EN

ENDOCRINO-
NEFRO-
CARDIO-
PROTECCIÓN
A U T O R E S
Ricardo Correa-Rotter
José Antonio Magaña Serrano
PERMANYER MÉXICO
Fernando J. Lavalle González www.permanyer.com
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 EN

ENDOCRINO-
NEFRO-
CARDIO-
PROTECCIÓN
A U T O R E S
Ricardo Correa-Rotter
José Antonio Magaña Serrano
PERMANYER MÉXICO
Fernando J. Lavalle González www.permanyer.com
Autores

Ricardo Correa-Rotter
Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
Ciudad de México, México

Fernando J. Lavalle González

Clínica de Diabetes
Servicio de Endocrinología del Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González
Monterrey, Nuevo León, México

José Antonio Magaña Serrano

Unidad de División de Insuficiencia Cardiaca y Trasplante
Hospital de Cardiología
Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS
Ciudad de México, México

HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección III

Abreviaturas
ADA American Diabetes
Association
aGLP-1 análogos del péptido péptido
1 similar al glucagón
CANVAS CANagliflozin cardioVascular
Assessment Study
CARMELINA Cardiovascular and Renal
Microvascular Outcome
StudyWith Linagliptin
CREDENCE Canagliflozin and Renal
Events in Diabetes with
Established Nephropathy
Clinical Evaluation
CV cardiovascular
DAPA-CKD Dapagliflozin and Prevention
of Adverse Outcomes in
Chronic Kidney Disease
DAPA-HF Dapagliflozin on the
Incidence of Worsening
Heart Failure or
Cardiovascular Death in
Patients With Chronic Heart
Failure
DECLARE-TIMI 58 Dapagliflozin on the
Incidence of Cardiovascular
Events
DEVOTE Trial Comparing
Cardiovascular Safety of
Insulin Degludec vs Insulin
Glargine in Patients with
Type 2 Diabetes at High Risk
of Cardiovascular Events
DIAMOND Daily Injections and
Continuous Glucose
Monitoring in Diabetes
DM diabetes mellitus
DM1 diabetes mellitus tipo 1
DM2 diabetes mellitus tipo 2
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
DMPT diabetes mellitus
postrasplante
EC enfermedad coronaria
ECV enfermedad cardiovascular
ECVA enfermedad cardiovascular
ateroesclerótica
EMPA-REG OUTCOME Empagliflozin Cardiovascular
Outcome Event Trial in Type
2 Diabetes Mellitus Patients-
Removing Excess Glucose
EMPEROR-Reduced EMPagliflozin outcomE tRial
in Patients With chrOnic
heaRt Failure With Reduced
Ejection Fraction
ENSANUT Encuesta Nacional de Salud
ERC enfermedad renal crónica
ESC European Society of
Cardiology
EXAMINE EXamination of
cArdiovascular outcoMes
with alogliptIN versus
standard of carE
EXSCEL EXenatide Study of
Cardiovascular Event
Lowering
FDA Food and Drug
Administration
HARMONY Outcomes Albiglutide and
cardiovascular outcomes in
patients with type 2 diabetes
and cardiovascular disease
HbA1c hemoglobina glucosilada
HR hazard ratio
IC insuficiencia cardiaca
IC 95% intervalo de confianza
del 95%
iDPP-4 inhibidores de la
dipeptidilpeptidasa 4
V
iSGLT-2 inhibidor del cotransportador
de sodio-glucosa tipo 2
KDIGO Kidney Disease: Improving
Global Outcomes
LEADER Liraglutide Effect and Action
in Diabetes: Evaluation of
Cardiovascular Outcome
Results
Look-AHEAD Action for Health in Diabetes
MACE eventos CV mayores
NPH Neutral Protamine Hagedorn
NYHA New York Heart Association
PIONEER 6 Peptide Innovation for Early
Diabetes Treatment
REWIND Researching cardiovascular
Events with a Weekly
INcretin in Diabetes
SARS-CoV-2 coronavirus 2 del síndrome
respiratorio agudo grave
SAVOR-TIMI 53 The Saxagliptin Assessment of
Vascular Outcomes Recorded
in Patients with Diabetes
Mellitus - Thrombolysis in
Myocardial Infarction 53
VI HOT TOPICS en
sc superficie corporal
SEEN Sociedad Española de
Endocrinología y Nutrición
SUSTAIN 6 Cardiovascular and Other
Long-term Outcomes With
Semaglutide in Subjects With
Type 2 Diabetes
TECOS Trial Evaluating
Cardiovascular Outcomes
with Sitagliptin
TFGe tasa de filtración glomerular
estimada
UKPDS UK Prospective Diabetes
Study
VADT Veterans Affairs Diabetes
Trial
VERTIS CV Cardiovascular Outcomes
Following Ertugliflozin
Treatment in Type 2
Diabetes Mellitus
Participants With Vascular
Disease
endocrino-nefro-cardio protección
Índice

Capítulo 1
Endocrinoprotección 1
F.J. Lavalle González

Capítulo 2
Nefroprotección 9
R. Correa-Rotter

Capítulo 3
Cardioprotección 17
J.A. Magaña Serrano

HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección VII

Capítulo 1
Endocrinoprotección
F.J. Lavalle González
¿COMO SE DEBE REALIZAR EL
DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES
MELLITUS?
Las guías clínicas para el manejo y tratamien-
to de la diabetes de la ADA (American Diabetes
Association, por sus siglas en inglés) del 2021
indican que tanto el cribado como el diagnósti-
co de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se debe
basar en los niveles de glucosa plasmática, ya
sea con la glucemia basal en ayunas, la glucemia
a las dos horas de una prueba de tolerancia oral
a la glucosa, especialmente en los casos dudo-
sos1. Cualquiera de los métodos mencionados es
efectivo para la detección de la DM.
De esta forma, los niveles que constituyen un
criterio para el diagnóstico de la diabetes se pue-
den observar en la tabla 1.
Los niveles objetivos de control de la gluco-
sa en cifras de hemoglobina glucosilada (HbA1c)
son ≤7%, según la mayoría de las guías clínicas
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
como las de la ADA y las de la Sociedad Espa-
ñola de Endocrinología y Nutrición (SEEN)1,2.
Para el correcto diagnóstico, estas pruebas
se deben repetir en días distintos, excepto si
existen signos clásicos de hiperglucemia o apa-
rece una crisis hiperglucémica, en cuyo caso de-
tectar una glucemia ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
es suficiente para el diagnóstico1.
Se debe tener presente que existen otros fac-
tores que pueden alterar la HbA1c, entre los que
cabe destacar la hemodiálisis, el embarazo, la
anemia de células falciformes y el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA)1.
Se entiende por prediabetes a los niveles de
glucosa que no alcanzan los criterios de diabetes,
pero que son suficientemente elevados como
para considerarlos normales, como HbA1c del
5.7-6.4%1. Se ha constatado que la prediabetes
incrementa el riesgo de presentar diabetes poste-
riormente y el riesgo de enfermedad cardiovascu-
lar (ECV)1.
1
F.J. Lavalle
Tabla 1. Criterios diagnósticos de diabetes de la American Diabetes Association
Prueba
Glucosa plasmática en ayunas
Glucemia plasmática de 2 h
Hemoglobina glucosilada (HbA1c)
Síntomas de hiperglucemia o crisis hiperglucemica (glucemia palsmática)
Adaptada de American Diabetes Association, 20211.
¿CUÁL ES EL TRATAMIENTO
DE LA PERSONA CON DIABETES
EN GENERAL?
Tanto las guías americanas como las europeas
indican que la primera medida para la prevención
y manejo de la DM debe ser el cambio en el esti-
lo de vida3. Alguno de estos cambios son el aban-
dono del tabaco, realizar ejercicio físico, pérdida
de peso y recomendaciones dietéticas. Cuando los
cambios en el estilo de vida no son suficientes se
deberá iniciar tratamiento farmacológico.
¿QUÉ TIPOS DE CAMBIOS
EN EL ESTILO DE VIDA SON
RECOMENDABLES?
Existe suficiente evidencia que indica que la
pérdida de peso puede retrasar la progresión de
prediabetes a DM3. Uno de los estudios básicos
que aportaron esta evidencia es el estudio finlan-
dés de prevención de la diabetes, que fue reali-
zado con 522 sujetos con sobrepeso y alteración
de la tolerancia a la glucemia4.
Los sujetos fueron distribuidos en dos grupos.
El grupo de intervención recibió consejo individua-
lizado centrado en la pérdida de peso y el grupo
control no lo recibió. Los resultados mostraron una
pérdida de peso más pronunciada respecto al peso
inicial en el grupo de intervención comparado con
el grupo control al año y a los dos años (p < 0.001).
La incidencia acumulada de diabetes a los cua-
tro años fue del 11% en el grupo de intervención
y del 23% en el grupo control y el riesgo de de-
sarrollar diabetes durante el estudio se redujo en
2 HOT TOPICS en
Valores diagnósticos
≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/l)
≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
≥ 6.5% (48 mmol/mol)
≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
un 58% en el grupo de intervención, lo que se
asoció directamente con los cambios en el estilo
de vida.
Recientemente se han publicado los resulta-
dos del seguimiento a 30 años de un estudio
chino que valoraba distintas intervenciones en el
estilo de vida (dieta, ejercicio o dieta + ejercicio)
en personas con alteración de la tolerancia a la
glucosa, observando que durante los 30 años de
seguimiento, el grupo con intervención había re-
trasado el inicio de la diabetes casi cuatro años
comparado con el grupo control, (IC 95%: 1.25-
6.67; p = 0.0042), presentando además menos
eventos CV (HR: 0.74; IC 95%: 0.59-0.92;
p = 0.0060), menos complicaciones microvascu-
lares (HR: 0.65; IC 95%: 0.45-0.95; p =0.025),
menos muertes por causa cardiovascular (CV) y
por cualquier causa, así como una esperanza de
vida de 1.4 años superior5 IC 95%: 0.20-2.68;
p = 0.023).
Con base en la evidencia disponible, las guías
ADA recomiendan seguir un programa intensivo
de prevención de diabetes para alcanzar y mante-
ner una pérdida de peso del 7%, juntamente con
actividad física de intensidad moderada (parecido
al trote ligero) durante 150 min semanales6.
Por su parte, las guías de la ESC (European
Society of Cardiology) indican que una pérdida de
peso > 5% en los pacientes obesos con DM me-
jora el control glucémico, los niveles lipídicos y la
presión arterial3, ya que estudios como el Look-
AHEAD (Action for Health in Diabetes) han de-
mostrado que una pérdida de peso del 8.6% se
asocia a una reducción significativa de la HbA1c
y de los factores de riesgo CV3.
endocrino-nefro-cardio protección

