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Fundacion
Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud
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Fisiopatología de la enfermedad, 8e
Capítulo 19: Trastornos del hipotálamo y la hipófisis
Tobias Else; Gary D. Hammer
INTRODUCCIÓN
El hipotálamo es la región del cerebro donde la actividad del sistema nervioso autónomo y de las glándulas endocrinas que controlan directamente
varios sistemas del cuerpo se integra con los aportes de otros centros que dan origen a las emociones y al comportamiento. Por tanto, el hipotálamo
garantiza que 1) el organismo responda de forma apropiada a las desviaciones a partir de varios puntos internos establecidos (incluidos los de
temperatura, volumen, osmolalidad, saciedad y contenido de grasa corporal); 2) las respuestas a tales desviaciones a partir de un punto establecido
incluyan la actividad coordinada de los sistemas nervioso y endocrino; y 3) las emociones y el comportamiento que se manifiestan sean apropiados a
las respuestas reflejas que se activan para corregir las desviaciones de esos puntos internos establecidos. La siguiente descripción bosqueja la
función integradora del hipotálamo con respecto a la coordinación de las respuestas del sistema nervioso central SNC (CNS, central nervous system) y
endocrino.
La pérdida de volumen intravascular por cualquier causa activa las respuestas neuronales autónomas, en lo esencial a través del sistema nervioso
simpático, para retener líquidos y electrólitos, mantener la presión arterial a través de la contracción del músculo liso vascular, y mantener el gasto
cardiaco al aumentar la frecuencia cardiaca. El efecto de estas respuestas neurales inmediatas se ve reforzado por la activación de varios sistemas
hormonales. En respuesta a una disminución del volumen intravascular se activa el sistema reninaangiotensinaaldosterona (RAAS, renin
angiotensinaldosterone system) y se retiene el sodio. Además, el aumento de la osmolaridad desencadena la sed y conduce a la liberación de la
vasopresina (hormona antidiurética [ADH, antidiuretic hormone]) a partir de las neuronas hipotalámicas que terminan en la hipófisis posterior,
resultando en la absorción de agua libre en el riñón. En resumen, el cuerpo mantiene el volumen intravascular regulando la reabsorción de sodio a
través de la aldosterona, mientras que regula la osmolaridad al aumentar la ingesta de líquidos (sed), y la retención del agua libre mediante la
vasopresina.
Las emociones interactúan con estos sistemas para coordinar las respuestas apropiadas, hormonales y de comportamiento. El miedo y el dolor
activan los centros límbicos, hipotalámicos y otros para coordinar las conductas defensivas (lucha o huida) y de recuperación, respectivamente. Estas
respuestas emocionales a varios factores estresantes (p. ej., la amenaza percibida para el cuerpo, el miedo) también activan el sistema nervioso
simpático y el eje hipotálamohipófisissuprarrenal (HPA, hypothalamicpituitaryadrenal) que coordinan la respuesta de estrés de los mamíferos al
preparar al cuerpo para “luchar y huir”, movilizando las reservas energéticas. Cualquier tipo de estrés (p. ej., físico, mental, metabólico) conduce a la
liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropinreleasing hormone) desde el hipotálamo, y a la consiguiente secreción de
adrenocorticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone; hipófisis) y cortisol (corteza suprarrenal). Por ejemplo, la inanición conduce a la
activación del eje HPA y, en última instancia, a un aumento mediado por cortisol en la gluconeogénesis, para mantener las funciones fisiológicas
básicas.
La hipófisis es la pareja del hipotálamo en el lado del cuerpo de la interfaz mentecuerpo. Considerada una vez como la “glándula maestra” en la
regulación de los sistemas neuroendocrinos, ahora se sabe que la hipófisis es un “administrador medio” que responde a entradas tanto del cerebro
(vía hipotálamo), como del cuerpo (a través de las diversas glándulas endocrinas periféricas).
El marco básico para la función hipotalámicahipófisis es el eje neuroendocrino, una cascada de productos hormonales que interactúan desde
varias regiones del SNC hasta el hipotálamo, la hipófisis anterior, los órganos terminales endocrinos periféricos y, los tejidos blanco u objetivo
periféricos. Algunos ejes neuroendocrinos involucran hormonas liberadas por el hipotálamo que estimulan las células en la hipófisis anterior para
secretar otras hormonas en la circulación sistémica. Cada una de estas hormonas hipofisarias anteriores viaja a una glándula endocrina distante con
el fin de estimular la secreción de otras hormonas que afectan a varios tejidos blanco u objetivo. Por tanto, los trastornos del hipotálamo y la hipófisis
tienen consecuencias importantes para los mecanismos fisiopatológicos de una amplia gama de trastornos, que afectan a muchos tejidos y órganos
diferentes.
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Este capítulo se enfoca en cinco entidades clínicas. Las cuatro primeras reflejan la diversidad de la enfermedad hipofisaria: adenomas hipofisarios,
Capítulo 19: Trastornos del hipotálamo y la hipófisis, Tobias Else; Gary D. Hammer Page 1 / 42
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panhipopituitarismo, exceso de vasopresina, y deficiencia de vasopresina. El último, la obesidad, es uno en el que el hipotálamo desempeña un papel
crucial, y que tiene enormes implicaciones para las enfermedades que afectan a muchos otros sistemas orgánicos.
varias regiones del SNC hasta el hipotálamo, la hipófisis anterior, los órganos terminales endocrinos periféricos y, los tejidos blanco u objetivo
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periféricos. Algunos ejes neuroendocrinos involucran hormonas liberadas por el hipotálamo que estimulan las células en la hipófisis anterior para
secretar otras hormonas en la circulación sistémica. Cada una de estas hormonas hipofisarias anteriores viaja a una glándula endocrina distante con
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el fin de estimular la secreción de otras hormonas que afectan a varios tejidos blanco u objetivo. Por tanto, los trastornos del hipotálamo y la hipófisis
tienen consecuencias importantes para los mecanismos fisiopatológicos de una amplia gama de trastornos, que afectan a muchos tejidos y órganos
diferentes.
Este capítulo se enfoca en cinco entidades clínicas. Las cuatro primeras reflejan la diversidad de la enfermedad hipofisaria: adenomas hipofisarios,
panhipopituitarismo, exceso de vasopresina, y deficiencia de vasopresina. El último, la obesidad, es uno en el que el hipotálamo desempeña un papel
crucial, y que tiene enormes implicaciones para las enfermedades que afectan a muchos otros sistemas orgánicos.
ESTRUCTURA NORMAL Y FUNCIÓN DEL HIPOTÁLAMO E HIPÓFISIS
ANATOMÍA, HISTOLOGÍA Y BIOLOGÍA CELULAR
El hipotálamo está ubicado en el piso y las paredes laterales del tercer ventrículo, debajo del surco hipotalámico, y comprende aproximadamente 1%
de la masa del cerebro (figura 19–1). Los núcleos hipotalámicos son agrupaciones de neuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran en regiones
discretas (figura 19–2). Desde estos núcleos, las neuronas hipotalámicas envían proyecciones, ya sea directamente o mediante un relevo neuronal, a
otras partes del sistema nervioso central y periférico, y secretan hormonas que hacen posible el control jerárquico de varios procesos fisiológicos
(cuadro 19–1).
FIGURA 19–1
Corte sagital a través del cerebro que muestra el diencéfalo.
(Reproducida con permiso de Chusid JG. Correlative Neuroanatomy and Functional Neurology. 19a. ed. Publicado originalmente por Lange
Medical Publications. Copyright © 1985 por The McGrawHill Companies, Inc.)
FIGURA 19–2
Hipotálamo humano, con una representación esquemática superpuesta de los vasos hipofisarios del portal.
Medical Publications. Copyright © 1985 por The McGrawHill Companies, Inc.)
FIGURA 19–2
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Hipotálamo humano, con una representación esquemática superpuesta de los vasos hipofisarios del portal.
(Reproducida con permiso de Kibble JD, et al. [eds.]. Medical Physiology: The Big Picture. McGrawHill; 2009. And Barrett KE, et al. [eds.] Ganong’s
Review of Medical Physiology. 25a. ed. McGrawHill; 2016.)
CUADRO 19–1
Los núcleos hipotalámicos y sus funciones principales
Núcleo Ubicación Principales neurohormonas y/o funciones
Supraóptico Anterolateral, por encima del tracto ADH: osmorregulación, regulación del volumen de ECF; OT: regulación de las

(SON) óptico contracciones uterinas y eyección de leche.
Paraventricular Dorsal anterior periventricular PVN magnacelular

(PVN) ADH, OT: las mismas funciones que arriba
PVN parvocelular
TRH: regulación de la función tiroidea
CRH: regulación de la función adrenocortical, regulación del sistema nervioso simpático y
la médula suprarrenal, regulación del apetito
ADH: coexpresado con CRH, regulación de la función adrenocortical
VIP: Factor de liberación de prolactina (?)
Supraquiasmática Por encima del quiasma óptico, zona Regulador de los ritmos circadianos y de la función pineal (“Zeitgeber” [marcapasos]): las

(SCN) periventricular anteroventral neuronas VIP y ADH se proyectan principalmente a la PVN
Arqueado (ARCN) Hipotálamo basal medial cerca del GHRH: estimulación de la hormona del crecimiento

tercer ventrículo GnRH: regulación de las gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH)
Dopamina: funciona como PIH
SRIF: inhibición de la liberación de GHRH
Regulación del apetito (NPY, ART, αMSH, CART)
Periventricular Anteroventral SRIF: inhibición de la secreción de la hormona del crecimiento por acción hipofisaria

directa; ubicación de SRIF más abundante
Ventromedial GHRH (como arriba)
(VMN) SRIF: inhibición de la liberación de GHRH
Funciona como centro de saciedad
Dorsomedial Punto focal del procesamiento de la información: recibe información del VMN e
(DMN) hipotálamo lateral y se proyecta al PVN
Hipotálamo Funciona como un centro de apetito (MCH, orexinas)
(Reproducida con permiso de Kibble JD, et al. [eds.]. Medical Physiology: The Big Picture . McGrawHill; 2009. And Barrett KE, et al. [eds.] Ganong’s
Review of Medical Physiology. 25a. ed. McGrawHill; 2016.) Access Provided by:
CUADRO 19–1
Los núcleos hipotalámicos y sus funciones principales
Núcleo Ubicación Principales neurohormonas y/o funciones
Supraóptico Anterolateral, por encima del tracto ADH: osmorregulación, regulación del volumen de ECF; OT: regulación de las

(SON) óptico contracciones uterinas y eyección de leche.
Paraventricular Dorsal anterior periventricular PVN magnacelular

(PVN) ADH, OT: las mismas funciones que arriba
PVN parvocelular
TRH: regulación de la función tiroidea
CRH: regulación de la función adrenocortical, regulación del sistema nervioso simpático y
la médula suprarrenal, regulación del apetito
ADH: coexpresado con CRH, regulación de la función adrenocortical
VIP: Factor de liberación de prolactina (?)
Supraquiasmática Por encima del quiasma óptico, zona Regulador de los ritmos circadianos y de la función pineal (“Zeitgeber” [marcapasos]): las

(SCN) periventricular anteroventral neuronas VIP y ADH se proyectan principalmente a la PVN
Arqueado (ARCN) Hipotálamo basal medial cerca del GHRH: estimulación de la hormona del crecimiento

tercer ventrículo GnRH: regulación de las gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH)
Dopamina: funciona como PIH
SRIF: inhibición de la liberación de GHRH
Regulación del apetito (NPY, ART, αMSH, CART)
Periventricular Anteroventral SRIF: inhibición de la secreción de la hormona del crecimiento por acción hipofisaria

directa; ubicación de SRIF más abundante
Ventromedial GHRH (como arriba)
(VMN) SRIF: inhibición de la liberación de GHRH
Funciona como centro de saciedad
Dorsomedial Punto focal del procesamiento de la información: recibe información del VMN e
(DMN) hipotálamo lateral y se proyecta al PVN
Hipotálamo Funciona como un centro de apetito (MCH, orexinas)
lateral
Área preóptica Regulador principal de la ovulación en roedores. Sólo unas pocas neuronas GnRH en
(POA) primates
Hipotálamo Termorregulación: “centro de enfriamiento”
anterior Región AVOV: regulación de la sed.
Hipotálamo Termorregulación: “centro de calefacción”
posterior
αMSH (αmelanocytestimulating hormone): hormona estimulante de melanocitos α; ADH (antidiuretic hormone): hormona antidiurética; ART (agoutireleased
transcript): transcripto genético liberado por agutí; CART (cocaine and amphetamineregulated transcript): transcripto regulado por cocaína y anfetamina; CRH
(corticotropinreleasing hormone): hormona liberadora de corticotropina; ECF (extracellular fluid): fluido extracelular; FSH (folliclestimulating hormone): hormona
estimulante del folículo; GHRH (growth hormonereleasing hormone): hormona liberadora de la hormona del crecimiento; GnRH (gonadotropinreleasing
hormone): hormona liberadora de gonadotropina; LH (luteinizing hormone): hormona luteinizante; MCH (melaninconcentrating hormone): hormona
concentradora de melanina; NPY (neuropeptide Y): neuropéptido Y; OT (oxytocin): oxitocina; PIH (prolactininhibiting hormone): hormona inhibidora de prolactina;
SRIF (somatotropin releaseinhibiting factor): factor inhibidor de la liberación de somatotropina; TRH (thyrotropinreleasing hormone): hormona liberadora de
tirotropina; VIP (vasoactive intestinal polypeptide): polipéptido intestinal vasoactivo.
αMSH (αmelanocytestimulating hormone): hormona estimulante de melanocitos α; ADH (antidiuretic hormone): hormona antidiurética; ART (agoutireleased
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transcript): transcripto genético liberado por agutí; CART (cocaine and amphetamineregulated transcript): transcripto regulado por cocaína y anfetamina; CRH
(corticotropinreleasing hormone): hormona liberadora de corticotropina; ECF (extracellular fluid): fluido extracelular; FSH (folliclestimulating hormone): hormona
estimulante del folículo; GHRH (growth hormonereleasing hormone): hormona liberadora de la hormona del crecimiento; GnRH (gonadotropinreleasing
hormone): hormona liberadora de gonadotropina; LH (luteinizing hormone): hormona luteinizante; MCH (melaninconcentrating hormone): hormona
concentradora de melanina; NPY (neuropeptide Y): neuropéptido Y; OT (oxytocin): oxitocina; PIH (prolactininhibiting hormone): hormona inhibidora de prolactina;
SRIF (somatotropin releaseinhibiting factor): factor inhibidor de la liberación de somatotropina; TRH (thyrotropinreleasing hormone): hormona liberadora de
tirotropina; VIP (vasoactive intestinal polypeptide): polipéptido intestinal vasoactivo.
Reproducida con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. Originalmente publicado por McGrawHill. Copyright © 2000 por The McGrawHill Companies, Inc.
El hipotálamo está conectado a la hipófisis por un tallo que consta de los axones de algunas neuronas hipotalámicas, con botones terminales que
componen la hipófisis posterior (figura 19–3). Las neuronas hipofisarias posteriores secretan las hormonas peptídicas oxitocina y vasopresina
directamente en la circulación sistémica. El desarrollo de la hipófisis anterior, a partir del ectodermo oral, está dictado por un ajustado programa de
activación consecutiva de distintos factores de transcripción, en los tipos de células hipofisarias diferenciadoras (figura 19–4). La hipófisis está
encerrada en una cápsula fibrosa resistente, colocada en la silla turca ósea. La hipófisis está limitada arriba por el quiasma óptico, y lateralmente por
el seno cavernoso y las estructuras que lo atraviesan (arteria carótida interna, nervios craneales [CN, cranial nerves] III y IV, primera y segunda
divisiones de los CN V y VI).
FIGURA 19–3
Las partes componentes de la hipófisis y su relación con el hipotálamo. El pars tuberalis, pars intermedia y pars distal, rudimentarios en los humanos,
forman la hipófisis anterior o adenohipófisis. El infundíbulo (incluido el tallo infundibular), y la pars nervosa, forman la hipófisis posterior o
neurohipófisis.
FIGURA 19–4
Diagrama de los factores de transcripción implicados en el desarrollo de la hipófisis anterior. Los factores de la izquierda son los principales
responsables de la formación de la bolsa Rathke y del desarrollo hipofisario temprano. En el lado derecho hay factores que inducen la diferenciación
en los cinco tipos principales de células hipofisarias. Se ha demostrado que las mutaciones de algunos de los genes que codifican estos factores de
transcripción producen hipopituitarismo.
Diagrama de los factores de transcripción implicados en el desarrollo de la hipófisis anterior. Los factores de la izquierda son los principales
responsables de la formación de la bolsa Rathke y del desarrollo hipofisario temprano. En el lado derecho hay factores que inducen la diferenciación
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en los cinco tipos principales de células hipofisarias. Se ha demostrado que las mutaciones de algunos de los genes que codifican estos factores de
transcripción producen hipopituitarismo.
En las regiones circunventriculares del SNC, los capilares poseen ventanas (fenestras), lo que permite que las neuronas detecten diversos estímulos
químicos específicos en el torrente sanguíneo. Estas neuronas sensoriales transmiten información sobre los cambios en los estímulos (p. ej., el
cambio en la osmolalidad) a otras neuronas hipotalámicas involucradas en una variedad de tipos específicos de actividades secretoras.
Otras neuronas hipotalámicas secretan hormonas peptídicas en un lecho capilar especializado, denominado sistema portal hipofisario. La sangre
en este sistema capilar fluye directamente desde la eminencia media a la hipófisis anterior, donde se encuentran células específicas que muestran
receptores para las diversas hormonas liberadoras del hipotálamo. La unión de las hormonas hipotalámicas a sus receptores, en las células de la
hipófisis anterior, estimula a su vez la secreción en la circulación sistémica de hormonas hipofisarias anteriores específicas. El sistema portal permite
que las células de la hipófisis anterior se bañen en sangre rica en hormonas hipotalámicas, sin la dilución que habría ocurrido en la circulación
sistémica. Esta conexión íntima entre el hipotálamo y la hipófisis tiene importantes consecuencias fisiopatológicas (véase más adelante).
Una vez secretadas, las hormonas hipofisarias anteriores viajan a través del torrente sanguíneo general a través del cuerpo, y desencadenan la
liberación de otras hormonas de las glándulas endocrinas particulares. Estas hormonas, a su vez, tienen efectos en los tejidos blanco u objetivo que
influyen en el crecimiento, la reproducción, el metabolismo y las respuestas al estrés. Además de sus efectos en los tejidos blanco, las hormonas
secretadas en respuesta a la estimulación de las hormonas hipofisarias también retroalimentan e inhiben la secreción de las hormonas hipofisarias e
hipotalámicas correspondientes.
Las hormonas hipofisarias posteriores están involucradas en un tipo muy diferente de eje neuroendocrino, uno que pasa por alto las glándulas
endocrinas secundarias y afecta directamente a los tejidos periféricos blanco.
Aunque la mayoría de los factores peptídicos secretados por el hipotálamo causan la liberación de una hormona hipofisaria, algunos son factores
inhibidores que bloquean o disminuyen la secreción de hormonas particulares. Hay cinco tipos principales de células en la hipófisis anterior, cada una
de las cuales produce y secreta una de las cinco familias de hormonas: proopiomelanocortina y hormona adrenocorticotrópica (ACTH); tirotropina
(TSH, thyrotropin); hormona del crecimiento (GH, growth hormone); prolactina (PRL, prolactin); y las gonadotropinas, la hormona luteinizante (LH,
luteinizing hormone) y la hormona folículoestimulante (FSH, folliclestimulating hormone) (cuadro 19–2).
CUADRO 19–2
Hormonas hipofisarias
ACTH GH Prolactina TSH LH FSH
Péptidos Derivado de Polipéptido de Polipéptido α:α1 α:α1 α:α1

