Capitulo 1 Mecanismos de Neurotransmision Opioidergicos y Abuso de Sustancias PDF

Capítulo 1
Mecanismos de neurotransmisión opioidérgicos

y abuso de sustancias
C. Álamo, F. López-Muñoz, E. Cuenca
Unidad de Neuropsicofarmacología. Departamento de Farmacología. Universidad de Alcalá. Madrid
INTRODUCCIÓN
Las sustancias de abuso exhiben la capacidad de producir alteraciones en la función cerebral del
individuo que se traducen por cambios del humor. Los mecanismos que ponen en marcha estos pro-
cesos de adaptación implican la interacción de la droga con procesos neuroquímicos que, habitual-
mente, modifican la acción de diversos neurotransmisores, como monoaminas, ácido γ-aminobutírico
(GABA), anandamida, aminoácidos excitatorios, opioides endógenos, además de otros menos conoci-
dos (Nutt, 1996; Álamo y cols., 1999a).
Ante esta perspectiva, parece lógico preguntarse cómo algunas sustancias, que no guardan rela-
ción química entre sí y que emplean mecanismos de neurotransmisión diferentes, provocan todas ellas
dependencia. Evidentemente, la respuesta no debe de ser simple, pero se conocen algunas caracterís-
ticas comunes que implican mecanismos relacionados con la recompensa y refuerzo que provocan las
drogas. Entre estos mecanismos comunes, el más conocido se centra en la acción de estas sustancias
de abuso sobre el sistema dopaminérgico mesolimbocortical y sobre el funcionalismo mediado por los
péptidos opioides endógenos. La modulación de estos sistemas tiene un enorme interés terapéutico
en el campo de la dependencia, no sólo desde el punto de vista del conocimiento de su fisiopatolo-
gía, sino también desde la perspectiva terapéutica (Altman y cols., 1996).
EVOLUCIÓN DE LA NEUROBIOLOGÍA DE LA ADICCIÓN
Durante los años 60 y 70, la mayoría de los estudios neurobiológicos en el campo de las de-
pendencias estaban enfocados sobre aspectos extracelulares de la transmisión sináptica. En la década
4 C. ÁLAMO, F. LÓPEZ -MUÑOZ, E. CUENCA
de los ochenta, la apreciación de una mayor complejidad de la transmisión sináptica hace que los es-
tudios se centren en los procesos por los cuales los neurotransmisores regulan los eventos que se pro-
ducen a través de cascadas bioquímicas de mensajeros intracelulares. A estos mensajeros intracelula-
res pertenecen, por ejemplo, las proteínas G que están unidas a las membranas, segundos mensajeros,
como el AMPc o como el calcio intracelular, y proteínas fosforilizadoras, que alteran la función de
proteínas neuronales responsables del amplio espectro de respuestas biológicas que se producen en la
neurona. En los años noventa se ha llegado a la consideración de que la regulación de la unión neu-
rotransmisor-receptor y los procesos de segundos mensajeros comentados forman sólo una pequeña
parte de los mecanismos responsables de la respuesta neuronal. Además, se ha conocido el papel de
proteínas tirosin-cinasas que sirven de receptores para neurotrofinas y otros factores de crecimiento,
que exhiben la capacidad de producir, además de su función trófica, importantes efectos sobre las
neuronas adultas (Álamo y cols., 1998a). En el siglo que comienza, empezamos a obtener una valiosa
información a partir del aislamiento de genes de receptores que, junto con la identificación de su es-
tructura, proporcionan una gran oportunidad de definir la participación de un receptor concreto en
el efecto de un determinado fármaco o sustancia de abuso. En esta línea, resulta de gran utilidad la
obtención de especies de animales de experimentación carentes de un determinado receptor (anima-
les knocked out), que nos dan cumplida información de cómo actúa una droga en ese animal, a título
diferencial de su acción sobre animales con su dotación receptorial completa (Maldonado y Valverde,
2000). La figura 1 representa, esquemáticamente, toda esta evolución histórica.
En el contexto de conocimientos comentados, la información más reciente da a entender que mu-
chos agentes psicotrópicos interactúan inicialmente con proteínas localizadas extracelularmente, a ni-
vel sináptico, y que, a través de vías de mensajeros intracelulares, son las responsables de gran parte
de las acciones agudas de estos fármacos. Además, estos mensajeros intracelulares desempeñan un
papel central en la mediación de los efectos a largo plazo que estas drogas ejercen sobre la función
cerebral, gracias a cambios neuronales fenotípicos, como la hiporregulación o down regulation de re-
ceptores, la síntesis de proteínas, la liberación de neurotransmisores, etcétera, controlados por modi-
ficaciones de la expresión genética inducidas por las drogas (Álamo y cols., 1996).
En la actualidad, los conocimientos que poseemos indican que entre los sistemas de neurotrans-
misión implicados en la dependencia, la participación del funcionalismo opioidérgico es, sin duda,
fundamental. No obstante, no debemos pensar que, en un fenómeno tan complejo como es el de la
dependencia, esté implicado un solo sistema funcional de neurotransmisión, sino que, más bien, la
interacción entre diferentes sistemas de neurotransmisión suele ser la norma.
MODELOS ANIMALES EN EL ESTUDIO DE LA DEPENDENCIA
La dependencia ha sido estudiada mediante diversos paradigmas experimentales (Alguacil y cols.,

1992). Los métodos más utilizados han sido conductuales, basados en medir el refuerzo ocasionado
por las drogas, ya sea de forma directa o indirecta (Ambrosio y cols., 1995; Álamo y cols., 1999b).
Entre ellos cabe mencionar los métodos de la autoadministración de drogas, de estimulación eléctrica
cerebral y de localización preferencial.
El primer método de estudio es el de la autoadministración (Fig. 2A), que da una información
directa sobre las propiedades reforzadoras de las drogas de abuso. Con este método, se ha podido ob-
servar que el animal adopta un patrón de autoadministración que guarda un estrecho paralelismo con
NT NT NT NT NT
Sistemas NT
MECANISMOS
terapéuticos.
de recaptación NT NT NT Receptores
NT NT NT
Canales NT NT NT NT
iónicos NT Neurotrofinas
Proteínas G
Protein-
Segundos mensajeros tirosin-
dependientes kinasas
de protein-kinasas
Segundos mensajeros:
Protein-
AMPc, GMPc, Ca2+, NO, DAG Segundos mensajeros
tirosin-
independientes de
kinasas
protein-treonil-serin-kinasas
DE NEUROTRANSMISIÓN OPIOIDÉRGICOS…
Proteínas
RESPUESTAS BIOLÓGICAS
fosforilizadoras
Terceros mensajeros
Factores transcripción constitutivos Factores transcripción inducibles
GRT GRR
Procesos moduladores a corto plazo Procesos moduladores a largo plazo

RNMm
Síntesis ANIMALES KNOCKED OUT Modificación

proteica expresión
DÉCADAS 1960-70 DÉCADA 1980 DÉCADA 1990 DÉCADA 2000 génica
Figura 1. Avances históricos en el conocimiento de la neurobiología de los sistemas de neurotransmisión y de los mecanismos de acción de los agentes
psicotrópicos y de las drogas de abuso, incluyendo los sistemas intracelulares de transducción de las señales externas.
NO (óxido nítrico); DAG (diacil-glicerol); GRT (genes de respuesta temprana); GRR (genes de respuesta retardada).
Modificada de Álamo y López-Muñoz (1996) y Álamo y cols. (1998a).
método se puede determinar la frecuencia de estimulación, así como el umbral de corriente y la mo-
autoestimulación eléctrica de determinadas zonas cerebrales por diferentes drogas de abuso. Con este
reforzadoras de una droga, midiendo la capacidad de potenciar o reducir el efecto reforzador de la
El método de estimulación eléctrica cerebral da una información indirecta de las propiedades
método se puede observar la capacidad de determinados agentes farmacológicos de modificar el re-
la mayoría de las sustancias que pueden ser motivo de dependencia en el humano. Además, con este
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fuerzo provocado por una determinada droga y, por ende, nos permite el estudio de nuevos agentes
la conducta de abuso descrita en el humano, de forma que el animal es capaz de autoadministrarse
dificación de ambos parámetros por diversas sustancias. En este sentido, es destacable la observación
de que la mayoría de las drogas de abuso en el humano facilitan la autoestimulación cerebral en el
animal de experimentación.
Un tercer método para evaluar el refuerzo por la droga es la capacidad que ésta posee de pro-
vocar una localización preferencial (Fig. 2B). Este modelo emplea un dispositivo con dos cámaras
diferenciadas. En una de las cámaras, que habitualmente puede ser inhóspita para el animal (luz in-
tensa), recibe siempre la droga y en la otra cámara, más confortable para el animal (oscuridad), se le
administra una inyección de suero salino. Tan sólo dos días después de iniciado el experimento, los
animales muestran una preferencia por la cámara donde previamente se les administró la droga. Con
este modelo se puede medir el componente motivacional de la droga en estudio.
NEUROTRANSMISIÓN OPIOIDE
La década de los setenta fue fundamental en el conocimiento del funcionalismo opioide. En efecto,
hace casi treinta años que se sugirió la existencia de más de un tipo de receptores para los agentes
opiáceos (Goldstein y cols., 1971) y además se pensó en la posibilidad de la existencia de ligandos
endógenos específicos para estos receptores (Hughes y cols., 1975). Ambos eventos, receptores y pép-
tidos opioides endógenos (POE), han constituido la base del conocimiento actual de la función opioi-
dérgica y su implicación en la fisiopatología de los trastornos por abuso de sustancias (Alguacil y cols.,
1992). La tabla I muestra, a título ilustrativo, la distribución topográfica de receptores opioides y
POE en el sistema nervioso central (SNC).
Receptores opioides
En la actualidad, se han definido, al menos, tres subtipos de receptores opioides, cuyos genes han
sido clonados y cuyas características generales se muestran en la tabla II. Tanto los péptidos opioi-
des endógenos como los opiáceos exógenos son capaces de actuar sobre estos tres subtipos de recep-
tores opioides, que se denominan con las letras griegas Mu (µ), Delta (δ) y Kappa (κ). Desde el punto
Figura 2. Diferentes modelos animales

experimentales de estudio
de las drogodependencias. A: Prueba
de la autoadministración intravenosa
de drogas. B: Prueba
de la localización preferencial.
Tomada de Ambrosio y cols. (1995).
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIÓN OPIOIDÉRGICOS… 7
Tabla I. Topografía de los péptidos opioides endógenos y de los receptores opioides

Péptidos opioides endógenos (POE) Receptores opioides
Encefalina Dinorfina β-endorfina Mu Delta Kappa
Sustancia gris periacueductal • • • • •

Núcleo periventricular • •
Colículo inferior • •
Núcleos talámicos • •
Núcleos hipotalámicos • • • • •
Núcleo interpeduncular • •
Núcleos del rafe • • •
Núcleo estriado • • •
Área tegmental ventral • •
Sustancia negra • •
Amígdala • • • • •
Núcleo accumbens • • •
Tubérculo olfatorio • •
Tracto solitario • •
Núcleo pontino •
Núcleo neoestriado •
Hipocampo • • •
Corteza cerebral • • • • •
Tabla II. Características generales de los receptores opiáceos

Receptor µ Receptor δ Receptor κ
Nomenclatura
IUPHAR OP3 OP1 OP2
Molecular MOR DOR KOR
Nº aminoácidos 400 372 380
Opioides endógenos Betaendorfina > Betaendorfina = Dinorfina A >>
Dinorfina A > Encefalina = Betaendorfina >>
Encefalina Dinorfina A Encefalina
Agonistas DAMGO DPDE Espiradolina
Sufentanilo DSBULET U-69593
Morfina Deltofina C-1977
ICI-197067
U-50488H
Antagonistas Naltrexona Naltrexona Naltrexona
Naloxona Naloxona Naloxona
CTOP NORBNI
TCTAP
Funaltrexamina
Efector ↑ AMPc ↑ AMPc ↓ Ca++ (G)
↓ K+ (G) ↓ K+ (G)
Acciones Analgesia Analgesia Analgesia
↓ Centro respiratorio Disforizante
↓ Centro digestivo
Euforizante
de vista farmacológico, existen agonistas y antagonistas selectivos, que son capaces de definir farma-
cológicamente cada uno de estos receptores (Law y cols., 2000). Además, recientemente se ha codi-
ficado el DNA de un receptor “huérfano”, que exhibe un alto grado de homología con los receptores
opioides clásicos y al que se ha denominado ORL-1 (opioid receptor like), orfanina FQ o nociceptina
(Wick y cols., 1994). Por último, hay evidencias de la existencia de subtipos de cada uno de los re-
ceptores clásicos, y autores que sugieren la presencia de receptores ε, λ, ι, ζ. Sin embargo, el recep-
tor σ no se considera, en la actualidad, dentro de la familia de los receptores opioides (Corbett y
cols., 1999).
El análisis de la secuencia de estos receptores clonados indica que pertenecen a la superfamilia
de receptores acoplados a proteínas G y a la subfamilia de la rodopsina. Estos receptores tienen siete
dominios de transmembrana, con una región N-terminal extracelular y una cola intracelular C-termi-
nal. Además, presentan entre sí un 60% de elementos comunes, siendo la similitud entre los locus de
transmembrana de un 73-76%, mientras los sitios intracelulares guardan una similitud de entre un
86 y un 100%. Las divergencias son más manifiestas en la región N-terminal, en los locus extracelu-
lares y en la región C-terminal (Chen y cols., 1993; Corbett y cols., 1999).
Péptidos opioides endógenos

