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revisión doi:10.1038/naturaleza25177

Interacciones microbiota cutánea-huésped

y. erin chen1,2, Miguel A. Fischbach2y yasmine Belkaid3,4

La piel es un ecosistema complejo y dinámico que está habitado por bacterias, arqueas, hongos y virus. Estos microbios, denominados colectivamente
microbiota de la piel, son fundamentales para la fisiología y la inmunidad de la piel. Las interacciones entre los microbios de la piel y el huésped pueden
caer en cualquier punto del continuo entre mutualismo y patogenicidad. En esta revisión, destacamos cómo las interacciones huésped-microbio
dependen en gran medida del contexto, incluido el estado de activación inmunitaria, la predisposición genética del huésped, el estado de barrera, la
localización del microbio y las interacciones microbio-microbio. Nos enfocamos en cómo el contexto da forma al complejo diálogo entre los microbios de
la piel y el huésped, y las consecuencias de este diálogo para la salud y la enfermedad.

T
El aspecto más externo de la piel consiste en una capa cornificada cargada de
lípidos y proteínas salpicada de folículos pilosos y glándulas que secretan lípidos,
péptidos antimicrobianos, enzimas, sales y muchos otros compuestos.1–6(Figura
1a). Mientras que la superficie de la piel es un ambiente aeróbico, desecado, ácido y con
alto contenido de sal, las invaginaciones que forman las unidades foliculosebáceas son
comparativamente anaeróbicas e incluso más ricas en lípidos.7,8
(Figura 1b). La superficie de la piel y los folículos son física y químicamente distintos de
otro sitio de barrera rico en microbios: los intestinos delgado y grueso. El intestino es
húmedo, rico en polisacáridos, de pH neutro y lleno de diversas fuentes de carbono y
nitrógeno.9–11. Además, a diferencia del folículo piloso, las partes más profundas de las
criptas intestinales que están más cerca del epitelio se vuelven más aeróbicas, mientras
que la luz es más anaeróbica.12,13. La piel, por otro lado, está repleta de lípidos diversos e
inusuales que no se encuentran en otras partes del cuerpo.14,15(Figura 2). Algunos de
estos lípidos, como el ácido sapienico, pueden tener actividades antimicrobianasdieciséis,
mientras que otros, como los triglicéridos, pueden ser metabolizados por microbios17en
ácidos grasos libres y diglicéridos y monoglicéridos que pueden ser bioactivos contra
otros microbios o estimulantes para las células huésped18.
A través de las regiones de la piel, la densidad y variedad de glándulas y
folículos pilosos varían considerablemente, creando un paisaje físico y químico
complejo de nichos geográficamente distintos para el crecimiento bacteriano. Por
ejemplo, cutibacterium(antesPropionibacterium)19yEstafilococo especies dominan
las áreas sebáceas (como la cara y el torso), mientras que Corynebacterium,
Staphylococcus, y beta-Proteobacteria se encuentran en áreas húmedas (como las
axilas y los pliegues del codo y la rodilla)20.
En términos generales, la química de un nicho de la piel determina la composición de
su microbioma, pero los factores microbianos y del huésped desconocidos contribuyen a
importantes diferencias en la composición a nivel de especies y cepas. Para algunas
especies, comoCutibacterium acnes19, la misma cepa tiende a colonizar múltiples sitios
del cuerpo del mismo individuo; otros, como Staphylococcus epidermidis, difieren entre
los sitios del cuerpo de un individuo (pero tienden a ser similares, por ejemplo, en las
axilas de diferentes individuos)21. La mayor parte de la catalogación metagenómica del
microbioma humano se ha centrado en la composición de especies. Sin embargo,
trabajos recientes demuestran que, incluso dentro de la misma especie, diferentes cepas
pueden diferir notablemente en sus efectos sobre el huésped.22. Las diferencias de nivel
de cepa han sido en gran parte inexploradas y siguen siendo una frontera para los
estudios de la microbiota de la piel.
El proceso de ensamblaje de la microbiota de la piel comienza durante el
nacimiento y continúa principalmente según el sitio del cuerpo durante varias
semanas.23. La microbiota cambia notablemente durante la pubertad, con mayor
predominio deCorynebacteriumycutibacterium(antesPropionibacterium) y
disminución de la abundancia de Firmicutes (incluyendoEstafilococoy Estreptococo
especies)24. En la edad adulta, a pesar de la piel continua
exposición al medio ambiente, la composición microbiana permanece
sorprendentemente estable en el tiempo25. Esto sugiere que existen interacciones
estabilizadoras mutuamente beneficiosas entre los microbios comensales y entre
los microbios y el huésped.
La composición del microbioma de la piel puede cambiar notablemente durante
la inflamación26. Todavía no se comprende cómo los patógenos y la inflamación de
la piel contribuyen a un círculo vicioso, cómo se restablece la homeostasis o cómo
interactúan los patógenos con la población comensal existente. El papel crítico del
contexto para el resultado de una interacción microbio-huésped anima esta
revisión. Por ejemplo, patógenos comoestafilococo aureusa menudo colonizan la
piel de forma asintomática, mientras que los mutualistas comoS. epidermidisa
veces puede promover la enfermedad27,28. En esta revisión, destacamos el trabajo
reciente que demuestra que las interacciones huésped-microbio se encuentran en
un continuo en el que la patogenicidad pura y el mutualismo se encuentran en los
extremos y rara vez son descriptores útiles. Discutimos la importancia del contexto
(predisposición genética, el nivel de activación inmune del huésped, el panorama
físico y químico del nicho y la mitigación o activación de las interacciones microbio-
microbio) para el resultado de una interacción huésped-microbio, y consideramos
cómo se extiende la colonización. desde la superficie de la piel hacia los folículos e
incluso hacia los tejidos subcutáneos.
Interacciones anfitrión-mutualista
La mayoría de los microbios que viven en la piel se comportan como comensales o
mutualistas en condiciones de estado estacionario. En contraste con el intestino de
ratones libres de gérmenes, que muestra un desarrollo de órganos linfoides
gravemente alterado, la piel de ratones libres de gérmenes no muestra defectos
morfológicos marcados.29,30. No obstante, los microbios residentes en la piel
juegan un papel importante en la maduración y homeostasis de la inmunidad
cutánea. La microbiota cutánea modula la expresión de varios factores innatos,
entre ellos la interleucina 1a (IL-1a)29; componentes del complemento31; y péptidos
antimicrobianos (AMP), que son producidos por queratinocitos y sebocitos (Fig.
1a). Los AMP derivados de la piel constituyen una variedad diversa de familias de
proteínas, pero predominan las catelicidinas y las β-defensinas. Aunque algunos
AMP se expresan constitutivamente, otros pueden ser estimulados por miembros
específicos de la microbiota, comocutibacterium5,32o producidos por los propios
microbios (incluidoscutibacteriumtiopéptidos33yS. epidermidis amperios34,35).
Todavía no se sabe cómo la combinación de AMP inducidos por microbiota y
producidos por microbiota da forma a las comunidades microbianas, pero es
probable que esta señalización multidireccional desempeñe un papel importante
en la ecología de las comunidades microbianas de la piel.
Un género importante de bacterias residentes en la piel esCorynebacterium, cuyos miembros
están presentes en todos los sitios del cuerpo y dominan en los sitios húmedos. Curiosamente, las
corinebacterias comparten muchas características microbiológicas con

1Departamento de Dermatología, Universidad de California San Francisco, San Francisco, California, EE. UU.2Departamento de Bioingeniería y ChEM-H, Universidad de Stanford, Stanford, California, EE. UU.
3Programa de Microbioma del NIAID, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, NIH, Bethesda, Maryland, EE. UU.4Sección de Inmunología de las Mucosas, Laboratorio de Enfermedades Parasitarias, Instituto Nacional de
Alergias y Enfermedades Infecciosas, NIH, Bethesda, Maryland, EE. UU.

