Farmacologia Analgesicos

Master del Dolor M6dulo 6
Terna 6. FARMACOLOGIA DE LOS ANALGESICOS NO OPIACEOS

(AINEs )
I. Introducci6n a la terapia con farmacos analgesicos.............................................................3

II. Analgesicos no opiaceos (AINEs)......................................................................................4
III. Evoluci6n hist6rica........................................................................................................... 5
3.1. MECANISMO DE ACCION V SU REPERCUSION EN CLINICA...............................................6
IV. Utilidad clfnica de los analgesicos no opiaceos............................................................................9
4.1. Efectos farmacol6gicos deseables (analgesia)..................................................................9
4.2. Efectos farmacol6gicos no deseables.............................................................................10
4.2.1. Hepatotoxfcidad........................................................................................................... 10
4.2.2. Sfndrome de Reye................................................................................................... 12
4.2.3. Nefropatfa............................................................................................................... 12
4.2.4. Reacciones hematol6gicas..................................................................................13
4.2.5. Complicaciones gastrointestinales.....................................................................14
4.2.6. Intolerancia.........................................................................................................17
V. Analgesicos no opiaceos de uso mas frecuente. Caracterfsticas.......................................18
5.1. Acido acetilsalicflico.............................................................................................................. 18
5.1.1. Farmacologfa................................................................................................................ 19
5.1.2. Uso Clfnico.................................................................................................................... 19
5.2. Ibuprofeno.................................................................................................................. 21
5.2.1. Farmacologfa................................................................................................................ 21
5.2.2. Uso Clfnico............................................................................................................... 22
5.3. Naproxeno.................................................................................................................. 23
5.3.2. Uso clinico.......................................................................................................... 23
5.4. Diclofenaco s6dico.....................................................................................................24
5.4.1. Farmacologfa............................................................................................................... 24
5.4.2. Uso Cfnico............................................................................................................... 25
5.5. Indometacina............................................................................................................. 26
5.5.1. Farmacologfa................................................................................................................ 26
5.5.2. Uso clfnico............................................................................................................... 26
5.6. Sulindaco....................................................................................................................28
5.6.1. Farmacologfa................................................................................................................ 28
5.6.2. Uso clfnico............................................................................................................... 29
5.7. Peroxicam...................................................................................................................30
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Master del Dolor Modulo 6
5.7.1. Farmacologfa............................................................................................................... 30
5.7.2. Uso Cfnico............................................................................................................... 30
5.8. Ketorolaco.................................................................................................................. 31
5.8.1. Famacologfa.................................................................................................................. 31
5.8.2. Uso clfnico............................................................................................................... 33
5.9. Paracetamol............................................................................................................... 34
5.9.1. Farmacologfa................................................................................................................ 34
5.9.2. Uso Clfnico............................................................................................................... 34
5.10. Metamizol............................................................................................................... 36
5.10.1. Farmacologfa............................................................................................................. 36
5.10.2. Uso clfnico............................................................................................................... 36
VI. Otros Analgesicos no opiaceos de nueva generacion........................................................38
6.1. Inhibidores preferenciales de la COX -2..........................................................................39
6.1.1. Meloxicam............................................................................................................... 39
6.2. Inhibidores selectivos de la COX-2..............................................................................40
6.2.1. Celecoxib.................................................................................................................. 41
6.2.2. Parecoxib-Valdecoxib.........................................................................................42
6.2.3. Etoricoxib............................................................................................................45
VII. Fuentes de consulta.......................................................................................................49
Autores:
Prof. Clemente Muriel
Dr. Juan Santos
Dr. Francisco J. Sanchez-Montero
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I. Introducci6n a la terapia con farmacos analgesicos

Lo analgesicos no opiaceos constituyen junto a los opiaceos, los planes basicos del
tratamiento farmacol6gico del dolor debido a su acci6n sobre los mecanismos que generan el
dolor tanto a nivel central como periferico. Toda aproximaci6n al complicado tema del
tratamiento farmacol6gico de los sfndromes de dolor cr6nico debe tener en cuenta la relativa
importancia de cada uno de los factores, que integran: la percepci6n del dolor, el miedo, el
estres, la depresi6n, el medio social en que se desenvuelve el paciente, el suef\o nocturno,
etc., antes de intentar construir un plan farmacol6gico.
C6mo se usan los analgesicos, es probablemente mas importante que cuales se usan.
Existiendo en la actualidad conceptos claves que deben ser respetados.
Un planteamiento preventivo que significa que el farmaco debe ser administrado antes de que el
dolor aparezca o aumente, l6gicamente ello implica "Ir por delante del dolor".
Conocimientos basicos de la farmacologfa nos haran conducir de forma mas correcta el
tratamiento en el dolor.
El individualizar la medicaci6n y el permitir al paciente que controle sus cuidados
El ajustar la dosis e intervalo para lograr mayor eficacia en el alivie el dolor con mfnimos efectos
secundarios.
Esto unido al decalogo en la administraci6n de farmacos para el tratamiento del dolor nos llevara a
la obtenci6n de resultados positivos.
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II. Analgesicos no opiaceos (AINEs)
Los analgesicos antinflamatorios no esteroideos (AINEs) constituyen uno de los grupos