En realidad, los opiáceos actuarían a nivel del SNC y periférico imitando las acciones de unos
péptidos endógenos, denominados “opioides”, que desempeñan en el organismo su correspondiente
papel fisiológico. Además, el papel de estos opioides no se limita al fenómeno de la dependencia opiá-
cea, sino que participa también en la dependencia de otras drogas de abuso.
En el cerebro existe una mezcla compleja de péptidos que actúan como transmisores endógenos
sobre los receptores opioides. Estos péptidos se pueden clasificar dentro de cuatro familias. Una pri-
mera familia es la de la proopiomelanocortina, que contiene en su molécula fragmentos peptídicos
que se corresponden con la β-endorfina y la metencefalina. Además, existe una segunda familia, de-
nominada proencefalina, que tiene fragmentos de su estructura que se corresponden con una molé-
cula de leuencefalina y seis de metencefalina, perteneciendo a ella también la metorfamida. Existe
una tercera familia de péptidos opioides endógenos, llamada prodinorfina, que contiene en su es-
tructura tres fracciones peptídicas de dinorfina (dinorfina A, dinorfina A (1-8), dinorfina B), así como
la α y β neoendorfina y varias fracciones de leuencefalina. Finalmente, se ha descrito un cuarto pre-
cursor, la pronociceptina/orfanina FQ, que procura ligandos endógenos del receptor ORL-1, que ca-
recen de afinidad por los receptores µ, δ y κ opioides (Corbett y cols., 1999).
El espectro de ligandos endógenos opioides se ha incrementado con el conocimiento de la pre-
sencia de morfina y codeína endógenas, sintetizadas tanto en invertebrados como en vertebrados. En
este sentido, se ha podido demostrar que esta morfina endógena actúa, de preferencia, sobre un sub-
tipo de receptor µ, el receptor µ3, que ejerce sus efectos mediante la liberación de óxido nítrico (NO)
(Stefano y cols., 2000).
FUNCIONALISMO OPIOIDE Y SISTEMA CEREBRAL DE RECOMPENSA
Los péptidos opioides endógenos poseen una serie de funciones relacionadas con el apetito, con
el control del dolor, con la inmunomodulación (Vaccarino y cols., 1999), con las respuestas al estrés
(Przewlocki, 1993), considerándose además como las sustancias responsables de la recompensa natu-
ral que producen la ingesta, la bebida, la conducta de interacción social, el juego o el sexo. El em-
pleo de antagonistas opiáceos, como naloxona o naltrexona, atenúa las propiedades reforzadoras de
estos estímulos (Van Ree, 1996), por lo que puede postularse que los opioides endógenos desempe-
ñan un importante papel en los mecanismos de recompensa ante estímulos naturales (Iversen, 1983;
Herz, 1997).
Un hecho que nos interesa destacar es la participación de los distintos subtipos de receptores en
las propiedades reforzadoras de las drogas (Koob, 1992). El substrato farmacológico de las propieda-
des reforzadoras de los opiáceos ha sido estudiado a través del empleo de agonistas y antagonistas
selectivos de los distintos subtipos de receptores. Estos estudios han utilizado, fundamentalmente,
métodos conductuales, que miden el refuerzo por drogas, ya sea de forma directa o indirecta (Tabla
III). Empleando estos métodos, se ha podido demostrar que los opioides endógenos son reforzadores
positivos. Así, tanto la β-endorfina como el DPDE, un agonista de receptores δ, instauran la conducta
de autoadministración (Van Ree, 1996), así como la de localización preferencial (Herz y Spanagel,
1995), y ambos efectos son antagonizados por la administración de antagonistas inespecíficos de re-
ceptores opioides, como la naloxona (Amalric y cols., 1987), o por la administración de antagonistas
específicos de los receptores µ (CTOP) o δ (ICI-174864). Además, estos antagonistas son capaces de
provocar por sí mismos un estado de aversión en los citados paradigmas. En este sentido, el refuerzo
opioide parece estar mediado por agentes con afinidad sobre receptores µ o δ, lo que parece indicar
la existencia de un sistema de recompensa mediado por sustancias endógenas capaces de estimular
estos receptores. Este sistema de recompensa estaría activado tónicamente, ya que cuando es inte-
rrumpido, por ejemplo con antagonistas opiáceos, provoca estados aversivos. Por el contrario, la esti-
mulación de receptores κ estaría relacionada con las propiedades aversivas y disforizantes exhibidas
por algunos opiáceos. Además, el estímulo de receptores κ puede, incluso, abolir las propiedades re-
forzadoras de los agonistas µ (Mucha y Herz, 1985; Di Chiara y North, 1992; Pan, 1998; Álamo y
cols., 1999a).
Tabla III. Efecto de la administración de agonistas y antagonistas de receptores opioides y dopaminérgicos

sobre las propiedades reforzadoras de drogas
Autoadministración Autoestimulación Localización Actividad
eléctrica preferencial adenilatociclasa
Receptor Ag. Antag. Ag. Antag. Ag. Antag.
Opioides µ + - + N.E. + - Disminución

Opioides δ + - + N.E. + - Disminución
Opioides κ 0 0 0 N.E. 0 N.E.
D1 + - 0 - 0+ - Aumento
D2 + - + - + - Aumento
Ag. (agonista); Antag. (antagonista); + (refuerzo); - (antagonismo); 0 (sin efecto); N.E. (no estudiado).
Modificada de Self y Nestler (1995).
Es destacable el papel que, en este circuito de refuerzo, desempeña el sistema de la β-endorfina

en el SNC (Fig. 3). Este sistema nace en el núcleo arcuato del hipotálamo medio-basal y proyecta
sus conexiones a múltiples áreas cerebrales, que incluyen el sistema límbico, en especial el área teg-
mental ventral y el núcleo accumbens (Koob, 1992). La destrucción del hipotálamo medio-basal pro-
voca una deficiencia de β-endorfinas. En estas condiciones, se observa una disminución del efecto
cocaína
N. Acc.
NMDA
A Etanol
IN MDMA
RF
Figura 3. Representación O
IN
esquemática del sistema D Nicotina
dopaminérgico mesolímbico. k Cocaína
REFUERZO NIC
Se muestra la modulación MDMA
DA
del sistema opioide sobre D1 DA
DA DA DA
la liberación de dopamina
DA
en el núcleo accumbens, D2
δ
así como el efecto de diferentes
drogas de abuso sobre este eje. µ
AVERSIÓN δ
GABA
N. Acc. (núcleo accumbens); Heroína
BE
Heroína
N. Arc. (núcleo arcuato); µ
TA
ATV (área tegmental ventral);
- EN
B
Agonistas DA
ET
NIC (receptor nicotínico);
A
µ
-E
MDMA
N
D
Etanol
(3,4-metilendioximetanfetamina, δ
éxtasis), NMDA N. Arc. NIC
ATV
(N-metil-D-aspartato); κ
DA (dopamina).
aversivo de la naloxona. Sin embargo, las propiedades reforzadoras de los opiáceos exógenos y el efecto
aversivo de los agonistas κ permanecen conservados. Todo ello parece confirmar la existencia de un
circuito reforzador β-endorfínico, que se encuentra activado de forma tónica. Este circuito opioide
está, por tanto, relacionado con el efecto reforzador y puede ser un elemento del componente psí-
quico de la dependencia a las drogas (Herz, 1997; Álamo y cols., 1999a).
Además, estos péptidos opioides endógenos no sólo están implicados en la dependencia de opiá-
ceos, sino que también desempeñan un destacado papel en estados de dependencia provocados por
otras sustancias de abuso.
FUNCIONALISMO OPIOIDE, MECANISMOS DOPAMINÉRGICOS Y RECOMPENSA
Diversos hechos ponen de manifiesto que los efectos motivacionales de los opiáceos, así como
los de otras sustancias de abuso, son alterados por modificaciones en la transmisión dopaminérgica.
Ello ha hecho pensar a diversos autores en la posibilidad de que en los mecanismos de refuerzo a
drogas participe un sistema dopaminérgico común situado en el cerebro medio (Koob, 1992).
En este sentido, el sistema dopaminérgico mesolímbico (Fig. 4), que nace en el área tegmental
ventral y proyecta sus axones al núcleo accumbens, corteza prefrontal, tubérculo olfatorio y área sep-
tal, ha sido considerado, clásicamente, el substrato neurobiológico de la recompensa. Esta considera-
ción se basa en la observación de que la actividad sináptica de este sistema dopaminérgico se incre-
menta tanto por situaciones de refuerzo natural, como comida, sexo, bebida, como por un amplio
espectro de drogas de abuso, que incluyen tanto depresores como estimulantes del SNC. Así pues, el
funcionalismo opioidérgico puede mediar en la activación del sistema mesolimbocortical provocada
por la administración de diferentes sustancias de abuso (Spanagel y Weiss, 1999).
De esta forma, múltiples drogas que producen elevación del humor o euforia y, por ende, exhi-
ben la capacidad de provocar dependencia, liberan dopamina en el núcleo accumbens o en la corteza
Figura 4. Esquema ilustrativo