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b
a • Alto contenido de lípidos
• PSM Paisaje de piel
Microbiano Patógeno Bajo • Alto contenido de sal
• AMP
metabolismo invasión biomasa • Seco
• Ácidos grasos libres
de microbios • Pobres en nutrientes
• Estructural
• pH 5
componentes
bacterias Microbio-
Virus hongos diafonía epitelial
Sebo

mi
• Creciente Sebáceo
• oxígeno glándula
• tensión
Glándula sebácea •
• Triglicéridos
• Cera y ésteres de Microbio-
colesterol inmune
• Escualeno diafonía Folículo capilar
• Neuropéptidos,
Glándula sudorípara
andrógenos
• Citocinas, AMP
paisaje colón
Bacteriano
• Alto sacárido
¿biopelículas?
neutrófilo Alimentos, ácidos biliares,
Alto • Bajo en sal
quimiotaxis rico en nutrientes biomasa • Rico en nutrientes
fuente de microbios • Húmedo
• pH 7
Neural
Glándula sudorípara
¿activación?
• Sales
• Bicarbonato Folículo capilar
• AMP (anaeróbico)
citocinas
• Inmunoglobulinas
• Citocinas Ramificado
célula Antígeno vellosidades
Creciente
Nervio cutáneo presentación oxígeno
célula T tensión
activación criptas intestinales

Figura 1|Diafonía entre la microbiota de la piel y el huésped. a, Diversos microbios (virus,
hongos y bacterias) cubren la superficie de la piel y las estructuras asociadas (folículos pilosos,
glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas), posiblemente formando biopelículas en algunos
sitios. Estos microbios metabolizan las proteínas y los lípidos del huésped y producen moléculas
bioactivas, como ácidos grasos libres, AMP, modulinas solubles en fenol (PSM), componentes de
la pared celular y antibióticos.158,159. Estos productos actúan sobre otros microbios para inhibir la
invasión de patógenos, sobre el epitelio del huésped para estimular los mediadores inmunitarios
derivados de los queratinocitos, como el complemento y la IL-1, y sobre las células inmunitarias
de la epidermis y la dermis. A su vez, los productos del huésped y la actividad de las células
inmunitarias influyen en la composición microbiana de la piel.b, La piel difiere de
el intestino en sus propiedades físicas y químicas. La piel es un ambiente seco, ácido, rico en
lípidos y alto en sal sin fuentes de nutrientes exógenas y, por lo tanto, tiene una biomasa
microbiana baja. Por el contrario, el intestino está húmedo y tiene abundantes nutrientes y una
gruesa capa de mucina.9,159, lo que le permite soportar una biomasa microbiana mucho mayor.
Mientras que los folículos pilosos se vuelven más anaeróbicos más profundamente en el folículo,
las criptas se vuelven más aeróbicas más cerca del epitelio.7,11. Además, el material dentro de las
criptas se intercambia regularmente con el material de la luz intestinal, debido al peristaltismo,
mientras que los folículos pilosos tienen aberturas estrechas llenas de sebo y restos
queratinocíticos, lo que los hace más aislados.

las micobacterias estrechamente relacionadas, pero estos dos géneros interactúan
de manera muy diferente con el huésped. Sigue siendo un desafío comprender
cómo el sistema inmunitario distingue entre bacterias con estructuras celulares y
de superficie similares (Fig. 3), y determinar qué factores son únicos para
Corynebacteriumpodría ser responsable de su comensalismo. Estas preguntas
ayudarán a definir las diferencias a nivel molecular entre mutualismo y
patogenicidad, y explicarán cómo las bacterias comensales 'educan' el sistema
inmunitario cutáneo.
Corynebacterium minutissimum(eritrasma) yCorynebacterium tenuis(
trichomycosis axillaris) se han asociado con patología superficial de la piel, pero la
mayoríaCorynebacteriumlas especies presentes en los estudios del microbioma de
la piel no causan ninguna enfermedad conocida. Las corinebacterias y las
micobacterias comparten la característica inusual entre las bacterias Gram-
positivas de tener una membrana externa, análoga a la de las bacterias Gram-
negativas (Fig. 3). Esta membrana externa consta de una bicapa lipídica externa de
largaa-ácidos grasos ramificados llamados ácidos micólicos, que envuelven (y
están unidos covalentemente a) la red de peptidoglicano debajo. los
CorynebacteriumLa pared celular presenta lipoglicanos adicionales denominados
lipomananos y lipoarabinomananos, que están anclados a la membrana
plasmática y tienen largas cadenas de oligosacáridos que emanan de la superficie
celular. Los lipomananos y los lipoarabinomananos son ligandos de los receptores
de glucanos del huésped, como los receptores tipo Toll (TLR).
y receptores de lectina de tipo C, que impulsan respuestas proinflamatorias o
antiinflamatorias según su estructura y el contexto inmunológico en el que se
detectan36–42. En las micobacterias, los lipomananos y los lipoarabinomananos
juegan un papel importante en el reconocimiento y la evasión inmunitaria.43.
Queda por determinar si estructuras similares en las corinebacterias se involucran
con las células inmunitarias cutáneas y si el reconocimiento inmunitario de las
corinebacterias puede proteger contra futuras infecciones micobacterianas.
Además de las interacciones microbio-huésped, muchos informes han sugerido que
las interacciones microbio-microbio también afectan la salud humana. Por ejemplo, un
residente de piel común,Corynebacterium accolens, se ha demostrado recientemente que
inhibe el crecimiento deneumonía estreptocócicae, un patógeno común del tracto
respiratorio44. El principio activo de esta interacción es una lipasa corinebacteriana
esencial que hidroliza la trioleína para liberar ácido oleico, que inhibe el crecimiento
neumocócico.44. Otro residente común de la piel,Corynebacterium estriado, cambia el
programa transcripcional global de co-cultivadoS. aureusde una manera que suprime los
genes relacionados con la virulencia y estimula los genes asociados con el comensalismo
28. Estos datos sugieren que el papel de los microbios residentes en la piel va más allá de
la exclusión competitiva; es probable que estos microbios se involucren en una red de
interacciones microbio-microbio que ayudan a ajustar el comportamiento de sus co-
residentes de maneras sutiles y específicas del contexto.

