
La asociación en una persona >40 años de: osteopenia, poliuria y
urolitiasis sugieren hiperparatiroidismo primario (¡pedir calcio!).
Otros hiperparatiroidismos
Hiperparatiroidismo secundario
Hipersecreción de PTH producida por cualquier situación
que predisponga a hipocalcemia, que puede originar las
alteraciones óseas características del hiperparatiroidismo.
La causa más frecuente es la insuficiencia renal crónica (la
retención de fósforo provoca un descenso del calcio para
mantener el producto calcio-fósforo, y aumenta de forma
compensadora la PTH), también ocurre en la osteomalacia.
Cursa por tanto con los efectos óseos del hiperparatiroi-
dismo pero con calcio corregido bajo (no es una causa de
hipercalcemia), y con tendencia a la hiperfosfatemia por
la insuficiencia renal crónica. Se trata con restricción del
fósforo en la dieta, quelantes del fósforo y calcitriol (ver
manual de Nefrología).
Tema 6 Metabolismo del calcio

Hiperparatiroidismo terciario y Fármacos: quelantes del calcio, bisfosfonatos, antiepilép-

Ocurre cuando las paratiroides se vuelven autónomas tras
un tiempo más o menos prolongado de estimulación en el
hiperparatiroidismo secundario, pudiendo aparecer hiper-
calcemia grave, prurito, calcificaciones de partes blandas y
dolores óseos. En casos refractarios puede estar indicada
la paratiroidectomía quirúrgica.
ticos...
y Hiperfosfatemia aguda: síndrome de lisis tumoral, rab-
domiolisis, insuficiencia renal aguda.
y Otros: pancreatitis aguda, metástasis osteoblásticas
(mama, próstata), síndrome de hueso hambriento, aci-
dosis metabólica, alcalosis respiratoria.

HP 1.º HP 2.º (IRC) HP 3.º (IRC) Clínica

PTH ↑ ↑ ↑
Depende de la velocidad de instauración, desde asinto-
↑ ↓/N ↑ mática hasta urgencia vital. Los más frecuentes son los
CALCIO
síntomas neuromusculares y neurológicos.

FÓSFORO ↓ ↑/N ↑/N y Aumento de excitabilidad neuromuscular (tetania): pa-

restesias distales y periorales, hiperreflexia, espasmos
musculares, signo de Trousseau (espasmo carpopedal:
HP: hiperparatiroidismo; IRC: insuficiencia renal crónica. mano en comadrón), signo de Chvostek (contracción de
los músculos faciales al golpear el nervio facial), espasmo
laríngeo.
Tabla 4. Hiperparatiroidismos.
y Alargamiento del intervalo QT e inversión de onda T.
y Convulsiones.
6.4. Hipocalcemia y Demencia y trastornos extrapiramidales por calcificación
de los ganglios de la base.
Calcio sérico inferior a 8,1 mg/dl. y Cataratas, calcificaciones subcutáneas.

Etiología

Se clasifica en función de los niveles de PTH.

Con PTH baja (hipoparatiroidismos)

Generalmente cursan con hiperfosfatemia.
y Hipoparatiroidismo congénito: agenesia paratiroidea
aislada o síndrome de DiGeorge (agenesia del timo y de Mano en comadrón
las paratiroides por falta de diferenciación del tercer y
cuarto arcos branquiales).
y Hipoparatiroidismo adquirido: postquirúrgico (el
más frecuente, tras cirugía de tiroides o paratiroides
(MIR 19, 87)); hipoparatirodismo autoinmune (aislado o
en un síndrome poliglandular autoinmune), postradia-
ción cervical, por infiltración del tejido paratiroideo en
enfermedades infiltrativas (Wilson, hemocromatosis...).
y Hipomagnesemia: induce resistencia a la acción de la
PTH y disminuye su secreción. Frecuente en alcoholismo
y desnutrición. Muchas veces asocia hipopotasemia
(MIR). La hipocalcemia no se corregirá sin normalizar Hiperreflexia Signo de Chvostek
primero los niveles de magnesio (MIR 14, 100).

Con PTH elevada (hiperparatiroidismo secundario)

y Alteraciones de la vitamina D (generalmente cursan con

hipofosfatemia): por deficiencia (malabsorción, mal-
nutrición, baja exposición solar, raquitismo vitamina-D
dependiente); por escasa activación (enfermedad renal
crónica) o resistencia (raquitismo vitamina D-resistente). Convulsiones
y Pseudohipoparatiroidismo: resistencia a la acción de la
PTH, con aumento de sus niveles. Figura 4. Manifestaciones clínicas de la hipocalcemia.

83
Manual AMIR Endocrinología

Regla mnemotécnica
Tipos (MIR)

Clínica de la hipocalcemia PTH → proteína Gs → AMPc nefrogénico → eliminación

CaCaHueTe renal de fosfato (fosfaturia) y reabsorción de calcio.
Chvostek
Convulsiones
Hiperreflexia
Trousseau
PHT Gs cAMP Acciones

Diagnóstico (ver figura 5)

PHP1a PHP1b PHP2

Los niveles de proteínas u albúmina sérica, o el calcio iónico

Figura 6. Alteraciones en el pseudohipoparatiroidismo.
confirman que se trata de una verdadera hipocalcemia. Los
niveles de PTH, fósforo sérico y vitamina D orientan la etio-
logía. Se debe descartar hipomagnesemia, especialmente Pseudohipoparatiroidismo IA
si hay hipopotasemia asociada.
El más frecuente.

Tratamiento y Defecto proteína Gs.

y Anomalías somáticas: osteodistrofia hereditaria de Al-
Hipocalcemia aguda sintomática: gluconato cálcico i.v.
y bright (talla baja, facies redondeada, obesidad, pterigium
colli, acortamiento del 4.º-5.º metacarpianos).
y Hipocalcemia crónica: suplementos orales de calcio y
vitamina D, ocasionalmente con 1,25 (OH)2 vitamina D y ↓ Ca, ↑ PO, ↑ PTH. Respuesta a PTH: no ↑ AMPc, no fos-
(hipoparatiroidismo, enfermedad renal). faturia.

6.5. Pseudohipoparatiroidismo Pseudohipoparatiroidismo IB

Incapacidad de síntesis de AMPc nefrogénico tras PTH.
y
Trastorno hereditario con signos y síntomas de hipopara- y No alteraciones somáticas.
tiroidismo, con hipocalcemia e hiperfosfatemia, por resis-
y ↓ Ca, ↑ PO, ↑ PTH. Respuesta a PTH: no ↑ AMPc, no fos-
tencia periférica a la PTH, que está elevada.
faturia.

Hipocalcemia

PTH

- Hipoparatiroidismo congénito Fosforemia

- Hipoparatiroidismo adquirido
- Hipomagnesemia (hipo-
paratiroidismo funcional)

- Pseudohipoparatiroidismo
Vitamina D - Hiperparatiroidismo 2.º a IRC
- Hiperfosfatemia aguda

Ineficiencia de vitamina D
- Malabsorción intestinal
- Raquitismo vitamina D-dependiente
tipo 2
Deficit de vitamina D
- Deficit nutricional, baja soleación,
alcoholismo
- Metabolismo inadecuado
(anticonvulsivos, raquitismo vitamina
D-dependiente tipo 1)

Figura 5. Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia.

84
Tema 6 Metabolismo del calcio

HIPOCa DÉFICIT ↑ AMPc URINARIO RESPUESTA

PTH MORFOLOGÍA
HIPERPO PROTEÍNA G TRAS PTH FOSFATÚRICA

HIPO PTH Sí ↓ N No + +

PHP IA Sí ↑ Alterada Sí − −

PHP IB Sí ↑ N No − −

PHP II Sí ↑ N No + −

PPHP No Normal Alterada Sí + +

Tabla 5. Hipoparatiroidismo y tipos de pseudohipoparatiroidismo.

Pseudohipoparatiroidismo II 6.6. Calcificaciones patológicas (MIR 20, 50)

Falta de respuesta fosfatúrica a PTH, aunque sí se pro-
y
duce un aumento de AMPc tras infusión de PTH. Son aquéllas que ocurren fuera del esqueleto y los dientes
(calcificaciones heterotópicas). Clásicamente se han divi-
y No alteraciones somáticas.
dido en dos tipos:
y ↓ Ca, ↑ PO, ↑ PTH. Respuesta a PTH: ↑ AMPc, no fosfaturia.

Pseudo-pseudo-hipoparatiroidismo
Presencia del fenotipo característico sin anormalidades
bioquímicas (calcemia y fosfatemia normales).
Tratamiento (ver tabla 5)
Calcificaciones metastásicas
Ocurren por una alteración del metabolismo fosfo-cálcico
(hipercalcemia o hiperfosfatemia). Por tanto, cualquier
causa de hipercalcemia puede generar calcificaciones me-
tastásicas. Afectan frecuentemente a la mucosa gástrica,
riñones, pulmones, arterias sistémicas...

Igual que el del hipoparatiroidismo.

Calcificaciones distróficas
Cursan con un producto fosfo-cálcico normal. El daño tisu-
lar o la necrosis de cualquier origen favorecen su aparición,
como también con los cuerpos extraños. Ejemplos: calcino-
sis asociadas a conectivopatías, calcificaciones tendinosas,
postraumáticas...

85
Tema 7
Nutrición y obesidad
Autores: Juan Miguel Antón Santos, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Andrés Manuel Cortés Troncoso, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Cristian Marco
Alacid, H. Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante).
ENFOQUE MIR
Tema muy estable en las últimas convocatorias, con una pre-
gunta por año. Los dos aspectos más relevantes son el manejo
de la obesidad (farmacológico y quirúrgico, con atención a la
evaluación y complicaciones) y la terapia nutricional, con espe-
cial interés al síndrome de realimentación. Suele haber pregun-
tas de hipovitaminosis, fundamentalmente déficit de B12, con-
testables con conocimiento de otras asignaturas.
7.1. Obesidad
Definición
Exceso de grasa almacenada en el tejido adiposo (no siem-
pre el exceso de peso es un exceso de grasa). Es la enfer-
medad metabólica más frecuente en el mundo occidental.
Constituye por sí sola un factor de riesgo cardiovascular, y,
además, se asocia a un gran número de complicaciones,
entre las que destacan (MIR):
y Aterosclerosis: cardiopatía isquémica, enfermedad cere-
brovascular.
y Otras alteraciones cardiorrespiratorias: insuficiencia
cardiaca, insuficiencia ventilatoria: síndrome obesidad-
hipoventilación, SAOS.
y Alteraciones metabólicas: resistencia a la insulina y DM
tipo 2, HTA, dislipemia, hiperuricemia.
y Alteraciones de la mujer: alteraciones del ciclo menstrual
asociadas al síndrome de ovarios poliquísticos, infertili-
dad, antecedentes obstétricos desfavorables relaciona-
dos con la obesidad o macrosomía fetal, incontinencia
urinaria.
y Sistema nervioso central o periférico: pseudotumor cere-
bri, túnel carpiano, meralgia parastésica.
y Digestivas: colelitiasis, esteatosis hepática, esteatohepa-
titis no alcohólica, cirrosis, reflujo gastroesofágico, hernia
de hiato.
y Músculoesqueléticas: artrosis y deformidades óseas, le-
siones articulares (pero protección frente a osteoporosis).
y Alteraciones psiquiátricas o psicosociales: trastornos del
comportamiento alimentario.
y Riesgo aumentado de neoplasias.
- Mujer: vesícula y vías biliares, mama y endometrio en
posmenopausia.
- Hombre: colorrectal y próstata.
86
y Otras alteraciones: insuficiencia venosa periférica, enfer-
medad tromboembólica, alteraciones cutáneas (estrías,
acantosis nigricans, hirsutismo, foliculitis, intértrigo).
y Complicaciones de la obesidad infantil: epifisiolisis femo-
ral, edad ósea adelantada, predisposición a la obesidad y
diabetes en la edad adulta (MIR).
Las complicaciones metabólicas se asocian a la grasa
visceral más que a la grasa subcutánea. La adiposidad (u
obesidad abdominal, asociada al aumento de la grasa vis-
ceral, metabólicamente activa) se relaciona inversamente
con los niveles de adiponectina (hormona sintetizada por
el tejido adiposo que aumenta la sensibilidad a la insulina),
y directamente con la aparición de resistencia a la insulina
(MIR).
Clasificación
Según índice de masa corporal (IMC)
o índice de Quetelet (MIR)
Peso corporal (en kg) dividido por el cuadrado de la altura
(en metros).
y Normal: 18,5-24,9 kg/m2.
y Sobrepeso grado I: 25-26,9 kg/m2.
y Sobrepeso grado II: 27-29,9 kg/m2.
y Obesidad grado I: 30-34,9 kg/m2.
y Obesidad grado II: 35-39,9 kg/m2.
y Obesidad grado III o severa o grave: 40-49,9 kg/m2.
y Obesidad grado IV o extrema: 50 kg/m2.
Según el índice cintura/cadera (C/c)
Obesidad tipo androide: ≥1 en hombres y ≥0,9 en mujeres.
y
y Obesidad tipo ginoide: <1 en hombres y <0,9 en mujeres.
El riesgo cardiovascular es mayor en la obesidad de tipo
androide.
Actualmente, más que el índice cintura/cadera, se consi-
dera el perímetro de la cintura como un buen marcador de
riesgo cardiovascular (MIR):
y Riesgo moderado: >94 cm en hombres, >80 cm en mujeres.
y Riesgo alto: >102 cm en hombres, >89 cm en mujeres.
Tema 7 Nutrición y obesidad
Según la etiología
Primaria: 95% de los casos. Etiología multifactorial. Se
y ortopédica.
han implicado múltiples factores, entre los que destaca
la leptina o la alteración de la microbiota.
y Secundaria: síndrome de Cushing, síndrome de Pra-
der-Willi, síndrome de Lawrence-Moon-Bardet-Biedl,
síndrome de ovario poliquístico, déficit de GH, hipoti-
roidismo, insulinoma, síndromes hipotalámicos (tumor,
traumatismo o lesión)…
y Factores genéticos: la heredabilidad del IMC oscila entre
40 y 70%. La mayoría de las veces es herencia poligénica,
pero se conocen once formas de obesidad genética mo-
nogénica; la más frecuente es la mutación del receptor
de melanocortina-4, que provoca un disbalance en la
homeostasis del gasto energético a nivel del hipotálamo.
Cobra importancia la epigenética (modificaciones de la
transcripción génica adquiridas), que podrían tener un
papel muy importante.
Tratamiento no quirúrgico
Sigue teniendo dos pilares fundamentales, que son la
dieta y el ejercicio físico. Deben ir acompañados siempre
de modificación de la conducta para asegurar un éxito te-
rapéutico a largo plazo. Las pérdidas de peso de cerca de
un 10% son muy beneficiosas desde el punto de vista de
riesgo cardiovascular (disminución de la morbimortalidad
y de las complicaciones), pero difíciles de mantener en el
tiempo. Pérdidas entre el 5-10% son beneficiosas, aunque
menos, pero más fáciles de mantener a largo plazo, si bien
es más difícil mantener la motivación.
Dieta hipocalórica equilibrada
Equilibrada y aceptada por el paciente, manteniendo la
proporción de macronutrientes. Se aconseja disminuir un
25-30% del total de requerimientos del paciente. Suelen
ser ligeramente hiperproteicas (en torno al 20% de los
requerimientos totales). El aporte debe ajustarse a lo largo
del tratamiento. Es fundamental la educación nutricional
asociada a la terapia.
Dietas de muy bajo valor calórico
Las dietas de muy bajo contenido calórico (en inglés very
low calorie diet o VLCD), se conocen como aquéllas que
aportan <800 kcal/día. Administradas durante las primeras
12 a 16 semanas de tratamiento, producen una mayor pér-
dida inicial que las dietas hipocalóricas convencionales; sin
embargo, la pérdida de peso a largo plazo no difiere entre
ambas. Deben contener proteínas de alto valor biológico,
ricas en aminoácidos esenciales y la suplementación con
vitaminas y minerales según las recomendaciones interna-
cionales. Se debe realizar una evaluación médica estrecha
tanto antes como durante el tratamiento, no prolongar
su duración más allá de las 16 semanas y combinar un
programa de mantenimiento que contenga medidas de
educación alimentaria. Las situaciones en las que estaría
especialmente indicado el uso de una VLCD:
87
y Necesidad de una pérdida de peso rápida, como por
ejemplo en insuficiencia respiratoria severa o cirugía
y En patología grave asociada a la obesidad que responde
a la reducción ponderal, como la DM tipo 2, HTA, dislipe-
mia o SAOS.
Ejercicio físico
El ejercicio es indispensable, fundamental e irrenunciable.
La intervención debe dirigirse a una dosis mínima eficaz
para obtener beneficios globales. El entrenamiento de
fuerza debe ser el eje vertebrador del proceso, que debe
considerar la inclusión posterior de estímulos a nivel cardio-
respiratorio y de movilidad articular. El ejercicio presenta
numerosos beneficios: reduce el riesgo de mortalidad car-
diovascular, mejora el control glucémico y la sensibilidad a
la insulina, disminuye la tensión arterial, mejora la capaci-
dad pulmonar, ayuda en el control del peso, disminuye el
riesgo de cáncer de colon y mama. Influye asimismo en el
perfil lipídico aumentando los niveles de HDL.
Pacientes que van a comenzar un programa de ejercicio in-
tenso y que previamente tenían una vida sedentaria deben
someterse a una revisión médica para evaluar y minimizar
posibles riesgos (arritmias, infarto de miocardio). No obs-
tante, los beneficios derivados del ejercicio superan a estos
posibles riesgos.
Fármacos
El tratamiento farmacológico se debe utilizar como apoyo
de la dieta y el ejercicio y nunca como único tratamiento.
Indicados en pacientes con obesidad (IMC >30), o con so-
brepeso grado II (IMC 27-29,9) si asocian comorbilidades
cardiovasculares, que no hayan conseguido los objetivos
de pérdida de peso tras 3-6 meses de dieta y ejercicio. La
pérdida de peso con fármacos es moderada, 5-10% del
peso corporal como máximo, y la tasa de éxito no es muy
elevada.
Los fármacos aprobados actualmente en España para la
obesidad son:
y Orlistat: inhibidor de la lipasa intestinal que dificulta la
absorción de las grasas (MIR 13, 65). La esteatorrea es su
principal efecto secundario. Pérdida de peso promedio
(tras descontar placebo) de 3% (3 Kg) tras un año.
y Liraglutide: los péptidos análogos del GLP-1 provocan
saciedad precoz y náuseas, y se han visto asociados a
pérdidas de entre 4 y 8 kg.
y Naltrexona-bupropion: ambos fármacos actúan como
hiporexígenos. Provocan pérdida promedio del 5% de
peso (5 Kg).
En los últimos años se han retirado del mercado diversos
fármacos debido al desarrollo de importantes efectos
secundarios: rimonabant (ideación suicida y trastorno de-
presivo) y sibutramina (infarto de miocardio e ictus).
Los fármacos aprobados en Estados Unidos (pero no en
España) para la obesidad son: lorcaserina (agonista selec-
tivo del receptor 5HT2C), semaglutide (análogo de GLP-1)
y topiramato-fentermina (provocando sinérgicamente
saciedad precoz). Por otra parte, existen fármacos sin indi-
cación específica en obesidad que se han utilizado como la
fluoxetina, la metformina, topiramato, pramlintida.
Manual AMIR Endocrinología
IMC >30
IMC >27 con comorbilidades
Dieta hipocalórica equilibrada
+
ejercicio físico adaptado
Tratamiento farmacológico:
liraglutida
Si contraindicado /
Falta de efecto /
Intolerancia
Orlistat Naltrexona-bupropion
Figura 1. Algoritmo terapéutico para el tratamiento no quirúrgico de
la obesidad. Adaptado de: Posicionamiento de las Sociedades Española y
Portuguesa para el Estudio de la Obesidad. Ibero-Americana (2018) 8.2.4:
2325-2343.
Cirugía bariátrica
Indicada en pacientes obesos con IMC >40,
o IMC >35 con factores de riesgo cardiovas-
cular asociados, en los que ha fracasado el
tratamiento durante 2 años con dieta, ejerci-
cio y fármacos (MIR 14, 230). Los pacientes no
deben tener otras comorbilidades que disminuyan su su-
pervivencia (cáncer no tratado) o hagan que el riesgo qui-
rúrgico o anestésico sea inasumible (hepatopatía grave…),
y además se debe determinar la ausencia de trastornos
psiquiátricos.
La cirugía es la única medida terapéutica que ha de-
mostrado una pérdida de peso significativa a largo plazo
en estos pacientes, que se asocia además a una mayor
supervivencia. Sin embargo, las intervenciones son muy
agresivas y conllevan una importante morbimortalidad
(mortalidad 0,5-1%, morbilidad 20-40%) y un índice elevado
de secuelas a largo plazo.
Una vez se ha comprobado que el paciente es candidato a
cirugía bariátrica, se debe hacer un estudio pormenorizado
para decidir qué cirugía se debe realizar. Dicho estudio in-
cluye la realización de una gastroscopia que compruebe
que no existe patología a nivel gástrico antes de realizar la
intervención (MIR 14, 230), si bien en algunos centros sólo
se realiza a pacientes seleccionados.
Recuerda...
La indicación de cirugía bariátrica se establece con
IMC >40, o bien >35 si existen comorbilidades asociadas.
Técnicas quirúrgicas
Técnicas restrictivas: se basan en conseguir un estó-
y poproteinemia y déficit de B12 por malabsorción distal
mago más pequeño de lo habitual para provocar sacie-
dad precozmente. El principal efecto adverso son los
vómitos (si el paciente ingiere más alimento del que
su restricción le permite). Además, se debe informar
al paciente que no ingiera líquidos con calorías (pasan
88
rápidamente por el estómago sin verse influidos por la
restricción y el paciente gana peso).
Las técnicas restrictivas más frecuentes son la banda
gástrica ajustable y la gastrectomía vertical (tubular).
La banda gástrica se coloca alrededor del estómago y
se infla gracias a un puerto subcutáneo, permitiendo
aumentar la restricción de forma gradual. La gastrecto-
mía vertical es una técnica cada vez más utilizada que
consiste en convertir el estómago en un tubo con una
capacidad muy disminuida. Ha demostrado resultados
similares al bypass gastroyeyunal con menos complica-
ciones a largo plazo.
y Técnicas malabsortivas: se basan en disminuir la can-
tidad de intestino por la que pasa la comida. La técnica
malabsortiva clásica es el bypass yeyunoileal. Estas
cirugías son muy efectivas pero tienen muchas secuelas
metabólicas, por lo que actualmente están en desuso.
y Técnicas mixtas: asocian un componente restrictivo
y otro malabsortivo. La técnica principal es el bypass
gastroyeyunal; se basa en la creación de un reservorio
gástrico de unos 30-50 cc, que aporta el componente
restrictivo, y una Y de Roux que añade poder malabsor-
tivo. La otra técnica mixta más usada es la derivación
biliopancreática, que tiene un componente malabsortivo
mayor que el bypass gastroyeyunal.
Complicaciones precoces
A corto plazo las complicaciones son las mismas que las
de cualquier otra intervención digestiva mayor. Sin em-
bargo, estos pacientes suelen tener comorbilidades (DM,
HTA…) que complican su manejo. Las complicaciones más
frecuentes son:
y Hemorragia.
y Dehiscencia de anastomosis: complicación más temida,
con alta mortalidad. El tratamiento debe ser lo más pre-
coz posible.
y Tromboembolismo pulmonar: el paciente obeso mór-
bido tiene un riesgo trombótico muy elevado, por lo que
es fundamental realizar una profilaxis antitrombótica,
que se debe prolongar incluso tras el alta del paciente.
Complicaciones a largo plazo
Malnutrición: aparece en todos los pacientes en menor
y
o mayor grado. Por lo tanto, todo paciente intervenido
de cirugía bariátrica debe considerarse un enfermo cró-
nico y realizar un seguimiento por su endocrinólogo de
por vida. La malnutrición se puede manifestar como défi-
cit de oligoelementos como el hierro, calcio, zinc, anemia,
hipoproteinemia, etc. El tipo de malnutrición depende
del tipo de cirugía: el bypass gastroyeyunal y la deriva-
ción biliopancreática afectan fundamentalmente a la ab-
sorción de intestino delgado proximal (déficit de hierro,
calcio, vitaminas liposolubles) mientras que las cirugías
malabsortivas, al ser más extensas, provocan además hi-
(MIR 17, 93).
y Colelitiasis: por cambios en la circulación enterohepá-
tica. Aparece en el 50% de los pacientes, por lo que
frecuentemente se realiza colecistectomía profiláctica
durante la intervención (MIR 10, 76).
Tema 7 Nutrición y obesidad

y Diarrea: el componente malabsortivo de la cirugía

bariátrica hace que los alimentos no ingeridos, sobre Recuerda...
todo los ricos en grasa, sean expulsados por las heces. Un paciente intervenido de obesidad mórbida con dolor en
De esta forma, los pacientes con técnicas malabsortivas hipocondrio derecho puede sufrir colelitiasis (MIR 10, 76).
que ingieren mucha grasa no reganan peso, pero tienen
diarreas frecuentes y malolientes que pueden llegar a
ser incapacitantes.
y Vómitos: es más frecuente en las técnicas restrictivas.
Cirugía metabólica
y Síndrome de dumping: ocurre en las técnicas malabsor-
tivas (excepto en el cruce duodenal, al mantener el píloro
La cirugía metabólica consiste en operar a enfermos dia-
en el trayecto alimentario). La llegada directa de alimen-
béticos no obesos para corregir la DM y no para que
tos hiperosmolares no digeridos al intestino delgado
pierdan peso. Sólo se utiliza en pacientes con DM-2, ya
produce entrada de líquido en la luz intestinal, hipovole-
que lo que se persigue es mejorar la resistencia a la insu-
mia relativa, reacción vagal e hiperinsulinismo, y oca-
lina (no tiene sentido en DM-1).
siona un cortejo sintomático caracterizado por
inestabilidad, rubefacción facial, hipersudoración, debili- Las técnicas quirúrgicas que se utilizan son adaptaciones
dad intensa, taquicardia, dolor abdominal, náuseas, vó- de la cirugía bariátrica. La cirugía metabólica está en sus
mitos y, ocasionalmente, diarrea, que aparece entre 30 y inicios y todavía se desconoce la técnica más apropiada o
90 minutos después de la ingesta. El tratamiento consiste los pacientes que más se pueden beneficiar.
en modificaciones dietéticas: restringir azúcares simples, Este campo es uno de los más dinámicos y punteros en la
disminuir el volumen de las tomas y evitar tomar líquidos cirugía actual, y pretende provocar un cambio de mentali-
durante las comidas. Puede ser útil la adición de fibra dad para convertir una enfermedad clásicamente médica
soluble para retrasar el vaciamiento gástrico y enlentecer como la diabetes en una enfermedad quirúrgica.
el tránsito intestinal, la acarbosa y, en ocasiones, la so-
matostatina.

