Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy:

A Review of Diagnosis and Management

DIAGNÓSTICO

 El diagnóstico de la PIC debe basarse en los síntomas característicos, así como en la

elevación de los ácidos biliares en suero, en ausencia de otra enfermedad hepatobiliar.
 Las mujeres con PIC Por lo general, la PIC tendrá hallazgos característicos de prurito, así
como niveles elevados de ácidos biliares y LFT.
 La colestasis intrahepática del embarazo debe sospecharse en cualquier mujer
embarazada con prurito y la ausencia de erupción.
 El prurito suele ser generalizado, con picazón peor en las palmas y las plantas de los pies.
 Muchas mujeres afectadas no pueden dormir debido a la gravedad de los síntomas.
 El inicio de los síntomas generalmente ocurre al final del segundo o tercer trimestre, y
hasta el 80% de las mujeres se presentan después de las 30 semanas de gestación.
 Sin embargo, se ha informado que la PIC puede presentarse tan pronto como a las 7
semanas de gestación, 1,3 y, por lo tanto, si existe sospecha clínica de PIC, la evaluación
debe realizarse independientemente de la edad gestacional en el momento del inicio de
los síntomas.
 Una de las características clave en el diagnóstico de la PIC, además de los síntomas, es la
elevación de los niveles séricos de ácidos biliares.
 La mayoría de los estudios que evaluaron la PIC durante el embarazo utilizaron valores de
corte que oscilaron entre 10 y 14 μmol / L como anormales.
 Es razonable considerar el uso de valores de laboratorio específicos para el embarazo en
lugar de valores de laboratorio específicos. valores para el diagnóstico de LFT elevados, ya
que muchos cortes de laboratorio se basan en una población no embarazada que incluye
tanto a hombres como a mujeres.
 Varios estudios han evaluado los niveles normales de ácidos biliares en mujeres
embarazadas.
 En un análisis transversal de los niveles de ácidos biliares en 216 mujeres blancas sanas
con un embarazo único y un índice de masa corporal de menos de 40 kg / m2, los niveles
de ácidos biliares se evaluaron a las 12, 20, 28 y 36 semanas, así como a los días 1 a 3
después del parto.
 Los valores de los ácidos biliares oscilaron entre 0,3 y 9,8 μmol / L, y se encontró que el
98% de los valores eran inferiores a 10 μmol / L (solo se anotaron 3 valores> 10 μmol / L).
No hubo cambios significativos en las concentraciones de ácidos biliares durante el
embarazo.
 En un estudio que evaluó las concentraciones de ácidos biliares en mujeres latinas durante
el segundo y tercer trimestres del embarazo, encontraron un límite superior normal de 8.5
μmol / L (que fue significativamente mayor) diferente de los rangos de referencia
proporcionados por el laboratorio [4.5–19.2 μmol]). Las concentraciones medias de ácidos
biliares en el segundo trimestre se encontraron en 5.6 ± 1.5 μmol / L y 5.4 ± 2.3 μmol / L
en el tercer trimestre.
 Una revisión de los valores de laboratorio normales en el embarazo encontró que los
niveles promedio de ácidos biliares en el embarazo fueron de 0 a 4.9, 0 a 9.1, y 0 a 11.3
μmol / L en el primer, segundo y tercer trimestres, respectivamente.
 Dados estos datos, es razonable utilizar una concentración de ácido biliar de 10 μmol o
mayor para diagnosticar la PIC en el embarazo. La aparición de prurito en la PIC precede a
la elevación de los ácidos biliares en un promedio de 3 semanas, por lo que si una mujer
presenta síntomas típicos, los ácidos biliares son inicialmente normales y los síntomas
persisten, los ácidos biliares deben repetirse cada 1 a 2 semanas.
 Las transaminasas hepáticas aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa
(ALT) también suelen elevarse en la PIC, y su elevación puede preceder al aumento de los
ácidos biliares en 1 a 2 semanas.
 El rango de elevación de las enzimas hepáticas puede variar ampliamente en la PIC; La ALT
es más sensible que la AST y puede incrementarse de 2 a 30 veces.
 También hay un leve aumento en los niveles de bilirrubina en suero en hasta el 10% de las
mujeres con ICP. La fosfatasa alcalina también suele estar elevada, aunque esto no es
específico de la PIC y se observa comúnmente en el embarazo, ya que se produce en
grandes cantidades por la placenta.
 Es importante tener en cuenta que la PIC es un diagnóstico de exclusión y que se deben
considerar otras posibles causas de prurito y LFT elevados, especialmente en el contexto
de síntomas atípicos. Los síntomas atípicos pueden incluir dolor abdominal, ascitis,
asterixis, temblor o ictericia.
 DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES:

