La gula, la pereza y el síndrome metabólico: una hoja de ruta hacia la lipotoxicidad

Roger H. Unger, MD y Philipp E. Scherer, Ph.D.

Abstracto
Una vez considerada la retribución divina por los pecados, las comorbilidades de la obesidad (síndrome metabólico) se atribuyen hoy a defectos
metabólicos inducidos por la obesidad. Aquí proponemos que la obesidad y la hiperleptinemia protegen a los órganos no adiposos intolerantes a los
lípidos contra el derrame de lípidos lipotóxicos durante el excedente calórico sostenido. El síndrome metabólico se atribuye a la lipotoxicidad causada
por la resistencia relacionada con la edad a la protección antilipotóxica de la leptina.

“La ira de Dios vino sobre ellos, y mató a los más gordos de ellos…” 7

Salmo 8 , versículo 31.

Introducción
La obesidad inducida por la dieta ha existido a lo largo de la historia humana, aunque hasta hace poco era una condición relativamente rara asociada
con la riqueza. En tiempos bíblicos, su alta tasa de mortalidad se atribuía a la retribución divina, pero hoy en día se contemplan explicaciones
alternativas para las comorbilidades de la obesidad, generalmente conocidas como síndrome metabólico. En el siglo VI dC se identificaron siete
pecados capitales y dos de ellos, la "glotonería" y la "pereza", también conocidos como sobrenutrición y esfuerzo insuficiente, también resultan ser las
causas principales del síndrome metabólico. En esta revisión, examinamos nuevos conceptos y avances científicos que relacionan el comer en exceso
y la inactividad con el síndrome metabólico a través de mecanismos biológicos (Figura 1).

Figura 1
Una explicación biológica de las consecuencias mórbidas y mortales de un estilo de vida glotón y perezoso, que implica la regulación
positiva inducida por nutrientes de la lipogénesis, la colesterologénesis y la ceramidogénesis hasta el punto de la lipotoxicidad. Debe
señalarse ...

Las consecuencias letales de las comorbilidades de la obesidad en realidad pueden "darwinizarse" para explicar la evolución de genes como la
proproteína convertasa subtilina/kexina tipo 9 (PCSK9), cuya única función conocida es degradar el receptor de LDL y, por lo tanto, aumentar el LDL.
-colesterol [ 1 ] en individuos que consumen una dieta aterogénica. Si su única función es aumentar el riesgo de enfermedades del corazón, ¿podría
esto significar que se protege la supervivencia colectiva a expensas de la supervivencia individual? ¿Podría la eliminación de los miembros glotones y
perezosos de una sociedad después de sus años reproductivos asegurar a los miembros más jóvenes del grupo una parte justa de alimentos en tiempos
de suministro limitado?

La hipotética vía gluttonicida representada enFigura 1encajaría en este paradigma. Se representa que tiene un brazo lipotóxico, bien establecido en
roedores y humanos, y brazos hipotéticos colesterolotóxicos y ceramidotóxicos, cada uno de los cuales podría resultar en una enfermedad
potencialmente letal causada por la deposición ectópica de lípidos. El depósito de colesterol ectópico en las arterias coronarias es una causa familiar de
morbilidad y mortalidad en el mundo occidental, pero es poco común en poblaciones que no han estado expuestas a dietas ricas en grasas saturadas [ 2
]. De igual forma, el brazo lipogénico ha sido propuesto como causante del síndrome metabólico en personas con exceso calórico crónico [ 3 – 5]. Las
relaciones del colesterol ectópico y la ceramida en la patogenia del síndrome metabólico aún no se han establecido, pero es probable que tanto el
colesterol como las ceramidas tengan un impacto negativo.

El aumento reciente en la prevalencia del síndrome metabólico corresponde históricamente al aumento en el consumo de alimentos lipogénicos, que
en los Estados Unidos fue el resultado de una revolución gastronómica sin precedentes. La preparación de alimentos, históricamente una tarea
doméstica, se convirtió en una empresa comercial altamente rentable. Tanto la composición como el contenido calórico de las comidas fabricadas
comercialmente se cambiaron drásticamente para impulsar las ventas fomentando el consumo de porciones más grandes. Esto fue catalizado por una
caída precipitada en el costo de una caloría. Las estimaciones del aumento de la ingesta calórica diaria per cápita durante los últimos 50 años alcanzan
las 500 kcal/día.

