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com

Rheumatology 2022;61:299–308

reumatología doi:10.1093/rheumatology/keab317
Publicación de acceso anticipado 29 de marzo de 2021

Artículo original

Abatacept en monoterapiacontracombinado en la enfermedad

pulmonar intersticial de la artritis reumatoide: estudio multicéntrico
de 263 pacientes caucásicos

Carlos Fernández Díaz 1,*, Belén Atienza-Mateo1,*, Santos Castán ~eda2,*,

Rafael B. Melero-González3, Francisco Ortiz San Juan4, Javier Loricera1, Ivette

Descargado de https://academic.oup.com/rheumatology/article/61/1/2 99/6199

Casafont-Solé5, Sebastián Rodríguez-García6, Clara Aguilera-Cros7, Ignacio Villa-
Blanco8, Enrique Raya-Álvarez9, Clara Ojeda-García10, Gema Bonilla11, Alejandra
López Robles12, Luis Arboleya13,
Javier Narváez 14, Evelín Cervantes15, Olga Maízdieciséis, María N. Álvarez-Rivas17,
Iván Cabezas18, Eva Salgado19, Cristina Hidalgo Calleja20, Sabela Fernández21, Jesús C.
Fernández22, Iván Ferraz-Amaro23, Miguel A. González-Gay
1,†y ricardo blanco 1,†; para el Grupo
Colaborativo Español de Enfermedad Pulmonar Intersticial Asociada a Artritis
Reumatoide

Abstracto
Objetivo.Evaluar la eficacia y seguridad de abatacept (ABA) en monoterapia (ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA)contraABA combinado
[ABA más MTX (ABAMTX) o ABA más DMARD sintéticos convencionales no MTX (csDMARD) (ABANO MTX)] en pacientes con AR y
enfermedad pulmonar intersticial (ILD) (RA-ILD).
Métodos.Este fue un estudio multicéntrico retrospectivo de pacientes caucásicos con AR-EPI tratados con ABA. Analizamos en los tres
grupos (ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA, ABAMTX, ABANO MTX) las siguientes variables de resultado: (i) disnea; (ii) capacidad vital forzada (FVC) y
capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO); (iii) TC de alta resolución (TACAR) de tórax; (iv) DAS28-VSG; (v)

S CIENC mi
Alabama
efecto ahorrador de CS; y (vi) retención de ABA y efectos secundarios. Se evaluaron las diferencias entre el seguimiento basal y final. Se
utilizó regresión lineal multivariable para evaluar las diferencias entre los tres grupos.

C LÍNICA
Resultados.Estudiamos a 263 pacientes con AR-EPI (media6S.D. edad 64.6610 años) [ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA(norte¼111), ABAMTX(norte¼
46) y ABANO MTX(norte¼106)]. Al inicio del estudio, ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSAlos pacientes eran mayores (67610 años) y tomó dosis más altas

428 por invitado el 17 de marzo de 2023

de prednisona [10 (rango intercuartílico 5-15) mg/día]. En ese momento, no hubo diferencias estadísticamente significativas en sexo,
seropositividad, patrones de EPI, FVC y DLCO, o duración de la enfermedad. Después del tratamiento, en todos los grupos, la mayoría de
los pacientes experimentaron estabilización o mejoría en FVC, DLCO, disnea y TCAR de tórax, así como mejoría en DAS28-ESR. Solo se
encontró una diferencia estadísticamente significativa entre el seguimiento basal y final en el efecto ahorrador de CS en el grupo con ABA
combinado (ABAMTXo ABANO MTX). Sin embargo, en el análisis multivariable, no hubo diferencias en ninguna de las variables de resultado
entre los tres grupos.

1Reumatología, HU Marqués de Valdecilla, IDIVAL, Universidad de

Cantabria, Santander,2Reumatología, HU La Princesa, IIS-Princesa,
Cátedra UAM-Roche (EPID-Futuro), Madrid, UAM,3Reumatología, CHU de
Vigo, Vigo,4Reumatología, HU La Fe, Valencia,
5Reumatología, HU Germans Trias i Pujol, Barcelona, Madrid,
6Reumatología, Clínica HU, Barcelona,7Reumatología, HU Virgen del
Rocío, Sevilla,8Reumatología, H. Torrelavega, Cantabria,
Presentado el 30 de diciembre de 2020; aceptado el 25 de marzo de 2021
9Reumatología, HU San Cecilio, Granada,10Reumatología, HU Virgen
Macarena, Sevilla,11Reumatología, HU La Paz, Madrid, Correspondencia a: Ricardo Blanco/Miguel A. González-Gay, Hospital
12Reumatología, HU León, León,13Reumatología, HU Central de
Universitario Marqués de Valdecilla, Avda Valdecilla s/n, ES-39008,
Asturias, Asturias,14Reumatología, HU Bellvitge, Barcelona, Santander, España.
15Reumatología, HU de Santiago, Santiago de Compostela, A
Correo electrónico: rblancovela@gmail.com // miguelaggay@hotmail.com
Coruña
~ un,dieciséisReumatología, HU Donostia, Donosti,17reumatología,
HU Luca Augusti, Lugo,18Reumatología, HU Río Hortega, * Carlos Fernández-Dı́az, Belén Atienza-Mateo y Santos Castan ~eda
compartir primera autoría.
Valladolid,19Reumatología, CHU Ourense, Ourense,
20Reumatología, HU de Salamanca, Salamanca,21Reumatología, HU
Cabuen ~es, Asturias,22Reumatología, CHU A Coruña ~a y †Ricardo Blanco y Miguel A. González-Gay comparten la autoría
23Reumatología, HU de Canarias, Tenerife, España principal.