 Si existe preocupación por la presencia de factores de riesgo para la enfermedad del

hígado graso no alcohólico (como obesidad, diabetes tipo 2 o dislipidemia), antecedentes
personales o familiares de enfermedad autoinmune, antecedentes familiares de
enfermedad hepática o Se debe considerar la exposición a medicamentos o toxinas que
 podrían causar daño hepático, diagnósticos alternativos o la derivación a un especialista
en hígado.
 Si existe una alta sospecha de un diagnóstico alternativo basado en síntomas atípicos, se
pueden considerar pruebas complementarias adicionales que incluyen ecografía hepática.
 La aparición del hígado en la ecografía debe ser normal con ICP. Si se observan anomalías
en la ecografía hepática, se deben explorar otras etiologías de LFT elevados.
 La biopsia hepática rara vez está indicada, pero si se realiza, los hallazgos característicos
incluyen colestasis analicular perivenular con tractos portales preservados.

Riesgos fetales y neonatales

Si bien los riesgos maternos en la PIC son mínimos, ya que los síntomas y las anomalías
bioquímicas generalmente se resuelven después del parto, se ha encontrado que la PIC aumenta
la Riesgo de resultados neonatales adversos.

 Los estudios que evalúan los resultados neonatales en la PIC han demostrado un mayor
riesgo de parto prematuro (tanto inducido como espontáneo), líquido amniótico teñido de
meconio, depresión neonatal, síndrome de dificultad respiratoria y muerte fetal.
 Uno de los primeros estudios fue lo suficientemente grande como para Demostrar de
forma concluyente que una asociación entre la PIC y los resultados neonatales adversos
fue una cohorte de 690 mujeres suecas de Glantz et al., que describió un aumento en la
incidencia de parto prematuro espontáneo, eventos asfixiales y tinción de meconio del
líquido amniótico, placenta o ambos.
 En una gran cohorte posterior de 5477 mujeres escandinavas con ICP, Wikström Shemer y
colegas2 encontraron que las mujeres con ICP tenían más probabilidades de tener
espontáneas (odds ratio ajustado [aOR], 1,60; 95% de intervalo de confianza [IC], 1.47–
1.93) y Nacimiento prematuro iatrogénico (aOR, 5,95; IC del 95%, 5,23–6,60) en
comparación con mujeres sin ICP. No encontraron un riesgo elevado de muerte fetal en el
grupo de PIC (aOR, 0,92; IC del 95%, 0,52-1,62), aunque sus datos se basaron en la
Clasificación Internacional de Enfermedades, los códigos de la 10ª Revisión en lugar de los
niveles de ácidos biliares, y como se analiza a continuación, existe evidencia de que los
niveles de ácidos biliares tienen efectos significativos sobre el riesgo de muerte fetal en la
PIC.
 En un estudio prospectivo posterior en el Reino Unido de mujeres con ICP grave (definidos
como niveles de ácidos biliares ≥40 μmol / l), Geenes et al5 encontraron que las mujeres
con ICP tenían un mayor riesgo de parto prematuro (25% frente a 6,5%; aOR, 5,39; IC del
95%, 4,17–6,98), ingreso neonatal por unidad ( 12% frente a 5,6%; IC del 95%, 1,97–3,65),
y muerte fetal (1,5% frente a 0,5%; aOR, 2,58; IC del 95%, 1,03–6,49). También
encontraron que el líquido amniótico retenido en meconio estaba asociado con niveles
crecientes de ácidos biliares.
 Se cree que el aumento de los riesgos neonatales en la PIC está relacionado con los
efectos nocivos de los ácidos biliares, que se acumulan en el compartimento fetal.
 En roedores, se ha observado un efecto dependiente de la dosificación de los ácidos
biliares en la contractilidad miometrial, que las células miometriales de mujeres con
 ICP respondían mejor a la oxitocina en comparación con las células miometriales de
mujeres sin ICP, y se pensaba que esto se debía a un aumento mediado por ácido
cólico en la expresión del receptor de oxitocina.
 Estos hallazgos ayudan a explicar por qué hay un aumento en el parto prematuro
espontáneo, así como iatrogénico en la PIC.
 También existe una plausibilidad biológica para el aumento del riesgo de líquido
amniótico teñido de meconio.
 Se sabe que los ácidos biliares aumentan la motilidad colónica, y en estudios con
ovejas, se encontró que el 100% de las ovejas embarazadas infundidas con ácido
cólico tienen líquido amniótico teñido de meconio. Aunque la evidencia de riesgo de