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Lípidos (15%) O
O
Lípidos sebáceos:peso en seco (%) O O
O O
Lípidos epidérmicos:peso en seco (%) O
O
O
O
O
O
O O

O O
O
O
escualeno(12-20%) O
O
OH
O O
O
O O
O OH
Ésteres de cera(26-30%) Tri-, di-, monoglicéridos(30–50%)(30-35%) OH

O O

OH OH

O O
H H
H H OH
O OH
H H H H norte

HO O O
H H
Colesterol, ésteres de colesterol(1,5–2,5 %)(20-25%) ácidos grasos libres(15-30%)(8-16%) OH
norte

O O

O NUEVA HAMPSHIRE

OH

OH
O O

NUEVA HAMPSHIRE
OH
NUEVA HAMPSHIRE

OH
OH
ceramidas(15-20%) OH
OH

Proteína (75%)
SH
R O O O O O O O O O O
H H H S.S H H H H H
hn norte norte norte norte norte norte norte norte norte O
norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte

H H H H H H H H H H
O O O O O O O O O hn
OH

O NUEVA HAMPSHIRE

HO HO HO O
O O O O O O O O O O
O H H H H H H H H H
norte
norte norte norte norte norte norte norte norte NUEVA HAMPSHIREOH
norte

H
norte norte norte norte norte norte norte norte norte

H H H H H H H H H
O O O O O O O O O
NUEVA HAMPSHIRE

HO SA HO HO
O
HO HO
NUEVA HAMPSHIRE

O OH
O O O O O O O O O O O
H H H H H H H H H H
hn norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte R
norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte

H H H H H H S.S H H H H
O O O O O O O O O O O
SH OH SH OH

Secuencia representativa de loricrina (>70% contenido de proteína del estrato córneo): …

GGGGGGGGTGGGGGCGFFGGGGSGGGSSGSGCGYSGGGGYSGGGCGGGSSGGGGGGGIGGCGGGGSG…

Figura 2|Química de la piel.La superficie de la piel consta de una estructura de Los lípidos son el colesterol, los triglicéridos y los ácidos grasos libres (que a menudo
tejido de canasta altamente organizada de proteínas y lípidos queratinocitos, que son son productos microbianos). Algunos lípidos, como la esfingosina y los ácidos grasos
producidos por los queratinocitos (lípidos epidérmicos) y las glándulas sebáceas libres, muestran actividad antimicrobiana contra bacterias, hongos y virus.66
(lípidos sebáceos)160. Las ceramidas son exclusivas del origen epidérmico, mientras y puede tener efectos inmunomoduladores144. De las proteínas queratinocíticas, más del
que el escualeno y los ésteres de cera son exclusivos del origen sebáceo, con una 70 % del peso seco de la proteína consiste en loricrina, una proteína rica en glicina que se
composición variable bajo control endocrino.14. Otra piel dominante cree que tiene importantes propiedades de barrera160.

Otro grupo dominante de colonos de la piel son los coagulasa negativos. S. epidermidis-IL-17 específico+CD8+Células T que protegen contra infecciones cutáneas al
Estafilococoespecies, la más destacada de las cuales esS. epidermidis. A pesar de inducir a los queratinocitos a producir AMP, un fenómeno llamado protección heteróloga
queS. epidermidispuede ser un patógeno oportunista en el contexto de 45. Además de su función protectora, estas células T específicas de comensales también
inmunosupresión primaria o iatrogénica, funciona predominantemente como promueven la reparación de heridas46. De interés,S. epidermidispuede provocar
mutualista. Residente de la pielEstafilococolas especies participan en interacciones respuestas de células T restringidas a moléculas de clase I del complejo principal de
microbio-microbio que son beneficiosas para el huésped. Por ejemplo, histocompatibilidad (MHC) no clásico46. Por lo tanto, las moléculas MHC de clase I no
S. epidermidisyStaphylococcus hominisSe ha demostrado que secretan péptidos clásicas, un brazo evolutivamente antiguo del sistema inmunológico, pueden
antimicrobianos que matanS. aureus,y el trasplante de estas especies en la piel de desempeñar un papel importante en la promoción de la inmunidad homeostática a la
pacientes con dermatitis atópica condujo a una disminución de la colonización por microbiota. Estos datos muestran que las bacterias residentes en la piel pueden tener
S. aureus35. innumerables efectos en el huésped; Además de promover las respuestas de la barrera
Estudios recientes deS. epidermidisproporcionó la primera evidencia de que las inmunitaria, las interacciones comensales-inmunes también pueden afectar la biología
bacterias residentes en la piel no son solo residentes pasivos; involucran activamente la epitelial. Quedan por determinar los efectos de las interacciones comensales-inmunes en
inmunidad del huésped a través de una barrera cutánea intacta y activan poblaciones de muchos otros procesos cutáneos, incluido el desarrollo de los anexos, la tumorigénesis, el
células inmunitarias específicas de una manera dependiente de la especie y la cepa29,45. envejecimiento y la función de los nervios sensoriales. Además, si las respuestas
Por ejemplo, algunas cepas deS. epidermidisinducir la activación de inmunitarias contra la piel