CLÍNICA FACTORES FAVORECEDORES

A Ceguera nocturna, xeroftalmia, Alcoholismo, malabsorción,

(RETINOL) esterilidad masculina malnutrición, infecciones

D Envejecimiento, malabsorción grasa,

Raquitismo/osteomalacia
(CALCIFEROL) déficit soleación, hiperpigmentación cutánea

E Neuropatía periférica, retinopatía,

Malabsorción grasa
(TOCOFEROL) anemia hemolítica

K Hipocoagulabilidad y hemorragias Malabsorción grasa, cirrosis, antibióticos

B1 Beri-beri, encefalopatía de Wernicke (MIR) Alcoholismo, hiperemesis, diuréticos

(TIAMINA)

B2 Ocular, lengua magenta, queilitis angular

(RIBOFLAVINA)

B3 Pelagra (síndrome 4D): Alcoholismo, déficit de B2-B6-triptófano

(NIACINA, ÁCIDO NICOTÍNICO) diarrea, dermatitis, demencia y defunción Puede aparecer en el síndrome carcinoide

B6 Glositis, afectación SN
Alcoholismo, isoniacida
(PIRIDOXINA) (neuropatia, depresion, convulsiones)

Anemia megaloblástica (causa más

B9 frecuente), trombocitopenia y leucopenia Alcoholismo, sulfamidas
(ÁCIDO FÓLICO) Defectos del tubo neural en recién nacidos

Anemia megaloblástica (MIR)

B12 Neurológica (degeneración
(CIANOCOBALAMINA) subaguda medular) (MIR)

C Escorbuto (gingivorragias, petequias,

Alcoholismo, fumadores
(ÁCIDO ASCÓRBICO) infecciones, hiperqueratosis folicular)

Tabla 1. Déficits vitamínicos.

89
Manual AMIR Endocrinología
7.2. Nutrición
Requerimientos nutricionales
Energéticos
Las necesidades energéticas diarias o gasto energético
total es la suma de:
y Gasto energético basal (GEB): medida de la cantidad de
energía que se consume en reposo (mantenimiento de
las funciones vitales); se calcula mediante la fórmula de
Harris-Benedict.
y Actividad física.
y Energía debida a la termogénesis inducida por la dieta.
Proteínas
Deben aportar el 10-15% del valor calórico total. Las necesi-
dades mínimas diarias son de 0,8-1 g/kg/día y aumentan al
aumentar el grado de estrés del paciente (enfermedades,
quemadura, cirugía), en el crecimiento, en el embarazo…
(MIR).
El valor biológico de las proteínas depende, sobre todo, del
contenido de aminoácidos esenciales, siendo mayor en las
proteínas animales y menor en proteínas vegetales (ovoal-
búmina-100%- >lactoalbúmina >proteínas de la carne >soja
>cereales >legumbres >verduras) (MIR).
Hidratos de carbono
Deben aportar el 50-60% del valor calórico total. La glu-
cosa es la fuente energética fundamental para el SNC y
las células sanguíneas. Se prefiere el consumo de hidratos
de carbono complejos o de absorción lenta (polisacáridos
como el almidón).
Lípidos
Deben aportar el 30-35% del valor calórico total. La dis-
tribución de las grasas debe ser <10% saturadas (grasa
animal, nata), 10% poliinsaturadas (ácidos grasos omega3 y
omega6: pescado azul), y el resto monoinsaturadas (aceite
de oliva). La grasas trans son las que tienen mayor corre-
lación con la patología cardiovascular, recomendándose
tomar la mínima cantidad dietética posible (<2% del total).
Se recomienda un consumo máximo de 300 mg/día de
colesterol.
Vitaminas (ver tabla 2)
Se clasifican en liposolubles (A, D, E, K) e hidrosolubles (el
resto, que no se acumulan y por tanto su sobredosificación
no produce enfermedad) (MIR).
Minerales y oligoelementos
En su mayoría, su aporte está garantizado con el consumo
de una dieta equilibrada. Aunque hay que tener en cuenta
que su déficit o exceso también puede producir patologías.
Por ejemplo, el exceso de flúor produce fluorosis (tinción
irreversible de los dientes) y el exceso de magnesio pro-
90
HIPERVITAMINOSIS CLÍNICA
Cefalea (pseudotumor cerebrii),
A
astenia, hipercalcemia
D Hipercalcemia
K En embarazadas: ictericia neonatal
B6 Neuropatía sensitiva y ataxia
Tabla 2. Hipervitaminosis.
duce diarrea, mientras que el déficit de flúor provoca el
desarrollo de caries y el de magnesio, parestesias e incluso
tetania.
VALOR ENERGÉTICO DE LOS MACRONUTRIENTES
Carbohidratos 4 kcal por gramo
Proteínas 4 kcal por gramo
Grasas 9 kcal por gramo
Tabla 3. Valor energético de los macronutrientes (MIR 19, 47).
Valoración nutricional
Durante milenios, la causa fundamental de malnutrición
ha sido la infranutrición, pero en las últimas décadas han
aparecido nuevas formas de malnutrición ligadas a enfer-
medad aguda o crónica. Históricamente, se ha dividido la
malnutrición en proteica, calórica y mixta, centrando la
valoración nutricional en esos dos aspectos.
y Para la valoración calórica, se utilizan el peso actual,
el IMC, la pérdida de peso reciente (lo más importante)
(MIR) y los pliegues cutáneos.
y Para la valoración proteica, se utiliza la masa muscular
y proteínas plasmáticas de vida media corta, como la al-
búmina (20 días, mal marcador en enfermedad aguda)
(MIR), transferrina (8-10 días), prealbúmina (2 días) (MIR)
y proteína ligadora de retinol (RBP, 10-12 horas). Ninguna
de ellas es válida en hepatopatías (MIR); la prealbúmina y
RBP se elevan falsamente en insuficiencia renal.
En la actualidad, la valoración nutricional es más compleja
y debe ser multifactorial mediante el uso de escalas
validadas, como la MNA o MNA-SF, especialmente en el
paciente anciano u hospitalizado (MIR 14, 166), donde se
ven otras formas de malnutrición como la malnutrición
ligada a enfermedad aguda o el síndrome de obesidad
sarcopénica. El consenso GLIM (Global Leadership Initiative
in Malnutrition) ha modificado la definición y diagnóstico
de la malnutrición para adaptarse a esta nueva realidad.
El screening de malnutrición debería realizarse a todo
paciente hospitalizado, anciano o pluripatológico, y debe
Tema 7 Nutrición y obesidad
basarse en escalas validadas como el MNA o el índice
CONUT (incorpora edad, albúmina y linfocitos, y por tanto
permite alarmas automáticas analíticas). Si el screening es
positivo se debe hacer valoración nutricional completa. El
diagnostico de malnutrición se basa en la presencia de ≥1
criterio fenotípico + ≥1 criterio etiológico:
y Criterios fenotípicos: pérdida de peso no intencionada
(>5% en menos de 6 meses o >10% en más de 6 meses),
bajo IMC (<20 en menores de 70 años o <22 en mayores
de 70 años), y baja masa muscular.
y Criterios etiológicos: descenso de la ingesta (<50% de
requerimientos durante >1 semana, o cualquier reduc-
ción durante >2 semanas), enfermedad malabsortiva
crónica, y enfermedad grave aguda o crónica.
La malnutrición, por tanto, es posible en presencia de IMC
elevado y sin alteraciones proteicas en sangre. Se consi-
dera malnutrición grave con criterios fenotípicos más gra-
ves (como IMC <18,5 o pérdidas de peso no intencionadas
>10% en 6 meses o >20% en más de 6 meses).
Tipos de malnutrición
Clásicamente la malnutrición se clasificaba según el tipo de
déficit. Esta clasificación sigue siendo válida para la malnu-
trición por bajo aporte.
y Malnutrición calórica o marasmo: debida a déficit ener-
gético sostenido. Existe disminución de grasa corporal,
peso, y proteínas somáticas.
y Malnutrición proteica o kwashiorkor: debida a déficit
proteico (basta con semanas). Existe déficit de proteínas
viscerales, y peso corporal conservado por edema; tiene
peor pronóstico y mayor tendencia a infecciones.
y Malnutrición mixta proteico-calórica: típica del marasmo
crónico con un factor estresor que provoca pérdida pro-
teica asociada.
Actualmente, la desnutrición se clasifica en función del
mecanismo etiológico.
y Malnutrición por bajo aporte o inanición. Es la debida a
ingesta insuficiente o procesos malabsortivos. Es la más
frecuente en entornos socioeconómicos deprimidos, y la
causa fundamental de malnutrición en el mundo. Tiene
riesgo aumentado de síndrome de realimentación. Su
fenotipo habitual es de marasmo.
y Malnutrición ligada a enfermedad aguda. Debida
a hipercatabolismo inducido por enfermedad aguda,
unido habitualmente a descenso de ingesta. Tiene un
estado hipercatabólico por la inflamación (bajo riesgo
de síndrome de realimentación). Habitualmente el feno-
tipo es de déficit proteico o proteico-calórico. Es la más
frecuente en el paciente ingresado, especialmente en
ancianos y pacientes frágiles.
y Malnutrición ligada a enfermedad crónica. Debida al
hipercatabolismo de la enfermedad crónica, y en mu-
chos casos hiporexia asociada. Se recomienda la división
entre enfermedades inflamatorias (como tuberculosis,
VIH, lupus, artritis reumatoide…) y enfermedades sin in-
91
flamación percibida (como cáncer, insuficiencia cardiaca,
cirrosis o insuficiencia renal crónica), donde se denomina
clásicamente caquexia.
Las malnutriciones asociadas a estados hipercatabólicos
no conllevan un riesgo aumentado de síndrome de rea-
limentación; al revés, se benefician de terapia nutricional
intensiva con regímenes hiperproteicos (dietas enriqueci-
das o suplementación nutricional). Los pacientes oncoló-
gicos, las intervenciones quirúrgicas, la insuficiencia renal
o la cirrosis, y el paciente crítico en general, se benefician
especialmente de la terapia nutricional.
Un fenotipo especial es la obesidad sarcopénica: pacien-
tes con un IMC elevado por exceso de grasa corporal, que
pierden masa muscular de forma crónica por inactividad,
o de forma aguda por enfermedad intercurrente. Es un
fenotipo con alta fragilidad y riesgo de evolución hacia
dependencia y complicaciones.
Síndrome de realimentación
(MIR 20, 83; MIR 19, 92; MIR 13, 64)
Puede ocurrir al reintroducir la alimentación en pacientes
previamente malnutridos por déficit: anorexia nerviosa,
ancianos, pacientes oncológicos con hiporexia, alcohólicos,
situación de indigencia... El riesgo es más bajo en situacio-
nes hipercatabólicas. Cursa con sobrecarga de volumen y
alteraciones iónicas como hipofosfatemia, hipopotasemia,
hipomagnesemia e hipocalcemia. Puede presentar com-
plicaciones potencialmente fatales como arritmias, insufi-
ciencia cardiaca, infarto de miocardio, debilidad muscular,
confusión o crisis comiciales. El tratamiento consiste en la
disminución del aporte nutricional y la corrección de las al-
teraciones iónicas. Para prevenirlo, es importante iniciar la
alimentación progresivamente, habiendo corregido antes
las alteraciones iónicas presentes.
Nutrición artificial
Indicaciones
Se debe prescribir nutrición artificial a un paciente que
cumpla alguno de los siguientes criterios:
y Si lleva más de 7 días sin alimentarse.
y Si se prevé que no vaya a poder alimentarse en los próxi-
mos 10 días.
y Si presenta una pérdida de peso aguda mayor del 10%
del habitual.
Nutrición enteral
Siempre que sea posible (esto es, que el aparato digestivo
sea funcionante), se intentará utilizar la vía enteral por ser
más fisiológica, presentar menos complicaciones y ser más
barata.
La nutrición enteral puede administrarse por vía oral, o,
si esto no es posible (disfagia, coma, anorexia), por vía
enteral mediante sondas (nasogástricas, nasoduodenales,
nasoyeyunales) u ostomías cuando se prevé que la nutri-
ción enteral se va a prolongar más allá de 4-6 semanas
(gastrostomía, yeyunostomía) (MIR 18, 94).
Manual AMIR Endocrinología
Administración: en sondas gástricas se realiza de forma
intermitente (cada 4-6 horas, o continua en casos de alto
riesgo de aspiración), mientras que en sondas intestinales
se realiza de forma continua durante un periodo de tiempo
variable (de 8 a 24 horas). La nutrición debe administrarse
más allá del píloro si existen problemas en el vaciado gás-
trico (MIR).
Contraindicaciones: obstrucción intestinal, íleo intestinal,
fístulas intestinales de alto débito (>500 ml/día) e intole-
rancia a las sondas.
Complicaciones (menores que en la nutrición parenteral):
diarrea, vómitos, aspiración pulmonar, obstrucción de la
sonda.
Nutrición parenteral
Administración de soluciones de elementos nutritivos en
el torrente sanguíneo. Puede ser parcial –cuando el aporte
i.v. suplementa al aporte enteral– o total –cuando la totali-
dad de las necesidades nutritivas se aportan por esta vía–.
Según la vía de acceso puede ser periférica (vena cefálica
o basílica) o central (vena subclavia o yugular interna). Las
vías periféricas se utilizan en periodos cortos porque en
tiempos prolongados se producen flebitis.
92
Indicaciones de la nutrición parenteral
Cuando existe imposibilidad más allá de 7 días (MIR 16, 87;
MIR) para satisfacer por vía digestiva las necesidades nutri-
cionales de pacientes con procesos médicos o quirúrgicos:
y Fístulas intestinales de alto débito.
y Pancreatitis agudas graves: también puede utilizarse la
nutrición enteral administrada pospíloro (sonda nasoye-
yunal).
y Peritonitis con íleo intestinal.
y Síndrome del intestino corto: resección intestinal masiva.
y Obstrucción intestinal.
y Íleo paralítico.
y Intolerancia a nutrición enteral.
y Enteritis por radio o quimioterapia.
Complicaciones de la nutrición parenteral
Mecánicas: neumotórax, trombosis, embolia gaseosa.
y
y Metabólicas: hiperglucemia, sobrecarga de líquidos, hi-
pofosfatemia, hipertrigliceridemia.
y Infecciosas: sepsis por contaminación del catéter.
y Hepáticas: aumento de transaminasas, colestasis hepática.
Tema 8
Metabolismo y errores congénitos
del metabolismo
Autores: Andrés Manuel Cortés Troncoso, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Juan Miguel Antón Santos, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid)., Ilduara Pintos
Pascual, H. U. Puerta de Hierro (Majadahonda, Madrid).
ENFOQUE MIR
Tema novedoso, con importante presencia en las últimas con-
vocatorias. Agrupa preguntas básicas de bioquímica y fisiolo-
gía, y preguntas clínicas sobre enfermedades congénitas del
metabolismo. El temario potencial es amplísimo, así que prima
rentabilizar el esfuerzo: es fundamental el metabolismo de la
glucosa y glucógeno, y el metabolismo energético. Esquematiza
los tipos de alteraciones congénitas para reconocer los grandes
casos clínicos.
8.1. Metabolismo
Introducción al metabolismo energético
Las fuentes fundamentales de energía para el organismo
son el glucógeno tisular, la glucosa circulante y los ácidos
grasos circulantes. Es importante recordar el uso que
hacen los distintos órganos de estas fuentes de energía:
Hígado
El hígado tiene un gran reservorio de glucógeno (5-10% de
la masa hepática), que no usa para consumo propio sino
como reserva energética (riesgo de hipoglucemias en insu-
ficiencia hepática), ya que utiliza como fuentes energéticas
glucosa y ácidos grasos.
Libera a la sangre glucosa, ácidos grasos y cuerpos cetóni-
cos para su consumo periférico.
Cerebro
El cerebro carece de reservas significativas de glucógeno
(salvo pequeñas cantidades en células gliales), por lo que
necesita usar moléculas circulantes. No puede aprovechar
los ácidos grasos de cadena larga circulantes, por lo que
aprovecha tan solo glucosa (en periodo postprandial y
ayuno precoz) y cuerpos cetónicos (en ayuno, principal
fuente energética).
Músculo
El músculo tiene reservas energéticas en forma de glucó-
geno (solo 1-3% de la masa muscular, pero supone 2/3 de
las reservas corporales de glucógeno) y creatina-fosfato.
Puede obtener energía por diversas vías. Su fuente ener-
gética depende del grado de actividad:
y En reposo, utiliza ácidos grasos.
y En ejercicio submáximo leve, ácidos grasos y glucosa
circulante. Inicialmente predomina el metabolismo de
93
glucosa por fosforilación oxidativa; con ejercicio prolon-
gado (>4 horas) predomina la oxidación lipídica.
y En ejercicio submáximo moderado e intenso, glucosa
circulante y glucógeno tisular mediante glucolisis aeró-
bica. Aparecerá agotamiento al acabarse el glucógeno
(“pájara”).
y En ejercicio isométrico intenso se usan las reservas tisu-
lares de creatina-fosfato y de glucógeno tisular mediante
glucolisis anaeróbica.
Las rutas del metabolismo energético muscular son:
y Ruta de la creatina-fosfo-kinasa (CPK): la CPK permite
liberar la energía acumulada en forma de creatina-
fosfato, trasformando ADP en ATP al traspasar un grupo
fosfato de alta energía. La fosfocreatina muscular su-
pone una reserva mínima, útil en los primeros segundos
del metabolismo anaeróbico de muy alta intensidad; se
repleciona en cuanto haya oxigenación adecuada del
musculo.
y Ciclo de las purinas: en ejercicio de muy alta intensi-
dad, se puede generar ATP mediante la adenilato-kinasa,
usando dos moléculas de ADP para generar 1 ATP + 1
AMP. El AMP acumulado conduce a fatiga muscular; se
puede eliminar mediante la mioadenilato deaminasa,
que transforma AMP en IMP (inosina monofosfato) y
libera amonio. Esta reacción es más intensa en las fibras
tipo 2 (“fibras rápidas”).
y Glucolisis (se estudia más adelante): el glucógeno muscu-
lar libera glucosa-1-fosfato (glucogenolisis), que se trans-
forma en glucosa-6-fosfato y se introduce en la glucolisis
para producir 2 moléculas de piruvato.
- Glucolisis aeróbica: en ejercicio isotónico, con sufi-
ciente aporte de oxígeno, el piruvato generado en
la glucolisis se introduce en el ciclo de Krebs, con un
mejor aprovechamiento energético.
- Glucolisis anaeróbica: en ejercicio de alta intensidad,
especialmente isométrico (menor aflujo sanguíneo), el
piruvato se degrada a ácido láctico, cuya acumulación
en músculo y sangre produce fatiga muscular.
y Beta-oxidación lipídica (se estudia más adelante): los ácidos
grasos son el principal sustrato energético muscular en
reposo y ejercicio leve prolongado. Pueden provenir de
las VLDL circulantes o de la degradación de triglicéridos
acumulados en adipocitos. La beta-oxidación de ácidos
grasos ocurre en las mitocondrias.
y Omega-oxidación lipídica (se estudia más adelante): se
produce en ayuno prolongado.
Manual AMIR Endocrinología

Metabolismo de los hidratos de carbono Una vez la glucosa es fosforilada a glucosa-6-fosfato, per-
manece en el interior celular. Sólo las células hepáticas, el
epitelio tubular renal y las células epiteliales intestinales
Papel central de la glucosa en el disponen de glucosa-6-fosfatasa, que revierte la reacción
metabolismo hidrocarbonado previa para poder devolver glucosa a la circulación.
Los productos finales de la digestión de los alimentos con La glucosa-6-fosfato es utilizada por las células para pro-
hidratos de carbono en el tubo digestivo son la glucosa ducir energía (glucólisis) o almacenarse como glucógeno
(80%), fructosa y galactosa. La mayoría de galactosa y fruc- (gran polímero de glucosa). El glucógeno está formada por
tosa es rápidamente convertida en glucosa en el hígado, lo grandes cadenas lineales de glucosa unida por enlaces
que implica que las concentraciones plasmáticas de galac- α(1-4), y ramificaciones periódicas mediadas por enlaces
tosa y fructosa sean muy bajas. Por tanto, la glucosa (>95% α(1-6). Todas las células del organismo pueden almacenar
de los monosacáridos plasmáticos) es la molécula final a algo de glucógeno, pero lo hacen especialmente el hígado
través de la cual los hidratos de carbono se transportan a (5% de su peso) y el músculo (3%). Se dispone de cantidad
las células para la producción de energía. suficiente para mantener las necesidades energéticas del
organismo durante 12-24 horas. Cuando las células se
saturan de glucógeno, la glucosa adicional se convierte en
triglicéridos en los hepatocitos y adipocitos, acción condu-
Membrana celular del hepatocito cida igualmente por la insulina.
Galactosa Galactosa-1-fosfato
Glucogenogénesis o glucogénesis
El glucógeno es la forma de acumulación intracelular de la
Glucógeno
glucosa. Tiene grandes cadenas lineales de glucosa unida
por enlaces α(1-4), y ramificadas periódicamente mediante
enlaces α(1-6).
La incorporación de moléculas de glucosa al glucógeno en
Glucosa Glucosa-6-fosfato el hepatocito o miocito sigue una vía metabólica muy pre-
cisa. La glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato
para posteriormente convertirse en uridina difosfato-glu-
cosa que finalmente se incorpora en glucógeno mediante
Fructosa Fructosa-6-fosfato la enzima glucógeno sintasa.

Glucólisis Membrana celular del hepatocito

Glucógeno
Figura 1. Vías metabólicas de la conversión de glucosa, fructosa y galac- Glucógeno
sintasa
tosa en los hepatocitos.
Glucógeno
Uridina difosfato glucosa fosforilasa
La glucosa difunde de la circulación a las células a través de
difusión facilitada (canales GLUT) siguiendo un gradiente
de concentración. El transporte en la membrana gastroin-
testinal y en el riñón se realiza mediante unos co-transpor- Glucosa-1-fosfato
tadores específicos de sodio-glucosa (SGLT), en el que el
transporte activo de sodio provee la energía para absorber Glucoquinasa
la glucosa contra una diferencia de concentración.
La acción de la insulina pancreática aumenta en más de 10 Glucosa Glucosa-6-fosfato
veces la capacidad de las células en los distintos tejidos de
captar glucosa y otros monosacáridos, al aumentar de ma- Glucosa-6-fosfatasa
nera muy significativa la densidad de canales GLUT en la
membrana celular. En ausencia de insulina, la captación de
glucosa es insuficiente para abastecer la cantidad habitual Glucólisis
de glucosa necesaria para el metabolismo energético a ex-
cepción del cerebro, donde la captación es independiente
de insulina. Figura 2. Reacciones de la glucogenogénesis y glucogenolisis. La glucosa-
Una vez entra en la célula, la glucosa es transformada a 6-fosfatasa del hepatocito (ausente en la mayoría de tejidos) permite
glucosa-6-fosfato siguiendo la reacción: liberar glucosa a la circulación sanguínea.

Glucoquinasa (hígado) La neoglucogénesis o gluconeogénesis hepática es la

Hexoquinasa (resto de células) formación de nueva glucosa a partir de otras moléculas
Glucosa Glucosa-6-fosfato mas pequeñas, tales como lactato o piruvato (de la propia
glucolisis, en el llamado ciclo de Cori), glicerol (degradación
ATP ADP de triglicéridos) o alanina (catabolismo de aminoácidos

94
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

(MIR 21, 26)). La nueva glucosa formada también puede Glucosa-6-fosfato

ser almacenada como glucógeno, ser utilizada mediante
glucólisis o liberarse a la circulación general para abastecer
de energía a otros tejidos. La neoglucogénesis hepática se
Fructosa-6-fosfato
facilita en el periodo de ayuno gracias al glucagón plasmá-
tico, que libera precursores a distancia y facilita la acción Fosfofructoquinasa
enzimática para la nueva formación de glucosa.
Fructosa-1,6-difosfato
Glucogenolisis
Implica la descomposición del glucógeno en glucosa para
ser utilizada localmente (p. ej., en el músculo) o ser liberada Dihidroxiactenona 2 Gliceraldehído-3-fosfato
a la circulación (glucógeno hepático). Para que el glucó-
geno se pueda descomponer en glucosa, primero debe
“desramificarse” en los lisosomas (enzima desramificante) 2 Difosfoglicerato
y convertirse en una molécula totalmente líneal (enlaces
α(1-4)). Posteriormente, la enzima glucógeno fosforilasa
escinde las moléculas de glucosa gracias a su fosforilación 2 Fosfoglicerato
(ver figura 2). La enzima glucógeno fosforilasa tiene dos iso-
formas, α y β, siendo la isoforma β inactiva. La adrenalina
y el glucagón (hormonas hiperglucemiantes) estimulan la
trasformación de la isoforma β hacia α (regulación alosté-
rica), activando de este modo la enzima y estimulando con 2 Piruvato
ello la producción de glucosa.