VC Los autores 2021. Publicado por Oxford University Press en nombre de la Sociedad Británica de Reumatología. Reservados todos los derechos. Para obtener permisos, envíe un correo electrónico a: journals.permissions@oup.com
Carlos Fernández Díazet al.
Conclusión.En individuos caucásicos con AR-ILD, ABA en monoterapia o combinado con MTX o con otros FAME
convencionales parece ser igualmente efectivo y seguro. Sin embargo, solo se observa un efecto ahorrador de CS con
ABA combinado.
Palabras clave:artritis reumatoide, enfermedad pulmonar intersticial, abatacept, metotrexato, fármacos antirreumáticos modificadores de
la enfermedad convencionales, tomografía computarizada de alta resolución, comorbilidad
Mensajes clave de reumatología
. La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es una manifestación grave de la AR.
. Abatacept en monoterapia o combinado puede ser igualmente eficaz y seguro en pacientes con AR-EPI.
. Abatacept más FARME convencionales puede reducir el uso de glucocorticoides en pacientes caucásicos con AR-ILD.
Introducción
La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es una complicación relativamente
frecuente de la AR.1] que van del 3% al 67% [2–5]. La EPI es una complicación
grave de la AR que aumenta significativamente la mortalidad.6] y, en la
actualidad, representa la segunda causa de muerte más frecuente, después
de las enfermedades cardiovasculares [4,5].
El tratamiento de la AR-ILD sigue siendo controvertido.
Por un lado, la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados
específicos dificulta establecer recomendaciones
terapéuticas sólidas. Por otro lado, muchos de los
fármacos comúnmente utilizados en el tratamiento de la
AR se han asociado conde novoy/o exacerbación de ILD.
Además, ni las guías ACR ni EULAR [6,7] proporcionan
recomendaciones de tratamiento específicas para este
grupo de pacientes. Sin embargo, en algunas directrices
nacionales [8,9], abatacept (ABA) y rituximab se
recomiendan como terapias biológicas en la AR-EPI.
Nuestro estudio se ha centrado en la terapia ABA, debido a los
buenos resultados obtenidos en modelos experimentales [10, 11],
ensayos clínicos [12] y en la práctica clínica [13–18].
Se recomienda la terapia ABA en la AR combinada con
MTX [6]. Sin embargo, el papel del MTX en el origen dede
novoo en el deterioro de ILD preestablecido sigue sin
estar claro [19–22]. Además, el uso concomitante de MTX
con ABA ha sido cuestionado en un reciente y amplio
estudio japonés, que identificó al MTX como el principal
factor de riesgo de deterioro de la EPI cuando el MTX se
asocia a ABA según un análisis de regresión logística
multivariante (odds ratio¼12,75, IC 95% 1,09, 148,77) [17].
Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, nuestro
objetivo en el presente estudio fue evaluar la eficacia y la
seguridad de ABA en monoterapia en comparación con ABA
más MTX o ABA más FARME sintéticos convencionales sin MTX
(FARMEc) en una serie grande de pacientes con AR-EPI de raza
caucásica. pacientes evaluados en la práctica clínica.
300
Descargado de https://academic.oup.com/rheumatology/article/61/1/299/6199428 por invitado el 17 de marzo de 2023
Métodos
Diseño, criterios de inscripción y definiciones
Se realizó un estudio retrospectivo nacional multicéntrico,
no seleccionado, abierto de todos los pacientes caucásicos
consecutivos con AR-ILD tratados con ABA. Se incluyeron
un total de 263 pacientes con AR-EPI que habían recibido
al menos una dosis de ABA entre enero de 2010 y junio de
2019. Cincuenta y tres Unidades de Reumatología
españolas participaron en el reclutamiento de pacientes
para el estudio. Los 263 pacientes con AR-EPI se
distribuyeron en tres grupos según su modalidad de
tratamiento: ABA en monoterapia (ABAMONONUCLEOSIS
INFECCIOSAgrupo), ABA combinado con MTX (ABAMTX
grupo) y ABA combinado con un FAMEc diferente de MTX
(ABANO MTXgrupo).
Los datos se obtuvieron de las historias clínicas y se
almacenaron en una base de datos informatizada. Las
variables se recogieron hasta 4 semanas antes del inicio del
ABA y al final del período de seguimiento (con un máximo de
60 meses después del inicio del ABA).
Los datos de estos pacientes se han publicado
previamente [23,24].
Todos los pacientes cumplieron con los criterios de clasificación
ACR 1987 [25] o los nuevos criterios de clasificación de 2010 [26]
para la AR, según el año del diagnóstico.
Se consideró seropositividad si la enfermedad estaba asociada a
anticuerpos FR y/o CCP positivos (CCPAs) en al menos dos
determinaciones diferentes. El RF se determinó por nefelometría,
mientras que los CCPA se detectaron mediante ELISA comerciales
estándar. El DAS28 se calculó mediante la ESR (DAS28-ESR). El
diagnóstico de EPI se confirmó mediante tomografía
computarizada de alta resolución (TCAR) en todos los casos. El
período entre las exploraciones de HRCT de tórax de referencia y
el inicio de ABA osciló entre 1 y 4 semanas. Uno o dos radiólogos
senior, dependiendo de cada centro, valoraban de forma
independiente las TCAR de tórax, excluyendo otras patologías
como neumonía por hipersensibilidad, infecciones pulmonares e
insuficiencia cardiaca. Los hallazgos se clasificaron en tres
patrones radiológicos generales según los criterios estandarizados
de la American Thoracic Society/European Respiratory Society
https://academic.oup.com/rheumatolo gy
 ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSAcontracombinado en EPI de AR: estudio multicéntrico de 263 pacientes caucásicos
Clasificación del Consenso Multidisciplinario Internacional
de las Neumonías Intersticiales Idiopáticas: (i) neumonía
intersticial habitual (NIU); (ii) neumonía intersticial no
específica (NSIP); y (iii) 'otros patrones' (bronquiolitis
obliterante, neumonía organizada y patrones mixtos) [27,
28].
El estudio fue aprobado por el Comité Ético de
Investigación Clínica de Santander, Cantabria, España.
Variables de resultado
Las variables de resultados primarios fueron la eficacia y la