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± Polisacárido ± Polisacárido
cápsula cápsula
Muro teicoico
lipoarabinomananos
ácido
> 40 (S. aureus)
lipoteicoico
LPS
ácido
18–50
(S. aureus)
Exterior
membrana
peptidoglicano
Plasma
membrana
Gram-negativo Estafilococo Corynebacterium
bacterias
bacterias grampositivas
Altamente variable azúcar amino
norte-ácido acetilmurámico D-alanina
norte-acetilglucosamina Fosfato de ribitol
fosfato de glicerol
Proteínas
norte-acetilmanosamina
Glucosa
figura 3|Química de superficies microbianas.Las bacterias y los hongos tienen diversas
envolturas celulares cargadas de moléculas inmunogénicas. Las bacterias gramnegativas
(izquierda) tienen dos bicapas lipídicas separadas por una pared celular de
peptidoglicano. La hoja externa de la membrana externa está tachonada con un
lipoglicano inmunogénico llamado lipopolisacárido (LPS), que tiene un ancla lipídica y una
región de polisacárido altamente variable llamada antígeno O. EnEscherichia coli, por
ejemplo, se conocen 184 estructuras de antígeno O diferentes161. Las bacterias
grampositivas (centro) carecen de una bicapa lipídica externa pero tienen una pared
celular de peptidoglicano más gruesa.Estafilococo especies tienen ácidos teicoicos unidos
a la pared y anclados a la membrana, que
la microbiota también influye en la composición o función de la microbiota permanece sin
explorar. En la mayoría de los entornos, la flora cutánea controla la inmunidad de la piel
de manera autónoma e independiente de la flora intestinal.29. Esta compartimentación y
especialización de las respuestas puede haber evolucionado como un mecanismo para
restringir las propiedades adyuvantes de los comensales y las consecuencias no deseadas
asociadas con aumentos sistémicos en las respuestas inflamatorias.
En particular, las respuestas adaptativas a los miembros de la comunidad de la piel se
desarrollan en ausencia de inflamación.45, en contraste con la respuesta a los patógenos
invasores. Este proceso, denominado "inmunidad homeostática", puede ser inducido (al
menos en parte) por la red endógena de células presentadoras de antígenos residentes
en la piel.45. En condiciones de estado estacionario, la piel está poblada por células T muy
diversas.47. Por lo tanto, debido a la extraordinaria cantidad de antígenos potenciales
expresados por la microbiota, se espera que una fracción sustancial de estas células T
residentes en la piel sean específicas de la microbiota. Como resultado, es probable que
la exposición primaria a un patógeno en la piel o la exposición durante una lesión ocurra
en el contexto de una respuesta de recuerdo mucho más amplia contra diversos
antígenos microbianos. Las consecuencias de este fenómeno para las respuestas de los
tejidos siguen sin estar claras.
Aunque la dinámica de las células B en la piel y el papel de los anticuerpos en el control
de los microbios de la piel no se comprenden bien, se sabe que la IgA es secretada en la
superficie de la piel por las glándulas ecrinas y sebáceas.48,49. En el intestino, la IgA tiene
efectos sustanciales en la composición de la microbiota50–52mediante un proceso que
consiste en recubrir bacterias comensales53; a su vez, los microbios comensales son
esenciales para el desarrollo de esta respuesta de anticuerpos54,55y puede proteger
contra la autoinmunidad56. También es probable que los comensales de la piel afecten el
repertorio de células B, pero aún se desconoce el alcance de esta interacción y sus efectos
sobre la microbiota.
A la luz del hallazgo de queS. epidermidisactiva de manera potente y específica una
rama única de la inmunidad adaptativa, un desafío importante es diseccionar
mecánicamente cómo las células huésped y los receptores específicos reconocen
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± Polisacárido
cápsula
Glicolípidos de superficie
Ácidos micólicos
cientos
mananos
30–40
β-1,3-glucano,
β-1,6-glucano
quitina
(polímero GlcNAc)
micobacteria hongos
manosa
arabinosa
arabinogalactano
Fosfato
son análogos a los LPS gramnegativos, con un polisacárido ramificado específico de la cepa que
se enfrenta al huésped.Corynebacteriumymicobacterialas especies también tienen lipoglicanos
complejos, llamados lipoarabinomananos. También tienen una capa externa de lípidos única
formada por ácidos micólicos unidos a la pared celular y otros glicolípidos unidos de forma no
covalente. Al igual que las bacterias Gram-positivas, los hongos (derecha) tienen una sola
membrana de bicapa lipídica. Esto está cubierto por una pared celular que generalmente
consiste en quitina y una malla de β-d-glucano. La capa externa de la pared celular fúngica a
menudo contiene proteínas muy manosiladas y, a veces, una cápsula de varios polisacáridos.
GlcNAc,
norte-acetilglucosamina.
características moleculares deS. epidermidis. Los estafilococos producen una
variedad de moléculas inmunomoduladoras, como ácidos teicoicos, polisacáridos
capsulares57,58y aldehídos dipeptídicos59,60. Tal comoCorynebacterium y
micobacteriacomparten características pero pueden ser distinguidos por el host,
S. epidermidiscomparte muchas de estas características moleculares con el
patógeno contextualS. aureus. Más estudios sobre cómo, a nivel molecular,
S. aureusdifiere deS. epidermidisnos ayudará a comprender cómo el sistema
inmunitario distingue a estos dos importantes residentes de la piel humana y
destacará los objetivos clave del huésped para enfoques terapéuticos más
efectivos y específicos.
También es probable que la detección microbiana por parte del sistema inmunitario
esté controlada por la etapa de desarrollo del huésped. Aunque se sabe poco sobre los
factores que regulan la adquisición de microbios de la piel al nacer, se ha propuesto que
las células T reguladoras, que están muy ricas en el tejido de la piel, controlen el diálogo
temprano con la microbiota. De hecho, la colonización de la piel del ratón conS.
epidermidistemprano en la vida (pero no más tarde) induce tolerancia al mismo microbio
en la edad adulta61y promueve la acumulación deS. epidermidis-células T reguladoras
específicas en la piel neonatal62.
Además de modular las células inmunitarias,S. epidermidisy otros comensales
promueven la integridad epitelial, especialmente durante la reparación de tejidos. por
ejemplo, unS. epidermidisEl componente de la pared celular mitiga la inflamación al
unirse a TLR2, limitando el daño tisular y promoviendo la cicatrización de heridas.63.
También es probable que otra microbiota comensal contribuya a la cicatrización de
heridas, que es un proceso dinámico asociado con cambios globales en el microbioma de
la piel; Los microbiomas del lecho de la herida que no se desplazan se asocian con úlceras
crónicas64,65. Dentro de las heridas crónicas, los hongos y las bacterias forman
biopelículas mixtas y ciertos taxones fúngicos, como el filoAscomicota, son predictivos de
heridas que tardan más de ocho semanas en sanar. Por lo tanto, el micobioma fúngico y
sus interacciones con las bacterias comensales pueden contribuir de manera importante
a las heridas crónicas, a través de mecanismos que no se han explorado.64,65.