de medicamentos mas prescritos, presentan una gran variedad de indicaciones terapeuticas.
S6lo en 1999 se consumieron en Espana 635 millones de unidades de aspirina, con una media
de 17 comprimidos/ano por habitante, lejos aun de los 100 comprimidos por ano y habitante
que se consumen en Estados Unidos. Se trata ademas del grupo de farmacos mas consumido
como automedicaci6n en nuestro pafs. Existen estudios epidemiol6gicos que muestran la
prescripci6n de AINEs en diferentes pafses europeos; asf, durante 1999 esta proporci6n oscil6
desde el 4-5% del Reino Unido hasta el 11% en Italia, con el 7% en Espana y una media general
de 7,7%..
Los AINEs son farmacos antinflamatorios, analgesicos y antipireticos que constituyen
un grupo heterogeneo de compuestos, con frecuencia no relacionados qufmicamente (aunque
muchos de ellos son acidos organicos) y que, a pesar de ello, comparten ciertas acciones
terapeuticas y efectos colaterales. Sin embargo, difieren en la importancia relativa que cada
una de estas propiedades representa en el conjunto de su efecto farmacol6gico. Por ejemplo,
el metamizol es efectivo como analgesico y antipiretico pero tiene escaso poder
antiinflamatorio, por el contrario el diflusal tiene efectos antiinflamatorios y analgesicos pero
mfnimo efecto antipiretico y el paracetamol es buen antipiretico, analgesico y carece de
actividad antiinflamatoria, el Ketorolaco predomina su actividad analgesica sobre la
antiinflamatoria.
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I. De caracter acido
a) Baja potencia y rapida eliminaci6n
- Salicilatos (acido acetilsalicflico, acido salicflico)
- Acidos arilpropi6nico (ibuprofeno)
- Acidos antranflico (acido mefenamico, acido niflumico)
b) Alta potencia y rapida eliminaci6n
- Acidos arilpropi6nicos (flurbiprofeno, ketoprofeno)
- Acidos arilacetico (diclofenaco, indometacina, ketorolaco)
- Oxicam (lornoxicam)
c) Potencia intermedia, eliminaci6n intermedia
- Salicilatos (diflunisal)
- Acidos arilpropi6nicos (naproxeno)
- Acidos arilaceticos (6MNA, metabolito de nabumetona)
d) Alta potencia, lenta eliminaci6n
- Oxicams (meloxicam, piroxicam, tenoxicam)
II. De caracter no acido
a) Derivados anilfnicos (paracetamol: baja potencia, rapida eliminaci6n)
b) Derivados pirazol6nicos y pirazolidindi6nicos (metamizol: baja
potencia, eliminaci6n intermedia; propifenazona, fenilbutazona)
c) Derivados coxib (celecoxib: potencia y eliminaci6n
intermedias; rofecoxib: alta potencia,eliminaci6n intermedia)
Clasificaci6n funcional de los farmacos no opiaceos (tomado

de Farmacos y dolor de J. Flores, 2004}
III. Evoluci6n hist6rica

La historia de los analgesicos con mayor o menor actividad antipiretica es la historia
del medico tratando de aliviar el dolor humano. Desde los tiempos de Galeno (siglo 11 de
nuestra era) hasta Edward Stone en 1763, se han empleado empiricamente "cocimientos o
polvos de hojas de sauce" en el tratamiento de algunos dolores intermitentes y de la fiebre. Se
tuvo que llegar a 1827, en plena epoca de los alcaloides, y a Leroux, para extraer del sauce un
principio activo: la salicina. Un paso mas, y en 1838 Piria descubre el acido salicfiico, y en 1858
Klobe y Lautmann sintetizan el salicilato s6dico. En 1876 McLegan sintetiza la salicilina. Este
mismo ano Stricker y Reiss, y en 1877 German de See, demuestran la acci6n terapeutica del
salicilato s6dico en el dolor y la inflamaci6n de la fiebre reumatica. Veinte anos mas tarde Felix
Hoffmann, qufmico de la Bayer, tiene un hermano con artritis reumatoidea que no tolera el
salicilato, y a la busqueda de nuevos derivados sinteticos obtiene el acido acetilsalicflico, al
que, segun parece, su director Dreser, en honor del obispo de Napoles San Asprinus, patrono
de los dolores de cabeza, bautiza como aspirina. Este farmaco, que goza de una gran
popularidad se fabrica en cantidades que hoy en dfa superan las cien mil toneladas/ano, con
un consumo por habitante de unos cien comprimidos anuales en los pafses desarrollados.
En relaci6n con el mecanismo de acci6n de los antiinflamatorios no opiaceos, hay
oscuridad hasta la decada de los setenta, cuando Vane y cols. ofrecen una explicaci6n de la
actividad analgesica y antiinflamatoria de estos farmacos por la interferencia con la biosfntesis
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de prostaglandinas, a traves de la inhibici6n de la ciclooxigenasa enzima responsable de dicha