seguridad pulmonar, mientras que los resultados secundarios
fueron el efecto de la dosis ahorradora de CS y la eficacia
articular. Los resultados de eficacia pulmonar se evaluaron de
acuerdo con la escala modificada del Medical Research
Council (mMRC) para disnea, pruebas de función pulmonar
(LFT) y TCAR de tórax. Con la escala mMRC (0-4 puntos), se
consideró mejoría cuando hubo una disminución < 1 punto,
empeoramiento cuando hubo un aumento -1 punto y sin
cambio cuando no hubo cambios en los valores de mMRC en
comparación con el anterior antes de ABA iniciación.
Entre los parámetros de LFT, registramos la diferencia en la
capacidad vital forzada (FVC) y/o la capacidad de difusión del
pulmón para los valores de monóxido de carbono (DLCO)
observados entre el inicio de ABA y el final del seguimiento. Se
consideró significativo un aumento o disminución del 10% en
la FVC y/o DLCO con respecto a los valores basales. Por lo
tanto, se definió "mejoría" cuando hubo un aumento del 10 %
o más sobre los valores iniciales, "empeoramiento" cuando
hubo una disminución del 10 % o más y "no hubo cambios"
cuando no hubo cambios o un cambio <10 %. .
Con respecto a la TCAR de tórax, un radiólogo experimentado
evaluó semicuantitativamente la mejoría, el empeoramiento o la
ausencia de cambios en cada centro participante, comparándolo
con la TCAR de referencia, basándose principalmente en la
extensión y el fenotipo de la EPI. En casos dudosos, las imágenes
fueron evaluadas por separado y de forma ciega mediante TCAR
por dos radiólogos independientes, y en ocasiones incluso por un
tercero. Los resultados de eficacia de ABA en los parámetros de
actividad de la AR se estimaron según DAS28-ESR. Además, se
recogió la dosis de glucocorticoides (equivalente de prednisona,
mg/día) en cada visita para evaluar el efecto ahorrador de la dosis
final de CS.
análisis estadístico
Características demográficas y clínicas de cada grupo de
pacientes, ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA, ABAMTXy ABANO MTX
grupos, se describieron como media (S.D.) o porcentajes para
variables categóricas. Para las variables continuas sin
distribución normal, los datos se expresaron como mediana y
rango intercuartílico (RIC). Las diferencias univariables entre
pacientes en las tres categorías de tratamientos se evaluaron
mediante análisis de varianza o pruebas de Kruskall-Wallis
según la distribución normal o el número de sujetos. Las
diferencias entre el seguimiento final y la visita basal se
calcularon como la diferencia promedio y el 95 %
https://academic.oup.com/reumatología
CI. Se utilizó regresión lineal multivariable para estudiar las
diferencias entre ABAMTXy ABANO MTX contra ABAMONONUCLEOSIS
INFECCIOSAgrupo (categoría de referencia). Los factores de
confusión se seleccionaron de aquellas variables con unPAG-
valor <0,20 en la valoración de diferencias univariables entre
grupos. Todos los análisis utilizaron un nivel de significancia
bilateral del 5 % y se realizaron con el software SPSS, versión
25 (IBM, Chicago, IL, EE. UU.). APAG<0,05 se consideró
estadísticamente significativo.
Resultados
Descargado de https://academic.oup.com/rheumatology/article/61/1/299/6199428 por invitado el 17 de marzo de 2023
Características generales en la iniciación de ABA
Los principales datos demográficos y relacionados con la enfermedad
dentro de los tres grupos de tratamiento (ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA,
ABAMTXy ABANO MTX) en la línea de base se muestran entabla 1. La
mayoría de las características generales, manifestaciones clínicas y
tratamiento previo fueron similares en todos los grupos. Sin embargo,
los pacientes de la ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSAgrupo eran
significativamente mayores (67610 años) y recibían una dosis de
prednisona significativamente mayor [10 (RIC 5-15) mg/día] en
comparación con el resto de grupos.
No hubo diferencias en cuanto a sexo, tabaquismo o
seropositividad. Del mismo modo, no encontramos
diferencias en la duración de la AR ni de la EPI. Además, los
patrones de EPI en TCAR de tórax y FVC y DLCO, expresados
como porcentaje de los valores normales, fueron similares. La
información adicional sobre los datos de referencia se
muestra en tabla 1.
Efecto de las diferentes categorías de tratamiento sobre la eficacia
La principal indicación de ABA en estos pacientes fue
mantener la enfermedad articular activa. Tras el inicio de ABA,
la mediana (RIC) del tiempo de seguimiento fue similar en los
tres grupos de tratamiento: 12 (6-36) meses, 12 (6-36) meses y
18 (12-36) meses (PAG¼0,40) en ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA, ABA
MTXy ABANO MTX, respectivamente (Tabla 2).
Al final del seguimiento, los valores de FVC y DLCO se
mantuvieron estables en comparación con los valores basales en
la mayoría de los pacientes de todos los grupos. Cuando este
análisis se realizó utilizando FVC y DLCO como variables
dicotómicas (empeoramientocontramejora o estable), >80% de los
pacientes en cada categoría de tratamiento tuvieron FCV y DLCO
estables o mejorados con el tiempo. Además, el porcentaje de
pacientes que se mantuvieron estables o mejoraron para FCV y
DLCO al final del seguimiento no fue diferente entre las categorías
de tratamiento. Además, se encontró que mMRC y HRCT de tórax
no cambiaron o mejoraron en> 90% y
- 75% de los pacientes, respectivamente (Tabla 2). DAS28-ESR
disminuyó significativamente al comparar el seguimiento final y
los valores basales en los tres grupos. En este sentido, los
pacientes en ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA, ABAMTXy ABANO MTXtuvieron,
respectivamente, una disminución promedio en DAS28-ESR (95%
IC) de 1,5 (1,9, 1,0), 1,2 (1,8,
0,6) y 1,5 (1,8, 1.2). Del mismo modo, la dosis de prednisona
disminuyó significativamente tanto en ABAMTX[ 2.7 ( 4.6 y ABA
0.8)]
NO MTX[4.8 (6.3, 3.4)] grupos, pero no en el ABAMONONUCLEOSIS
INFECCIOSAgrupo [ 3.8 ( 8.3, 0.8)].
301
Carlos Fernández Díazet al.