Figura 3. Glucolisis. La enzima limitante de esta reacción es la fosfofruc-

Liberación de energía de la molécula de glucosa:
glucolisis
Todas las células disponen de enzimas necesarias para
descomponer la glucosa en piruvato con el fin de obtener
ATP, concretamente 2 ATP por cada molécula de glucosa.
Reacción neta por molécula de glucosa:
Glucosa + 2 PO43- 2 Piruvato + 2 H+ + 2 H2O
toquinasa.
ciones donde la porción acetilo de la acetil-CoA se degrada
a dióxido de carbono y átomos de hidrógeno (ver figura 4).
En el proceso se forman, por cada acetil-CoA introducido,
3 NADH y 1 FADH2.
Los NADH y el FADH2 son utilizados por la cadena respira-
toria mitocontrial para producir ATP mediante fosforilación
oxidativa.

2 ADP 2 ATP
2 NAD+ 2 NADH
El piruvato generado por la glucolisis puede terminar de
metabolizarse por las rutas de glucolisis aeróbica o anae-
róbica, generando mayor energía por la ruta aeróbica.
Además, las 2 moléculas de NADH generadas pueden en-
viarse a las mitocondrias para incorporarse a la cadena
respiratoria mitocondrial y producir 6 ATP. Para ello es
preciso el uso de sistemas de “lanzaderas” que permitan
atravesar la membrana mitocondrial; las dos lanzaderas
mitocondriales son la lanzadera del glicerol-trifosfato
(transforma NADH citoplasmatico en FADH2 intramitocon-
drial, es unidireccional) y la lanzadera malato-aspartato
(transloca NADH, es bidireccional). Ambas lanzaderas con-
sumen 2 ATP (producción neta de 4 ATP vía NADH).
(Ver figura 3)
Glucolisis aerobia:
ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa
El piruvato producido en la glucolisis entra en las mitocon-
drias y es transformado en acetil-coenzima A (acetil-CoA)
mediante decarboxilación oxidativa, que es el sustrato del
ciclo de Krebs (también llamado ciclo de ácidos tricarboxí-
licos o ciclo del ácido cítrico). El ciclo de Krebs tiene lugar
en la matriz mitocondrial y consiste en una serie de reac-
Fosforilación oxidativa
El resultado neto de la glucolisis aerobia (glucolisis + ciclo
de Krebs + fosforilación oxidativa) es una producción de
38 ATP por cada molécula de glucosa. La mayoría de dicha
energía se consigue gracias a la fosforilación oxidativa,
que tiene un rendimiento energético hasta 18 veces su-
perior a la glucolisis anaeróbica; es la fuente fundamental
de energía del metabolismo aeróbico de la glucosa, ácidos
grasos y cuerpos cetónicos (ver figura 5).
La fosforilación oxidativa consiste en la oxidación de
átomos de hidrógeno de las moléculas de NADH y FADH2
producidas, así como en menor medida de los H+ libres
generados (cada uno puede producir 1 ATP) en la cadena
respiratoria mitocondrial (cadena de transporte de elec-
trones). Dicha cadena se compone de cuatro subunidades
que se transportan electrones entre ellas, y precisa dos
cofactores (coenzima Q10 y citocromo C). Básicamente, las
subunidades bombean protones al espacio intramembra-
noso de la mitocondria; su retorno a la matriz mitocondrial
proporciona energía a la enzima ATP-sintetasa, que forma
ATP a partir de ADP.
Las concentraciones intracelulares de ATP producen un
feedback negativo sobre la enzima inicial de la glucolisis
(fosfofructoquinasa), inhibiendo la glucolisis cuando la cé-
lula dispone de suficiente ATP. Por el contrario, el aumento
de ADP intracelular aumenta la actividad de esta enzima.

95
Manual AMIR Endocrinología

NAD+

Isocitrato NADH + H+

Citrato
α-cetoglutarato
CoA
NAD+

Piruvato deshidrogenasa Ciclo

Piruvato Acetil-CoA
de NADH + H+
CoA-SH CO2
Oxalacetato Krebs
NAD+ NADH + H+ Succinil-CoA

NADH + H+

GTP
NAD+ Malato Succinato

Fumarato
FAD

FADH2

Figura 4. Metabolismo aeróbico del piruvato. Conversión de piruvato en acetil-CoA, e incorporación de dicho sustrato en el ciclo de Krebs. En total se
producen 4 NADH y 1 FADH2, que se incorporan a la cadena respiratoria mitocondrial. Cada molécula de piruvato tiene un rendimiento energético de 15
ATP (cada NADH + H+ produce 3 ATP y cada FADH2 produce 2 ATP, y además se produce 1 GTP).

Glucosa Ácidos grasos Citoplasma

Glucólisis

Piruvato Acil-CoA

Decarboxilación Matriz mitocondrial

oxidativa β-oxidación
Piruvato Acetil-CoA Acil-CoA

Ciclo de
Krebs
H+

Poder reductor NADH + H+, FADH2 ADP + Pi ATP

Membrana interna
ATP
I II III IV sintetasa
Q C
Espacio intermembrana
H+ H+ H+ H+ H+
Membrana externa

Q: coenzima Q10; C: citocromo C.

Figura 5. Fosforilación oxidativa.

96
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo
Liberación anaerobia de energía: glucolisis anaerobia
En situaciones de hipoxemia no es posible incorporar piru-
vato a las mitocondrias para realizar el ciclo de Krebs, de
modo que la mayoría del piruvato producido en la glucoli-
sis sufre una vía alternativa de metabolismo que lo trans-
forma en ácido láctico:
Lactato deshidrogenasa (LDH)
Piruvato + H+
NADH NAD+
El ácido láctico puede ser rápidamente reconvertido a pi-
ruvato en el hígado, una vez se normaliza la concentración
de oxígeno, para continuar la vía aeróbica de degradación
de glucosa con el ciclo de Krebs. Dentro de los tejidos que
pueden utilizar ácido láctico de manera eficiente para la
producción de energía destaca el músculo cardiaco, siendo
durante el ejercicio intenso una fuente adicional de energía.
Ruta de las pentosas-fosfato
La ruta o lanzadera de las pentosas-fosfato es una ruta
metabólica que entrelaza el metabolismo glucídico con el
metabolismo lipídico y nucleotídico. Está regulada por la
insulina y por la proporción de NADPH/NADP+ intracelular.
Consta de dos fases: fase oxidativa y fase no oxidativa.
y Fase oxidativa: consta de 4 reacciones enzimáticas,
siendo la más importante la primera, mediada por la
enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PDH). En
esta fase la glucosa-6-fosfato se transforma en ribosa-
5-fosfato, generando 2 moléculas de NADPH. La ribosa-
5-fosfato es necesaria para la síntesis de nucleótidos;
así, esta fase enlaza el catabolismo glucídico con el ana-
bolismo nucleico.
Glucosa-6-fosfato
NADP+
G6PDH
NADPH
6-Fosfogluconolactona
6-Fosfogluconato
NADP+
NADPH
Ribulosa-5-fosfato
Ribosa-5-fosfato
G6PDH: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Figura 6. Fase oxidativa de la ruta de las pentosas-fosfato.
y Fase no oxidativa: es una ruta bidireccional que per-
mite, en función de las necesidades de la célula, trasfor-
mar las pentosas-fosfato en gliceraldehído-3-fosfato y
fructosa-6-fosfato (que proseguirán con la ruta glucolí-
tica para generar energía, o acetil-CoA para anabolismo
lipídico) o viceversa (generando sustrato para anabo-
lismo de nucleótidos).
Utilidades de la ruta de las pentosas-fosfato:
Ácido láctico En el hematíe: generar poder reductor. La fase oxida-
y
tiva de la ruta de las pentosas-fosfato es primordial para
proteger al hematíe del estrés oxidativo (MIR 20, 29), dado
que la ruta de las pentosas-fosfato es la única ruta de
génesis de NADPH en eritrocitos. El NADPH es imprescin-
dible para reducir la hemoglobina oxidada y regenerar el
glutation. Por ello, el déficit de G6PDH es una causa de
anemia hemolítica intracorpuscular, especialmente ante
estrés oxidativo, a la vez que protege contra la malaria
(Plasmodium es más sensible al estrés oxidativo que el
hematíe).
y En el tejido adiposo: síntesis de ácidos grasos. La fase
oxidativa produce NADPH. La fase no oxidativa produce
gliceraldehído-3-P y fructosa-6-fosfato, que entran a la
ruta glucolítica y generan acetil-CoA (a la par que ATP y
NADH). El acetil-CoA se usará como sustrato para la sín-
tesis de ácidos grasos, gastando ATP y poder reductor.
y En el músculo: producción de energía. En el músculo
hay baja necesidad de NADPH, por lo que se inhibe la
fase oxidativa; se usa la fase no oxidativa para generar
sustratos de la glucolisis (de forma análoga al adipocito) y
generar o bien energía para la actividad muscular o bien
sustratos para la gluconeogénesis.
y En las células proliferativas (epitelios, etc.): síntesis de
ácidos nucleicos. Se utilizan la fase oxidativa, y la fase
no oxidativa invertida, para producir ribosa-5-fosfato.
Regulación de la glucemia
El páncreas secreta dos hormonas fundamentales para
la homeostasis de la glucemia, la insulina y el glucagón,
que intervienen igualmente en el metabolismo de lípidos
y proteínas. El páncreas humano dispone de 1-2 millones
de islotes de Langerhans. Los islotes disponen de 3 tipos
de células: alfa (glucagón), beta (insulina y amilina, célula
mayoritaria que constituye el 60% del islote) y delta (so-
matostatina). Las principales funciones de la insulina son:
y Introducir la glucosa dentro de las células a través de la
generación de canales GLUT en la superficie de las mis-
mas para utilizarla (para formar energía o almacenarla
en forma de glucógeno).
y Almacenar el exceso de carbohidratos de la dieta como
glucógeno en hígado o músculo.
y Almacenar el exceso de carbohidratos y grasas en la
dieta en el tejido adiposo (lipogénesis)
y Transformación de aminoácidos en proteínas, así como
la inhibición de la descomposición de proteínas.
La insulina se forma en los ribosomas de la célula beta en
forma de preproinsulina. Posteriormente se transforma en
el retículo endoplásmico a proinsulina, de menor peso mo-
97
 Manual AMIR Endocrinología

lecular, para finalmente en el aparato de Golgi escindirse

en insulina y péptido C (sin actividad biológica conocida), Insulina
que son empaquetados en gránulos y secretados en pro-
porciones equimolares. GLUT-2
La mayoría de los hidratos de carbono de la dieta provie-
nen del almidón, la sacarosa y la lactosa, y son hidrolizados
hasta monosacáridos como la glucosa, la fructosa y la ga-
lactosa en las células de la mucosa intestinal. La galactosa
Glucosa (difusión)
y la fructosa son rápidamente convertidas en el hígado a
glucosa. El sensor de la célula beta es la glucoquinasa, que
detecta la elevación de la concentración de glucosa plas- Glucoquinasa
mática y aumenta la síntesis y secreción de la insulina plas-
mática. En condiciones de ayuno la glucemia plasmática
permanece entre 80-90 mg/dl, aumentando hasta 120-140
Glucosa-6-fosfato
mg/dl a la hora después de la comida con vuelta a valores
preprandiales a las 2 horas de la comida. Al aumentar
rápidamente la glucemia tras las comidas, la secreción de Oxidación
insulina es bifásica:
1. 1.ª fase con elevación casi 10 veces de la insulinemia
previa, durante los 3-5 minutos siguientes a la elevación ATP
de la glucemia plasmática. Esto es debido a liberación Ca++
de hormona preformada de las células beta, disminu-
yendo a valores intermedios a los 10 minutos.
2. 2.ª fase con aumento progresivo de la secreción de in- K+ Despolarización
de la membrana
sulina, tanto de insulina preformada como de nueva
síntesis.
3. Inicia a los 15 minutos, con aumento progresivo alcan-
zando una meseta en las 2-3 horas siguientes. Puede Cierre de canales de potasio Apertura de canales de calcio
(ATP sensible) (efecto tras despolarización)
alcanzarse una concentración plasmática de insulina
10-25 veces los niveles de insulina previos a la comida.
Figura 8. Control de la secreción de insulina por la célula beta pancreática.
Cuando entra glucosa en la célula mediante el transportador GLUT-2,
produce ATP por vía glucolítica. Dicho ATP produce el cierre de canales
Primera fase
de K+, lo que conduce a la despolarización de la membrana celular. Esta
Secreción de insulina

despolarización abre canales de calcio voltaje-dependientes, y la entrada

de calcio a la célula aumenta la liberación de gránulos de insulina prefor-
mada así como la síntesis de mayor insulina en los ribosomas.

Segunda fase Los receptores de insulina se encuentran en la superficie

celular (dos subunidades alfa fuera de la membrana celular
y dos beta transmembrana, unidas por puentes disulfuro).
La unión de la insulina a su receptor en las células desen-
cadena una cascada de fosforilación intracelular mediante
la activación de una tirosina-kinasa que tras una serie de
Basal reacciones enzimáticas conduce a un aumento de canales
de glucosa transmembrana (GLUT), así como a un aumento
de la permeabilidad de las membranas a aminoácidos para
la síntesis proteica.
0 10 20 80
La insulina facilita la captación y depósito de glucosa en el
Tiempo (minutos)
hígado mediante:

Figura 7. Fases de secreción de la insulina tras un estímulo hiperglucémico. y Inactivación de la glucógeno fosforilasa hepática (enzima
encargada de descomponer el glucógeno hepático).

Por tanto, la capacidad de secreción es espectacular tanto
por su velocidad como intensidad tras un estímulo de glu-
cosa, y por su altísima velocidad en desaparecer del plasma
a los 3-5 minutos del regreso de la glucemia a valores de
ayuno, previniendo de esta manera la hipoglucemia.
La secreción de insulina por la célula beta está represen-
tada en la figura 8. Cuando se secreta a la sangre circula en
su forma libre, con una semivida plasmática de 6 minutos.
Es degradada por la enzima insulinasa en el hígado.
y Aumento de la actividad de la enzima glucoquinasa: la
fosforilación intracelular impide la salida de la glucosa
del hepatocito.
y Aumento de la actividad de la enzima glucógeno sintasa.
Durante el periodo interprandial, al ir disminuyendo la con-
centración de insulina e ir aumentando progresivamente
la de glucagón, disminuye la captación de glucosa en el
hígado mientras que se produce liberación de glucosa. Esto
es así por activación tanto de la enzima glucógeno fosfori-

98
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo
lasa (que escinde el glucógeno en glucosa-1-fosfato) como
de la enzima glucosa-6-fosfatasa, que escinde el fosfato de
la glucosa para que pueda salir a la sangre.
Es fundamental mantener unos niveles de glucosa estables
dado que el cerebro (mayor consumidor de glucosa) y la
retina utilizan la glucosa como único nutriente de manera
habitual para disponer energía. De hecho, casi toda la
glucosa formada por gluconeogénesis durante el periodo
interprandial se destina al metabolismo encefálico. La difu-
sión al cerebro a través de los canales GLUT no depende de
insulina, a diferencia del resto de tejidos. Por ello, durante
este periodo interprandial o de ayuno, las concentracio-
nes de insulina son mínimas, facilitando la captación de
glucosa en cerebro y disminuyendo la captación en otros
tejidos como en grasa o músculo.
Durante las primeras horas de ayuno (8-24 h), el manteni-
miento de la glucemia depende fundamentalmente de la
glucogenólisis hepática. Si el ayuno se prolonga una vez
finalizadas las reservas de glucógeno hepático, el hígado
continuará manteniendo su aporte de glucosa a la sangre
a través de la gluconeogénesis (MIR 19, 226).
Por otro lado, la insulina facilita la conversión del exceso
de carbohidratos de la dieta en ácidos grasos y posterior-
mente triglicéridos que viajan con las VLDL para ser alma-
cenadas en los adipocitos.
Metabolismo de los lípidos
Varios compuestos de los alimentos y del organismo se cla-
sifican como lípidos. Entre ellos destacan los triglicéridos, los
fosfolípidos y el colesterol. El componente básico de todos
ellos son los ácidos grasos; ácidos orgánicos hidrocarbo-
nados de cadena larga. Además de proporcionar energía
(triglicéridos), también poseen una función estructural en las
membranas celulares (colesterol, fosfolípidos y triglicéridos).
La estructura de los triglicéridos involucra a tres moléculas
de ácidos grasos de cadena larga unidas a una molécula de
glicerol. Se diferencian principalmente en el número de
carbonos en sus ácidos grasos.
CH3 (CH2)16 COO CH2
CH3 (CH2)16 COO CH
CH3 (CH2)16 COO CH2
Figura 9. Ejemplo de triglicérido: triestearina (presente en las carnes rojas).
Tanto el tejido adiposo como el hígado es capaz de alma-
cenar gran cantidad de grasa en forma de triglicéridos en
estado líquido, para poder suministrar energía a cualquier
otro tejido en caso de necesidad. Las lipasas tisulares
rompen los ácidos grasos de los triglicéridos para formar
ácidos grasos libres y ser transportados junto a la albúmina
en el plasma para su posterior oxidación para obtención
de energía. Las grasas deben aportar en la dieta el 30-40%
de las calorías totales. Todos los tejidos, a excepción del
cerebro, utilizan los ácidos grasos para obtener energía
casi de forma intercambiable con la glucosa.
De igual forma, la liberación de adrenalina y noradrenalina
desde la médula suprarrenal durante el ejercicio aumentan
la actividad de la lipasa hormonosensible presente en los
99
adipocitos (acción lipolítica), con un marcado aumento de
la utilización de los ácidos grasos en el músculo (8 veces
más durante el ejercicio).
Producción de energía a partir de ácidos grasos
La degradación mediante oxidación de los ácidos grasos
genera gran cantidad de energía. La mayor parte tiene
lugar en las mitocondrias mediante la β-oxidación, que
libera de forma sucesiva fragmentos de dos carbonos en
forma de acetil-CoA, además de NADH y FADH2 que pasan
a la fosforilación oxidativa. Para entrar en las mitocondrias,
los ácidos grasos de cadena corta y media (hasta 10 áto-
mos de carbono) se traslocan directamente, pero los de
>10 átomos de carbono precisan de la carnitina (ciclo de
la carnitina) para penetrar a la mitocondria (ver figura 10).
La beta-oxidación de los ácidos grasos está facilitada por
el glucagón, que inhibe la síntesis de malonil-CoA a partir
del acetil-Coa (etapa limitante de la biosíntesis de ácidos
grasos), derivando así el acetil-CoA al ciclo de Krebs para
generar grandes cantidades de energía (ver figura 5).
En situaciones de ayuno prolongado y alta demanda meta-
bólica se activa la omega-oxidación, que acontece en los
lisosomas. Dicho proceso degrada ácidos grasos hacia ácidos
dicarboxílicos (DCA), que penetran directos a la mitocondria,
inhibiendo el ciclo de la carnitina y acelerando la producción
energética. Los defectos de la β-oxidación mitocondrial
conducen por tanto a elevación de DCA durante el ayuno, al
activarse la omega-oxidación y no ser posible beta-oxidación.
Anabolismo lipídico: síntesis de
ácidos grasos y de triglicéridos
Los hidratos de carbono de la dieta se usan prioritaria-
mente para la génesis de energía (glucolisis) o de reserva
energética (glucogenogénesis), y las proteínas para la sínte-
sis proteica. Pero cuando la ingesta supera la capacidad de
utilización, el exceso de glúcidos o proteínas se transforma
en ácidos grasos a partir del acetil-CoA. El alcohol de la
dieta se transforma casi íntegramente en ácidos grasos.
La lipogénesis comienza con acetil-CoA, que se transforma
en malonil-CoA (etapa limitante del proceso) y de ahí en áci-
dos grasos de mayor tamaño. La lipogénesis está facilitada
por insulina e inhibida por glucagón. Los ácidos grasos, a
su vez, se acumulan en forma de triglicéridos, fundamen-
talmente en el tejido adiposo y el hígado; los del hígado se
pueden acumular localmente o transportar en sangre me-
diante las VLDL para ser almacenados en el tejido adiposo.
Esta función es importantísima como ahorro energético, ya
que solo pueden almacenarse unos centenares de gramos
de glucógeno, mientras que de grasas pueden almacenarse
kilogramos. Además, presentan mayor densidad calórica
para un mismo peso (9 kilocalorías/gramo en las grasas
vs. 4 kilocalorías/gramo de glucógeno), por lo que son al-
tamente eficientes como sustrato energético de “ahorro”.
Es importante recordar que ambos procesos son depen-
dientes de insulina (glucogenogénesis y lipogénesis), y que
en la diabetes mal controlada con insulinopenia existe un
aumento de la lipólisis. Aunque el exceso de carbohidratos
puede ser almacenado en triglicéridos, lo contrario no es
viable, no pudiéndose convertir ácidos grasos en glucosa
(MIR 18, 46): el piruvato (de la glucolisis) se puede convertir
en acetil-CoA y generar ácidos grasos, pero el acetil-CoA (de
la β-oxidación lipídica) no se puede convertir en piruvato y
regenerar glucosa.
Manual AMIR Endocrinología
Citoplasma
Membrana mitocondrial externa
Difusión
Espacio intermembrana
Membrana mitocondrial interna
Transportador
Matriz mitocondrial
CAT I; carnitina aciltransferasa I (o carnitina palmitoiltransferasa I); CAT II: carnitina aciltransferasa II (o carnitina palmitoiltransferasa I).
Figura 10. Ciclo de la carnitina: traslocación de ácidos grasos de >10 carbonos a la matriz mitocontrial.
Colesterol
El colesterol presente en la alimentación se absorbe lenta-
mente en la linfa formando parte de quilomicrones. Junto
a este colesterol exógeno, las células del organismo sin-
tetizan una concentración mayor de colesterol endógeno,
siendo su enzima limitante la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
reductasa. Está enzima se inhibe cuando existe un aumento
de la absorción del colesterol dietético, regulando la con-
centración plasmática de colesterol. Prácticamente todo
el colesterol endógeno que circula en las lipoproteínas se
sintetiza en el hígado, aunque las células pueden sintetizar
su propio colesterol, que forma parte de la estructura de la
membrana celular. Las funciones principales del colesterol
son ser componente estructural de las membranas celula-
res, formar ácido cólico que es la base de las sales biliares
(casi el 80% del colesterol total se destina para esta fun-
ción), y ser el precursor de múltiples hormonas esteroideas
de la corteza suprarrenal, ovarios, testículos y vitamina D.
Metabolismo de las proteínas
Los principales constituyentes de las proteínas son los
aminoácidos, formado por un grupo ácido (-COOH) y un
átomo de nitrógeno unido a la molécula, habitualmente
representado por el grupo amino (-NH2).
Para formar proteínas, los aminoácidos se disponen en
cadenas unidos por enlaces peptídicos. Se absorben en
pequeñas cantidades en el tubo digestivo durante las 2-3
horas siguientes a la ingesta. El recambio de aminoácidos
es tan rápido que cada hora se trasladan muchos gramos
de proteínas de una parte a otra del cuerpo en forma de
Ácido graso
Acil-CoA sintetasa
Acil-CoA
Carnitina Acil-carnitina
CAT I
Difusión
Acil-carnitina
Carnitina
CAT II
Transportador
Carnitina Acil-carnitina
Acil-CoA
aminoácidos. Los aminoácidos se incorporan al interior de
las células siguiendo un mecanismo de transporte activo. El
exceso de aminoácidos en plasma es excretado en la orina.
Una vez los aminoácidos entran al interior de la célula se
incorporan a las proteínas en los ribosomas celulares bajo
la dirección del ARN mensajero. Por tanto, el interior celu-
lar posee una gran capacidad de almacén de aminoácidos
en forma de proteínas, especialmente en los hepatocitos,
que pueden degradar en los lisosomas la estructura de las
proteínas y liberar a la sangre aminoácidos encaminados a
otras funciones metabólicas. De esta forma, la concentra-
ción plasmática de cada aminoácido permanece constante.
El flujo de aminoácidos intra y extracelular está marcado
por la acción de determinadas hormonas. Así, la insulina
o la GH aumentan la captación celular de aminoácidos,
mientras que los glucocorticoides aumentan la liberación
a la sangre de aminoácidos.
Funciones de las proteínas plasmáticas
Los principales tipos son la albúmina (mayoritaria), las
globulinas y el fibrinógeno. La albúmina es responsable
de mantener la presión oncótica intravascular y permite
transportar numerosos metabolitos (entre ellos algunas
hormonas) en la sangre. Las globulinas realizan funciones
enzimáticas en el plasma, además de ser responsables de
parte de la inmunidad natural y adquirida. La síntesis de
toda la albúmina, fibrinógeno, y la mayoría de globulinas
se produce en el hígado. Una porción de las globulinas,
las gammaglobulinas, se produce en los ganglios linfáticos.
El hígado tiene una gran capacidad de responder aumen-
tando la síntesis diaria de proteínas ante situaciones de
aumento de pérdidas, tales como ante grandes quemados
con pérdida de litros de plasma o ante macroproteinuria
en algunas enfermedades renales.
100
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo
Las proteínas plasmáticas sirven como reserva, actuando
como fuente de rápida reposición de aminoácidos para los
tejidos que las necesitan. Entre las proteínas plasmáticas,
los aminoácidos del plasma, y las proteínas tisulares existe
un estado constante de equilibrio.
Síntesis de aminoácidos: esenciales y no esenciales
Existen más de 100 aminoácidos no proteicos, que no
participan de la síntesis proteica sino que actúan como
neurotransmisores, hormonas, etc. Hay 20 aminoácidos
proteicos, que forman parte de las cadenas peptídicas
que están codificadas por el código genético. De ellos,
algunos no pueden ser sintetizados por las células propias
del organismo, precisando ser ingeridos con la alimenta-
ción (aminoácidos esenciales). En el ser humano son 10:
leucina, isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina,
triptófano, valina, histidina y (sólo en niños, debido a que
su demanda excede la capacidad de síntesis) arginina.
Los aminoácidos se generan mediante aminación de es-
queletos hidrocarbonados, mediante alguna de las siguien-
tes moléculas precursoras:
y α-Cetoglutarato: permite sintetizar glutamato, glutamina
y prolina en células humanas; y arginina e histidina en
otros organismos (aminoácidos esenciales).
y Oxalacetato: sintetiza aspartato y asparagina en células
humanas; y metionina, lisina y treonina en otros organis-
mos (aminoácidos esenciales).
y 3-Fosfoglicerato: permite sintetizar serina, glicina y cis-
teína. La cisteína no es esencial pero requiere treonina
(esencial) para su síntesis.
y Piruvato: permite sintetizar alanina en células humanas;
y valina, leucina e isoleucina en otros organismos (ami-
noácidos esenciales).
y Fosfoenolpiruvato: inicia la síntesis de los aminoácidos
aromáticos: tirosina en humanos (no esencial), y triptó-
fano y fenilalanina en otros organismos (esenciales).
y Ribosa-5-fosfato: vía no presente en humanos, permite
la síntesis de la histidina en otros organismos (aminoá-
cido esencial).
Catabolismo de los aminoácidos
La degradación de los aminoácidos se realiza en el hígado
y consta de 3 etapas, que interaccionan con otras rutas del
metabolismo básico:
y Transaminación y desaminación oxidativa.
y Ciclo de la urea.
y Degradación del esqueleto hidrocarbonado α-cetoácido
en el ciclo de Krebs.
Transaminación y desaminación oxidativa
En la transaminación, se transfiere un grupo amino del
aminoácido al α-cetoglutarato (sustrato del ciclo de Krebs),
que se convierte en glutamato (el aminoácido que ha
perdido el grupo amino se llama α-cetoácido). Hay distintas
transaminasas para cada aminoácido. El glutamato pasa a
la mitocondria para la desaminación oxidativa, mediada
por la glutamato deshidrogenasa (GDH). Esta enzima es de
las pocas que puede usar como cofactor tanto NADP+
101
como NAD+, reduciéndose a sus formas hidrogenadas
(NADPH, NADH). La GDH está estimulada por ADP e inhi-
bida por GTP; el déficit energético por tanto activa el cata-
bolismo de aminoácidos para derivar α-cetoglutarato al
ciclo de Krebs. La desaminación genera amonio libre, tó-
xico, que debe ser eliminado en forma de urea.
Citoplasma
Transaminasa
Aminoácido α-cetoácido
α-cetoglutarato Glutamato
GDH
α-cetoglutarato Glutamato
NH4 NADH NAD+
ó ó
NADPH NADP+
Ciclo Ciclo de
de Krebs la urea
Matriz mitocondrial
GDH glutamato deshidrogenasa.
Figura 11. Transaminación y desaminación oxidativa.
Ciclo de la urea
El ciclo de la urea comprende 6 reacciones enzimáticas, tanto
en la mitocondria como en el citoplasma del hepatocito, en-
caminadas a transformar el amonio libre en urea. El paso
iniciador y regulador del ciclo tiene lugar en la mitocondria:
Carbamoil-fosfato sintetasa
Amonio + CO2 Carbamoil-fosfato
El ciclo de la urea (descrito por Krebs) interacciona con el
ciclo de ácido cítrico (doble ciclo de Krebs) ya que produce
fumarato en el citosol; el fumarato puede degradarse a
malato y oxaloacetato en el citosol, y éste pasar a la mito-
condria para introducirse al ciclo de Krebs.
El ciclo de la urea se hiperactiva tanto en la ingesta rica
en proteínas (excesivo aporte de aminoácidos) como en el
ayuno prolongado (al agotar reservas de glucógeno y lípi-
dos se procede al catabolismo proteico). Las personas con
enfermedades del ciclo de la urea no toleran ni la dieta rica
en proteínas ni situaciones de ayuno o hipercatabolismo,
pues generan exceso de amonio tóxico que sobrepasa la
capacidad de eliminación.
Degradación del esqueleto α-cetoácido
Lo más habitual es la oxidación en el ciclo de Krebs para
generar energía, pero en determinados contextos metabó-
licos puede usarse para iniciar vías glucogénicas (a partir
de piruvato) o lipogénicas (a partir de acetil-CoA).
Manual AMIR Endocrinología