¿CUÁL SE CONSIDERA COMO
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
DE PRIMERA LÍNEA EN LAS
PERSONAS CON DIABETES?
Cuando los cambios en el estilo de vida no
son suficientes será necesario iniciar tratamiento
farmacológico.
Para la elección del fármaco se deberá tener
en cuenta aspectos tan importantes como los
efectos de este en las comorbilidades CV y rena-
les, la eficacia, el riesgo de hipoglucemia, su ac-
ción sobre la pérdida de peso, el riesgo de los
efectos secundarios y, evidentemente, las prefe-
rencias del pacientes7.
El mecanismo hipoglucemiante de la metfor-
mina es a través de la inhibición de la gluconeo-
gánesis hepática, reducción de la absorción de la
glucosa en el intestino y aumento de la captación
de glucosa por los tejidos8. El estudio UKPDS
demostró que la metformina presentaba un buen
control glucémico comparado con el que presen-
taba el grupo control así como reducción de los
episodios de hipoglucemia y del peso comparado
con sulfonilureas y con insulina, sugiriendo un
posible efecto beneficioso a nivel CV9, aunque la
evidencia a este nivel en la actualidad es baja.
De esta forma, la metformina es el fármaco
de elección como primera línea de tratamiento
para los pacientes con DM2, excepto si existe
contraindicación o intolerancia, como lo indican
las principales guías clínicas como la de la ADA,
las europeas o la de la SED (Sociedad Española
de Diabetes)3,7,10. Por su parte, las guías de la SED
aconsejan no demorar más de 3 meses el inicio
del tratamiento con metformina si no se ha con-
seguido el control glucémico con los cambios en
el estilo de vida y la dieta10. No es recomendable
iniciar el tratamiento con metformina en pacien-
tes con TFGe inferior a 45 ml/min/1.73m2 y de-
bería suspenderse si los niveles son inferiores a
30 ml/min/1,73m2 10.
Los efectos secundarios más importantes des-
critos con el uso de metformina son de tipo gas-
trointestinal como nauseas, diarrea y dolor abdo-
minal8. Estos efectos se pueden intentar minimizar
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
Endocrinoprotección
administrándola con los alimentos y titulando las
dosis de forma gradual8,10. También se ha descrito
acidosis láctica con metformina, aunque con una
baja incidencia8. Asimismo se ha asociado el uso
de metformina con malabsorción de vitamina B12,
que puede asociarse a su vez con problemas neu-
rológicos, en ocasiones de carácter irreversible. Por
este motivo se aconseja la valoración periódica de
los niveles de vitamina B12 y los suplementos ora-
les en caso de detectar niveles bajos7,8,10.
¿QUÉ FÁRMACOS SE PUEDEN
UTILIZAR COMO TRATAMIENTO
DE SEGUNDA LÍNEA?
En los pacientes en los que ya se haya cons-
tatado ECV o factores de alto riesgo de esta, o
en los que la enfermedad renal o la insuficiencia
cardiaca ya esté presente, las guías ADA 2021
recomiendan el uso de inhibidores del cotrans-
portador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y los ago-
nistas del receptor 1 del péptido tipo glucagón
(aGLP-1) que hayan demostrado beneficios CV.
Este tipo de fármacos se recomiendan como par-
te del tratamiento hipoglucemiante independien-
temente del nivel de HbA1c7.
La evidencia sostiene que, en la medida de lo
posible, en los pacientes con DM2 es preferible
el uso de aGLP-1 que el uso de insulina7. Además,
es importante no retrasar la intensificación del
tratamiento cuando no se alcancen los objetivos
glucémicos marcados7.
Los iSGLT2 (empagliflozina, canagliflozina y
dapagliflozina) inducen la glucosuria por medio
de la inhibición de la reabsorción de glucosa en
el túbulo renal proximal10 y su mecanismo de
acción es independiente de la insulina. En los
estudios realizados se ha demostrado que redu-
cen el peso y la presión arterial, y de esta forma
reducen también el riesgo CV10.
El efecto adverso más frecuente con este
tipo de fármacos son las infecciones genitouri-
narias. Cuando se utilizan en monoterapia no
inducen hipoglucemias10.
Los aGLP-1 disminuyen la secreción de glu-
cagón y aumentan la de insulina de forma de-
3
F.J. Lavalle
pendiente del nivel glucémico, aunque también
enlentecen el vaciado gástrico y aumentan la
sensación de saciedad10. Cuando se utilizan en
monoterapia no inducen hipoglucemias. Un me-
taanálisis en el que se incluyeron 25 estudios
realizados en personas obesas con y sin diabetes
tratadas con aGLP-1 demostró que estos fárma-
cos reducen el peso en casi 3 kg de media11,
independientemente de la presencia o no de
diabetes.
Se ha observado que los aGLP-1 tienen efec-
tos beneficiosos en la presión arterial, la concen-
tración plasmática de colesterol y el control glu-
cémico11. En algunos pacientes pueden provocar
efectos secundarios gastrointestinales, así como
pancreatitis aguda10.
Por su parte, la insulina reduce la producción
hepática de glucosa y favorece la utilización pe-
riférica de esta10. Se asocia a aumento de peso y
también ha demostrado seguridad CV10. Los aná-
logos de la insulina presentan menor riesgo de
producir hipoglucemias (especialmente hipoglu-
cemias nocturnas) que la insulina NPH (Neutral
Protamine Hagedorn). Para reducir las necesida-
des de insulina se recomienda su uso juntamente
con metformina10.
Los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa tipo
4 (iDPP-4) (sitagliptina, alogliptina, linagliptina y
saxagliptina) actúan mediante la inhibición de
esta enzima, aumentando de esta forma la se-
creción de insulina y disminuyendo la secreción
de glucagón de forma dependiente de la gluco-
sa10. En monoterapia no producen hipogluce-
mias y su efecto en el peso se considera neu-
tro10, por lo que se pueden utilizar combinados
con otros hipoglucemiantes orales o incluso con
insulina. Sin embargo, se debe tener presente
que la combinación con insulina puede aumen-
tar el riesgo de hipoglucemias12. A nivel de se-
guridad CV, los estudios realizados han demos-
trado la no inferioridad de los iDPP4 frente a
placebo. Sin embargo, en el estudio SAVOR-TIMI
5 se asoció el uso de saxagliptina al incremento
significativo de hospitalizaciones por insuficien-
cia cardíaca10.
4 HOT TOPICS en
¿ES PREFERIBLE EL TRATAMIENTO
COMBINADO O EL TRATAMIENTO
SECUENCIAL?
Dado la aparición en el tiempo de las compli-
caciones que produce la enfermedad, la mayoría
de las personas con DM no podrán mantener los
niveles glucémicos objetivos durante muchos
años con un solo fármaco, por lo que en algún
momento deberán iniciar una combinación de
estos7,10. El retraso en la adopción de estas me-
dias, conocido como inercia terapéutica, es una
de las causas de fracaso en alcanzar los niveles
de glucemia objetivos10.
De forma estándar, se recomienda la adición
de un nuevo hipoglucemiante a la metformina si
no se alcanza el objetivo glucémico en tres me-
ses7, aunque algunos estudios indican que el tra-
tamiento combinado inicial es más eficaz en el
control glucémico que el secuencial7. Debido a
esto, en los últimos años se dispone de combina-
ciones fijas de dos fármacos orales en un solo
comprimido, o de dos inyectables en un solo
dispositivo, lo que facilita la pauta terapéutica y
mejora la adherencia de los pacientes10. Sin em-
bargo, la combinación perfecta para todos los
pacientes no existe, por lo que deberá valorarse
individualmente en función de las características
y preferencias del paciente.
¿QUÉ ES EL RIESGO
CARDIOVASCULAR DE LAS
PERSONAS CON DIABETES?
La principal causa de morbimortalidad en las
personas con DM es la enfermedad cardiovascu-
lar ateroesclerótica (ECVA), que se define como
la enfermedad coronaria (EC), enfermedad cere-
brovascular o enfermedad arterial periférica de
origen ateroesclerótico13. La DM se considera
que es un factor de riesgo independiente de
ECVA13.
Con el fin de realizar la correcta elección del
fármaco hipoglucemiante en las personas con
DM, se debe evaluar los problemas relacionados
con la ECVA, como los relacionados con el riñón.
endocrino-nefro-cardio protección