TCAPAZ1Principales características generales y clínicas al inicio de ABA en cada categoría de tratamiento de 263 pacientes con RA-ILD

Variable En general ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA ABAMTX ABANO MTX PAG-valor

norte5263 norte5111 norte546 norte5106

Años de edad 65 (10) 67 (10) 63 (9) 64 (11) 0.033

Mujer,norte (%) 150 (57) 64 (57,7) 28 (60,9) 58 (54,7) 0.77
Fumador o exfumador 139 (53) 59 (53) 22 (49) 58 (54,7) 0,69
Duración de la AR, mediana (RIC), meses 88 (36–173) 88 (36–169) 98 (45–230) 84 (33–152) 0.13
Duración de la EPI, mediana (RIC), meses FR 12 (3–41) 12 (3–39) 9 (2–35) 15 (4–48) 0.26
positivo,norte (%) Anticuerpos PCC positivos, 235 (89) 100 (90) 42 (91) 93 (88) 0.59
norte (%) RF y CCPA positivos,norte (%) 233 (89) 96 (86) 42 (91) 95 (90) 0.94
DAS28-VSG media (S.D.) patrón HRCT de ILD, 219 (82) 90 (81) 40 (87) 89 (84) 0.88

Descargado de https://academic.oup.com/rheumatology/article/61/1/299/6199428 por invitado el 17 de marzo de 2023

norte (%) 4,59 (1,49) 4,68 (1,42) 4,08 (1,51) 4,54 (1,51) 0.12

Neumonía intersticial habitual 106 (40) 45 (41) 15 (33) 46 (43)

Neumonía intersticial inespecífica 84 (32) 41 (37) 16 (35) 27 (25) 0.27
Otros 73 (28) 25 (23) 15 (33) 33 (31)
CVF basal (% de la predicha), media (S.D.) DLCO basal 86 (23) 83 (21) 90 (18) 87 (22)
(% del predicho), media (S.D.) Dosis de prednisona, 66 (18) 63 (19) 67 (19) 67 (18) 0.35
mediana (RIC), mg/día FARME sintéticos 7,5 (5–10) 10 (5–15) 5 (5–7,5) 7,5 (5–10) 0.017
convencionales previos,norte (%)
MTX 212 (80,6) 84 (75,2) 46 (100) 82 (77,7) 0.28
IZQUIERDA 108 (41,1) 48 (43,2) 19 (41,3) 41 (38,7) 0.92
salazopirina 33 (12,5) 14 (12,6) 5 (10,9) 14 (13,2) 0.79
HCQ 61 (23,2) 26 (23,4) 16 (34,8) 19 (27,9) 0.08
Otros 21 (8) 12 (10,8) 5 (10,9) 4 (3,8) 0.12
FAME biológico previo,norte (%)
etanercept 48 (18,3) 19 (17,1) 15 (32,6) 14 (13,2) 0.16
infliximab 26 (9,9) 12 (10,4) 6 (13) 8 (7,5) 0.53
Adalimumab 39 (14,8) 17 (15,3) 6 (13) 16 (15,2) 0.93
certolizumab 9 (3.4) 4 (3,6) 00 5 (4,7) 0.34
Golimumab 4 (1.5) 2 (1,8) 1 (2.2) 1 (0,9) 0.81
Rituximab 44 (16,7) 21 (18,9) 8 (17,4) 15 (14,2) 0,64
tocilizumab 29 (11) 12 (10,8) 7 (15,2) 10 (9,4) 0.58

Los datos representan medios (S.D.) o la mediana (RIC) cuando los datos no tenían una distribución normal. p-valor: diferencias entre los
tres grupos. ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA: abatacept en monoterapia; ABAMTX: abatacept combinado con MTX; ABANO MTX: abatacept
combinado con FAMEcs diferente de MTX; DLCO: capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono; CVF: capacidad vital
forzada; TCAR: TC de alta resolución; EPI: enfermedad pulmonar intersticial; IQR: rango intercuartílico.