Ahora, más de 50 años después del inicio de la revolución gastronómica, 2/3 de los estadounidenses tienen sobrepeso o son obesos y 1/6 tienen el
diagnóstico de síndrome metabólico, con un estimado de ~100 millones de candidatos con sobrepeso que podrían desarrollar esta morbilidad [ 6]. Sin
embargo, a pesar del daño inducido por los alimentos al estado físico y fiscal de la nación, las consecuencias para la salud del excedente calórico
continúan aumentando, en parte porque los expertos aún no están de acuerdo sobre la etiología de estas morbilidades y cómo prevenirlas. Algunos
creen que la resistencia a la insulina es la causa subyacente, mientras que otros consideran que la obesidad abdominal, los factores genéticos o las
anomalías hipotalámicas son primarias. Si bien existen asociaciones incuestionablemente significativas entre estos y otros factores de riesgo del
síndrome metabólico, aún no ha ganado aceptación general ningún mecanismo patogénico unificador para todos los elementos del síndrome. En esta
revisión, proponemos una hoja de ruta etiológica científica y clínicamente plausible desde la causa principal hasta el fenotipo clínico del síndrome
metabólico.Figura 2a).

Figura 2
(a) Vía propuesta que representa la vía hacia el síndrome metabólico. El excedente calórico crónico se promueve aquí como la
condición sine qua non para todos los eventos posteriores. Difiere de los puntos de vista más convencionales sobre la etiología de este
trastorno en tres aspectos principales: ...

El camino hacia el síndrome metabólico: una hipótesis unificadora

Papel del excedente calórico

El sine qua non del síndrome metabólico es el exceso calórico crónico. El desarrollo del síndrome se acelera si el exceso calórico es rico en grasas más
glucosa y/u otros hidratos de carbono. En los Estados Unidos, las mezclas de nutrientes adipogénicos potentes se proporcionan en forma de bebidas
que contienen sacarosa y alimentos grasos ricos en carbohidratos. Estos nutrientes potencian la respuesta secretora de la insulina, produciendo la
hiperinsulinemia que aumenta la expresión del factor de transcripción lipogénico SREBP-1c y sus enzimas diana. Además, la glucosa proporciona
sustrato para la lipogénesis de novo . Este sistema permite que el excedente de calorías se almacene como triacilglicerol, ya sea derivado de la grasa
dietética que contiene ácidos grasos “prefabricados”, o producido a partir del excedente de glucosa dietética.

Debido a que las preferencias alimenticias se forman con mayor frecuencia durante los primeros años de vida, los proveedores de comidas rápidas
ricas en grasas han atraído astutamente a los jóvenes a sus establecimientos ofreciéndoles juguetes y áreas de juego. Las preferencias alimentarias
adquiridas en la primera infancia pueden perdurar durante toda la vida, lo que puede explicar la silueta estadounidense en constante expansión. Sin tal
sobrenutrición, ninguna de las anomalías distales representadas enFigura 2aocurrir.

Las consecuencias de la sobrenutrición se han visto amplificadas en gran medida por la reducción concomitante en el gasto calórico por los diversos
dispositivos de ahorro de trabajo introducidos durante la misma revolución gastronómica de 50 años. Las 16 horas de actividad física diaria, antes
asignadas a actividades humanas productivas, han sido drásticamente reducidas o eliminadas por tecnologías que prácticamente no requieren
contracción muscular. Esto ha creado un desafío sin precedentes para el mantenimiento de la homeostasis metabólica, para el cual ninguna defensa ha
tenido tiempo de evolucionar.

Papel de los genes

Los genes implicados en la predisposición variable a las consecuencias patológicas del exceso calórico crónico no se han esclarecido por completo.
Sin embargo, la lista de genes candidatos es larga, lo que sugiere que la susceptibilidad puede ser poligénica. De particular interés son los genes
necesarios para dividir el excedente calórico en el compartimento de los adipocitos, reduciendo así el depósito ectópico de lípidos, que es una causa
putativa del síndrome metabólico.