Corteza cingulada anterior
del sistema de neurotransmisión
Cerebelo
dopaminérgico en el cerebro de rata.
Destacan las dos vías
Núcleo dopaminérgicas principales:
Corteza estriado Sustancia negra
A9 Formación
vía nigroestriatal
frontal A8
reticular lateral y vía corticomesolímbica, esta última
Núcleo
accumbens A10
íntimamente relacionada
ATV Médula
espinal con el sistema opioide
Tubérculo en los mecanismos de refuerzo
olfatorio
Eminencia media de las drogas.
ATV (área tegmental ventral).
prefrontal. Esta liberación de dopamina puede ser directa, como sucede por ejemplo con los psicoes-
timulantes (cocaína o anfetamina), o puede ser indirecta, a través de la inhibición del neurotransmi-
sor inhibitorio GABA, como ocurre con los opiáceos (Fig. 3) (Álamo y cols., 1999a).
En efecto, los péptidos opioides modulan, de forma indirecta, la liberación de dopamina en el
núcleo accumbens. En este sentido, la aplicación, en el área tegmental ventral, de agonistas de re-
ceptores µ o δ provoca un aumento de dopamina en el núcleo accumbens, secundaria a una inhibi-
ción de la interneurona gabérgica. Por el contrario, el bloqueo de los receptores µ de esta área dis-
minuye la liberación de dopamina en el citado núcleo (Spanagel y Weiss, 1999; Álamo y cols., 1999a).
En relación con los receptores κ, el fenómeno es justamente el contrario; su estimulación produce in-
hibición de la liberación de dopamina (Di Chiara e Imperato, 1988). Por este motivo, se postula que
los agonistas de estos receptores pueden mostrar acciones aversivas. El equilibrio entre ambos recep-
tores opioides regularía los niveles de dopamina a nivel mesolímbico (Fig. 3) (Álamo y cols., 1999a).
La interacción entre sistema opioide y dopaminérgico se ha observado durante el síndrome de
abstinencia a opiáceos. Así, la administración de L-dopa o de apomorfina, que estimulan el funcio-
nalismo dopaminérgico, potencia diversos signos del cuadro de abstinencia, mientras que distintos
bloqueantes dopaminérgicos (pimozide, haloperidol, flupentixol) disminuyen la sintomatología de abs-
tinencia provocada por naloxona (El-Kadi y Sharif, 1998).
Por otra parte, la administración crónica de etonitazeno, agonista de receptores µ, aumenta la
densidad de receptores dopaminérgicos en el núcleo accumbens durante el síndrome de abstinencia,
pero hiporregula el receptor dopaminérgico tras abstinencia prolongada, lo que sugiere que los opiá-
ceos pueden provocar cambios adaptativos a largo plazo actuando mediante mecanismos dopaminér-
gicos (May y cols., 1998).
La acción de los opiáceos sobre la liberación de dopamina en el núcleo accumbens parece cen-
trarse en el área tegmental ventral. De hecho, mientras la aplicación de agonistas µ en dicha área in-
crementa la tasa de dopamina en el citado núcleo (Bals-Kubik y cols., 1993), la administración de
estos agonistas de forma directa en accumbens carece de efecto. Este hecho es consistente con la ob-
servación de que la administración de antagonistas dopaminérgicos o la destrucción selectiva de las
neuronas dopaminérgicas que terminan en el núcleo accumbens, mediante 6-hidroxidopamina (6-
OHDA), no disminuye la autoadministración de heroína (Shippenberg y cols., 1993). Estos datos ha-
blan a favor de que, en contra de la hipótesis clásica de la recompensa dopaminérgica en exclusiva,
existan mecanismos opioides directos en el núcleo accumbens que contribuyan a mantener la depen-
dencia de agonistas opiáceos (Spanagel y Weiss, 1999).
Por el contrario, en la conducta de localización preferencial a la heroína parecen estar implica-
dos, de modo primordial, mecanismos dopaminérgicos mesolímbicos. En efecto, la neurotoxina dopa-
minérgica 6-OHDA, así como el antagonista D1, SCH23390, inhiben la conducta de localización pre-
ferencial desarrollada por la administración de agonistas µ en el área tegmental ventral (Spanagel y
Weiss, 1999). Asimismo, en ratones mutantes, carentes de receptores D2, no se desarrolla la conducta
de localización preferencial a la morfina, sin que la localización preferencial a la ingesta de comida,
ni su conducta motora, ni la manifestación de la sintomatología de abstinencia se modifiquen (Mal-
donado y cols., 1997). Estos datos hablan a favor de una disociación entre los mecanismos implica-
dos en la recompensa, en los que la presencia del receptor D2 parece incuestionable, pero no en otras
conductas mediadas por opioides, como la de abstinencia (Maldonado y cols., 1997). Por consiguiente,
en este tipo de modelo de dependencia de opiáceos parece necesaria la integridad del sistema meso-
límbico dopaminérgico, mientras que en la conducta de autoadministración de opiáceos parecen exis-
tir, además, mecanismos opioidérgicos directos, independientes del sistema dopaminérgico (Spanagel
y Weiss, 1999).
En el mecanismo de acción del etanol parecen intervenir mecanismos opioides de forma similar
al comentado anteriormente. De hecho, el alcohol, mediante la liberación de opioides endógenos, in-
hibiría la interneurona gabérgica, por lo que se liberaría dopamina a nivel del núcleo accumbens. En
este sentido, las cepas mutantes carentes de receptor D2 muestran una intensa aversión por el alco-
hol, así como una menor afectación motora. Estos datos indican la importancia del receptor D2 como
un componente esencial de la vía implicada en la sensibilidad y autoadministración del alcohol (Phi-
llips y cols., 1998). Los datos expuestos permiten postular que el efecto inhibidor del consumo de al-
cohol, observado con la naltrexona, puede ser secundario a una interferencia con el refuerzo positivo
provocado por el etanol, al impedir la liberación de dopamina necesaria para el estímulo D2 en el nú-
cleo accumbens (Herz, 1997).
Los estudios comentados apoyan, si bien de forma parcial, el papel del sistema dopaminérgico
mesolímbico en el refuerzo inducido por diversas drogas en el animal de experimentación. Asimismo,
se ha podido comprobar que la actividad dopaminérgica mesolímbica está realmente incrementada
durante e inmediatamente después de la recompensa que producen la comida, la bebida y la activi-
dad sexual. Además, conductas condicionadas relacionadas con estos estímulos se asocian igualmente
con un incremento dopaminérgico en el núcleo accumbens. Sin embargo, de forma paradójica, estí-
mulos aversivos son capaces también de estimular este sistema, al igual que lo hacen determinados
estímulos neutros. Por consiguiente, se debe actuar con cautela antes de adoptar posturas maxima-
listas del tipo “dopamina en accumbens es sinónimo de placer”, ya que también estímulos aversivos
o neutros provocan un incremento funcional dopaminérgico (Álamo y cols., 1996).
Es por todo ello que se han elaborado hipótesis alternativas para explicar el significado del in-
cremento de dopamina en el sistema mesolímbico tras los citados estímulos. En este sentido, se ha
postulado que la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, producida por un refuerzo natu-
ral, como por ejemplo la comida, depende de la predictibilidad de la presentación del refuerzo. Así,
un refuerzo inesperado provoca una señal positiva dopaminérgica que decrece con la repetición del
estímulo. Esto ha permitido relacionar la activación dopaminérgica con el aprendizaje no sólo en el
consumo de drogas sino en otras situaciones (Spanagel y Weiss, 1999). Además, existe la posibilidad
de explicar el aumento de dopamina a nivel mesolímbico como una respuesta de curiosidad por parte
del animal ante un nuevo estímulo, independientemente de que sea positivo, negativo o neutro. De
esta forma, el aumento de dopamina reduce la posibilidad de que el estímulo sea considerado como
algo familiar y no sea tenido en cuenta. Esta hipótesis nos proporciona un modelo adicional para la
extrapolación al humano, ya que no valora de forma exclusiva el incremento de actividad motora o
el refuerzo producido por las drogas en el animal, sino también parámetros mucho más complejos
(Álamo y cols., 1996). Por lo tanto, se puede afirmar que, en la actualidad, no existe ninguna duda
de que el sistema dopaminérgico mesolímbico ejerce un papel fundamental en la adquisición de con-
ductas encaminadas a conseguir recompensa a través tanto de refuerzos naturales como de sustancias
adictivas. Pero, además, este sistema dopaminérgico parece desempeñar un papel importante en el
aprendizaje ante estímulos naturales, en condiciones de deprivación o ante situaciones de novedad
(Spanagel y Weiss, 1999).
FUNCIONALISMO OPIOIDE Y MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN INTRACELULAR
Las acciones de los opioides están mediadas por modificaciones bioquímicas que se producen al
nivel intracelular. Estas modificaciones intracelulares se producen a través de una serie de segundos
mensajeros que van a provocar los efectos que, a largo plazo, estos fármacos ejercen sobre las fun-
ciones celulares. En este sentido, son numerosos los datos que nos informan de las acciones que las
drogas ejercen al nivel de estas vías metabólicas intracelulares (Koob y Bloom, 1988; Nestler, 1994;
1997).
La acción de los agonistas opioides, ya sean endógenos o exógenos, sobre sus receptores va a tra-
ducirse por un amplio espectro de respuestas bioquímicas secundarias a la activación, inhibición o
modulación de los correspondientes efectores (Tabla IV), a saber: la adenilatociclasa (AC), los cana-
les de calcio tipo L y tipo N, la fosfolipasa C, los canales de potasio y las proteincinasas (PK) acti-
vadas por mitógenos (ERK1 y ERK2) (Law y cols., 2000).
Desde una perspectiva bioquímica, los receptores opioides están asociados a una serie de tipos
de proteínas G que interactúan con múltiples proteínas intracelulares para desencadenar varios efec-
tos biológicos (Fig. 5). En este sentido, tanto el receptor µ como el receptor δ están relacionados
con la AC, y la estimulación de ambos receptores provoca, por un mecanismo dependiente de una
proteína G, una disminución del AMPc y un aumento de la conductancia al potasio. Se sabe
que la acción mediada por el receptor δ está relacionada con la proteína Gi2, mientras que la relativa
al receptor µ está mediada por la proteína Go. Sin embargo, existe una cierta promiscuidad entre re-
ceptores, de forma que diferentes agonistas de receptores µ, δ y κ exhiben la capacidad de actuar so-
bre proteínas Gi/Go, de forma indistinta y con igual potencia (Offermann y cols., 1991). Además, se
ha descubierto una proteína G, insensible a la toxina pertussis, que inhibe asimismo la acumulación
de AMPc tras su estimulación. Esta proteína se denomina Gαz y guarda estrecha similitud (66% de
homología) con la Gαi. Sin embargo, esta proteína Gαz está relacionada con canales de calcio tipo N
y canales de potasio, lo que sugiere que podría expresar un papel adicional en la transmisión de la
señal opioide (Jeong e Ikeda, 1998).
La complejidad de la transducción opioide se acentúa si tenemos en cuenta que, además de la
acción inhibidora comentada, paradójicamente, los opioides pueden estimular la actividad AC.
Hasta el momento, se han clonado nueve isoformas de la AC, que muestran diferente sensibilidad a
14
Tabla IV. Respuestas celulares consecuentes a la activación de receptores opioides
Activación proteínas G • Inhibición / activación diferentes subtipos AC
• Fosforilización protein-cinasas cAMP-dependientes
• Inhibición canales calcio voltaje-dependientes (tipos N, P, Q, R)
• Activación canales potasio internalizados
Mecanismos desconocidos • Activación PLA2
• Activación PLCβ
• Activación PIP2
• Activación MAP-cinasa
• Hiporregulación CaM-cinasa II
• Activación canales potasio de gran conductancia activados por calcio
• Activación canales calcio voltaje-dependientes tipo L
• Inhibición canales calcio voltaje-dependientes tipo T
• Inhibición directa mediadores exocitosis
Otras vías efectoras Activación PLA2 • Activación canales potasio voltaje-dependientes
Activación PIP2 • Activación canales potasio
Activación PLA2 • Inhibición canales M
Inhibición AC • Inhibición canales cationes activados por hiperpolarización
Disminución AMPc
Activación PLCβ • Elevación niveles intracelulares calcio libre
Activación canales de calcio L
Activación PKC • Potenciación circulación NMDA
Inhibición AC • Inhibición liberación neurotransmisores
Activación canales potasio
Inhibición canales calcio voltaje-depend.
Activación MAP-cinasa • Regulación crecimiento y diferenciación celular
• Desensibilización e internalización receptores opioides
Activación canales potasio • Disminución excitabilidad neuronal
Desinhibición liberación transmisores • Incremento índice descarga neuronal
Activación CREB • Cambios expresión génica
AC (adenilatociclasa); PLA2 (fosfolipasa A2); PLCβ (fosfolipasa Cβ); MAP-cinasa (mitogen activated protein cinasa); PKC (protein-cinasa C); PIP2 (fosfatidil-inositol-difosfato); CaM-cinasa II (protein-cinasa tipo II dependiente de calcio y
caldmodulina); CREB (cAMP response element binding protein); NMDA (N-metil-D-aspartato).
Modificada de Corbett y cols. (1999).
C. ÁLAMO, F. LÓPEZ -MUÑOZ, E. CUENCA
Somatostatina Figura 5. Esquema representativo

D2 α2
D2 de la interrelación existente entre
GABA-B
GABA Opioides µ, δ M2 los mecanismos bioquímicos
α2 Opioides µ, δ
5HT1 intracelulares desencadenados por
Opioides κ 5HT1
5HT2 el estímulo de distintos sistemas de
R
R neurotransmisión, así como de los
R Gk Gi Gs
(–) (+) sistemas de transducción opiáceos.
AC NA (noradrenalina); 5-HT
Gs K+
PLC (serotonina); G (proteínas G);
(–)
(–) ATP PLC (fosfolipasa C); PIP2
Ca++ AMPc
PIP2 DAG (+) (+) (fofatidil-inositol 4,5-difosfato);
(+) IP3 (inositol trifosfato); DAG
PKC
(diacil-glicerol), AC
IP2 PKA
(+) (adenilatociclasa); PKA
(+) PKCaM (+) (protein-cinasa A); PKC
Ca++
CREB (protein-cinasa C); CaM-K II
(cinasa dependiente de calcio
y calmodulina); CREB (cAMP
BDNF response element binding protein);
BDNF (brain derived
neurotrophic factor).
sus reguladores, a saber, proteínas G, calcio y PKs (Tang y Hurley, 1998). Entre éstas, la AC-II y la
AC-IV, existentes ambas en el cerebro, junto con la AC-VII, incrementan la producción de AMPc y,
por ende, participan en la respuesta a opioides en el SNC. En este sentido, se sabe que en la poten-
ciación de la estimulación de receptores D1, ejercida por los agonistas de receptores δ, participa la
AC-II, la cual es, posiblemente, responsable de la potenciación de la analgesia opioide inducida por
la colecistokinina endógena (Noble y cols., 1993). Es interesante destacar que la acción paradójica-
mente estimuladora no se debe a un acoplamiento directo del receptor opioide con una proteína Gs,
sino que, al igual que sucede con los receptores del VIP o β-adrenérgicos, la unión a determinados
gangliósidos convierte la acción inhibidora en una actividad excitadora. De hecho, la unión de los re-
ceptores opioides δ al gangliósido GM1 incrementa los niveles de AMPc. Es de destacar, asimismo,
que los gangliósidos están ampliamente distribuidos en la superficie de múltiples neuronas y que, a
través del mecanismo comentado, pueden modular la analgesia, tolerancia y dependencia de opiáceos
(Crain y cols., 1998).
La complejidad del sistema AC se incrementa si tenemos en consideración que existen otras ru-
tas opioides capaces de estimular, más que de inhibir, la AC. En efecto, la AC-I y la AC-VIII son es-
timuladas por la calcio/calmodulina, mientras que la AC-II, la AC-IV y la AC-VII son inhibidas por
la fosforilización mediada por la protein-cinasa C (PKC). Por consiguiente, el panorama de actuación
de los receptores opioides sobre la actividad AC no es exclusivamente inhibitorio, como hasta el mo-
mento se creía, sino que resulta mucho más complejo (Sarne y cols., 1998).
En la actualidad, existen cada vez más evidencias que ponen de manifiesto un papel de las pro-
teínas G, como las Gi y Go, en las acciones agudas y crónicas de las drogas de abuso en el sistema
dopaminérgico mesolímbico. En primer lugar, la manipulación directa de estas proteínas G en el nú-
cleo accumbens regula la conducta de autoadministración de heroína y de cocaína. Además, se ha po-
dido comprobar que la administración crónica de opiáceos o cocaína provoca una disminución de los
niveles de proteína Gi y Go de forma selectiva en el núcleo accumbens. Tomados de forma conjunta