Tabla 2. Categorías de riesgo cardiovascular en personas con diabetes
Categoría de riesgo
Muy elevado
Elevado
Moderado
ECV: enfermedad cardiovascular; DM: diabetes mellitus; DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2.
Adaptada de Cosentino, et al., 20203.
Las guías ESC catalogan a las personas con
diabetes en tres categorías de riesgo, como se
observa en la tabla 2.
Estas guías recomiendan también realizar una
evaluación sistemática de la microalbuminuria
para identificar pacientes en riesgo de desarrollar
enfermedad renal y/o CV3.
¿QUÉ ES EL RIESGO RENAL
EN PERSONAS CON DIABETES?
La enfermedad renal crónica (ERC) se diagnos-
tica por la presencia de albuminuria persistente,
reducción del índice de filtración glomerular esti-
mado u otras manifestaciones de daño renal14.
La ERC se desarrolla después de los 10 años
de la aparición de la DM1 y puede estar presente
cuando se diagnostica la DM2, siendo un enfer-
medad potencialmente devastadora que a su vez
aumenta el riesgo CV de la persona y que puede
desembocar en una insuficiencia renal que preci-
sará diálisis o trasplante14,15.
El control de la DM debe incluir la valoración
de la función renal tanto con pruebas sanguíneas
como urinarias para determinar la TFGe y el índi-
ce albumina:creatinina3.
Los nuevos fármacos disponibles proporcionan
mejores opciones de control glucémico y de pre-
vención de la ERC y su progresión, juntamente con
los estilos de vida saludables15. Se ha observado
que los iSGLT2 y los aGLP-1 proporcionan renopro-
tección a la persona con DM3.
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
Endocrinoprotección
Factores de riesgo
Personas con DM y ECV establecida o con daño orgánico o tres
o más factores de riesgo mayores o inicio precoz de DM1 de
larga evolución (> 20 años)
DM ≥ 10 años de evolución sin daño orgánico más cualquier otro
factor de riesgo adicional
Personas jóvenes (inicio de DM1 < 35 años o DM2 < 50 años)
con duración de la DM < 10 años sin otros factores de
riesgo
El manejo de los factores de riesgo renal y CV
en la persona con diabetes se centrará en los
cambios en el estilo de vida como primera medi-
da, seguida por el control glucémico basado en
la insulina en las personas con DM1 y en la com-
binación de metformina + iSGLT2 en las personas
con DM2 con TFGe ≥ 30 ml/min/1.73 m2 15. Las
guías KDIGO recomiendan el uso de iSGLT2 en
personas con DM2 y ERC, mientras que los inhi-
bidores del sistema renina-angiotensina se reser-
varán para pacientes que presenten albuminuria
e hipertensión15.
¿QUÉ CARACTERÍSTICAS
PRESENTA LA DIABETES
EN EL ANCIANO?
La población de mayor edad es más suscep-
tible de hipoglucemias, por lo que su riesgo de
daño neurológico, cognitivo y físico (caídas,
arritmias, infarto de miocardio) es mayor2. Ade-
más, las personas mayores con diabetes tienen
mayor riesgo de muerte prematura, incapacidad
funcional y enfermedades concomitantes como
la hipertensión, EC e infarto cerebral16. Por ello
se debe individualizar los objetivos glucémicos a
la patología CV que presente este tipo de pa-
cientes, a la fragilidad y al riesgo de hipogluce-
mia2. De cualquier forma, en el paciente anciano
la metformina también es el fármaco de prime-
ra línea, mientras que para segunda línea se
utilizará iDPP-4, iSGLT2 o aGLP-12.
5
F.J. Lavalle
Los objetivos glucémicos de los pacientes ma-
yores de 65 años con pocas enfermedades cróni-
cas y con estado funcional y cognitivo intacto
deben ser menos estrictos, siendo estos del orden
de HbA1c del 7.0-7.5%, mientras que si la per-
sona tiene deterioro cognitivo, presenta varias
comorbilidades o es dependiente, los objetivos
recomendables son de HbA1c < 8.0-8.5%16.
En los pacientes de edad avanzada se recomien-
da utilizar regímenes terapéuticos sencillos para
reducir el riesgo de hipoglucemias y de polifarma-
cia16, siendo recomendable el uso de iSGLT2 orales,
que además han demostrado beneficio CV16.
También es importante el tratamiento de la
hipertensión en los adultos que la presentan, con
el fin de reducir los factores de riesgo CV16.
¿LAS PERSONAS MAYORES
CON DIABETES PUEDEN TENER
PROBLEMAS COGNITIVOS?
En las personas mayores con DM es frecuente
observar cierto deterioro cognitivo y se debe te-
ner presente que los episodios de hipoglucemia
grave o continuada pueden contribuir a su apa-
rición2. Un estudio de cohortes realizado con más
de 16,000 personas con DM2 y mayores de 65
años, que fueron seguidos durante 27 años, de-
mostró que los pacientes que habían presentado
uno o más episodios de hipoglucemia severa te-
nían mayor riesgo de presentar demencia poste-
riormente comparado con los que no presentaron
episodios de hipoglucemia, con un incremento
del riesgo anual del 2.39% (IC 95%: 1.72-3.01)17.
La demencia puede aparecer después de tres
o cuatro años de los episodios de hipoglucemia
grave, como constató un estudio coreano en el
que se incluyeron más de 4,500 personas ≥ 60
años con diabetes sin historia previa de hipoglu-
cemias o de alteraciones cognitivas. En este es-
tudio se observó que, después de una media de
seguimiento de 3.5 años, la incidencia de de-
mencia fue mayor en las personas que habían
presentado cuadros de hipoglucemia grave com-
parado con los que no habían presentado este
evento18.
6 HOT TOPICS en
¿EN QUÉ CONSISTE LA
NEUROPATÍA DIABÉTICA?
Las neuropatías diabéticas son un grupo he-
terogéneo de trastornos con una etiología y clí-
nica variadas y que puede afectar a la mitad de
los pacientes con DM2, contribuyendo a una ele-
vada morbimortalidad19. La neuropatía diabética
reduce sustancialmente la calidad de vida de los
pacientes y empeora el diagnostico de otras com-
plicaciones asociadas a la diabetes19. La forma
más frecuente de esta complicación es la neuro-
patía periférica simétrica que afecta a las extre-
midades inferiores y es la principal causa de am-
putación y discapacidad19. Por todo ello es
importante reconocer y tratar la neuropatía, con
el fin de mejorar los síntomas, reducir las posibles
consecuencias y mejorar la calidad de vida de los
pacientes14.
Las principales manifestaciones clínicas de la
neuropatía periférica son el dolor y la disestesia.
Existe también pérdida de la capacidad protecto-
ra debida al entumecimiento de la zona afectada,
que es un indicativo de polineuropatía sensora-
motora, lo que a su vez es un factor de riesgo de
pie ulcerado (pie diabético)14.
La evidencia disponible indica que la mejoría
en el control glucémico contribuye a mejorar tam-
bién la función nerviosa en el paciente diabéti-
co19. También se ha constatado que el principal
factor de riesgo para presentar neuropatía diabé-
tica periférica es la duración de la enfermedad.
Otros factores de riesgo son la obesidad, la inac-
tividad, el consumo de tabaco y la hiperlipide-
mia20.
En pacientes con neuropatía diabética se de-
berá extremar el control glucémico y administrar
tratamiento específico para reducir el dolor neu-
ropático, como pregabalina, duloxetina o gaba-
pentina14.
¿QUÉ ES LA RETINOPATÍA
DIABÉTICA?
La retinopatía diabética es una complicación
especifica de la diabetes, tanto DM1 como DM2,
endocrino-nefro-cardio protección

representando la causa más frecuente de cegue-
ra entre los adultos. Los principales factores de
riesgo que se asocian con un aumento del riesgo
de presentar retinopatía son la duración de la
diabetes, el mal control glucémico, la hiperten-
sión y la dislipemia. Otros factores de riesgo in-
cluyen un elevado índice de masa corporal, el
embarazo y la cirugía de cataratas21.
Por otra parte, la retinopatía diabética también
se ha asociado al desarrollo de complicaciones
macrovasculares como pueden ser complicaciones
cerebrovasculares y cardiovasculares21. Por todo
ello es importante, tal como indican las guías ADA,
realizar un control periódico oftalmológico por el
especialista, que puede ser anual o cada 2 años
en caso que no exista aún evidencia de retinopatía
y el paciente esté bien controlado14.
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7
Capítulo 2
Nefroprotección
R. Correa-Rotter
¿QUÉ RELACIÓN EXISTE ENTRE
LA DIABETES Y LA ENFERMEDAD
RENAL CRÓNICA?
La enfermedad renal crónica (ERC) es una
complicación frecuente de la diabetes mellitus
(DM) de larga evolución, tanto tipo 1 (DM1)
como tipo 2 (DM2). La ERC atribuible a la DM
ocurre en el 20-40% de las personas que pade-
cen esta enfermedad1. En el mundo, en las últi-
mas décadas se observa un claro incremento de
la prevalencia de DM2, así como de ERC secun-
daria a esta, debido, entre otros factores, al au-
mento de prevalencia de obesidad, la vida seden-
taria y el incremento de la esperanza de vida2.
Es fundamental tener siempre en cuenta la
extraordinaria relevancia que tienen las medidas
preventivas y de mejora del estilo de vida o de
vida saludable para el control de la DM y para
evitar o retrasar sus complicaciones; sin embargo,
el manejo farmacológico es también fundamental
y complemento necesario en la mayoría de los
pacientes. En los últimos años y gracias al adve-
nimiento de nuevas opciones farmacológicas han
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
mejorado notablemente las expectativas en diver-
sas áreas del manejo del paciente con DM2, in-
cluyendo el control de la glucemia, pero particu-
larmente en lo que se refiere a prevención o
retraso de la aparición y progresión de complica-
ciones crónicas, particularmente las de origen
cardiovascular (CV) y renal2.
¿CUÁL DEBE SER EL ENFOQUE
DE LOS CUIDADOS DEL PACIENTE
CON DIABETES MELLITUS TIPO 2
Y ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA?
El manejo del paciente con DM2 y ERC en sus
diversos estadios es complejo y debe realizarse
multidisciplinariamente. Cuando el diabético ha
desarrollado ERC de cualquier grado, se encuentra
ya en una etapa en la que existe mayor riesgo de
desarrollar complicaciones, tanto agudas (como la
hipoglucemia) como otras complicaciones crónicas
(como la retinopatía diabética, la neuropatía y las
complicaciones vasculares en extremidades inferio-
res). Además, la ERC misma, al progresar, confiere
el riesgo de llegar a una etapa avanzada que
9
R. Correa-Rotter

Tabla 1. Grados de enfermedad renal crónica (ERC) según las guías Kidney Disease: Initiative Global Outcome
(KDIGO)*
Pronóstico de ERC por clasificación de TFG Categorías de albuminuria persistente
y albuminuria KDIGO 2020 Descripción y rango

A1 A2 A3

Normal - levemente Moderadamente Severamente

incrementado incrementado incrementado
< 30 mg/g 30-300 mg/g < 300 mg/g
(< 3 mg/mmol) (3-30 mg/mmol) (< 30 mg/mmol)

G1 Normal o alta ≥ 90
Categorías de TFG (ml/min/1.73m2)

G2 Levemente disminuida 60-89

Descripción y rango

G3a Leve - moderadamente 45-59

disminuida

G3b Moderada - severamente 30-44

disminuida

G4 Severamente disminuida 15-29

G5 Insuficiencia renal < 15

: bajo riesgo (si no hay otros marcadores de enfermedad renal, no ERC); : aumento de riesgo moderado; : riesgo elevado; :riesgo muy
elevado. TFG: tasa de filtración glomerular.
Adaptada de KDIGO, 2020 2.

puede requerir la sustitución de la función renal sencia de anomalías estructurales o funcionales

con alguna modalidad de diálisis o con trasplante
renal, así como de complicaciones CV tales como
la insuficiencia cardiaca, las arritmias, la isquemia
miocárdica o la muerte CV por causas diversas2.
En virtud de la posibilidad de la presencia y
evolución negativa de estas y otras complicacio-
nes, los portadores de DM2 y ERC deberán ser
vigilados y controlados periódicamente e ideal-
mente en forma multidisciplinaria. Este proceso
deberá incluir siempre el control glucémico ópti-
mo, la promoción de actividad física, la suspen-
sión o evitación del tabaquismo, evitar o corregir
la obesidad, el control de la hipertensión arterial
que frecuentemente está presente y el control de
la dislipidemia, también frecuente2.
¿CÓMO SE ESTABLECE QUE UNA
PERSONA ES PORTADORA DE
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA?
Las guías Kidney Disease: Initiative Global
Outcome (KDIGO) definen a la ERC como la pre-
del riñón durante al menos tres meses, y la clasi-
fican en distintas categorías según la tasa de fil-
trado glomerular estimada (TFGe) y la presencia
y magnitud de la albuminuria. Las distintas etapas
o grados de la ERC se presentan en la tabla 12.
Las guías de la ESC (European Society of Car-
diology) también recomiendan considerar la pre-
sencia y magnitud de la microalbuminuria para
apoyar a identificar a los pacientes diabéticos con
riesgo de desarrollar alteraciones renales y/o CV3.
¿CÓMO SE DEBE EVALUAR LA
GLUCEMIA EN UN PACIENTE CON
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA?
En un paciente con ERC y DM, la mejor estima-
ción del estado glucémico será mediante la deter-
minación periódica de la hemoglobina glucosilada
(HbA1c)2. Sin embargo, se debe tener presente que
en grados avanzados de la ERC (G4-G5), sobre
todo si se trata de pacientes ya en diálisis (G5D), la
medición de la HbA1c es poco fiable, en cuyo caso