biosfntesis a partir del acido araquid6nico.
Sin embargo, durante los ultimos af\os se ha podido comprobar la importancia de
otros mecanismos distintos a la inhibici6n de la biosfntesis de prostaglandinas. Asf podemos
destacar la inhibici6n de la formaci6n de leucotrienos, sustancias con un gran poder
quimiotactico que contribuyen al proceso proliferativo celular en el locus de la inflamaci6n. Los
leucotrienos se obtienen por transformaci6n de la lipooxigenasa y se ha demostrado que
determinados farmacos con actividad antiinflamatoria inhiben su acci6n.
El concepto actual de Ferreira y cols. sobre la hiperalgesia ha modficado
sustancialmente la clasificaci6n de estos farmacos.
3.1. MECANISMO DE ACCION Y SU REPERCUSION EN CLINICA
El mecanismo de acci6n fntimo comun a todo el grupo de los antiinflamatorios no

esteroideos {AINEs}, correlato de la actividad antiinflamatoria y base de su efectividad clfnica
es la inhibici6n de la enzima ciclooxigenasa. Como consecuencia se inhibe la formaci6n de
prostaglandinas {particularmente PGE, y PGL} a partir del acido araquid6nico membranario de
distintos tipos celulares
La caracterizaci6n de la estructura tridimensional de estas enzimas mediante estudios
cristalograficos y de fluorescencia han permitido conocer mas profundamente el mecanismo
de acci6n de los AINEs.
Un paso adelante en el conocimiento de las acciones de los AINEs fue la comprobaci6n
de la existencia de dos tipos diferentes de ciclooxigenasa {COX} .Asf, hoy sabemos que existen
dos isoformas de esta enzima con distinto patr6n de distribuci6n y sfntesis, ligadas a genes
presentes en distintos cromosomas. Se han identificado con un numero: COX- 1 y COX-2.
Estructura de la cicloosigenasa. Mecanismo de

acci6n de los A/NE
Ambas tienen el mismo peso molecular y sus diferencias estructurales son casi
imperceptibles {un solo aminoacido} de forma que los lugares activos para la uni6n al acido
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araquid6nico (su sustrato) o a los AINEs (su inhibidor) son similares; sin embargo, es muy
distinto su papel fisiol6gico.
Se sabe que este grupo de farmacos compiten con el acido araquid6nico, liberado en la
respuesta inflamatoria, para acoplarse al sitio activo en los canales enzimaticos. Se ha
postulado que los AINEs bloquean la COX al ligar enlaces de hidr6geno a la arginina polar en
posici6n 120. Para explicar la selectividad de los AINEs, parece crftica la presencia de un
aminoacido clave en la posici6n 523 de estas enzimas, concretamente la isoleucina para COX-1
y la valina para COX-2, que deja una abertura en la pared del canal, que permite el acceso a un
lugar de acoplamiento para muchas estructuras selectivas de COX-2 como las sulfonas o la
sulfonamida.
Por otra parte, y a diferencia del caso anterior, el gran tamano de la isoleucina en
posici6n 523 de la COX-1 produce el bloqueo del acceso al locus activo en el canal.
La diferencia mas importante entre ambas enzimas desde el punto de vista
farmacol6gico estriba en que la COX-1 se expresa constitucionalmente, es decir, es una enzima
constitutiva en casi todos los tejidos, pero muy especialmente en el rin6n y en el tracto
gastrointestinal. Su actividad tiene que ver con la participaci6n de las prostaglandinas y los
tromboxanos en el control de funciones fisiol6gicas; asf, es responsable de proteger el epitelio
gastrico, de proteger el funcionalismo renal y de agregar las plaquetas. La COX-2, por el
contrario, parece manifestarse en algunas celulas bajo el efecto inductor de determinados
estfmulos como algunos mediadores qufmicos de la inflamaci6n; por tanto, mantiene los
mecanismos inflamatorios y amplifica las senales dolorosas que surgen en las areas de
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inflamaci6n.
La consecuencia inmediata de este descubrimiento resulta obvia, pues la pretensi6n de
lograr farmacos especfficos con acciones limitadas pasa, en el caso de la inflamaci6n, por la
sfntesis de sustancias que inhiban de manera selectiva la COX-2, al ser esta la que resulta
inducida en circunstancias patol6gicas. De esta forma, podrfa plantearse la hip6tesis , de
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evitarse efectos asociados a la inhibici6n de la COX-1 que no participan en el espectro