precursor de POMC cadena única de cadena
única
β:TSHβ β:LHβ β:FSHβ
Receptor Receptor de ACTH Receptor de GH Receptor de Receptor de Receptor de LH Receptor de FSH

inhibidores que bloquean o disminuyen la secreción de hormonas particulares. Hay cinco tipos principales de células en la hipófisis anterior, cada una
de las cuales produce y secreta una de las cinco familias de hormonas: proopiomelanocortina y hormona adrenocorticotrópica (ACTH); tirotropina
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(TSH, thyrotropin); hormona del crecimiento (GH, growth hormone); prolactina (PRL, prolactin); y las gonadotropinas, la hormona luteinizante (LH,
luteinizing hormone) y la hormona folículoestimulante (FSH, folliclestimulating hormone) (cuadro 19–2).
CUADRO 19–2
Hormonas hipofisarias
ACTH GH Prolactina TSH LH FSH
Péptidos Derivado de Polipéptido de Polipéptido α:α1 α:α1 α:α1

precursor de POMC cadena única de cadena
única
β:TSHβ β:LHβ β:FSHβ
Receptor Receptor de ACTH Receptor de GH Receptor de Receptor de Receptor de LH Receptor de FSH

(melanocortina2 prolactina TSH
receptor)
Fuente Corticotropos Somatotropos Lactotropos Tirotropos Gonadotropos (Hipófisis) Gonadotropos

(hipofisaria) (hipofisaria) (Hipófisis) (Hipófisis) (Hipófisis)
Hormona CRH, AVP GHRH (ghrelina) TRH TRH GnRH GnRH

liberadora
hipotalámica
Factores Somatostatina Dopamina Somatostatina,

inhibidores dopamina
del
hipotálamo
Objetivo Glándula Hígado (producción Glándula Glándula Ovario (células de la teca, Ovario (células

suprarrenal de IGF1), tejido mamaria tiroides células de la granulosa, células granulosa)/testículo
periférico. lúteas)/testículo (células de (células de Sertoli)
Leydig)
Función Estimular el cortisol Estimular el Estimular la Estimular la Estimular la producción de Regular la función

y liberación de crecimiento (efecto lactancia liberación de estrógeno/testosterona granulosa y celular
andrógenos directo e indirecto hormonas de Sertoli.
suprarrenales. vía IGF1) tiroideas.
ACTH: hormona adrenocorticotrópica (corticotropina); AVP: argininavasopresina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; FSH: hormona folículoestimulante;
GH: hormona del crecimiento; GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; IGF: factor de crecimiento
similar a la insulina; LH: hormona luteinizante; POMC: proopiomelanocortina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: hormona estimulante de la tiroides.
Además de sus funciones en la regulación de los ejes neuroendocrinos algunas hormonas hipotalámicas e hipofisarias son importantes, pero poco
conocidas, reguladoras de las funciones inmunitarias y la respuesta inflamatoria. Además, la secreción de hormonas hipotalámicas e hipofisarias se
puede ver influenciada de forma significativa por las citocinas que regulan la respuesta inmune.
PREGUNTAS DE CONTROL
1 . ¿Cuál es el papel del hipotálamo?
2 . ¿Qué son los ejes neuroendocrinos y cómo funcionan?
3 . ¿Qué estructuras rodean a la hipófisis?
4 . ¿Dónde se originan las neuronas cuyos axones componen la hipófisis posterior?
similar a la insulina; LH: hormona luteinizante; POMC: proopiomelanocortina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: hormona estimulante de la tiroides.
Además de sus funciones en la regulación de los ejes neuroendocrinos algunas hormonas hipotalámicas e hipofisarias son importantes, pero poco
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conocidas, reguladoras de las funciones inmunitarias y la respuesta inflamatoria. Además, la secreción de hormonas hipotalámicas e hipofisarias se
puede ver influenciada de forma significativa por las citocinas que regulan la respuesta inmune.
1 . ¿Cuál es el papel del hipotálamo?
2 . ¿Qué son los ejes neuroendocrinos y cómo funcionan?
3 . ¿Qué estructuras rodean a la hipófisis?
4 . ¿Dónde se originan las neuronas cuyos axones componen la hipófisis posterior?
FISIOLOGÍA DEL HIPOTÁLAMO Y LA HIPÓFISIS
HORMONAS HIPOFISARIAS ANTERIORES
Proopiomelanocortina y ACTH
El eje HPA es una parte importante del sistema de estrés fisiológico. Una variedad de factores estresantes (p. ej., metabólicos, físicos, mentales)
resultan en la activación del eje HPA. Los principales reguladores hipotalámicos son el péptido CRH, y en menor medida la arginina vasopresina (AVP,
arginine vasopressin), producidos en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo, que se liberan en el sistema portal hipotalámico
hipofisario. Estas hormonas desencadenan la síntesis y el transporte intracelular de una proteína grande denominada proopiomelanocortina (POMC,
proopiomelanocortin). La POMC se procesa posteriormente mediante proteasas (prohormonas convertasas) para liberar péptidos más pequeños,
incluido un péptido de 39 aminoácidos y residuos de ACTH (figura 19–5). Aunque la ACTH es la principal hormona hipofisaria que estimula la función
endocrina adrenocortical, la región aminoterminal del péptido POMC (NPOMC, POMC peptide) parece albergar una función promotora del
crecimiento suprarrenal.
FIGURA 19–5
Representación esquemática de la molécula preproopiomelanocortina formada en células hipofisarias, neuronas y otros tejidos. Los números entre
paréntesis identifican las secuencias de aminoácidos en cada uno de los fragmentos de polipéptidos. Por conveniencia, las secuencias de
aminoácidos se numeran desde el terminal amino del corticótropo (ACTH), y se leen hacia la porción del terminal carboxilo de la molécula parental,
mientras que las secuencias de aminoácidos en la otra porción de la molécula se leen a la izquierda hasta –131, el terminal amino de la molécula
madre. También se indican las ubicaciones de LysArg y otros pares de residuos de aminoácidos básicos; estos son los sitios de escisión proteolítica
en la formación de los fragmentos más pequeños de la molécula parental. (AL [anterior lobe], lóbulo anterior; IL [intermediate lobe], lóbulo
intermedio).
(Reproducida con permiso de Barrett KE, et al. [eds.]. Ganong’s Review of Medical Physiology. 25a. ed. McGrawHill; 2016.)
La ACTH liberada en la circulación sistémica desencadena la síntesis y secreción de corticosteroides y andrógenos suprarrenales. El efecto de la ACTH
en la síntesis y liberación de mineralocorticoides es mucho menos pronunciado, ya que está regulado principalmente por la RAAS.
A su vez, estas hormonas esteroides tienen efectos complejos en muchos tejidos para proteger al individuo del estrés; por ejemplo, aumentan la
mientras que las secuencias de aminoácidos en la otra porción de la molécula se leen a la izquierda hasta –131, el terminal amino de la molécula
madre. También se indican las ubicaciones de LysArg y otros pares de residuos de aminoácidos básicos; estos son los sitios de escisión proteolítica
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en la formación de los fragmentos más pequeños de la molécula parental. (AL [anterior lobe], lóbulo anterior; IL [intermediate lobe], lóbulo
intermedio).
(Reproducida con permiso de Barrett KE, et al. [eds.]. Ganong’s Review of Medical Physiology. 25a. ed. McGrawHill; 2016.)
La ACTH liberada en la circulación sistémica desencadena la síntesis y secreción de corticosteroides y andrógenos suprarrenales. El efecto de la ACTH
en la síntesis y liberación de mineralocorticoides es mucho menos pronunciado, ya que está regulado principalmente por la RAAS.
A su vez, estas hormonas esteroides tienen efectos complejos en muchos tejidos para proteger al individuo del estrés; por ejemplo, aumentan la
presión arterial y la glucosa en la sangre, y alteran la capacidad de respuesta del sistema inmunológico. Los glucocorticoides también se
retroalimentan al hipotálamo, donde inhiben la secreción de CRH; y a la hipófisis, donde inhiben aún más la secreción de ACTH. En ausencia de estrés
inusual hay un ritmo diurno diario de CRH, ACTH, y liberación de esteroides suprarrenales.
Los factores hipofisarios (es decir, NPOMC, ACTH) están involucrados en la regulación de la proliferación de células suprarrenales, y en el crecimiento
de las capas suprarrenales involucradas en la secreción de glucocorticoides y andrógenos. Como resultado de la activación crónica del eje HPA, se
produce una hipertrofia del órgano blanco u objetivo (corteza suprarrenal). A la inversa, las condiciones que regulan a la baja el eje HPA (p. ej., el uso
de glucocorticoides exógenos) dan lugar a la atrofia de la corteza suprarrenal. Por otro lado, el tono general del eje HPA tiene poco o ningún efecto
sobre el crecimiento de los tejidos secretores de mineralocorticoides, a pesar de que la estimulación aguda con ACTH desencadena la liberación de
mineralocorticoides.
Las hormonas glicoproteicas
La TSH y las gonadotropinas pertenecen a la familia de las hormonas glicoproteícas (véase cuadro 19–2). Los miembros de la familia de las hormonas
glicoproteícas clásicas, la TSH y las gonadotropinas (FSH, LH), así como la gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic gonadotropin),
hormona del embarazo derivada de la placenta, están compuestas por una subunidad común de glucoproteína α (αGSU, αglycoprotein subunit) y
una subunidad individual β (p. ej., TSHβ, LHβ). La subunidad β única de las hormonas glicoproteícas es responsable de las diferencias biológicas de
estas hormonas. Otro miembro de esta familia es la tirostimulina, que comparte la composición de una subunidad α y β (α2, β5). El papel fisiológico
de esta hormona aún no se ha determinado.
A. Tirotropina (hormona estimulante de la tiroides)
La tirotropina (hormona estimulante de la tiroides [TSH]) se libera en células específicas de la hipófisis, cuando es estimulada por la hormona
liberadora de tirotropina (TRH) del hipotálamo. Un factor hipotalámico que regula negativamente la liberación de TSH es la somatostatina. La TSH, a
su vez, viaja a través de la corriente sanguínea sistémica a la glándula tiroides, donde estimula la síntesis y la secreción de las hormonas tiroideas
tiroxina y triyodotironina. Las hormonas tiroideas tienen efectos en casi todos los tejidos del cuerpo, pero especialmente en los sistemas
cardiovascular, respiratorio, esquelético y nervioso central. Las hormonas tiroideas son críticas en los puntos clave del desarrollo, y su deficiencia
durante el desarrollo tiene efectos que no son completamente reversibles por la administración posterior de la hormona tiroidea (p. ej., retraso
mental grave, baja estatura); (véase capítulo 20).
Además de sus efectos en los tejidos, la hormona tiroidea se retroalimenta a la hipófisis y al hipotálamo inhibiendo la secreción de TSH y TRH. La TSH
también desencadena el crecimiento del tejido tiroideo, lo que, en condiciones de estimulación crónica de la TSH como la deficiencia de yodo, da
como resultado el bocio (véase capítulo 20).
B. Gonadotropina
cardiovascular, respiratorio, esquelético y nervioso central. Las hormonas tiroideas son críticas en los puntos clave del desarrollo, y su deficiencia
durante el desarrollo tiene efectos que no son completamente reversibles por la administración posterior de la hormona tiroidea (p. ej., retraso
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mental grave, baja estatura); (véase capítulo 20).
Además de sus efectos en los tejidos, la hormona tiroidea se retroalimenta a la hipófisis y al hipotálamo inhibiendo la secreción de TSH y TRH. La TSH
también desencadena el crecimiento del tejido tiroideo, lo que, en condiciones de estimulación crónica de la TSH como la deficiencia de yodo, da
como resultado el bocio (véase capítulo 20).
B. Gonadotropina
El rol de las gonadotropinas es regular el eje neuroendocrino del sistema reproductivo. Por tanto, un factor liberador del hipotálamo, denominado
hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), estimula la secreción de LH y FSH que estimula la esteroidogénesis en los ovarios y testículos. Además,
las gonadotropinas promueven la función celular de Sertoli, y la teca y la gametogénesis. Los esteroides producidos por los ovarios (estrógenos) y por
los testículos (testosterona) inhiben la producción de GnRH, LH y FSH, y tienen efectos en los tejidos objetivo o blanco de los folículos en desarrollo
dentro del propio ovario, en el útero (controlando el ciclo menstrual), en el desarrollo del seno, sobre la espermatogénesis, y en muchos otros tejidos
y procesos fisiológicos (véanse capítulos 22 y 23).
Como ocurre con todos los ejes neuroendocrinos, el circuito de retroalimentación simple se complica con otras entradas (p. ej., del SNC) que
modifican la capacidad de respuesta (véase capítulo 7). Ilustra este punto el descubrimiento de que los péptidos derivados de KiSS1 (p. ej., la
metastina) inducen la liberación de GnRH hipotalámica mediante la señalización a través de un receptor acoplado a la proteína G (GPR54).
Las mutaciones en cualquiera de estos pueden resultar en la falla de desarrollo de la pubertad. Las características notables de muchos factores de
liberación hipotalámica, pero particularmente de la GnRH, son que la secreción se produce de forma pulsátil, y que los cambios en la velocidad y la
amplitud de la secreción producen una respuesta hipofisaria alterada, debido a la regulación positiva o negativa de los receptores para los factores de
liberación hipotalámicos que se encuentran en la superficie de las células hipofisarias. No sólo la secreción de GnRH es episódica, sino también la
secreción de FSH y LH, con una descarga secretora cada 60 minutos. Las gonadotropinas siguen un patrón de secreción típico durante el ciclo estral,
con un aumento de LH en la mitad del ciclo que inicia la ovulación.
Hormona del crecimiento y prolactina
La hormona de crecimiento y la prolactina son polipéptidos de cadena única, relacionados estructuralmente con diferentes espectros de acción.
A. Hormona del crecimiento
La hormona del crecimiento (GH), regulada positivamente por la hormona hipotalámica liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), e inhibida
por la somatostatina, desencadena efectos promotores del crecimiento en una amplia gama de tejidos (figura 19–6). La GH tiene acciones directas (p.
ej., que estimulan el crecimiento del cartílago) e indirectas (p. ej., a través del factor de crecimiento similar a la insulina 1 [IGF1], un polipéptido
secretado por el hígado y otros tejidos) (figura 19–7). El IGF1 tiene efectos similares a la insulina de promover el almacenamiento de combustible en
varios tejidos. El IGF1 también inhibe la secreción de la GHRH y la GH. Al igual que en los otros ejes de retroalimentación neuroendocrina, el SNC y
otros factores pueden influir significativamente en el eje regulador simple (cuadro 19–3). Uno de estos factores es la hormona peptídica
gastrointestinal ghrelina, que actúa a través del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento para inducir la liberación de GH. La importancia
fisiológica de este proceso aún no se ha determinado. La somatostatina inhibe la liberación de GH; Por tanto, los análogos de la somatostatina se
utilizan para inhibir la secreción de GH de los tumores hipofisarios secretores de GH.
FIGURA 19–6
Diagrama esquemático del control hipotalámico de la secreción de la hormona del crecimiento. Las flechas inhibidoras son discontinuas; las flechas
estimulantes son continuas. (GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; IGF: factor de crecimiento tipo insulina).
FIGURA 19–6
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Diagrama esquemático del control hipotalámico de la secreción de la hormona del crecimiento. Las flechas inhibidoras son discontinuas; las flechas
estimulantes son continuas. (GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; IGF: factor de crecimiento tipo insulina).
(Adaptado de Cone RD. Neuroendocrinology. En: Larsen PR, et al. (eds.). Williams Textbook of Endocrinology. 10a. ed. Saunders; 2003.)
FIGURA 19–7
Representación esquemática de múltiples sitios de acción de la hormona del crecimiento (GH). (GHRH, hormona liberadora de la hormona del
crecimiento; GHRP, péptido liberador de la hormona del crecimiento; IGF1, factor de crecimiento similar a la insulina 1).
FIGURA 19–7
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Representación esquemática de múltiples sitios de acción de la hormona del crecimiento (GH). (GHRH, hormona liberadora de la hormona del
crecimiento; GHRP, péptido liberador de la hormona del crecimiento; IGF1, factor de crecimiento similar a la insulina 1).
(Reproducida con permiso de Thorner MO, et al. The anterior pituitary. In: Wilson JD, et al. [eds.]. Williams Textbook of Endocrinology. 9a. ed.
Saunders; 1998. Copyright © Elsevier).
CUADRO 19–3
Factores que influyen en la secreción normal de la hormona de crecimiento
Factor Secreción aumentada Secreción inhibida
Neurogénico Etapa III y etapa IV del sueño Sueño REM