10 HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección


se puede utilizar el monitoreo de glucemia, consi-
derando medición preprandial/posprandial2.
En los pacientes con ERC moderadamente
avanzada y no sometidos a diálisis, se deberá
individualizar los objetivos de HbA1c y estos de-
berán mantenerse entre < 6.5 y < 8%2.
¿QUÉ MEDIDAS DIETÉTICAS DEBEN
SEGUIR LOS PACIENTES CON
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Y
DIABETES MELLITUS TIPO 2?
En general, los pacientes con ERC y DM de-
berán seguir una dieta baja en azúcares simples,
bien equilibrada, rica en vegetales, fruta, fibra,
legumbres, ácidos grasos insaturados y restringi-
da en proteínas, fundamentalmente aquellas de
origen animal2,3. Es recomendable que los pacien-
tes con ERC avanzada (ERC 3 a 5) que no estén
sometidos a diálisis mantengan una ingesta de
proteínas de aproximadamente 0.8 g/kg/día y de
sodio < 2 g/día2,3. Sin embargo, es claro que la
dieta de cada paciente debe individualizarse cui-
dadosamente en virtud de necesidades y caracte-
rísticas varias: requerimiento o no de restricción
hídrica y restricción o no de potasio, entre otras.
Además de esto, se recomienda que los pa-
cientes con DM y ERC grado 3 y 4 tengan activi-
dad física de intensidad moderada, en promedio
de 120 a 150 min/semana de caminata o similar,
en función de su estado físico y siempre evitar el
sedentarismo2. Está demostrado que el ejercicio
aeróbico y de resistencia mejora la acción de la
insulina, el control glucémico, el control lipídico
y la presión arterial4, y el control de esta última
reduce el riesgo de complicaciones microvascula-
res y macrovasculares3.
¿QUÉ TRATAMIENTO
HIPOGLUCEMIANTE RECOMIENDAN
LAS GUÍAS PARA LAS PERSONAS
CON DIABETES Y ENFERMEDAD
RENAL CRÓNICA?
Son varios los estudios clínicos que han eva-
luado el efecto del control metabólico en la
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
Nefroprotección
progresión de la nefropatía diabética tanto en
personas con DM1 como DM2. De hecho, las
guías de la American Diabetes Association (ADA),
así como las guías ESC recomiendan como obje-
tivo glucémico < 7% de HbA1c para reducir com-
plicaciones microvasculares1,3.
Las guías KDIGO recomiendan en el paciente
con DM2, además de una vida sana y una dieta
equilibrada, ante ERC y con una TFGe ≥ 30 ml/
min/1.73 m2, prescribir tratamiento farmacoló-
gico a base de metformina y un inhibidor del
cotransportador sodio-glucosa 2 (iSGLT2). En
caso necesario y de no lograrse control óptimo
deberán agregarse otros agentes hipogluce-
miantes, entre los cuales se encuentran los aná-
logos del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1),
los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-
4) y la insulina. Es claro también que la prescrip-
ción debe ser cuidadosamente individualizada
en cada paciente según comorbilidades, toleran-
cia y preferencias2. En el paciente con TFGe >
30 ml/min/1.73 m2, la metformina debe siempre
evitarse por riesgo de hipoglucemia grave y de
acidosis láctica2.
Por su parte, las guías ESC también recomien-
dan, ante la evidencia de ERC y TFGe entre 30-
90 ml/min/1.73 m2, el uso de iSGLT2, ya que
estos fármacos se asocian a menor progresión de
enfermedad renal y a protección CV3.
Por otra parte, es necesario recordar que al-
gunos fármacos hipoglucemiantes se eliminan
por vía renal, por lo en algunos casos deben
evitarse (ante disminución de la función renal) y
en otros su dosis deberá ajustarse (sobre todo con
TFGe < 60 ml/min/1.73 m2)1.
¿CÓMO ACTÚAN LA
DAPAGLIFLOZINA Y OTROS
iSGLT2?
Los mecanismos de acción de los iSGLT2 son
diversos y algunos de ellos aún se entienden po-
bremente. La dapagliflozina es un inhibidor selec-
tivo y reversible muy potente del cotransportador
sodio-glucosa del túbulo proximal tipo 2 (SGLT-2).
Al inhibir el SGLT-2 se reduce la reabsorción de
11
R. Correa-Rotter
glucosa del filtrado glomerular en el túbulo pro-
ximal renal y al mismo tiempo se reduce la reab-
sorción de sodio, lo que provoca glucosuria, na-
triuresis y diuresis osmótica. Por lo tanto, la
dapagliflozina aumenta el suministro de sodio al
túbulo distal, lo que a nivel de la mácula densa
actúa sobre el fenómeno de retroalimentación
tubuloglomerular y reduce la presión intraglome-
rular. Esto, combinado con la diuresis osmótica,
provoca, además de la mejoría hemodinámica
intrarrenal, una reducción de la sobrecarga de
volumen, reducción de la presión sanguínea y
disminución de la precarga y la poscarga, lo que
puede tener efectos beneficiosos en el remodela-
do cardiaco5,6.
Adicionalmente, diversas alteraciones fisiopa-
tológicas contribuyen al deterioro renal progresi-
vo manifestado clínicamente como disminución
de la TFGe. Entre ellos, en adición del mecanismo
hemodinámico descrito, es importante mencionar
la hipertensión arterial sistémica, la disfunción
mitocondrial, la presencia de hipoxia tisular renal,
la lipotoxicidad, la inflamación y el incremento en
la actividad del intercambiador sodio-hidrógeno.
La inhibición del SGLT-2 puede influir positiva-
mente en la mayoría de estos mecanismos, por
lo que su efecto pleiotrópico es altamente rele-
vante en la cardionefroprotección de los pacien-
tes con DM27.
La cantidad de glucosa eliminada por el riñón
depende de la concentración de glucosa en san-
gre y de la TFGe. Está claramente demostrado,
tanto en pacientes diabéticos como en pacientes
con glucosa sanguínea normal, que la dapagliflo-
zina tiene una baja propensión a causar hipoglu-
cemia. Además, su acción es independiente de la
secreción de insulina6.
¿QUE EVIDENCIAS HAY PARA
SUSTENTAR EL TRATAMIENTO
DEL PACIENTE DIABÉTICO CON
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
CON iSGLT2?
Son múltiples los estudios clínicos que han
evaluado la eficacia y seguridad de los iSGLT2
12 HOT TOPICS en
como objetivo secundario, para protección renal.
Por ejemplo, en el estudio EMPA-REG OUTCO-
MES (Empagliflozin Cardiovascular Outcome
Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-
Removing Excess Glucose), realizado en pacientes
con riesgo CV, se incluyeron pacientes con TFGe
igual o mayor a 30 ml/min/1.73 m2. Estos pacien-
tes fueron tratados con empagliflozina o placebo
y los objetivos renales secundarios evaluados fue-
ron la aparición o empeoramiento de nefropatía
(progresión de microalbuminuria, duplicación de
creatinina sérica, necesidad de diálisis o muerte
por causa renal). Adicionalmente se evaluó la
aparición o aumento de albuminuria8. Los resul-
tados de este estudio indicaron menor incidencia
de nefropatía en los pacientes tratados con em-
pagliflozina, comparado con placebo (12.7 vs.
18.8%, respectivamente; HR en el grupo empa-
glifozina: 0.61; IC 95%: 0.53-0.70; p < 0.001),
así como una significativa reducción del riesgo
relativo del 44% de duplicación de valores de
creatinina sérica y del 55% de necesitar diálisis
con empagliflozina8. Por su parte, el estudio
CANVAS (CANagliflozin cardioVascular As-
sessment Study), que utilizó canagliflozina como
inhibidor SGLT-2, demostró también una reduc-
ción del 40% de los eventos renales (reducción
de TFGe, necesidad de tratamiento renal sustitu-
tivo o muerte por causa renal [HR: 0.60; IC 95%:
0.47-0.77])9. El estudio DECLARE-TIMI-58 (Dapa-
gliflozin on the Incidence of Cardiovascular
Events), creado también para evaluar primaria-
mente riesgo CV en pacientes diabéticos tipo 2
con o sin enfermedad CV y en su mayoría con
función renal conservada, evaluó como objetivo
secundario el efecto de la dapagliflozina en el
desarrollo y progresión de la ERC10. La mediana
de seguimiento del estudio fue de 4.2 años y fue-
ron incluidos 17,160 pacientes, el 47.6% con una
TFGe > 90 ml/min/1.73 m2, el 45.1% de 60 a 90
ml/min/1.73 m2 y el 7.4% < 60 ml/min/1.73 m2.
El valor del cociente de riesgo del resultado se-
cundario de deterioro renal fue 0.53 (p < 0.0001),
lo que implica una reducción altamente significa-
tiva y una reducción del 47% del riesgo relativo
endocrino-nefro-cardio protección