terapeutico (cuando de inflamaci6n se trata} y sf en las reacciones indeseables, muy
particularmente, en los efectos gastrointestinales. Asf, la inhibici6n de la COX-2 se ha
constituido en el objetivo de una nueva generaci6n de farmacos AINEs que conservando las
propiedades terapeuticas, particularmente antiinflamatorias, presenten un perfil de toxicidad,
particularmente digestivo, reducido.
La COX-2 tambien es constitutiva en ciertos tejidos, pero ante la existencia de diversos
procesos inflamatorios, la expresi6n de la COX-2 aumenta hasta 20 veces mientras que la de la
COX- 1 no lo hace o en menor grado.
La expresi6n constitucional de la COX-1 en la mayorfa de las celulas sugiere su
responsabilidad en el mantenimiento de las funciones celulares reguladas por las
prostaglandinas. Entre sus principales intervenciones figura la mediaci6n de la agregaci6n
plaquetaria, la fisiologfa reproductora, la protecci6n de la mucosa gastrica y, posiblemente
funciones centrales.
Tambien la COX-2 tiene numerosas funciones fisiol6gicas en la que pueden contribuir
tanto la enzima constitucional como la inducida, asf participa en la respuesta del epitelio
digestivo a bacterias pat6genas o diversas lesiones, el mantenimiento de la funci6n renal
(particularmente en la perfusi6n}, en el embarazo y el parto y posiblemente con procesos
integradores centrales y la nocicepci6n.
La capacidad de un medicamento para inhibir la actividad de COX se determina
cuantificando la reducci6n de los productos catalizados por dicha enzima. Para COX-2, se
expone el lipopolisacarido bacteriano frente a leucocitos y se expresa como concentraci6n
inhibitoria (COX-2 ICS0} aquella que inhibe el S0% de la sfntesis de PGE2. En el caso de COX-1,
se mide la concentraci6n del farmaco que reduce al S0% la sfntesis de tromboxano plaquetario
durante la coagulaci6n (COX-1 ICS0}.La selectividad a COX-2 viene dada por un cociente entre
COX-2 ICS0 y COX-1 ICS0 inferior a 111. El cociente disminuye cuanto mas selectivo es el
compuesto9.Los nuevos inhibidores de COX-2 (meloxicam, y celecoxib}, altamente selectivos,
presentan cocientes menores o iguales a 0,1 aproximadamente12.
La definici6n de la especificidad de la Cox-2 sirve para distinguir compuestos
farmacol6gicos y no fundamentos clfnicos
La inmensa mayorfa de los AINEs actualmente disponibles afectan, es decir, inhiben,
de manera no selectiva la actividad enzimatica de ambas isoformas o, en todo caso, en mayor
medida la de la COX-1, aunque los mecanismos de inhibici6n no sean identicos para todos los
miembros de este numeroso grupo farmacol6gico. Asf, el AAS es un inhibidor irreversible de
ambas ciclooxigenasas (no es selectivo}, pero la practica totalidad del resto de los AINEs
inhiben la enzima de forma estereoespecffica, competitiva y reversible aunque no selectiva.
Excepciones singulares a la acci6n mas comun de inhibici6n indistinta de ambas isoformas la
constituyen el meloxicam y los nuevos Cox -2 , que muestran cierta selectividad preferente,
aunque no absoluta, para inhibir la CQX-2 frente a la COX-1. Sin embargo, su selectividad no es
total.
Los intentos de reclasificar todos los AINEs previos segun su selectividad por la
ciclooxigenasa o prostaglandin-H2-sintetasa, como una manera de correlaci6n con las
reacciones indeseables no han originado, hasta hoy, una clasificaci6n homogenea, sino
distintas propuestas, al depender de trabajos realizados en condiciones diferentes. Sin
embargo, ciertamente, existen diferencias entre los distintos AINEs en relaci6n a la inhibici6n
relativa de ambas enzimas, por ejemplo aspirina, indometacina o piroxicam parecen tener una
relaci6n COX-2/COX-1 menos favorable.
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Entre los primeros AINEs comercializados con un perfil predominantemente inhibidor

de la COX-2 figuran nabumetona, y meloxicam. Nahumetona es un profarmaco no acfdico,
cuyo metabolito {el 6-me-toxi-2-naftilacetico) resulta un potente COX-2-inhibidor
De esta forma, hemos llegado hasta la introducci6n de los primeros farmacos
considerados antagonistas selectivos de la COX-2: Celecoxib, , valdecoxib y Parecoxib .
Entre los problemas mas importantes que pueden llevar aparejados el uso de
inhibidores selectivos de la COX-2 destacan los posibles efectos debidos a la inhibici6n de la
COX-2 en celulas donde es constitutiva, algo que hasta ahora esta en vigilancia.
IV. Utilidad clinica de los analgesicos no opiaceos
4.1. Efectos farmacol6gicos deseables (analgesia)
Estos farmacos ocupan en la Escala de la OMS el espacio correspondiente a situaciones