Papel de los adipocitos

La evolución de los adipocitos fue necesaria porque los no adipocitos son incapaces de almacenar suficientes calorías para satisfacer sus propias
necesidades de combustible durante una hambruna prolongada. Como se postula en el concepto de "gen económico" de Neel [ 7 ], los adipocitos están
diseñados para acumular lípidos para cumplir con los requisitos de combustible de los tejidos no adiposos intolerantes a los lípidos durante la
inanición. Además de proporcionar a los tejidos no adiposos una fuente de combustible cuando la comida escasea, también pueden protegerlos del
exceso de combustible que podría causar lipotoxicidad, es decir, el síndrome metabólico. Se ha propuesto que el efecto antilipotóxico de la leptina
durante la sobrealimentación explica el período de "luna de miel" libre de enfermedad variable entre el inicio del sobrepeso y el inicio del síndrome
metabólico [ 8 - 10]. La secreción de leptina aumenta en paralelo con la expansión de grasa en los adipocitos y previene la lipotoxicidad al minimizar
la acumulación ectópica de lípidos en los no adipocitos a través de la oxidación de ácidos grasos inducida por leptina.Figura 2b). Además, la acción
hipotalámica de la leptina sobre los centros del apetito [ 11 ] limita (pero no previene) la sobrenutrición. Estas acciones combinadas sobre la ingesta y
el gasto calórico reparten eficazmente el excedente calórico en el compartimento de los adipocitos y evitan a los no adipocitos el daño metabólico
causado por los ácidos grasos ectópicos. Como se argumentará aquí, el síndrome metabólico es el resultado de la falta de prevención del daño
orgánico infligido por los ácidos grasos ectópicos y sus derivados tóxicos.

Más allá de la leptina, los adipocitos secretan una serie de moléculas bioactivas adicionales [ 12 ]. La otra adipoquina que ha sido objeto de un gran
número de estudios es la adiponectina [ 13 ]. Las propiedades sensibilizantes a la insulina, antiinflamatorias, antiapoptóticas y proangiogénicas de esta
proteína han sido ampliamente descritas en la literatura (revisadas en [ 14 - 15 ]), y existe una apreciación general de los efectos metabólicos
beneficiosos de esta proteína. Proteína cuya función principal en el adipocito parece ser aumentar la flexibilidad metabólica del tejido adiposo, es
decir, hacer que el tejido adiposo sea más efectivo para liberar FFA en momentos de demanda y mejorar la tasa y la eficiencia de la reesterificación de
FFA en el estado posprandial. (Wernstedt-Asterholm y Scherer, 2009, Am J. Path, en prensa ). Otras proteínas secretoras importantes incluyen una
variedad de citocinas proinflamatorias y reactivos de fase aguda, abundantemente expresados ​en los adipocitos y los macrófagos circundantes [ 16 ],
así como una gran cantidad de constituyentes de la matriz extracelular, algunos de los cuales tienen importantes efectos paracrinos locales en el tejido
adiposo. [ 17 – 18 ].

Rol protector de la obesidad

El aumento de la lipogénesis mediado por la insulina genera ácidos grasos que se esterifican y almacenan como triacilglicerol, casi exclusivamente en
el tejido adiposo. Esto, por supuesto, conducirá a la obesidad. Sin embargo, en nuestra vía propuesta para el síndrome metabólico (Figura 2a),
eliminamos la obesidad de la vía etiológica directa. Esto se debe a que las maniobras transgénicas que aumentan o disminuyen la adipogénesis
determinan si aparecen manifestaciones del síndrome metabólico [ 19 ]. Por lo tanto, proponemos que la adipogénesis retrasa, en lugar de causar, el
síndrome metabólico inducido por el exceso calórico crónico. Esta conclusión se derivó en parte de la demostración de que la expansión del
compartimiento de adipocitos de ratones ob/ob por sobreexpresión de adiponectina confirió protección contra ciertas características del síndrome
metabólico [ 19 ].