Integración del metabolismo energético cetónicos. Para mantener ese combustible circulante es
en el postprandio y el ayuno preciso catabolizar unos 75 g de aminoácidos (que se
transforman en alanina, que se transporta al hígado para
la gluconeogénesis (MIR 21, 26)) y 160 g de triglicéridos. La
Metabolismo postprandial pérdida de proteínas a ese ritmo es inasumible, por lo que
esta fase dura pocos días.
El periodo postprandial es un periodo fundamentalmente
anabólico. En sangre hay abundancia de nutrientes, y los
picos glucémicos estimulan la secreción de insulina, que Ayuno tardío o “fase preservadora de proteínas”
estimula su aprovechamiento mediante la glucogenogéne-
sis, lipogénesis y proteogénesis. El sustrato fundamental de En esta fase el cuerpo minimiza el catabolismo proteico;
energía es la glucosa para todos los tejidos: circulan conti- para ello, el cerebro cambia su sustrato energético básico,
nuamente aproximadamente 20 g (unas 80 Kcal) de glucosa que pasan a ser los cuerpos cetónicos (MIR 18, 49), mien-
y 3 g de triglicéridos (unas 30 Kcal), con renovación rápida. tras el resto del organismo sólo consume ácidos grasos. El
consumo de proteínas corporales se ralentiza, bajando a
unos 20 g al día, y se mantiene o aumenta el de grasas. Los
Ayuno precoz o fase glucogenolítica combustibles circulantes pasan a ser unos 80 g de glucosa
(44 g para metabolismo aerobio cerebral, 36 g para meta-
En el ayuno precoz (descanso nocturno) el descenso de
bolismo anaerobio pero sin consumo por su recirculación
insulina, unido al aumento de glucagón, permiten movilizar
en ciclo de Cori), 120 g de ácidos grasos (metabolismo de
mediante glucogenolisis las reservas de glucógeno muscu-
músculo y vísceras) y 60 g de cuerpos cetónicos (50 g para
lar (unos 150 g de glucosa, para consumo propio) y hepático
metabolismo cerebral, y unos 10 g en pérdidas urinarias).
(unos 75 g, para liberación a sangre y mantener eugluce-
El aumento de la gluconeogénesis renal produce un au-
mia (MIR 19, 226); se mantiene una reserva tan solo movi-
mento de la amoniogénesis.
lizable por catecolaminas en situación de “huida o lucha”).
El descenso del catabolismo proteico se consigue mediante
Esto permite que los distintos tejidos sigan aprovechando
el descenso de T3 y aumento de T3r (forma inactiva) y au-
glucosa como fuente energética. Las reservas de glucó-
mento del NPY (produce hipogonadismo y descenso del tono
geno contienen 1000-1200 Kcal, y su duración dependerá
simpático). Hay también descenso de testosterona e IGF1.
del grado de actividad, siendo variable entre unas 24 horas
con actividad básica, o entre el minuto 75-90 de un partido
de futbol, o a mitad de una maratón.
Fase Fase tardía
gluconeogénica Se minimiza el
Ayuno intermedio o fase gluconeogénica El catabolismo catabolismo protéico;
Fase precoz protéico genera el cerebro usa
Al agotarse las reservas de glucógeno se entra en una El cerebro y glucosa al SNC, prioritariamente
fase gluconeogénica, con hipoglucemia leve mantenida. resto de tejidos la lipolisis aporta cuerpos cetónicos
Es posible transformar aminoácidos en glucosa, pero no usan glucosa cuerpos cetónicos (y glucosa), resto
los ácidos grasos (MIR 18, 46), así que la gluconeogénesis procedente de y ácidos grasos de tejidos solo
la glucogenolisis al resto de tejidos ácidos grasos
durante al ayuno se basa en la proteólisis.
La dieta baja en hidratos de carbono (“low carb”) basa su
eficacia en que al limitar los carbohidratos no se provocan
las dos fases previas del ayuno, sino que se entra directa-
100% Cetogénesis + lipolisis
mente en esta fase gluconeogénica (MIR 22, 28), limitando
así el anabolismo lipídico. El correcto aporte de nutrientes
75%
en forma de grasas y proteínas impide la pérdida de pro-
Gluconeogénesis
teínas corporales. + proteolisis
50%
Los cambios endocrinológicos que posibilitan esta transi-
ción son el descenso de insulina (por no haber picos glu- 25% Glucogenolisis
cémicos postprandiales), que deja de reprimir la lipolisis
(al quedar el tono basal simpático sin oposición insulínica), 012 3456 12 24 2 4 6 8 10 12 14 21 28
el aumento de glucagón, que estimula la gluconeogénesis,
y el aumento de cortisol, que estimula gluconeogénesis y Horas Días
catabolismo proteico (proteólisis y desaminación de ami- Tiempo de ayuno →
noácidos hacia alanina y cetoácidos).
Los sustratos energéticos cambian. El cerebro sigue utili- Figura 12. Balance del metabolismo energético en las distintas fases del ayuno.
zando glucosa por vía aerobia; ciertos tejidos (médula renal,
nervio periférico, médula ósea) la usan por vía anaerobia, Metabolismo de ácidos nucleicos
pero no se consume pues genera lactato, que se recicla
en glucosa en el ciclo de Cori, aprovechando la energía de
la β-oxidación grasa (luego indirectamente utilizan energía
Estructura de los ácidos nucleicos (ver tabla 1)
derivada del metabolismo lipídico). El resto del organismo Los ácidos nucleicos son moléculas formadas por la unión
(músculo, miocardio, corteza renal) utilizan ácidos grasos de bases nitrogenadas con pentosas (nucleósidos), que a
libres y cuerpos cetónicos (el aumento de GH bloquea la su vez pueden unirse a grupos fosfatos (nucleótidos). Los
glucolisis en estos tejidos). Al día se consumen unos 180 g nucleótidos pueden polimerizar formando oligonucleóti-
de glucosa (144 en cerebro y 36 se reciclan en anaerobio- dos, o bien largas cadenas de ácido desoxirribonucleico
sis/ciclo de Cori), 120 g de ácidos grasos y 60 g de cuerpos (DNA, doble hélice) o ribonucleico (RNA, monohélice).

102
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

Las bases nitrogenadas no son esenciales, se pueden
generar a partir de compuestos más básicos en todas las
células del organismo, por lo que no hay requerimientos
nutricionales. Los ácidos nucleicos de la dieta se digieren
por distintas enzimas hacia elementos menos complejos.
En cuanto a su estructura bioquímica, las bases nitrogena-
das pueden ser purinas (doble ciclo) o pimirimidinas (ciclo
único). El ser humano utiliza dos purinas (adenina y gua-
nina) y tres pirimidinas (citosina, timina y uracilo). Su unión
a pentosas (ribosa o desoxirribosa) genera los nucleósidos,
y su fosforilación los nucleótidos, que pueden llevar uno,
dos o tres enlaces fosfato. Por ejemplo, la adenina unida
a ribosa genera el nucleósido adenosina, que puede fos-
forilarse a los nucleótidos adenosina monofosfato (AMP),
adenosina difosfato (ADP) o adenosina trifosfato (ATP).
Funciones de los ácidos nucleicos
Metabolismo energético: el ATP es la principal forma de
y pueden fosforilarse a nucleótidos difosfato o trifosfato,
energía química.
y Mediadores fisiológicos en distintas funciones corpo-
rales o celulares: adenosina para regulación del flujo
sanguíneo; ADP para la agregación plaquetaria; cAMP y
cGMP como segundos mensajeros intracelulares; GTP
para transducción de señales.
y Precursor metabólico: el GTP es precursor del cofactor
tetrahidrobiopterina, necesario para reacciones de hi-
droxilación y para la síntesis de óxido nítrico. También
actúan como componentes de coenzimas: el AMP forma
parte del NAD+, NADP+, FAD y coenzima A.
y Intermediarios activados: los nucleótidos forman parte
de intermediarios activados del metabolismo, como la
UDP-glucosa (glucogenogénesis) o el CTP (síntesis de
fosfolípidos). El ATP sirve como donador de fosfatos en
numerosas reacciones de síntesis de otros nucleótidos.
y Regulación alostérica: las concentraciones intracelula-
res de nucleótidos o derivados sirven para regulación
alostérica de rutas enzimáticas, entre otras del propio
metabolismo de nucleótidos.
y Monómeros de la síntesis de ácidos nucleicos DNA y RNA.
Anabolismo de ácidos nucleicos
Las vías de síntesis de ácidos nucleicos son:
y La síntesis de las purinas parte de aminoácidos
(aportan nitrógeno y el esqueleto de carbono) y ribosa-
1-fosfato (proveniente de la vía de las pentosas-fosfato).
No se sintetizan purinas libres sino directamente nu-
cleótidos. La vía se inicia por la enzima fosforribosilpi-
rofosfato sintetasa, que transforma ribosa-1-fosfato en
fosforribosilpirofosfato (PRPP); la enzima reguladora de
la reacción es la glutamina PRPP amidotransferasa.
El primer nucleótido formado es inosina-monofosfato
(IMP), que se transforma en AMP o GMP. El AMP/GMP
captando fosfatos del otro nucleótido. Así, un exceso de
ATP favorece la formación de GTP, y viceversa, mediante
regulación alostérica.
y La síntesis de pirimidinas parte igualmente de ami-
noácidos, pero no precisa de ribosa-1-fosfato. La enzima
carbamoil-fosfato sintetasa II fusiona glutamina con CO2
para formar carbamoil-fosfato, que inicia la síntesis de
pirimidinas. El primer nucleótido formado es el UMP, a
partir del cual se forman UTP → CTP, o dUDP → dTMP.
y Las bases nitrogenadas libres (del catabolismo de otros
ácidos nucleicos) se unen a ribosa-1-fosfato formando
nucleósidos y fósforo inorgánico por la acción invertida
de las fosforilasas. Los nucleósidos se transforman en
nucleótidos captando fosfato proveniente de ATP me-
diante las nucleósido-kinasas.
y Los nucleótidos se transforman en cadenas de ácidos
nucleicos mediante el enlace fosfodiéster generado por
las polimerasas.

NUCLEÓSIDO NUCLEÓTIDO
(BASE + PENTOSA) (NUCLEÓSIDO + FOSFATO)
BASE
RIBOSA DESOXIRRIBOSA RIBOSA DESOXIRRIBOSA

PURINAS

Adenosina Desoxiadenosina
Adenina (A) Adenosina Desoxiadenosina
monofosfato (AMP) monofosfato (dAMP)

Guanosina Desoxiguanosina
Guanina (G) Guanosina Desoxiguanosina
monofosfato (GMP) monofosfato (dGMP)

PIRIMIDINAS

Citidina monofosfato Desoxitimidina

Citosina (C) Citidina Desoxicitidina
(CMP) monofosfato (dTMP)

Desoxitimidina
Timina (T) Desoxitimidina
monofosfato (dTMP)

Uridina monofosfato
Uracilo (U) Uridina
(UMP)

Tabla 1. Nucleósidos y nucleótidos monofosfato del ser humano.

103
 Manual AMIR Endocrinología
Catabolismo de ácidos nucleicos
Las cadenas de ácidos nucleicos se descomponen en oli-
gonucleótidos y finalmente nucleótidos por acción de las
endonucleasas (seccionan cadenas largas en oligonucleó-
tidos) y fosfodiesterasas (deshacen los enlaces fosfodiéster
terminales de la cadena).
Los nucleótidos se degradan a nucleósido + fosfato inor-
gánico mediante nucleotidasas inespecíficas, comunes a
purinas y pirimidinas.
Los nucleósidos se degradan a bases nitrogenadas me-
diante fosforilasas específicas, que incorporan un fosfato
inorgánico y liberan ribosa-1-fosfato y una base nitroge-
nada. Los nucleósidos tienen por tanto rutas catabólicas
finales distintas:
y Los nucleósidos pirimidínicos se degradan a productos
fácilmente solubles:
Uridina
fosforilasa
Citidina Uridina Uracilo CO2 + NH3 + β-alanina
Timina CO2 + NH3 + β-aminoisobutirato
El β-aminoisobutirato es un metabolito exclusivo del
catabolismo de pirimidinas, y por tanto marcador de
destrucción o recambio celular.
y Las purinas se degradan a ácido úrico. El ácido úrico se
elimina por vía urinaria, y en escasa proporción se de-
grada a CO2 y NH3.
Guanosina Guanina
Xantina
Adenosina Inosina Hipoxantina
Metabolismo lisosomal
Los lisosomas son unos orgánulos encargados de la diges-
tión celular de moléculas complejas. Se forman en el apa-
rato de Golgi y constan de una membrana lipídica simple
que engloba a distintos tipos de hidrolasas (enzimas que
hidrolizan moléculas complejas). Las enzimas lisosomales
más importantes son lipasas, glucosidasas, proteasas y
endonucleasas. El lisosoma contiene un medio interno
muy ácido (pH 4,8) debido a la actividad de la bomba de
protones.
Los lisosomas se clasifican en:
y Primarios o secundarios: el lisosoma primario es el liso-
soma recién formado en el aparato de Golgi, inactivo.
Las enzimas hidrolasas se sintetizan en el retículo endo-
plásmico rugoso, y viajan hacia el Golgi por transporte
vesicular; una vez en el Golgi se glicosilan con manosa-
6-fosfato, lo que permite el reconocimiento de la enzima
como lisosómica y su acumulación lisosomal. El lisosoma
secundario surge de la fusión de un lisosoma primario
con una vesícula de endocitosis.
y Fagolisosomas o autofagolisosomas: los fagolisosomas
son lisosomas secundarios provenientes de una vesícula
de fagocitosis (p.e., bacterias opsonizadas en vacuolas
macrofágicas). Los autofagolisosomas provienen de ve-
sículas de endocitosis (autofagia), en las que se reciclan
orgánulos citoplasmáticos envejecidos o innecesarios.
En el lisosoma secundario las enzimas hidrolasas degradan
macromoléculas hacia componentes más básicos, permi-
tiendo su degradación y aprovechamiento. Tras la absor-
ción de las moléculas útiles desde el interior lisosomal,
quedan los llamados cuerpos residuales, que contienen
desechos no digeribles. Estos desechos en ocasiones se
liberan hacia el torrente sanguíneo para su eliminación, y
en otras se acumulan crónicamente sin generar patología
(p.e., los gránulos de lipofuscina de las neuronas).
Enfermedades relacionadas con los lisosomas
Enfermedades de almacenamiento lisosómico: si
y
existe déficit de una o varias enzimas lisosomales, hay
moléculas que no pueden digerirse y se acumulan for-
mando cuerpos residuales de gran tamaño, interfiriendo
con el metabolismo celular normal. Son un tipo de tesau-
rismosis (enfermedades por depósito). Aunque suelen
dar afectación multisistémica, según el metabolito no di-
gerido se afectarán prioritariamente distintos sistemas:
cerebro (en las esfingolipidosis), músculo (glucogenosis
tipo II o enfermedad de Pompe), hígado (enfermedad de
Wolman, por déficit de lipasa acida, con acumulación de
ésteres de colesterol y triglicéridos) o tejido conjuntivo
(mucopolisacaridosis como enfermedad de Hurler o de
Hunter).
y Daño por liberación de enzimas lisosómicas: en algu-
nas situaciones se liberan enzimas lisosómicas al medio
Xantina
oxidasa intracelular, provocando daño citotóxico. Por ejemplo,
en la gota los cristales de ácido úrico se endocitan, y
Ácido úrico
al acumularse pueden destruir los fagolisosomas, libe-
rando enzimas hidrolíticas que aumentan el daño tisular.
Metabolismo peroxisomal
Los peroxisomas (antiguos “microcuerpos”) son orgánulos
metabólicos que contienen enzimas oxidasas, que generan
como subproducto peróxido de hidrógeno (H2O2), alta-
mente oxidativo. Para descomponerlo tienen la enzima
catalasa, que degrada el H2O2 a O2 y agua.
Los peroxisomas se forman a partir del retículo endoplás-
mico. Constan de una membrana única, y una matriz in-
terna, formada por proteínas denominadas peroxinas. Las
peroxinas se sintetizan en ribosomas y se dirigen hacia los
peroxisomas al unirse a cadenas peptídicas denominadas
PTS (peroxisoma-targetting-signal).
Las enzimas peroxisómicas se encargan de la oxidación
de moléculas complejas. En la mayoría de los casos son
enzimas duplicadas en el peroxisoma y citoplasma, pero
existen cuatro rutas enzimáticas que son exclusivamente
peroxisomales:
y β-oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga, y de
ácidos grasos poliinsaturados.
y α-oxidación del ácido fitánico.
104
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

y Síntesis de plasmalógeno (es el fosfolípido más abun-

y Metabolismo y transporte de
dante en la mielina).
aminoácidos.
y Conjugación del ácido cólico. y Oxidación de ácidos grasos
y cetogénesis.
ALTERACIONES y Metabolismo y transporte de los
Las enfermedades peroxisomales pueden deberse a dé- hidratos de carbono.
ficit de una enzima oxidasa concreta, con lo que afectará DEL METABOLISMO
INTERMEDIARIO y Metabolismo de las vitaminas
a una única ruta metabólica, o bien a la biogénesis de pe- (cobalamina, folato).
roxisomas, lo que puede afectar a varias o todas las rutas y Metabolismo peptídico.
peroxisomales. y Metabolismo mineral.
y Metabolismo energético mitocondrial.
8.2. Errores congénitos del metabolismo
y Metabolismo de purinas y pirimidinas.
y Enfermedades lisosomales.
Generalidades ALTERACIONES DE y Enfermedades peroxisomales.
LA BIOSÍNTESIS y Metabolismo de los isoprenoides
Y ROTURA DE y esteroles.
Los errores congénitos del metabolismo (ECM) son enfer- y Metabolismo de ácidos biliares
MOLÉCULAS
medades genéticas en las que se produce disfunción de y del grupo heme.
COMPLEJAS
una enzima del metabolismo. Son enfermedades raras, con y Glucosilación.
incidencia cada una inferior a 1/10.000 recién nacidos vivos, y Metabolismo de las lipoproteínas.
pero como grupo suponen 1/800 a 1/2000 recién nacidos
vivos según las series. Generalmente, cada enfermedad se y Metabolismo de glicina y serina.
debe a una única mutación (salvo raros casos de enzimas ALTERACIONES y Metabolismo de las pterinas y aminas
formadas por varias subunidades) y en su mayoría son DEL METABOLISMO biogénicas.
de transmisión autosómica recesiva (una sola copia del DE LOS NEURO- y Metabolismo del γ-aminobutirato.
gen normal es suficiente para permitir adecuada función). TRANSMISORES y Otros.
Fisiopatológicamente, los ECM pueden provocar enferme-
dad por alguna de estos tres problemas:
y Acumulación de un metabolito que no puede ser degradado. Tabla 2. Errores congénitos del metabolismo.
y Déficit de un metabolito que no puede ser sintetizado.
y Déficit energético que obliga a hiperactivar otras rutas
energéticas. Las manifestaciones clínicas varían enormemente según la
ruta metabólica, y por tanto los órganos o sistemas afecta-
dos. Como norma general en niños predominan afectación
A nivel bioquímico, los ECM se clasifican según la ruta me- neurológica y digestiva (retraso del crecimiento, alteracio-
tabólica afectada (ver tabla 2). nes psicomotoras, vómitos con acidemia...), mientras que
en adultos suelen predominar enfermedades de depósito
con afectación hepática o muscular (incluyendo miocár-
Manifestaciones clínicas dica). La mayoría de manifestaciones son inespecificas,
A nivel clínico, los ECM se manifiestan generalmente con pero algunas son altamente sugestivas.
una de estas cuatro presentaciones clínicas:
y Fenotipo característico (p.e., morfotipo, lesiones cutá- Manifestaciones neurológicas
neas, hepatomegalia, pancitopenia...) y clínica progresiva
e irreversible, independiente de dieta y situaciones inter- Retraso del crecimiento/desarrollo psicomotor. Inespecí-
y
currentes. fico (común a muchas ECM).

y Clínica metabólica (hipoglucemia, acidosis metabólica, y Neuropatía. Inespecífico.

etc.) por intoxicación progresiva, tras un intervalo libre
de síntomas, agravada con la ingesta de sustratos. Ha-
bitualmente debut en infancia o incluso neonatal (al-
gunos en horas). Requieren dietas específicas obligadas
y administrar metabolitos alternativos y/o antagonistas.
y Hipotonía. Inespecífico.
y Miopatía. Algo más específica, pero aún con amplio diag-
nóstico diferencial. Sugiere glucogenosis, alteración de
oxidación de ácidos grasos, o enfermedad mitocondrial.

y Intoxicación orgánica con daño tisular progresivo (en-
cefalopatía, daño hepático, etc.) tras un intervalo libre
de sintomas, en ocasiones de décadas. Suelen tener
empeoramiento con la ingesta de sustratos de la ruta
afectada, y suelen requieren dietas específicas y/o admi-
nistrar metabolitos alternativos o antagonistas.
y Síntomas asociados con la demanda energética. Apa-
rece clínica a nivel hepático, cardiaco, muscular o ce-
rebral, según la patología. Por ejemplo, las citopatías
mitocondriales o algunas glucogenosis.
y Ataxia. Algo más específica, sugiere enfermedad peroxi-
somal, enfermedad mitocondrial, alteración del metabo-
lismo de metales, o enfermedad lisosomal.
y Alteración neuropsiquiátrica. Bastante específica dentro
de los ECM. Por ejemplo, automutilación en síndrome
Lesch-Nyhan; hiperactividad y agresividad en síndrome
San Filippo (y otras mucopolisacaridosis); cambios de
personalidad y rendimiento escolar en enfermedad de
Wilson; brotes psicóticos en enfermedad Tay-Sachs,
homocistinuria, porfirias o enfermedades de las purinas.