de alcanzar este desenlace renal negativo. El riesgo
de ERC terminal o muerte renal también fue me-
nor con dapagliflozina que con placebo (HR: 0.41;
IC 95%: 0.20-0.82; p = 0.012). Además, los
eventos compuestos CV y renales fueron meno-
res claramente con dapagliflozina que con place-
bo, en todos los subgrupos preespecificados de
pacientes10.
Como comentamos anteriormente, los tres es-
tudios descritos (EMPA-REG, CANVAS y DECLARE-
TIMI 58) tuvieron como objetivo central un des-
enlace CV y los desenlaces renales eran objetivos
secundarios. Estos resultados llevaron por necesi-
dad a la realización de estudios con objetivos
renales primarios para corroborar los hallazgos de
los estudios previos. El estudio CREDENCE (Cana-
gliflozin and Renal Events in Diabetes with Esta-
blished Nephropathy Clinical Evaluation) evaluó la
eficacia y seguridad de canagliflozina vs. placebo
en 4,400 pacientes con DM2 y TFGe entre 30-90
ml/min/1.73 m2 tratados además con bloqueo a
dosis óptimas del sistema renina-angiotensina11.
El objetivo primario estaba constituido por el
compuesto que incluyó ERC terminal (diálisis,
trasplante o TFGe < 15 ml/min/1.73 m2 sosteni-
da), duplicación de valores de creatinina sérica o
muerte por causa renal o CV. Este estudio se in-
terrumpió prematuramente debido a resultados
positivos, que mostraron que los pacientes trata-
do con canagliflozina presentaban un riesgo un
30% menor que los tratados con placebo en el
objetivo primario. A su vez, el riesgo relativo de
fallo renal o de eventos CV también fue menor
en los pacientes tratados con canagliflozina des-
pués de un seguimiento medio de 2.62 años.
Por su parte, en el estudio DAPA-CKD (Dapa-
gliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in
Chronic Kidney Disease), la dapagliflozina se eva-
luó en pacientes con ERC tanto con DM2 como
con ERC no asociada a DM, con una TFGe de
25-75 ml/min/1.73 m2 y un índice urinario de al-
búmina/creatinina de 200-5,000, y se comparó
con placebo, considerando que todos los pacientes
deberían tener bloqueo a dosis óptimas del siste-
ma renina-angiotensina, ya sea con inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina o con un
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
Nefroprotección
bloqueador del receptor de angiotensina12. El ob-
jetivo primario de este estudio fue el compuesto
renal que incluye: reducción de la TFGe de al me-
nos un 50%, ERC terminal o muerte por causa
renal o CV. Este estudio también debió ser inte-
rrumpido prematuramente debido a los resultados
claramente beneficiosos en el grupo de pacientes
tratados con dapagliflozina. Después de 2.4 años
se observó un índice de eventos primarios signifi-
cativamente menor (9.2 vs. 14.5%; p < 0.001),
con una razón de riesgo (índice de probabilidad)
de presentar estos eventos de 0.56 (p < 0.001) en
el grupo que recibió dapagliflozina. La eficacia de
la dapagliflozina en pacientes con ERC no asocia-
da a DM fue muy similar a la observada en pacien-
tes diabéticos con ERC12.
¿SE PUEDE ADMINISTRAR
DAPAGLIFLOZINA EN PERSONAS
SIN DIABETES CON ENFERMEDAD
RENAL CRÓNICA?
La dapagliflozina se evaluó en cuanto al efecto
sobre proteinuria, así como la seguridad en pacien-
tes no diabéticos con ERC en el estudio DIAMOND
(Daily Injections and Continuous Glucose Monito-
ring in Diabetes)13. Se comparó dapagliflozina vs.
placebo en 53 pacientes con ERC sin diabetes, con
una proteinuria de 500 a 3,500 mg y con TFGe de
al menos 25 ml/min/1.73 m2 y que además esta-
ban estables con dosis óptimas de bloqueo del
sistema renina-angiotensina. El tratamiento se ad-
ministró durante seis semanas tras las cuales se
observó que en los pacientes tratados con dapa-
gliflozina la TFGe se redujo en 6.6 ml/min/1.73 m2
(p < 0.0001) comparado con placebo, efecto he-
modinámico consistentemente observado con to-
dos los iSGLT2 y que no se asocia a deterioro
sostenido de la función renal. Además, los pacien-
tes tratados con dapagliflozina redujeron significa-
tivamente proteinuria y peso13.
Por otra parte, y como ya se comentó ante-
riormente, el estudio DAPA-CKD fue el primero
y hasta el momento el único en estudiar desen-
laces renales duros en pacientes con enfermedad
renal no asociada a DM. Dicho estudio incluyó
13
R. Correa-Rotter
1,382 pacientes portadores de diversos tipos de
enfermedades renales, principalmente nefropatía
hipertensiva/isquémica, glomerulonefritis crónicas
y otras. No incluyó pacientes con enfermedad
renal poliquística, DM1 o alguna enfermedad glo-
merular del tipo de la vasculitis, lupus o con re-
querimiento de tratamiento inmunosupresor o
esteroides. La dapagliflozina (10 mg al día) de-
mostró retrasar significativamente el deterioro
renal de estos pacientes con ERC y no diabéticos,
en forma similar a como lo hizo con la población
con DM212.
¿QUÉ ES LA DIABETES MELLITUS
POSTRASPLANTE?
El término DM postrasplante (DMPT) se refie-
re a la DM de nuevo diagnóstico durante el pe-
riodo postrasplante, independientemente del
momento de su detección14. En el paciente tras-
plantado, el uso durante un tiempo prolongado
de inmunosupresores se asocia a DMPT, lo que a
su vez aumenta el riesgo de infecciones, hiperli-
pidemia e hipertensión, incrementando el riesgo
de problemas CV y de mortalidad15. Al mismo
tiempo, la DMPT se ha asociado con una menor
supervivencia del órgano injertado15.
La incidencia de DMPT varía en función de los
estudios y del órgano trasplantado. Se calcula
que va del 10 al 40% en trasplante renal y del
20 al 28% en trasplante cardiaco15. Un estudio
ambispectivo realizado en Veracruz (México) mos-
tró una incidencia de DMPT menor a otras series,
del 3.8%; en este estudio se identificaron como
factores de riesgo para DMPT: ser varón, sobre-
peso, edad de 50-59 años, poliquistosis renal,
positividad para citomegalovirus en receptor y
donante, y el uso combinado de inducción a tras-
plante con basiliximab y tratamiento inmunosu-
presor con tacrolimús16.
Dado el incremento de riesgo de complicacio-
nes macrovasculares y microvasculares en el pa-
ciente con DMPT, se deben realizar de forma
sistemática modificaciones dietéticas y del estilo
de vida, incluyendo pérdida de peso en los pa-
cientes con sobrepeso, al igual que se hará con
14 HOT TOPICS en
cualquier persona con diabetes que no esté tras-
plantada15. Las guías KDIGO recomiendan el uso
de metformina en pacientes trasplantados con
TFGe ≥ 30 ml/min/1.73 m2 y aumentar la frecuen-
cia de monitorización cuando la TFGe < 60 ml/
min/1.73 m2 2. Todos los iDPP-4, excepto la lina-
gliptina, se eliminan por el riñón, por lo que
precisan ajuste de dosis en ERC, aunque han
demostrados ser eficaces y seguros en el trata-
miento de la DMPT15. Los aGLP-1 pueden ser
potencialmente utilizados en DMPT, aunque no
existe la suficiente evidencia sobre su seguridad,
eficacia ni efectos microvasculares y/o macrovas-
culares a largo plazo2,15. Finalmente, los iSGLT2
son fármacos que potencialmente podrían utili-
zarse en DMPT debido a sus efectos benéficos,
tales como pérdida de peso, bajo riesgo de hipo-
glucemia, renoprotección y cardioprotección, así
como por reducción de la incidencia y el número
de ingresos debidos a insuficiencia cardiaca. Sin
embargo, hoy en día no existe suficiente eviden-
cia que apoye su uso en pacientes trasplantados
renales, por lo que no están aprobados regulato-
riamente y las guías KDIGO tampoco recomien-
dan su uso en estos pacientes2.
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HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
Nefroprotección
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pacientes receptores de trasplante renal en la Unidad Médica de
Alta Especialidad 14, Veracruz. Rev Mex Traspl. 2018;7(1):12-7.
15
Capítulo 3
Cardioprotección
J.A. Magaña Serrano
¿CUÁL ES LA INCIDENCIA DE
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
EN PERSONAS CON DIABETES?
Existe evidencia de que la diabetes es un fac-
tor de riesgo independiente de enfermedad car-
diovascular (ECV) (enfermedad coronaria, cere-
brovascular, enfermedad arterial periférica e
insuficiencia cardiaca [IC])1. Las principales causas
de morbimortalidad de la ECV son la enfermedad
coronaria y la IC1. La evidencia indica que el con-
trol estricto de la diabetes mellitus (DM) y otros
factores de riesgo cardiovascular en es un aspec-
to indispensable para prevenir la ECV1.
En México, los datos de la Encuesta Nacional
de Salud (ENSANUT) del año 2018 mostraron que
el 10.3% de la población mexicana mayor de
20 años estaba diagnosticada de DM, represen-
tando 8.6 millones de personas2. También se
constató que la hipertensión afectaba al 18.4%
de la población (15.2 millones de personas),
observándose principalmente en mayores de
50 años y alcanzando el máximo (26.7%) en el
grupo de edad entre 70 y 79 años2.
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
¿QUÉ FACTORES DE RIESGO
CARDIOVASCULAR EXISTEN EN
UNA PERSONA CON DIABETES?
Es necesario valorar, al menos una vez al
año, los factores de riesgo cardiovascular (CV)
en las personas con DM para prevenir y/o tratar
la ECV y la IC. Se consideran factores de riesgo
la obesidad/sobrepeso, hipertensión arterial,
dislipidemias, tabaquismo y antecedentes fami-
liares de ECV1.
El riesgo CV en una persona con DM se
estratificará como de riesgo muy alto, alto o
moderado en función de la edad de los pacien-
tes (en DM tipo 1 [DM1] < 35 años y en DM
tipo 2 [DM2] < 50 años), los factores de riesgo
mayores, la lesión en órganos diana como pro-
teinuria o insuficiencia renal y la duración de la
enfermedad3-5.
No existen herramientas específicas de va-
loración del riesgo CV diseñadas y validadas
específicamente para la población mexicana.
Sin embargo, las escalas validadaa y utilizadas
a nivel internacional pueden ser útiles ya que
17
J.A. Magaña
en algunas de ellas se ha incluido esta pobla-
ción, como el Risk Estimator Plus del American
College of Cardiology/ American Heart Associa-
tion. Este calculador permite estimar el riesgo
de desarrollar ECV a 10 años en la población
mayor de 40 años1. También puede ser útil la
escala realizada por la Sociedad Europea de
Cardiología3, aunque la representación de la
población hispanoamericana es escasa. El cál-
culo del riesgo de presentar ECV será útil para
la elección del tratamiento1.
¿CUÁLES SON LOS INDICADORES
DE RIESGO ALTO DE ECV?
Son varios los indicadores de riesgo alto o
muy alto de ECV de origen ateroesclerótico. Los
considerados de riesgo alto son:
– Ser mayor de 55 años y presentar estenosis
>50% de arterias coronarias, carotidea o de
extremidades inferiores o hipertrofia ventricu-
lar izquierda6.
– Elevación de los triglicéridos séricos
>310 mg/dL, LDLc sérico >190 mg/dL, his-
toria de hipercolesterolemia familiar.
– Paciente con DM de más de 10 años de evo-
lución sin evidencia de daño en ningún órga-
no blanco.
– Enfermedad renal moderada con tasa de fil-
tración glomerular estimada (TFGe) entre 30-
59 ml/min/1,73m2 de superficie corporal (sc).
Los factores de riesgo muy alto son:
– Antecedente de ECV previa (síndrome coro-
nario agudo o crónico, antecedente de revas-
cularización coronaria, enfermedad cerebro-
vascular previa, DM con evidencia de daño
a órgano blanco, enfermedad renal grave
(TFGe < 30 ml/min/1.73 m2 de sc).
– Antecedentes de hipercolesterolemia familiar.
– ECV de tipo ateroesclerótico en familiares de
primer grado4.
Ante un paciente con DM que presente in-
dicadores de riesgo alto de ECV es recomenda-
ble establecer tratamiento lo antes posible, ya
sea con inhibidores del cotransportador de sodio-
glucosa tipo 2 (iSGLT2) o con análogos del
18 HOT TOPICS en
péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1), indepen-
dientemente del valor basal de la hemoglobina
glucosilada (HbA1c) o del valor objetivo7.
¿CUÁL DEBE SER EL CONTROL
GLUCÉMICO EN RELACIÓN CON
EL RIESGO CARDIOVASCULAR?
Existe acuerdo entre las distintas sociedades
científicas relacionadas con la DM en cuanto al
control glucémico. De esta forma, las guías de la
European Society of Cardiology (ESC) recomien-
dan alcanzar objetivos de HbA1c inferiores al 7%
para reducir las complicaciones microvasculares
de la persona diabética, aunque en el paciente
mayor de 65 años estos objetivos pueden ser un
poco menos estrictos5. La misma recomendación
la realizan las guías de la American Diabetes As-
sociation (ADA), que sugieren tratar a los pacien-
tes para mantener niveles del 7% o menos7.
También existe acuerdo en la necesidad de indi-
vidualizar los objetivos glucémicos con base en
las características de cada paciente, teniendo
en cuenta sus preferencias, así como los riesgos
y beneficios de la terapia elegida. Así, por ejem-
plo, en pacientes con riesgo de hipoglucemia, con
esperanza de vida corta, con múltiples comorbili-
dades o con complicaciones vasculares estableci-
das graves, la ADA en su última versión recomien-
da un control menos estricto, manteniendo una
HbA1c entre un 7.0 y máximo un 8.0%7.
¿EXISTE RELACIÓN ENTRE
EL CONTROL GLUCÉMICO
Y LA MORTALIDAD?
La relación entre hipoglucemia grave y au-
mento de morbimortalidad se ha hecho evidente
en distintos estudios, como en el UK Prospective
Diabetes Study (UKPDS), que demostró reducción
de las complicaciones microvasculares y de mor-
talidad a los 10 años de tratamiento8,9.
Un estudio realizado en población sueca con
personas con DM2 seguidos durante 4.5 años,
mostró un índice de muerte por ECV del 7.9%
en las personas con DM2 frente al 6.1% en los
endocrino-nefro-cardio protección