de dolor leve e intermedio.
tOue no opiaceo usar? Lamentablemente no hay una respuesta absoluta para esta
pregunta tan a menudo formulada, la farmacocinetica y la posologfa nos seran de gran ayuda.
Es imposible predecir que pacientes, con un problema especffico de dolor responderan
favorablemente a los efectos de los analgesicos no opiaceos y que paciente respondera mejor
a que farmaco en particular.
La selecci6n de un no opiaceo con perfil antiinflamatorio para su uso como analgesico
es ciertamente una cuesti6n mas sencilla que seleccionarlo para el tratamiento a largo plazo de
estados inflamatorios como la artritis reumatoide. Con todo, el empleo de los antiinflamatorios
simplemente como analgesico, es una idea relativamente nueva. El acido acetilsalicilico y el
metamizol se han usado como analgesicos simples durante muchos af\os, pero s6lo
recientemente se han estudiado los antiinflamatorios como analgesicos per se. Por tanto, las
gufas existentes para la selecci6n se basan principalmente en la necesidad de un efecto
antiinflamatorio y de un farmaco que sea tolerado durante un largo periodo.
Ademas, aunque el mecanismo de la analgesia pueda estar separado del mecanismo
antiinflamatorio, ambos pueden muy bien solaparse cuando se administra un medicamento a
un paciente individual. El efecto analgesico maximo ocurre normalmente a las pocas horas de
la dosis inicial recomendada, pero el efecto antiinflamatorio puede que no se produzca
durante una semana o mas. Cuando este se produce, puede dar lugar a un aumento de la
analgesia.
Asf pues, la pregunta de en que medida el efecto antiinflamatorio del farmaco
contribuye al efecto analgesico complica la respuesta . Si a esto se af\ade el hecho de que la
eficacia de los antiinflamatorios en el alivio del dolor depende del tipo de dolor, la cuesti6n se
vuelve sumamente compleja.
Se ha dicho que no hay ningun analgesico no opiaceo que sea superior al acido
acetilsalicflico, lo cual tal vez sea cierto si el paciente puede tolerar dosis suficientemente altas
del mismo. Una clara ventaja que algunos AINE tienen sobre el acido acetilsalicflico es
simplemente que se toleran mejor y tienen menos efectos secundarios o estos son menos
intensos; algunos analgesicos no opiaceos son mas faciles de tomar por el paciente y menos
peligrosos que el acido acetilsalicflico.
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La existencia de un techo analgesico para todos ellos, impide el subir la dosis mas alla
de un cierto lfmite ya que no conseguiremos una analgesia mayor. La vfa de administraci6n
tambien puede ser una limitaci6n para algunos de estos farmacos ya que muchos s6lo estan
disponibles por vfa oral y unos pocos anaden la vfa rectal.
Actualmente, las numerosas publicaciones sobre investigaci6n y experiencias clfnicas
con el uso de los analgesicos no opiaceos han dado como resultado, amplios y variados
informes sobre estas sustancias como agentes analgesicos y como antiinflamatorios.
Con respecto a todos los analgesicos no opiaceos, el grado de alivio del dolor es
variable, y algunos individuos con patologfas aparentemente similares son mas sensibles que
otros. Los analgesicos no opiaceos del mismo grupo qufmico pueden afectar de distinta forma
a pacientes individuales. Se han sugerido varias explicaciones:
 La influencia de los ritmos circadianos. Probablemente hay diferencias en la forma
en que los individuos absorben y metabolizan estos farmacos.
 La existencia de diferencias geneticas en las respuestas inflamatorias de los
individuos.
 Algunas vfas inflamatorias pueden usarse preferentemente sobre otras en ciertos
estadios del proceso patol6gico.
Aunque no hay ninguna investigaci6n que lo verifique, nosotros pensamos que cuando
hay una mala respuesta analgesica a un no opiaceo, puede ser mas util cambiar a otro de una
categorfa qufmica distinta, en oposici6n a la selecci6n de otro de la misma categorfa
qufmica.Cuando el paciente no puede ser aliviado s6lo con un no opiaceo, se combina con
opiaceos por vfa oral, intramuscular, intravenosa o intradural.
4.2. Efectos farmacol6gicos no deseables
La utilizaci6n de estos farmacos se ve limitada, por la posible aparici6n de efectos