105
Manual AMIR Endocrinología
Manifestaciones gastrointestinales
Vómitos con deshidratación recurrente. Lo más fre-
y
cuente y tremendamente inespecífico, se da en la in-
mensa mayoría de los ECM.
y Hepatomegalia. Puede deberse a glucogenosis, enferme-
dad lisosomal de depósito, galactosemia, enfermedad
peroxisomal, trastornos de ácidos biliares, trastornos de
glicosilación, o déficit de lipasa ácida lisosomal. La esple-
nomegalia aislada y la hepatoesplenomegalia sugieren
enfermedad lisosomal, mientras que hepatomegalia
aislada sugiere glucogenosis o enfermedad mitocon-
drial. Puede acompañarse de hipoglucemia (sospechar
glucogenosis o alteraciones de gluconeogénesis) o insu-
ficiencia hepática (galactosemia, enfermedad de Wilson,
enfermedad mitocondrial, hemocromatosis neonatal,
tirosinemia tipo 1). Con hepatoesplenomegalia, anemia
y trombopenia, especialmente en judíos Askhenazi, sos-
pechar enfermedad de Gaucher.
y Ictericia colestásica. Sobre todo en errores de síntesis de
ácidos biliares, pero también en galactosemia, enferme-
dad peroxisomal, enfermedad Niemann-Pick, enferme-
dades de la glicosilación.
Manifestaciones cardiológicas
Miocardiopatia hipertrófica: mucopolisacaridosis, enfer-
y
medad de Pompe.
y Miocardiopatía dilatada: acidemias orgánicas, alteración
de oxidación de ácidos grasos, enfermedad mitocondrial.
Manifestaciones oftalmológicas
Cataratas: congénitas (síndrome Lowe, síndrome Coc-
y Alteraciones del metabolismo intermediario
kayne y peroxisomales), neonatales (galactosemia, en-
fermedad mitocondrial) o infantiles (enfermedad de
Wilson).
y Opacidades corneales: enfermedad de Fabry, mucopoli-
sacaridosis, Wilson.
y Mancha rojo-cereza: esfingolipidosis, Niemann-Pick, Tay-
Sachs, Sandhoff.
y Retinosis pigmentaria: peroxisomales y mitocondriales,
abetalipoproteinemia.
y Subluxación del cristalino: homocistinuria.
Manifestaciones dermatológicas
Recuerda sobre todo la fotosensibildiad de las porfirias y el
angioqueratoma de la enfermedad de Fabry.
Olores anormales
Aparecen en trastornos de metabolismo de aminoácidos,
oxidación de ácidos orgánicos, ciclo de la urea, y acidemias
orgánicas. Algunos olores son altamente sugestivos:
y Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce: azúcar
quemada o curry o jarabe de arce.
y Acidemia isovalérica: queso o calcetines sudados.
y Fenilcetonuria: orina de ratón.
106
y Aciduria metilglutárica y acidemia metilcrotónica: orina
de gato.
y Tirosinemia: col o huevos podridos.
Cambios en color de la orina
Generalmente no son directos sino tras oxidación (alcap-
tonuria) o exposición a luz solar (porfirias), por lo que no
suelen encontrarse salvo que se busquen activamente.
Diagnóstico
El diagnóstico de un ECM es difícil; requiere una alta sospe-
cha clínica y pruebas bioquímicas o genéticas específicas.
Disponemos de screening neonatal para algunas enferme-
dades (como la fenilcetonuria), pero no para la mayoría.
Sospechar ECM en un adulto es más difícil (por la edad no
se suele pensar en origen congénito del problema) pero
la clínica suele ser más específica. En los niños se debe
sospechar ECM ante:
y Neonato “sano” con síntomas inespecíficos (letargia,
succión débil, hipotonía, respiración anormal o vómitos)
rápidamente progresivos.
y Todo lactante-niño con signos o síntomas de acidosis y/o
hipoglucemia.
y Todo lactante-niño con deterioro neurológico rápida-
mente progresivo, sin focalidad neurológica, con antece-
dente de vómitos, fiebre, ayuno prolongado o ingesta de
un nuevo alimento. El deterioro neurológico sin focalidad
puede ser encefalopatía hepática o metabólica.
Alteraciones del metabolismo de hidratos de carbono
Galactosemia
Debida al déficit de GALT (galactosa-1-fosfato uridil trans-
ferasa), con acumulación de galactosa-1-fosfato, galactosa
y galactitol. Cuadro de intoxicación metabólica, con debut
neonatal con clínica progresiva desde primeros meses, en
relación con la ingesta de leche. Provoca vómitos, letargia,
retraso en el crecimiento, y disfunción hepática y renal. Se
acompaña de cataratas bilaterales congénitas. Hay otra
enfermedad por ECM de galactosa, el déficit de galactoqui-
nasa, que solo provoca cataratas congénitas sin el resto de
clínica de galactosemia.
Su tratamiento consiste en suprimir la ingesta de galactosa
y lactosa (sustituir los lácteos por leche de soja) y adminis-
trar suplementos de calcio.
Enfermedad de Lafora
(epilepsia mioclónica progresiva tipo 2)
Es debida al déficit de laforina, fosfatasa encargada de la
ruptura de enlaces glucosídicos α(1,6) que se forman dema-
siado próximos entre sí durante la síntesis del glucógeno.
El glucógeno tiene enlaces α(1,6) cada 12-18 moléculas
de glucosa, que se hidrolizan mediante la enzima desra-
mificante para generar cadenas lineales de poliglucosa; si
los enlaces están demasiado cercanos entre sí la enzima
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

desramificante no puede actuar y el “pseudoglucógeno” no
se degrada, acumulándose en forma de cuerpos de inclu-
sión (cuerpos de Lafora), sobre todo en células gliales pero
también en hígado y músculo esquelético o cardiaco, pro-
vocando su degeneración progresiva. No es propiamente
una glucogenosis dado que no se acumula exactamente
glucógeno.
Cursa con deterioro neurológico progresivo e irrever-
sible con debut en adolescencia, con epilepsia mioclónica
y posteriormente ataxia, deterioro cognitivo, ceguera y
atrofia muscular. No tiene tratamiento en la actualidad.
Glucogenosis
Son un grupo de enfermedades debidas a alteración en
la degradación del glucógeno. Conducen a acumulación
intracelular de glucógeno, afectando según el déficit en-
zimático prioritariamente a hígado y/o músculo (ver tabla
3). Las glucogenosis hepáticas cursan con hipoglucemia (al
no poder liberarse las reservas hepáticas de glucógeno),
hepatomegalia y retraso del crecimiento (MIR 18, 47). Las
glucogenosis musculares conducen a debilidad, fatigabili-
dad y propensión a la rabdomiolisis. Las más prevalentes
son las hepáticas o generalizadas: los tipos I (Von Gierke),
II (Pompe), III (Cori) y VI (Hers); de las musculares la más
prevalente es el tipo V (McArdle).
La clínica de las variantes más frecuentes es:
y Tipo I: afectación hepática neonatal, con hepatomega-
lia + hipoglucemias sintomáticas + acidosis metabólica.
No evolución habitual a cirrosis. El tipo Ib además tiene
neutropenia, infecciones de repetición y cuadro similar a
enfermedad inflamatoria intestinal.
y Tipo III: afectación hepática más leve (hipoglucemias
más leves que mejoran con la edad, menor hepatome-
galia, no cirrosis) pero además asocia daño muscular y
cardiaco a partir de la tercera década.
y Tipo IV: afectación hepática con menor hipoglucemia pero
evolución rápida a cirrosis, atrofia muscular y miocardio-
patía severa. Precisan trasplante hepático en infancia.
y Tipo VI: afectación hepática leve que mejora con la edad.
y Tipo II (Pompe): afectación generalizada, predomina
la clínica muscular. Herencia autosómica recesiva (gen
GAA, α-glucosidada ácida, que es una enzima lisosomal:
se trata de una enfermedad de depósito lisosomal).
Tiene disponible tratamiento específico mediante la su-
plementación de la enzima α-glucosidada. Hay dos tipos
según el porcentaje de actividad de la enzima:
- Precoz o infantil: más grave, con hipotonía neonatal y mio-
cardiopatía severa. Sin tratamiento produce la muerte
por insuficiencia respiratoria en el primer año de vida.
- Tardía: más leve, con fatigabilidad infantil.
y Tipo V: afectación muscular aislada, generalmente con
fatigabilidad y tendencia a rabdomiolisis.

TIPO ENZIMA AFECTADA TEJIDO AFECTADO

0 Glucógeno-sintetasa Hígado

Ia – VonGierke Glucosa-6-fosfatasa Hígado, riñón

Ib Glucosa-6-fosfatasa translocasa Hígado, riñón, leucocitos

Generalizada: hígado, músculo,

II – Pompe α-glucosidasa ácida (maltasa ácida)
miocardio, cerebro.

III – Cori Enzima desramificante Hígado, músculo

IV – Anderson Enzima ramificante Hígado

V – McArdle Miofosforilasa Músculo

VI – Hers Fosforilasa hepática Hígado

VII – Tauri Fosfofructoquinasa muscular Músculo, hematíes

IX Fosforilasa-b-quinasa Hígado y/o músculo

X Fosfoglicerato mutasa Músculo

XI Lactato-deshidrogenasa Músculo

XII Aldolasa A Músculo

XIII β-enolasa Músculo

Tabla 3. Principales glucogenosis.

107
Manual AMIR Endocrinología
El tratamiento de las glucogenosis hepáticas requiere la
prevención de la hipoglucemia mediante ingesta frecuente
de hidratos de absorción lenta (almidones), con tomas dia-
rias cada 2-3 horas y nutrición nocturna a débito continuo.
Es frecuente la aparición de hipoglucemias con infecciones.
En el caso del tipo IV se precisa trasplante hepático.
En las glucogenosis musculares, al no haber clínica meta-
bólica el tratamiento se basa en la prevención de rabdo-
miolisis.
Frutosemia o intolerancia hereditaria a la fructosa
Debida al déficit de aldolasa-B, encargada de transformar
fructosa-1-fosfato en gliceraldehído + dihidroxiacetona-
fosfato, que pueden dirigirse hacia glucolisis o gluco-
genogénesis. Provoca por una parte la acumulación de
fructosa-1-fosfato en hígado, riñón y mucosa intestinal,
conduciendo a daño tóxico local, y por otra parte depleción
del fosfato corporal y por tanto del ATP.
Clínicamente se caracteriza por síntomas metabólicos
(vómitos y letargia, provocados por la acidosis metabólica
+ hipoglucemia) tras la ingesta de fructosa o precursores
(sacarosa, sorbitol). Puede evolucionar hacia clínica neu-
rológica si no se reconoce. La sacarosa es el azúcar de
cocina, y por tanto la fruta y alimentos azucarados no se
toleran; no hay problema con la leche (lactosa = glucosa +
galactosa).
El tratamiento es simple, basta con evitar escrupulosa-
mente la fructosa (y precursores) de la dieta, reemplazán-
dola por otros azúcares y corrigiendo los déficit vitamínicos
asociados a no ingerir fruta (sobre todo, vitamina C y ácido
fólico). Durante la crisis aguda hay que aportar glucosa
endovenosa, o bien leche o dextrinomaltosas orales.
El déficit de fosfofructoquinasa hepática provoca la fruc-
tosuria, que es benigna y asintomática, ya que al no poder
fosforilarse la fructosa no puede incluirse al metabolismo
glucídico.
Alteraciones del metabolismo de aminoácidos
Como norma general provocan intoxicación metabólica, no
enfermedades por acumulación intracelular.
Fenilcetonuria e hiperfenilalaninemias
Son un grupo de enfermedades que afectan a la transfor-
mación de fenilalanina (aminoácido esencial) en tirosina.
La fenilcetonuria clásica está incluida en el screening neo-
natal. Su gravedad depende de la alteración enzimática
y niveles de fenilalaninemia alcanzados, pero en general
provoca retraso psicomotor con alteraciones conductuales
(agresividad, alteración del sueño, automutilaciones) y del
desarrollo físico (microcefalia) en los casos más graves. Los
déficits enzimáticos más frecuentes son en la fenilalanina
hidroxilasa y tirosina hidroxilasa (autosómicos recesivos).
Requiere una dieta baja (no exenta, al ser esencial) en fe-
nilalanina (MIR 22, 83), para lo que se requieren fórmulas
nutricionales especiales (mezclas de aminoácidos) durante
el periodo neonatal, y una dieta cuidadosa durante la in-
fancia, pues las necesidades proteicas globales son las mis-
mas. En situaciones estresantes (infección, cirugía) suele
aumentar la fenilalaninemia, por lo que debe aumentarse
la hidratación y disminuir la ingesta de proteínas.
108
Tirosinemias
Son un grupo de enfermedades que afectan al catabolismo
de la tirosina. La más frecuente es la tirosinemia tipo I por
déficit de fumarilacetato hidroxilasa. Los metabolitos in-
termedios tienen efectos hepáticos y sistémicos. La clínica
incluye retraso de crecimiento, letargia, hepatomegalia,
coagulopatía, y en ocasiones disfunción tubular renal (sín-
drome de Fanconi) y neuropatía periférica.
Hay formas crónicas, sin clínica de intoxicación metabólica,
que conducen a insuficiencia hepática (con alto riesgo de
hepatocarcinoma) e insuficiencia renal.
El tratamiento requiere ajustar la dieta para mantener ni-
veles estables de tirosina y su precursor, fenilalanina, junto
con la administración de nitisona (NTBC), molécula que
previene la degradación de tirosina y por tanto la génesis
de metabolitos tóxicos.
Homocistinosis (homocistinurias)
Son un grupo de enfermedades que afectan al catabolismo
de homocisteína, con acumulación de homocisteína y me-
tionina, y déficit de cisteína.
Provocan clínica degenerativa progresiva, con hábito mar-
fanoide, subluxación de cristalino o ectopia lentis, miopía
rápidamente progresiva, retraso psicomotor, osteoporosis,
y fenómenos tromboembólicos.
Para su tratamiento se debe probar la administración
de piridoxina (junto con ácido fólico), pues numerosos
pacientes mejoran o incluso corrigen. En los no respon-
dedores, limitación de homocisteína y metionina en dieta,
con suplementos de aminoácidos enriquecidos en cisteína.
Acidemias orgánicas
Son un grupo de enfermedades que afectan a la metabo-
lización de aminoácidos de cadenas ramificadas. Las más
importantes son la enfermedad de la orina de jarabe de
arce (déficit del complejo de deshidrogenasa de cetoácidos
de cadena ramificada), la aciduria isovalérica (déficit de
isovaleril-CoA deshidrogenasa), aciduria propiónica (déficit
de propionil-CoA carboxilasa) y aciduria metilmalónica
(déficit de metilmalonil-CoA mutasa).
Provocan clínica de intoxicación metabólica, con deterioro
general y neurológico progresivo; la forma más grave y pre-
coz es la enfermedad de orina de jarabe de arce, con debut
neonatal a los 7-15 días. Presentan acidemia por acidosis
metabólica, aciduria con olores típicos, cetonemia y ceto-
nuria, hiperamoniemia, y típicamente glucemias normales
(lo que las distingue de las glucogenosis hepáticas).
El tratamiento consiste en una dieta ajustada con restric-
ción de proteínas y suplementos de aminoácidos y vitami-
nas. En la aciduria propiónica, metilmalónica e isovalérica
se requieren suplementos de carnitina, y en la isovalérica
suplementación de carnitina + glicina. En la enfermedad
de orina de jarabe de arce se requiere suplementación de
valina e isoleucina.
Aciduria glutárica
Se debe a déficit de glutamil-CoA deshidrogenasa. Provoca
acumulación de glutamato, con clínica de intoxicación
aguda tras un desencadenante infeccioso leve que provoca
una crisis de encefalopatía aguda grave con necrosis de
ganglios de la base y posibilidad de hematoma subdural
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo
espontáneo. Su pronóstico neurológico es variable, puede
llevar a secuelas graves o requerir gastrostomía por pro-
blemas deglutorios.
Para el tratamiento se requiere dieta baja en proteínas
con restricción de lisina y triptófano, y suplementación de
carnitina. En deficiencias parciales es beneficioso el aporte
de riboflavina (cofactor de la glutaril-CoA deshidrogenasa).
En las infecciones agudas, se debe suspender la ingesta
de proteínas y aumentar la hidratación, y si hay clínica de
descompensación metabólica: fluidoterapia + carnitina +
riboflavina.
Enfermedades del ciclo de la urea
Son un grupo de enfermedades que afectan a la conver-
sión de amonio en urea, provocando acumulación de amo-
nio, que tiene un alto potencial tóxico. Su incidencia global
estimada es de 1/10.000 (se desconoce su incidencia real
pues es causa de muerte súbita del recién nacido). El ciclo
de la urea lo conforman seis reacciones enzimáticas, pero
hay siete enfermedades, una por cada enzima y además la
alteración del antiportador ornitina/citrulina mitocondrial
(que produce el síndrome HHH: hiperornitinemia-hipera-
moniemia-homocitrulinuria). La más frecuente es el déficit
de ornitina-transcarbamilasa (OTC) que es además la
única de transmisión ligada al X (el resto son autosómicas
recesivas) y potencialmente la más grave (en varones).
La clínica admite dos fenotipos:
y Formas neonatales, en casos de déficit completo:
homocigotos de expresividad completa, y varones con
déficit de OTC. Cursa con intoxicación grave en las prime-
ras horas de vida, provocada y agravada por la ingesta,
conduciendo a letargia, hipotonía, convulsiones y coma;
el déficit de OTC es letal si no se trata. Otros déficits en-
zimáticos son menos graves.
y Formas tardías, en casos de déficit parcial: homocigotos
con déficit parcial, heterocigotos y mujeres con déficit de
OTC. Cursa con manifestaciones de daño orgánico cró-
nico a nivel digestivo (hepatomegalia, retraso del cre-
cimiento), neurológico (encefalopatía crónica, retraso
psicomotor, crisis epilépticas) y psiquiátrico (trastornos
de conducta y alucinaciones), junto con crisis hipera-
moniémicas provocadas por sobreingesta proteica, hi-
percatabolismo (infección, traumatismo, vacunación)
(MIR 20, 162) o por fármacos como el valproato. Típica-
mente hay aversión a la ingesta de proteínas de alto
valor biológico. Puede confundirse con la enfermedad
de Wilson (en el adulto) o síndrome de Reye (en las crisis
hiperamoniémicas).
Además, el déficit de arginasa tiene un cuadro específico
propio, consistente en retraso psicomotor con aparición
progresiva de diplejia espástica.
El diagnóstico se sospecha por la clínica, junto con la detec-
ción de acidemia con hiperamoniemia, alcalosis respirato-
ria, glucemia normal, lactato normal y cetonuria negativa.
Para el tratamiento de crisis agudas se debe suprimir la
ingesta proteica e hidratar abundantemente, y administrar
quelantes: benzoato sódico o fenilacetato sódico; en casos
graves se requiere diálisis. Tanto en la crisis aguda como
en formas crónicas se requiere suplementación de argi-
nina (excepto en el déficit de arginasa que debe excluirse)
y citrulina, así como lactulosa (para reducir la microbiota
amoniogénica). El trasplante hepático es curativo.
109
Alteraciones del metabolismo de ácidos grasos
Defectos de la β-oxidación mitocondrial
Son un grupo de enfermedades que afectan a distintos
pasos de la beta-oxidación mitocondrial. Provocan clínica
de intoxicación por acumulación, y por déficit energético.
Aparecen depósitos en hígado, corazón y músculo de áci-
dos grasos y/o derivados de acetil-CoA. Al no poder formar
cuerpos cetónicos, se recurre como fuente de energía
primero a glúcidos hasta agotar el glucógeno, y después a
aminoácidos, provocando crisis de hipoglucemia hipocetó-
sica junto con acidosis láctica e hiperamoniemia. Presentan
aumento de ácidos dicarboxílicos, derivados de la omega-
oxidación microsomal. La clínica varía dependiendo de la
alteración enzimática:
y β-oxidación de ácidos grasos de cadena larga y muy
larga: debut metabólico en el lactante con hipoglucemia
hipocetósica, afectación muscular (hipotonía, rabdo-
miolisis), cardiaca (miocardiopatía dilatada, arritmias) y
encefalopatía Reye-like.
y β-oxidación de ácidos grasos de cadena media: debut en
1-2 años, con hipoglucemia hipocetósica, y daño tisular
con hepatopatía y síntomas neurológicos.
y β-oxidación de ácidos grasos de cadena corta: debut en
infancia con edad y presentación variable, sin clínica de
intoxicación metabólica pero con afectación orgánica y
crisis agudas durante ayuno; no presenta hipocetosis,
pueden presentar cetonuria.
Para el tratamiento, debe evitarse el ayuno prolongado,
restringir el consumo de grasas y aumentar los hidratos
de carbono de absorción lenta con ingestas frecuentes. En
situaciones de estrés metabólico, aumentar hidratos de
absorción rápida y la frecuencia de aporte, incluso recurrir
a sueroterapia con glucosado.
En errores de cadena media hay que evitar los triglicéridos
de cadena media (aceite de coco) y suplementarse carni-
tina. En los errores de cadena larga, en cambio, hay que
aumentar el aporte de triglicéridos de cadena media y no
se debe suplementar carnitina (se secuestra en forma de
acilcarnitina, que es tóxica).
Alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial
(OXPHOS)
Son un conjunto de enfermedades que impiden la fosfo-
rilación oxidativa, reduciendo a veces drásticamente la
producción de energía. Tienen una gran variabilidad clínica,
debido que la cadena está conformada por 5 complejos (4
subunidades y la ATP-sintetasa) con 80 proteínas distintas,
de posible origen en ADN nuclear o mitocondrial, con he-
teroplasmia mitocondrial. Por ello, es poco probable que la
terapia génica sea útil en estas enfermedades, y práctica-
mente imposible el diagnóstico familiar.
Pueden presentarse en cualquier edad de la vida, afec-
tar a cualquier órgano, hacerlo de un modo aislado o en
combinación y tener una evolución diferente en cada caso.
Los tejidos más afectados son los que tienen una mayor
dependencia energética: sistema nervioso central y mús-
culo estriado, seguidos de hígado, riñón, médula ósea,
glándulas endocrinas, etc. Lo habitual es que no exista
una buena correlación genotipo/fenotipo de tal modo que
Manual AMIR Endocrinología
una misma mutación puede dar lugar a manifestaciones
clínicas muy diversas. Se podría simplificar en tres grandes
presentaciones:
y Síndromes de presentación neonatal. Habitualmente
de transmisión nuclear AR o AD, con gran afectación de
morfogénesis cerebral y neuromuscular.
y Síndromes de presentación tardía. Habitualmente de
transmisión mitocondrial y aparición en infancia o ado-
lescencia, predomina la afectación neuromuscular.
y Cuadros clínicos monosintomáticos. Afectación limitada
a algún órgano (ojo, hígado, médula, riñón, glándulas en-
docrinas), de aparición en adolescencia.
A nivel bioquímico se caracterizan por acidosis láctica con
cociente láctico/pirúvico elevado, y cetosis paradójica tras
sobrecarga de hidratos de carbono. A nivel anatomopato-
lógico es posible encontrar fibras rojo-rasgadas y/o depó-
sitos lipídicos.
No existen tratamientos específicos. Requieren medidas de
soporte, evitar tóxicos mitocondriales (tetraciclinas, amino-
glucósidos, quinolonas, valproato), administrar cofactores
(vitamina C, coenzima Q10, citocromo C, riboflavina) y sus-
tancias que eliminan metabolitos tóxicos (carnitina). Se ha
ensayado el uso de antioxidantes (vitamina E) para reducir
el estrés oxidativo, sin evidencia de beneficio.
Otras alteraciones
Alteraciones del metabolismo de vitaminas
La alteraciones del metabolismo de la vitamina B12 y ácido
fólico conducen a anemia megaloblástica (ver manual de
Hematología) y alteraciones neurológicas (deficit cordonal
posterior y neuropatía) (ver manual de Neurología).
Alteraciones del metabolismo mineral
Las alteraciones del metabolismo férrico conducen a
anemias sideroblásticas (ver manual de Hematología) y a
hemocromatosis (ver manual de Digestivo y Cirugía General).
Las alteraciones del metabolismo del cobre conducen a la
enfermedad de Wilson, con una clínica de afectación or-
gánica progresiva a nivel hepático y neuropsiquiátrico (ver
manual de Digestivo y Cirugía General).
Alteraciones del metabolismo
de moléculas complejas
Alteraciones del metabolismo de las purinas
Son un conjunto heterogéneo de enfermedades, que pue-
den afectar clínicamente a sistema nervioso o muscular,
o bien sólo provocar problemas por la hiperuricemia (ver
manual de Reumatología).
y Déficit de hipoxantina fosforribosiltransferasa. De he-
rencia ligada a X. Con hiperuricemia grave. Dos formas
clínicas:
- Déficit completo: síndrome de Lesch-Nyhan, con hi-
peruricemia, y afectación neuropsiquiátrica grave que
no responde a tratamiento hipouricemiante: coreoate-
tosis, espasticidad, retraso mental y automutilaciones
110
- Déficit parcial: síndrome Kelley-Seegmiller, con hiperu-
ricemia sin afectación SNC.
y Aumento de actividad de PRPP sintetasa: herencia ligada
a X, conduce a hiperuricemia con gota y litiasis de ácido
úrico. Hay una variante de aparición infantil con sordera
neurosensorial y rasgos dismórficos.
y Déficit de adenosina-fosforribosil transferasa: herencia
AR. No produce hiperuricemia, forma cálculos de dihi-
droxiadenosina. Sin afectación neurológica.
y Xantinuria hereditaria: por déficit de xantina-oxidasa, sin
hiperuricemia, con cálculos de hipoxantina y xantina.
y Déficit de mioadenilato desaminasa. Con miopatía (ca-
lambres, tendencia a rabdomiolisis), uricemia normal o
alta.
y Déficit de adenilsuccinato liasa. Con retraso psicomotor,
alteraciones del movimiento, y con frecuencia trastorno
del espectro autista.
Alteraciones del metabolismo de las pirimidinas
Son tres enfermedades muy distintas entre sí:
y Aciduria orótica. Por alteracion de la UMP-sintasa,
provoca anemia megaloblástica hipocroma, alteración
neurológica y retraso del crecimiento, con cristaluria de
ácido orótico; se corrige con sustitución de uridina.
y Déficit de pirimidina nucleotidasa. Produce anemia
hemolítica con punteado basófilo; no tiene tratamiento
específico.
y Déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa. Con hi-
perexcreción urinaria de uracilo y timina, cursa con
afectación neurológica grave (retraso psicomotor, con-
vulsiones); no tiene tratamiento específico.
Alteraciones del metabolismo de lipoproteínas
(Ver tema 9. Trastornos del metabolismo lipídico)
Alteraciones del metabolismo del grupo heme
Conducen a las porfirias (ver manual de Dermatología).
Alteraciones del metabolismo de ácidos biliares
(Ver manual de Digestivo y Cirugía General)
Alteraciones del metabolismo lisosomal
Son un conjunto de enfermedades derivadas o bien del
déficit de una hidrolasa específica o bien de problemas en
la bioformación del lisosoma, por lo que pueden afectar a
una única ruta metabólica, o a toda la actividad lisosomal.
Se conocen unas 50 enfermedades, cada una de ellas muy
infrecuente pero globalmente incidencia de 1/8000 recién
nacidos vivos.
La mayoría tienen herencia AR, excepto la mucopoli-
sacaridosis tipo II (recesiva ligada al cromosoma X), y las
enfermedades de Fabry y Danon (dominante ligada al
cromosoma X). Algunas son más prevalentes en determi-
nadas etnias (Gaucher o Tay-Sachs entre judíos Ashkenazi)
o áreas geográficas (enfermedad de Salla en Finlandia).
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo
Las enfermedades lisosomales son tesaurismosis (enfer-
medades por acumulación intracelular) y comparten carac-
terísticas clínicas con enfermedades similares de origen no
lisosomal. Las enfermedades lisosomales más importantes
se clasifican, en función de su material acumulado, en:
y Lipidosis:
- Glicoesfingolipidosis, por acumulación de glucocere-
brósidos: enfermedad de Fabry (MIR 17, 92), enferme-
dad de Gaucher, gangliosidosis GM1 o enfermedad
de Landing, gangliosidosis GM2 o enfermedad de
Tay-Sachs.
- Glicoesfingolipidosis por acumulación de galactocere-
brósidos: leucodistrofias (leucodistrofia metacromá-
tica, enfermedad de Krabbe).
- Otras esfingolipidosis: enfermedad de Niemann-Pick
(A, B y C), enfermedad de Farber, deficiencia SAP.
- Enfermedades por depósito de otros lípidos: enfer-
medad de Wolman (ácidos grasos), enfermedad por
almacenamiento de ésteres de colesterol.
y Mucopolisacaridosis: formas I a IX.
y Glucogenosis: enfermedad de Pompe (tipo II) y de Danon.
y Glucoproteinosis: galactosialidosis, manosidosis, sialido-
sis, aspartilglucosaminuria, enfermedad de Schindler.
y Lipofuscinosis neuroceroideas.
y Mucolipidosis: tipos II, III-A (pseudoHurler), III-C y IV.
y Mucosulfatidosis (déficit múltiple de sulfatasas).
y Otras moléculas: cistinosis, enfermedad de Salla (depó-
sito de ácido siálico libre).
La mayoría de las enfermedades lisosomales (esfingolipi-
dosis, mucopolisacaridosis, glucoproteinosis, lipofuscino-
sis...) son neurodegenerativas y cursan con fenotipos
característicos. Algunos datos exploratorios son muy
sugestivos (por ejemplo, angioqueratoma en el Fabry, o
mancha rojo-cereza en las esfingolipidosis) pero no son
exclusivas de las variantes lisosomales.
El tratamiento de las enfermedades lisosomales se basa en
la terapia nutricional habitual para su grupo de enfermeda-
des, y en algunos de casos terapias específicas:
y Evitar el sustrato de la enzima mediante inhibición de
su síntesis enzimática. Por ejemplo, los iminoazúcares
reducen la síntesis de glicoesfingolípidos.
y Tratamiento enzimático sustitutivo. Se trata de enzimas
marcadas mediante manosa-6-fosfato para conseguir su
transporte al lisosoma, de administración intravenosa.
Disponemos de:
- β-Glucocerebrosidasa: para la enfermedad de Gaucher.
- α-Galactosidasa-A: para la enfermedad de Fabry.
- α-Glucosidasa: para la enfermedad de Pompe.
- Laronidasa: para la mucopolisacaridosis tipo I (enfer-
medad de Hurler).
- Idursulfasa: para la mucopolisacaridosis tipo II (enfer-
medad de Hunter), si bien no ha demostrado beneficio
clínico.
111
Los cuadros clínicos más importantes son:
Enfermedad de Gaucher
Por déficit de la enzima β-glucocerebrosidasa (gen GBA)
(MIR 15, 215); se acumulan glucocerebrósidos en los ma-
crófagos (células de Gaucher), lo que conduce a disfunción
de los órganos afectos. Produce fundamentalmente he-
patoesplenomegalia y afectación hematológica (anemia y
trombopenia), con tres fenotipos:
y Tipo 1: la más común, sin afectación cerebral, con
hepatoesplenomegalia + depósitos óseos medulares
dolorosos + depósitos viscerales en riñón y corazón.
y Tipo 2: aparición infantil precoz con afectación cerebral
severa y muerte en torno a los 2 años de vida.
y Tipo 3: afectación infantil tardía con hepatoesplenome-
galia y daño cerebral progresivo).
El tratamiento consiste en la sustitución enzimática (ade-
más del tratamiento sintomático). Algunos pacientes
necesitarán esplenectomía, cirugía ortopédica para defor-
midades, trasplante de médula ósea, etc.
Enfermedad de Niemann-Pick
Más del 50% presentan la mancha rojo-cereza en fondo
de ojo. Existen 3 fenotipos posibles:
y A: afectación neurológica grave incompatible con la vida.
y B: afectación pulmonar sin daño neurológico.
y C: de aparición infantil o juvenil, con daño cerebral pro-
gresivo y hepatoesplenomegalia.
Enfermedad de Tay-Sachs
Produce deterioro neurológico progresivo grave a partir de
los 6 meses, con sordera, ceguera, involución psicomotora
y muerte en primera (excepcionalmente segunda) década.
Hay raros casos de aparición tardía en tercera década, con
involución mucho más lenta.
Enfermedad de Fabry (MIR 18, 93)
Herencia dominante ligada a X, por déficit o ausencia de ac-
tividad de la enzima lisosomal α-galactosidasa A (gen GLA).
Suele ser más grave en varones, ya que las mujeres pue-
den tener uno de los cromosomas X normal y otro afecto,
por lo que los síntomas serían más leves; por dicho motivo,
previamente se consideraba una enfermedad recesiva li-
gada a X (e incluso a día de hoy hay debate respecto a su
clasificación).
Signos y síntomas:
y En infancia y adolescencia:
- Neurológicos: dolor y parestesias (sobre todo en
manos y pies), intolerancia al calor, hipohidrosis o
anhidrosis.
- Cutáneos: la lesión cutánea típica son los angioquera-
tomas no dolorosos, principalmente en región entre
ombligo y rodillas.
- Oculares: opacidad corneal (córnea verticillata).
Manual AMIR Endocrinología