Las relaciones se estudiaron más a fondo usando ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA
como la categoría de referencia (en comparación con ABA
MTXy ABANO MTX). Se ajustaron por edad, duración de la
enfermedad hasta el inicio de ABA, DAS28-VSG y dosis de
prednisona al inicio del estudio (tabla 2). Con este análisis
de regresión lineal multivariable no se encontraron
diferencias en los cambios de DAS28-VSG, dosis de
prednisona, FVC y DLCO, ni en la frecuencia de mMRC y
TCAR de tórax estabilidad o mejoría.
Un análisis de visita a visita se muestra enFigura 1. No se observaron
diferencias en la evolución de las LFT en ninguna visita durante el
estudio, excepto una diferencia marginalmente significativa en el mes
36 para la FVC.
Tasa de retención de ABA y efectos secundarios
La tasa de retención fue del 77,5% (86 pacientes), 73,9% (34 pacientes) y
76,4% (81 pacientes) en ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA, ABAMTX
y ABANO MTX, respectivamente. fue similar en los tres
grupos (PAG¼0,23) al final del seguimiento. El principal
los motivos de retirada de ABA fueron eventos adversos e
ineficacia articular (falta de mejoría o empeoramiento de
DAS28-ESR), mientras que la suspensión por deterioro de la
EPI solo se informó en tres casos (dos pacientes en la ABA
MONONUCLEOSIS INFECCIOSAgrupo y un paciente en ABANO MTX). Las
causas de discontinuación de ABA fueron similares en los tres
grupos (Tabla 3).
Los principales eventos adversos graves también fueron
comparables en los tres grupos, siendo la infección grave la
causa más frecuente (PAG¼0,74) (Tabla 3).
Discusión
En este gran estudio multicéntrico nacional de 263 pacientes con
AR-ILD del entorno clínico real tratados con ABA, comparamos tres
grupos terapéuticos: ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA, ABAMTXo ABANO MTX.
En todos los grupos, la mayoría de los pacientes mostró una
estabilización de FVC, DLCO, mMRC y

302 https://academic.oup.com/rheumatolo gy
 TCAPAZ2Efecto en FVC, DLCO, disnea (mMRC) y TCAR pulmonar tras tratamiento con abatacept en los tres grupos

Variable ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA ABAMTX ABANO MTX ABAMTX ABANO MTX

https://academic.oup.com/reumatología
contraABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA contraABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA

norte5111 PAG-valor norte546 PAG-valor norte5106 PAG-valorPAG-valoraNo ajustado AjustadobNo ajustado Ajustadob

Seguimiento, mediana (RIC), 12 (6–36) 12 (6–36) 18 (12–36) 0.40 0,67 0.17

meses
FVC, %, Diferencias entre 0,5 (2,5, 1,5) 0,64 1,2 (0,6, 3,1) 0.17 1,2 (2,9, 0,5) 0.17 0.33 0.30 0.39 0.59 0.90
seguimiento basal y final
Empeoramiento 11 (16) 00 9 (13) 0.12 0.99 0.76
Estable o mejorando 56 (84) 23 (100) 63 (87)
DLCO %, Diferencias entre 1,8 (0,7, 4,34) 0.16 0,5 (3,8, 4,8) 0.82 1.5 (4.1, 1.1) 0.26 0.20 0.58 0.80 0.07 0.32
seguimiento basal y final
Empeoramiento 7 (13) 2 (8) 3 (5) 0.34 0,64 0.11
Estable o mejorando 48 (87) 22 (92) 57 (95)
mMRC,norte (%)
Empeoramiento 5 (5) 3 (8) 5 (5) 0.83 0.47 0.99
Estable o mejorando 93 (95) 36 (92) 87 (95)
TCAR pulmonar
escanear,norte (%)

Empeoramiento 13 (28) 2 (11) 15 (25) 0.24 0.10 0.78

Estable o mejorando 34 (72) 19 (89) 44 (75)
DAS28-ESR 1.5 ( 1,9, 1,0) <0,001 1.2 ( 1.8, 0,6) <0,001 1.5 ( 1.8, 1.2) <0.001 0.74 0.58 0.92
Prednisona, mg/día 3.8 ( 8,3, 0,8) 0,10 2.7 ( 4.6, 0.8) 0.006 4.8 ( 6.3, 3.4) <0.001 0,69 0,67 0,65

Se considera mejora de mMRC cuando hubo una disminución < 1 punto, empeoramiento un aumento de 1 punto y estable cuando no hubo cambios en los valores de mMRC en comparación con el
previo al inicio de abatacept. Se definió mejoría, empeoramiento o ausencia de cambios en la TACAR en comparación con la exploración inicial. Las diferencias en DAS28-ESR, prednisona, FVC y DLCO
se expresan como diferencia de medias (IC del 95 %) comparando el seguimiento final menos los valores basales. Se considera empeoramiento de la DLCO y la FVC cuando hubo una disminución del
10 % o más al final del seguimiento en comparación con los valores basales. Se considera estable o mejoría si no hubo empeoramiento.aDiferencias entre los tres grupos.
bDiferencias entre abataceptþMTXcontramonoterapia con abatacept, y entre abataceptþno MTXcontrala monoterapia con abatacept se ajusta por edad, duración de la enfermedad hasta el tratamiento con
abatacept y DAS28 y dosis de prednisona al inicio del estudio. Los valores en negrita obtuvieron diferencias estadísticamente significativas con p<0,05 DLCO: capacidad de difusión de monóxido de carbono; TCAR: TC
de alta resolución; CVF: capacidad vital forzada; mMRC: escala modificada del Medical Research Council.
ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSAcontracombinado en EPI de AR: estudio multicéntrico de 263 pacientes caucásicos

303
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Carlos Fernández Díazet al.