muerte fetal no es tan clara, hay varias posibles mecanismos La desaparición fetal
puede ser un evento repentino sin cambios previos de pruebas prenatales, 1,7,8,32 y
autopsias han demostrado signos de anoxia aguda, pero no de anoxia crónica, así
como un crecimiento fetal apropiado, lo que indica que el evento de muerte fetal
puede representar una Cambio agudo frente a una disminución crónica del estado
fetal.
 Los estudios en animales han demostrado un efecto perjudicial de los ácidos biliares
altos en cardiomiocitos de rata, lo que lleva a las arritmias.
 También se ha demostrado un efecto vasoconstrictor de los ácidos biliares en las
venas coriónicas de la placenta humana aisladas, lo que puede explicar la aparición de
sufrimiento fetal repentino, asfixia o muerte.50 Se ha demostrado que el riesgo de
resultados neonatales adversos aumenta a medida que aumentan los niveles de ácido
biliar.
 En la gran cohorte de Geenes et al, 5 descrita anteriormente, el riesgo de muerte fetal
en mujeres con niveles de ácido biliar de 40 μmol / L o más fue tan alto como 1.5%, y
se observó que el riesgo de eventos neonatales adversos aumentaba linealmente con
la bilis nivel de acido Recientemente, Brouwers et al encontraron que en mujeres con
ICP severa (niveles de ácido biliar ≥100 μmol / L) había un riesgo de muerte perinatal
de 9.5% (n = 2/21).
 Mientras tanto, su estudio estuvo limitado por un tamaño de muestra pequeño en el
En el grupo grave (n = 21), es notable que no hubo muertes perinatales en ninguna
mujer con niveles de ácido biliar inferiores a 100 μmol / l.
 Estos hallazgos también están respaldados por un estudio de cohorte retrospectivo
posterior, que encontró que en mujeres con niveles de ácido biliar de 100 μmol / L o
más, hubo un mayor riesgo de muerte fetal (15.4%, n = 4/26), mientras que hubo no
hay muertes fetales en mujeres con ácidos biliares de menos de 100 μmol / L (n =
207).
 Estos estudios apoyan un riesgo elevado de muerte fetal con niveles de ácido biliar
superiores a 40 μmol / L, con el mayor riesgo cuando los niveles de ácido biliar son
superiores a 100 μmol / L.
 En general, los informes de casos han descrito muerte fetal en pacientes con niveles
de ácido biliar menores de 40 μmol / L en el momento de la muerte fetal.
 Ningún método de monitorización fetal ha demostrado predecir las personas con
riesgo de resultados perinatales adversos o reducir el riesgo de muerte fetal.
  Esto puede ser debido a la hecho que, como se discutió anteriormente, el evento
anóxico puede ser agudo en lugar de crónico. A pesar de la falta de evidencia con
respecto al beneficio fetal de las pruebas prenatales, todavía se realiza comúnmente
en mujeres con ICP.

DIAGNÓSTICO

La condición ocurre típicamente durante el tercer trimestre del embarazo con prurito y
Incrementos tanto en sales biliares como en transaminasas, con rápida resolución
inmediatamente después del parto. Algunos pacientes pueden tener un inicio temprano durante
el primer trimestre tan temprano como en la séptima semana de gestación37,38. Un aumento
notable en los niveles de estrógeno en suero materno, como en el caso de la hiperestimulación
ovárica, podría desencadenar la PIC en el primer trimestre del embarazo. 39 Un estudio reciente
que incluyó a 305 pacientes con ICP (subdividido en inicio temprano [<28 semanas] y inicio tardío
[? 28 semanas]) mostró que las mujeres con inicio temprano tuvieron un peor curso clínico con
una mayor tasa de parto prematuro y sufrimiento fetal que las mujeres con inicio tardío.40 El
prurito generalmente afecta la palma de las manos y las plantas de los pies, pero puede ocurrir en
cualquier parte. A medida que la enfermedad progresa y se eneraliza, los cambios secundarios de
la piel se desarrollan desde el rascado y pueden ir desde la excoriación menor hasta los nódulos
graves de prurigo. Las lesiones cutáneas tienden a concentrarse en las extremidades, aunque
pueden involucrar otros sitios como glúteos y abdomen.41 La relación entre el inicio del prurito y
las pruebas de función hepática no está clara, pero en general el prurito puede preceder o seguir
una alteración bioquímica.42 ictericia con Orina oscura y heces pálidas es excepcional.