Por lo tanto, la obesidad per se no puede ni debe asociarse con el síndrome metabólico. Durante muchos años se ha apreciado que existe una
correlación positiva entre el tamaño del depósito adiposo y la sensibilidad a la insulina si se tiene en cuenta la ubicación de la grasa. La grasa
subcutánea en general y la grasa periglútea específicamente ejercen un efecto positivo sobre la sensibilidad a la insulina [ 20 ]. Las bolsas de grasa
más protectoras son aquellas que experimentan un proceso de expansión “ saludable ”. Definimos un saludablealmohadilla grasa como una
almohadilla grasa que tiene una mayor cantidad de células grasas más pequeñas, está bien vascularizada y es mínimamente fibrótica y, como resultado,
muestra un nivel reducido de necrosis local de adipocitos que se asocia con frecuencia con un alto grado de necrosis local (y en última instancia
sistémica) inflamación. La capacidad de expandir el tejido adiposo de manera protectora está claramente determinada genéticamente y también tiene
un fuerte componente de dimorfismo sexual. Las mujeres, en cualquier IMC dado, están más protegidas contra la resistencia a la insulina que los
hombres. Además, la capacidad de expandir los depósitos adiposos está en función de la facilidad con la que los preadipocitos locales pueden activarse
bajo demanda y ser impulsados ​a experimentar el proceso de diferenciación. La reducción del grado de depósitos fibróticos en el tejido adiposo mejora
la sensibilidad a la insulina en roedores [ 18], y una elevación de los colágenos también se asocia con la disfunción metabólica del tejido adiposo
humano [ 21 ]. Por lo tanto, nuestra capacidad para expandir productivamente las almohadillas de grasa depende de manera crítica de una serie de
factores diferentes en diferentes niveles.

Para determinar si lo contrario es cierto, es decir, si la prevención de la obesidad agrava el síndrome metabólico, se cruzaron ratones lepr-b
transgénicos, resistentes a la obesidad, con ratones db/db , que normalmente se vuelven obesos y desarrollan síndrome metabólico grave y diabetes
tipo 2 (DM2). ) a la edad de 8 a 10 semanas. En la descendencia db/db que expresaba constitutivamente el transgén lepr-b, la obesidad estaba ausente
a pesar de un apetito voraz y una ingesta de alimentos equivalente a la de los ratones db/db de tipo salvaje [ 22 ]. Sorprendentemente, el lepr-b
transgénico db/db no obesolos ratones desarrollaron diabetes sintomática grave con poliuria, polidipsia, glucosuria y niveles de glucosa en sangre
superiores a 500 mg por dl a la edad de 4 semanas, un mes antes que los ratones db/db de tipo salvaje (figura 3). El examen histológico de su páncreas
reveló una destrucción casi total de las células β en un momento en que los niveles de glucosa y la morfología de las células β todavía eran normales
en los ratones db/db .
 figura 3
Comparación de (a) niveles de glucosa en sangre, (b) aserrín húmedo, un reflejo de poliuria, (c) volumen de la botella de agua, un índice
de polidipsia y (d) glucosuria en ratones obesos db/db y db/ db de la misma edad ratones en los que se previno la obesidad mediante la
expresión transgénica ...

La conclusión de estos estudios fue que el depósito de lípidos ectópicos y las manifestaciones asociadas del síndrome metabólico varían inversamente
con la capacidad de los adipocitos para acomodar los excedentes calóricos diarios de los ratones hiperfágicos. La adiposidad inducida por un
excedente calórico sostenido es una respuesta normal diseñada para permitir el almacenamiento de combustibles sin dañar los órganos intolerantes a
los lípidos con depósitos ectópicos de lípidos. El síndrome metabólico aparece sólo después de que la capacidad de almacenamiento del
compartimento adipocitario haya alcanzado un máximo, momento en el que comienza una acumulación gradual de ácidos grasos ectópicos. Las
consecuencias de la acumulación ectópica de lípidos para la función y viabilidad de los órganos dependerán de múltiples factores, incluida la
capacidad de las células para almacenar ácidos grasos como grasa neutra inofensiva [ 23 ].] y la capacidad regenerativa de un tipo de célula en
particular. Por lo tanto, la obesidad no debe considerarse como una patología o enfermedad, sino más bien como la respuesta fisiológica normal al
exceso calórico sostenido sin la cual se acelera la aparición del síndrome metabólico. No obstante, cuando los adipocitos se inflaman y los macrófagos
se acumulan, el TNF-α puede causar resistencia a la insulina [ 24 - 25 ]. La eliminación de los adipocitos viscerales puede mejorar la resistencia a la
insulina [ 26 ].