TCAPAZ3Eventos adversos e interrupción en cada categoría de tratamiento de 263 pacientes con RA-ILD

En general ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSA ABAMTX ABANO MTX PAG-valor

norte5263 norte5111 norte546 norte5106

Eventos adversos,norte (%)

Infecciones graves 30 (11,4) 11 (9,9) 5 (10,9) 14 (13,2) 0.74
Eventos cardiovasculares 3 (1,14) 1 (0,9) 1 (2.2) 1 (0,9) 0.97
neoplasia 3 (1,14) 0 0 1 (0,9) 0.51
Otros 1 (0,38) 1 (0,9) 0 3 (2,8) 0.28
Discontinuación,norte (%)
Acontecimiento adverso 30 (11,4) 10 (9,0) 6 (13) 14 (13,2) 0.58
Llamarada AR 27 (10.26) 12 (10,8) 6 (13) 9 (8,5) 0,68

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Empeoramiento de la EPI 3 (1,14) 2 (1,8) 0 1 (0,9) 0,55
Otros 2 (2.28) 1 (0,9) 0 1 (0,9) 0.98

p-valor: diferencias entre los tres grupos. EPI: enfermedad pulmonar intersticial.

FYO G. 1FVC, DLCO, DAS28-ESR y dosis mg/día de prednisona

Durante el seguimiento se muestran la FVC, la DLCO, el DAS28-ESR y la dosis de mg/día de prednisona. DAS28-ESR, prednisona,
FVC y DLCO se expresan como media (IC del 95 %) y se comparan entre los tres grupos; *pag <0.05. DLCO: capacidad de difusión
de monóxido de carbono; CVF: capacidad vital forzada; Aba: abatacept.