Estrés (traumático, quirúrgico, inflamatorio, psíquico, ejercicio) Antagonistas alfaadrenérgicos
Agonistas alfaadrenérgicos Agonistas betaadrenérgicos
Antagonistas betaadrenérgicos Antagonistas de la acetilcolina
Agonistas de la dopamina Antagonistas de H1histamina
Agonistas de la acetilcolina Antagonistas de la serotonina.
Agonistas nicotínicos colinérgicos
Metabólico Hipoglucemia Hiperglucemia postprandial relacionada con la infusión de

Ayuno, disminución de la glucosa posprandial. glucosa
Caída de nivel de ácidos grasos Aumento del nivel de ácidos grasos.
Aminoácidos Obesidad
Diabetes mellitus no controlada Envejecimiento, senectud
Uremia
Cirrosis hepática
Anorexia nerviosa, agotamiento de proteínas
Capítulo 19: Trastornos del hipotálamo y la hipófisis, Tobias Else; Gary D. Hammer
Hormonal GHRH Somatostatina
Page 12 / 42
Glucagón Calcitonina
Factor de crecimiento tipo insulina bajo Factor de crecimiento tipo insulina alto
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(Reproducida con permiso de Thorner MO, et al. The anterior pituitary. In: Wilson JD, et al. [eds.]. Williams Textbook of Endocrinology. 9a. ed.
Saunders; 1998. Copyright © Elsevier).
CUADRO 19–3
Factores que influyen en la secreción normal de la hormona de crecimiento
Factor Secreción aumentada Secreción inhibida
Neurogénico Etapa III y etapa IV del sueño Sueño REM

Estrés (traumático, quirúrgico, inflamatorio, psíquico, ejercicio) Antagonistas alfaadrenérgicos
Agonistas alfaadrenérgicos Agonistas betaadrenérgicos
Antagonistas betaadrenérgicos Antagonistas de la acetilcolina
Agonistas de la dopamina Antagonistas de H1histamina
Agonistas de la acetilcolina Antagonistas de la serotonina.
Agonistas nicotínicos colinérgicos
Metabólico Hipoglucemia Hiperglucemia postprandial relacionada con la infusión de

Ayuno, disminución de la glucosa posprandial. glucosa
Caída de nivel de ácidos grasos Aumento del nivel de ácidos grasos.
Aminoácidos Obesidad
Diabetes mellitus no controlada Envejecimiento, senectud
Uremia
Cirrosis hepática
Anorexia nerviosa, agotamiento de proteínas
Hormonal GHRH Somatostatina