Papel de la resistencia a la leptina

Se cree que la resistencia a la leptina es un factor importante en el camino hacia el síndrome metabólico. No solo bloquea la acción supresora del
apetito de la hiperleptinemia en los centros hipotalámicos para reducir el flujo calórico, sino que también bloquea su acción periférica para oxidar los
ácidos grasos perdidos que contribuirían a la lipotoxicidad.

Los mecanismos de resistencia a la leptina siguen siendo desconocidos. Si bien la translocación deficiente de la leptina a través de la barrera
hematoencefálica puede contribuir a la resistencia, se han implicado factores adicionales en la señalización post-receptor deficiente dentro del
hipotálamo y otros centros críticos dentro del cerebro. Dichos factores pueden incluir lípidos [ 27 ], pero también podrían incluir potencialmente otras
adipocinas que modulan la sensibilidad a la leptina central.

Papel de la resistencia a la insulina

En general, se considera que la resistencia a la insulina es una causa directa de las enfermedades que componen el síndrome metabólico, en gran parte
debido a las fuertes correlaciones con la obesidad y las comorbilidades resultantes. Sin embargo, las correlaciones no significan una relación causal.
En su artículo de opinión clásico de 1992 [ 28 ], McGarry planteó la hipótesis de que la resistencia a la insulina observada en la obesidad es secundaria
a la deposición ectópica de lípidos en el hígado y el músculo esquelético, una idea que se ha confirmado repetidamente [ 29 - 34 ]. Además, la
resistencia a la insulina es altamente selectiva y se limita en gran medida a la acción de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa, mientras que la
lipogénesis mediada por insulina avanza a un ritmo elevado [ 35 ].]. Como consecuencia del alto nivel de acumulación de lípidos en los tejidos diana
de la insulina, incluidos el músculo esquelético y el hígado, se ha sugerido que la exclusión de la glucosa de las células cargadas de lípidos es una
defensa compensatoria contra una mayor acumulación de sustrato lipogénico [ 4 ]. En resumen, uno puede construir un caso plausible para exculpar la
resistencia a la insulina como un factor etiológico en las comorbilidades con las que está asociada y degradarla al estado de subproducto pasivo de la
condición hiperlipogénica.

Funciones de la leptina

Consideraciones teleológicas
Hasta el momento, solo existe una causa fisiológica conocida de la hipersecreción de leptina, a saber, la expansión de los adipocitos inducida por la
dieta. En términos darwinianos, ¿qué beneficio de supervivencia podría conferir la hiperleptinemia asociada con la expansión del compartimento de
adipocitos? Dentro de las 24 horas posteriores a la sobrealimentación, los niveles de leptina aumentan significativamente y continúan aumentando
progresivamente en paralelo con el aumento de la grasa corporal en la rata (Figura 4a). Una ventaja de supervivencia teórica proporcionada por esta
respuesta sería la protección discutida previamente de los tejidos no adiposos del trauma metabólico causado por la acumulación ectópica de lípidos.
Para probar la validez de esta propuesta, se ha comparado la distribución de lípidos en roedores normales que responden a la leptina con una dieta rica
en grasas y en roedores que no responden a la leptina debido a una mutación de pérdida de función en su receptor de leptina. En los roedores sensibles
a la leptina (+/+), después de 8 semanas de una dieta con un 60 % de grasas, casi el 100 % del aumento de la grasa corporal se limita a los adipocitos [
8 ]. Por el contrario, en las ratas Zucker Diabetic Fatty (ZDF) que no responden a la leptina con una mutación de pérdida de función en sus receptores
de leptina, los órganos no adiposos están sobrecargados con triglicéridos incluso con una ingesta de grasas en la dieta de solo el 6% (Figura 4b). Estos
hallazgos son bastante consistentes con una función de partición de lípidos para la leptina.