304 https://academic.oup.com/rheumatolo gy
 ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSAcontracombinado en EPI de AR: estudio multicéntrico de 263 pacientes caucásicos
TACAR de tórax, y una mejoría en la actividad de la AR
(DAS28-ESR). Sin embargo, solo se encontró un efecto
ahorrador de CS con ABA combinado (ABAMTXo ABANO MTX)
pero no con monoterapia. Sin embargo, en el análisis de
regresión lineal multivariante (sin ajustar y ajustado) no se
encontraron diferencias entre los tres grupos.
Se han descrito varios factores predisponentes para la AR-EPI
como sexo masculino, edad, tabaquismo, HLA, seropositividad (FR
y/o CCPA), actividad de la enfermedad no controlada o factores
genéticos.29–31]. Estos factores fueron discutidos previamente en
toda la serie [24]. El sexo masculino fue más frecuente en los tres
grupos en comparación con la población general con AR, y el -90%
tenía positividad para FR y/o CCPA. El único grupo diferente
estadísticamente significativo al inicio de ABA fue el que incluyó
pacientes en el ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSAgrupo, que eran mayores
(67610 años).
Diferentes patrones radiológicos se han asociado con la
AR, como UIP, NSIP, bronquiolitis obliterante y neumonía
organizada.26]. Clásicamente, el patrón NIU es el más
frecuentemente relacionado con AR-EPI y se ha asociado
con peor pronóstico que los otros patrones radiológicos.
32]. En nuestra serie, los diferentes patrones radiológicos
fueron similares en los tres grupos (tabla 1); el patrón más
frecuente en todos los pacientes fue NIU seguido de NINE
(72% entre ambos grupos). En el subgrupo de 'otros
patrones' (28% en total), la mayoría de los pacientes
presentaban patrones mixtos con opacidades en vidrio
deslustrado que, por sus características, no cumplían
todos los requisitos para ser clasificados como NIU o NINE
en la TCAR basal. Sin embargo, algunos de estos pacientes
progresaron a UIP fibrótica o NSIP a lo largo del curso
clínico.
Los glucocorticoides se consideran el tratamiento de primera
línea para los pacientes con AR-ILD. La dosis media de CS en
nuestra serie fue relativamente baja. Esto probablemente se debió
a que la mayoría de los pacientes habían sido tratados
previamente con diferentes FAMEc y, en algunos casos, con FAME
biológicos (FAMEb) [24]. En este sentido, los pacientes sin FAME
concomitantes (ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSAgrupo) requirió una dosis
significativamente mayor de prednisona. Diferentes fármacos
inmunosupresores que no se suelen utilizar en la AR, como AZA,
MMF o CYC, se han utilizado en la EPI asociada a CTD con
resultados controvertidos.33,34]. Sin embargo, estos fármacos
fueron utilizados excepcionalmente en nuestra serie.24].
Varios FAMEb, especialmente anti-TNF-a,se han relacionado
conde novoo con el impedimento de ILD preestablecido [14,
20,35–38]. Sin embargo, ABA parece ser un bDMARD
relativamente seguro en RA-ILD [12–17]. Mochizukiet al. [17]
estudiaron a 131 pacientes japoneses con AR-ILD que fueron
tratados con ABA durante >1 año y mostraron un
empeoramiento de la ILD en solo 11 pacientes (8,4%).
Evaluaron los factores de riesgo potenciales del deterioro de
la EPI e identificaron al MTX como el principal factor de riesgo
para el deterioro de la EPI según un análisis de regresión
logística multivariable (odds ratio¼12,75, IC 95% 1,09, 148,77).
Creemos que las diferencias genéticas entre nuestros
pacientes y los reportados por Mochizukiet al.puede explicar
la diferente toxicidad relacionada con el MTX, y nos motivó a
incluir solo pacientes caucásicos. De acuerdo con nuestro
https://academic.oup.com/reumatología
hallazgos, Cassoneet al. [39] llevó a cabo un estudio retrospectivo
que incluyó a 44 pacientes italianos con AR-EPI tratados con ABA.
Al final del seguimiento, solo el 13,9% mostró empeoramiento de
la FVC. Como se observa en nuestra serie, no encontraron
diferencias en relación a la terapia combinada con MTX.
Ciertamente, aunque es una complicación rara, se ha
descrito neumonitis secundaria a MTX. Puede presentarse
principalmente en el primer año de tratamiento y es una
patología aguda que suele requerir la retirada del fármaco y
tratamiento con glucocorticoides.40–42]. Curiosamente,
chispaset al.realizó un análisis preespecificado de eventos
adversos pulmonares (EA) en el ensayo de reducción de la
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inflamación cardiovascular. Incluyeron 2391 sujetos
aleatorizados para recibir dosis bajas de MTX y 2395 para
recibir placebo solo. La neumonitis y la posible neumonitis
fueron eventos raros; hubo 13 eventos adversos pulmonares
graves (0,5 %) y 7 casos de posible neumonitis (0,3 %) en el
grupo de dosis bajas de MTX, en comparación con 8 (0,3 %) y 1
(<0,1 %), respectivamente, en el grupo de placebo pero era
más probable que ocurrieran en los asignados al azar para
recibir dosis bajas de MTX. Los principales factores de riesgo
asociados con un mayor riesgo de eventos adversos
pulmonares en quienes recibieron dosis bajas de MTX fueron
la raza blanca, la edad avanzada, el género masculino y el uso
de insulina.43].
Sin embargo, en los últimos años varios estudios han
puesto de manifiesto la ausencia de un mayor riesgo de
desarrollar EPI en pacientes con MTX, así como su papel
beneficioso.2,22].
En nuestro estudio, ABAMTXfue similar en eficacia y seguridad en
comparación con ABAMONONUCLEOSIS INFECCIOSAy ABANO MTX, apoyando
así estos estudios y destacando un posible efecto ahorrador de CS
en grupos de terapia de combinación ABA.
En nuestro estudio, la tasa de retención de ABA fue similar en
los tres grupos, en torno al 75%. Esto coincidía con un informe
anterior sobre la monoterapia con ABAcontraABA combinado con
un cDMARD en pacientes con AR [44]. En ese estudio, los autores
encontraron una tasa de retención de ABA similar cuando se inició
como monoterapia o en combinación con FARMEc (75contra76%,
respectivamente). La baja inmunogenicidad de ABA puede explicar
en parte los resultados comparables en la retención del fármaco,
con una supervivencia del fármaco similar tanto en monoterapia
como en combinación con FAMEc. La mayoría de las razones que
llevaron a la interrupción de ABA en nuestro estudio fueron