Es probable que la microbiota de la piel afecte muchas propiedades relacionadas con
el sistema inmunitario e independientes del sistema inmunitario de la salud epitelial que
aún no se aprecian. En la piel, la homeostasis epitelial es un proceso constante, activo e
intensivo en energía que implica la secreción de lípidos complejos con fines de
señalización y barrera.2,66, mantenimiento de uniones estrechas67,68
y producción de una capa de lípidos y proteínas para prevenir la pérdida de agua
transepidérmica69,70, reparación del daño oxidativo y mediado por UV a las células
epiteliales para prevenir la transformación maligna71,72y reparación constante de
traumatismos accidentales (por ejemplo, raspaduras, cortes y muescas). Cualquier
interrupción, incluso de un pequeño componente de estos procesos complejos,
puede dar lugar a fenotipos extremos, como ictiosis, trastornos ampollosos,
progerias y fibrosis difusa.69,73,74. Queda por abordar cómo la comunidad de la piel
contribuye a estos procesos.
Interacciones huésped-patógeno
Históricamente, las interacciones microbio-huésped que impulsan (o resultan de)
procesos infecciosos han recibido la mayor atención de investigación. Una interacción
canónica huésped-patógeno en la piel implica un mapeo uno a uno del microbio a la
enfermedad y un fenotipo de inflamación fácilmente identificable. La mayor parte de lo
que se sabe sobre el sistema inmunitario de la piel se ha descubierto mediante el estudio
de interacciones de este tipo, lo que destaca la utilidad de este paradigma simplista y
presagia sus limitaciones. Como discutiremos, la mayoría de las interacciones microbio-
huésped en la piel son más matizadas; un ejemplo de umbral es la observación de que los
patógenos tradicionales a menudo residen en la superficie de la piel de manera
asintomática.
En términos de costo y prevalencia, uno de los patógenos más importantes de
la piel esS. aureus. Aunque más del 30% de los individuos sanos están colonizados
asintomáticamente porS. aureus75,76, puede causar un amplio espectro de
infecciones: algunas se limitan a un solo folículo piloso (forúnculo), otras afectan
los tejidos subcutáneos (celulitis) y las más graves presentan una penetración
potencialmente mortal en cualquier órgano del cuerpo, incluidos los huesos
(osteomielitis) , torrente sanguíneo (sepsis bacteriana) y válvulas cardíacas
(endocarditis bacteriana).S. aureustambién se ha implicado en la patogenia de
enfermedades crónicas como la dermatitis atópica22,77–79, y más recientemente en
el lupus eritematoso sistémico con compromiso renal y cutáneo80.
S. aureuses un patógeno versátil con una amplia gama de factores de virulencia
81,82, incluidas las toxinas que matan los neutrófilos83, inhibidores de la quimiotaxis
84, moléculas de superficie antifagocíticas y anti-asesinato57,85–88, superantígenos y
proteínas de evasión inmune89,90. En pacientes con dermatitis atópica,
S. aureuslos aislamientos crecen como biopelículas en la piel y producen proteasas
que degradan los AMP del huésped, como la catelicidina LL-3791. El huésped ha
desarrollado mecanismos para evitar la invasión deS. aureusen todos los niveles
de la piel y el tejido subcutáneo. Además de un arsenal diverso de AMP que cubre
la epidermis, también hay evidencia de que el tejido adiposo debajo de la dermis
contribuye a la respuesta inmune innata. Tras la ruptura de la barrera cutánea y la
subsiguienteS. aureusinfección, los preadipocitos locales proliferan rápidamente,
expandiendo la capa de grasa subdérmica y aumentando la producción de la
catelicidina AMP92.
Aunque algunos elementos de virulencia y evasión inmune se conservan en todas las
especies deS. aureus,hay importantes diferencias de nivel de tensión. Por ejemplo, el
elemento móvil catabólico de arginina contribuye a la capacidad de USA300, un resistente
a la meticilinaS. aureuscepa, para prosperar en el entorno ácido de la piel humana y
resistir las poliaminas del huésped, lo que ayuda a explicar la prevalencia de esta cepa en
las infecciones de la piel y los tejidos blandos93,94. Trabajos recientes también han
demostrado que ciertas cepas deS. aureusno solo se asocian con una dermatitis atópica
más grave, sino que también son suficientes para inducir la inflamación de la piel en
ratones, independientemente de la predisposición genética del huésped22. Este trabajo
reveló que el método más común para describir la composición del microbioma, con
datos a nivel de género o especie, no logra resolver diferencias funcionales importantes
entre cepas, que pueden resultar de eventos modestos de ganancia o pérdida de genes o
incluso diferencias en la expresión génica entre cepas.
Otro género prominente de patógenos de la piel esmicobacteria, un bacilo
grampositivo dentro del filoActinobacteria. Las micobacterias son un género
diverso de organismos que incluye los agentes causantes de la tuberculosis (
Tuberculosis micobacteriana) y la lepra (Mycobacterium leprae), y
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otras especies que causan infecciones en sitios quirúrgicos o sitios de trauma accidental
(por ejemplo,Mycobacterium kansasii,Mycobacterium chelonae, yMycobacterium
marinum).Tuberculosis M., que generalmente provoca infecciones pulmonares o
sistémicas, es bien conocida; sin embargo, las infecciones de piel y tejidos blandos
causadas por otrosmicobacterialas especies están aumentando en prevalencia en los
países desarrollados95y continúan siendo serios problemas en los países en desarrollo96.
Destacamos las micobacterias porque generan un espectro especialmente amplio de
patologías, desde enfermedades sistémicas agudas hasta manifestaciones cutáneas y
granulomas inertes que persisten durante toda la vida de un huésped. Además, las
micobacterias están estrechamente relacionadas con las corinebacterias residentes en la
piel, pero tienen efectos muy diferentes en el huésped. Las similitudes y diferencias entre
micobacteria yCorynebacteriumprobablemente arrojará información sobre una amplia
franja de interacciones huésped-microbiota fundamentalmente importantes.
Tuberculosis M.es uno de los patógenos más exitosos del planeta: coloniza una