Glucagón Calcitonina
Factor de crecimiento tipo insulina bajo Factor de crecimiento tipo insulina alto
(IGF1) (IGF1) (hipófisis)
Estrógenos, testosterona Hipotiroidismo, hipertiroidismo
Glucocorticoides (agudos) Niveles altos de glucocorticoides
Opioides Glucocorticoides (crónicos)
Arginina vasopresina Neuropéptido Y
Ghrelin, GNRH, galanina (a través de la interacción con la somatostatina Hormona liberadora de corticotropina
hipotalámica y GHRH) Acromegalia (LDopa, agonistas del receptor D2 de
Acromegalia (TRH, LHRH, glucosa, arginina) dopamina, fentermina)
Diabetes mellitus tipo 1
GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; GNRH: hormona liberadora de gonadotropina; LHRH: hormona liberadora de hormona luteinizante; REM
(rapid eye movement): movimiento rápido de los ojos; TRH: hormona liberadora de tirotropina.
Reproducido con permiso de Cone RD, et al. Neuroendocrinology. In: Larsen PR, et al. (eds.). Williams Textbook of Endocrinology. 10a. ed. Saunders; 2003. Copyright
© Elsevier.
Algunas de las acciones de la GH parecen tener un carácter contraregulador, ya que elevan los niveles de glucosa en la sangre y antagonizan la acción
de la insulina. En contraste, otras acciones de GH a través del IGF1 son similares a la insulina. Esta aparente contradicción tiene sentido cuando se
considera que promover el crecimiento requiere primero elevar los niveles de sustratos en la sangre, y luego usarlos para la síntesis. Hacer lo último
sin lo primero simplemente haría que el individuo desarrolle hiperglucemia, sin promover el crecimiento a largo plazo.
B. Prolactina
La función principal de la prolactina en los seres humanos es estimular el desarrollo de los senos y la síntesis de la leche. Se discute con mayor detalle
en el capítulo 22. La secreción de prolactina está regulada principalmente de manera negativa por el neurotransmisor dopamina del hipotálamo, en
lugar de estarlo por un péptido. Es decir, la dopamina actúa inhibiendo, en lugar de estimulando la secreción de prolactina. Los procesos patológicos
que resultan en la separación funcional de la hipófisis del hipotálamo causan la pérdida de todas las hormonas hipofisarias, excepto la prolactina
(panhipopituitarismo por la falta de las hormonas liberadoras del hipotálamo). Por el contrario, la pérdida de dopamina resulta en un aumento en
la secreción de prolactina proveniente de células específicas de la hipófisis anterior, ahora liberadas de la inhibición por dopamina. El hipotiroidismo
sin lo primero simplemente haría que el individuo desarrolle hiperglucemia, sin promover el crecimiento a largo plazo.
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B. Prolactina
La función principal de la prolactina en los seres humanos es estimular el desarrollo de los senos y la síntesis de la leche. Se discute con mayor detalle
en el capítulo 22. La secreción de prolactina está regulada principalmente de manera negativa por el neurotransmisor dopamina del hipotálamo, en
lugar de estarlo por un péptido. Es decir, la dopamina actúa inhibiendo, en lugar de estimulando la secreción de prolactina. Los procesos patológicos
que resultan en la separación funcional de la hipófisis del hipotálamo causan la pérdida de todas las hormonas hipofisarias, excepto la prolactina
(panhipopituitarismo por la falta de las hormonas liberadoras del hipotálamo). Por el contrario, la pérdida de dopamina resulta en un aumento en
la secreción de prolactina proveniente de células específicas de la hipófisis anterior, ahora liberadas de la inhibición por dopamina. El hipotiroidismo
primario a menudo suele ir acompañado de hiperprolactinemia, porque los niveles elevados de TRH pueden exhibir propiedades de factor liberador
de prolactina.
HORMONAS HIPOFISARIAS POSTERIORES
Vasopresina y oxitocina
Las hormonas peptídicas vasopresina y oxitocina se sintetizan en los núcleos supraópticos y paraventriculares del hipotálamo. Los axones de las
neuronas en estos núcleos forman la hipófisis posterior, donde se almacenan estas hormonas peptídicas. Por tanto, para desencadenar la liberación
de vasopresina u oxitocina no hay necesidad de un conjunto separado de factores de liberación hipotalámicos.
A. Vasopresina
En respuesta a un pequeño aumento en la osmolalidad sanguínea, el “osmostato” hipotalámico responde a la activación de la sensación subjetiva de
sed, y al mismo tiempo a la liberación de vasopresina. La vasopresina aumenta el número de canales de agua activos en las membranas celulares de
las células del conducto colector renal, lo que permite la conservación de agua libre. Esto aumenta la concentración de la orina. La conservación del
agua libre y la estimulación de la sed tienen el efecto neto de corregir el pequeño cambio en la osmolalidad de la sangre.
La vasopresina se une al menos a tres clases de receptores. Una de estas clases de receptor de vasopresina (V1A) se encuentra en el músculo liso. Su
principal efecto es desencadenar la vasoconstricción. Los receptores V1B se encuentran en los corticotropos y contribuyen a una mayor secreción de
ACTH. La otra clase de receptores (V2) se encuentra en las nefronas distales en los riñones; su acción principal es mediar los efectos de la vasopresina
en la osmolalidad. Debido a sus acciones mediadas por V2, la vasopresina también se conoce como hormona antidiurética (ADH). La figura 19–8
ilustra la relación entre las fuerzas osmóticas, el volumen y la secreción de vasopresina. Aunque la función minutoaminuto de la vasopresina es
mantener la osmolalidad sanguínea, su secreción también se ve incrementada por grandes disminuciones en el volumen intravascular. Esto ayuda a la
aldosterona a elevar el volumen intravascular, aunque a expensas de una osmolalidad reducida. La combinación de vasoconstricción periférica
mediada por ADH, y la retención de agua (en el contexto de la hipotensión, incluso con una osmolaridad más baja o normal) se puede entender como
una forma de ayudar a mantener la perfusión frente a los principales déficits de volumen intravascular (p. ej., con hemorragia), incluso si el volumen y
la composición osmolar de la sangre perfundida no son ideales. En dosis farmacológicas la vasopresina se puede usar en el tratamiento de crisis
hipotensivas graves como un complemento.
FIGURA 19–8
Influencia del estado hemodinámico en la osmorregulación de la vasopresina en humanos por lo demás sanos. Los números en los círculos se
refieren al cambio porcentual en el volumen o la presión; N se refiere al sujeto normotensivo normovolémico. Tener en cuenta que el estado
hemodinámico afecta tanto la pendiente de la relación entre la vasopresina plasmática y la osmolalidad como el umbral osmótico para la liberación de
vasopresina.
Influencia del estado hemodinámico en la osmorregulación de la vasopresina en humanos por lo demás sanos. Los números en los círculos se
refieren al cambio porcentual en el volumen o la presión; N se refiere al sujeto normotensivo normovolémico. Tener en cuenta que el estado
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hemodinámico afecta tanto la pendiente de la relación entre la vasopresina plasmática y la osmolalidad como el umbral osmótico para la liberación de
vasopresina.
(Reproducida y adaptada de Robertson GL, et al. La osmorregulación de la vasopresina. Kidney Int. 1976; 10: 25. Adaptada por Rose BD In:
Physiology of AcidBase and Electrolyte Disorders. 3a ed. McGrawHil; 1989. Reimpreso con permiso de Kidney International.)
B . Oxitocina
Al igual que la vasopresina, el péptido oxitocina se almacena en los terminales nerviosos de las neuronas hipotalámicas en la hipófisis posterior.
Desempeña un papel importante en la contracción del músculo liso del seno y del útero, tanto en una base minutoaminuto durante la lactancia,
como en la contracción del útero durante el parto. Además de su función en la lactancia y el parto, investigaciones recientes sugieren un rol
importante para la oxitocina en la regulación neuropsicológica del comportamiento como la formación de confianza, y el vínculo interpersonal (p. ej.,
apego de pareja y parental).
5 . ¿En qué se diferencian los circuitos de retroalimentación neuroendocrina anterior y posterior de la hipófisis?
6 . ¿Cómo se pueden derivar dos hormonas polipeptídicas cuyas formas maduras no tienen una secuencia común a partir del mismo
precursor?
7 . Describa las características distintivas de cada eje de retroalimentación neuroendocrino hipofisario.
8 . ¿Cuál es la importancia de la regulación por disminución del receptor para el control hipotalámico de la función hipofisaria?
FISIOLOGÍA DEL EJE NEUROENDOCRINO
Una serie de características de la fisiología del eje neuroendocrino tienen implicaciones importantes para la fisiopatología de la enfermedad.
Primero, las hormonas hipotalámicas que atraviesan el sistema portal hipofisario son de corta duración. También tienen una afinidad relativamente
baja por sus receptores. Estas propiedades son por lo general más características de los neurotransmisores en el sistema nervioso que de las
hormonas en el torrente sanguíneo. Algunas de estas hormonas, y los sistemas receptores con los que interactúan, han evolucionado de manera que
aprovechan las características únicas de un eje neuroendocrino. Por ejemplo, en el caso de GnRH la secreción es marcadamente de carácter pulsátil;
una velocidad y amplitud particulares de la secreción de hormona hipotalámica son cruciales para una respuesta adecuada por parte de los
gonadotropos portadores del receptor. Si la frecuencia o la amplitud del pulso son demasiado altas, los receptores están regulados negativamente.
En segundo lugar, para algunos de los ejes neuroendocrinos, la medición de un nivel aleatorio de la hormona del órgano final por lo general no es
clínicamente útil.
A menudo un enfoque más confiable para evaluar la función del eje neuroendocrino es evaluar la respuesta secretora a un estímulo incitador: una
prueba de provocación. Por tanto, un incremento adecuado de cortisol en la sangre 1 hora después de una inyección intravenosa de ACTH,
proporciona una evidencia mucho más convincente sobre una glándula suprarrenal intacta que un nivel de cortisol normal, no provocado, extraído al
azar.
aprovechan las características únicas de un eje neuroendocrino. Por ejemplo, en el caso de GnRH la secreción es marcadamente de carácter pulsátil;
una velocidad y amplitud particulares de la secreción de hormona hipotalámica son cruciales para una respuesta adecuada por parte de los
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gonadotropos portadores del receptor. Si la frecuencia o la amplitud del pulso son demasiado altas, los receptores están regulados negativamente.
En segundo lugar, para algunos de los ejes neuroendocrinos, la medición de un nivel aleatorio de la hormona del órgano final por lo general no es
clínicamente útil.
A menudo un enfoque más confiable para evaluar la función del eje neuroendocrino es evaluar la respuesta secretora a un estímulo incitador: una
prueba de provocación. Por tanto, un incremento adecuado de cortisol en la sangre 1 hora después de una inyección intravenosa de ACTH,
proporciona una evidencia mucho más convincente sobre una glándula suprarrenal intacta que un nivel de cortisol normal, no provocado, extraído al
azar.
Finalmente, además de estimular la secreción de hormonas del órgano terminal, la mayoría de las hormonas hipofisarias ejercen efectos tróficos
sobre las células secretoras de hormonas del órgano terminal. Por tanto, un exceso de hormona hipofisaria produce hipertrofia del órgano terminal, y
la falta de hormona hipofisaria produce atrofia del órgano terminal.
FISIOLOGÍA DEL CONTROL DEL PESO CORPORAL
Diversos mecanismos de control fisiológico integrados por el hipotálamo trabajan para mantener el peso corporal a corto y largo plazo (figura 19–9).
FIGURA 19–9
Mecanismos de control fisiológico que regulan el peso corporal. (AGRP [Agoutirelated protein]: péptido relacionado con agutí; CCK [cholecystokinin]:
colecistoquinina; NPY: neuropéptido Y)
Los parámetros clave de la regulación a corto plazo del peso corporal son 1) la cantidad y la composición de los alimentos; 2) absorción y asimilación
de nutrientes y 3) la saciedad, la sensación de haber comido suficiente comida. La saciedad es una respuesta compleja a la ingesta de alimentos que
tiene componentes mecánicos, neurales y hormonales.
Un mecanismo principal mediante el cual se regula la ingesta de alimentos a corto plazo y la saciedad es la comunicación a través del “eje intestino
cerebro”. La comunicación cruzada intestinocerebro utiliza dos vías principales de comunicación, incluidas las neuronales (principalmente las fibras
vagales aferentes) y las componentes hormonales. Por tanto, sentimos una sensación de plenitud en respuesta a la distensión mecánica del
estómago, que desencadena las vías neurales aferentes hacia el hipotálamo, o a través de los centros del tronco cerebral (p. ej., el núcleo del tracto
solitario). Además, las hormonas se secretan en respuesta a la ingestión y absorción de alimentos y tienen efectos directos sobre el hipotálamo para
inducir la saciedad. Estas señales hormonales incluyen principalmente señales de saciedad anorexigénica, como el péptido1 similar al glucagón (GLP
1), que se liberan en el intestino y afectan directamente la movilidad y la función gastrointestinal, pero también estimulan la señalización neural
gastrointestinal hacia el hipotálamo. Algunas de estas hormonas viajan directamente al cerebro y se enlazan a receptores en el hipotálamo, o en áreas
de la barrera hematoencefálica que están reguladas como “abiertas”. La única señal orexigénica conocida que surge del intestino es la hormona
peptídica ghrelina, lo que sugiere que la saciedad está regulada por el sistema gastrointestinal con mayor profusión que el hambre.
En contraste con el control a corto plazo del peso corporal, la regulación a largo plazo está muy influenciada por el grado de obesidad. Las células
grasas segregan la hormona leptina en proporción a la cantidad de triglicéridos que almacenan. Por tanto, a largo plazo, una ingesta excesiva de
calorías, que resulta en un aumento de la deposición de grasa, provoca un aumento en la secreción de leptina. La leptina incide en sus receptores en el
hipotálamo para que el individuo coma menos, y por tanto asimile menos calorías. Otra respuesta a la leptina es aumentar la actividad del sistema
nervioso simpático para quemar más calorías.
Por el contrario, cuando la ingesta calórica es insuficiente para mantener el peso corporal la grasa se moviliza, la secreción de leptina disminuye, y los
puntos de ajuste en el hipotálamo se modifican de manera tal que promueven el comportamiento de búsqueda de alimentos, disminuyen la actividad
neuronal simpática, y por lo general conservan calorías para compensar la tendencia hacia la pérdida de peso. Como resultado de este circuito de
peptídica ghrelina, lo que sugiere que la saciedad está regulada por el sistema gastrointestinal con mayor profusión que el hambre.
En contraste con el control a corto plazo del peso corporal, la regulación a largo plazo está muy influenciada por el grado de obesidad. Las células
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grasas segregan la hormona leptina en proporción a la cantidad de triglicéridos que almacenan. Por tanto, a largo plazo, una ingesta excesiva de
calorías, que resulta en un aumento de la deposición de grasa, provoca un aumento en la secreción de leptina. La leptina incide en sus receptores en el
hipotálamo para que el individuo coma menos, y por tanto asimile menos calorías. Otra respuesta a la leptina es aumentar la actividad del sistema
nervioso simpático para quemar más calorías.
Por el contrario, cuando la ingesta calórica es insuficiente para mantener el peso corporal la grasa se moviliza, la secreción de leptina disminuye, y los
puntos de ajuste en el hipotálamo se modifican de manera tal que promueven el comportamiento de búsqueda de alimentos, disminuyen la actividad
neuronal simpática, y por lo general conservan calorías para compensar la tendencia hacia la pérdida de peso. Como resultado de este circuito de
retroalimentación, se resiste una disminución adicional en el peso corporal. Es probable que este sistema haya evolucionado principalmente como
defensa contra el hambre, pero también sirve para defenderse contra la obesidad.
La forma en que estas señales se integran normalmente en el hipotálamo para lograr la saciedad a corto plazo, y mantener el peso corporal normal a
largo plazo, es menos clara. El núcleo arqueado del hipotálamo es el integrador mejor comprendido de la regulación de la ingesta de alimentos (figura
19–10). Sin embargo, varios otros núcleos hipotalámicos parecen estar involucrados en el control de la homeostasis energética y la ingesta de
alimentos. Por ejemplo, las lesiones en la región ventromedial resultan en obesidad, y las lesiones en el hipotálamo lateral dan como resultado la
pérdida de peso. Una hipótesis que intenta integrar la información actual sobre la regulación de la homeostasis del combustible propone diferentes
respuestas del cuerpo a la reducción versus incremento de las concentraciones de leptina, tal como se vería en la pérdida de peso versus ganancia de
peso respectivamente. Por tanto, en respuesta a la disminución de los niveles de leptina, el neuropéptido Y se secreta de las células portadoras de
receptores de leptina del núcleo arqueado, en el hipotálamo ventromedial. Se cree que el neuropéptido Y media las respuestas hipotalámicas a la
inanición.
FIGURA 19–10
Control de la homeostasis energética por neuronas de núcleo arqueado. Las neuronas arqueadas contienen neuronas estimulantes e inhibitorias
relacionadas con la ingesta de alimentos. La proteína relacionada al Agutí (AGRP) y el neuropéptido Y (NPY) estimulan la ingesta de alimentos y
disminuyen el gasto de energía, mientras que la hormona estimulante de los melanocitos α y la transcripción regulada de cocaína y anfetamina
inhiben la ingesta de alimentos y aumentan el gasto de energía. Además, las neuronas centrales dentro del núcleo arqueado reciben información de
las hormonas circulantes, así como proyecciones de otras neuronas. (GHSR [growth hormone secretagogue receptor], receptor de secretagogo de
hormona de crecimiento; LEPR [leptin receptor], receptor de leptina; MC3R, receptor de melanocortina tipo 3; MC4R, receptor de melanocortina tipo 4;
POMC, proopiomelanocortina; Y1R, receptor de neuropéptido Y1).
inhiben la ingesta de alimentos y aumentan el gasto de energía. Además, las neuronas centrales dentro del núcleo arqueado reciben información de
las hormonas circulantes, así como proyecciones de otras neuronas. (GHSR [growth hormone secretagogue receptor], receptor de secretagogo de
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hormona de crecimiento; LEPR [leptin receptor], receptor de leptina; MC3R, receptor de melanocortina tipo 3; MC4R, receptor de melanocortina tipo 4;
POMC, proopiomelanocortina; Y1R, receptor de neuropéptido Y1).
(Reproducida con permiso de Barsh GS, et al. Genetic approaches to studying energy balance: perception and integration. Nat Rev Genetics 2002
Aug;3:589–600. Con permiso de Springer Nature.)
Otro sistema bien descrito que regula la saciedad y la ingesta de alimentos dentro del núcleo arqueado del hipotálamo es el sistema de la POMC.
Aunque el sistema POMC hipotalámico utiliza los mismos péptidos para los mediadores de señalización que el sistema POMC de la hipófisis, son muy
diferentes en la expresión, el procesamiento, y los receptores de la POMC. En particular, el principal receptor de la saciedad y la ingesta de alimentos
es un subtipo especial de receptores de melanocortina (MC4R). En el estado de exceso de calorías, los péptidos POMC derivados del hipotálamo, como
la hormona estimulante de los melanocitos (αMSH), mantienen estos MC4R en un estado de activación tónica. Además, las neuronas POMC
hipotalámicas responden a la leptina; por tanto, estas neuronas representan una interfaz entre la leptina y el sistema POMC. Como los niveles de
leptina circulantes son paralelos a la cantidad total de almacenamiento de grasa, tiene sentido que la activación de las neuronas POMC conduzca a la
inhibición de la ingesta de alimentos. En caso de restricción calórica, la activación tónica del MC4R se reduce por dos mecanismos: una disminución de
los agonistas (MSH) y, aún más importante, un aumento en la disponibilidad de antagonistas; es decir, del péptido relacionado con el agutí (AGRP).
Estos antagonistas regulan negativamente no sólo la MSH (dirigida por agonistas), sino también una actividad constitutiva intrínseca del MC4R. El
modo de acción del antagonismo de MC4R por AGRP se ha denominado “agonismo inverso”. Además, se cree que muchos otros neuropéptidos,
incluidos la bombesina, la insulina, y un grupo de péptidos denominados orexinas, tienen efectos complejos sobre el hipotálamo que afectan la
alimentación, la saciedad, el balance de energía y otros parámetros relevantes para el control del peso (cuadro 19–4). Las orexinas parecen ser
ligandos para receptores previamente “huérfanos”, acoplados a proteínas G en el cerebro. El cómo se integran los efectos de estos péptidos con los
de la leptina y el neuropéptido Y es un objetivo actual de investigación. Finalmente, la investigación implica fuertemente la leptina en otras funciones
fisiológicas como la regulación de la función inmunológica y reproductiva, así como la densidad ósea.
CUADRO 19–4
Péptidos que regulan la ingesta de alimentos (principalmente a nivel de hipotálamo)
Inhibidor Estimulante
αMSH (un producto de POMC) Péptido relacionado con Agutí (AGRP)
Leptina Ghrelina
Péptido relacionado con cocaína y anfetamina (CART) Neuropéptido Y
Insulina Hormona concentradora de melanina (MCH)
alimentación, la saciedad, el balance de energía y otros parámetros relevantes para el control del peso (cuadro 19–4). Las orexinas parecen ser
ligandos para receptores previamente “huérfanos”, acoplados a proteínas G en el cerebro. El cómo se integran los efectos de estos péptidos con los
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de la leptina y el neuropéptido Y es un objetivo actual de investigación. Finalmente, la investigación implica fuertemente la leptina en otras funciones
fisiológicas como la regulación de la función inmunológica y reproductiva, así como la densidad ósea.
CUADRO 19–4
Péptidos que regulan la ingesta de alimentos (principalmente a nivel de hipotálamo)
Inhibidor Estimulante
αMSH (un producto de POMC) Péptido relacionado con Agutí (AGRP)
Leptina Ghrelina
Péptido relacionado con cocaína y anfetamina (CART) Neuropéptido Y
Insulina Hormona concentradora de melanina (MCH)
Péptido YY3–36 Orexinas
Hormona liberadora de corticotropina (CRH) Galanina
Colecistocinina (CCK) Endocanabinoides
Péptido similar al glucagón 1 (GLP1)
Péptido liberador de prolactina
Factores de crecimiento tipo insulina I y II
Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)
Somatostatina
Neuromedina U
Serotonina
Bombesina
9 . ¿Cuáles son los factores que intervienen en el control normal del peso corporal a corto y largo plazo?
10. ¿Cuál es el significado de la vida media corta, la baja afinidad y la circulación restringida de la mayoría de las hormonas hipotalámicas?
11. ¿Por qué las pruebas de provocación particularmente son importantes para evaluar la función de un eje neuroendocrino?