estos datos, se puede postular que las proteínas G median muchos de los efectos reforzantes de las
drogas de abuso y que la adaptación crónica de estas proteínas puede ser una parte fundamental de
los mecanismos fisiopatológicos relacionados con la drogodependencia (Álamo y cols., 1999a).
En la línea de lo comentado, la acción aguda de los opiáceos sobre la AC provoca una disminu-
ción de los niveles de AMPc, actuando sobre una proteína Gi, la cual disminuye la actividad de la
AC (Nestler y cols., 1993). Se ha postulado que durante la dependencia opiácea se producen cam-
bios adaptativos en la cadena del AMPc (Fig. 5). Así, la inhibición opioide de la AC, de forma pro-
longada, puede llevar a una regulación al alza del sistema, fenómeno que se ha relacionado de forma
directa con el desarrollo y expresión de la dependencia (Nestler, 1997). En este sentido, la inducción
de un síndrome de abstinencia se acompaña de un incremento brusco de los niveles de AMPc que
es manifiesto en el locus coeruleus, núcleo noradrenérgico relacionado con la sintomatología somática
de la abstinencia (Maldonado y cols., 1992). Es importante destacar que el tratamiento crónico con
morfina produce en el citado núcleo una regulación al alza de todos los pasos de la cascada del AMPc,
desde el receptor hasta la respuesta. En efecto, en las condiciones comentadas se observa una hipe-
rregulación de la proteína G, junto con un incremento de la AC, de las PK y de la fosforilización
proteica, lo que lleva a la estimulación de factores de transcripción y, en consecuencia, a la produc-
ción de cambios en la expresión genética (Fig. 5). De igual modo, en la dependencia opiácea se ob-
servan cambios en los niveles y en el estado de fosforilización del CREB (cAMP response element bin-
ding protein) (Maldonado y Valverde, 2000).
Ahondando más en estos estudios, en la actualidad existen evidencias directas para apoyar la hi-
pótesis de que la vía de fosforilización de proteínas dependientes del AMPc regula las propieda-
des reforzadoras agudas de las sustancias de abuso, y que la adaptación crónica de esta vía intrace-
lular puede representar parte de los mecanismos patofisiológicos implicados en la drogodependencia,
así como del mecanismo de acción de algunos psicofármacos. En definitiva, la regulación crónica y
aguda, por distintas drogas, de las proteínas G y de las vías en las que participa el AMPc puede pro-
vocar cambios en la función dopaminérgica mesolímbica a través de la fosforilización, mediante PK
dependientes de AMPc, de numerosos tipos de substratos proteicos (Álamo y cols., 1999a).
Conforme se avanza en los conocimientos de la biología molecular se va observando que las mo-
dificaciones comentadas durante la abstinencia y dependencia de opiáceos pueden ser más comple-
jas. Así, se ha podido observar que la administración prolongada del opiáceo produce, en el plexo
mientérico aislado de íleon de cobaya, un incremento de los niveles del RNAm de la AC-IV, sin afec-
tar los de la AC-I (Rivera y Gintzler, 1998). Si tenemos en cuenta que la AC-IV se comporta como
excitadora, el efecto consecuente a la administración crónica del opiáceo parece querer interpretar un
cambio en la respuesta, que pasaría de ser inhibidora a excitadora. En este cambio podría participar
el aumento de la fosforilización de la AC, mediada por una mayor actividad de la PKC, observada
bajo tratamiento prolongado con morfina (Chakrabarti y cols., 1998a). Este incremento en la activi-
dad de la PKC, tras administración prolongada con el agonista DADLE, puede ser el responsable de
la desensibilización de receptores δ, ya que se contrarresta con diferentes antagonistas de esta PK
(Yoon y cols., 1998).
Los cambios observados sobre los posibles mecanismos de dependencia pueden realizarse a tra-
vés de vías diferenciadas. En este sentido, los cambios postulados que afectan a la hiporregulación del
receptor µ, así como los cambios observados en la vía del AMPc, deben seguir mecanismos diferen-
tes, ya que la toxina pertussis modifica las alteraciones provocadas por el DAMGO sobre el nucleó-
tido cíclico pero no modifica la hiporregulación receptorial observada tras tratamiento crónico (Kato
y cols., 1998).
Por otra parte, una característica conocida de los receptores opioides es su capacidad de inhibir
la liberación de neurotransmisores mediante la disminución del influjo de calcio en la neu-
rona. Esta propiedad es extensiva a los tres tipos de receptores opioides, por su capacidad de actuar
sobre diferentes tipos de canales cálcicos (L, N, P/Q, R y T), y aparentemente no parece que la com-
plejidad de esta regulación sea menor que la comentada sobre la AC. De momento, se sabe que, en
cultivos de neuroglioma/blastoma (NG108-15), el receptor µ clonado se relaciona con un canal del
calcio tipo N (Morikawa y cols., 1995). En otras preparaciones, el canal tipo L se ha relacionado con
receptores µ y δ en cultivos hipofisarios GH3 (Piros y cols., 1995). Además, se pensó que la acción
de los opioides sobre estos canales estaba regulada por la proteína Gαo. Sin embargo, en la actuali-
dad, se piensa que estos canales cálcicos están inhibidos por la subunidad Gβγ, mientras que la Gαo es
indispensable para el acoplamiento del receptor opioide a la anteriormente citada subunidad. La de-
mostración más evidente se ha obtenido con ratones genéticamente carentes de la Gαo, en los cuales,
además de presentar hiperalgesia, los agonistas opioides carecen de la capacidad de inhibir los cana-
les de calcio (Jiang y cols., 1998).
Además, la regulación de los canales de calcio está afectada por múltiples eventos bioquímicos.
El estímulo de receptores µ y κ inhibe la corriente de calcio a través de canales tipo N. Sin embargo,
la activación de la PKC, secundaria al estímulo de estos receptores, provoca, mediante fosforilización,
la activación del canal tipo N, antagonizando la inhibición mediada por la proteína G (Kaneko y
cols., 1994). Por tanto, la acción resultante del estímulo de un receptor opioide puede manifestarse
como un estímulo, inhibición o un equilibrio entre ambas, en dependencia del efector que predomine.
Los péptidos opioides, mediante la activación de los canales de potasio, producen hiperpolari-
zación neuronal y previenen la propagación de los potenciales de acción. Este fenómeno se pone de ma-
nifiesto en el locus coeruleus tras la activación de receptores µ y δ, pero no de receptores κ, y es depen-
diente de una proteína G sensible a la toxina pertussis. Por el contrario, en la sustancia gelatinosa los
tres tipos de receptores aumentan la entrada de potasio en la neurona. La clonación de estos canales
ha demostrado la existencia de 14 subunidades responsables de la multiplicidad de efectos comentada.
Además, para mayor complejidad, se ha demostrado que el fosfatidil-inositol-difosfato (PIP2) está im-
plicado en la activación de una de estas subunidades, responsable del movimiento de potasio activado
por los opioides. Este hecho abre la posibilidad de un nuevo mecanismo regulador de movimientos ió-
nicos por opioides, a través de una modulación del metabolismo del PIP2 (Huang y cols., 1998).
Es necesario señalar que la acción de los opiáceos sobre los diferentes mecanismos de transduc-
ción no es exclusiva, y que diversos agentes capaces de actuar sobre distintos tipos de receptores pue-
den modificar mecanismos de transducción comunes a los de los opioides. Así, la acción sobre los ca-
nales de potasio se hace extensiva a receptores 5HT1A, de somatostatina, dopaminérgicos D2 y
receptores GABA-B, que pueden actuar también modificando los movimientos del citado ion. Asi-
mismo, la AC media también los efectos del estímulo de los receptores α2-adrenérgicos, D2, muscarí-
nicos, 5HT1A, además de los receptores opioides comentados. Los efectos consecuentes a la disminu-
ción de la entrada de calcio, secundario a una actuación sobre la proteína G, tampoco son exclusivos
de receptores opioides, ya que los agonistas α2 y gabérgicos son capaces de actuar sobre el efector del
canal del calcio. Es evidente que las relaciones comentadas entre distintos tipos de receptores, que
gozan de mecanismos de transducción de la señal intracelular comunes, como las proteínas G, sobre
los que pueden actuar diferentes neurotransmisores y moduladores, explican las posibles interferen-
cias existentes entre distintos agentes farmacológicos, como por ejemplo entre la clonidina, agonista
α2, y algunos aspectos fisiopatológicos y terapéuticos de la dependencia de opiáceos, y abren, al me-
nos desde una perspectiva teórica, un importante campo de investigación básica y terapéutica (Rubio
y cols., 1992; Álamo y cols., 1998b).
Independientemente de la conocida acción iónica de los opioides sobre canales de calcio y pota-
sio, los receptores opioides pueden regular otros canales iónicos. Así, la corriente excitatoria me-
diada por los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) es inhibida por el estímulo de receptores
µ. En este fenómeno parece intervenir la protein-cinasa A (PKA) (Xie y Lewis, 1997). Contrariamente,
el NMDA antagoniza la inhibición del incremento de AMPc, estimulado por forskolina, inducida por
agonistas de receptores δ, fenómeno en el que participa la PKC. Este efecto antagónico se hace ex-
tensivo, asimismo, a receptores µ y κ en otros cultivos neuronales (Cai y cols., 1997).
Por otra parte, los opioides pueden modular la vía de la fosfolipasa Cββ (PLCβ) y, en conse-
cuencia, la movilización intracelular del calcio. En este sentido, se ha podido demostrar que el estí-
mulo de receptores δ en diversos cultivos celulares (NG108-15, neuroblastoma humano SH-SY5), así
como de receptores δ clonados en células Ltk-, activa la PLCβ, lo que estimula la producción de ino-
sitol-trifosfato (IP3) y la subsiguiente movilización del calcio (Jin y cols., 1992). La PLCβ puede ser
activada por el estímulo de receptores µ, fenómeno observado en células CHO. En ambos casos, la
participación de la fracción Gβγ parece estar implicada, aunque no de forma exclusiva. Así, se han des-
crito otros elementos capaces de estimular la PLCβ, entre ellos la entrada de calcio a través de ca-
nales L. Por el contrario, se ha descrito la capacidad de inhibir la citada fosfolipasa mediante ago-
nistas de receptores κ. Esta diferencia de comportamiento entre subtipos de receptores no parece
extraña, ya que el receptor κ influye de forma atípica también sobre los movimientos iónicos de cal-
cio y de potasio (Misawa y cols., 1995).
El significado de la estimulación de la PLCβ por los opioides no parece demasiado trascendente,
si bien se ha relacionado con la actividad antinociceptiva supraespinal de los agonistas δ (Sánchez-
Blázquez y Garzón, 1998). Sin embargo, tras la estimulación de la PLCβ se activa la PKC, la cual
fosforiliza a la PLCβ, inactivándola. Por ello, a través de este mecanismo de retroalimentación, se li-
mita el efecto de los opioides crónicos sobre la PLCβ y la correspondiente producción de IP3 y los
movimientos cálcicos subsiguientes (Strassheim y cols., 1998).
En relación con la CaMK II (calcio caldmodulincinasa II), sabemos que es estimulada por la
morfina en hipocampo de rata. Es interesante destacar que, tras tratamiento crónico con morfina, se
produce una hiporregulación (down regulation) de esta cinasa. En estas condiciones, la administración
de naloxona provoca un síndrome de abstinencia que se acompaña, desde una perspectiva bioquímica,
con una regulación al alza (up regulation) de la CaMK II (Lou y cols., 1999).
Múltiples eventos celulares, como el crecimiento y la diferenciación, son regulados por la cas-
cada de la MAPK (mitogen activated protein kinasa) (Fig. 6). Existen, al menos, tres tipos de modelos
de MAPK; las ERK (cinasas reguladas por señales extracelulares), las JNK (jun N-terminal cinasas) y
las p38 cinasas. Las ERK1 y ERK2 pueden ser estimuladas a través de receptores opioides µ y δ en
diversos cultivos celulares. Estos efectos parecen participar en diversos fenómenos de tipo inmuno-
modulador ejercidos por los opioides. Asimismo, parecen participar en los fenómenos de desensibili-
zación y de internalización de receptores µ (Polakiewicz y cols., 1998). Es destacable la observación
NT, hormonas,
péptidos, aminas,
Factores drogas de abuso
de crecimiento
R E
G
Tir-K IONES
Figura 6. Vías de transducción
MAP-K Jak-STAT 2º Ms intraneuronales asociadas
a diferentes tipos de receptores.
NTs (neurotransmisores);
R (receptores);
PKs
Tir-K (tirosincinasas);
ESTEROIDES R MODIFICACIÓN PKs (proteincinasas);
EXPRESIÓN
GÉNICA MAP-K (mitogen activated
protein kinasa).
Modificada de Álamo y cols.
(1998a).
de una disminución de la actividad de las MAPK en neuronas corticales, eminencia media, núcleos
amigdalinos e hipotalámicos de ratas tratadas de forma crónica con morfina, pese a que este opiáceo,
de forma aguda, no altera estos parámetros. Por el contrario, durante la abstinencia de morfina, se
produce un incremento llamativo de la actividad fosforilizadora de las ERK en el soma y fibras del
locus coeruleus, tracto solitario y neuronas hipotalámicas (Schulz y Hollt, 1998). Estos datos abren una
importante vía de investigación sobre los fenómenos de tolerancia y dependencia opioide, ya que pa-
recen implicar a la cascada MAPK en los mismos.
Además, los opioides pueden intervenir en la vía de las MAPK a través de la acción, anterior-
mente comentada, sobre la fracción Gβγ, que es capaz de estimular una isoforma de la IP3K. A través
de esta vía, agonistas opioides µ estimulan la actividad de la proteincinasa B (PKB), conocida tam-
bién como Akt, que inhibe la apoptosis neuronal (Belcheva y cols., 1998), y fosforilizan la p70-ci-
nasa y la S6-cinasa, así como a los represores de la translación del RNAm, el 4E-BP1 y el 4E-BP2.
A través de estos efectores, los receptores opioides µ pueden regular el desarrollo neuronal y la plas-
ticidad sináptica, impidiendo la apoptosis (Law y cols., 2000).
Por otra parte, los opioides pueden regular señales generadas por factores de crecimiento. Así,
agonistas µ y κ disminuyen la activación de diversas ERK inducida por el factor de crecimiento epidér-
mico. En resumen, parece ser que la activación de la MAPK, la S6-cinasa, la p13-cinasa y las proteínas
SHC proporciona una importante señal mitogénica, por la cual los opioides pueden regular el creci-
miento celular, de forma variable en dependencia con los receptores implicados (Belcheva y cols., 1998).
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN, EXPRESIÓN GÉNICA Y DEPENDENCIA