Figura 4
( a ) ARNm de grasa corporal y leptina del tejido graso del epidídimo en ratas normales durante la alimentación con una dieta con un
60% de grasa. Tenga en cuenta sus paralelos. El aumento de la leptina comienza dentro de 1 día de alimentación rica en grasas
(recuadro). (b) Comparación de la distribución de la grasa corporal en el normal ...

¿Puede el depósito ectópico de lípidos lesionar los tejidos normales?

Que la leptina proteja contra la lipotoxicidad requiere evidencia de que, de hecho, la sobrecarga de lípidos es su causa. Si es así, debería ser posible
demostrar directamente que los lípidos causan la muerte en las células normales. Por ejemplo, en los islotes pancreáticos de ratas ZDF, el aumento del
contenido de lípidos se relaciona cronológicamente con la pérdida de función y masa de las células β. Se ha demostrado en islotes aislados de roedores
y humanos que la incubación con ácidos grasos de cadena larga daña la función de las células β [ 36 ] e induce la apoptosis [ 9 , 37-38 ] , lo que
sugiere que la DT2 en ratas ZDF es una consecuencia de la sobrecarga de lípidos en los islotes Como se muestra enFigura 5a, la hiperglucemia en
ratas Zucker Diabetic Fatty que no responden a la leptina aparece aproximadamente 3 semanas después de su aumento en el contenido de lípidos de
los islotes. La diabetes es el resultado de la apoptosis de las células β causada por un exceso de formación de ceramida de novo , (Figura 5b-d) [ 38 ].
El tratamiento con el inhibidor de la síntesis de ceramida, L-cicloserina, previno la apoptosis inducida por FFA (Figura 5b).

Figura 5
(a) Relación entre los ácidos grasos libres (FFA) en plasma, el contenido de triglicéridos de los islotes (TG) y los niveles de glucosa en
sangre, lo que demuestra que las anomalías de los lípidos preceden a la aparición de la diabetes. (b) Evidencia de que un aumento de 1
mM en FFA puede inducir la apoptosis manifestada ...

La relación causa-efecto entre el exceso de lípidos y la enfermedad se desdibuja in vivo por la coexistencia de otros factores de riesgo de DT2 y
síndrome metabólico, como la resistencia a la insulina, la resistencia a la leptina, la obesidad, la hiperlipidemia, etc. El grupo de Schafer creó un
modelo de lípidos específicos de tejido. sobrecarga en ratones normales sin ninguno de los factores de riesgo anteriores [ 39]. En este modelo, la
sobrecarga de lípidos de los cardiomiocitos resulta de la expresión transgénica de acil CoA sintetasa en un promotor de α-MHC. La enzima aumenta el
transporte vectorial de ácidos grasos hacia los cardiomiocitos en los que se sobreexpresa exclusivamente. El fenotipo incluye un marcado aumento en
el contenido de triglicéridos del miocardio, seguido de apoptosis miocárdica, miocardiopatía lipotóxica dilatada y muerte prematura. Todo el síndrome
se previene por completo mediante la inducción de hiperleptinemia antes de que se haya producido el daño grave [ 40]. Por lo tanto, este modelo
estableció que el depósito excesivo de lípidos ectópicos puede dañar y destruir células perfectamente normales en ausencia de factores de riesgo y que
la destrucción puede prevenirse por completo mediante hiperleptinemia. El rescate mediado por leptina se puede atribuir al aumento de la fosforilación
de la proteína quinasa activada por AMP (AMP), el sensor metabólico [ 41 ] que, cuando es activado por la leptina [ 42 ], bloquea la lipogénesis y
promueve la oxidación de ácidos grasos al inactivar la acetil CoA carboxilasa (Figura 2b).
La importancia de la partición de lípidos en el síndrome metabólico humano
En los seres humanos obesos, el síndrome metabólico aparece con mayor frecuencia a finales de la mediana edad, lo que indica que muchos años de
salud relativamente buena pueden preceder a la aparición de comorbilidades. Esto contrasta con los pacientes con lipodistrofia generalizada congénita
en los que los adipocitos están ausentes desde el nacimiento y la falta de leptina provoca una sobrenutrición. En tales individuos, los componentes del
síndrome metabólico, incluida la DM2, la miocardiopatía lipotóxica, el hígado graso y la resistencia a la insulina, aparecen mucho antes en la vida y
en una forma más grave. Lo que aún no se ha establecido es si existen condiciones intermedias entre los dos extremos de la lipodistrofia y la obesidad
en las que los adipocitos están presentes pero no pueden expandirse tan completamente como en la obesidad severa. En 1981 Ruderman describió un
síndrome que denominó “síndrome de peso normal metabólicamente obeso” [43 ]. Dichos pacientes exhibieron características del síndrome
metabólico pero carecían de la obesidad que generalmente se asocia. Será de interés determinar si este grupo representa una condición de alteración de
la adipogénesis similar a la de los ratones transgénicos Lepr-b.