12. ¿Qué le sucede a un órgano final en ausencia de la hormona hipofisaria que normalmente provoca su secreción?
PATOLOGÍA DE ENFERMEDADES HIPOTALÁMICAS E HIPOFISARIAS SELECCIONADAS
El hipotálamo y la hipófisis están implicados en la fisiopatología de diversas enfermedades complejas. Estas incluyen trastornos de ansiedad, en los
que las anomalías del eje hipotalámicohipofisariohormona del crecimiento parecen ser un marcador patológico específico; alcoholismo, en el que el
neuropéptido Y se ha implicado en modelos de ratón de esta condición; y la obesidad, en la que una gran cantidad de neuropéptidos hipotalámicos se
ven afectados y, a su vez, afectan los parámetros de la homeostasis del combustible.
En la mayoría de estos trastornos no queda claro si la desregulación hipotalámica y endocrina son factores causantes importantes en la patogénesis, o
epifenómenos que reflejan la disfunción del sistema nervioso central o encéfalo, o probablemente ambos.
OBESIDAD
Los cambios en el peso corporal pueden ocurrir a través de la alteración de varias variables, incluyendo 1) la cantidad y el tipo de alimento ingerido; 2)
el control central de la saciedad; 3) el control hormonal de la asimilación o almacenamiento; y 4) la actividad física o velocidad metabólica.
Presentación clínica y etiología
La obesidad se puede definir como el exceso de peso corporal suficiente para aumentar la morbilidad y la mortalidad en general. Aunque la obesidad
extrema se asocia con un aumento espectacular de la mortalidad, los riesgos de obesidad leve a moderada son menos claros. Un índice de “gordura”
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es el índice de masa corporal (BMI), que equivale al peso (en kg) dividido por la altura elevada al cuadrado (en m ). El rango normal es de 18.5 a 25
kg/m2, con una obesidad clínicamente significativa definida como un BMI > 30 kg/m2. Según este criterio, más de 20% de la población de Estados
Los cambios en el peso corporal pueden ocurrir a través de la alteración de varias variables, incluyendo 1) la cantidad y el tipo de alimento ingerido; 2)
el control central de la saciedad; 3) el control hormonal de la asimilación o almacenamiento; y 4) la actividad física o velocidad metabólica.
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Presentación clínica y etiología
La obesidad se puede definir como el exceso de peso corporal suficiente para aumentar la morbilidad y la mortalidad en general. Aunque la obesidad
extrema se asocia con un aumento espectacular de la mortalidad, los riesgos de obesidad leve a moderada son menos claros. Un índice de “gordura”
es el índice de masa corporal (BMI), que equivale al peso (en kg) dividido por la altura elevada al cuadrado (en m2). El rango normal es de 18.5 a 25
kg/m2, con una obesidad clínicamente significativa definida como un BMI > 30 kg/m2. Según este criterio, más de 20% de la población de Estados
Unidos es obesa. Las personas con un BMI de 150% de lo normal tienen el doble de riesgo general de muerte prematura, mientras que las personas
con un BMI de 200% de lo normal tienen un riesgo 10 veces mayor. El cuadro 19–5 enumera algunas causas importantes de morbilidad y mortalidad
asociadas con la obesidad y la figura 19–11 muestra los posibles mecanismos fisiopatológicos involucrados en su producción.
FIGURA 19–11
Papel de la obesidad en la fisiopatología de la enfermedad y algunas formas en que la obesidad contribuye a la enfermedad. Las flechas cortas se
refieren a un cambio en el parámetro indicado, y las flechas largas indican una consecuencia de ese cambio. En algunos casos la evidencia es
epidemiológica, en otros, es experimental. (HDL [highdensity lipoprotein], lipoproteínas de alta densidad; LDL [lowdensity lipoprotein],
lipoproteínas de baja densidad; VLDL [verylowdensity lipoprotein], lipoproteínas de muy baja densidad).
(Reproducida con permiso de Bray GA. Pathophysiology of obesity. Am J Clin Nutr. 1992;55:488S.)
CUADRO 19–5
Algunos trastornos asociados con la obesidad
Hipertensión
Diabetes mellitus
Enfermedad de la arteria coronaria
Cálculos biliares
Muerte súbita
Miocardiopatía
Apnea del sueño
Hirsutismo
Osteoartritis
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(Reproducida con permiso de Bray GA. Pathophysiology of obesity. Am J Clin Nutr. 1992;55:488S.)
CUADRO 19–5
Algunos trastornos asociados con la obesidad
Hipertensión
Diabetes mellitus
Enfermedad de la arteria coronaria
Cálculos biliares
Muerte súbita
Miocardiopatía
Apnea del sueño
Hirsutismo
Osteoartritis
Gota
Accidente cerebrovascular
Cáncer (mama, endometrio, ovario, cervical, vesícula biliar en mujeres; prostático, colorrectal en hombres)
Fisiopatología
El reconocimiento de que la obesidad desempeña un papel en la fisiopatología de la enfermedad proviene de estudios epidemiológicos, que
identifican la obesidad como un factor de riesgo sin proporcionar una idea del mecanismo de riesgo.
Aunque en crecimiento, sólo un número muy pequeño de casos de trastornos monogenéticos resultan en obesidad en los seres humanos. Estos
síndromes resaltan la importancia de los sistemas reguladores hipotalámicos antes mencionados para el control del peso corporal. Diversas
mutaciones en la leptina o el receptor de leptina, que en ambos casos resultan en la falta de un efecto suficiente de la leptina sobre el hipotálamo, se
han descrito como una causa de obesidad humana y en roedores. Lo más sorprendente es que en casos de deficiencia de leptina, la terapia de
reemplazo de leptina lleva a la normalización completa del peso corporal. Otras mutaciones se han descrito en el sistema hipotalámico POMC. Las
mutaciones en el gen MC4R o el POMC, o en las proteasas de procesamiento del POMC, todas las cuales resultan en niveles reducidos de la MSH,
conducen a la obesidad infantil severa. De acuerdo con los datos que describen la participación del sistema POMC en la regulación hipotalámica del
peso corporal, todas las mutaciones dentro de este sistema dan como resultado una señalización disminuida a través del MC4R y, por tanto, un
aumento en la ingesta de alimentos.
Aparte de los trastornos monogénicos mencionados anteriormente, la obesidad parece ser el resultado de múltiples mecanismos, y muchos estudios
han establecido un desequilibrio en los sistemas hipotalámico neuroendocrino y cerebralintestinal. De aquí que la obesidad puede ser una causa o
una consecuencia de la enfermedad, en dependencia del trastorno. Por ejemplo, la diabetes mellitus tipo 2 a veces se manifiesta clínicamente por un
aumento repentino de peso, y este trastorno puede ser difícil de controlar sin la pérdida de peso, lo que refleja el carácter resistente a la insulina del
estado obeso. Aún más, si se puede perder el peso, la diabetes puede otra vez convertirse en latente, controlada sólo por la dieta y el ejercicio. En tales
casos la obesidad parece ser claramente un factor etiológico en el desarrollo de la diabetes mellitus. Sin embargo, las inyecciones de insulina, que
pueden ser necesarias para controlar los síntomas de la diabetes en tal paciente, exacerban aún más el aumento de peso que precipitó el trastorno en
primer lugar. Tales relaciones de “el huevo o la gallina” hacen que la fisiopatología de la obesidad sea particularmente difícil de diseccionar. Sin
embargo, se han logrado importantes avances hacia el desarrollo de un marco coherente en el que se considere la obesidad tanto la causa como una
consecuencia de la enfermedad. Algunas de estas observaciones se indican a continuación.
El número de células grasas en el cuerpo probablemente se establece durante la infancia. Una hipótesis es que la obesidad que aparece durante la
una consecuencia de la enfermedad, en dependencia del trastorno. Por ejemplo, la diabetes mellitus tipo 2 a veces se manifiesta clínicamente por un
aumento repentino de peso, y este trastorno puede ser difícil de controlar sin la pérdida de peso, lo que refleja el carácter resistente a la insulina del
estado obeso. Aún más, si se puede perder el peso, la diabetes puede otra vez convertirse en latente, controlada sólo por la dieta y el ejercicio. En tales
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casos la obesidad parece ser claramente un factor etiológico en el desarrollo de la diabetes mellitus. Sin embargo, las inyecciones de insulina, que
pueden ser necesarias para controlar los síntomas de la diabetes en tal paciente, exacerban aún más el aumento de peso que precipitó el trastorno en
primer lugar. Tales relaciones de “el huevo o la gallina” hacen que la fisiopatología de la obesidad sea particularmente difícil de diseccionar. Sin
embargo, se han logrado importantes avances hacia el desarrollo de un marco coherente en el que se considere la obesidad tanto la causa como una
consecuencia de la enfermedad. Algunas de estas observaciones se indican a continuación.
El número de células grasas en el cuerpo probablemente se establece durante la infancia. Una hipótesis es que la obesidad que aparece durante la
edad adulta se debe a un aumento de las células grasas individuales (hipertrofia) en lugar de un aumento en el número de células de grasa
(hiperplasia). La obesidad debida a la hipertrofia de las células grasas parece mucho más fácil de controlar que la obesidad causada por la hiperplasia
de las células grasas. Quizás las señales de retroalimentación en respuesta al grado de hipertrofia de las células grasas son importantes para el
“lipostato” hipotalámico. Ahora parece que donde se deposita la grasa es más importante que cuanto se deposita. Por tanto, la llamada obesidad
visceral o central (grasa omental en la distribución del flujo sanguíneo que drena en la vena porta), parece ser mucho más importante como un factor
de riesgo para la morbilidad y mortalidad relacionada con la obesidad que la llamada subcutánea (ginecoide, parte inferior del cuerpo), o grasa
periférica. Parece que la grasa visceral es más sensible a las catecolaminas y menos sensible a la insulina, por lo que es un marcador de resistencia a la
insulina. De acuerdo con estos hallazgos, la observación es que las personas obesas que realizan actividad física vigorosa y cuya obesidad se debe en
gran parte a la ingesta calórica alta (p. ej., los luchadores de sumo) tienen grasa subcutánea en lugar de visceral, y no muestran una resistencia a la
insulina sustancialmente mayor. En contraste, se cree que la obesidad asociada con un estilo de vida sedentario es en gran parte la obesidad visceral, y
se asocia con un mayor grado de resistencia a la insulina en pacientes con y sin diagnóstico de diabetes mellitus. Un parámetro que refleja los
diferentes tipos de distribución de grasa es el cociente cinturacadera, que se ha demostrado se correlaciona con la morbilidad.
Como se mencionó, en algunos humanos las mutaciones de leptina también están asociadas con la obesidad. Sin embargo, en la gran mayoría de los
humanos obesos se observan niveles de leptina excesivos en lugar de deficientes. Por tanto, parece que la forma más común de obesidad humana
implica la resistencia a la leptina frente a los altos niveles de leptina endógena, en lugar de la secreción defectuosa de leptina como se observa en
ratones ob/ob. Un modelo animal para esta condición es el ratón obeso db/db, en el que hay un receptor de leptina defectuoso. Una variedad de
mecanismos, incluida la señalización disminuida a través del receptor de leptina, y el transporte disminuido a través de la barrera hematoencefálica,
podrían explicar la resistencia a la leptina en diferentes individuos.
Los factores psicológicos también hacen una importante contribución al desarrollo de la obesidad. Por ejemplo, los individuos obesos parecen
regular su deseo de comida al depender más de señales externas (p. ej., la hora del día, el atractivo de la comida) en lugar de señales endógenas (p. ej.,
sentirse hambriento).
Por último, existe un gran interés en el desarrollo de fármacos que alteren estas vías (p. ej., el neuropéptido Y, y los antagonistas endocanabinoides)
de manera que promuevan la pérdida de peso como tratamiento para la obesidad. Por el contrario, los agonistas endocanabinoides se utilizan para
promover el apetito, y el aumento de peso, en el contexto del síndrome de desgaste severo.
13. Definir la obesidad.
14. ¿Qué enfermedades están asociadas con la obesidad?
15. Resuma varios mecanismos fisiopatológicos por los cuales la obesidad contribuye a la enfermedad.
ADENOMA HIPOFISIARIO
Un adenoma es un tumor benigno de origen en células epiteliales. Los adenomas hipofisarios son de particular importancia porque 1) la hipófisis se
encuentra en un espacio cerrado con una capacidad muy limitada para acomodar una masa en expansión; y 2) los adenomas hipofisarios pueden
surgir de células que secretan hormonas, dando lugar a síndromes de sobreproducción hormonal.
Presentación clínica
Los adenomas hipofisarios son comunes en extremo, y se observan en aproximadamente una de cada seis autopsias. La mayoría de los adenomas
hipofisarios no son clínicamente evidentes, ya sea porque no funcionan, porque el procesamiento y la secreción de hormonas son ineficientes, o
porque la producción de hormonas no alcanza el umbral crítico para provocar síntomas clínicos. Si los adenomas hipofisarios reciben atención
médica, los síntomas y signos se relacionan, o bien con una masa intracraneal en expansión (cefaleas, diabetes insípida, cambios en la visión) o con
manifestaciones de un exceso o deficiencia de una o más hormonas hipofisarias. La deficiencia hormonal resulta de la destrucción de la hipófisis
normal por el adenoma en expansión. El exceso de hormonas ocurre cuando el adenoma secreta una hormona particular. Los microadenomas (<10
mm de diámetro) son más propensos a presentar quejas relacionadas con el exceso de hormonas que a los efectos de locales de masa, porque son
surgir de células que secretan hormonas, dando lugar a síndromes de sobreproducción hormonal.
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Los adenomas hipofisarios son comunes en extremo, y se observan en aproximadamente una de cada seis autopsias. La mayoría de los adenomas
hipofisarios no son clínicamente evidentes, ya sea porque no funcionan, porque el procesamiento y la secreción de hormonas son ineficientes, o
porque la producción de hormonas no alcanza el umbral crítico para provocar síntomas clínicos. Si los adenomas hipofisarios reciben atención
médica, los síntomas y signos se relacionan, o bien con una masa intracraneal en expansión (cefaleas, diabetes insípida, cambios en la visión) o con
manifestaciones de un exceso o deficiencia de una o más hormonas hipofisarias. La deficiencia hormonal resulta de la destrucción de la hipófisis
normal por el adenoma en expansión. El exceso de hormonas ocurre cuando el adenoma secreta una hormona particular. Los microadenomas (<10
mm de diámetro) son más propensos a presentar quejas relacionadas con el exceso de hormonas que a los efectos de locales de masa, porque son
pequeños. A la inversa, ya sea que secreten hormonas o no, los macroadenomas (>10 mm de diámetro) pueden afectar al quiasma óptico por encima
de la silla turca, o los senos cavernosos lateralmente.
Etiología
Cualquier tipo de célula en la hipófisis puede sufrir hiperplasia o dar lugar a un tumor. Si el paciente con un tumor hipofisario presenta un efecto de
masa, o síntomas relacionados con las hormonas hipofisarias, depende del tamaño, la velocidad de crecimiento, y las características secretoras del
tumor. Las hormonas que segrega el tumor, si las hay, por lo general son un reflejo del tipo de célula a partir del cual se originó el tumor. El
gigantismo y la acromegalia se deben a la supersecreción de la hormona del crecimiento. La enfermedad de Cushing es la condición de un exceso
de glucocorticoides, resultante de la secreción excesiva de ACTH hipofisaria. La galactorrea ocurre en pacientes con tumores secretores de prolactina.
Los tumores que secretan TSH, LH y FSH son extremadamente raros y (de acuerdo con su función fisiológica) pueden causar hipertiroidismo
secundario, pubertad precoz o hiperestimulación ovárica, respectivamente.
Fisiopatología
La mayoría de los adenomas hipofisarios son de origen clonal: una sola célula con control de crecimiento alterado y regulación de retroalimentación
da lugar al adenoma. La evidencia de la participación de mutaciones genéticas en la causa de los adenomas hipofisarios proviene de la aparición de
síndromes tumorales hipofisarios familiares. Se sabe que al menos cuatro síndromes diferentes causados por mutaciones genéticas definidas
aumentan significativamente la incidencia de formación de tumores hipofisarios: neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), complejo de Carney
(CNC, Carney complex), síndrome de McCuneAlbright, y predisposición al adenoma hipofisario de la proteína (AIP, aryl hydrocarbon receptor–
interacting protein) relacionada al arilhidrocarburo receptorinteractuante. La mutación del gen supresor de tumores MENIN es la causa subyacente
de la MEN1. Como es típico de los genes supresores de tumores, la pérdida de heterocigosidad resulta en la formación de tumores. Los tumores
hipofisarios, así como los tumores de páncreas, y la hiperplasia de las glándulas paratiroides, son manifestaciones típicas en pacientes con MEN1. La
hiperplasia hipofisaria y los microadenomas también son parte del CNC. Un subgrupo de estos pacientes alberga una mutación en el gen que codifica
una subunidad de proteína A cinasa, lo que resulta en una respuesta alterada a factores reguladores del crecimiento. En el síndrome de McCune
Albright el gen GNAS1, que codifica una subunidad estimuladora de la proteína G, está mutado y hace que el producto proteínico sea
constitutivamente activo. Por tanto, los niveles de monofosfato de adenosina cíclicos se elevan de forma crónica en estas células, lo que da como
resultado la activación del gen de la hormona constitutiva y la hiperplasia celular. Los pacientes con mutaciones de AIP están predispuestos
principalmente al desarrollo de tumores secretores de la hormona de crecimiento.
Aparte de estos síndromes raros, se cree que la patogenia de los adenomas hipofisarios es un proceso de múltiples etapas, análogo a las mutaciones
consecutivas bien descritas necesarias para la inducción de carcinomas de colon. Se ha demostrado que varios factores conocidos o propuestos
contribuyen a la transformación de las células hipofisarias (p. ej., GNAS1, PTTG).
Manifestaciones clínicas
La figura 19–12 resume las manifestaciones clínicas relacionadas con los efectos de masa. La hemianopia bitemporal es el defecto clásico del campo
visual en un paciente con una masa hipofisaria en expansión (véase figura 19–12, panel C). Ocurre porque las fibras que cruzan el tracto óptico, que se
encuentran directamente sobre la hipófisis e inervan la parte de la retina responsable de la visión temporal, están comprimidas por el tumor. Sin
embargo, en la práctica se observa una amplia variedad de defectos en el campo visual, lo que refleja la naturaleza impredecible de la dirección y la
extensión del crecimiento del tumor, así como la variabilidad anatómica. Las manifestaciones clínicas del exceso de hormonas se discuten a
continuación.
FIGURA 19–12
Diversos síntomas de tumor hipofisario. Los dolores de cabeza son raramente causados por la hidrocefalia. Los defectos del campo visual causados
por la extensión del tumor se representan con el perímetro de Goldmann.
continuación.
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FIGURA 19–12
Diversos síntomas de tumor hipofisario. Los dolores de cabeza son raramente causados por la hidrocefalia. Los defectos del campo visual causados
por la extensión del tumor se representan con el perímetro de Goldmann.
(Reproducida con permiso de Wass JAH. Hipopituitarism. In: Besser GM, et al. [eds.]. Clinical Endocrinology: An Illustrated Text. Gower; 1987).
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(Reproducida con permiso de Wass JAH. Hipopituitarism. In: Besser GM, et al. [eds.]. Clinical Endocrinology: An Illustrated Text. Gower; 1987).
Con independencia de si un tumor hipofisario está produciendo hormonas, el infarto o la hemorragia en la masa en expansión puede destruir la
hipófisis normal. Esto deja al paciente sin una o más hormonas hipofisarias. Las manifestaciones clínicas resultantes se consideran más adelante en la
discusión del panhipopituitarismo.
A. Prolactinoma
La hiperprolactinemia es el trastorno hipofisario anterior más común, y tiene muchas causas (cuadro 19–6). La hiperprolactinemia patológica,
causada por adenomas secretores de prolactina (prolactinomas), u otros estados clínicos que producen niveles elevados de prolactina como el
hipotiroidismo primario, o la terapia con medicamentos que bloquean el receptor de dopamina, se debe distinguir de la hiperprolactinemia fisiológica
del embarazo y la lactancia. Aproximadamente 40% de los adenomas hipofisarios encontrados en autopsias son prolactinomas. La mayoría de los
pacientes no tenían síntomas de microadenomas, y murieron por causas no relacionadas.
CUADRO 19–6
Causas de hiperprolactinemia
Causas fisiológicas
Embarazo
Lactancia, amamantamiento.
Estrés (p. ej., físico, psicológico)
Dormir
Ejercicio
Coito
Enfermedad hipotalámica
Tumor (p. ej., metástasis, craneofaringioma, disgerminoma, meningioma, quiste de Rathke, glioma, hamartoma, extensión de la masa hipofisaria
supraselar)
Enfermedad infiltrativa (p. ej., sarcoidosis, tuberculosis, histiocitosis X, granuloma)
Pseudotumor cerebral
Radiación craneal
Trauma (sección del tallo hipofisario, cirugía sellar, traumatismo craneal)
Enfermedad hipofisaria
Prolactinoma, macroadenoma (compresivo), masa paraselar, macroprolactinemia
Acromegalia
Capítulo 19: Trastornos del hipotálamo y la hipófisis, Tobias Else; Gary D. Hammer
Enfermedad de Cushing Page 25 / 42
Síndrome de la silla vacía
Enfermedad hipofisaria
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Prolactinoma, macroadenoma (compresivo), masa paraselar, macroprolactinemia
Acromegalia
Enfermedad de Cushing
Síndrome de la silla vacía
Otros tumores (p. ej., metástasis, adenoma no funcional, adenoma gonadotropo, meningioma)
Enfermedad infiltrativa (p. ej., sarcoidosis, granuloma de células gigantes, tuberculosis)
Hipofisitis linfocítica
Fármacos
Antagonistas del receptor de dopamina (p. ej., neurolépticos como cloropromazina, flufenazina, haloperidol, metoclopramida, perfenazina,
promazazina, risperidona, tioridazina, tioxantenos, trifluoperazina)
Otros fármacos
Anticonvulsivos (p. ej., fenitoína)
Antidepresivos (tricíclicos [p. ej., amitriptilina, clorimipramina], inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [p. ej., fluoxetina])
Antihipertensivos (p. ej., labetolol, metildopa, reserpina, verapamilo)
Opioides (p. ej., heroína, metadona, morfina, apomorfina)
Antihistamínicos H2 (cimetidina, ranitidina)
Trastornos sistémicos
Enfermedad renal crónica
Cirrosis
Pecho (p. ej., manipulación de los senos, lesiones de la pared torácica, neurógeno [herpes zoster], lesiones de la médula espinal, cirugía, traumatismo)
Ataques de epilepsia
Síndrome de ovario poliquístico
Seudociesis (falso embarazo)
Idiopático
Genético
Inactivación de la mutación del receptor de prolactina