adversos que han sido conocidos desde su introducci6n, practicamente a la par que sus
propiedades terapeuticas; la primera reacci6n adversa a aspirina se describi6 en 1902 por
Hirschberg. Los AINEs como grupo farmacol6gico son responsables de 70.000 ingresos
hospitalarios y 7.000 fallecimientos anuales como consecuencia de sus diversos efectos
secundarios.
Los efectos adversos gastrointestinales de estos farmacos son posiblemente los mas
comunes, seguido de las reacciones adversas renales (alteraciones en la hemodinamica renal e
insuficiencia renal), las cutaneas (fen6menos de hipersensibilidad, urticaria o eritema
multiforme), neurol6gicas (cefaleas, tinnitus) o hepaticas (elevaci6n de enzimas hepaticas) y las
cardio-vasculares.
4.2.1. Hepatotoxicidad
La popularidad del paracetamol como antipiretico y analgesico seguro y eficaz ha
aumentado en el ultimo tiempo. Su uso ha subido rapidamente y el incremento en la
disponibilidad lo ha transformado en uno de los agentes mas comunes en las sobredosis
accidentales como intencionales.
Coincidiendo con el uso sin prescripci6n medica, la incidencia de hepatotoxicidad por
paracetamol esta en aumento. En los Estados Unidos y en el Reino Unido, la toxicidad por
paracetamol se estima que represent6 el 50% del total intoxicaciones por medicamentos. En el
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Reino Unido la intoxicaci6n por paracetamol parece ser la causa mas comun de insuficiencia
hepatica aguda.
La hepatotoxicidad por acido acetilsalicflico es dosis dependiente. Las mujeres j6venes
con trastornos tales como fiebre reumatica y artritis reumatoide juvenil parecen tener un
riesgo mas alto. La magnitud del riesgo de hepatotoxicidad clfnicamente relevante en los
usuarios de acido acetilsalicflico no se conoce. Se han descrito elevaciones transitorias de los
enzimas hepaticos en la mitad de los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas
de acido acetilsalicflico. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad.
El primer caso informado de hepatotoxicidad por paracetamol fue en el ano 1966,
Inglaterra. La toxicidad por paracetamol afecta mayoritariamente a personas de mediana edad
{42 anos}, mas frecuentemente en mujeres {3:2}.
La sobredosis con paracetamol es la causa mas frecuente de insuficiencia hepatica
aguda {40%}, seguida de las reacciones idiosincraticas {12%}, y de origen viral {HVA y HVB}. En
un 20% se desconoce la etiologfa.
A dosis habituales es practicamente nulo su efecto hepatotoxico.
El acetaminofen presenta efectos t6xicos dependientes de la dosis, causando necrosis
de los hepatocitos predominantemente en la regi6n centrolobulillar, correspondientea la zona
3 del acino hepatico de Rappapport.
Las bases de la toxicidad por paracetamol estan bien estudiadas. Al ingerir dosis
grandes de la droga el citocromo P450 {CYP2E1, CYP1A2 y CYP3A} genera cantidades de NAPQI
capaces de agotar las reservas hepaticas de glutation. Este metabolito ejerce su toxicidad al
unirse de forma covalente a macromoleculas y produciendo radicales libres, desarrollando
necrosis hepatica en tan s6lo 12 horas. En mucha menor medida, el mismo proceso puede
ocurrir en el rin6n y contribuir a la nefrotoxicidad.
La toxicidad es mayor cuando se asocian inductores del citocromo P450 {etanol CyP2E
y CYP3A -;fenobarbital -CYP2B y CYP3A-, carbamacepina, fenitofna, rifampicina, zidovudina} o
aquellos que compitenen la conjugaci6n {dicumarol, morfina, rednisona, salicilatos,
estr6genos} incrementando la formaci6n del metabolito t6xico. El consumo cr6nico de etanol,
que tambien provoca lesi6n centrolobulillar, altera el metabolismo del paracetamol por dos
mecanismos. Por un lado, agota las reservas de glutation per se, disminuyendo la capacidad de
detoxificaci6n del NAPQI. Ademas, como inductor del citocromo P450 {CYP2E1 Y CYP1A2}
incrementa la transcripci6n de este grupo enzimatico, aumentando la proporci6n de la droga
que es convertida en NAPQI. Otro factor que predispone a la toxicidad por acetaminofen es el
ayuno prolongado, situaci6n frecuente en los alcoholicos cr6nicos, cuya fisiopatologfa se
postula como multifactorial.
Ademas el paracetamol tambien es peroxidado por la mieloperoxidasa y la COX-1,
produciendo tambien metabolitos hepatot6xicos y provocando dano hepatico en pacientes
con insuficiencia renal cr6nica y asma en particular por la supuesta seguridad del paracetamol
en estas enfermedades.
La expresi6n fenotfpica del a-factor de necrosis tumoral esta implicada como un factor
de severidad en la toxicidad por paracetamol.
Este enfoque es parte del desarrollo de la farmaco-genetica , se manifiesta en el
paciente de 4 etapas:
I. Durante las primeras 24 horas el paciente se encuentra asintomatico o con sfntomas
inespecfficos como malestar general, nauseas, dolor abdominal, v6mitos, sudoraci6n;
es el perfodo de toxicidad potencial.
12
II. Entre las 24 y 72 hs el dolor puede localizarse en hipocondrio derecho y tfpicamente