Entre los múltiples posibles substratos implicados en los mecanismos de drogodependencia de-
bemos también considerar aquellos que están regulando la expresión génica. Existen dos tipos de evi-
dencias que sugieren que la alteración en la expresión génica puede contribuir de forma importante
a la drogodependencia. En primer lugar, varias proteínas dianas (proteínas G, proteínas de la vía del
AMPc), identificadas en el sistema dopaminérgico mesolímbico, son reguladas por drogas, y esta re-
gulación se produce por medio del RNAm (Fig. 7). En segundo lugar, se conoce, desde hace bastan-
tes años, que muchos fenómenos importantes de la adicción, tanto en el humano como en el animal
de laboratorio, pueden persistir por un período prolongado de tiempo, incluso toda la vida, tras la
discontinuación de la exposición a la droga. Estas consideraciones han estimulado a muchos investi-
gadores a examinar directamente la regulación de la expresión génica por drogas de abuso (Álamo y
cols., 1996).
En esta línea, se puede comprobar que las drogas que producen modificaciones en las vías in-
tracelulares de mensajeros pueden provocar alteraciones en la función de los factores de transcripción,
ya sea a través de una fosforilización directa de dichos factores o a través de la regulación de su
expresión. Estos factores de transcripción se unen de forma específica a secuencias de DNA, loca-
lizadas en las regiones promotoras de algunos genes, y aumentan o disminuyen la tasa de transcrip-
ción de dichos genes. Esta regulación genética, mediada por los factores de transcripción, puede al-
terar la expresión de proteínas diana específicas, que serían responsables de los cambios adaptativos
de la función celular que conducen a la adicción (Fig. 7) (Álamo y cols., 1999a).
Los factores de transcripción más conocidos son el CREB, el cFOS y proteínas relacionadas. El
CREB (cAMP response element binding protein) es un factor de transcripción encargado de mediar en
gran parte de las acciones del sistema del AMPc sobre la expresión génica. Este factor es la proteína
nuclear diana mejor caracterizada para la fosforilización por la PKA, así como para otras cinasas,
como la calcio-caldmodulina-cinasa, la glucógeno-sintasa-K y la RSK2 (Maldonado y Valverde, 2000).
Este sistema CREB puede ser considerado diana intracelular para diferentes sustancias de abuso, así
como para diversos agentes psicotrópicos (Fig. 5). En efecto, la administración aguda de morfina pro-
duce una disminución de la fosforilización del CREB, y por tanto una disminución de su actividad
en el locus coeruleus. Estos niveles no se modifican durante la administración prolongada de morfina,
Sustancia
psicoactiva
R 2º mensajero
c-jun
RNAm
c-fos
RNAm
Gen secundario
JU N
FOS
RNAm
Figura 7. Expresión de genes
de respuesta inmediata o tardía ante
el estímulo de diferentes sustancias
psicoactivas, como las drogas Proteína
de abuso.
pero tras la supresión de la droga se observa un incremento brusco de la fosforilización de este fac-
tor de transcripción (Guitart y cols., 1992).
Por otra parte, la administración crónica, aunque no la aguda, de morfina provocó un incremento
de los niveles de inmunorreactividad CREB en el locus coeruleus (Widnell y cols., 1994) y, contraria-
mente, una disminución de los mismos en el núcleo accumbens y en otras regiones cerebrales impli-
cadas en las propiedades reforzadoras de los opiáceos (Widnell y cols., 1996). Este efecto fue espe-
cífico, ya que no se observó en otras regiones cerebrales estudiadas. Estos resultados hablan a favor
de un papel para el CREB en la autorregulación de la vía del AMPc en el SNC, así como en la me-
diación de algunos de los efectos de los opiáceos. Así, el incremento del CREB en el locus coeruleus
puede contribuir a la regulación al alza de otras proteínas subsidiarias de la vía del AMPc y explicar
algunos efectos observados durante la administración crónica del opiáceo, así como tras su depriva-
ción. Del mismo modo, los cambios observados en el núcleo accumbens pueden guardar relación con
las propiedades reforzadoras de los opiáceos. Así, se pudo observar, como se ha comentado, que la
administración prolongada del opiáceo produce, en el plexo mientérico aislado de íleon de cobaya, un
incremento de los niveles del RNAm de la AC-IV, sin afectar los de la AC-I (Rivera y Gintzler, 1998).
La relevancia de los cambios bioquímicos, durante la dependencia opiácea, sobre la conducta ani-
mal empiezan a clarificarse gracias al abordaje genético. En este sentido, se han obtenido ratones mu-
tantes, con déficit total de CREB, que no son viables, ya que mueren al nacer. Sin embargo, existe
una variedad mutante que carece de las dos formas principales del CREB (CREBα y CREB∆), aun-
que su forma menor (CREBβ) se encuentra regulada al alza. En este mutante, CREBα∆, la respuesta
motora y antinociceptiva inducida por la morfina no se modifica. El tratamiento crónico con el opiá-
ceo no provoca cambios diferenciales con respecto a la cepa no mutante. Sin embargo, la manifesta-
ción del síndrome de abstinencia, provocado por naloxona, fue mucho menos severa en la cepa mu-
tante CREBα∆. De hecho, algunos de los síntomas, como la ptosis y el olfateo, desaparecieron.
Asimismo, se observó que la tolerancia a los efectos crónicos de la morfina fue menor en la cepa mu-
tante. Estas alteraciones no se acompañaron de una modificación en el número o en la sensibilidad
de los receptores opioides en los ratones CREBα∆ (Maldonado y cols., 1996; Blendy y Maldonado,
1998).
Todos estos datos tienen gran importancia, ya que confirman la capacidad de la morfina para
modificar el sistema de transducción del AMPc a través del CREB, responsable de la regulación de
una serie de genes específicos implicados en la adaptación in vivo, en zonas como el núcleo accum-
bens y el locus coeruleus, de conocida significación funcional en el fenómeno de la drogodependencia.
Además, la adaptación de estas vías y núcleos puede contribuir a inducir cambios en los mecanismos
de refuerzo que caracterizan la adicción a los opiáceos (Álamo y cols., 1996; 1999a).
En este sentido, se han podido observar cambios a largo plazo en la actividad celular, detectados
por un aumento de la expresión cFOS en diversas áreas cerebrales, motivados por la exposición cró-
nica a la morfina (Erdtmann-Vourliotis y cols., 1998). Asimismo, se han observado incrementos
importantes de este gen de respuesta inmediata, cFOS, durante el síndrome de abstinencia a opiá-
ceos, en estructuras cerebrales como el locus coeruleus, la amígdala, el núcleo accumbens, la corteza, el
hipotálamo y otras áreas autonómicas del cerebro (Stornetta y cols., 1993). Estos cambios en la ex-
presión cFOS, tras la acción de los opiáceos, pueden estar mediados por el CREB, aunque no de
forma exclusiva. De hecho, en los ratones mutantes CREBα∆ se producen aumentos de estos genes
de respuesta inmediata, cFOS y cJUN, pese a la reducción del CREB y a una menor sintomatología
de abstinencia (Maldonado y cols., 1996). Estos datos parecen indicar que la citada respuesta no está
mediada sólo por el CREB, sino que existen otros elementos de esta familia de factores de trans-
cripción, como el CREM (cAMP response element modulator protein) o el ATF-1 (activator transcription fac-
tor 1), que pueden, además, estar implicados (Maldonado y Valverde, 2000).
La participación del CREB en la manifestación del síndrome de abstinencia a opiáceos se ve ava-
lada por experimentos con nucleótidos que, administrados en el locus coeruleus, reducen, de forma lo-
calizada, los niveles de aquél. En estas condiciones, la expresión somática del síndrome de abstinen-
cia se ve disminuida. Asimismo, las descargas del locus coeruleus durante la abstinencia son suprimidas
por completo. Además, previene la regulación al alza de la tirosina-hidroxilasa y de la AC-VIII indu-
cida por la morfina (Lane-Ladd y cols., 1997). Todos estos cambios son revertidos por la activación
de la PKA, pero no se modifican por la activación de AC con forskolina. Estos datos indican la par-
ticipación del CREB, a nivel del locus coeruleus, en la manifestación de la dependencia de opiáceos y
hablan a favor de que el incremento de este factor de transcripción sea el responsable de la regula-
ción al alza de la AC-VIII y de la tirosina-hidroxilasa durante el síndrome de abstinencia.
Estos incrementos del cFOS en diversas áreas cerebrales implican receptores opioides, pero tam-
bién pueden participar otros mecanismos receptoriales, ya que el fenómeno comentado se ve poten-
ciado por la administración conjunta de opiáceos y agonistas de los receptores 5HT3 (Frankel y cols.,
1998).
REGULACIÓN DE RECEPTORES OPIOIDES Y MECANISMOS DE DEPENDENCIA OPIÁCEA
Como sabemos, la disminución del número o de la sensibilidad de los receptores opioides

(down regulation) no es ni más ni menos que una manifestación de cambios en la expresión génica de
los mismos, que se ponen en marcha tras tratamiento prolongado con diversas sustancias de abuso.
Estas modificaciones se han relacionado con diversos aspectos de la dependencia y en especial con el
fenómeno de la tolerancia. En efecto, la administración crónica de diferentes agonistas opioides µ
(morfina, fentanilo o DAMGO) produce, en cultivos de células ováricas de hámster chino, una hipo-
rregulación de estos receptores (Kato y cols., 1998). De modo similar, la administración crónica, pero
no aguda, de morfina al ratón disminuye en un 50% la cantidad de proteína receptorial µ (Bernstein
y Welch, 1998). Sin embargo, es destacable que la disminución en el número de receptores no se
acompañó, en la mayoría de los estudios realizados, de un decremento del RNAm de los mismos (Law
y cols., 2000).
Uno de los mecanismos que pueden alterar el funcionalismo opioide es la desensibilización de
los receptores. El primer paso en la desensibilización de un receptor, como sucede con los receptores
β-adrenérgicos, suele centrarse en su fosforilización. En este sentido, se ha podido observar que los
receptores de los opioides pueden ser fosforilados, por diversas PK, tras la administración continuada
de algunos de sus agonistas. La desensibilización, por fosforilización, del receptor µ parece demos-
trada con diferentes agonistas. Sin embargo, con la morfina se observan datos contradictorios en de-
pendencia con los tejidos explorados (Chakrabarti y cols., 1998b).
La fosforilización del receptor parece realizarse a nivel del terminal carboxílico y está mediada
por PK pertenecientes a diversas familias. Entre éstas, las pertenecientes a las GRK parecen ser las
implicadas, de forma preferente, en la fosforilización del receptor µ. No obstante, también pueden
intervenir otras cinasas, como la CaMK II, la PKA y las ERK1 y ERK2, pertenecientes a las MAPK,
encargadas especialmente de fosforilizar al receptor µ. Así, la PKA desensibiliza al receptor µ en tra-

tamiento crónico y los inhibidores de las MAPK (PD98059, wortannin o LY294002) bloquean la fos-
forilización y desensibilización de receptores µ inducidas por el DAMGO (Polakiewickz y cols., 1998).
Pese a lo expuesto, no existe una demostración directa de que la desensibilización receptorial µ sea
una consecuencia directa de la fosforilización del mismo (Law y cols., 2000).
Existen datos experimentales que parecen señalar que los mecanismos comentados anteriormente
son similares en lo referente a la fosforilización del receptor δ. Sin embargo, en este caso parece exis-
tir una buena correlación entre fosforilización, mediada entre otras por la PKC, y su desensibiliza-
ción, tal y como se ha podido demostrar en diversos cultivos celulares (Hasbi y cols., 1998). Asi-
mismo, el receptor κ es susceptible de hiporregularse y desensibilizarse tras la administración de
agonistas a diversos cultivos celulares (Zhu y cols., 1998).
Otro fenómeno que se ha podido detectar con respecto a los receptores opioides es su capaci-
dad de internalizarse y, por tanto, disminuir su número (down regulation) en la superficie celular. La
internalización de los receptores µ y δ y su hiporregulación han sido observadas tras la administra-
ción de agonistas en diversas líneas celulares, no siendo capaces de ocasionarla ni agonistas parciales
ni antagonistas de los mismos (Law y cols., 2000). Asimismo, el comportamiento de la morfina so-
bre el receptor µ es destacable, ya que es capaz de hiporregular este receptor, pero, en contra de lo
que sucede con otros agonistas, no provoca la internalización del mismo. El mecanismo de este fe-
nómeno necesita ser dilucidado (Baumhaker y cols., 1993). Por otra parte, la morfina es capaz de in-
ducir la internalización de receptores δ, pero necesita la presencia de receptores µ, como se pone de
manifiesto al ser bloqueado el efecto por el antagonista específico del receptor µ, β-funaltrexamina
(Law y cols., 2000).
Al contrario de lo expuesto, la administración crónica de antagonistas opioides puede regular al
alza (up regulation) a los receptores opioides. Así, la naloxona produce un incremento moderado de
la densidad de receptores µ en células ováricas de hámster (Kato y cols., 1998), mientras que la naltre-
xona incrementa la densidad de receptores δ (Kest y cols., 1998). Esta regulación al alza observada
con la administración de antagonistas opiáceos podría explicar la tolerancia al dolor apreciada en adic-
tos a opiáceos bajo tratamiento con naltrexona (Compton, 1998). Por otra parte, la exposición pre-
natal a buprenorfina, opiáceo agonista-antagonista mixto, provoca un incremento al alza de recepto-
res κ y una disminución de receptores µ (Belcheva y cols., 1998).
Por otra parte, diversos agentes no opioidérgicos son capaces de modificar la expresión de
receptores opioides. La expresión genética de los receptores opioides es alterada de forma marcada
por la exposición al alcohol o la cocaína. Así, el tratamiento con cocaína induce una regulación al
alza del RNAm de receptores µ en el núcleo accumbens (Azaryan y cols., 1996) o una disminución
en el RNAm del receptor κ en la sustancia negra (Azaryan y cols., 1998). Estos efectos podrían ser
secundarios al incremento de dopamina inducido por la cocaína o bien a una modificación de los fac-
tores de crecimiento o de segundos mensajeros que regulan la actividad de PK. El alcohol aumenta
la transcripción de receptores opioides δ en cultivos de neuroblastoma. Este efecto es bloqueado por
la activación de la PKA. Es interesante destacar que estas modificaciones del RNAm de receptores
opioides µ y δ inducidas por el alcohol son más marcadas en el núcleo estriado e hipotálamo de ce-
pas de ratones preferentes por el alcohol (Winkler y cols., 1998).
Los factores de crecimiento pueden alterar la expresión génica de receptores opioides. Así, el NGF
(nerve growth factor) incrementa los niveles de RNAm y de receptores opioides δ. Asimismo, se ha po-
dido observar que el RNAm de receptores κ es incrementado por otros factores de crecimiento (bFGF,
PDFG-BB). Por otro lado, algunas interleucinas elevan niveles del RNAm de receptores µ en diversas
zonas cerebrales. Todo ello habla a favor de que el control de los receptores opioides por agentes ex-
ternos es incuestionable (Law y cols., 2000).
FUNCIONALISMO OPIOIDE EN RATONES CON CARENCIA SELECTIVA

DE RECEPTORES OPIÁCEOS (RATONES KO)
El aislamiento de genes de receptores, junto con la identificación de su estructura, proporciona