¿Son lo mismo el síndrome metabólico humano y la lipotoxicidad en roedores?

En esta revisión se ha asumido tácitamente que el síndrome metabólico humano y la lipotoxicidad en roedores son lo mismo. Las siguientes
similitudes entre la lipotoxicidad en roedores y el síndrome metabólico humano sugieren que pueden ser [ 4 ]. En primer lugar, los órganos que se ven
afectados por la lipotoxicidad de los roedores también se ven afectados por el síndrome metabólico humano. En segundo lugar, la lipodistrofia
generalizada congénita se acompaña de esteatosis y anomalías del síndrome metabólico tanto en roedores como en humanos, y en ambas especies la
administración de leptina recombinante revierte la esteatosis y otros componentes del síndrome [ 44-45 ] .]. En tercer lugar, en ambas especies la
resistencia a la insulina se puede atribuir al depósito ectópico de lípidos en los tejidos diana de la insulina, como el hígado y el músculo esquelético [
29 ]. En cuarto lugar, se han identificado lípidos en el corazón, hígado, músculo y páncreas de seres humanos obesos y con sobrepeso y de ratas obesas
mediante espectroscopia de resonancia magnética; las elevaciones son más prominentes cuando hay manifestaciones del síndrome metabólico [ 46 -
47 ].

Epílogo
Con base en la evidencia revisada aquí, parece que las formas prevalentes de síndrome metabólico y DM2 son el resultado de un exceso calórico
incesante complicado por la falla de los adipocitos para mantener la protección contra la lipotoxicidad. Si uno imagina a la población estadounidense
como voluntarios involuntarios en el proyecto de investigación clínica más grande (300 millones de sujetos) y más largo (50 años) de la historia, cuyo
objetivo específico era determinar si los efectos nocivos del exceso calórico sostenido en roedores también pueden ocurren en humanos, el resultado
del proyecto se vuelve claro después de 50 años de exposición a una dieta baja en calorías rica en grasas y carbohidratos, 200 millones de sujetos
tienen sobrepeso y >~50 millones tienen síndrome metabólico. El fracaso de los proveedores de atención médica y las industrias farmacéuticas para
contener la pandemia sugiere que se requerirá la eliminación de las calorías del "sótano de gangas" para "quitar la obesidad del mercado".
Desafortunadamente, esto tendría profundas implicaciones socioeconómicas: ¿cómo gravamos las calorías excesivas y al mismo tiempo garantizamos
un acceso suficiente a alimentos de alta calidad para los desfavorecidos?

notas al pie
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Información del artículo

Tendencias Endocrinol Metab. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2011 Jun 1.
Publicado en forma editada final como:
Tendencias Endocrinol Metab. 2010 junio; 21(6): 345–352.
Publicado en línea el 10 de marzo de 2010. doi:  10.1016/j.tem.2010.01.009

IDPM: PMC2880185
NIHMSID: NIHMS175401
PMID: 20223680

Roger H. Unger , MD y Philipp E. Scherer , Ph.D.

Centro Touchstone para la Investigación de la Diabetes, Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas
aviso de copyright
Descargo de responsabilidad del editor
La versión editada final del editor de este artículo está disponible en Trends Endocrinol Metab

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