comienzan a elevarse las transaminasas hepaticas.
III. Alrededor del tercero o cuarto dfa es cuando se produce el maximo daf\o hepatico,
pudiendo presentarse diatesis hemorragica, encefalopatfa, convulsiones,
hipoglucemia, mostrando valores de transaminasas extremadamente elevados (fueron
imformados valores mayores de 30.000 UI/l) y marcadores de insuficiencia hepatica. La
insuficiencia hepatica aguda se desarrolla en esteperfodo, y se caracteriza por
encefalopatfa y deterioro severo de la funci6n hepatica en pacientes sin hepatopatfa
cr6nica. Esta entidad es potencialmentereversible.
IV. Los que sobreviven hasta este perfodo comienzan la recuperaci6n clfnica y el descenso
de los niveles enzimaticos. El proceso se puede prolongar por tres semanas o mas. Por
otra parte, si el daf\o ha sido extenso se pueden presentar complicaciones como
sepsis, coagulaci6n intravascular diseminada, insuficiencia renal (tambien mediada por
NAPQI), infarto agudo de miocardio, y hem6lisis.
Se debe valorar y monitorizar la funci6n hepatica y renal, el estado acido-base y el
medio interno, y el trazado electrocardiografico.
El tratamiento oportuno con NAC disminuye notablemente la morbi-mortalidad de
esta entidad.
Los objetivos para el futuro se centran en disminuir la cantidad de casos, difundir la
educaci6n, identificar los a los pacientes en riesgo, optimizar el tratamiento rapido, el
desarrollo de los dispositivos de soporte hepatico y el advenimiento de las terapias farmaco-
geneticas.
4.2.2. Sindrome de Reye

El primer estudio de casos y controles que demostr6 una asociaci6n entre el sfndrome
de Reye y los salicilatos en nif\os con enfermedad vfrica previa, especialmente resfriado y
varicela, apareci6 en 1980. Esta se sigui6 de tres estudios adicionales de casos y controles
publicado en 1982. En todos estos estudios, se encontr6 una fuerte asociaci6n y mas del 95%
de los casos habfan estado expuestos a los salicilatos. Aun asf, se suscitaron crfticas sobre los
metodos empleados y se plantearon artefactos de selecci6n y clasificaci6n err6nea.
Eventualmente, se inici6 un nuevo estudio por parte del grupo de trabajo del Servicio de Salud
Publica de los EEUU sobre el sfndrome de Reye. En la fase piloto, asf como en el estudio global
publicado , se encontr6 una asociaci6n clara con la exposici6n a salicilatos durante la
enfermedad precedente (varicela, enfermedad respiratoria o gastrointestinal) antes del inicio
del sfndrome de Reye. La tasa de riesgo era de 40 (lfmite inferior de confianza del 95%: 5,8)
para los salicilatos como grupo y de 26 (6,4) para el acido acetilsalicflico.
En 1985, cuando el empleo de acido acetilsalicico en nif\os ya se hallaba en declive,
s6lo se describieron 91 casos de sfndrome de Reye en los US Centers for Disease Control, en
comparaci6n con 1.003 caso durante los af\os 1981-1985.
Es evidente que los salicilatos juegan un papel etiol6gico en la mayorfa de los casos de
sfndrome de Reye (fracci6n etiol6gica superior al 90%). Sin embargo, sigue sin contestar la
intrigante pregunta de por que se presenta particularmente en nif\os y adolescentes con
varicela y resfriados. En todos los estudios no se hall6 ninguna asociaci6n entre el empleo de
paracetamol y sfndrome de Reye.
4.2.3. Nefropatia
La Cox-2 se forma en el rif\on y es inhibida tanto por los clasicos AINEs como por los
inhibidores especfficos. Esta inhibici6n es probablemente responsable al menos en parte de los
13
ocasionales casos de edemas perifericos vistos en algunos estudios. Un metaanalisis sobre los
efectos de los AINEs en la funci6n renal nos ofrece datos sobre una importante reducci6n
transitoria de la funci6n renal en el grupo de inhibidores especificos.
La nefropatfa por analgesicos se caracteriza por necrosis papilar y enfermedad tubular
intersticial cr6nica. Parece haber una importante variaci6n geografica en la incidencia de la
enfermedad. Entre el 1 y el 30% de los pacientes uremicos resultaron ser consumidores de
analgesicos en exceso. Constituye la enfermedad renal cr6nica mas frecuente relacionada con
farmacos presentando niveles superiores de creatinina serica que puede llegar a mortalidad de
causa renal y urogenital. Sandler y cols. describieron recientemente que los consumidores
habituales de analgesicos tenfan significativamente mas enfermedades renales que los
usuarios esporadicos. Para los consumidores habituales de paracetamol la frecuencia era de
3,2 (1,05}. Las tasas con el empleo diario y semanal de mezclas a base de acido acetilsalicilico-
fenacetina-cafefna tambien son significativamente elevadas.
Todavfa hoy, 37 afios despues de que se describiera por primera vez la nefropatfa por
analgesicos por Spuhler y Zollinger, permanecen varias preguntas sin respuesta. lCual es
el papel los no opiaceos en la neuropatfa? y cual es el riesgo para las diversas combinaciones
farmacol6gicas?
4.2.4. Reacciones hemato16gicas