cuarta parte de la población mundial (1.700 millones de personas) en forma de
infección latente97, con la Organización Mundial de la Salud estimando que
ocurrieron 10,4 millones de nuevas infecciones en 201598. Entre los humanos que
son portadores latentes deTuberculosis M., solo el 10% sufrirá reactivación a
tuberculosis activa durante su vida99. Un patógeno relacionado,M. leprae, también
causa una amplia gama de enfermedades, incluidas diversas manifestaciones
cutáneas que pueden afectar los nervios, el hígado y los huesos.100,101. El período
de tiempo entreM. lepraela inoculación y la manifestación clínica de la infección
suelen ser de 2 a 12 años y pueden durar hasta algunas décadas; durante este
tiempo, la bacteria evade fácilmente la inmunidad del huésped. Es particularmente
notable que la mayoría de los humanos que albergan
Tuberculosis M.yM. lepraeni muestran una patología obvia ni mueren a
causa de su infección. Esto sugiere que tenemos mucho que descubrir sobre
los mecanismos de la evasión inmune a largo plazo, y que la definición
tradicional de 'colono' puede necesitar expandirse para incluir un organismo
comoTuberculosis M., que por un lado es un patógeno que mata a más de
un millón de personas cada año102, y por otro lado vive asintomáticamente
en miles de millones de personas y resulta en la muerte de solo un pequeño
porcentaje de sus anfitriones.
Un mecanismo recientemente descubierto de evasión del huésped
micobacteriano involucra al sistema nervioso.Mycobacterium ulceranscausa la
úlcera de Buruli, una úlcera necrótica progresiva que es la tercera enfermedad
micobacteriana más común en todo el mundo103. La úlcera de Buruli es indolora,
lo que contribuye a la demora en el tratamiento y, por tanto, aumenta la necesidad
de intervenciones más drásticas en estadios infecciosos posteriores, cuando el
único tratamiento disponible es la resección quirúrgica.M. ulceransproduce una
toxina de policétido, la micolactona, que es esencial para la virulencia. Trabajos
recientes han demostrado que la micolactona induce analgesia a través del
receptor de angiotensina II, COX-1 y prostaglandina E.2, lo que finalmente da como
resultado la activación de los canales de potasio TRAAK y la hiperpolarización
celular104. Este trabajo no solo proporciona posibles vías para la biomimética
terapéutica para el alivio del dolor y para el desarrollo de terapias contraM.
ulcerans, pero también demuestra un nuevo modo de interacción patógeno-
huésped en el que el sistema nervioso periférico se dirige directamente.
La participación del sistema nervioso periférico puede ser más general e integral para
la inmunidad de la piel de lo que se ha reconocido previamente. Candida albicans, un
patógeno fúngico, también activa directamente las neuronas sensoriales; estas neuronas
luego estimulan la inmunidad del huésped y activan las células T dérmicas protectoras
productoras de IL-17105.S. aureustambién activa las neuronas cutáneas directamente a
través denorte-péptidos formilados y la toxina formadora de porosa-hemolisina, que
induce dolor e inducción de vasodilatación e inflamación mediada por neuropéptidos106.
Más recientemente, se ha descubierto un vínculo mecánico directo entre las neuronas y
las células inmunitarias. Por ejemplo, en el intestino, se descubrió que las neuronas
mucosas producen un neuropéptido, neuromedin U (NMU), que se une a un receptor
NMU en las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) y desencadena una respuesta
inmunitaria protectora107. Las interacciones directas entre la microbiota y el sistema
nervioso parecen ser un fenómeno más amplio de lo que se había apreciado
anteriormente, con ejemplos que surgen en otras partes del cuerpo; en un caso reciente,
se demostró que un metabolito derivado de la microbiota (ácido isovalérico) desencadena
un receptor enriquecido en
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 visión Revisar
a patogenicidad contextual
mutualista Patógeno
Educación inmunológica
Nutrientes Resistencia a patógenos en amación
Defensa antimicrobiana
Brecha de barrera
Homeostasis Inmunosupresión
b S. epidermidis
comensalismo Formación de biopelículas en dispositivos médicos
La expresion genica Inmunosupresión del huésped
Colonización Cicatrización de la herida
Resistencia Educación inmunológica
S. aureus
comensalismo Virulencia
La expresion genica La expresion genica
Colonización Interacción con atópico
de narinas corinebacteria dermatitis
son
Figura 4|Patogenicidad contextual. a, Los microbios exhiben patogenicidad contextual
a lo largo de un espectro. Los factores del huésped, como las rupturas de barreras y la
inmunosupresión, sesgan a los microbios hacia un comportamiento patógeno, mientras
que las condiciones homeostáticas los sesgan hacia un comportamiento mutualista. En el
lado microbiano, la expresión de genes de virulencia y las interacciones microbio-
microbio también pueden impulsar el comportamiento microbiano para que sea
mutualista o patógeno. En una relación mutualista huésped-microbio, el huésped
proporciona nutrientes, mientras que el microbio promueve la homeostasis epitelial e
inmunitaria, así como la resistencia a patógenos a través de productos microbianos y la
ocupación de nichos metabólicos. En una relación patógena, el microbio invade más allá
del epitelio, causando inflamación y, a veces, también beneficiándose de una respuesta
inflamatoria del huésped.b, Ambas cosasS. epidermidisyS. aureus son ejemplos de
patogenicidad contextual;S. epidermidisestá sesgado hacia el comportamiento
mutualista mientras queS. aureusmuestra un carácter más patógeno.
células enterocromafines, lo que resulta en la liberación basolateral de serotonina,
que estimula los aferentes del sistema nervioso entérico subepitelial108.
Además de evadir la inmunidad para que se establezca una infección, las
micobacterias también pueden persistir durante décadas dentro de los granulomas, que
son agregados organizados de macrófagos. Las bacterias que viven dentro de un
granuloma, en equilibrio con el huésped, pueden considerarse una forma de colonización
de tejidos. En el intestino, por ejemplo, ciertos subconjuntos de bacterias comensales