una gran oportunidad de definir la participación de un determinado receptor en el efecto de un fár-
maco o sustancia de abuso. En esta línea, resulta de gran utilidad obtener especies de animales de
experimentación carentes de un determinado receptor, existiendo ratones que carecen de los diferen-
tes receptores opioides y conservan el resto de receptores en sus niveles normales. La conducta ge-
neral de estos animales se diferencia poco de la de las cepas que poseen el receptor en cuestión.
Así, los ratones carentes de receptor µ exhiben ligeros cambios en la actividad locomotora, pero
tienen una menor actividad sexual y, en general, responden de forma normal en diferentes pruebas
de analgesimetría térmicas y mecánicas. En estos animales, la carencia del receptor µ no se acompaña
de un aumento, ni de una modificación de la distribución topográfica de los otros receptores opioi-
des (δ, κ), ni de un incremento de los péptidos opioides endógenos. En el ratón carente de recepto-
res µ, la administración de morfina carece de efecto analgésico (Matthes y cols., 1996) y su capaci-
dad letal se pone de manifiesto sólo a dosis muy elevadas. Además, en estos animales, la morfina fue
incapaz de desarrollar la conducta de localización preferencial. Asimismo, la dependencia de la mor-
fina, en estos ratones carentes de receptor µ, se produce a dosis elevadas, capaces de estimular ines-
pecíficamente a los distintos receptores opioides. En estas condiciones, la administración de naloxona
no provocó sintomatología de abstinencia. Estos datos hablan a favor de la importancia de los re-
ceptores µ en la analgesia, así como en el refuerzo y en el desarrollo y expresión de la dependencia
morfínica (Matthes y cols., 1996). Tomando estos datos en conjunto, se puede deducir que los re-
ceptores δ y κ, en los parámetros comentados, ejercen un papel minoritario.
Existen discrepancias sobre la actividad de agonistas δ en ratones con carencia de receptores µ.
La eficacia analgésica, tras administración i.c.v. del DPDPE, se mantiene, pero no se manifiesta tras
administración intratecal, lo que parece justificar una acción del DPDPE sobre diversos tipos de
receptores. Además, en ratones carentes de receptor µ se observa una menor hiporregulación de los
receptores δ (Kieffer, 1997). Estos datos sugieren que la analgesia mediada por el receptor δ se en-
cuentra bajo la influencia del receptor µ, al menos a nivel espinal, pudiendo existir una interacción
funcional de ambos receptores (Maldonado y Valverde, 2000). Sin embargo, la eficacia analgésica y
los efectos respiratorios (Maldonado y Valverde, 2000) de agonistas κ se mantienen en los ratones
carentes de receptor µ (Law y cols., 2000), lo que parece indicar una actuación independiente de am-
bos receptores.
En ratones con deficiencia de receptores δ, la analgesia espinal ejercida por el DPDPE fue muy
poco marcada. Sin embargo, la analgesia supraespinal no se vio afectada, pero desapareció en los ra-
tones con doble carencia de receptores δ y µ, lo que parece indicar, como se ha comentado, la exis-
tencia de una interacción física, aún no demostrada, entre ambos tipos de receptores (Law y cols.,
2000). En los ratones carentes de receptores δ, la analgesia morfínica no se vio afectada. Asimismo,
la tolerancia a la actividad analgésica de la morfina, tras diez días de tratamiento, se mostró total-
mente abolida (Zhu y cols., 1999). Esto parece indicar la escasa importancia de este receptor en la
instauración de la tolerancia a la morfina (Law y cols., 2000).
Los ratones carentes de receptor κ exhiben, en condiciones basales, aspecto y conducta nor-
males. Además, su dotación receptorial µ y δ, en número y distribución, junto con los niveles de pép-
tidos opioides endógenos, fueron indiferenciables de los observados en ratones controles (Simonin y
cols., 1998). Sin embargo, la carencia de receptor κ hace que estos animales exhiban una mayor sen-
sibilidad en pruebas de dolor de procedencia visceral, lo que parece indicar que estos receptores po-
drían estar implicados en el control de dolores profundos (Law y cols., 2000). Este receptor no pa-
rece estar implicado en la analgesia morfínica ante estímulos térmicos, ni en la recompensa provocada
por el opiáceo, ya que no se altera la localización preferencial en los animales con carencia de re-
ceptor κ. No obstante, el receptor κ participaría en la sintomatología de abstinencia morfínica pro-
vocada por la naloxona, la cual estaría atenuada (Simonin y cols., 1998).
En la actualidad, existen cepas con carencias específicas de genes para diferentes receptores opioi-
des, así como con deficiencias genéticas para la β-endorfina y preproencefalina. Así, se han generado
ratones con carencia de dos tipos de receptores opioides, o lo que es lo mismo, con un solo tipo de
receptor opioide, lo que dará un mayor nivel de información sobre el papel de cada receptor aislado
y las posibles interacciones entre ellos (Kieffer, 1999).
FUNCIONALISMO OPIOIDE Y DEPENDENCIA DEL ALCOHOL
Durante mucho tiempo se ha conjeturado sobre la relación existente entre el alcoholismo y el sis-
tema opioide. En la actualidad, existen múltiples evidencias que sugieren que este sistema forma parte
de los neurocircuitos responsables del alcoholismo. De hecho, algunos estudios experimentales ponen
de manifiesto que los antagonistas de receptores opioides, como la naloxona o la naltrexona, dismi-
nuyen la autoadministración de etanol en diversas especies de animales de experimentación. Quizá
la mejor evidencia de la citada interacción viene dada por la clínica. En este sentido, múltiples ensa-
yos clínicos demuestran que la naltrexona disminuye el consumo, la avidez y la tasa de recaídas en
individuos alcohólicos (O’Malley, 1996). Esta experiencia clínica ha permitido que la naltrexona se
haya convertido en un tratamiento aprobado para el alcoholismo (Álamo y cols., 1999a).
La existencia de la interacción alcohol-opioides se desprende también de los efectos farmacológi-
cos agudos del alcohol y la morfina, que son, en cierta medida, parecidos. Ambos provocan hipoter-
mia, euforia, analgesia, activación locomotriz y son susceptibles de los fenómenos de tolerancia, que
es cruzada entre ambos, y de dependencia. Además, los síndromes de abstinencia a ambas sustancias
tienen muchos elementos en común. Todo ello parece indicar que existe una base neurobiológica, al
menos en parte, compartida (Kalant, 1997).
Los mecanismos que intentan explicar la interacción entre el alcohol y el sistema opioide se cen-
tran en diferentes aspectos. Un primer mecanismo intentaría explicar la interacción a través del es-
tímulo de receptores opioides por derivados metabólicos del alcohol. La condensación de acetal-
dehído con dopamina formaría derivados tetrahidroisoquinolínicos, capaces de estimular receptores
opioides (Myers, 1989). De hecho, estas sustancias pueden producir un incremento del consumo vo-
luntario de alcohol en monos, que es revertido, de forma dosis dependiente, por la naloxona. Sin em-
bargo, este mecanismo no parece explicar, por sí solo, la interacción, ya que las concentraciones ce-
rebrales alcanzadas de tetrahidroisoquinolinas son poco trascendentes (Weiss y cols., 1993).
Una segunda propuesta de interacción vendría dada por la capacidad exhibida por el alcohol de
modificar las propiedades de los receptores opioides. Muchos de estos estudios, realizados tanto
in vitro como in vivo, son equívocos, probablemente debido a las diferencias metodológicas. Charness
y cols. (1993) han comprobado que, en cultivos con líneas celulares de neuroblastoma-glioma, el al-
cohol, en condiciones compatibles con las empleadas en clínica, provoca un incremento marcado y
selectivo del RNAm codificador de receptores opioides δ, que se acompaña, además, de un aumento
de la expresión de estos receptores. Este efecto es bloqueado por la activación de la PKA. Es intere-
sante destacar, como ya se ha adelantado, que estas modificaciones del RNAm de receptores opioi-
des µ y δ inducidas por el alcohol son más marcadas en el núcleo estriado e hipotálamo de cepas de
ratones preferentes por el etanol (Winkler y cols., 1998).
De hecho, se ha podido comprobar que la capacidad de unión de ligandos opioides a receptores
µ en áreas límbicas de cepas de animales preferentes de alcohol, entre las que se encuentra el núcleo
accumbens, está elevada. Este hecho se pone de manifiesto, en estas líneas de animales preferentes,
incluso antes de haber sido expuestos al consumo de alcohol (McBride y cols., 1998). Puesto que es-
tas áreas límbicas están íntimamente relacionadas con los circuitos relacionados con la recompensa,
se podría pensar que el mayor consumo alcohólico, en esta cepa preferente, se debe a una mayor ac-
tivación de receptores µ. De hecho, el bloqueo de estos receptores, con el antagonista β-funaltrexa-
mina, disminuye la ingesta de alcohol en estos animales, lo que indica la mediación de receptores µ
en la preferencia alcohólica (Krishnan-Sarin y cols., 1998).
Hechos similares han sido descritos para los receptores δ, existiendo diferencias entre cepas pre-
ferentes y no preferentes por el alcohol (Sioni y cols., 1998). Asimismo, en humanos, se han descrito
diversas evidencias que ponen de manifiesto la existencia de diferencias genéticas en la actividad de
los opioides y receptores endógenos en sujetos con vulnerabilidad al alcoholismo. Sin embargo, los
datos no son, por el momento, concluyentes (Vaccarino y cols., 1999).
La tercera posibilidad de interacción entre el sistema opioide y el alcohol se basa en múltiples
estudios, en los que se pone de manifiesto, a veces de forma variable, la capacidad exhibida por el
alcohol, de forma aguda o crónica, de modificar el contenido y la liberación de los péptidos opioi-
des endógenos en diversas áreas y tejidos cerebrales. No obstante, los resultados son muy variables,
dependiendo del péptido estudiado, de la región cerebral y de las dosis y condiciones de administra-
ción del alcohol (Herz, 1997). Pese a ello, parece demostrado que el etanol interviene, aunque exis-
ten divergencias en el sentido de la misma, en la biosíntesis y liberación de los opioides endógenos.
A pesar de la inconsistencia de estos resultados, motivados en muchos casos por variables meto-
dológicas, no parecen existir dudas sobre la capacidad del etanol de liberar determinados opioides en-
dógenos (Herz, 1997). Así, se ha podido demostrar que la administración aguda de etanol provoca
un incremento de los opioides plasmáticos, al igual que un incremento de los niveles de metencefalina
y β-endorfina en hipotálamo, hipófisis y núcleo estriado. Estos opioides endógenos actúan, preferente-
mente, sobre receptores µ y δ, provocando un refuerzo positivo en el animal de experimentación. Este
fenómeno es más marcado en las ratas con preferencia genética por el alcohol (Froehlich y cols., 1991).
En efecto, la administración aguda de etanol incrementa la tasa de β-endorfina en hipotálamo,
efecto que no se acompaña de un incremento en su síntesis, ya que los niveles del RNAm de su pre-
cursor, la proopiomelanocortina, no se modificaron (Fang y cols., 1998; Popp y Erickson, 1998). Sin
embargo, cuando se produce un incremento del consumo de alcohol, se elevan tanto los niveles de β-
endorfina como los de su precursor, en el hipotálamo. Asimismo, con concentraciones elevadas de al-
cohol, los niveles de β-endorfina se incrementan también en zonas cerebrales, como el núcleo ac-
cumbens y el área tegmental ventral, íntimamente relacionados con los circuitos de recompensa
(Rassmusen y cols., 1998). Estas modificaciones parecen más marcadas en cepas de ratas que exhi-
ben una preferencia genética por el alcohol (Terenius, 1996).
Además, las cepas de ratas con consumo preferente exhiben, incluso en ausencia de ingesta de
alcohol, una mayor afinidad por receptores µ en diversas áreas límbicas que incluyen el núcleo ac-
cumbens (McBride y cols., 1998). Puesto que estas áreas pertenecen a circuitos implicados en los me-
canismos de recompensa, se postula que puede existir una predisposición genética al consumo de al-
cohol, por estar incrementadas las propiedades reforzadoras a través de mecanismos en los que
participan, por un lado, la liberación de opioides endógenos y, por otro, la mayor sensibilidad de los
receptores µ (Vaccarino y cols., 1999). Asimismo, en las personas con riesgo de alcoholismo, se ha
detectado que el consumo de alcohol produce un incremento de la β-endorfina plasmática (Gianou-
lakis y cols., 1996).
El estudio de la influencia del alcohol sobre los niveles de dinorfina, péptido opioide endógeno
que actúa sobre receptores κ y está, por tanto, dotado de propiedades aversivas o neutras, resulta tam-
bién de interés. Se sabe que la administración crónica no modifica los niveles de RNAm de los
precursores de la proencefalina, ni de prodinorfina en el núcleo estriado (Mathieu-Kia y Besson, 1998).
Además, se ha podido observar que las ratas con preferencia por el alcohol tienen, en condiciones ba-
sales, un nivel inferior de dinorfina y de encefalinas, y que la ingesta de alcohol eleva, en el núcleo
accumbens y la hipófisis, los niveles de encefalinas, lo que puede traducirse, al actuar sobre recepto-
res µ y δ, por un refuerzo positivo. En estas ratas preferentes, los niveles de dinorfina no se modifi-
can por la ingesta alcohólica, por lo que las propiedades aversivas de este opioide endógeno no apa-
recen. A partir de estos datos podría afirmarse que las ratas no alcohólicas no experimentan un refuerzo
positivo tras la ingesta de alcohol, por no incrementar los niveles de encefalinas, e incluso pueden,
por una mayor influencia moduladora de la dinorfina, exhibir un estado aversivo que les dificultaría
convertirse en alcohólicas (Terenius, 1996).
Si tenemos en cuenta que el estímulo de receptores µ y δ produce, habitualmente, una disminu-
ción de la actividad AC y, consecuentemente, a través de proteínas G inhibidoras, una inhibición de
la formación de AMPc, se puede pensar que un mecanismo del refuerzo por drogas podría estar si-
tuado a este nivel de transducción postreceptorial. Este efecto bioquímico, por el contrario, no se pone
de manifiesto con los agonistas opiáceos del tipo κ, que, como anteriormente hemos señalado, no mo-
difican la conducta de autoadministración, autoestimulación o localización preferencial y, por tanto,
carecen de poder adictivo. Estas modificaciones bioquímicas, observadas en paralelo con las conduc-
tuales, se producen también con agentes que actúan a través de mecanismos dopaminérgicos, como
la cocaína o las anfetaminas, y que exhiben la capacidad de provocar dependencia (Álamo y cols.,
1999a).
Del conjunto de los datos comentados parece poder deducirse, con las lógicas reservas metodo-
lógicas, que la administración crónica de alcohol provoca cambios en el funcionalismo opioidérgico
relacionados con la proopiomelanocortina (precursora de la β-endorfina), que pueden conducir a un
proceso de adaptación, caracterizado por un déficit endorfinérgico y una disminución de la actividad
receptorial µ, o bien un incremento de la densidad de receptores opioides δ, que puede estar asociado
a un mayor efecto reforzador del alcohol (Guardia y cols., 1998).
Por otra parte, se ha podido observar que los opioides ejercen un papel modulador de los efec-
tos motivacionales del alcohol (Fig. 8). En este sentido, se ha constatado que el alcohol produce lo-
calización preferencial cuando se acompaña de estímulos estresantes, capaces de liberar opioides, pero
no en ausencia de éstos (Matsuzawa y cols., 1998). Además, este efecto conductual está mediado por
la liberación de opioides endógenos, que actuarían sobre receptores µ y δ, pero no κ. En estas con-
diciones, la administración de naloxona disminuye la preferencia e incrementa la aversión por el al-
cohol, lo que puede explicar la eficacia terapéutica de los antagonistas opiáceos en la dependencia al-
cohólica (Vaccarino y cols., 1999).
La relación entre conducta adictiva alcohólica y sistema opioide se ha intentado explicar, funda-
mentalmente, mediante dos hipótesis: una que hablaría de un déficit opioide y otra justificada en un
exceso opioide. Ambas hipótesis están plasmadas, gráficamente, en la figura 8.
La hipótesis del “déficit” basal de funcionalismo opioide se sustentaría en que el citado déficit
sería compensado por la administración de etanol. Según esta hipótesis, el déficit sería el responsa-
ble de la avidez (craving) y el consumo de etanol sería inversamente proporcional al funcionalismo
del sistema opioide endógeno. En este sentido, el alcohol, estimulando la liberación de endorfinas o,
en menor medida, actuando sobre los receptores opioides, mediante su metabolitos tetrahidroiso-
quinolinas, compensaría el déficit opioide. Esta compensación mantendría el refuerzo y el consumo
(Fig. 8) (Guardia y cols., 1998; Álamo y cols., 1999a).
Esta hipótesis está apoyada en la observación de bajos niveles de metencefalina en ratas con pre-
ferencia por el alcohol (C57BL/6), así como en la disminución del consumo de alcohol en ratas y mo-
nos dependientes por la administración de morfina. Resultados coherentes con esta hipótesis com-
pensadora han sido asimismo obtenidos por nuestro grupo de trabajo. En nuestras condiciones
experimentales, ratas con alta preferencia por el alcohol disminuyen su consumo cuando son someti-
Inicio
“CRAVING” Concentración
consumo
alcohol alcohol
Actividad
opioides Actividad
endógenos opioides
PAPEL endógenos
DE NALTREXONA
Figura 8. Mecanismo hipotético Concentración