Datos de Kaiser U, et al. Pituitary physiology and diagnostic evaluation. In: Melmed S, et al. (eds.). Williams Textbook of Endocrinology. 13a. ed. Elsevier; 2016.
Los pacientes con macroadenomas secretores de prolactina por lo general presentan síntomas de efecto masivo, mientras que aquellos con
microadenomas pueden desarrollar síntomas relacionados con los efectos hormonales, ya sea por las acciones directas de la prolactina (galactorrea
en 30 a 80% de las mujeres y hasta 33% de los hombres) o los efectos inhibitorios de la prolactina en el eje hipotalámicohipofisariogonadal. La
disfunción reproductiva resultante se presenta de manera variada: amenorrea, menstruación irregular, o menstruación con infertilidad en mujeres, y
disminución de la libido e impotencia parcial o completa en hombres. La disminución de la densidad ósea es otra consecuencia común de la
hiperprolactinemia resultante del hipogonadismo, y quizás también efectos secundarios poco comprendidos de la prolactina en el hueso.
Inactivación de la mutación del receptor de prolactina
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Datos de Kaiser U, et al. Pituitary physiology and diagnostic evaluation. In: Melmed S, et al. (eds.). Williams Textbook of Endocrinology. 13a. ed. Elsevier; 2016.
Los pacientes con macroadenomas secretores de prolactina por lo general presentan síntomas de efecto masivo, mientras que aquellos con
microadenomas pueden desarrollar síntomas relacionados con los efectos hormonales, ya sea por las acciones directas de la prolactina (galactorrea
en 30 a 80% de las mujeres y hasta 33% de los hombres) o los efectos inhibitorios de la prolactina en el eje hipotalámicohipofisariogonadal. La
disfunción reproductiva resultante se presenta de manera variada: amenorrea, menstruación irregular, o menstruación con infertilidad en mujeres, y
disminución de la libido e impotencia parcial o completa en hombres. La disminución de la densidad ósea es otra consecuencia común de la
Los tumores secretores de GH dan lugar a los síndromes de gigantismo o acromegalia, en dependencia de si se desarrollan antes o después del
cierre de la epífisis. Los hallazgos clínicos en gigantismo y acromegalia se resumen en el cuadro 19–7, y reflejan una combinación de los efectos de la
hormona similares a la insulina, que promueven la visceromegalia, y los efectos contrarreguladores, que promueven la intolerancia a la glucosa.
CUADRO 19–7
Hallazgos clínicos y de laboratorio en pacientes con acromegalia
Hallazgo clínico
Crecimiento acral reciente, ampliación acral
Cambios faciales típicos
Hinchazón de tejidos blandos (almohadilla de cicatrización, manos, tejido subcutáneo del cuero cabelludo)
Sudoración excesiva
Síndrome del túnel carpiano
Maloclusión
Nuevas marcas en la piel
Hipertensión
Dolor de cabeza
Defectos del campo visual con tumores grandes.
Bocio
Síntomas de otras deficiencias hormonales secundarias (cansancio, letargo, debilidad, disminución de la libido, oligomenorrea)
Hallazgos de laboratorio e imágenes
Aumento de la glucemia en ayunas, tolerancia anormal a la glucosa, diabetes
Hiperprolactinemia
Hiperfosfatemia
Aumento del volumen de la silla, tumor hipofisario.
Otras deficiencias de la hormona secundaria con tumores grandes (testosterona baja, cortisol, hormona tiroidea)
C. Adenoma hipofisario secretor de ACTH (enfermedad de Cushing)
La secreción de cortisol en exceso, como resultado de la sobreproducción de ACTH por un adenoma hipofisario (denominada enfermedad de
Cushing), es la causa más común del síndrome de Cushing espontáneo (consultar el capítulo 21). Los adenomas hipofisarios secretores de la ACTH
Los tumores secretores de GH dan lugar a los síndromes de gigantismo o acromegalia, en dependencia de si se desarrollan antes o después del
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cierre de la epífisis. Los hallazgos clínicos en gigantismo y acromegalia se resumen en el cuadro 19–7, y reflejan una combinación de los efectos de la
hormona similares a la insulina, que promueven la visceromegalia, y los efectos contrarreguladores, que promueven la intolerancia a la glucosa.
CUADRO 19–7
Hallazgos clínicos y de laboratorio en pacientes con acromegalia
Hallazgo clínico
Crecimiento acral reciente, ampliación acral
Cambios faciales típicos
Hinchazón de tejidos blandos (almohadilla de cicatrización, manos, tejido subcutáneo del cuero cabelludo)
Sudoración excesiva
Síndrome del túnel carpiano
Maloclusión
Nuevas marcas en la piel
Hipertensión
Dolor de cabeza
Defectos del campo visual con tumores grandes.
Bocio
Síntomas de otras deficiencias hormonales secundarias (cansancio, letargo, debilidad, disminución de la libido, oligomenorrea)
Hallazgos de laboratorio e imágenes
Aumento de la glucemia en ayunas, tolerancia anormal a la glucosa, diabetes
Hiperprolactinemia
Hiperfosfatemia
Aumento del volumen de la silla, tumor hipofisario.
Otras deficiencias de la hormona secundaria con tumores grandes (testosterona baja, cortisol, hormona tiroidea)
C. Adenoma hipofisario secretor de ACTH (enfermedad de Cushing)
La secreción de cortisol en exceso, como resultado de la sobreproducción de ACTH por un adenoma hipofisario (denominada enfermedad de
Cushing), es la causa más común del síndrome de Cushing espontáneo (consultar el capítulo 21). Los adenomas hipofisarios secretores de la ACTH
son ocho veces más comunes en las mujeres que en los hombres, y se deben distinguir de los efectos de la CRH o ACTH que surgen del exterior del
hipotálamo y la hipófisis, respectivamente, y del hipercortisolismo debido a adenomas y carcinomas suprarrenales.
Los síntomas y signos de los adenomas hipofisarios secretores de ACTH son consecuencia de ambos efectos, los de masa local similares a los
analizados con anterioridad para otros tipos de tumores hipofisarios, y los de la sobreproducción de cortisol por la glándula suprarrenal, tal como se
analiza en el capítulo 21. El síndrome de Nelson es la progresión rápida de un adenoma hipofisario secretor de ACTH, que a menudo se observa
después de una adrenalectomía bilateral para controlar los síntomas de exceso de cortisol. Con la llegada de los regímenes vigorosos de sustitución
de glucocorticoides, la cirugía hipofisaria transesfenoidal, y la radioterapia, la incidencia de esta complicación ha disminuido en gran medida.
son ocho veces más comunes en las mujeres que en los hombres, y se deben distinguir de los efectos de la CRH o ACTH que surgen del exterior del
hipotálamo y la hipófisis, respectivamente, y del hipercortisolismo debido a adenomas y carcinomas suprarrenales.
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Los síntomas y signos de los adenomas hipofisarios secretores de ACTH son consecuencia de ambos efectos, los de masa local similares a los
analizados con anterioridad para otros tipos de tumores hipofisarios, y los de la sobreproducción de cortisol por la glándula suprarrenal, tal como se
analiza en el capítulo 21. El síndrome de Nelson es la progresión rápida de un adenoma hipofisario secretor de ACTH, que a menudo se observa
después de una adrenalectomía bilateral para controlar los síntomas de exceso de cortisol. Con la llegada de los regímenes vigorosos de sustitución
de glucocorticoides, la cirugía hipofisaria transesfenoidal, y la radioterapia, la incidencia de esta complicación ha disminuido en gran medida.
16. ¿Qué es un adenoma hipofisario?
17. ¿Qué lleva a los pacientes con adenomas hipofisarios a buscar atención médica?
18. ¿Cuáles son las formas más comunes de adenoma hipofisario?
19. ¿Cómo se desarrolla un adenoma hipofisario?
HIPOPITUITARISMO
El panhipopituitarismo es el síndrome que resulta de la pérdida completa de todas las hormonas secretadas por la hipófisis. El hipopituitarismo se
refiere a la pérdida de una o más hormonas hipofisarias. El cuadro 19–8 enumera las causas del hipopituitarismo.
CUADRO 19–8
Causas del hipopituitarismo
Necrosis isquémica de la hipófisis
Necrosis posparto (síndrome de Sheehan)
Lesión craneal
Enfermedad vascular, comúnmente asociada con diabetes mellitus
Neoplasias que implican la silla turca
Adenoma no funcional
Craneofaringioma
Cordoma supraselar
Histiocitosis X (granuloma eosinofílico; enfermedad de HandSchüllerChristian)
Quistes intracelulares
Lesiones inflamatorias crónicas
Tuberculosis, sífilis, sarcoidosis
Hipofisitis relacionada a la inmunoterapia
Enfermedades infiltrativas
Amiloidosis
Hemocromatosis
Mucopolisacáridosis
Hipofisitis relacionada a la inmunoterapia
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Enfermedades infiltrativas
Amiloidosis
Hemocromatosis
Mucopolisacáridosis
Mutaciones genéticas
Parte de un síndrome
PITX2, LHX3, LHX4
Resultante de la deficiencia hormonal combinada o aislada
PROP1, PIT1 (deficiencia combinada de la hormona pituitaria)
TPIT (ACTH deficiencia), DAX1 (hipogonadismo hipogonadotropico)
Genes hormonales (p. ej., POMC para la propiomelanocortina, y TSHB para la subunidad β TSH)
Prohormona convertasas (PC1)
Genes receptores de la hormona liberadora (p. ej., TRHR, GnRHR)
Modificado y reproducido con permiso de Chandrasoma P, et al. (eds.). Concise Pathology. 3a. ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright © 1998
por The McGrawHill Companies, Inc.
El complejo de síntomas en el hipopituitarismo varía dependiendo de la extensión y duración de la enfermedad. Con independencia de la causa
subyacente, en las formas no congénitas de hipopituitarismo la deficiencia de GH a menudo se presenta como la desviación hormonal más temprana,
seguida de las deficiencias de ACTH y gonadotropina (LH y FSH), y por último la deficiencia de TSH. En algunos casos el panhipopituitarismo es de
inicio súbito (p. ej., causado por un infarto o traumatismo hipofisario). Estos pacientes pueden desarrollar rápidamente dos situaciones
potencialmente peligrosas para la vida como consecuencia de la pérdida de ACTH y vasopresina. Primero, dado que el paciente no puede desarrollar
una respuesta al estrés, debido a la falta de secreción de glucocorticoides estimulada por la ACTH, incluso un estrés relativamente leve puede ser letal.
En segundo lugar, un paciente incapaz de mantener la ingesta de agua no podrá compensar la diuresis masiva asociada con la deficiencia de
vasopresina (diabetes insípida). Por tanto, el paciente se entrará en coma rápidamente, como resultado de la pérdida profunda de agua y las
complicaciones de la deshidratación y la hiperosmolaridad. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con diabetes insípida logran compensar la
pérdida de volumen por el aumento de la ingesta de líquidos, a menos que haya una alteración concomitante de los centros de sed del hipotálamo.
En otros casos, la insuficiencia hipofisaria se desarrolla de manera más insidiosa (p. ej., a partir de la destrucción progresiva de la hipófisis por un
tumor no secretor, o después de la radioterapia hipofisaria). En muchos de estos casos de panhipopituitarismo que se desarrollan lentamente, el
paciente acude a atención médica con quejas relacionadas con las funciones reproductivas (amenorrea en mujeres, infertilidad o disfunción eréctil en
hombres) causada por deficiencia de LH y FSH. Otros pacientes tienen quejas inespecíficas (p. ej., letargo o hábitos intestinales alterados), quizás
relacionados con el desarrollo gradual del hipotiroidismo (por deficiencia de TSH). El panhipopituitarismo sólo se puede desenmascarar cuando el
paciente responde de manera deficiente durante alguna otra emergencia médica no relacionada, a causa de la incapacidad para desarrollar una
respuesta protectora de estrés debido a una deficiencia de ACTH, y la consiguiente deficiencia de glucocorticoides.
Etiología
El panhipopituitarismo de inicio súbito por lo general se debe a una interrupción traumática del tallo hipofisario, infarto y hemorragia en un tumor
hipofisario, o destrucción isquémica de la hipófisis después de hipotensión sistémica (p. ej., síndrome de Sheehan, hipopituitarismo posparto tras
una hemorragia masiva en el parto). También se han informado varias causas genéticas raras (consultar el cuadro 19–8 y la figura 19–4). El
hipopituitarismo ha seguido a la inmunoterapia para el cáncer, que puede conducir a hipofisitis y pérdida de varias funciones de las hormonas
hipofisarias anteriores. A diferencia de la hipofisitis esporádica, la diabetes insípida nunca se ve en estos pacientes. El hipopituitarismo adquirido
gradualmente se debe con mayor frecuencia a la extensión de los tumores hipofisarios, o se presenta como una complicación en la radioterapia de los
respuesta protectora de estrés debido a una deficiencia de ACTH, y la consiguiente deficiencia de glucocorticoides.
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Etiología
El panhipopituitarismo de inicio súbito por lo general se debe a una interrupción traumática del tallo hipofisario, infarto y hemorragia en un tumor
hipofisario, o destrucción isquémica de la hipófisis después de hipotensión sistémica (p. ej., síndrome de Sheehan, hipopituitarismo posparto tras
una hemorragia masiva en el parto). También se han informado varias causas genéticas raras (consultar el cuadro 19–8 y la figura 19–4). El
hipopituitarismo ha seguido a la inmunoterapia para el cáncer, que puede conducir a hipofisitis y pérdida de varias funciones de las hormonas
hipofisarias anteriores. A diferencia de la hipofisitis esporádica, la diabetes insípida nunca se ve en estos pacientes. El hipopituitarismo adquirido
gradualmente se debe con mayor frecuencia a la extensión de los tumores hipofisarios, o se presenta como una complicación en la radioterapia de los
tumores cerebrales.
Fisiopatología
El distintivo bioquímico del hipopituitarismo son los bajos niveles de hormonas hipofisarias, a la luz los bajos productos de órgano terminal de uno o
más componentes de los ejes neuroendocrinos que involucran a la hipófisis. En contraste, el fallo primario del órgano terminal resulta en altos niveles
compensatorios de las hormonas hipofisarias relevantes.
Otra diferencia bioquímica entre la falla primaria de un órgano terminal y la falla de un órgano terminal secundaria al hipopituitarismo es que no
todas las funciones de un órgano terminal están igualmente controladas por la hipófisis. Por ejemplo, en el caso de la corteza suprarrenal, aunque la
secreción de mineralocorticoides puede ser estimulada por la ACTH, no depende de ella.
Ambas diferencias bioquímicas entre la insuficiencia primaria del órgano terminal y la insuficiencia hipofisaria tienen importantes implicaciones
clínicas. Por ejemplo, la hiperpigmentación se produce en la insuficiencia suprarrenal primaria debido a que varios péptidos derivados de la POMC
(MSH, ACTH) estimulan la pigmentación de la piel a través de la unión al receptor de melanocortina1 (MC1R). Como los niveles de péptidos derivados
de POMC no se elevan en la insuficiencia hipofisaria e hipotalámica, no se produce hiperpigmentación. De manera similar, los síntomas de
insuficiencia suprarrenal secundaria a la enfermedad hipofisaria pueden ser más sutiles que en el caso de la insuficiencia suprarrenal primaria, ya que
una fracción significativa de la producción mineralocorticoide se mantiene, aún en ausencia de ACTH (véase capítulo 21).
En el caso de trauma y transección del tallo hipofisario, es notable que el hipopituitarismo puede mejorar con el tiempo, a medida que disminuye el
edema local y se restablece cierto grado de integridad del tallo hipofisario con su conexión al hipotálamo. Sin embargo, a veces estos síntomas y
signos pueden empeorar con el tiempo, ya que las pocas células o conexiones intactas residuales se pierden.
Es notable que las lesiones que desconectan la hipófisis del hipotálamo producen deficiencias en la mayoría de las hormonas de la hipófisis anterior,
excepto en la prolactina. De hecho, la secreción de prolactina por lo general se conserva o se eleva, porque es la única hormona hipofisaria regulada
por la inhibición tónica del hipotálamo.
Los síntomas y signos de hipopituitarismo dependen de la extensión y duración de las deficiencias específicas de la hormona hipofisaria, y del estado
clínico general del paciente. Por tanto, una deficiencia relativa de vasopresina puede compensarse aumentando la ingesta de agua; la insuficiencia
suprarrenal puede no manifestarse hasta que el paciente necesite establecer una respuesta de estrés. El hipotiroidismo se puede manifestar
gradualmente durante meses, debido a la vida media relativamente larga y al gran reservorio de hormona tiroidea disponible normalmente en la
glándula.
Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo son las de los síndromes de deficiencia del órgano terminal. Los más importantes son la
insuficiencia suprarrenal, el hipotiroidismo y la diabetes insípida. Menos cruciales, pero a menudo las pistas más sensitivas a la presencia de la
enfermedad hipofisaria, son la amenorrea en las mujeres y la infertilidad o la impotencia en los hombres.
20. ¿Cuáles son las causas más comunes del panhipopituitarismo?
21. ¿Cómo llegan los pacientes con panhipopituitarismo a la atención médica?
22. ¿Cómo determinaría qué terapia de reemplazo se requiere para un paciente con panhipopituitarismo?
DIABETES INSÍPIDA
La diabetes insípida es un síndrome de poliuria que resulta de la incapacidad de concentrar la orina y, por tanto, de conservar el agua como resultado
de la falta de acción de la vasopresina.
21. ¿Cómo llegan los pacientes con panhipopituitarismo a la atención médica?
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22. ¿Cómo determinaría qué terapia de reemplazo se requiere para un paciente con panhipopituitarismo?
DIABETES INSÍPIDA
La diabetes insípida es un síndrome de poliuria que resulta de la incapacidad de concentrar la orina y, por tanto, de conservar el agua como resultado
de la falta de acción de la vasopresina.
La presentación clínica inicial de la diabetes insípida es una poliuria que persiste en circunstancias que normalmente conducirían a una disminución
de la producción de orina (p. ej., deshidratación), acompañada de sed. Los adultos pueden quejarse de orinar con frecuencia durante la noche
(nicturia) y los niños pueden mojar la cama (enuresis). No se desarrollan más síntomas si el paciente puede mantener una ingesta de agua
proporcional a la pérdida de agua. El volumen de orina producido en ausencia total de vasopresina puede llegar a 10–20 L/d. Por tanto, si la capacidad
del paciente para mantener este grado de ingesta de líquidos se ve comprometida (p. ej., daño a los centros reguladores de la sed del hipotálamo), se
puede desarrollar deshidratación y puede progresar rápidamente a coma.
Etiología
La diabetes insípida puede resultar de 1) enfermedades del SNC (diabetes insípida central), que afectan la síntesis o secreción de vasopresina; 2)
enfermedades del riñón (diabetes insípida nefrogénica), con una pérdida de la capacidad del riñón para responder a la vasopresina circulante
mediante la retención de agua; o 3) el embarazo, con un aumento probable del aclaramiento metabólico de la vasopresina. Tanto en la diabetes
insípida central como en la nefrogénica, la orina es hipotónica. Las causas centrales más comunes son el traumatismo craneal accidental, el tumor
intracraneal (p. ej., el craneofaringioma) y el estado de la cirugía postintracraneal. El cuadro 19–9 enumera las causas menos comunes. La diabetes
insípida nefrogénica puede ser familiar, o causada por daño renal debido a una variedad de medicamentos. Los síndromes similares a la diabetes
insípida pueden ser el resultado de un embarazo o de otras causas. La verdadera diabetes insípida nefrógena se debe distinguir de una diuresis
osmótica (y, por tanto, resistente a la vasopresina). Del mismo modo, el lavado del gradiente osmótico intersticial medular, que es necesario para la
concentración de orina, puede ocurrir con la diuresis prolongada como resultado de cualquier causa, y se puede confundir con la diabetes insípida
verdadera. En ambos casos (diuresis osmótica y lavado medular), la orina es hipertónica o isotónica más que hipotónica. Finalmente, la polidipsia
primaria extrema (beber cantidades excesivas de agua, a menudo debido a un trastorno psiquiátrico) produce un volumen grande apropiado de orina
diluida y un bajo nivel de vasopresina en plasma, imitando así a la verdadera diabetes insípida central.
CUADRO 19–9
Causas de la diabetes insípida central y nefrogénica
Diabetes insípida central (hipofisaria)
Adquirida
Traumatismo craneal, cirugía hipofisaria.
Neoplasias (craneofaringioma, adenoma hipofisario supraselar, disgerminoma, meningioma, cáncer de mama o pulmón metastásico, linfoma, leucemia)
Granulomas (sarcoidosis, histiocitosis)
Infecciones (meningitis crónica, encefalitis viral, toxoplasmosis)
Inflamación (hipofisitis linfocítica, granulomatosis con poliangitis, lupus eritematoso sistémico [LES], esclerodermia)
Vascular (síndrome de Sheehan, aneurisma, encefalopatía hipóxica)
Gestacional (segundo y tercer trimestres del embarazo)
Toxinas
Idiopática
Malformación congénita
Trastornos genéticos (p. ej., mutación en el gen de la vasopresina [autosómico dominante], síndrome de Wolfram)
Diabetes insípida nefrogénica
concentración de orina, puede ocurrir con la diuresis prolongada como resultado de cualquier causa, y se puede confundir con la diabetes insípida
verdadera. En ambos casos (diuresis osmótica y lavado medular), la orina es hipertónica o isotónica más que hipotónica. Finalmente, la polidipsia
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primaria extrema (beber cantidades excesivas de agua, a menudo debido a un trastorno psiquiátrico) produce un volumen grande apropiado de orina
diluida y un bajo nivel de vasopresina en plasma, imitando así a la verdadera diabetes insípida central.
CUADRO 19–9
Causas de la diabetes insípida central y nefrogénica
Diabetes insípida central (hipofisaria)
Adquirida
Traumatismo craneal, cirugía hipofisaria.
Neoplasias (craneofaringioma, adenoma hipofisario supraselar, disgerminoma, meningioma, cáncer de mama o pulmón metastásico, linfoma, leucemia)
Granulomas (sarcoidosis, histiocitosis)
Infecciones (meningitis crónica, encefalitis viral, toxoplasmosis)
Inflamación (hipofisitis linfocítica, granulomatosis con poliangitis, lupus eritematoso sistémico [LES], esclerodermia)
Vascular (síndrome de Sheehan, aneurisma, encefalopatía hipóxica)
Gestacional (segundo y tercer trimestres del embarazo)
Toxinas
Idiopática
Malformación congénita
Trastornos genéticos (p. ej., mutación en el gen de la vasopresina [autosómico dominante], síndrome de Wolfram)
Diabetes insípida nefrogénica
Adquirida
Medicamentos (p. ej., aminoglucósidos, anfotericina B, cisplatino, demeclociclina, foscarnet, litio, rifampicina)
Metabólica (hipercalcemia, hipercalciuria, hipopotasemia)
Obstrucción (uréter o uretra)
Vascular
Enfermedad de células falciformes y trait (rasgo)
Isquemia (necrosis tubular aguda)
Granulomas (p. ej., sarcoidosis)
Neoplasias (p. ej., sarcoma)
Infiltración (p. ej., amiloidosis)
Desordenes genéticos
Idiopática
Modificado con permiso de Robertson GL. Disorders of the neurohypophysis. In: Kasper D, et al. (eds.). Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19a. ed. McGraw
Hill; 2015.
Fisiopatología
A. Diabetes insípida central
La diabetes insípida central puede ser permanente o transitoria, reflejando la historia natural del trastorno subyacente (véase cuadro 19–9). Para