colonizan intracelularmente CD11c+células dendríticas en ratones sanos y promover
respuestas de células linfoides innatas que evitan la diseminación sistémica de estas
bacterias, así como la producción de IL-10 que protege contra la inflamación y el daño
intestinal109,110. Estos datos demuestran que los colonos comensales pueden residir no
solo en la superficie del huésped, sino también dentro de las células y tejidos del
huésped, y que estas bacterias pueden provocar un equilibrio de respuestas
inmunorreactivas e inmunosupresoras en el huésped. Para las micobacterias, los
granulomas pueden sembrar la infección de nuevos macrófagos, lo que lleva a la
diseminación111. Sin embargo, en el 80-90% de los pacientes sanos con tuberculosis
latente, la reactivación no se produce durante la vida del huésped.112. En estos pacientes,
Tuberculosis M.persiste dentro de los macrófagos, utilizando una variedad de estrategias
que incluyen bombas de expulsión que promueven la tolerancia a las drogas113–115,
aumento de la biosíntesis de la pared celular116y mundial
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cambios transcripcionales para sobrevivir en condiciones anaerobias117–119. Dentro de un solo
huésped, los granulomas pueden resolverse de manera variable: algunos se vuelven estériles,
otros albergan bacterias latentes y algunos permiten que las bacterias escapen.120de una manera
que no depende de las características genéticas del huésped o de la bacteria. Por lo tanto, incluso
para un patógeno individual dentro de un solo huésped, aún no se comprende cómo los detalles
Invasión específicos del contexto afectan el resultado de un encuentro microbio-huésped.
Además de los patógenos bacterianos, existen numerosos patógenos virales y
fúngicos de la piel. Algunos virus, como los virus del papiloma humano y los
herpesvirus, pueden causar una patología aguda, pero generalmente persisten de
forma latente durante toda la vida. Otros virus, como el ortopoxvirus vaccinia, se
eliminan después de la infección epicutánea. Aunque nuestra comprensión actual
de estos virus abarca solo su comportamiento patogénico, los análisis del viroma
de ADN de doble cadena han demostrado que los papilomavirus y los poxvirus
también pueden colonizar huéspedes de forma asintomática.21,121. Incluso en el
caso 'simple' del virus vaccinia, la microscopía multifotónica intravital ha mostrado
una orquestación espacial compleja de eventos inmunes; aunque la infección viral
se produce en los queratinocitos, que responden a CD8+Las células T no se dirigen
a los queratinocitos infectados sino a las células inmunitarias innatas.122.
Sepsis neonatal Contradictoriamente, la alta producción local de la citocina antiinflamatoria IL-10
Infección del dispositivo
ayuda a limitar la replicación y diseminación de vaccinia123.
Una población de células inmunitarias que ha recibido atención por su capacidad para
promover respuestas de memoria a los virus (y, potencialmente, a otros miembros de la
microbiota) es la memoria residente T (TRM) células: una población de linfocitos que ocupa
los tejidos sin recircular124. Si bien la mayoría de los estudios se han centrado en CD8
inducido por virus+TRMcélulas, CD4+TRMTambién se ha demostrado que las células (o al
Infección menos las células con un fenotipo residente) se acumulan en la piel en respuesta a una
(absceso,
gran variedad de infecciones. Existen diferencias notables en la localización anatómica
celulitis,
y así) para la memoria CD4+y CD8+Células T, con CD4+Células T mantenidas principalmente
dentro de la dermis y CD8+
Células T dentro del compartimiento epidérmico125. Dado que los herpesvirus, los
papilomavirus y los poliomavirus que infectan las células epiteliales generan una alta
carga de enfermedades crónicas de la piel y, en algunos casos, cánceres de piel agresivos,
existe una necesidad urgente de comprender mejor cómo estas infecciones son
contenidas o escapan a la inmunidad cutánea.
patogenicidad contextual
Tradicionalmente, el término 'patobionte' se ha aplicado a organismos que tienen el
potencial de causar enfermedades pero que a menudo colonizan un huésped sin inducir
patología. Dos patobiontes intestinales destacados son las bacterias filamentosas
segmentadas (SFB), que estimulan a T helper 17 (TH17) células en el intestino del ratón
para conferir protección contra patógenos pero también pueden inducir colitis severa; y
Helicobacter pylori, que coloniza a la mitad de la población humana, pero en un pequeño
porcentaje puede causar enfermedad ulcerosa péptica y potenciar adenocarcinoma
gástrico126–129. Sin embargo, en contextos más extremos de predisposición del huésped,
muchas otras especies microbianas tienen el potencial de causar enfermedades. Los
pacientes con inmunodeficiencia primaria (IDP), por ejemplo, desarrollan infecciones
cutáneas graves y crónicas, muchas de ellas inducidas por constituyentes normales de la
microbiota o microbios ambientales.130.
La transición del comensalismo (por ejemplo, en la superficie de la piel o
en un folículo) a la patogenicidad (por ejemplo, en el torrente sanguíneo) es
un proceso complejo y potencialmente costoso para el microbio. La piel es
una barrera física imponente, e incluso si se rompe, el microbio debe
defenderse de numerosas capas de respuestas innatas, que incluyen AMP,
proteasas y especies reactivas de oxígeno. Además, los posibles patógenos
necesitan inducir la expresión de genes que permitan la adhesión, la
invasión y la evasión inmunitaria (es decir, factores de virulencia). Como
resultado, la mayoría de los microbios comensales coexisten pacíficamente
con su huésped y exhibirán potencial patógeno solo en entornos específicos.
Por el contrario, los microbios que tradicionalmente se consideran
patógenos no muestran un comportamiento agresivo indiscriminadamente.
Como se discutió anteriormente,S. aureusoTuberculosis M.. Visto bajo esta
luz, el término patobionte se vuelve inútilmente amplio. Por lo tanto,
sugerimos que el concepto de un continuo de patogenicidad contextual y
mutualismo puede ser más útil (Fig. 4). En esta sección,