y Entre segunda y cuarta década de la vida:
- Renales: deterioro de la función renal por tubulopatía.
- Cardiovasculares: miocardiopatía con fenotipo aná-
logo a la hipertrófica.
- Cerebrovasculares: AIT, ictus.
Las causas de muerte suelen ser: insuficiencia renal, insufi-
ciencia cardiaca o enfermedad cerebrovascular.
El tratamiento consiste en sustitución enzimática (además
del tratamiento sintomático).
Enfermedad de Pompe
Es una glucogenosis generalizada de predominio muscular
(ver apartado sobre alteraciones del metabolismo de hidratos
de carbono).

112
Tema 9
Trastornos del metabolismo lipídico
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Antonio Lalueza Blanco, H. U. 12 de Octubre (Madrid), Cristian Marco Alacid, H.
Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante).
ENFOQUE MIR
Tema importante, con aproximadamente una pregunta por
año, pero difícil, controvertido, y en continua actualización. Sue-
len centrarse en la estratificación de riesgo cardiovascular y los
objetivos de control lipídico (que varían casi año a año). Es im-
portante conocer los fármacos, sobre todo las estatinas. Otro
bloque temático es el metabolismo de lipoproteínas, y las dis-
lipemias familiares, sobre todo la hipercolesterolemia familiar
monogénica (preguntada en varias ocasiones).
9.1. Lipoproteínas
El transporte de los lípidos en sangre se realiza a través
de las lipoproteínas (LP), moléculas complejas compuestas
de lípidos (colesterol, triglicéridos (TG) y vitaminas liposo-
lubles), y proteínas (apoproteínas). Su núcleo es rico en TG
y ésteres de colesterol, mientras que la envoltura contiene
fosfolípidos, colesterol no esterificado y apoproteínas.
Las LP se definen por su densidad relativa (en función de
su composición de lípidos), de menor a mayor: quilomicro-
nes (QM), LP de muy baja densidad (VLDL), LP de densidad
intermedia (IDL), LP de baja densidad (LDL), y LP de alta
densidad (HDL). Las LP también se dividen en función de la
vía metabólica en la que participen.
Triglicérido
Fosfolípido Proteína
Colesterol Éster de colesterol
Figura 1. Estructura de las lipoproteínas.
113
Metabolismo de las lipoproteínas (MIR 14, 48; MIR)
Vía exógena
Transporta los lípidos de la dieta hacia el organismo a tra-
vés de los quilomicrones, compuestos de abundantes TG
y colesterol, además de apoB-48 y apo-E. Los lípidos de la
dieta se incorporan a los QM en los enterocitos, pasando
posteriormente a la vía linfática y a la circulación general.
En sangre los QM reparten TG a los tejidos periféricos
(adiposo y muscular) gracias a la enzima lipoproteín-lipasa
(LPL) presente en el endotelio vascular, que genera ácidos
grasos libres que entran a los tejidos. Los QM residuales
(QMr), ricos en colesterol y ahora pobres en TG, son reti-
rados de la circulación por el hígado, a través del receptor
B/E de los hepatocitos.
Vía endógena
Transporta los TG sintetizados en el hígado hacia el tejido
adiposo y muscular, el colesterol hepático a los tejidos pe-
riféricos, y devuelve parte del colesterol sobrante al hígado.
Los TG y el colesterol hepáticos (procedentes de la dieta y
de la conversión del exceso de hidratos de carbono de la
dieta) son liberados a la circulación en forma de VLDL (mo-
léculas muy ricas en TG, que contienen además apoB-100 y
apo-E). Las VLDL sufren la acción de la LPL descargándose
de la mayoría de sus TG, ganando densidad y transformán-
dose en IDL (con mayor proporción de colesterol y menos
TG). Las IDL son descargadas totalmente de TG transfor-
mándose en las LDL. Las LDL son moléculas de transporte
de colesterol a los tejidos, y contienen además apo B-100;
pero no Apo E. Una parte de las LDL son captadas por el
hígado (a través de los receptores B/E del hepatocito) depo-
sitando el exceso de colesterol, y otra parte son oxidadas al
paso por los tejidos y captadas por el sistema mononuclear
fagocítico constituyendo la base de la placa de ateroma.
Vía inversa
Retira el colesterol sobrante de los tejidos hacia el hígado
para ser eliminado por la bilis. Las HDL nacientes (que
contienen apo A1 y A2) son sintetizadas en el hígado y libe-
radas a la sangre. A su paso por los tejidos la LCAT (lecitina
colesterol aciltransferasa) transporta el colesterol de los
tejidos al núcleo de las HDL, y la CETP (proteína de trans-
ferencia de los ésteres de colesterol) media el intercambio
de los ésteres de colesterol de las HDL con las VLDL y QM.
Las HDL maduras (ricas en colesterol) son retiradas de la
circulación a través del receptor B/E hepatocitario.
(Ver tabla 1 y figura 2)
Manual AMIR Endocrinología

B/E
B/E
QMr
Col
apo B-48
apo E
HDL
COL Col
CEPT apo A
CEPT

COL
VLDL IDL LDL QM
TG Col TG Col Col TG Col
apo B-100 apo B-100 apo B-100 apo B-48
apo E apo E COL LPL apo E

LPL LPL COL LCAT

TG
TG TG

CETP: proteína de transferencia de los ésteres de colesterol; COL: colesterol; LCAT: lecitina colesterol aciltransferasa; LPL: lipoproteín-lipasa; TG: triglicéridos.

Figura 2. Resumen del metabolismo de las lipoproteínas.

igual a 200 mg/dl), triglicéridos (TG mayor o igual a 200 mg/

APOPROTEÍNA PRESENTE EN FUNCIÓN
dl) o de ambas. Para la determinación analítica de los tri-
Transporte de glicéridos plasmáticos, es importante respetar un periodo
TG (y colesterol) de ayunas de al menos 12 horas, aunque el colesterol se
apo B-48 QM y QMr desde el entero- afecta poco en general por la ingesta. No obstante, si en
cito a los tejidos una muestra sin ayunas hay TG >200 mg/dl debe repetirse
(e hígado) en ayunas pues los niveles de TG influyen en el cálculo del
colesterol LDL.
Transporte de TG En las determinaciones lipídicas se miden colesterol total,
apo B-100 VLDL, IDL, LDL y colesterol hepá- triglicéridos totales y colesterol HDL. A partir de estos tres
ticos a los tejidos datos básicos se calculan colesterol LDL y QM (fórmula de
Friedewall). La fórmula es fiable con niveles de trigliceride-
Retirada de mia <200 mg/dl; con niveles superiores se debe calcular el
apo A colesterol colesterol no-HDL (colesterol total - HDL), que representa el
HDL total de colesterol cargado en lipoproteínas con apoB-100
(A1, A2) circulante hacia
el hígado o apoB-48.

Facilita la Clasificación etiológica

QM, VLDL, IDL, captación de
apo E
HDL (no en LDL) las LP por el
hepatocito* Hiperlipoproteinemias primarias (ver tabla 2)
Hiperlipemia familiar combinada (HFC) (MIR 19, 89).
y
- Herencia poligénica autosómica dominante.
*Las LDL carecen de Apo-E, y son retiradas del plasma por el hígado a
través de la unión de Apo B-100 y el receptor Apo E/B. - Aumento de las VLDL y/o de las LDL con tres fenotipos
posibles: hipercolesterolemia pura, hipertrigliceride-
mia pura, o mixto con hipercolesterolemia + hipertri-
Tabla 1. Funciones de las principales apoproteínas (MIR). gliceridemia. El fenotipo de un mismo individuo suele
variar a lo largo del tiempo.
9.2. Hiperlipoproteinemias
- Clínica: inicio en la 2.ª década de aterosclerosis prema-
tura, xantelasmas y arco corneal. Asociación frecuente
Concepto a obesidad, resistencia a la insulina y diabetes mellitus
(síndrome metabólico).

Las hiperlipoproteinemias (HLP) son el exceso de las con- - Diagnóstico: hiperlipoproteinemia (con cualquier
centraciones plasmáticas de colesterol total (CT mayor o fenotipo) y detección de anomalías lipídicas múltiples

114
Tema 9 Trastornos del metabolismo lipídico

HCL HLP HCL DISBETALIPO-

FAMILIAR FAMILIAR COMBINADA POLIGÉNICA PROTEINEMIA FAMILIAR

PREVALENCIA 0,2% 1-2% 3-4% Muy rara

HERENCIA AD monogénica AD Poligénica AR

PATOLOGÍA Defecto del receptor LDL Desconocida Desconocida Alteración de la Apo E

EDAD DE >20 años,

Nacimiento Generalmente >20 años 4.º-5.º decenio de la vida
COMIENZO pero también en la niñez

COLESTEROLEMIA Heterocigoto 300-550 300-1.000 y

260-350 280-320
(MG/DL) Homocigoto >600 TG de 200 a 1.000

Aumento de LDL
IDL y VLDL residuales
LIPOPROTEÍNAS Aumento de LDL y/o VLDL Aumento de LDL
HDL y LDL bajas
Descenso de HDL

XANTOMAS Frecuentes Poco frecuentes Ausentes Palmares

30-55 años
CARDIOPATÍA En homocigotos 45-55 años 60 años >40 años
ISQUÉMICA <20 años

PREVALENCIA EN
FAMILIARES DE 50% 50% 10-20%
1.er GRADO

ASOCIACIÓN CON DM, No Sí Sí

HTA Y OBESIDAD

Tabla 2. Hiperlipidemias primarias más frecuentes.

en el 50% de los familiares de primer grado. Para el - Tratamiento: en heterocigotos, dieta y estatinas ±
diagnóstico, se precisan al menos tres generaciones ezetimibe o resinas. En homocigotos, se puede inten-
afectas. tar el tratamiento con aféresis de LDL, la anastomosis
portocava y el trasplante hepático. Grandes reduccio-
- Tratamiento: se dirige al lípido predominante en el
nes de LDL con los nuevos anticuerpos monoclonales
momento del estudio.
anti-PCSK9.
y Hipercolesterolemia familiar (HF) (MIR 21, 140; MIR 12, 89).
y Hipercolesterolemia poligénica (MIR 22, 191):
- Herencia monogénica autosómica dominante (se
- Herencia poligénica, con defecto desconocido.
conoce el gen, más de 900 mutaciones) con una alta
penetrancia. Es la enfermedad genética monogénica - Es la hiperlipemia primaria más frecuente.
más frecuente.
- Clínica: riesgo elevado de aterosclerosis coronaria y
- Defecto en el receptor de la LDL, con aumento de los cerebral, manifestándose a partir de la sexta década.
niveles de LDL (260-600 mg/dl en heterocigotos y 600-
- Diagnóstico: hipercolesterolemia pura (LDL entre 260-
1000 mg/dl en homocigotos).
350 mg/dl).
- Clínica: en heterocigotos, aparición hacia los 30-40
- Diagnóstico diferencial con las otras formas de hi-
años de aterosclerosis coronaria e IAM precoz (pro-
percolesterolemia. Afectación del 10% de familiares
babilidad de un 50% de eventos coronarios antes de
de primer grado (50% en las otras dos), ausencia de
los 60 años en varones no tratados). Xantomas ten-
xantomas tendinosos (presentes en la hipercolestero-
dinosos (muy típicos), xantelasmas y arco corneal. En
lemia familiar) (MIR).
los individuos homocigotos (muy poco frecuentes), se
manifiesta más precozmente, con aterosclerosis coro- - Tratamiento: igual que las hipercolesterolemias no
naria antes de los 10 años y xantomas cutáneos planos familiares (dieta, estatinas, ezetimibe si es necesario,
desde el nacimiento en lugares expuestos. etc).
- Diagnóstico: combinación de hipercolesterolemia
+ xantomas + demostración de herencia AD. Estudio
genético en casos sospechosos sin árbol genealógico
compatible o disponible.

115
Manual AMIR Endocrinología
Hiperlipoproteinemias secundarias
Hipercolesterolemias: hipotiroidismo, anorexia ner-
y asociado (o al menos sin repercusión clínica). Un índice
viosa, síndrome nefrótico, colestasis.
y Hipertrigliceridemias: DM (tipo 1 mal controlada, o
tipo 2 incluso con buen control), obesidad y síndrome
metabólico, alcoholismo, antirretrovirales (lipodistrofia),
anticonceptivos orales, insuficiencia renal crónica.
y Hiperlipemias mixtas: anticonceptivos orales, alcoho-
lismo, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, síndrome de
Cushing.
Figura 3. Xantelasmas.
La más frecuente es la asociada a DM-2 (hipertrigliceri-
demia con aumento de VLDL, disminución de HDL y LDL
pequeñas y densas). Si están aumentados TG y LDL en el
paciente diabético, la prioridad en el tratamiento debe cen-
trarse en el control de la fracción LDL, salvo en TG >500, en
cuyo caso el riesgo de pancreatitis es alto y sería prioritario
su tratamiento.
La dislipemia asociada a colestasis (típicamente colangitis
biliar primaria) puede ser muy llamativa, llegando a alcanzar
niveles LDL >1000 (con múltiples xantomas), pero es poco
aterogénica. Se debe a la llamada lipoproteína-X, que no
favorece aterogénesis al no ser oxidable, pero sí hipervis-
cosidad. Mejora con ácido ursodeoxicólico. Sólo requiere
tratamiento con estatinas (alto riesgo de toxicidad al tener
eliminación hepática) si coexiste síndrome metabólico.
Estratificación de riesgo cardiovascular
En el estudio y tratamiento del riesgo cardiovascular hay
que diferenciar cuatro conceptos:
y Factor de riesgo: circunstancia que eleva el riesgo de
un evento cardiovascular. Se dividen en no modificables
(sexo, edad, historia familiar) y modificables (tabaquismo,
HTA, DM, dislipemias…) (ver manual de Cardiología y Ciru-
gía Cardiovascular).
y Lesión de órgano diana (LOD) (MIR 12, 88): no constitu-
yen patología en sí mismas pero revelan un daño visceral
provocado por la exposición a factores de riesgo. Su pre-
sencia aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares. Se
evidencian en cuatro localizaciones:
- Retinopatía, con el fondo de ojo.
- Nefropatía, con la microalbuminuria.
- Hipertrofia miocárdica, con el ecocardiograma.
- Daño endotelial, con el grosor íntima-media (GIM) en
la carótida.
116
y Enfermedad vascular subclínica (EVS): implica la
presencia de lesión aterosclerótica, sin daño isquémico
tobillo-brazo (ITB) patológico (<0,9) revela arteriopatía
periférica subclínica. También constituyen EVS la presen-
cia de al menos una placa de ateroma en arteria corona-
ria epicárdica, carótida o femoral, o la demostración de
calcio coronario superior a 300 unidades Agatston.
y Equivalente de riesgo cardiovascular (o enfermedad
cardiovascular aterosclerótica establecida): patolo-
gías que por sí mismas suponen un riesgo cardiovascular
similar al de haber tenido un IAM previo:
- Infarto o angina de miocardio (estable o inestable),
enfermedad coronaria significativa (con o sin revascu-
larización coronaria), o muerte súbita recuperada.
- Ictus o AIT aterotrombóticos, o leucoaraiosis, o esteno-
sis carotídea asintomática >50%.
- Aneurisma de aorta abdominal. Arteriopatía periférica.
ITB <90%.
Objetivos de control (MIR 17, 89; MIR 16, 84; MIR 11, 79)
El control del riesgo vascular debe ser multifactorial; de
nada sirve optimizar un único factor de riesgo cardiovas-
cular (FRCV) si los demás siguen descontrolados. Es fun-
damental dejar de fumar, alcanzar el peso ideal y reducir
el perímetro de la cintura, mantener el ejercicio físico, y el
control de la TA, la DM y las dislipemias.
Dentro de las dislipemias, el principal FRCV modificable es el
colesterol LDL, y en ello se centra el tratamiento. Para el con-
trol del LDL, hay dos “filosofías” o estrategias actualmente:
y La filosofía clásica es el establecimiento de objetivos
de control numérico de lípidos, y usar terapia hipoli-
pemiante para conseguir reducir el LDL por debajo de
dichos niveles. Esta estrategia de manejo, clásica, está
recogida en las guías de la Sociedad Europea de Cardio-
logía, y recoge una terapia escalonada, iniciada siempre
con estatinas (ver tabla 3). Son guías “LDL-céntricas”,
con objetivos de control de LDL distintos en función del
riesgo vascular del paciente. Los objetivos secundarios
de TG, colesterol no-HDL y ApoB son:
- TG <150 mg/dl.
- Colesterol no-HDL = objetivo de LDL + 30 mg/dl.
- Apo-B: <65 mg/dl muy alto riesgo / <80 mg/dl alto
riesgo / <100 mg/dl riesgo moderado.
y La filosofía más novedosa es la que recogen las guías
ACC/AHA, modificadas en 2018. Se basan en la eviden-
cia científica sobre eventos clínicos cardiovasculares: tan
solo las medidas higiénico-dietéticas y tres fármacos en
prevención secundaria (estatinas, ezetimibe, anti-PCSK9),
y tan solo las estatinas en prevención primaria han de-
mostrado reducción de riesgo cardiovascular. Así, solo
deben usarse estos fármacos en cada tipo de prevención.
Esta filosofía está también auspiciada por las guías ADA
(de manejo de DM) y las guías K-DIGO (de insuficiencia
renal crónica). Son guías “paciente-céntricas”, identifican
grupos de pacientes que se benefician de tratamiento
farmacológico (ver tabla 4). No hay objetivos de control
en prevención primaria, pues solo las estatinas reducen
riesgo.
Tema 9 Trastornos del metabolismo lipídico

DEFINICIÓN OBJETIVO LDL CAMBIOS ESTILO VIDA2 INDICACIÓN FÁRMACOS

BAJO RIESGO SCORE <1% <115 mg/dl >100 mg/dl >190 mg/dl3

RIESGO
SCORE 1-5% <100 mg/dl Siempre >115 mg/dl3
MODERADO

y SCORE 5-10%; ó
y Único FR muy patológico
(CT>310, TA>180/110); ó
y HF sin FRCV6; ó <70 mg/dl y reducir
ALTO RIESGO Siempre >100 mg/dl4
y DM7 <20 años sin FRCV6 ni ≥50% del inicial
LOD8 ni EVS9; ó
y IRC moderada (FG 30-60) sin
LOD8 ni EVS9

y SCORE >10%; ó
y ECVe1; ó
y HF con FRCV5; ó <55 mg/dl y reducir
MUY ALTO
y DM7 con ≥3 FRCV6 o LOD8 ≥50% del inicial Siempre >70 mg/dl4
RIESGO
o EVS9; ó (<40 mg/dl10)
y IRC grave (FG<30), o IRC
moderada con LOD8 o EVS9

El SCORE cuantifica el riesgo de evento vascular fatal en 5 años en función de los siguientes
FRCV: edad, sexo, tabaquismo, TA, colesterol total (CT) y HDL (MIR 15, 89).
Hay tablas para países de alto y bajo riesgo.
1 ECVe: enfermedad CV establecida (cardiovascular, neurovascular o arterial periférica).
2 Si tras 3-6 meses de cambios en el estilo de vida no hay control de LDL, valorar iniciar fármacos.
3 Iniciar tratamiento si no control tras 3-6 meses con cambios en el estilo vida.
4 Iniciar tratamiento a la vez que cambios en el estilo de vida.
5 HF: Hipercolesterolemia familiar.
6 FRCV: Factor de riesgo cardiovascular mayor (dislipidemia, HTA, tabaquismo, obesidad...).
7 DM: DM-2 desde el inicio, DM-1 de >10 años de evolución.
8 LOD: Lesión de órgano diana: albuminuria, retinopatía o neuropatía.
9 EVS: enfermedad vascular subclínica: ITB <0,9, placa de ateroma carotídea, epicárdica o femoral, score de calcio coronario >300 U Agatson.
10 Valorar objetivo si el paciente de muy alto riesgo presenta un segundo evento cardiovascular en menos de 2 años del primero.