controles (HR: 1.14; IC 95%: 1.13-1.15), y este
incremento de muertes por cualquier causa y por
causa CV estaba relacionado con una edad más
joven, peor control glucémico y más gravedad de
complicaciones renales10.
En las personas con DM1 ocurre algo similar.
Otro estudio sueco más reciente en más de
27,000 personas con DM 1 demostró aumento
del riesgo de mortalidad por cualquier causa,
mortalidad CV y no CV, así como más riesgo de
presentar enfermedad CV, coronaria o infarto,
tanto si la DM se había iniciado antes de los
10 años, como si había aparecido entre los 26 y
los 30 años, aunque los riesgos eran más eleva-
dos en los más jóvenes. Al mismo tiempo se
observó que la aparición de DM antes de los
10 años producía una pérdida de 17.7 años de vida
en las mujeres y de 14.2 años en los varones11.
¿EL CONTROL GLUCÉMICO
PUEDE REDUCIR LOS EVENTOS
CARDIOVASCULARES?
Ya se ha comentado anteriormente que el
control de la glucemia previene o retrasa la apa-
rición de eventos microvasculares y macrovascu-
lares, como demostraron distintos estudios.
Un subestudio del UKPDS realizado con
3,642 personas con DM2 demostró que por cada
1% de reducción de la HbA1c se conseguía una
reducción del riesgo del 21% de muerte relacio-
nada con la DM (IC 95%: 17-24; p < 0,0001),
del 14% para el infarto de miocardio (IC 95%:
8-21; p < 0.0001) y del 37% para las compli-
caciones microvasculares (IC 95%: 33-41,
p < 0.0001)12. Además, estas reducciones se
mantuvieron a los 10 años de tratamiento con
sulfonilureas y con metformina, ya que en ambos
grupos de personas tratadas se observó reducción
del riesgo por cualquier causa relacionada con la
DM (9% con sulfonilurea, 21% con metformina),
infarto de miocardio (15 y 33% respectivamente)
y muerte por cualquier causa (13 y 27%)9.
Recientemente se publicó un análisis de los
datos del estudio Veterans Affairs Diabetes Trial
(VADT) con 1,791 veteranos cuya media de edad
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
Cardioprotección
era de 60.5 ± 9 años, y que presentaban un
control glucémico subóptimo de la DM2 (HbA1c:
9.4 ± 2%). La duración media de la enfermedad
fue de 11.5 ± 7.5 años y los participantes podían
tener o no ECV establecida y otros factores de
riesgo CV. Los resultados de este análisis mos-
traron una asociación entre haber presentado
hipoglucemia severa en los últimos tres meses y
el aumento del riesgo de eventos CV graves
(p = 0.032), mortalidad CV (p = 0.012) y mor-
talidad total (p = 0.024) y esto era independien-
te del tratamiento recibido13.
Esta relación entre la hipoglucemia y la mor-
talidad CV se ha observado también en otros
estudios prospectivos, como el LEADER (Liragluti-
de Effect and Action in Diabetes: Evaluation of
Cardiovascular Outcome Results), realizado con
liraglutida14, el EXSCEL (EXenatide Study of Car-
diovascular Event Lowering), con exenatida15, o
el DEVOTE3 (Trial Comparing Cardiovascular Sa-
fety of Insulin Degludec vs Insulin Glargine in
Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of
Cardiovascular Events), con insulina degludec16,
por mencionar algunos.
No obstante, en pacientes con DM, el control
aislado de la glucemia no es suficiente para dis-
minuir el riesgo de desarrollar eventos cardiovas-
culares, por lo que el enfoque glucocéntrico en
el control de la DM debe ser ampliado hacia el
logro de objetivos más allá de las cifras de gluco-
sa y debe considerar siempre la protección renal
y CV, especialmente con el advenimiento de las
nuevas familias terapéuticas que serán abordadas
más adelante.
¿QUE EVIDENCIA EXISTE RESPECTO
A LA EFICACIA DE LOS iSGLT2
A NIVEL CARDIOVASCULAR?
Los iSGLT2 son una clase terapéutica que ha
revolucionado la terapéutica metabólica, CV y
renal en los últimos años.
Son varios los estudios realizados para valorar
los efectos de los iSGLT2 en los objetivos CV en
personas con DM2.
19
J.A. Magaña
En el año 2015 se publicaron los resultados
del estudio Empagliflozin Cardiovascular Outco-
me Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Pa-
tients-Removing Excess Glucose (EMPA-REG
OUTCOME)17, que valoraba los efectos de la
empagliflozina en la mortalidad y morbilidad
CV en más de 7,000 personas con DM2 con
elevado riesgo CV y enfermedad CV establecida
que fueron seguidas durante un periodo medio
de tres años. Los pacientes tratados con empa-
gliflozina presentaron una diferencia significa-
tiva respecto al desenlace primario combinado
de reducción de muerte CV, infarto de miocar-
dio y eventos cerebrovasculares (hazard ratio
[HR]: 0.86; intervalo de confianza del 95%
[IC 95%]: 0.74-0.99; p = 0.04). Este beneficio
fue particularmente evidente en la mortalidad
CV, con una reducción del riesgo relativo del
38%, así como menor índice de hospitalización
por IC (reducción de 35%) y de muerte por
cualquier causa (reducción del 32%)17.
Posteriormente, en 2017 se publicaron los
resultados de CANagliflozin cardioVascular As-
sessment Study (CANVAS)18, que valoraba los
efectos de la canagliflozina e incluyó más de
10,000 participantes con DM2, de los cuales el
60% tenía ECV previa y el 40% restante perte-
necían a la categoría de alto riesgo CV, que fue-
ron comparados con un grupo control tratado
con placebo. El periodo de seguimiento medio
fue de 188 semanas. La media de edad de los
sujetos era de 63 años, con una media de evolu-
ción de la DM de 13.5 años. Se observó que las
personas tratadas con canagliflozina presentaron
menor índice de eventos CV mayores (MACE),
definido como el compuesto de muerte CV, infar-
to de miocardio no fatal y accidente cerebrovas-
cular no fatal (HR: 0.86; IC 95%: 0.75-0.97;
p < 0.001) y al igual que en el ensayo EMPA-REG
OUTCOME, en el programa CANVAS también se
observó una reducción significativa de hospitali-
zaciones por IC en aquellos pacientes que reci-
bieron el iSGLT2 (HR: 0.67; IC 95%: 0.52-0.87;
p < 0.01)18.
La seguridad CV de la dapagliflozina se valo-
ró en el estudio DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin
20 HOT TOPICS en
on the Incidence of Cardiovascular Events)19, en
el que se incluyeron más de 17,000 pacientes con
DM2 con ECV establecida o con factores de ries-
go (10,187 pacientes no tenían ECV), y se com-
paró con personas tratadas con placebo. El segui-
miento realizado fue de 4.2 años de mediana. Los
resultados del estudio alcanzaron los criterios
preespecificados de no inferioridad frente a pla-
cebo respecto a los objetivos MACE, aunque no
se observó una reducción significativa de estos,
probablemente debido a que, a diferencia
del EMPA REG OUTCOME y el CANVAS, en el
DECLARE TIMI-58 más de la mitad de la pobla-
ción del estudio no presentaban ECV previa y, por
ende, pertenecían a una categoría de riesgo me-
nor. Sin embargo, sí se observó un menor índice
de muerte CV o de hospitalización por IC en los
pacientes tratados con dapagliflozina comparado
con los tratados con placebo (4.9 frente a 5.8%;
HR: 0.83; IC 95%: 0.73-0.95; p = 0.005)19.
Por último, el estudio VERTIS CV (Cardiovas-
cular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment
in Type 2 Diabetes Mellitus Participants With Vas-
cular Disease)20 valoró la seguridad CV de la er-
tugliflozina en más de 8,000 pacientes con DM2
y ECV establecida y que fueron seguidos durante
3.5 años de mediana. En este estudio no se ob-
servó reducción de los objetivos MACE respecto
a los observados con placebo (HR: 0.97; IC 95%:
0.85-1.11; p < 0.001 para no inferioridad)20.
Por lo anterior, se concluye que los iSGLT2 han
demostrado en forma robusta el papel de este
grupo de medicamentos en la prevención
de eventos cardiovasculares más allá del control
glucémico en pacientes con DM2.
¿LA INSUFICIENCIA CARDIACA EN
PERSONAS CON DIABETES TIENE
CARACTERÍSTICAS ESPECIALES?
La IC es una de las principales causas de mor-
bimortalidad CV. En pacientes con IC la DM ejerce
un papel importante en el pronóstico de la enfer-
medad, por ejemplo, en estos casos el riesgo de
hospitalizaciones por IC aguda y de muerte por IC21.
endocrino-nefro-cardio protección