discutimos ejemplos de microbios que tradicionalmente podrían
denominarse patobiontes: aquellos que representan el medio del espectro
entre el comportamiento agresivo y mutualista.
Un ejemplo esC. acnes, que ha sido implicado en el acné131–133e
hidradenitis supurativa134. Sin embargo, la contribución deC. acnesla
patogenia del acné no está clara131. Por un lado,C. acnesproduce
coproporfirina III, que se ha demostrado que induce la formación de
S. aureusbiopelículas135—generalmente visto como una consecuencia negativa para el
huésped. Por otra parte,C. acnesTambién se ha demostrado que fermenta el glicerol en
ácidos grasos de cadena corta, que suprimen el crecimiento de virulentos resistentes a la
meticilina.S. aureusEstados Unidos300136. Estos datos sugieren que las ricas redes de
interacciones microbio-microbio pueden gobernar la inflamación y la enfermedad del
huésped de una manera dependiente de la tensión y el contexto.
Se ha demostrado una gama similar de efectos nocivos y beneficiosos para
otros microbios. Los herpesvirus son patógenos frecuentes de la piel, con ejemplos
notables que incluyen la varicela (virus de la varicela zoster) y las úlceras labiales
recurrentes (HSV1 y HSV2); sin embargo, una vez resuelta la infección aguda, los
herpesvirus persisten dentro del huésped como virus latentes latentes durante
toda la vida del huésped. En ratones, se ha demostrado que esta latencia del virus
del herpes estimula el sistema inmunológico de una manera que protege contra
los patógenos bacterianos durante meses.137,138. Como se señaló anteriormente,
H. pyloricoloniza el estómago y puede causar úlceras y promover el cáncer gástrico. Sin
embargo, ha evolucionado durante mucho tiempo para vivir dentro de huéspedes
humanos y también se cree que protege contra la tuberculosis.139y enfermedades
alérgicas como el asma infantil140.
A pesar de queS. epidermidises generalmente beneficioso para el huésped, también es
una de las principales causas de muerte en bebés prematuros e infecciones nosocomiales
27,141. En cambio,micobacteriaespecies comoM. leprae yTuberculosis M.son conocidos por
su capacidad para causar enfermedades sistémicas graves, pero pueden persistir de
forma subclínica dentro de un granuloma durante toda la vida del huésped. Para
generalizar, todos los microbios que residen en o dentro de un huésped caen dentro de
un espectro, algunos casi no muestran un comportamiento agresivo y otros muestran
principalmente fenotipos virulentos e invasivos. La mayoría de los residentes de la piel
probablemente se encuentran en algún lugar en el medio del espectro, y un desafío
importante en el trabajo futuro será comprender mejor qué factores ambientales y del
huésped gobiernan el cambio de un microbio entre comportamientos pasivos y
agresivos.
Discusión
Los ejemplos discutidos aquí ilustran que un esquema en el que los microbios residentes
en la piel se clasifican como patógenos, mutualistas o patobiontes 'de tiempo completo'
puede necesitar ser actualizado para incluir los efectos del contexto (Fig. 4). El trabajo
futuro deberá investigar el comportamiento dependiente del contexto de los microbios
residentes: cómo las interacciones microbio-microbio, las interacciones huésped-microbio
y las diferencias específicas de cepa pueden gobernar la tendencia de un microbio hacia
la cooperación o la agresión.
A medida que aprendamos más sobre cómo las cepas bacterianas comensales
activan poblaciones específicas de células inmunitarias, podremos aprovechar esta
especificidad mediante la ingeniería de microbios para administrar citocinas,
moléculas pequeñas o vacunas a poblaciones específicas de células inmunitarias
activadas a través de una barrera cutánea intacta. Una comprensión más clara de
la densa red de interacciones entre microbios y microbios también nos permitirá
proporcionar terapias más específicas para la disbiosis, que se ha relacionado con
la dermatitis atópica pero que también se está explorando como contribuyente
patógeno de muchas otras enfermedades de la piel, como la psoriasis, la
hidradenitis supurativa, y lupus eritematoso. En el intestino, el uso de microbios
para corregir la disbiosis ha tenido éxito en el caso de trasplantes fecales para
Clostridium difficileinfecciones142, y más recientemente en el uso de un
Lactobacillus plantarumsimbiótico para prevenir la sepsis neonatal143. Todavía no
se han desarrollado terapias microbianas vivas similares para la piel. Sin embargo,
aprovechar el inmunomodulador45o propiedades antimicrobianas de las bacterias
comensales de la piel144tiene un gran potencial. Además, debido al entorno
químico único de la piel (Fig. 2), las alteraciones locales en nutrientes definidos
pueden tener un impacto marcado en la composición o función de la microbiota de
la piel y, cuando se diseñan racionalmente, podrían promover la expansión de
microbios dotados de funciones reguladoras. o propiedades protectoras.
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Otra categoría importante de interacciones microbio-huésped que no ha sido bien
explorada consiste en efectos distantes entre microbios en un sitio, por ejemplo, en el
intestino, y respuestas del huésped en otro sitio, como la piel. Recientemente, el bloqueo
del punto de control inmunitario ha logrado un éxito sin precedentes en el tratamiento de
múltiples cánceres de piel que antes se asociaban con altas tasas de mortalidad, incluido
el melanoma metastásico, el carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células de
Merkel.145–148. Aunque estos son cánceres cutáneos, las bacterias intestinales comensales
se han implicado en la eficacia de las inmunoterapias antitumorales en sitios distantes.
149,150. Por el contrario, la forma en que los microbios residentes en la piel influyen en las
respuestas inmunitarias sistémicamente o en sitios distantes es un área importante para
futuras investigaciones. Los procesos que antes se pensaba que implicaban una
inflamación limitada a la piel, como la psoriasis en placas, ahora se han relacionado con
un aumento de las comorbilidades inflamatorias sistémicas, como la enfermedad
cardiovascular aterosclerótica151–154. De hecho, se sabe que muchos tipos de células
inmunitarias entran y salen de la piel durante la homeostasis y la inflamación.155–157.
Estas observaciones sugieren que los efectos de la microbiota de la piel en el sistema
inmunitario pueden tener secuelas sistémicas de gran alcance que están listas para ser
exploradas en un futuro próximo.
Estos hallazgos agregan otra capa de complejidad a las interacciones microbio-
huésped, lo que sugiere que la investigación no solo debe centrarse en las
interacciones dentro del microambiente local, sino también abarcar el tráfico de
poblaciones de células inmunitarias educadas en microbiota, o productos
microbianos y metabolitos, a otros sitios del cuerpo tras la estimulación. por
microbios en diversos sitios de barrera.
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piel a través de la hidrólisis de los triglicéridos y la esterificación del colesterol, y que estas
actividades enzimáticas pueden ser modificadas por otras características de la piel, como
el pH.
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Este estudio usó inmunohistoquímica para mostrar que la IgA secretora estaba asociada
con las glándulas sudoríparas humanas y probablemente estaba siendo transportada
activamente de una manera similar al intestino. Este estudio plantea la cuestión de cómo
la IgA en la piel influye en la composición de la microbiota y si los microbios comensales
estimulan la secreción de IgA de manera similar a la flora intestinal comensal.
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Este estudio demostró vínculos mecánicos potenciales entre la flora disbiótica de la
piel y la inflamación en la dermatitis atópica mediante el uso de un modelo de
eccema en ratones conadán17deficiencia que recapitula el desarrollo espontáneo de
la flora disbiótica y la inflamación de la piel.
79. Leyden, JJ, Marples, RR y Kligman, AMestafilococo aureusen las lesiones de la
dermatitis atópica.Hermano J. Dermatol.90,525–530 (1974).
Este fue uno de los primeros estudios en demostrar abundanteestafilococo aureus
colonización de pacientes con dermatitis atópica, incluso en áreas de piel de
apariencia normal, y estableció el concepto de que los microbios colonizadores
pueden tener efectos patógenos sin una infección manifiesta.
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proteger contraestafilococo aureusinfección por inyección intradérmica, lo que
demuestra que, además de los queratinocitos y los sebocitos, los tejidos
subcutáneos pueden participar en la respuesta inmunitaria a los microbios.
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angiotensina II en las células nerviosas y desencadenar la activación de los canales
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Este estudio muestra que las neuronas pueden participar directamente en la respuesta inmune a los
microbios. Las neuronas sensoriales cutáneas son activadas directamente por Candida albicansy
posteriormente estimular las células dendríticas dérmicas para producir IL-23, impulsando así la
inmunidad protectora por parte de las células T dérmicas productoras de IL-17A.
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Las células T responden a la infección cutánea por el virus vaccinia matando a los monocitos
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anti-PD-L1.Ciencias350,1084-1089 (2015). Este estudio y el siguiente demostraron que
la composición microbiana intestinal puede alterar las inmunoterapias en sitios
distantes, lo que sugiere que las interacciones microbianas-inmunes en los sitios de
barrera pueden tener efectos de gran alcance en otros sitios de barrera o
sistémicamente.
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© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Reservados todos los derechos.
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trombosis.J. invertir. Dermatol.132,2067–2075 (2012). Este estudio utilizó un modelo de ratón
de psoriasis (expresión del transgén Tie2 específico de queratinocitos) para vincular
mecánicamente la inflamación de la piel con el desarrollo de la inflamación de la raíz
aórtica resultante y también para mostrar que el tratamiento posterior de la enfermedad
de la piel puede eliminar no solo la inflamación de la piel sino también la inflamación
vascular sistémica. inflamación.
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Este estudio fue uno de los primeros en demostrar que las células B entran y salen
activamente de la piel, incluso en la piel no inflamada, lo que sugiere que las células B
desempeñan un papel activo y previamente subestimado en la homeostasis de la piel.
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AgradecimientosPedimos disculpas por no haber citado todos los artículos relevantes
para este campo de investigación en expansión (en particular, literatura más antigua)
debido a limitaciones de espacio y limitaciones editoriales. Este trabajo fue apoyado
por la División de Investigación Intramural, Instituto Nacional de Alergias y
Enfermedades Infecciosas (YB), DP1 DK113598 (MAF), R01 DK110174 (MAF), un Premio
de Becarios de la Facultad HHMI-Simons (MAF), una Beca para Ciencias y Ingeniería de
la Fundación David y Lucile Packard (MAF), un premio Burroughs Wellcome
Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Award (MAF) y la Dermatology
Foundation (YEC).
Contribuciones de autorYEC, MAF y YB conceptualizaron la estructura, el contenido y
las figuras del artículo, y escribieron y editaron el manuscrito y las figuras.
Información del autorLa información sobre reimpresiones y permisos está disponible
en www.nature.com/reprints. Los autores declaran no tener intereses financieros en
competencia. Los lectores pueden comentar sobre la versión en línea del documento.
Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
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Información del revisorNaturalezaagradece a T. Scharschmidt ya los otros revisores
anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.