infecciones graves o ineficacia articular. Sin embargo, la frecuencia
de eventos adversos fue similar en los tres grupos.
La principal fortaleza de nuestro estudio es el gran número
de pacientes y su estratificación en tres grupos relativamente
homogéneos. Dos de las principales limitaciones de nuestro
estudio son el diseño retrospectivo y la ausencia de un grupo
control, aunque estos aspectos quedaron fuera del alcance de
nuestro estudio, ya que el nuestro fue diseñado para
comparar la eficacia de ABA en monoterapia o en
combinación con FAMEc en un escenario de la vida real.
Además, el seguimiento de los pacientes se realizó de acuerdo
con la práctica clínica de cada centro, lo que provocó la
existencia de algunos datos faltantes en LFT y HRCT. Este
305
Carlos Fernández Díazet al.
es un problema común en estudios observacionales como
este, y podría haber influido en nuestra percepción del
aparente efecto beneficioso de ABA en nuestra serie. Otra
posible limitación de nuestro trabajo se debe a la inclusión de
un posible sesgo de confusión por indicación en el ABAMTX
grupo, a la hora de seleccionar aquellos pacientes con
enfermedad más leve, lo que podría limitar la evaluación del
fármaco para evitar la progresión de la enfermedad.
Finalmente, otra restricción a nuestro trabajo es la ausencia
de datos sobre la evolución de la EPI en pacientes antes del
inicio de ABA para identificar con mayor precisión el posible
papel beneficioso de ABA en la evolución de la EPI.
En conclusión, en una amplia serie de pacientes
caucásicos con AR-EPI de la práctica clínica, el ABA en
monoterapia o combinado con FAMEcs MTX y no MTX
parece ser igualmente eficaz y seguro en AR-EPI con
afectación leve. Se observó un efecto ahorrador de CS solo
con ABA combinado. Por lo tanto, se puede prescribir ABA
combinado, especialmente con MTX.
Agradecimientos
Agradecemos a todos los miembros y pacientes de todos los
hospitales participantes. Este estudio se presentó en parte en la
Reunión Anual de Reumatología de ACR/ARHP celebrada en
Atlanta, EE. UU., en noviembre de 2019.
Integrantes del grupo colaborativo español de
enfermedad pulmonar intersticial asociada a AR:
Alejandro Olivé, Samantha Rodrı́guez-Muguruza (HU
Germans Trias i Pujol, Barcelona), Raquel Almodóvar-
González (HU Fundación Alcorcón, Madrid), Carmen
Carrasco-Cubero (CHU Infanta Cristina, Badajoz), Antonio
Juan-Mas (H. Son Llàtzer, Palma de Mallorca), Raúl
Castellanos-Moreira (Clínica HU. Barcelona),
~igoInhernandez
Rodrı́guez (CHU de Vigo, Vigo), Neus Quillis-Marti (H. Vinalopo Elche),
José A. Bernal-Vidal (H. Marina Baixa, Villajoyosa), Angel Garcı́a-Aparicio
(H. Virgen de la salud, Toledo) Sonia Castro-Oreiro (HU Joan XXIII,
Tarragona), Julia Fernández-Melón (H. Son Espases, Palma de Mallorca),
Paloma Vela Casasempere (HU Alicante, Alicante), Marı́a C. Fito, Carmen
González-Montagut (CU Navarra, Navarra ,), Manuel Rodrı́guez-Gómez
(CHU Ourense, Ourense), Trinidad Pérez-Sandoval, Miriam Retuerto-
Guerrero (HU León) Deseada Palma-Sánchez (H. Rafael Méndez, Lorca),
José L. Andreu (HU Puerta del Hierro) , Patricia Carreira-Delgado (H. 12
de Octubre, Madrid), Lorena Expósito-Pérez (HU de Canarias, Tenerife),
Juan RD Jiménez-de Aberásturi (HU Txagorritxu, Araba), Ana
Urruticoechea-Arana (H. Can Misses, ibiza),Rosa Expósito-Molinero (H.
Laredo, Laredo), Rubén López Sánchez (H. Negrı́n Las Palmas), Manuel J.
Moreno-Ramos (H. Virgen de la Arrixaca, Murcia), Isabel Serrano-Garcı́a
(H. Puerta del Mar Cadiz), Blanca Garcı́a-Magallón (H. San Jorge Huesca)
José Marı́a Andreu Ubero (H. Virgen de las Nieves Granada), Natalia
Mena-Vázquez (HRU Málaga), Iván Castellvi-Barranco (HU De la Santa
Creu i Sant Pau , Barcelona), Carmen González-Montagut (HU Valladolid,
Valladolid), Juan Blanco-Madrigal (H. Basurto, Bilbao), Pilar Morales-U
Málaga), Iván Castellvi-Barranco (HU De la Santa Creu i Sant Pau,
Barcelona), Carmen González-Montagut (HU Valladolid, Valladolid), Juan
Blanco-Madrigal (H. Basurto, Bilbao), Pilar Morales-U Málaga), Iván
Castellvi-Barranco (HU De la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona), Carmen
González-Montagut (HU Valladolid, Valladolid), Juan Blanco-Madrigal (H.
Basurto, Bilbao), Pilar Morales-
306
Garrido (HU San Cecilio, Granada) Cilia Peralta-Ginés (H.
Lozano Blesa, Zaragoza), Mireia López-Corbeto (HU Vall
d'Hebron, Barcelona), Sergio Ordón ~ez-palau,
H. Lleida, Lleida), Ana Ruibal-Escribano (H. Txagorritxu
HUA Vitoria), Andrea Garcı́a-Valle (HU Palencia) y Susana
Romero-Yuste (HU Pontevedra, Pontevedra).
Fondos:BA-M. es beneficiario de un Programa de Post-
Residencia 'López Albo' financiado por el Servicio Cántabro de
Salud (Cantabria), España. Este trabajo fue parcialmente
financiado por el Programa RETICS (RD16/0012/0009)
(Instituto de Salud Carlos III, cofinanciado por el Fondo
Europeo de Desarrollo Regional) del 'Instituto de Salud Carlos
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III' (ISCIII) (España).
Declaración de divulgación:Divulgaciones que pueden
interpretarse como constitutivas de posibles conflictos de
interés para el estudio: CF-D. ha recibido honorarios en la
oficina de oradores patrocinados por la empresa de BMS y
Roche. SC es Profesor Asistente de la cátedra UAM-ROCHE,
EPID-Future, UAM, Madrid, España. MAG-G. ha recibido
subvenciones/apoyos para investigación de Abbvie, MSD,
Jansen y Roche, y ha tenido honorarios por consultas/
participación en la oficina de oradores patrocinada por la
empresa de Abbvie, Roche, Sanofi, Lilly, Celgene, Sobi y MSD.
RB recibió subvenciones/apoyos para investigación de Abbvie,
MSD y Roche, y tuvo honorarios por consultas/participación
en la oficina de oradores patrocinada por la empresa de
Abbvie, Lilly, Pfizer, Roche, BMS, Janssen y MSD.
Declaración de disponibilidad de datos
Los datos están disponibles a pedido razonable de cualquier
investigador calificado que participe en investigaciones científicas
rigurosas e independientes, y se proporcionarán luego de la
revisión y aprobación de una propuesta de investigación y un Plan
de análisis estadístico (SAP) y la ejecución de un Acuerdo de
intercambio de datos (DSA). Todos los datos relevantes para el
estudio se incluyen en el artículo.
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