Las personas con DM pueden presentar IC con
fracción de expulsión preservada o reducida1. Ade-
más, se debe tener presente el papel de la hiper-
tensión como precursor de la IC de cualquiera de
los dos tipos, mientras que el infarto de miocardio
es principalmente un factor precursor de la IC con
fracción de eyección reducida1,5.
Por otra parte, se ha observado que la IC
aumenta el riesgo de DM, que se agrava según
la gravedad de la IC y el uso de diuréticos de asa5,
y la coexistencia de ambas patologías aumenta el
riesgo de hospitalización y muerte CV o por cual-
quier causa5.
Es importante el diagnóstico correcto de estos
pacientes con el fin de proporcionar el tratamien-
to potencialmente más beneficioso para ellos,
como son los iSGLT222.
Las guías ADA y las ESC puntualizan que la
metformina se puede utilizar para el control de
la glucemia en pacientes con IC estable mientras
la función renal permanezca estable dentro
de los límites de reducción moderada (TFGe >
30 ml/min)1,5.
Debido a los resultados de los estudios clíni-
cos, las guías ESC recomiendan como terapia de
primera línea en personas con DM que además
tengan IC, metformina e iSGLT2, mientras que
fármacos como la saxagliptina, la pioglitazona y
la rosiglitazona no se deberían utilizar5.
¿SE PUEDE UTILIZAR INHIBIDORES
DPP-4 EN PACIENTES CON
INSUFICIENCIA CARDIACA?
Son varios los estudios realizados con distintos
inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4),
con resultados poco alentadores5. El primer estu-
dio publicado fue el estudio SAVOR-TIMI 53 (The
Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes
Recorded in Patients with Diabetes Mellitus -
Thrombolysis in Myocardial Infarction 53), en el
que se incluyeron casi 16,500 pacientes con DM2
e historia previa o riesgo de problemas CV y que
recibieron saxagliptina o placebo23. Los resultados
demostraron que la saxagliptina no tenía ningún
efecto (ni mejoraba ni empeoraba) en los eventos
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
Cardioprotección
isquémicos, aunque sí se observó mayor tasa de
hospitalización por IC que en los pacientes del
grupo placebo (3.5 frente a 2.8%; HR:1.27;
IC 95%: 1.07-1.51; p = 0.007).
Los otros estudios realizados con iDPP-4 no
demostraron que hubiera mayor riesgo de hospi-
talización por IC al compararlos con placebo. Es-
tos estudios fueron el estudio EXAMINE (EXami-
nation of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN
versus standard of carE) con alogliptina, el estu-
dio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outco-
mes with Sitagliptin) con sitagliptina y el estudio
CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvas-
cular Outcome StudyWith Linagliptin) con lina-
gliptina.
El estudio EXAMINE, realizado en más de
5,300 pacientes tratados con alogliptina o place-
bo seguidos casi dos años (533 días de media)
observó efectos MACE en un 16.0 y un 16.5%
de los pacientes respectivamente (HR: 0.98;
IC 95%: 0.86-1.12)24. Tampoco observó diferen-
cias en el índice de hospitalizaciones por IC ni en
el objetivo compuesto de hospitalizaciones por IC
más muerte CV.
Por su parte, el estudio TECOS, que valoró si-
tagliptina comparada con placebo en más de
14,500 pacientes seguidos durante tres años,
detectó eventos MACE en un 11.4% de los pa-
cientes tratados con sitagliptina frente a un 11.6%
de los tratados con placebo (HR: 0.98; IC 95%:
0.88-1.09; p < 0.001)25. Tampoco detectó diferen-
cias entre los grupos en los índices de hospitaliza-
ción (HR: 1.00; IC 95%: 0.83-1.20; p = 0.98).
Por último, el estudio CARMELINA, en el que
se incluyeron casi 7,000 pacientes con riesgo
elevado de ECV y enfermedad renal crónica
(ERC), que fueron tratados con linagliptina o
placebo y seguidos durante 2.2 años, tampoco
observó diferencias en los eventos MACE (12.4
frente a 12.1% [HR: 1.02; IC 95%: 0.89-1.17;
p < 0.001 para no inferioridad], respectivamen-
te) ni en los eventos renales (HR:1.04; IC 95%:
0.89-1.22; p = 0.62)26.
Por lo anterior, estos fármacos no están con-
siderados como primera o segunda línea de ma-
nejo en pacientes con ECV establecida y su
21
J.A. Magaña
empleo, en caso de que se considere necesario
en el proceso de optimización terapéutica para el
control de la glucemia, deberá considerarse solo
después de que los pacientes hayan recibido met-
formina, iSGLT2 o aGLP-1, y siempre bajo la vigi-
lancia de personal con experiencia en el manejo
de casos complejos5.
¿QUÉ APORTAN LOS iSGLT2 EN
PACIENTES CON INSUFICIENCIA
CARDIACA?
En pacientes con DM2, los iSGLT2 han sido
concluyentes en cuanto a su papel en reducir el
riesgo de desarrollar IC independientemente de
su efecto sobre la glucemia. Por tanto, se ha
pensado que estos medicamentos ejercen un
efecto cardioprotector que no puede ser justifica-
do exclusivamente por el control metabólico y sus
efectos glucosúricos y diuréticos. De modo que
recientemente se han puesto en marcha grandes
ensayos clínicos en pacientes con IC con y si DM
a fin de conocer los efectos de los iSGLT2 en este
escenario específico.
El efecto benéfico de los iSGLT2 en pacientes
con IC proviene de los estudios DAPA-HF (Dapa-
gliflozin on the Incidence of Worsening Heart
Failure or Cardiovascular Death in Patients With
Chronic Heart Failure) con dapagliflozina27 y EM-
PEROR-Reduced (EMPagliflozin outcomE tRial in
Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced
Ejection Fraction) con empagliflozina28. En ambos
estudios se incluyeron pacientes con IC de clase
II, III o IV de la New York Heart Association
(NYHA) que presentaban una fracción de expul-
sión de 40% o menor independientemente de ser
portadores o no de DM.
El estudio DAPA-HF incluyó 4,744 pacientes
que recibieron dapagliflozina o placebo y que
fueron seguidos durante un periodo de 18.2 me-
ses. El resultado primario estaba compuesto por
el empeoramiento de la IC (hospitalización o vi-
sita a urgencias que precisara tratamiento intra-
venoso para la IC) o muerte por causa CV y se
observó en el 16.3% de los pacientes tratados
con dapagliflozina y en el 21.2% de los tratados
22 HOT TOPICS en
con placebo (HR: 0.74; IC 95%: 0.65-0.85;
p < 0.001). El primer empeoramiento de la IC se
observó en el 10% de los pacientes tratados con
dapagliflozina y el 13.7% de los tratados con
placebo, mientras que las muertes por causa CV
fueron en el 9.6 y el 11.5% respectivamente. De
esta forma se demostró que los pacientes con IC
y fracción de expulsión reducida, el tratamiento
con dapagliflozina reducía el riesgo de empeora-
miento de la IC o de muerte CV comparado con
el grupo tratado con placebo, y esta reducción
fue independiente de tener o no DM27.
Adicionalmente, el estudio DAPA-CDK29 valoró
los efectos de la dapagliflozina frente a placebo en
pacientes con ERC, dentro de los objetivos secun-
darios se valoró la incidencia de muerte CV o de
hospitalización por empeoramiento de la IC. En
este ensayo clínico se observó que los pacientes
tratados con dapagliflozina presentaron menor in-
cidencia de estos efectos comparados con el grupo
tratado con placebo (HR: 0.71; IC 95%: 0.55-0.92;
p = 0.009). Estos resultados reforzaron lo previa-
mente demostrado en el DAPA-HF reafirmando el
papel de la dapagliflozina como un agente útil en
la prevención de desenlaces CV y renales indepen-
dientemente de sus efectos en el control de la DM.
Por su parte, el estudio EMPEROR-Reduced,
con el mismo tipo de pacientes que los del estu-
dio DAPA-HF, se realizó para valorar la eficacia de
la empagliflozina frente a placebo28. Después
de una media de seguimiento de 16 meses, el
objetivo primario compuesto (muerte por causa
CV o hospitalización por empeoramiento de la IC)
se observó en el 19.4% de los pacientes tratados
con empagliflozina frente al 24.7% de los trata-
dos con placebo (HR: 0.75; IC 95%: 0.65-0.86;
p < 0.001) y fue independiente de la presencia o
no de DM. También se observó un significativo
menor número de hospitalizaciones en los pa-
cientes del grupo de estudio28.
Los resultados de estos estudios demuestran
la evidencia de los efectos directos de los iSGLT2
como fármacos modificadores de la enfermedad
en la insuficiencia cardiaca con fracción de expul-
sión reducida y agregan valor al tratamiento de
control neuroendocrino de la enfermedad.
endocrino-nefro-cardio protección