mantener el balance de líquidos en condiciones normales sólo alrededor de 15% de las células secretoras de vasopresina del hipotálamo necesitan
estar intactas. La simple destrucción de la hipófisis posterior no causa una pérdida neuronal suficiente para dar lugar a una diabetes insípida
permanente. Más bien debe tener lugar además la destrucción del hipotálamo, o al menos parte del tracto hipofisial supraóptico.
Un hallazgo más común es la enfermedad transitoria que resulta de una lesión aguda con choque neuronal y edema (p. ej., post infarto o
postraumatismo), lo que lleva al cese de la secreción de vasopresina, con una reanudación posterior de suficiente secreción de vasopresina para
resolver los síntomas, ya sea debido a la recuperación neuronal, o la resolución del edema con el restablecimiento de la integridad neurovascular
hipotalámicahipofisaria.
B. Diabetes insípida nefrogénica
La diabetes insípida nefrogénica familiar es el resultado de un defecto generalizado en la clase V2 de receptores de vasopresina, o en el canal de agua
de la acuaporina2 de los conductos colectores renales.
permanente. Más bien debe tener lugar además la destrucción del hipotálamo, o al menos parte del tracto hipofisial supraóptico.
Un hallazgo más común es la enfermedad transitoria que resulta de una lesión aguda con choque neuronal y edema (p. ej., post infarto o
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postraumatismo), lo que lleva al cese de la secreción de vasopresina, con una reanudación posterior de suficiente secreción de vasopresina para
resolver los síntomas, ya sea debido a la recuperación neuronal, o la resolución del edema con el restablecimiento de la integridad neurovascular
hipotalámicahipofisaria.
B. Diabetes insípida nefrogénica
La diabetes insípida nefrogénica familiar es el resultado de un defecto generalizado en la clase V2 de receptores de vasopresina, o en el canal de agua
de la acuaporina2 de los conductos colectores renales.
La diabetes insípida nefrogénica inducida por fármacos parece ser el resultado de la sensibilidad del receptor de vasopresina a litio, fluoruro y otras
sales. Esto ocurre en 12 a 30% de los pacientes tratados con estos medicamentos. En general, es reversible al terminar la exposición al medicamento
causante (vea el cuadro 19–9).
C. Diabetes. Síndromes similares a insípida
Hay varios síndromes similares a la diabetes insípida. Como un ejemplo, la diabetes insípida es una rara complicación del embarazo, que parece ser el
resultado de un exceso de vasopresinasa en el plasma. Esta enzima, que degrada selectivamente la vasopresina, se presume que se libera en la
placenta. Un distintivo de esta entidad es que se revierte con la administración del análogo de vasopresina desmopresina acetato, que es resistente a
la degradación por la enzima.
La diabetes insípida se debe distinguir de otras causas de poliuria e hipernatremia (cuadro 19–10). El sello distintivo de la diabetes insípida es la orina
diluida, incluso ante la hipernatremia. La prueba de varilla de la orina para detectar glucosa distingue la diabetes mellitus. Las condiciones en las que
la diuresis osmótica es responsable de la poliuria se pueden distinguir de la diabetes insípida por su osmolalidad urinaria normal o elevada. La
polidipsia primaria se distingue por la presencia de hiponatremia, mientras que, en la diabetes insípida, el sodio sérico debe ser normal o elevado. En
la polidipsia primaria, la ingesta excesiva de agua no controlada impulsa la poliuria, mientras que en la diabetes insípida la hipertonicidad estimula la
sed.
CUADRO 19–10
Principales causas de hipernatremia: clasificación y condiciones clínicas
Clasificación Condiciones clínicas
Hipernatremia hipervolémica Síndrome de Cushing
Hiperaldosteronismo primario
Ingesta de agua salada
Iatrogénica (administración de solución salina hipertónica o bicarbonato de sodio hipertónico)
Hipernatremia normovolémica Diabetes insípida (DI)
DI central
DI gestacional
DI nefrogénica
Hipertonicidad medular deteriorada
Hipernatremia hipovolémica renal Diuresis de soluto
Cetoacidosis diabética
Coma hiperosmolar no cetósico
Diuréticos osmóticos (p. ej., administración de manitol o glicerol)
Diuréticos del asa
Diuresis postobstructiva
Hipernatremia hipovolémica extra renal Vómito
Diarrea osmótica
Fistulas gastrointestinales
Transpiración
Quemaduras
Sed deteriorada (p. ej., coma, hipodipsia esencial)
la diuresis osmótica es responsable de la poliuria se pueden distinguir de la diabetes insípida por su osmolalidad urinaria normal o elevada. La
polidipsia primaria se distingue por la presencia de hiponatremia, mientras que, en la diabetes insípida, el sodio sérico debe ser normal o elevado. En
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la polidipsia primaria, la ingesta excesiva de agua no controlada impulsa la poliuria, mientras que en la diabetes insípida la hipertonicidad estimula la
sed.
CUADRO 19–10
Principales causas de hipernatremia: clasificación y condiciones clínicas
Clasificación Condiciones clínicas
Hipernatremia hipervolémica Síndrome de Cushing
Hiperaldosteronismo primario
Ingesta de agua salada
Iatrogénica (administración de solución salina hipertónica o bicarbonato de sodio hipertónico)
Hipernatremia normovolémica Diabetes insípida (DI)
DI central
DI gestacional
DI nefrogénica
Hipertonicidad medular deteriorada
Hipernatremia hipovolémica renal Diuresis de soluto
Cetoacidosis diabética
Coma hiperosmolar no cetósico
Diuréticos osmóticos (p. ej., administración de manitol o glicerol)
Diuréticos del asa
Diuresis postobstructiva
Hipernatremia hipovolémica extra renal Vómito
Diarrea osmótica
Fistulas gastrointestinales
Transpiración
Quemaduras
Sed deteriorada (p. ej., coma, hipodipsia esencial)
Modificado, con permiso, de Petrina R, et al. Fluids and electrolytes. In: Tintinalli JE, et al. (eds.). Tintinalli’s Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide. 8a.
ed. McGrawHill; 2016.
La distinción entre la diabetes insípida central y la nefrogénica depende en última instancia de la determinación de la respuesta a la vasopresina
inyectada, con una disminución dramática en el volumen de orina y un aumento en la osmolalidad de la orina en la primera, y poco o ningún cambio
en la última. En la diabetes insípida central los niveles de vasopresina circulante son bajos para una osmolalidad plasmática dada, mientras que en la
diabetes insípida nefrogénica son altos.
La poliuria en la diabetes insípida nefrogénica se debe a una incapacidad para conservar el agua en la nefrona distal, debido a la falta de canales de
agua dependientes de la vasopresina. Estos canales, que residen dentro de las vesículas en el citoplasma de las células del conducto colector,
normalmente se insertan en la membrana plasmática apical en respuesta a la estimulación con vasopresina, lo que permite una mayor reabsorción del
agua. De esta manera, se puede recuperar hasta 13% del volumen del filtrado glomerular.
En la diabetes insípida de origen central o nefrogénico, si el paciente no puede mantener una ingesta de agua suficiente para compensar la poliuria, se
desarrolla una deshidratación con la consiguiente hipernatremia. La hipernatremia conduce a una serie de manifestaciones neurológicas, que
incluyen la progresiva disminución de la capacidad de respuesta a los estímulos verbales y físicos (obtundation), mioclono, convulsiones, déficits
focales y coma. Estas manifestaciones neurológicas son el resultado de la contracción celular y la pérdida de volumen como resultado de las fuerzas
osmóticas, a veces complicadas por una hemorragia intracraneal debido al estiramiento y la rotura de pequeños vasos sanguíneos. Salvo cambios
estructurales como los que conducen a una hemorragia, las consecuencias neurológicas de la hipernatremia son reversibles a la resolución del
trastorno metabólico subyacente.
El curso temporal de la hipernatremia es una variable importante en el desarrollo de los síntomas neurológicos, ya que con el tiempo las neuronas
generan “osmoles idiogénicos” (aminoácidos y otros metabolitos que sirven para elevar la osmolalidad intracelular al nivel en la sangre, y por tanto
minimizar el líquido que se mueve hacia afuera de las células del cerebro). De aquí que cuanto más lentamente se desarrolle la hipernatremia, menos
desarrolla una deshidratación con la consiguiente hipernatremia. La hipernatremia conduce a una serie de manifestaciones neurológicas, que
incluyen la progresiva disminución de la capacidad de respuesta a los estímulos verbales y físicos ( obtundation), mioclono, convulsiones, déficits
focales y coma. Estas manifestaciones neurológicas son el resultado de la contracción celular y la pérdida de volumen como resultado de las fuerzas
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osmóticas, a veces complicadas por una hemorragia intracraneal debido al estiramiento y la rotura de pequeños vasos sanguíneos. Salvo cambios
estructurales como los que conducen a una hemorragia, las consecuencias neurológicas de la hipernatremia son reversibles a la resolución del
trastorno metabólico subyacente.
El curso temporal de la hipernatremia es una variable importante en el desarrollo de los síntomas neurológicos, ya que con el tiempo las neuronas
generan “osmoles idiogénicos” (aminoácidos y otros metabolitos que sirven para elevar la osmolalidad intracelular al nivel en la sangre, y por tanto
minimizar el líquido que se mueve hacia afuera de las células del cerebro). De aquí que cuanto más lentamente se desarrolle la hipernatremia, menos
probabilidades habrá de que surjan complicaciones neurológicas como resultado de cambios de líquido en el cerebro, o que tenga lugar una
catástrofe vascular.
23. ¿Qué pistas sugerirían diabetes insípida en un nuevo paciente?
24. ¿Cómo haría Ud. un diagnóstico definitivo de diabetes insípida?
25. ¿Cuáles son las diferencias fisiopatológicas entre la diabetes insípida central y nefrogénica?
SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE VASOPRESINA (SIADH)
El síndrome de secreción inadecuada de la vasopresina ADH (SIADH) es una de las varias causas de un estado hipotónico (cuadro 19–11). El SIADH se
debe a la secreción de vasopresina en exceso a lo apropiado para la hiperosmolalidad o el agotamiento del volumen intravascular.
CUADRO 19–11
Los síndromes hipotónicos
Ingestión de agua en exceso
Excreción reducida de agua
Entrega reducida de soluto a segmentos diluyentes
Inanición
Potomanía de cerveza
Exceso de vasopresina
Síndrome de secreción inadecuada hormona antidiurética (SIADH, Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone)
Secreción de vasopresina inducida por fármacos
Exceso de vasopresina con aporte distal disminuido de soluto
Paro cardiaco
Cirrosis hepática
Síndrome nefrótico
Deficiencia de cortisol
Hipotiroidismo
Uso diurético
Fallo renal
SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE VASOPRESINA (SIADH)
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El síndrome de secreción inadecuada de la vasopresina ADH (SIADH) es una de las varias causas de un estado hipotónico (cuadro 19–11). El SIADH se
debe a la secreción de vasopresina en exceso a lo apropiado para la hiperosmolalidad o el agotamiento del volumen intravascular.
CUADRO 19–11
Los síndromes hipotónicos
Ingestión de agua en exceso
Excreción reducida de agua
Entrega reducida de soluto a segmentos diluyentes
Inanición
Potomanía de cerveza
Exceso de vasopresina
Síndrome de secreción inadecuada hormona antidiurética (SIADH, Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone)
Secreción de vasopresina inducida por fármacos
Exceso de vasopresina con aporte distal disminuido de soluto
Paro cardiaco
Cirrosis hepática
Síndrome nefrótico
Deficiencia de cortisol
Hipotiroidismo
Uso diurético
Fallo renal
Modificado y reproducido con permiso de Reeves BW, et al. The posterior pituitary and water metabolism. In: Wilson JD, et al. (eds.). Williams Textbook of
Endocrinology. 9a. ed. Saunders; 1998. Copyright © Elsevier.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La presentación clínica cardinal del SIADH es la hiponatremia sin edema. En dependencia de la rapidez de aparición y la gravedad, las consecuencias
neurológicas de la hiponatremia incluyen confusión, letargo y debilidad, mioclono, asterixis, convulsiones generalizadas y coma.
ETIOLOGÍA
Una variedad de tumores secretores de vasopresina, trastornos del SNC, trastornos pulmonares y fármacos se han asociado con el SIADH (cuadro 19–
12). Por tanto, vale la pena mencionar que las neuronas hipotalámicas y la hipófisis posterior no siempre son la fuente de la secreción de vasopresina.
De hecho, el hipotálamo y la hipófisis explican los niveles elevados de vasopresina en sólo un tercio de los pacientes con SIADH, y es importante
considerar al SIADH no necesariamente como un trastorno del sistema hipotalámicohipofisario. Varios trastornos metabólicos pueden producir
hiponatremia, y se deben investigar y descartar antes de que se pueda realizar el verdadero diagnóstico de SIADH. En particular, a menudo la
insuficiencia suprarrenal y el hipotiroidismo se asocian con hiponatremia. En estas condiciones, la deficiencia de sodio y el posterior agotamiento del
volumen desencadenan la secreción de vasopresina. La hiponatremia que acompaña a los trastornos del SNC es causada por el SIADH, o por la
pérdida de sal cerebral (CSW, cerebral salt wasting), con una mayor liberación de péptidos natriuréticos (p. ej., BNP, ANP). Una diferencia importante
entre estos dos trastornos es el volumen extracelular total, que aumenta en el SIADH y se reduce en la CSW.
Una variedad de tumores secretores de vasopresina, trastornos del SNC, trastornos pulmonares y fármacos se han asociado con el SIADH (cuadro 19–
12). Por tanto, vale la pena mencionar que las neuronas hipotalámicas y la hipófisis posterior no siempre son la fuente de la secreción de vasopresina.
De hecho, el hipotálamo y la hipófisis explican los niveles elevados de vasopresina en sólo un tercio de los pacientes con SIADH, y es importante
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considerar al SIADH no necesariamente como un trastorno del sistema hipotalámicohipofisario. Varios trastornos metabólicos pueden producir
hiponatremia, y se deben investigar y descartar antes de que se pueda realizar el verdadero diagnóstico de SIADH. En particular, a menudo la
insuficiencia suprarrenal y el hipotiroidismo se asocian con hiponatremia. En estas condiciones, la deficiencia de sodio y el posterior agotamiento del
volumen desencadenan la secreción de vasopresina. La hiponatremia que acompaña a los trastornos del SNC es causada por el SIADH, o por la
pérdida de sal cerebral (CSW, cerebral salt wasting), con una mayor liberación de péptidos natriuréticos (p. ej., BNP, ANP). Una diferencia importante
entre estos dos trastornos es el volumen extracelular total, que aumenta en el SIADH y se reduce en la CSW.
CUADRO 19–12
Causas de SIADH
Tumores
Carcinoma de pulmón (particularmente del tipo de células pequeñas)
Otros carcinomas: duodeno, páncreas, vejiga, uréter, próstata, ovario
Leucemia, linfoma
Timoma, mesotelioma, adenoma bronquial, carcinoide, sarcoma de Ewing
Trastornos del SNC
Lesiones masivas: tumores, absceso cerebral, hematoma, malformaciones congénitas.
Infecciones: encefalitis, meningitis (bacteriana o viral), relacionadas con el sida
Infección oportunista del SNC
Oclusiones cerebrovasculares, hemorragia, trombosis del seno cavernoso
Atrofia cerebral senil
Hidrocefalia
Trauma de la cabeza
Delirium tremens
Psicosis aguda
Enfermedad desmielinizante y degenerativa (esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica)
Enfermedad inflamatoria (síndrome de GuillainBarré, neuropatía periférica)
Trastornos pulmonares
Infecciones: tuberculosis, neumonía (bacteriana o viral), absceso, cavitación (p. ej., aspergilosis)
Insuficiencia respiratoria aguda
Ventilación con presión positiva
Fármacos
Vasopresina, acetato de desmopresina
Clorpropamida
Clofibrar
Insuficiencia respiratoria aguda
Ventilación con presión positiva
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Fármacos
Vasopresina, acetato de desmopresina
Clorpropamida
Clofibrar
Carbamazepina
Antidepresivos: tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores de la recaptación de serotonina.
Otros: vincristina, vinblastina, ciclofosfamida, fenotiazinas, nicotina, oxitocina (dosis alta)
Metabólicos
Porfiria aguda intermitente
Idiopáticos
Modificado con permiso de Robertson GL. Disorders of the neurohypophysis. In: Kasper D, et al. (eds.). Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19a. ed. McGraw
Hill; 2015.
FISIOPATOLOGÍA
La concentración sérica de sodio (y por tanto la osmolaridad) se determina normalmente por el balance de la ingesta de agua, la administración de
soluto renal (un paso necesario en la excreción de agua), y la retención de agua en el túbulo renal distal mediada por la vasopresina. Los trastornos en
cualquiera de estas características del equilibrio normal de sodio, o los factores que los controlan, pueden provocar hiponatremia. La hiponatremia
ocurre cuando la magnitud del trastorno excede la capacidad de los mecanismos homeostáticos para compensar la disfunción. Por tanto, el simple
exceso de agua por lo general se compensa con la diuresis renal del agua. Las excepciones son 1) cuando la ingesta de agua es extrema (más de los
aproximadamente 18 L diarios que se pueden excretar a través del riñón); o 2) cuando el suministro de soluto renal es limitado (p. ej., en el
agotamiento de sal), lo que limita la capacidad del riñón para excretar agua libre.
En los estados hipoadrenales la pérdida renal de sodio resultante de la falta de aldosterona tiene dos consecuencias. La más importante es que la
reducción de volumen, como consecuencia de la pérdida renal de sodio, da como resultado la liberación de vasopresina; aunque el estímulo primario
para la secreción de ADH es una osmolaridad plasmática elevada, la liberación de ADH también es estimulada por un volumen intravascular bajo. En
segundo lugar, la disminución de la administración de soluto renal afecta la capacidad del riñón para excretar una carga de agua cuando la ingestión
de agua excede la pérdida de agua no renal.
En el hipotiroidismo, tanto el suministro de soluto renal como la función del osmostato al que está acoplada la secreción de vasopresina parecen estar
alterados, lo que resulta en hiponatremia.
Las causas verdaderas de la hiponatremia, incluida el SIADH, también deben distinguirse de la llamada pseudohiponatremia. La
pseudohiponatremia ocurre en dos grupos de condiciones (cuadro 19–13). Primero están aquellas en las que la infusión de soluciones
hiperosmolares (p. ej., glucosa) extrae el agua de las células, diluyendo así el sodio. La característica clave de estas condiciones es la hiponatremia sin
hipoosmolalidad. En segundo lugar, la seudohiponatremia ocurre cuando la fracción no acuosa del plasma es más grande de lo normal. El sodio sólo
se equilibra con —y está regulado— en la fracción acuosa del plasma, y los cálculos de la concentración sérica de sodio usualmente se corrigen para el
volumen total de plasma, porque la fracción no acuosa del volumen de plasma es normalmente despreciable. Por tanto, en estas condiciones
relativamente raras, en las que la fracción no acuosa es significativa (p. ej., estados hiperlipidémicos severos, mieloma de células plasmáticas y otras
condiciones con concentraciones de lípidos o proteínas séricas más altas que las normales), la concentración de sodio calculada será engañosamente
baja.
CUADRO 19–13
Causas de seudohiponatremia
Hiponatremia con elevada osmolalidad plasmática
volumen total de plasma, porque la fracción no acuosa del volumen de plasma es normalmente despreciable. Por tanto, en estas condiciones
relativamente raras, en las que la fracción no acuosa es significativa (p. ej., estados hiperlipidémicos severos, mieloma de células plasmáticas y otras
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condiciones con concentraciones de lípidos o proteínas séricas más altas que las normales), la concentración de sodio calculada será engañosamente
baja.
CUADRO 19–13
Causas de seudohiponatremia
Hiponatremia con elevada osmolalidad plasmática
Hiperglucemia
Administracion de manitol
Administracion de glicerol
Hiponatremia con osmolalidad plasmática normal
Hiperproteinemia destacada (p. ej., mieloma de células plasmáticas)
Hiperlipidemia destacada
Cirugía de próstata, con el uso de líquido irrigante que contiene glicina o sorbitol
Modificado y reproducido con permiso de Butterworth JF, et al. Management of patients with fluid & electrolyte disturbances. In: Morgan & Mikhail’s Clinical
Anesthesiology. 5a. ed. McGrawHill; 2013.
Los mecanismos fisiopatológicos detrás de la mayoría de los casos del SIADH no se conocen bien. Se ha propuesto que la entrada de los
barorreceptores del pulmón se ve afectada en aquellos trastornos pulmonares que resultan en el SIADH. Se presume que las lesiones del SNC que
causan el SIADH interrumpen las vías neurales que inhiben la vasopresina. Con independencia del mecanismo, en la mayoría de los casos la
hiponatremia del SIADH está parcialmente limitada por la secreción de péptido natriurético auricular. Por tanto, la hiponatremia grave se desarrolla
sólo cuando la ingesta de agua aumenta relativamente y la formación de edemas es rara. La terapia más simple es la restricción de la ingesta de agua
libre y, en el caso de lesiones pulmonares o del SNC, el tratamiento de la enfermedad subyacente.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas de SIADH están en parte determinadas por la naturaleza y curso de cualquier trastorno subyacente (p. ej., enfermedad del
SNC o pulmonar), por la gravedad de la hiponatremia y por la rapidez con que esta se desarrolla. Con independencia de su causa, el SIADH puede
tener manifestaciones neurológicas, que incluyen confusión, asterixis, mioclono, convulsiones generalizadas y coma. Estas se producen como
resultado de los cambios del fluido osmótico y el edema cerebral resultante, y de las presiones intracraneales elevadas; la inflamación del cerebro está
limitada por el tamaño del cráneo. Los mecanismos fisiológicos para contrarrestar esta inflamación incluyen el agotamiento de los osmoles
intracelulares, especialmente los iones de potasio. Cuanto más rápida sea la progresión de la hiponatremia, más probabilidades hay de que se
desarrollen el edema cerebral y el aumento de la presión intracraneal, y que las complicaciones neurológicas y la hernia conduzcan a un daño
permanente. Sin embargo, incluso cuando la hiponatremia se desarrolla lentamente, en casos extremos puede provocar convulsiones y alterar el
estado mental (p. ej., sodio sérico <110 mEq/L). En pacientes cuya hiponatremia se corrige demasiado rápido se puede desarrollar pontinemielinólisis
central, y causar daño neurológico permanente.
26. ¿Qué condiciones están asociadas con el SIADH?
27. ¿Cómo distinguiría al SIADH de otras causas de hiponatremia?
28. ¿Cuáles son las consecuencias neurológicas del SIADH, y cómo se pueden prevenir?
REFERENCIAS
Generales
27. ¿Cómo distinguiría al SIADH de otras causas de hiponatremia? Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud
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28. ¿Cuáles son las consecuencias neurológicas del SIADH, y cómo se pueden prevenir?
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Fundacion