Tabla 3. Objetivos de control de LDL de la Sociedad Europea de Cardiología (2019), con modificaciones de Sociedad Española de Aterosclerosis (2022).

CATEGORÍA DE RIESGO TRATAMIENTO

PREVENCIÓN SECUNDARIA

y ERCV. 1. Estatina de alta potencia.

2. Añadir ezetimibe si LDL >70 mg/dl con estatina a dosis plena.
3. Añadiranti-PCSK9siLDL>70mg/dlconestatinaadosisplena+ezetimibe.

PREVENCIÓN PRIMARIA

y LDL >190 mg/dl.

y DM con edad 40-75 y potenciadores de riesgo*.
Estatina de alta potencia
y No DM con edad 40-75 y riesgo cardiovascular estimado >20%.
y Hipercolesterolemia familiar.

y Edad >75 años (discutido).

y DM con edad 40-75 sin potenciadores de riesgo*. Estatina de media potencia
y No DM con edad 40-75 y riesgo cardiovascular estimado 7,5-20%.

y No DM con edad 40-75 y riesgo cardiovascular estimado 5-7,5%. Considerar estatina de media potencia
y No DM con edad 20-39 y antecedentes familiares de ERCV prematuros. si hay factores potenciadores de riesgo**

*Factores potenciadores de riesgo en DM: larga evolución de DM (>10 años en DM-2 y 20 años en DM-1), nefropatía (albuminuria >30 mg/gCr o FG <60 ml/
min), retinopatía, neuropatía periférica, índice tobillo-brazo <0,9.
**Factores potenciadores de riesgo en no-DM: historia familiar de ERCV prematuros; LDL persistentemente >160 mg/dl; IRC con FG <60 ml/min; síndrome
metabólico; enfermedades inflamatorias (VIH, artritis reumatoide, LES, psoriasis); factores femeninos (preeclampsia previa, menopausia precoz); ITB <0,9;
hipertrigliceridemia >175 mg/dl.

Tabla 4. Indicaciones de tratamiento hipolipemiante según las guías del American College of Cardiology / American Heart Association (ACC/AHA) de 2018.

117
Manual AMIR Endocrinología
Las guías españolas más recientes son las de la Sociedad
Española de Aterosclerosis (guías SEA 2022), que beben
de ambas fuentes. Por una parte, en prevención primaria
sólo recomiendan estatinas (al igual que guías ACC/AHA).
Por otra parte, al igual que en guías SEC, estratifican el
riesgo cardiovascular de cara al manejo integral basán-
dose en SCORE (con algunas modificaciones como incluir
el concepto de EVS), en prevención secundaria usan el
objetivo de LDL <55 mg/dl (pero limitado a pacientes con
enfermedad cardiovascular previa, no en pacientes de muy
alto riesgo cardiovascular), y avalan el tratamiento de la
hipertrigliceridemia.
Tratamiento
Modificaciones higienico-dietéticas: siempre son las
y (categoría X) e insuficiencia hepática. En niños solo
primeras medidas a tomar (MIR) y se debe mantener,
aunque posteriormente se utilicen fármacos.
- Reducir la ingesta de hidratos de carbono (TG), coleste-
rol, grasas saturadas y evitar las grasas trans.
- Aumentar la ingesta de fibra. Pueden ser útiles los
alimentos enriquecidos con fitosteroles y los suple-
mentos de levadura de arroz rojo (efecto hipocoleste-
rolemiante similar a las estatinas, al inhibir la HMG-CoA
reductasa (MIR 21, 08)).
- Ejercicio físico regular (también reduce la glucemia y
la TA) (MIR 10, 78), y reducir el exceso de peso corporal.
- Control de los factores de riesgo cardiovascular: ta-
baco, HTA...
y Eliminar causas secundarias (mal control de diabetes
mellitus, obesidad, hipotiroidismo, alcohol) (MIR).
y Fármacos: discrepan las guías en cuanto a selección e
indicación de fármacos. Las guías ESC inician tratamiento
farmacológico directo en pacientes de alto y muy alto
riesgo, y en los de bajo riesgo si persiste la alteración
lipídica tras 3-6 meses de medidas higiénico-dietéticas
(MIR), y hacen tratamiento secuencial con varios grupos
farmacológicos. Las guías ACC/AHA 2018 y SEA 2022
sólo recomiendan en prevención primaria estatinas, en
los pacientes que pertenezcan a uno de los grupos de
riesgo. Todas las guías coinciden en que el colesterol
HDL no es objetivo de tratamiento farmacológico para
prevención cardiovascular, pero discrepan en el abor-
daje de los triglicéridos, avalado por SEC y SEA.
- Estatinas (simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina,
pitavastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina).
• Mecanismo de acción: inhibición de la HMG-CoA re-
ductasa, aumentando el número de receptores LDL.
• Efectos: disminución de LDL, con ligero aumento de
HDL y disminución leve de TG (la atorvastatina es la
que más desciende los TG). Se ha demostrado que
disminuyen la mortalidad total, mortalidad corona-
ria y cerebrovascular tanto en prevención primaria
como en secundaria. La estatinas de alta potencia
son atorvastatina y rosuvastatina. Pitavastatina es la
que tiene menos interacciones.
• Indicaciones (MIR) (ver tabla 4): hipercolesterolemias
y dislipemias mixtas en las que predomine la hiper-
colesterolemia. Indicada su asociación con resinas
o ezetimibe en hipercolesterolemias graves, ya que
118
sus mecanismos de actuación son sinérgicos y se
potencian sus efectos. En dislipemias mixtas severas
puede asociarse a fibratos (siendo el fibrato de elec-
ción para la asociación el fenofibrato), elevándose el
riesgo de rabdomiólisis (MIR) (se retiró del mercado
la cerivastatina por mayor riesgo de rabdomiólisis).
Para evitarlo, debe hacerse un seguimiento estrecho
de los niveles de CPK.
• Efectos adversos (MIR): la miopatía es el más fre-
cuente, y puede ser en forma de mialgias, elevación
asintomática de CPK, o rabdomiolisis. Su riesgo au-
menta si se asocian fibratos, en la insuficiencia renal
o con hipotiroidismo. Otros: molestias gastrointesti-
nales, artralgias, aumento de transaminasas.
• Contraindicaciones (MIR 20, 38): en niños, embarazo
aprobadas en hipercolesterolemia familiar (HF).
- Ezetimibe: inhibe la absorción intestinal del colesterol
actuando sobre el transportador Niemann-Pick-like
tipo 1 (NPC1L1). Combinado con estatinas proporciona
mayores reducciones de colesterol. Ha demostrado
reducción de riesgo cardiovascular en prevención
secundaria añadida a las estatinas, no en prevención
primaria. Su efecto sobre TG y HDL es despreciable.
- Anticuerpos anti-PCSK9 (evolocumab, alirocumab).
• Mecanismo de acción: al inhibir la enzima hepática
PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin 9), que
degrada el receptor LDL, aumentan los niveles de
receptor LDL hepático y se reducen los de LDL circu-
lante. Administración subcutánea.
• Efectos: reducción de LDL dosis-dependiente, del
50-70%, incluso en pretratados con estatinas. Espe-
cialmente efectiva en HF (principal indicación). Ha
demostrado reducción de riesgo cardiovascular en
prevención secundaria, y en primaria en hipercoles-
terolemia familiar.
• Indicaciones: en España solo están aprobadas con
dos indicaciones, que no coinciden con las guías AHA/
ACC: en prevención secundaria tras IAM, y en preven-
ción primaria en HF. Los pacientes además deben
estar ya tratados con estatinas a dosis máximas y
ezetimibe, y a pesar de ello tener LDL >100 mg/dl.
• Efectos adversos: infecciones respiratorias, lum-
balgias, mialgias, cefalea. Se han notificado efectos
neurocognitivos anecdóticamente.
• Contraindicaciones: no se conocen aún; experiencia
escasa de uso.
- Fibratos (gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato).
• Mecanismo de acción: agonistas del PPAR-α, regulan
diferentes etapas del metabolismo lipídico, entre
ellas un aumento de la síntesis de lipoproteín-lipasa.
• Efectos: disminución de VLDL y TG, aumento de HDL.
Efecto variable sobre LDL. No han demostrado re-
ducción de riesgo cardiovascular.
• Indicaciones: en hipertrigliceridemias y en dislipemias
mixtas en las que predomine la hipertrigliceridemia.
• Efectos adversos: intolerancia digestiva, erupciones
cutáneas, colelitiasis, rabdomiólisis (en insuficiencia
renal crónica y, sobre todo, si se asocian a estatinas).
Tema 9 Trastornos del metabolismo lipídico

• Contraindicaciones: insuficiencia renal crónica, insu- • Anticuerpos anti-ANGPLT (evinacumab): las ANGPTL
ficiencia hepática, niños, embarazo. (angiopoietin-like proteins) son reguladoras del meta-
bolismo de las lipoproteínas. ANGPTL3 actúa sobre
- Ácidos grasos n-3 (eicosapentanoico y docosahexa-
el catabolismo de LDL y sobre LPL endotelial (inhi-
noico):
biendo la degradación de QM y VLDL). Evinacumab
• Mecanismo de acción: no bien conocido. inhibe ANGPTL3, lo cual ha demostrado reducir LDL
en pacientes con HF pretratados con estatina y anti-
• Efectos: disminución de los TG, sin efecto sobre HDL
PCSK9. Los efectos adversos son aún poco conoci-
o LDL.
dos. Tendría un uso potencial en la HF homocigota.
• Indicaciones: en guías SEC 2019 y SEA 2022, para
pacientes de alto y muy alto riesgo cardiovascular
con LDL-c controlado y TG >200 mg/dl a pesar de Selección de fármacos hipolipemiantes
estatinas, ácidos grasos omega-3 a dosis elevadas Depende del enfoque adoptado.
(eicosapentanoico purificado 4 g/día).
y Siguiendo las guías AHA/ACC 2018, en prevención secun-
• Efectos adversos: generalmente seguros, pueden
daria se usa un manejo escalonado (estatina ± ezetimibe
producir molestias gastrointestinales.
± anti-PCSK9). En cambio, en prevención primaria solo se
- Resinas (colestiramina, colestipol). usan estatinas en función del riesgo cardiovascular (ver
tabla 4); no se recomiendan tratamientos alternativos en
• Mecanismo de acción: disminuyen la absorción del caso de intolerancia, ni hay segundo fármaco que añadir
colesterol, por bloqueo de la circulación enterohe- a la estatina, pues no han demostrado beneficio clínico.
pática del colesterol y los ácidos biliares.
y Siguiendo las guías ESC 2019, hay que perseguir un obje-
• Efectos: disminución de LDL. Pueden aumentar los tivo de control lipídico, y de no alcanzarse se debe añadir
TG. No modifican las HDL. No han demostrado re- un segundo fármaco (ver tabla 5).
ducción de riesgo cardiovascular.
y En las guías AHA/ACC no se recomienda el tratamiento de
• Indicaciones: en hipercolesterolemias puras. Pueden hipertrigliceridemia pues no ha demostrado beneficio
administrarse solas (poco potentes) o asociadas a cardiovascular. En las guías ESC 2019 se recomienda el
estatinas. Puesto que no se absorben son el fármaco tratamiento para hipertrigliceridemia o dislipemias mixtas.
de elección en el tratamiento de la hipercolesterole-
mia en los niños (MIR), salvo en HF.
• Efectos adversos: dispepsia. La administración de
otros medicamentos debe separarse en varias horas
de las resinas.
- Ácido nicotínico (MIR): su efecto más importante es
la elevación de los niveles de HDL; a dosis altas dis- TG
minuye el LDL y la producción hepática de VLDL. Se
ha retirado del mercado en España puesto que no ha Control DM y peso, ejercicio y dieta, abandono alcohol
demostrado aumentar la supervivencia cardiovascular
(objetivo final del tratamiento) a pesar de la elevación
No-HDLc No-HDLc >
moderada del HDL plasmático que produce. en su objetivo su objetivo
- Fármacos novedosos.
Añadir/optimizar
• Ácido bempedoico (aun no comercializado en Es- estatina
paña): inhibidor de la enzima ATP-citrato liasa (ACL),
que cataboliza el paso de citrato a acetil-CoA. Inhibe
la síntesis de colesterol en un paso previo a la ac-
ción de la HMG-CoA reductasa. Induce aumento de
receptores LDL y por tanto aumenta aclaramiento TG <500 TG >500
de LDL.
Ha demostrado disminuir LDL en pacientes previa- Medidas
Añadir
mente tratados con estatinas; no ha demostrado re- higiénico-dietéticas
Seguimiento fibrato
ducción de eventos cardiovasculares. Como efectos
adversos, destaca hiperuricemia y crisis gotosas. Las
guías de práctica clínica recomiendan su uso como Figura 4. Manejo de la hipertrigliceridemia. El objetivo fundamental es el
alternativa a anti-PCSK9 en pacientes de alto y muy control de hipercolesterolemia (colesterol No-HDL), salvo con triglicéridos
alto riesgo cardiovascular que no alcanzan objetivo >500, por el riesgo de pancreatitis aguda.
con estatina + ezetimibe.

119
Manual AMIR Endocrinología

ALTERNATIVA SI
PRIMERA ELECCIÓN ALTERNATIVA SI FRACASO
CONTRAINDICADO

Estatina + ezetimibe
Ezetimibe ± Evolocumab ± Evolocumab (si muy
Estatina
HIPERCOLESTEROLEMIA (si muy alto riesgo o HF) alto riesgo o HF)
(MIR 13, 230)
Resinas Estatina + resinas
Resinas

Ácidos grasos omega-3

HIPERTRIGLICERIDEMIA Fibrato Fenofibrato + estatina
o atorvastatina

HIPERLIPEMIA MIXTA Estatina o fibrato Fibrato o estatina Fenofibrato + estatina

HF: hipercolesterolemia familiar.

Tabla 5. Selección del tratamiento hipolipemiante según las guías ESC 2019.

120
Tema 10
Trastornos endocrinos múltiples
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Íñigo Gredilla-Zubiría, H. Quironsalud A Coruña (La Coruña), Mikel Maeztu Rada,
H. U. Basurto (Bilbao).

ENFOQUE MIR
MEN 1 o síndrome de Wermer
(MIR 22, 169; MIR 17, 91; MIR 14, 99; MIR 11, 75)
Las neoplasias endocrinas múltiples (MEN) son un tema peque-
ño pero desproporcionadamente preguntado y por tanto muy Hiperparatiroidismo (80-100%): es la manifestación
y
rentable. Es importante conocer los componentes principales más común de los MEN 1 (MIR) y, habitualmente, la más
de cada síndrome y su frecuencia; también se ha preguntado la precoz. A diferencia de los esporádicos, se suelen deber
genética del MEN2. Los SPA son poco preguntados. a hiperplasia más que a adenomas (recurrencias tras la
cirugía frecuentes). Pueden presentar nefrolitiasis de re-
petición. Penetrancia del 99% a los 50 años.
10.1. Neoplasias endocrinas múltiples
y Tumores pancreáticos (80%): los más frecuentes son
los gastrinomas, seguidos de los insulinomas. Sin em-
Trastornos familiares en los que aparecen neoplasias de bargo, la secreción más frecuente es la del polipéptido
múltiples órganos endocrinos, ocasionando síndromes de pancreático (PP), pues en la mayoría de casos producen
hipersecreción hormonal. varias hormonas. Suelen presentarse a la vez que la
afectación paratiroidea. Condicionan el pronóstico de
y MEN 1 o síndrome de Wermer: tumores de paratiroides,
la enfermedad, especialmente en los casos de tumores
islotes pancreáticos e hipófisis. Otros tumores: carcinoi-
pancreáticos metastáticos no funcionantes.
des (5%), lipomas (30%), angiofibromas faciales (85%),
colagenomas (70%), tumores foliculares de tiroides (5%) y Tumores hipofisarios (50-60%): el prolactinoma es el
o adenomas suprarrenales (5%). tumor hipofisario más frecuente en el MEN 1, seguido
del productor de GH, y suelen ser multicéntricos.
y MEN 2: carcinoma medular de tiroides (CMT) (MIR), feo-
cromocitoma y tumores de paratiroides. y Genética del MEN-1: el defecto se halla en el cromosoma
11 (herencia AD), donde se encuentra un gen supresor
- MEN 2A: con fenotipo normal.
tumoral productor de una proteína llamada menina, que
- MEN 2B: con ganglioneuromas y hábito marfanoide. controla el crecimiento, diferenciación y muerte celular.
El 90% son mutaciones germinales, siendo el 10% muta-
ciones de novo.
Regla mnemotécnica y Screening:
MEN 1 - Análisis genético en sangre en familiares para detectar
Las 3 “P”: Parathyroid, Pancreas, Pituitary a los portadores del gen.
PAN PARA el HIPO - Portadores del gen: anualmente se realizará control
PÁNcreas, de PRL, IGF-1, cromogranina A, glucosa basal, insulina,
PARAtiroides e proinsulina, glucagón, gastrina, calcio sérico y PTH.
HIPÓfisis Cada 3 años se realizará CT abdomen/octreoscan/RNM
abdominal y cada 3-5 años RMN hipófisis.
MEN 2
CAFÉ PARA dos
MEN 2-A o síndrome de Sipple
CA medular de tiroides, (MIR 21, 179; MIR 15, 231)
FEocromocitoma,
PARAtiroides
Carcinoma medular de tiroides (CMT) (90-100%): siem-
y
pre es la primera manifestación. Suele ser multicéntrico y
bilateral. La localización más frecuente suele ser la unión
del tercio superior con los dos tercios inferiores. Suele
Características
aparecer en la infancia. Existe una progresión histológica
Las células involucradas pertenecen al sistema APUD: de-
y de hiperplasia a CMT. Es menos agresivo que el esporá-
rivan de la cresta neural y producen péptidos y aminas dico. Antes de la cirugía, debe excluirse siempre un feo-
biógenas. cromocitoma (MIR 15, 231).
y Progresión histológica: hiperplasia → adenoma o carcinoma. y Feocromocitoma (50%): casi siempre intraadrenal, con
aumento desproporcionado de la secreción de adrena-
y Multicéntricos: recurren tras la cirugía.
lina con respecto a la de noradrenalina (ausencia de
y Herencia autosómica dominante. HTA), a diferencia del esporádico. Otra diferencia es su

121
Manual AMIR Endocrinología
aparición en edades más precoces y menor probabilidad
de malignidad respecto al esporádico. La técnica quirúr-
gica es controvertida: adrenalectomía unilateral o bilate-
ral (el 50% se desarrollará en la contralateral a los 10
años).
Figura 1. Feocromocitoma en un paciente con MEN 2-A.
y Hiperparatiroidismo (30%): suele ser por hiperplasia.
Otras variantes de MEN 2A:
1. Carcinoma medular de tiroides familiar (aislado).
2. MEN 2A asociado a enfermedad de Hirschsprung.
3. MEN 2A asociado a liquen cutáneo amiloidótico crónico.
MEN 2-B (MIR)
Ganglioneuromas mucosos (casi 100%): lo más precoz,
y En las familias con probada herencia de CMT en los que no
en cara, lengua, tubo digestivo.
y Hábito marfanoide: pectus excavatum, cifosis dorsal,
miembros largos y delgados.
y Carcinoma medular tiroideo (100%): más agresivo que
en MEN 2-A y esporádicos (pueden existir metástasis
incluso antes del año de edad).
y Feocromocitoma (50%).
y Hiperparatiroidismo (muy raro).
Genética en el MEN 2
El protooncogén RET (cromosoma 10) es el responsable
de los carcinomas medulares de tiroides (CMT) familiares
(MIR 13, 63; MIR), en sus tres variantes: MEN 2-A, MEN 2-B
y carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF). También
se detecta en el 8-25% de leucocitos de pacientes con CMT
aparentemente esporádicos.
Sus implicaciones clínicas hoy día son básicamente dos:
y La presencia de oncogén RET en leucocitos de un CMT
teóricamente esporádico lo convierte en un CMT fami-
liar, y obliga al screening individual de feocromocitoma y
screening familiar de MEN 2 y CMTF.
y Screening familiar: estudio genético para la identificación
del protooncogén RET en sangre periférica (MIR). Está in-
dicado en familiares de primer grado de MEN 2-A, 2-B o
CMTF. En hijos de MEN 2-B debe realizarse aunque no
presenten el fenotipo. La ausencia de oncogén RET en
122
descendientes de un caso de MEN 2 descarta la transmi-
sión de la enfermedad, mientras que su presencia obliga
al screening de CMT y de feocromocitoma.
La actitud a tomar ante los portadores de protooncogén
RET es:
y Prevención de CMT: no se debe esperar al desarrollo
del mismo, sino que se suele realizar una tiroidectomía
total profiláctica a los 5 años (antes del primer año
de vida en MEN 2B dada la alta mortalidad asociada)
(MIR 11, 159), descartando antes feocromocitoma y CMT
activo. La tiroidectomía profiláctica tras descartarse CMT
activo tiene tasas de curación del CMT del 95-100%. No
todas las mutaciones del RET son indicaciones de cirugía
profiláctica inmediata. Las mutaciones del exón 10 y
11 (las más frecuentes, sobre todo la c634 del exón 10,
responsables del 95% de los síndromes MEN 2) y del 13
y 16 tienen penetrancia completa para el CMT (pero solo
del 25-50% para el feocromocitoma), todos los pacientes
lo acaban desarrollando y de forma precoz, y por eso
se operan precozmente tras el screening. En cambio, las
mutaciones del exón 14 y 15 se asocian a CMTF (no a
MEN2) y tienen penetrancia incompleta, por lo que se
recomienda screening biológico del CMT con test de cal-
citonina/pentagastrina y operación más tardía, pasados
los 20 años.
y Realización de screening de feocromocitoma: catecolami-
nas y metanefrinas en orina o en plasma con frecuencia
anual.
y Realización de screening de hiperparatiroidismo: calcio
bianual de por vida si MEN 2-A.
se ha hallado mutación del protooncogén RET se debe
realizar screening de CMT mediante test de pentagastrina
anual con determinación de calcitonina.
10.2. Síndromes pluriglandulares autoinmunes
(SPA) (MIR)
(Ver tabla 1)
El SPA tipo I es un raro trastorno autosómico recesivo en
el que está implicada la mutación del gen AIRE (MIR 22, 35);
el mecanismo exacto por el que se produce no está claro.
Este gen no está implicado en la etiopatogenia del SPA tipo
II, en el que aproximadamente la mitad de los casos son
familiares y se han informado varios modos de herencia
(autosómico recesivo, autosómico dominante y poligénico).
El SPA tipo 2 es más frecuente que el SPA tipo 1.
Dada la frecuente asociación de la DM tipo 1 con otras
patologías autoinmunes (SPA-II), se recomienda el scree-
ning en pacientes con DM-1 con TSH anual (screening de
enfermedad tiroidea autoinmune) y con anticuerpos anti-
transglutaminasa (screening de enfermedad celíaca).
Recuerda...
Ante un paciente con DM tipo 1 e hipertiroidismo autoinmune,
hay que sospechar síndrome poliglandular tipo 2 que, a su vez,
asocia adrenalitis autoinmune y mayor riesgo de hipoglucemias.
Tema 10 Trastornos endocrinos múltiples

SPA-I SPA-II (S. SCHMIDT)

HERENCIA AR (gen AIRE-crom 21) Familiar (AD, AR, poligénico)

HLA No DR3/DR4

SEXO Mujer ligeramente superior a hombre Mujer >> Hombre (3 veces más)

INICIO Infancia Edad adulta

y Candidiasis muco-cutánea crónica. y DM-1 (lo más frecuente).

y HipoPTH. y Enfermedad tiroidea autoinmune
PATOLOGÍAS y Adrenalitis autoinmune (ISR 1.ª). (Graves o hipotiroidismo).
y Hipogonadismo primario. y Adrenalitis autoinmune (ISR 1.ª).
y Malabsorción.

Tabla 1. SPG tipo I y II (comparativa).

Regla mnemotécnica
SPGA tipo 1
HIPO PARA el pADRE CÁNDIDO
HIPOPARAtiroidismo,
ADREnalitis y
CANDIDiasis
SPGA tipo 2
TÍRale AZÚCAR al pADRE
TIRoides,
DIABETES (azúcar),
ADREnalitis
Lo De Mi TIA
DM (diabetes mellitus),
TIroides,
Adrenalitis

123
Tema 11
Tumores neuroendocrinos
Autores: Juan Miguel Antón Santos, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Sara Pérez Ramírez, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid), Íñigo Gredilla-Zubiría, H.
Quironsalud A Coruña (La Coruña).