¿PUEDE EXISTIR UN EFECTO DE
CLASE DE LOS iSGLT2 RESPECTO
AL BENEFICIO CARDIOVASCULAR?
Recientemente se ha publicado un metaanálisis
de los resultados de los estudios EMPEROR-
Reduced y DAPA-HF realizado con los datos de
los pacientes con IC con fracción de expulsión
reducida con o sin DM que valoró el efecto de
estos fármacos en los eventos fatales y no fatales
de IC y en los eventos renales30. Los resultados,
en base a los 8,474 pacientes incluidos prove-
nientes de ambos estudios, indicaron una reduc-
ción del 13% de la mortalidad por cualquier cau-
sa (HR: 0.7; IC 95%: 0.77-0.98; p = 0.018) y del
14% de la mortalidad CV. Además, los iSGLT2
proporcionaron una reducción del 26% en el ries-
go combinado de muerte CV (HR: 0.86, IC 95%:
0.76-0.98; p = 0.027) o de primera hospitalización
por IC y del 25% para las hospitalizaciones recu-
rrentes por IC o por muerte CV, así como reducción
del objetivo renal compuesto30.
Los resultados de todos estos estudios clínicos
propiciaron que las guías de la ADA recomienden
el uso de iSGLT2 o de aGLP-1 conjuntamente con
metformina en los pacientes con DM y ECV o
con indicadores de riesgo elevado de ECV, ya que
en los estudios realizados más del 70% de los
pacientes incluidos estaban en tratamiento con
metformina6.
Un metaanálisis centrado en los tres iSGLT2
disponibles (canagliflozina, dapagliflozina y empa-
gliflozina) realizado para valorar los efectos de
estos en los eventos CV y en la mortalidad, inclu-
yó 42 estudios que representaron un total de
61,076 pacientes, demostrando reducción signifi-
cativa (comparado con los grupos controles) de los
eventos MACE (OR: 0.86; IC 95%: 0.80-0.93;
p < 0.0001), el infarto de miocardio (OR: 0.86;
IC: 95%: 0.79-0.94; p = 0.001), la mortalidad CV
(OR: 0.74; IC 95%: 0.67-0.81; p < 0.0001) y la
mortalidad por cualquier causa (OR: 0.85; IC 95%:
0.79-0.92; p < 0.0001 en ambos casos)31.
Por lo anterior, se puede concluir que, en
términos de beneficios CV, los resultados hasta el
momento con los estudios seminales han sido
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
Cardioprotección
similares en pacientes con DM; sin embargo, en
el momento actual, estos beneficios en pacientes
sin DM solo pueden apreciarse con dapagliflozina
y empagliflozina.
¿QUÉ EFECTO CARDIOVASCULAR
TIENEN LOS aGLP-1?
Los aGLP-1 son fármacos que han demostra-
do su eficacia en la reducción de la glucemia y
en la pérdida de peso. Sin embargo, su eficacia
en los eventos cardiovasculares no es homogé-
nea en los estudios realizados32.
El estudio LEADER valoró la eficacia de la
liraglutida comparado con placebo en más
de 9,000 pacientes cuya media de edad fue de
64 años y la duración media de la DM era
de 13 años. Después de un seguimiento de
3.8 años de mediana, se demostró que los pa-
cientes tratados con liraglutida presentaban me-
nor MACE (muerte por causa CV, infarto de mio-
cardio no fatal y accidente cerebrovascular no
fatal) comparado con los pacientes tratados con
placebo (13 frente a 14.9%; HR: 0.87; IC 95%:
0.78-0.97; p < 0.001 para no inferioridad;
p = 0.01 para superioridad)33.
De forma parecida, el estudio SUSTAIN 6 (Car-
diovascular and Other Long-term Outcomes With
Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) en
el que se incluyeron más de 3,200 pacientes tra-
tados con semaglutida subcutánea una vez por
semana o placebo seguidos durante 104 semanas
y de los cuales el 83% tenían ECV establecida,
ERC o ambas al inicio del estudio, también de-
mostró mejoría en MACE (6.6% con semaglutida
y 8.9% con placebo; HR: 0.74; IC 95%:
0.58-0.95; p < 0.001 para no inferioridad)34.
Similares resultados se obtuvieron en los es-
tudios HARMONY Outcomes (Albiglutide and
cardiovascular outcomes in patients with type 2
diabetes and cardiovascular disease) con más de
9,000 pacientes tratados con albiglutida subcu-
tánea una vez por semana o placebo y seguidos
durante 1,6 años35, o en el estudio REWIND
(Researching cardiovascular Events with a Wee-
kly INcretin in Diabetes), que incluyó casi
23
J.A. Magaña
10,000 pacientes con o sin historia previa de ECV,
que fueron tratados con dulaglutida o placebo y
en el que se realizó un seguimiento medio de
5.4 años36.
Sin embargo, los estudios realizados con exe-
natida subcutánea una vez por semana o sema-
glutida oral no mostraron reducciones significati-
vas del MACE. En el estudio EXSCEL, en el que
se incluyeron más de 14,500 pacientes de los
cuales el 73% tenían ECV y que fueron tratados
con exenatida subcutánea una vez por semana o
placebo y fueron seguidos durante 3.2 años, los
resultados indicaron que el tratamiento con exe-
natida no era superior al placebo en cuanto a la
eficacia (p = 0.06 para superioridad)37.
Por último, el estudio PIONEER 6 (Peptide In-
novation for Early Diabetes Treatment), en el que
participaron más de 3,000 pacientes que recibie-
ron semaglutida oral una vez por semana o pla-
cebo y que fueron seguidos durante 15.9 meses
de mediana, el tratamiento con semaglutida no
fue inferior a placebo en cuanto al riesgo CV
(p < 0.001 para no inferioridad)38.
¿ES MEJOR UTILIZAR aGLP-1,
iSGLT2?
Son varios los metaanálisis realizados hasta el
momento tanto de los estudios realizados con
iSGLT2 como con aGLP-1 e incluso alguno en los
que se analizaron las dos familias de fármacos.
Un metaanálisis publicado en 2019 se realizó
para valorar la prevención primaria y secundaria a
nivel CV y renal de los iSGLT2 con los estudios pu-
blicados hasta finales del 2018. Para el análisis de
los datos se consideró como parámetros de eficacia
el MACE, el compuesto por muerte CV u hospita-
lización por IC, o la insuficiencia renal39. El análisis
incluyó tres estudios con más de 34,000 pacientes
(el 60% de los cuales tenían ECV establecida). Los
iSGLT2 redujeron los MACE en un 11% solo en los
pacientes con ECV establecida y no en los que no
la presentaban. El riesgo de muerte CV u hospitali-
zación por IC se redujo en un 23%, con beneficio
similar en pacientes con o sin ECV o con o sin
historia de IC. Además, los iSGLT2 también
24 HOT TOPICS en
demostraron reducir el riesgo de progresión de la
enfermedad renal en un 45% independientemente
de la existencia de ECV o IC39.
El mismo grupo de trabajo realizó otro me-
taanálisis en el que se comparaba los aGLP-1 y
los iSGLT2 y sus efectos CV y renales. Los datos
se obtuvieron de ocho estudios con un total de
77,242 pacientes, de los cuales el 55.6% perte-
necían a estudios con aGLP-1 y el 44.4% con
iSGLT240. La eficacia de ambos tipos de fármacos
en la reducción de los MACE fue muy similar
(12% para a GLP-1 [HR: 0.88; IC 95%: 0.84-0.94;
p < 0.001] y 11% para iSGLT2 [HR: 0,89; IC 95%:
0.83-0.96; p = 0.001]), limitándose a una reduc-
ción del 14% en pacientes con ECV establecida
(para ambos grupos de fármacos). Además, los
iSGLT2 redujeron la hospitalización por IC en un
31%, mientras que este efecto no se observó con
aGLP-1. Además de esto, ambos tipos de fárma-
cos redujeron el riesgo de progresión de la insu-
ficiencia renal, aunque solo los iSGLT2 redujeron
el riesgo de empeoramiento de la TFGe, ERC en
estadio final o muerte por causa renal40.
Un metaanálisis comparando los efectos de
GLP-1 y SGLT-2 en muerte CV, infarto de miocar-
dio fatal y no fatal y accidente cerebrovascular,
así como hospitalización por IC, incluyó cinco
estudios realizados con aGLP-1 y tres con iSGLT2.
Según este metaanálisis, los iSGLT2 tuvieron un
impacto neutro en todos los aspectos CV excep-
to en las hospitalizaciones por IC, que se reduje-
ron de forma significativa en un 28%, mientras
que los aGLP-1 como clase redujeron el riesgo de
ECV con una significativa reducción del infarto
de miocardio y el infarto cerebrovascular41.
Un reciente metaanálisis, pero centrado sola-
mente en los aGLP-1 y sus efectos en los eventos
MACE en pacientes con DM y con o sin ECV
establecida, incluyó siete estudios que represen-
taron un total de 56,004 pacientes42. Los aGLP-1
redujeron de forma significativa los eventos
MACE en un 12% (HR: 0.88; IC 95%: 0.80-0.96),
el riesgo de mortalidad CV en un 12% (HR: 0.88;
IC 95%: 0.79-0.98) y por cualquier causa en un
11% (HR: 0.89; IC 95%: 0.81-0.97), los infartos
cerebrovasculares fatales y no fatales en un 16%
endocrino-nefro-cardio protección

(HR: 0.84; IC 95%: 0.76-0.94) y las hospitaliza-
ciones por IC en un 9% (HR: 0.92; IC 95%: 0.86-
0.97), y no se observó efecto significativo sobre
el infarto de miocardio fatal o no fatal (HR: 0.91;
IC 95%: 0.82-1.02)42.
Por todo ello, se debe tener presente en el
proceso de decisión del tratamiento de las perso-
nas con DM2 el distinto perfil de beneficio de los
aGLP-1 y los iSGLT240.
¿CÓMO ACTUAR CON LOS
PACIENTES CON INSUFICIENCIA
CARDIACA, PERO SIN DIABETES?
El estudio DAPA-HH27 se realizó en pacientes
con IC con fracción de expulsión reducida y se
desvinculó de la DM, ya que los pacientes inclui-
dos podían ser diabéticos o no. Los pacientes
incluidos presentaban IC de clase II a IV de la
NYHA y una fracción de expulsión ≤ 40%, y
fueron tratados con dapagliflozina 10 mg/día en
una dosis única o placebo. Los resultados demos-
traron el efecto benéfico de la dapagliflozina en
el evento primario, que estaba compuesto por
empeoramiento de la IC (definido como hospita-
lización o necesidad de acudir a urgencias reci-
biendo tratamiento endovenoso para la IC) o
muerte CV. El evento primario se observó en el
16.3% de los pacientes tratados con dapagliflo-
zina y en el 21.2% de los tratados con placebo
(p < 0.001). En este estudio, los datos obtenidos
en los pacientes con DM y sin DM fueron muy
parecidos, por lo que la dapagliflozina se puede
administrar a las personas con DM y sin IC. Estos
resultados originaron una ampliación en la indi-
cación de la dapagliflozina por parte de la Food
and Drug Administration (FDA) en donde se re-
comienda este fármaco para el tratamiento de la
IC independientemente del estatus de DM o no
en los pacientes.
Los resultados del estudio EMPEROR-Redu-
ced en pacientes sin DM fueron muy similares a
los del DAPA-HF, si bien hasta el momento las
autoridades regulatorias no han aprobado su
indicación para el manejo de la IC en los pacien-
tes sin DM.
HOT TOPICS en endocrino-nefro-cardio protección
Cardioprotección
¿QUÉ PRECAUCIONES SE DEBEN
TENER CON LOS iSGLT2?
Los iSGLT2 son medicamentos muy seguros
de emplear, esencialmente porque no causan hi-
poglucemia y por sus efectos agregados de pro-
tección CV y renal; sin embargo, se deben tomar
ciertas precauciones para su adecuado manejo.
El programa de investigación de canagliflo-
zina (CANVAS) demostró que los pacientes tra-
tados con este fármaco aumentaban el riesgo
de sufrir amputaciones de extremidades inferio-
res (HR: 1.97; IC 95%: 1.41-2.75)43. Sin embar-
go, en un metaanálisis de vida real con más de
142,800 pacientes bajo manejo con canagliflo-
zina no se demostró un incremento de riesgo
de amputación cuando se comparó con otros
iSGLT2. Esta situación ha retirado la alerta inicial
sobre el riesgo de amputación con este fármaco,
si bien se sugiere que en pacientes con antece-
dentes de amputaciones previas o con insuficien-
cia arterial periférica grave, se replantee el em-
pleo de este fármaco antes de su uso44.
Los efectos adversos observados más fre-
cuentemente con los iSGLT2 son las infecciones
urinarias/genitales, cetoacidosis y depleción del
volumen cuando existen factores predisponen-
tes o en pacientes con glucosuria renal fami-
liar45. Estos efectos son consistentes con el me-
canismo de acción de los iSGLT2 y en términos
generales no son graves y pueden evitarse con
el reforzamiento de las medidas de higiene ge-
nital. El tratamiento de las infecciones genitou-
rinarias se realizará con los antibióticos y anti-
micóticos habituales tanto en los hombre como
en las mujeres.
No existe evidencia de que los iSGLT2 au-
menten el riesgo de cáncer, aunque se deberá
tener precaución en pacientes con hematuria o
antecedentes de cáncer de próstata46. En pa-
cientes con alto riesgo de cetoacidosis (p. ej.,
perioperatorio de cirugía mayor, estado de cho-
que o deshidratación grave, infección grave por
coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo
grave [SARS-CoV-2]), su empleo no está reco-
mendado.
25
J.A. Magaña
En general, los efectos adversos relacionados
con los iSGLT2, como las infecciones de vías uri-
narias y las depleciones de volumen, son de tipo
moderado y pueden ser tratadas por los médicos
de atención primaria. El riesgo de efectos raros
como la cetoacidosis se puede minimizar con la
selección adecuada de los pacientes y reconocien-
do los síntomas de forma precoz46.
Por último, no debe olvidarse el tratamiento
específico de los problemas cardiovasculares
como la hipertensión y la dislipemia que se debe-
rá abordar con las medidas habituales.
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