de interacción entre el sistema alcohol
opioide y el consumo de alcohol. RECEPTORES
Se muestra, asimismo, el papel OPIOIDES
de la naltrexona en este proceso,
bloqueando los receptores opioides. Cese Recompensa/
de consumo refuerzo
Modificada de Álamo y cols.
(1999a).
naltrexona
das a la administración de morfina. Por el contrario, el consumo de etanol se incrementa durante las
fases de abstinencia al opiáceo (Fig. 9) (Rubio y cols., 1998).
Además, se ha observado que los individuos con riesgo familiar de alcoholismo exhiben una me-
nor actividad opioide a nivel hipotalámico-hipofisario (Gianoulakis y cols., 1989). De acuerdo con
esta hipótesis compensatoria, la menor actividad opioide podría explicar que los sujetos con riesgo de
alcoholismo necesitaran un mayor consumo de alcohol para conseguir las propiedades reforzantes me-
diadas por el citado sistema opioide. Asimismo, estos individuos propensos podrían tener unos re-
ceptores opiáceos con alguna mutación, que aumentara su afinidad por ligandos opioides, lo que po-
dría explicar que estos sujetos recibieran con el alcohol una mayor recompensa ante un mismo nivel
de liberación de opioides. Por otra parte, podría pensarse que en estos individuos exista una diferen-
cia en la relación entre receptores µ/δ, presentando un aumento de la densidad de estos últimos, lo
que condicionaría un mayor efecto reforzador del alcohol (Wand y cols., 1998).
La hipótesis del “exceso” atribuye la perdida del control a la existencia de un hiperfunciona-
lismo opioidérgico en el alcohólico, por el cual se aumenta la probabilidad de que el sujeto empiece
a beber. Una vez iniciado el consumo, el alcohol incrementaría la función opioide, y por tanto el re-
fuerzo, por lo que el sujeto perdería el control y seguiría consumiendo (Fig. 8). En apoyo de esta hi-
pótesis estaría la observación de que la administración de dosis bajas de opioides provoca un fenó-
meno de encendido, que iniciaría el consumo de alcohol (Guardia y cols., 1998; Álamo y cols., 1999a).
Ambas hipótesis tienen en común que el sistema opioide es el responsable del mantenimiento
del consumo de alcohol, por lo que la observación de la disminución de consumo por parte de an-
tagonistas opioides puede convivir con ambas. En este sentido, los estudios realizados con diversos
antagonistas opiáceos, como naloxona, naltrexona o nalmefene (LY-117413), ponen de manifiesto, de
manera estable, que estos agentes disminuyen el consumo de alcohol, tanto en ratas como en monos,
en especial los que exhiben una alta preferencia por el alcohol (Myers y cols., 1986; Guardia y cols.,
1998).
Etanol (ml/Kg)
4
3,5
2,5
M-HPG
2
M-LPG Figura 9. Consumo de etanol
1,5 en ratas tratadas con morfina.
1
Estos resultados explican,
al menos en parte, la hipótesis
0,5 deficitaria en la adicción
alcohólica.
0
M-HPG (ratas con alta
l
sa
10
11
12
preferencia por el alcohol); M-

Ba
Días LPG (ratas con baja

preferencia por el alcohol).
Morfina (1g/Kg) Modificada de Rubio y cols.
(1998).
Los efectos de los antagonistas opiáceos sobre el consumo de alcohol son consistentes y consti-
tuyen la base del empleo terapéutico de la naltrexona. En este sentido, diversos antagonistas opiáceos
(naloxona, naltrexona, nalmefene) disminuyen la ingesta de alcohol en diversas especies animales, así
como en cepas con preferencia genética por el etanol. Asimismo, antagonizan la conducta de auto-
administración en ratas y monos y la preferencia por el alcohol observada tras una situación estre-
sante (Guardia y cols., 1998). Este efecto parece estar mediado por el bloqueo de receptores µ y δ,
si bien este último parece tener más trascendencia en los roedores, aunque no se descarta la partici-
pación de receptores µ (Hyytia, 1993). Estas evidencias parecen demostrar que el bloqueo de los re-
ceptores opioides µ y δ disminuye el consumo de etanol, lo que apoya el empleo terapéutico de la
naltrexona en el alcoholismo.
FUNCIONALISMO OPIOIDE Y DEPENDENCIA DE LA COCAÍNA
La interacción entre la cocaína y los opiáceos no es bien conocida. Sin embargo, constituye una
práctica habitual el abuso conjunto de ambas sustancias (speed-ball). Los efectos obtenidos por esta
asociación han sido descritos, de forma anecdótica más que científica, como un incremento de los
efectos subjetivos de los opiáceos y una disminución de la agitación aversiva inducida por la cocaína
(Walsh y cols., 1996).
Si bien los datos recogidos no son siempre homogéneos, puede señalarse que los opioides endó-
genos ejercen algún papel en la dependencia de la cocaína, como se ha puesto de manifiesto en al-
gunos estudios a nivel experimental y, en menor medida, a nivel clínico.
La participación del sistema opioide en la dependencia de la cocaína puede estudiarse mediante
la administración de fármacos que modifiquen el funcionalismo opiáceo. En este sentido, tiene gran
interés conocer la influencia de los antagonistas opiáceos sobre el consumo de cocaína. Diversos es-
tudios han puesto de manifiesto que los antagonistas opiáceos disminuyen las propiedades reforza-
doras de la cocaína en el test de autoestimulación eléctrica, en el de localización preferencial (Fig. 10),
así como en la autoadministración de cocaína, tanto durante la fase de adquisición como durante la
de mantenimiento (Mello y Negus, 1996).
Sin embargo, otros estudios no son capaces de demostrar la eficacia de la naltrexona disminu-
yendo la autoadministración de cocaína (Walsh y cols., 1996). Así, en el macaco rhesus, la adminis-
tración crónica de naltrexona provocó una disminución de la autoadministración de cocaína, pero este
efecto no fue dosis dependiente y, además, no se pudo reproducir en ulteriores experimentos del mismo
grupo de trabajo. Además, otros experimentos realizados por diferentes autores, con antagonistas de
receptores µ (naloxona o nalorfina) o δ (naltrindol), muestran ineficacia o efectos poco consistentes,
en lo referente a dosis y variaciones interindividuales, para contrarrestar la autoadministración de co-
caína en el mono (Mello y Negus, 1996).
Estas discrepancias en los resultados han sido parcialmente esclarecidas. En efecto, en la rata, la
naltrexona es capaz de antagonizar la autoadministración de dosis intermedias de cocaína, pero ca-
rece de eficacia sobre dosis elevadas. Este hecho parece indicar que el animal no recibe, bajo trata-
miento con naltrexona, el efecto gratificante de la cocaína a dosis intermedias, por lo que necesitaría
dosis más elevadas para conseguir la recompensa. Es interesante destacar que el efecto de la naltre-
xona se pone de manifiesto cuando es aplicada en el área tegmental ventral y resulta ineficaz en otras
zonas cerebrales, como la amígdala, el núcleo accumbens, el núcleo caudado o la corteza prefrontal
NALOXONA (mg/kg)
10
0,1
0,032 *
Figura 10. Efecto de la naloxona *