El tratamiento adyuvante está solo indicado en los tumores

ENFOQUE MIR
Suele caer una pregunta cada 2 o 3 años, y cada vez sobre un
tumor distinto: insulinoma, carcinoide, glucagonoma y recien-
temente el vipoma. Aprende el cuadro típico de cada uno y el
test diagnóstico específico, ya que los estudios de localización
y tratamiento son similares. Importante la asociación de gluca-
gonoma a las 4D (ojo, no lo confundas con las 3D de la pelagra,
que aparece en el carcinoide), sobre todo al eritema necrolítico
migratorio.
Constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se
originan de células neuroendocrinas derivadas de la cresta
neural, glándulas endocrinas… Estas células se dividen du-
rante el desarrollo embrionario por todo el organismo, y
por lo tanto estas neoplasias pueden hallarse en diversos
órganos. Tienen una incidencia <1/100.000 individuos
por año. Aunque pueden manifestarse a cualquier edad,
ocurren con mayor frecuencia en torno a la cuarta y sexta
década de la vida.
Algunos marcadores tumorales plasmáticos comunes de
estos tumores son: cromogranina A, enolasa neuronal
específica. En el estudio anatomopatológico la tinción
para cromogranina o sinaptofisina indica estirpe neu-
roendocrina. En función de la morfología y del índice de
proliferación tumoral se distinguen dos tipos de neopla-
sias neuroendocrinas: los tumores neuroendocrinos bien
diferenciados y los tumores neuroendocrinos pobremente
diferenciados.
La mayoría son esporádicos, aunque pueden asociarse
con neoplasias endocrinas hereditarias: MEN1, MEN2,
síndrome de von Hippel Lindau, neurofibromatosis y escle-
rosis tuberosa. En los síndromes hereditarios los tumores
neuroendocrinos suelen ser multifocales, aparecen dos
décadas antes que en los casos esporádicos y en estadio
localizado.
El diagnóstico y el manejo terapéutico de estos tumores
debe hacerse en base al índice de proliferación celular, a
la expresión del receptor de somatostatina, a la tasa de
crecimiento tumoral y a la extensión de la enfermedad.
Para el diagnóstico de localización es de especial utilidad
la gammagrafía marcada con octreótido (OctreoScan)
dado que todos los tumores neuroendocrinos expresan
receptores para somatostatina (MIR 17, 212).
En general, la cirugía constituye el tratamiento de elec-
ción en los tumores neuroendocrinos bien diferenciados
localizados y localmente avanzados. Previo a la cirugía, en
los tumores con actividad funcional debe controlarse la
sintomatología. Si el tamaño es <2 cm puede optarse por
una actitud expectante y vigilancia activa.
neuroendocrinos pobremente diferenciados y se realiza
con QT basada en platino.
En presencia de metástasis y dado el comportamiento
indolente de muchos de estos tumores, la cirugía puede
ser una opción, sobre todo en pacientes con afectación
hepática exclusiva. También se emplean técnicas ablativas
como la radiofrecuencia.
En los tumores funcionales los análogos de somatosta-
tina (octreótido, lanreótido) se consideran el tratamiento
estándar en primera línea para el control de los síntomas.
Para el tratamiento del tumor, además de los análogos
de la somatostatina puede emplearse la QT convencional,
everolimus (inhibidor de mTOR) y sunitinib (inhibidor de
tirosín-kinasa).
En este capítulo estudiaremos los tumores neuroendocri-
nos pancreáticos y el tumor carcinoide.
11.1. Gastrinoma
(Ver manual de Digestivo y Cirugía General)
11.2. Insulinoma (MIR 13, 49)
Es un tumor derivado de las células β pancreáticas y
que secreta insulina. En niños debe diferenciarse de la
nesidioblastosis (hiperplasia de las células β). En general
es pequeño, único (en el MEN 1 tienden a ser múltiples),
localizado en el páncreas y de comportamiento benigno
(crecimiento lento y sin metástasis al diagnóstico). Un dato
de malignidad es la invasión de la v. mesentérica inferior
(MIR).
Clínica
Hipoglucemia de ayuno de larga evolución, con predomi-
y
nio de síntomas neuroglucopénicos.
y Aumento de peso debido al hiperinsulinismo crónico y al
aumento de la ingesta para evitar hipoglucemias.
Diagnóstico
Test de ayuno de 72 horas (MIR): durante la prueba se
y
determinan cada 6 horas los niveles de glucosa, insulina
y péptido C. El diagnóstico se comprueba si hay niveles
elevados de insulina plasmática en relación con glucemia
<45 mg/dl, insulina/glucemia >0,3.

124
Tema 11 Tumores neuroendocrinos
y Localización (MIR).
- No invasivas: TAC, RMN, Ecografía transabdominal,
OctreoScan y PET con fluor-18-L-dihidroxifenilalanina
(PET 18F-DOPA).
- Invasivas: ecografía endoscópica y prueba de estimu-
lación arterial selectiva de calcio.
Tratamiento
Quirúrgico: enucleación del tumor (de elección) (MIR); si
y
no se encuentra el tumor, pancreatectomía escalonada
(desde la cola hacia la cabeza, midiendo los niveles de in-
sulina). Ablación química con alcohol, en caso de fracaso.
y Médico: comidas frecuentes para evitar hipoglucemias,
diazóxido (tóxico de las células), octreótido (análogo
de somatostatina, tiene efecto agudo). En enfermedad
metastásica quimioterapia con estreptozotocina y doxo-
rrubicina; everolimus.
11.3. Glucagonoma
Deriva de las células α del páncreas y produce glucagón.
Suele ser grande (>3 cm), único, de localización pancreática
(cola) y de comportamiento maligno, con metástasis hepá-
ticas al diagnóstico (>50% de los casos).
Clínica (MIR 15, 86)
Deriva del exceso de glucagón, y produce el denominado
síndrome de las 4D: diabetes (pero no cetoacidosis), der-
matitis (eritema necrolítico migratorio) (MIR), depresión,
trombosis venosa profunda (deep vein trombosis). También
es frecuente la anemia y la pérdida de peso.
Diagnóstico
Aumento de los niveles de glucagón basal (habitualmente
y normal, insuficiencia renal).
>500 pg/ml, si es superior a 1000 pg/mL es diagnóstico).
y Localización. TC o RM abdominal, gammagrafía con oc-
treótido (octresocan), ecoendoscopia, PET, arteriografía…
Tratamiento
La cirugía raramente es curativa. En enfermedad metas-
tásica el octreótido mejora los síntomas (especialmente la
dermatitis), siendo preciso usar quimioterapia y/o quimio-
embolización de las metástasis hepáticas. La dermatitis
también mejora con zinc y aminoácidos.
11.4. Somatostatinoma
Deriva de las células δ pancreáticas y produce somatosta-
tina. Suele ser solitario, grande y maligno, con metástasis
hepáticas al diagnóstico. Suele ser pancreático (50%),
aunque con frecuencia se localiza en intestino delgado
(duodeno o yeyuno) y menos frecuentemente, hígado e
intestino grueso.
125
Clínica
La somatostatina es un potente inhibidor de la secreción
hormonal a múltiples niveles. La diabetes suele preceder
en muchos meses al diagnóstico. También produce coleli-
tiasis, hipoclorhidria, diarrea acuosa, esteatorrea, y pérdida
de peso.
Diagnóstico
Niveles de somatostatina >30 pg/mL.
y
y Localización: TAC, RM, ecografía endoscópica, OctreoS-
can, PET.
Tratamiento
El octreótido ayuda a controlar los síntomas. En formas
localizadas cirugía con colecistectomía. En enfermedad
avanzada la cirugía paliativa mejora la sintomatología. Si
hay metástasis quimioterapia o quimioembolización de las
metástasis hepáticas.
11.5. Vipoma (MIR 22, 146; MIR)
Tumor productor de péptido intestinal vasoactivo (VIP).
Procede de las células δ del páncreas, es grande, único, y
con frecuencia maligno.
Clínica
Síndrome de Werner-Morrison
También llamado cólera pancreático o síndrome WDHA
(watery diarrhea with hipokalemia and achlorhydria). Diarrea
secretora (>3 l/día, no cede con el ayuno) con deshidrata-
ción y alteraciones hidroelectrolíticas secundarias (hipopo-
tasemia, hipocloremia, acidosis metabólica con anión GAP
Pueden presentar hiperglucemia, hipercalcemia, hipofos-
fatemia, hipomagnesemia o flushing facial.
Tratamiento (ver tabla 1)
Importante corregir la deshidratación y alteraciones elec-
trolíticas. El síndrome responde a octreótido ± glucocorti-
coides. La cirugía es curativa en la enfermedad localizada
(raro). En enfermedad metastásica puede emplearse qui-
mioterapia o quimioembolización.
11.6. Tumor carcinoide
Es el tumor neuroendocrino más frecuente del aparato
digestivo (se origina en su mayoría en las células entero-
cromafines del aparato digestivo). Segrega principalmente
serotonina (con menos frecuencia ACTH, ADH...).
Manual AMIR Endocrinología

INSULINOMA GLUCAGONOMA SOMATOSTATINOMA VIPOMA

Células δ
Células β Células α 40% extrapancreáticos Células δ
ORIGEN Cuerpo y cola páncreas Cuerpo y cola páncreas (2.ª loc. intestino 10-15% intestinal
Y LOCALIZACIÓN 10% múltiples Solitario delgado) Solitario
Solitario

Grande y maligno
Pequeño y benigno Grande y maligno
COMPORTAMIENTO 75% metástasis, Grande y maligno
(clínica precoz) (clínica tardía)
al dx (clínica tardía)

HORMONA Insulina Glucagón Somatostatina VIP

ASOCIACIÓN CON MEN I Frecuente Ocasional No Raro

Síndrome de las 4 D: Cólera pancreático

Por efecto
Diabetes o síndrome
inhibidor de SS:
(no cetoacidosis) Werner-Morrison:
Hipoglucemia de ayuno Diabetes
CLINICA Depresión Diarrea secretora
Aumento de peso Colelitiasis
Dermatitis (eritema Hipopotasemia
Esteatorrea
necrolítico migratorio) Hipoclorhidria
Diarrea
Deep vein thrombosis Acidosis metabólica

Test ayuno 72 h:
DX Niveles elevados
↓glucemia ↑insulina Glucagón basal >1000 Niveles elevados de VIP
BIOQUÍMICO de somatostatina
↑péptido C

TC o RM abdominal, arteriografía selectiva, ecoendoscopia (si sospecha de origen

DX pancreático), ecografía intraoperatoria, muestreo venoso portal transhepático,
LOCALIZACIÓN OctreoScan (de elección si se desconoce origen y para estudio de extensión).

Corrección
Comidas frecuentes Dermatosis:
TRATAMIENTO hidroelectrolítica
Diazóxido zinc y aminoácidos Octreótido
SINTOMÁTICO Octreótido ±
Octreótido Octreótido
glucocorticoides

TRATAMIENTO Enucleación
Cirugía radical +
ENFERMEDAD Pancreatectomía Cirugía radical Cirugía radical
colecistectomía
LOCALIZADA escalonada

TRATAMIENTO Terapias biológicas (sunitinib, everolimus)

ENFERMEDAD Quimioterapia (régimen basado en estreptozocina o temozolamida)
DISEMINADA Quimiembolización arterial hepática (metástasis hepáticas)

Tabla 1. Tumores neuroendocrinos pancreáticos.

Localización Clínica

La localización más frecuente de los carcinoides gastroin-

y Local: en intestino delgado pueden dar dolor abdominal
y
testinales es el intestino delgado (íleon), aunque también (50%), obstrucción intestinal (30%) o hemorragia diges-
son frecuentes en colon-recto y en el apéndice. Los apen- tiva (10%). En apéndice suelen ser asintomáticos, hallaz-
diculares suelen ser pequeños (<1 cm) y benignos, los de gos casuales durante una apendicectomía.
íleon y colon son frecuentemente grandes (>2 cm) y de
y Síndrome carcinoide (por hipersecreción de serotonina)
comportamiento maligno (diseminación local linfática o
(MIR): rubefacción facial (flush facial, 95%) (ver figura 1),
hematógena a hígado) (MIR).
diarrea secretora (80%), cardiopatía valvular derecha
y Los carcinoides extraintestinales (15%) son menos fre- (por fibrosis endocárdica, insuficiencia tricuspídea lo
cuentes y se localizan fundamentalmente en bronquios más frecuente) y broncoespasmo. Se necesitan grandes
(carcinoide bronquial, no relacionado con tabaco), timo cantidades circulantes de serotonina para desencade-
u ovario. nar el cuadro, por lo que sólo ocurre en los tumores

126
Tema 11 Tumores neuroendocrinos

y Localización: TC, tránsito gastrointestinal, enema opaco,

radiografía de tórax, octreoscan (más del 75% de estos
tumores presentan receptores de somatostatina). El
OctreoScan aporta información muy útil en relación a la
extensión y localización de las metástasis, siendo un mé-
todo óptimo para demostrar metástasis extrahepáticas
(MIR 17, 212).

Tratamiento

Cirugía en tumores de pequeño tamaño de apéndice y

y
recto y en los gastrointestinales. Incluso en enfermedad
metastásica la reducción de la carga tumoral mejora la
sintomatología y la respuesta a otras terapias no quirúr-
gicas.
y En enfermedad metastásica es de elección el octreótido,
controlando la sintomatología en el 70% de los casos.
Pueden emplearse IFN-α y/o quimioembolización arte-
rial. El uso de análogos de somatostatina marcados con
radionúclidos (Lutecio-177) aumenta la supervivencia en
pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos
de intestino medio.
y Control sintomático con antidiarreicos (loperamida), an-
tihistamínicos (rubefacción) o broncodilatadores.
Figura 1. Flushing facial y del cuello en una paciente con síndrome carcinoide.

extrainstestinales o intestinales con metástasis hepáti-

cas (sin metástasis no hay síndrome, pues la serotonina Recuerda...
liberada es degradada en hígado y no llega a circulación
De los tumores neuroendocrinos del páncreas, el
general; excepto en el caso de tumores bronquiales u
insulinoma suele ser de muy pequeño tamaño y benigno
ováricos, que cuentan con un acceso directo a la circu-
(“el insulinoma es insulso”); mientras que el resto suelen
lación sistémica).
ser malignos y de gran tamaño (y además únicos).
y Pelagra (para la síntesis de serotonina se necesita triptó- Estos tumores pueden secretar varios péptidos
fano, como consecuencia no se puede sintetizar niacina) simultáneamente, aunque alguno de ellos no sea activo.
(MIR): síndrome 3D “demencia, dermatitis en áreas fotoex- Los tumores neuroendocrinos pancreáticos se asocian al MEN
puestas y diarrea”. 1 con los adenomas hipofisarios y el hiperparatiroidismo.
El tumor carcinoide no se localiza en páncreas y
raramente se asocia a MEN 1. No confundas el síndrome
Diagnóstico carcinoide (rubefacción, diarrea, sibilancias y valvulopatía
derecha, derivados serotoninérgicos en orina) con el
Aumento de serotonina y derivados (MIR): de elección
y feocromocitoma (sudoración, palpitaciones, cefalea e
el ácido 5-hidroxiindolacético (5HIIA) en orina de 24 h. hipertensión, derivados catecolaminérgicos en orina).
Niveles elevados de 5HIIA se correlacionan bien con la
sintomatología del síndrome carcinoide, y son muy úti-
les en la monitorización de la respuesta al tratamiento.
También la serotonina y el 5-hidroxitriptófano (5HT y
5HTP). El marcador bioquímico más sensible para tumo-
res neuroendocrinos es las cromogranina A plasmática
(también utilizado para monitorizar la respuesta al trata-
miento), pero presenta múltiples falsos positivos (insufi-
ciencia renal y hepática, IBPs, gastritis). Recientemente
se está empezando a emplear el uso de la concentración
de 5-HIAA plasmático. Los niveles de 5-HIAA plasmáticos
se correlacionan muy bien con la concentración en orina
de 24 horas.

127
Tema 12
Hipoglucemias
Autores: Andrés Manuel Cortés Troncoso, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Borja de Miguel-Campo, H. U. 12 de Octubre (Madrid), José Loureiro Amigo, H.
Moisès Broggi (Sant Joan Despí, Barcelona).
ENFOQUE MIR
Tema muy esporádico (1-2 preguntas cada 10 años) aunque re-
lativamente sencillo si se va al grano. Conviene conocer la defini-
ción, la clasificación, las causas más frecuentes y los fundamen-
tos del diagnóstico diferencial.
Concepto
La hipoglucemia viene definida por la tríada de Whipple:
y Síntomas compatibles con hipoglucemia.
y Demostración bioquímica de dicha hipoglucemia (gluce-
mia en sangre venosa <50 mg/dL).
y Desaparición de los síntomas tras la corrección de la glu-
cemia.
Los síntomas se clasifican en:
y Síntomas adrenérgicos (primera fase): palpitaciones, su-
doración, temblor, nerviosismo, hambre. Pueden estar
ausentes en diabéticos con neuropatía autonómica.
y Síntomas neuroglucopénicos (segunda fase): somnolen-
cia, cefalea, trastornos visuales, confusión, alteraciones
del comportamiento, focalidad neurológica, convulsio-
nes y coma.
En función de su relación con la ingesta, pueden ser:
y Hipoglucemias postabsortivas o de ayuno (MIR 20, 102):
aparecen varias horas después de la ingesta. Deben ser
estudiadas para descartar patología subyacente.
y Hipoglucemias postprandiales o reactivas: aparecen
poco después de la ingesta. Son más frecuentes en pa-
cientes postgastrectomizados, y suelen producirse por
una producción exagerada de insulina tras la ingesta.
Son menos preocupantes, ya que no suelen asociar otra
patología subyacente.
Etiología (MIR)
La mayoría de los casos de hipoglucemia ocurren en pa-
cientes diabéticos, y son de origen yatrógeno (MIR 12, 85)
por insulina o hipoglucemiantes secretagogos (sulfoni-
lureas, meglitinidas). Generalmente no precisan estudio
etiológico, sino ajustes de tratamiento.
En pacientes no diabéticos, la hipoglucemia es poco fre-
cuente y requiere estudio etiológico, especialmente si
ocurre con frecuencia o genera sintomatología grave (neu-
roglucopénica). Son causas:
128
y Pacientes enfermos o con tratamientos.
- Fármacos: insulina, secretagogos, alcohol, otros.
- Enfermedades muy graves: insuficiencia hepática,
renal o cardiaca; sepsis; inanición.
- Deficiencias hormonales: cortisol, glucagón y adrena-
lina (en DM insulinodeficiente).
- Neoplasias distintas a insulinoma (por consumo exce-
sivo de glucosa).
y Pacientes aparentemente sanos.
- Hiperinsulinismo endógeno: insulinoma, trastornos
funcionales de las células beta (nesidioblastosis), hipo-
glucemia autoinmunitaria insulínica, secretagogo de
insulina...
- Hipoglucemia accidental, subrepticia o dolosa.
Diagnóstico (ver tabla 1)
Sólo las hipoglucemias sintomáticas bien documentadas
requieren más estudios. La anamnesis y examen físico son
herramientas fundamentales. Otras pruebas útiles son:
y Laboratorio: glucosa, insulina, péptido C, cortisol, fár-
macos (sulfonilureas, meglitinidas). Idealmente deben
medirse durante el episodio de hipoglucemia.
y Test del ayuno de 72 horas (test de provocación): útil en
la hipoglucemia de ayuno, se miden niveles de glucosa,
insulina y péptido C.
y Prueba de sobrecarga con glucosa midiendo glucemia
e insulina cada hora, durante 5 horas. Poco sensible y
específica. Útil en el estudio de la hipoglucemia post-
prandial.
Tratamiento
Corrección aguda de la hipoglucemia:
y
- Paciente consciente: administración oral de hidratos
de carbono de absorción rápida.
- Paciente inconsciente: administración de glucosa i.v. o
glucagón 1 mg i.m. si no hay acceso venoso disponible.
Una vez corregida la hipoglucemia deben administrarse
hidratos de carbono de absorción lenta (o sueros gluco-
sados) para evitar nuevos episodios.
y Tratamiento etiológico. En pacientes diabéticos suele
ser necesario revisar y modificar el tratamiento para
evitar nuevas hipoglucemias.
Tema 12 Hipoglucemias

SECRETAGOGOS
GLUCOSA INSULINA PÉPTIDO C
EN PLASMA/ORINA

NORMAL Baja Baja Bajo Negativos

(SANO)

INSULINA EXÓGENA Baja Elevada Bajo Negativos

HIPERINSULINISMO
ENDÓGENO Baja Elevada Elevado Negativos
(INSULINOMA)

HIPOGLUCEMIANTES Baja Elevada Elevado Positivos

ORALES

Tabla 1. Diagnóstico diferencial de la hipoglucemia sintomática.

129
Tema 13
Síndrome metabólico
Autores: Juan Miguel Antón Santos, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Borja de Miguel-Campo, H. U. 12 de Octubre (Madrid), Antonio Lalueza Blanco, H. U. 12
de Octubre (Madrid).

Se denomina síndrome metabólico (síndrome de resisten-

cia a la insulina, o síndrome X) a la coexistencia de varios
factores que predisponen a padecer enfermedad cardio-
vascular y diabetes mellitus. La resistencia a la insulina es
el factor patogénico más importante; y se relaciona con
otras patologías como el síndrome de ovario poliquístico,
la esteatohepatitis no alcohólica, la hiperuricemia y el sín-
drome de apnea del sueño.
Existen diferentes criterios para la definición de síndrome
metabólico. Los más utilizados son los de la ATP-III (ver
tabla 1) y la IDF. Los criterios de la IDF son prácticamente
los mismos que ATP-III, salvo que la obesidad central es
un criterio obligatorio y varía según razas, siendo más
estricto que en la ATP-III (en varones >90-94 cm y en mu-
jeres 80-90 cm).
No requiere un tratamiento específico, tan sólo el control
de cada uno de los factores por separado.
Recuerda...
El LDL alto no es un criterio de síndrome metabólico
(MIR 13, 60).
CRITERIOS DE SÍNDROME METABÓLICO SEGÚN ATPIII
(PRESENCIA DE TRES DE LOS SIGUIENTES) (MIR)
y Glucosa basal >100 mg/dl (o tratamiento antidiabético).
y Obesidad abdominal (>102 cm en varones, >88 en mujeres).
y HDL bajas (<40 en varones, <50 en mujeres).
y TGA >150 mg/dl (o hipolipemiante).
y TA >130/85 (o tratamiento hipotensor).
Tabla 1. Criterios de síndrome metabólico según ATPIII.

130
Valores normales en
Endocrinología

En Endocrinología es más importante conocer los valores de No es necesario conocer las unidades de medida, salvo las
corte diagnósticos de las hormonas que los valores normales. especificadas.

CONCEPTO VALORES NORMALES

Microadenoma/macroadenoma hipofisario (cm) <1 / >1

Dx acromegalia: niveles de GH tras SOG >1(RIA) / >0,4(IRMA)

Prolactina normal <25

HiperPRL “probablemente funcional” 25-100

HiperPRL “probablemente por prolactinoma” >100

TSH normal 0,5-5

Cushing ACTH dependiente/independiente >10 / <10

Cortisol libre urinario positivo screening/confirmación >100 / >300 ó 3x límite normal

Nugent positivo (DXM 1mg) >1,8

Liddle débil positivo (DXM 2 mg) >1,8

Liddle fuerte (DXM 8 mg) Suprime >50%

Cortisol salival 23 h positivo >0,33

Cortisol plasmático basal 23 h positivo >7

Cateterismo senos petrosos positivo (hipofisario) Ratio >2 (>3 con CRH)

Cortisol plasmático basal 9 h (Addison) positivo <3 (>18 excluye)

Cortisol plasmático tras + CRH (Addison) positivo <18

Glucemia basal normal/alterada en ayunas/DM (mg/dL) <100 / 100-125/ ≥126

SOG normal/intolerancia a HC/DM (mg/dL) <140 / 140-199 / ≥200

HbA1c normal/prediabetes/DM (%) <5,7 / 5,7-6,4 / ≥6,5

Calcio sérico total (mg/dL) ¡ajustar por albúmina! 8,1-10,4

IMC
Bajo <18,5
Normal 18,5-24,9
Sobrepeso I/II 25-26,9 / 27-29,9
Obesidad I/II 30-34,9 / 35-39,9
Obesidad III/IV 40-49,9 / >50

Perímetro abdominal normal (cm) <94 hombre / <80 mujer

Obesidad abdominal (cm) ≥102 hombre/ ≥89 mujer

Colesterol total normal (mg/dL) <200

LDL normal (mg/dL) Según objetivo

HDL normal (mg/dL) >40 hombre / >50 mujer

Triglicéridos normales (mg/dL) <150 (elevados si >200)

Tabla 1. Valores normales en Endocrinología.

131
Reglas mnemotécnicas
Endocrinología

Regla mnemotécnica Regla mnemotécnica

Orden en que aparecen las alteraciones hormonales Clínica de la hipocalcemia
del HIPOpituitarismo en lesiones progresivas: CaCaHueTe
GiLiTA tiene HIPO progresivo Chvostek
GH → LH/FSH → TSH → ACTH Convulsiones
Hiperreflexia
Trousseau

Regla mnemotécnica
MEN 1
Regla mnemotécnica
Las 3 “P”: Parathyroid, Pancreas, Pituitary
Diabetes tipo MODY PAN PARA el HIPO
MOnogénica + autosómica Dominante + PÁNcreas,
hYperglucemia leve sin cetosis PARAtiroides e
Autor: Miguel Argüello de Tomás HIPÓfisis
MEN 2
CAFÉ PARA dos
CA medular de tiroides,
FEocromocitoma,
PARAtiroides

Regla mnemotécnica
alCA²LOWsis Regla mnemotécnica
las alcalosis cursan con hipocalcemia SPGA tipo 1
(cambio de polaridad de la albúmina) HIPO PARA el pADRE CÁNDIDO
HIPOPARAtiroidismo,
ADREnalitis y
CANDIDiasis
SPGA tipo 2
TÍRale AZÚCAR al pADRE
TIRoides,
Regla mnemotécnica DIABETES (azúcar),
ADREnalitis
Acciones de la PTH, calcitonina y vitamina D sobre el fósforo
y PTH (PARATIrodes): el fósforo PARA TI → hipofosforemia. Lo De Mi TIA
y CALCITonina: Con CALCITines me DES-CAL-FO (descalzo) → DM (diabetes mellitus),
hipocalcemia + hipofosforemia TIroides,
y VitAMIna D: el fosforo A MI → hiperfosforemia Adrenalitis

132
Bibliografía

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Rozman, C., Cardellach, F., Ribera, J. M., de la Sierra, A., (2016). Farreras-Rozman: Medicina Interna. (18.ª ed.). Madrid: Elsevier.

133
Notas
 Sedes

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Albacete
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Córdoba Murcia
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Granada
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