Núcleo Ubicación Principales neurohormonas y/o funciones

Supraóptico Anterolateral, por encima del tracto ADH: osmorregulación, regulación del volumen de ECF; OT: regulación de las

Paraventricular Dorsal anterior periventricular PVN magnacelular

Supraquiasmática Por encima del quiasma óptico, zona Regulador de los ritmos circadianos y de la función pineal (“Zeitgeber” [marcapasos]): las

Arqueado (ARCN) Hipotálamo basal medial cerca del GHRH: estimulación de la hormona del crecimiento

Periventricular Anteroventral SRIF: inhibición de la secreción de la hormona del crecimiento por acción hipofisaria

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Supraóptico Anterolateral, por encima del tracto ADH: osmorregulación, regulación del volumen de ECF; OT: regulación de las

Paraventricular Dorsal anterior periventricular PVN magnacelular

Supraquiasmática Por encima del quiasma óptico, zona Regulador de los ritmos circadianos y de la función pineal (“Zeitgeber” [marcapasos]): las

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Periventricular Anteroventral SRIF: inhibición de la secreción de la hormona del crecimiento por acción hipofisaria

ACTH GH Prolactina TSH LH FSH

Péptidos Derivado de Polipéptido de Polipéptido α:α1 α:α1 α:α1

Receptor Receptor de ACTH Receptor de GH Receptor de Receptor de Receptor de LH Receptor de FSH

ACTH GH Prolactina TSH LH FSH

Péptidos Derivado de Polipéptido de Polipéptido α:α1 α:α1 α:α1

β:TSH­β β:LH­β β:FSH­β

Receptor Receptor de ACTH Receptor de GH Receptor de Receptor de Receptor de LH Receptor de FSH

Fuente Corticotropos Somatotropos Lactotropos Tirotropos Gonadotropos (Hipófisis) Gonadotropos

Hormona CRH, AVP GHRH (ghrelina) TRH TRH GnRH GnRH

Factores Somatostatina Dopamina Somatostatina,

Objetivo Glándula Hígado (producción Glándula Glándula Ovario (células de la teca, Ovario (células

Función Estimular el cortisol Estimular el Estimular la Estimular la Estimular la producción de Regular la función

Factor Secreción aumentada Secreción inhibida

Neurogénico Etapa III y etapa IV del sueño Sueño REM

Metabólico Hipoglucemia Hiperglucemia postprandial relacionada con la infusión de

Factor Secreción aumentada Secreción inhibida

Neurogénico Etapa III y etapa IV del sueño Sueño REM

Metabólico Hipoglucemia Hiperglucemia postprandial relacionada con la infusión de

Hormonal GHRH Somatostatina

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