0,01
sobre la localización preferencial
inducida por cocaína (20 mg/kg). *
0
Se muestra el tiempo de localización
en el compartimento 0 100 200 300 400 500
de administración de la droga,
Tº (seg.) en sitio de admon.
durante las fases previa
y posterior al condicionamiento
* p < 0,05 PRECOND. POSTCOND.
Modificada de Van Ree (1996).
media. Estos datos, además de explicar la inconsistencia de resultados descritos en otros trabajos, in-
dican la importancia del sistema opioide en el área tegmental ventral para proporcionar el efecto de
recompensa provocado por la autoadministración de cocaína (Van Ree, 1996).
Los estudios en el humano no son muy abundantes, pero en alguno de ellos se ha podido de-
mostrar que la naltrexona es capaz de antagonizar el valor subjetivo de la administración intravascu-
lar de cocaína (Kosten y cols., 1992). Asimismo, este antagonista opiáceo fue más eficaz en la re-
ducción del consumo de cocaína que los programas de mantenimiento con metadona. Sin embargo,
estos resultados no pudieron ser replicados en estudios controlados. De igual modo, la naltrexona se
mostró ineficaz en la reducción de la administración de cocaína en adictos a la asociación cocaína y
opiáceos (Walsh y cols., 1996).
El efecto de agonistas opioides sobre la autoadministración experimental de cocaína ha sido,
asimismo, estudiado. La heroína y la morfina disminuyen la autoadministración de cocaína, pero este
efecto es poco selectivo, ya que afecta a otros parámetros menos específicos, como por ejemplo la
conducta ingestiva. Mayor interés tiene la observación del efecto de agonistas específicos de recepto-
res opioides. Así, los agonistas κ (U-50488 o la espiradolina) disminuyen, de modo selectivo y sin
modificar otras conductas, la autoadministración de cocaína en la rata. Este efecto puede mantenerse
en el tiempo (entre dos y seis días) tras la administración de una dosis única del agonista. Los ago-
nistas κ, en contra de lo que sucede con los agonistas µ y δ, disminuyen la liberación de dopamina
en el núcleo accumbens. Estos datos parecen indicar que los agonistas κ disminuirían las propieda-
des reforzadoras de la cocaína por inhibir la liberación de dopamina en el citado núcleo accumbens
(Mello y Negus, 1996).
Las interrelaciones entre la cocaína y los sistemas opioides pueden ponerse de manifiesto estu-
diando la capacidad de discriminar entre ambos tipos de sustancias. En este sentido, se sabe que la
cocaína no es capaz de sustituir a la heroína en ratas dependientes del opiáceo. Sin embargo, la he-
roína es capaz de sustituir a la cocaína en animales entrenados para discriminar al psicoestimulante.
Estos datos parecen sugerir que los efectos discriminatorios de la cocaína y la heroína son usualmente
diferentes, pero entre ellos puede existir un solapamiento de mecanismos. De hecho, ambas drogas
ponen en marcha un incremento del funcionalismo dopaminérgico común, ya que el efecto
discriminatorio, tanto de cocaína como de heroína, es antagonizado por la administración previa del
bloqueante dopaminérgico flupentixol (Lamas y cols., 1998). La potenciación de los efectos psicoes-
timulantes de la cocaína por los opiáceos implica mecanismos receptoriales µ y δ, ya que se poten-
cian o se inhiben con los respectivos agonistas y antagonistas de estos receptores (Rowlett y Speal-
man, 1998).
En el humano, se ha podido comprobar que la administración de cocaína a los pacientes bajo
tratamiento de mantenimiento con metadona se acompaña de un incremento de los efectos subjeti-
vos y fisiológicos, lo que podría constituir la base de las elevadas tasas, en algunos casos superiores
al 75%, de abuso de cocaína entre estos pacientes (Foltin y Fischman, 1996).
Por otra parte, en relación con la buprenorfina, los resultados sobre el consumo de cocaína, tanto
a nivel experimental como clínicos, son contradictorios. Sin embargo, parece que el tratamiento de
mantenimiento con buprenorfina en adictos a heroína, en contra de lo que sucede con la metadona,
disminuye la administración de cocaína a dosis bajas, aunque carece de efecto sobre dosis elevadas.
Estos datos hablan de una mayor eficacia de la buprenorfina, frente a la metadona, en el control del
consumo de cocaína por heroinómanos (Foltin y Fischman, 1996).
En el animal de experimentación, la administración crónica de cocaína altera la expresión gené-
tica del receptor κ, hecho que se acompaña de una disminución de la densidad de estos receptores.
Además, tanto la cocaína como la anfetamina incrementaron los niveles de RNAm de prodinorfina y
de α-neoendorfina en los núcleos accumbens y estriado. Estas alteraciones pueden influir en la ad-
quisición y mantenimiento de la dependencia de la cocaína, abriendo nuevas perspectivas al desarro-
llo de nuevos agentes farmacoterapéuticos que actúen, de forma directa y específica, sobre este sis-
tema de opioides endógenos y, en particular, sobre la expresión del receptor κ (Turchan y cols., 1998).
Apoyando la interacción entre los sistemas opioides endógenos y la dependencia de la cocaína,
en algunos trabajos se ha observado una modificación en los niveles de β-endorfina durante el
proceso de dependencia de la cocaína (Fig. 11). En este sentido, se ha podido demostrar que ratas
dependientes de cocaína presentaban niveles del opioide, en distintas zonas cerebrales, indiferencia-
bles de los observados en los animales tratados con suero salino. Sin embargo, en los animales de-
pendientes, se detectó una disminución significativa de los niveles de β-endorfina en estructuras lím-
bicas y en la hipófisis anterior, en la hora previa al inicio de la sesión de autoadministración. Este
16
14
12
10 S. SALINO
8 COCAÍNA
6 HEROÍNA
Figura 11. Niveles de β−endorfina
en áreas límbicas e hipofisis anterior 4
durante el proceso de adquisición 2
de autoadministración de drogas. 0
Modificada de Sweep y cols. 0 1 2 3 4 6 PRE-6 6
(1989).
fenómeno se observa igualmente en los animales dependientes de heroína y parece querer indicar que
el sistema opioidérgico está afectado por la dependencia de las drogas citadas y que la administra-
ción de las mismas sería necesaria para devolver los niveles de β-endorfina a la normalidad (Sweep y
cols., 1989).
Del conjunto de experimentos comentados, pese a la dificultad de extraer conclusiones, debido
a consideraciones metodológicas y variaciones interespecies, puede deducirse que los sistemas opioi-
des presentes en el área tegmental ventral modulan la recompensa inducida por algunas drogas de
abuso, entre las que puede considerarse a la cocaína, y facilitan la iniciación de la conducta de au-
toadministración. Por otra parte, en otras estructuras límbicas, el sistema opioide participaría en otros
aspectos presentes en la autoadministración, como la avidez (craving), la conducta de mantenimiento
o las recaídas (Van Ree, 1996).
FUNCIONALISMO OPIOIDE Y CANNABINOIDES
La reciente descripción de un sistema cannabinoide endógeno, tanto a nivel del SNC como pe-
riférico, ha despertado el interés por conocer sus implicaciones fisiopatológicas, así como sus interac-
ciones con otros sistemas de neurotransmisión. El sistema de cannabinoides posee, al menos, dos ti-
pos de receptores diferentes (CB1 y CB2) sobre los que se unen los cannabinoides endógenos.
Desde una perspectiva funcional, se sabe que existen acciones comunes en las que participan el
sistema de cannabinoides y el opioide. Así, ambos sistemas son capaces de provocar hipotermia, se-
dación, hipotensión, inhibición de la motilidad intestinal, así como depresión motora. No obstante,
las interacciones más importantes entre ambos sistemas son las que afectan a los mecanismos de an-
tinocicepción y de dependencia (Manzanares y cols., 1999).
En relación con la participación del funcionalismo opioide en la dependencia del cannabis, po-
demos señalar que el ∆9THC (delta-9-tetrahidrocannabinol) y el agonista sintético WIN55212-2, al
igual que otras múltiples sustancias de abuso, liberan dopamina en núcleo accumbens y que este efecto
parece ser bloqueado, al menos parcialmente, por diversos antagonistas de los opiáceos. Estos hechos
parecen insinuar que el incremento en la transmisión dopaminérgica inducido por los cannabinoides
está mediado, al igual que el observado con la morfina, por una acción sobre receptores opioides µ
(Tanda y cols., 1997). Por otra parte, el SR141716A, un antagonista del receptor CB1, fue capaz de
provocar un síndrome de abstinencia en la rata dependiente de la morfina, si bien con menor inten-
sidad que el observado con naloxona. Además, ratones dependientes del ∆9THC desarrollaron un sín-
drome de abstinencia tras la administración de naloxona. Estos hechos parecen poner de manifiesto
las interacciones entre ambos sistemas en los mecanismos de dependencia (Manzanares y cols., 1999).
Además, parece demostrado que la exposición perinatal de ratas a derivados del cannabis puede
tener consecuencias a largo plazo, haciéndose estos animales más susceptibles a las propiedades re-
forzadoras de los opiáceos, tanto en estudios de autoadministración como de localización preferen-
cial. Estos datos parecen indicar que los cannabinoides producirían una alteración en la maduración
de los sistemas de opioides endógenos (Ambrosio y cols., 1999). De hecho, en estos animales la ad-
ministración de ∆9THC provoca un incremento en la expresión génica de proencefalina, junto con
una mayor activación de proteínas G dependientes del receptor µ y una disminución de la expresión
génica de receptores CB1 y de la activación de las proteínas G relacionadas con estos receptores. Es-
tos datos hablan a favor de la existencia de una relación entre mecanismos endógenos de opioides y
cannabinoides (Corchero y cols., 1999), junto con la observación de que una relación elevada de re-
ceptores µ frente a una baja dotación de opioides endógenos constituye un elemento de vulnerabili-
dad para la autoadministración de opiáceos en la rata (Manzanares y cols., 1999).
Por otra parte, en ratones carentes del receptor CB1, las propiedades agudas de la morfina no se
modifican, aunque en estos animales están disminuidas las propiedades reforzadoras del opiáceo y el
síndrome de abstinencia se observa atenuado. Estos datos avalan una interconexión entre receptores
CB1 y opioides en áreas cerebrales relacionadas con la recompensa. Asimismo, se abre la posibilidad
del empleo preventivo de antagonistas CB1 en la adicción a opiáceos y, contrariamente, el empleo de
agonistas derivados del cannabis en el tratamiento del síndrome de abstinencia opioide. De hecho, la
anandamida, principal cannabinoide endógeno, mejora los signos de abstinencia en roedores depen-
dientes de opiáceos (Manzanares y cols., 1999).
Los mecanismos bioquímicos implicados en esta interacción no se han dilucidado aún. Sin em-
bargo, se piensa que pueden centrarse en la acción sobre mecanismos de transducción confluentes, en
especial a nivel de proteínas G (Childer y cols., 1992; Corchero y cols., 1999), o bien sobre la sín-
tesis de péptidos opioides endógenos, que podría incrementarse por acción de los cannabinoides. En
este sentido, diversos antagonistas de receptores opioides antagonizan la analgesia inducida por
∆9THC, lo que podría ser indicativo de una liberación de opioides por el derivado del cannabis. De
hecho, el agonista del receptor CB1, CP55940, ocasiona un aumento de dinorfina en el líquido ce-
falorraquídeo, a la vez que manifiesta su efecto analgésico (Welch y Eads, 1999). Además, la admi-
nistración prolongada de diferentes cannabinoides induce un incremento de la expresión génica de
proencefalina en diversos núcleos cerebrales, como el caudado, el accumbens, los hipotalámicos y el
mamilar medial, que pueden ser partícipes en las alteraciones conductuales y bioquímicas presentes
en la dependencia del cannabis (Manzanares y cols., 1999).
FUNCIONALISMO OPIOIDE Y DEPENDENCIA NICOTÍNICA
El síndrome de abstinencia al tabaco es la causa más frecuente de recaídas y parece estar me-
diado por el efecto rebote de procesos neurobiológicos adaptados por el uso prolongado de la nico-
tina. La posible participación de los sistemas opioidérgicos en la dependencia nicotínica se basa en
diversos estudios experimentales.
En primer lugar, se sabe que la localización de receptores nicotínicos coincide, en múltiples zo-
nas cerebrales, con la de receptores opiáceos. La administración de nicotina libera, tanto en ratas
como en el humano, opioides endógenos. De hecho, la administración aguda de nicotina eleva los ni-
veles de metencefalina en el núcleo accumbens, zona íntimamente relacionada con los fenómenos de
recompensa (Krishnan-Sarin y cols., 1999). Además, se ha podido comprobar que la administración
prolongada de nicotina, a dosis representativas del consumo de tabaco en humanos, produce, en el
núcleo estriado de la rata, una regulación al alza de los receptores opioides µ, que se acompaña de
un descenso de los niveles de metencefalina, tanto en el núcleo estriado como en el cerebro medio
(Wewers y cols., 1999). Por otra parte, en ratas dependientes de nicotina, la administración de na-
loxona induce un cuadro de abstinencia que es abortado por la administración de morfina. Es más,
en sujetos dependientes de la nicotina, la administración de naloxona produce un incremento, dosis
dependiente, de la sintomatología de abstinencia, lo que sugiere una alteración del funcionalismo
opioide en la dependencia de la nicotina (Khrisnan-Sarin y cols., 1999).
Sin embargo, los datos no son concluyentes, ya que existen diferencias metodológicas que impli-
can resultados aparentemente contradictorios. Así, la suspensión de la administración de nicotina a
ratones dependientes provoca inicialmente, a las 24 horas, un descenso de los niveles de β-endorfina,
mientras que a las dos semanas se observa un incremento de los niveles del opioide endógeno. Estos
datos sugieren que el síndrome de abstinencia puede estar relacionado con un déficit de este opioide
endógeno como consecuencia de la administración de nicotina (Khrisnan-Sarin y cols., 1999).
Del conjunto de estos datos se puede extraer la conclusión de una participación opioidérgica en
los mecanismos relacionados con la dependencia nicotínica. Sin embargo, el análisis de cinco de los
trabajos publicados sobre la influencia de los antagonistas opiáceos en fumadores no arroja resulta-
dos concluyentes (Ismail y El-Guebaly, 1998). Una posible explicación a la dificultad de extraer con-
clusiones sobre la participación opioide en la dependencia nicotínica puede venir dada por la cons-
tatación de que esta sustancia exhibe propiedades bifásicas sobre la función opioide, de forma que, a
dosis altas, potencia esta función, mientras que a dosis bajas exhibe propiedades antiopioides. Ade-
más, la contribución parcial de los distintos subtipos de receptores opioides es diferente según las do-
sis del ligando empleadas. Por otra parte, los opioides endógenos podrían ejercer un papel primordial
en las fases de adquisición y de readquisición de la dependencia nicotínica, participando en menor
medida en los procesos de mantenimiento de la dependencia. Asimismo, los opioides endógenos po-
drían intervenir, al igual que sucede en la dependencia alcohólica, especialmente en aquellas fases en
las que el estrés sea predominante. Tomando en cuenta todas estas consideraciones, se constata la
existencia, pero también la complejidad (Khrisnan-Sarin y cols., 1999), de la interacción entre el fun-
cionalismo opioide y la dependencia nicotínica y, por ende, la dificultad de extraer conclusiones te-
rapéuticas generalizadas (Pomerleau, 1998).
CONCLUSIONES
En las últimas dos décadas, con el descubrimiento de los receptores opiáceos y, posteriormente, de
las sustancias endógenas capaces de interactuar con los mismos, los péptidos opioides endógenos, se
han producido importantes avances en el conocimiento de los mecanismos implicados en la dependen-
cia de las drogas. Hoy en día, conocemos datos experimentales sobre los mecanismos de neuroadap-
tación, que constituyen una parte de la fisiopatología responsable de los diferentes componentes de la
dependencia (recompensa, conducta de búsqueda, vulnerabilidad individual, etcétera). Sin embargo, la
dependencia continúa siendo un importante problema desde el punto de vista social y sanitario.
En la actualidad, se conoce un número cada vez mayor de proteínas que actúan como mensaje-
ros intracelulares y que contribuyen a la patofisiología del riesgo individual a la drogadicción. Estas
proteínas pueden ayudar a desarrollar nuevos agentes farmacológicos para el tratamiento y la pre-
vención de la dependencia de las drogas. En este sentido, se puede producir un vuelco en los siste-
mas de investigación que utilizaban mecanismos a nivel receptorial, para pasar a emplear mecanis-
mos y herramientas que apliquen los conocimientos de las acciones que algunas drogas pueden realizar
sobre estos mensajeros intracelulares. Así, por ejemplo, se puede estudiar si una sustancia determi-
nada es capaz de prevenir o de revertir la capacidad que poseen algunas drogas para producir adap-
tación en las proteínas G, o en la vía metabólica del AMPc, en el sistema dopaminérgico mesolím-
bico. Este nuevo modelo de evaluación de drogas puede aportar un desarrollo racional para el
descubrimiento de nuevos agentes con acciones farmacológicas diversas. Además, es concebible que
algunas proteínas que actúan como mensajeros intracelulares puedan, ellas mismas, ser utilizadas como
nuevos agentes terapéuticos.
Por otra parte, el empleo en investigación de cepas de animales mutantes, con carencias genéti-
cas de algún determinado receptor o con déficit en mensajeros intracelulares, permitirá, en un futuro
no lejano, ir delimitando las funciones que se corresponden con cada proteína diana y, con ello, un
mejor conocimiento de los mecanismos implicados en la dependencia de sustancias de abuso.
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Capítulo 1

Mecanismos de neurotransmisión opioidérgicos

C. Álamo, F. López-Muñoz, E. Cuenca

Unidad de Neuropsicofarmacología. Departamento de Farmacología. Universidad de Alcalá. Madrid

EVOLUCIÓN DE LA NEUROBIOLOGÍA DE LA ADICCIÓN

MODELOS ANIMALES EN EL ESTUDIO DE LA DEPENDENCIA

La dependencia ha sido estudiada mediante diversos paradigmas experimentales (Alguacil y cols.,

Factores transcripción constitutivos Factores transcripción inducibles

Procesos moduladores a corto plazo Procesos moduladores a largo plazo

Síntesis ANIMALES KNOCKED OUT Modificación

Figura 2. Diferentes modelos animales

Tabla I. Topografía de los péptidos opioides endógenos y de los receptores opioides

Encefalina Dinorfina β-endorfina Mu Delta Kappa

Sustancia gris periacueductal • • • • •

Tabla II. Características generales de los receptores opiáceos

Péptidos opioides endógenos

FUNCIONALISMO OPIOIDE Y SISTEMA CEREBRAL DE RECOMPENSA

Tabla III. Efecto de la administración de agonistas y antagonistas de receptores opioides y dopaminérgicos

Receptor Ag. Antag. Ag. Antag. Ag. Antag.

Opioides µ + - + N.E. + - Disminución

Es destacable el papel que, en este circuito de refuerzo, desempeña el sistema de la β-endorfina

FUNCIONALISMO OPIOIDE, MECANISMOS DOPAMINÉRGICOS Y RECOMPENSA

Figura 4. Esquema ilustrativo

FUNCIONALISMO OPIOIDE Y MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN INTRACELULAR

Somatostatina Figura 5. Esquema representativo

niveles de proteína Gi y Go de forma selectiva en el núcleo accumbens. Tomados de forma conjunta

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN, EXPRESIÓN GÉNICA Y DEPENDENCIA

REGULACIÓN DE RECEPTORES OPIOIDES Y MECANISMOS DE DEPENDENCIA OPIÁCEA

Como sabemos, la disminución del número o de la sensibilidad de los receptores opioides

encargadas especialmente de fosforilizar al receptor µ. Así, la PKA desensibiliza al receptor µ en tra-

FUNCIONALISMO OPIOIDE EN RATONES CON CARENCIA SELECTIVA

El aislamiento de genes de receptores, junto con la identificación de su estructura, proporciona

FUNCIONALISMO OPIOIDE Y DEPENDENCIA DEL ALCOHOL

Figura 8. Mecanismo hipotético Concentración

preferencia por el alcohol); M-

Días LPG (ratas con baja

FUNCIONALISMO OPIOIDE Y DEPENDENCIA DE LA COCAÍNA

Figura 10. Efecto de la naloxona *

FUNCIONALISMO OPIOIDE Y CANNABINOIDES

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