RESULTADO FETAL

 Los informes iniciales de resultados perinatales adversos asociados con la PIC se centraron
en el aumento riesgo de prematuridad, sufrimiento fetal intraparto y nacimientos
muertos.
 La secuela más alarmante aumentó de 3 a 5 veces el riesgo de muerte fetal en el útero.
 No se ha encontrado evidencia que apoye el uso del manejo activo de la PIC. embarazos
afectados; sin embargo, se recomienda el manejo individual centrado en el paciente con
una toma de decisiones informada bajo la guía de profesionales de la salud, en lugar de la
implementación rutinaria de un protocolo de manejo activo.
 En casos seleccionados, la investigación Doppler de la arteria umbilical podría ser de algún
valor para reconocer el riesgo específico del feto compromiso en embarazos complicados
por colestasis intrahepática.
 Numerosos estudios se centraron en los factores predictivos de complicaciones fetales en
la PIC, pero la mayoría no es lo suficientemente grande como para evaluar el riesgo real.
 En el cuadro 3.44,47,56–60 se presenta un resumen de los estudios que incluyen al menos
100 casos. El porcentaje de complicaciones fetales osciló entre el 19,2% y el 64,1%.
 En un estudio retrospectivo que incluyó una población hispana con ICP, se encontró una
asociación entre el paso de meconio y la ICP moderada / grave.
  Tres estudios encontraron que el principal factor de riesgo para las complicaciones fetales
era la alta concentración de BA. En un chino la ICP de inicio temprano del estudio se
asoció con una mayor frecuencia de resultados fetales adversos que en la ICP de inicio
tardío, especialmente en enfermedades graves.
 En otro estudio chino, se ha encontrado que las tasas de infección por el virus de la
hepatitis B en el recién nacido el sufrimiento fetal, la asfixia neonatal y los defectos de
nacimiento en los recién nacidos fueron mayores en los embarazos con ICP en los que la
madre estaba infectada con el virus de la hepatitis B que en un embarazo saludable o en la
madre con ICP no infectada con el virus de la hepatitis B.
 Finalmente, un Estados Unidos –Estudio retrospectivo basado en mujeres con ICP, de las
cuales el 90% eran de origen hispano, encontraron una tasa de complicaciones perinatales
del 33%, pero ningún factor de riesgo se correlacionó específicamente con las
complicaciones fetales. un estudio retrospectivo realizado en Finlandia en 365 hijos de
madres con ICP de 1969 a 1988 y 617 hijos de madres sin ICP mediante un cuestionario
encontró que, en general, el ICP de una madre no afecta la salud de su hijo61.

RESULTADO MATERNO

 En general, el parto fetal resulta en la resolución de los síntomas en las madres.

 Los casos anecdóticos tienen una persistencia de los síntomas de colestasis y
eventualmente desarrollan una enfermedad colestásica progresiva y / o colelitiasis.
 Estos casos pueden estar relacionados con deficiencia de MDR3 con composición de bilis
alterada y riesgo de desarrollar colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3.
 Mujeres jóvenes con antecedentes de colestasis de origen desconocido que desarrollan
una PIC grave.
 La colestasis intrahepática familiar progresiva puede tener un curso progresivo con
colestasis ictérica o anicterica crónica, hipertensión portal e insuficiencia hepática.
 Las mujeres que experimentaron PIC también pueden desarrollar la colelitiasis asociada
con un bajo contenido de fosfolípidos, ya sea antes o después del embarazo.
 Los síntomas biliares generalmente aparecen en adultos jóvenes antes de los 40 años; a
menudo se presenta un historial familiar y la bilis sobresaturada puede causar focos
hiperecogénicos intrahepáticos, lodos o microlitiasis.
 Además, el dolor biliar e incluso la pancreatitis pueden reaparecer después de la
colecistectomía.
 Algunos casos familiares raros pueden tener una baja cololitiasis asociada a fosfolípidos y
la inducción de colestasis por una dosis reducida de estrógenos en comparación con el
embarazo, es decir, colestasis inducida por anticonceptivos orales.65 Un reciente estudio
sueco con más de 11,000 pacientes mostró que el riesgo el cáncer hepatobiliar posterior y
las enfermedades autoinmunizadas y cardiovasculares son mayores en mujeres con ICP
que en mujeres sin este diagnóstico. La recurrencia de ICP varía entre 45% y 70% .