Se han publicado varios casos de anemia hemolftica en personas con deficit de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa expuestos a acido acetilsalicflico y paracetamol. Tambien la
dipirona (metamizol}, sin ninguna prueba, aparece en las listas de los libros de textos sobre
medicamentos que provocan este trastorno. En el momento actual el papel causal de todos los
analgesicos antipireticos en este tipo de anemia hemolftica no se ha demostrado.
No resulta sorprendente que se haya descrito que todos los analgesicos antipireticos
provocan agranulocitosis. Todos estos farmacos aparecerfan en las historias farmacol6gicas en
pacientes con agranulocitosis puesto que la fiebre y el dolor son los sfntomas iniciales de esta
enfermedad. La relaci6n de casualidad entre los derivados de la pirazolona y la agranulocitosis
ha sido bien establecida. Ademas, en la mayor parte de trabajos se habfan administrado
multiples farmacos que podfan ser la causa potencial de la enfermedad y los juicios sobre cual
era el farmaco causante, tendieron a realizarse segun la sospecha previa mas que en base a
criterios cientfficos.
Los intentos realizados en los afios 60 y 70 para cuantificar el riesgo, resultaron
insatisfactorios y las decisiones legislativas sobre el empleo de derivados de la pirazolona no se
basaron en datos cientfficos. Esta situaci6n provoc6 el primer estudio epidemiol6gico analftico
clasico sobre la etiologfa farmacol6gica de la agranulocitosis y de la anemia aplasica, el
International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS}.
Para los salicilatos la tasa multivariante (riesgo relativo} se estim6 en 1,6 pero tenfa
una significaci6n estadfstica limftrofe (intervalo de confianza del 95%:1,0}. Para el paracetamol
no se hall6 ninguna asociaci6n (tasa: 1,0}. Se present6 una variabilidad regional en las
estimaciones de la tasa de riesgo para el empleo de la dipirona. En Ulm, Berlfn y Barcelona
(agrupadas conjuntamente} fue de 23,7 (i.c. inferior 95%: 8,7}, para Israel (1980-1986} 2,0
(0,9}. En Budapest y Soffa las estimaciones eran cercanas a la unidad, en Milan los datos eran
demasiado dispersos, mientras que en Estocolmo la dipirona no se empieaba. La fracci6n
etiol6gica para el empleo de la dipirona para Ulm, Berlfn y Barcelona signific6 el 27% y la
estimaci6n del exceso de riesgo de tales regiones en conexi6n con los ingresos hospltalarios
por agranulocitosis a partir de cualquier tipo de empleo de la dipirona en un periodo de 7 dfas
signific6 1,1 casos por mill6n de usuarios.
14
La raz6n de la variaci6n geografica en el riesgo de agranulocitosis inducida por la

dipirona es muy misteriosa. Los esfuerzos realizados por los investigadores para detectar hasta
que punto la variaci6n refleja problemas metodol6gicos o sesgos ocultos no ha proporcionado
una respuesta. Caso de que sean reales, las diferencias regionales podrfan aportar una
importante referencia cientffica para comprender la etiologfa de la enfermedad.
Se han publicado casos clfnicos de trombocitopenia autoinmune en individuos
expuestos a acido acetilsalicflico y paracetamol. Estos fen6menos son raros y no hay
estimaciones cuantitativas del riesgo. De forma parecida, no se dispone de estimaciones
cuantitativas con respecto al riesgo de hemorragia por acido acetilsalicflico en pacientes con
trastornos tales como hemofilia, enfermedad de Von Willebrand y telangiectasia hereditaria.
4.2.5. Complicaciones gastrointestinales

Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de efectos secundarios
gastrointestinales por AINES que estan en relaci6n con el propio paciente, con la utilizaci6n de
otros farmacos y con los AINES en sf mismos (tipo, dosis y tiempo de tratamiento).
Los mecanismos por los cuales se generan las complicaciones al emplear AINEs es
debido al que al ser acidos debiles en al contacto con el medio acido gastrico adquieren
protones, convirtiendose en una forma prot6nica, no ionizada, altamente liposoluble, que
atraviesa facilmente la capa de moco y las membranas plasmaticas. En el interior celular
(alcalino) los AINES se ionizan (liberan H+) convirtiendose en formas ionizadas hidrosolubles
que no difunden facilmente a traves de la membrana y quedan atrapadas en el interior celular.
Factores propios Farmacos Relativos a los No confirmados

del paciente asociados AINES
Edad > 60 af\os Corticoides Tipo Sexo femenino

Antecedentes ulcerosos Anticoagulantes Dosis Alcohol y tabaco
Antecedentes de Tiempo de Enfermedades

hemorragia digestiva tratamiento cr6nicas
Helicobacter pylori
Grado de
discapacidad (artritis reumatoide)
Factores de riesgo de los efectos secundarios digestivos por la

ingesta de AINES
15
Mecanismos de lesion gastroduodenal de los AINES)
El atrapamiento i6nico dafia la celula secundariamente por alteraci6n de su

metabolismo y de la permeabilidad celular con retrodifusi6n de hidrogeniones e inhibici6n de
la fosforilaci6n oxidativa, manifestandose morfol6gicamente como cariolisis, disrupci6n de las
uniones intercelulares, necrosis, erosiones y finalmente hemorragia .
Por tanto el proceso fisiopatol6gico generador de lesiones a nivel gastroduodenal serfa
doble. De forma directa mediante el acumulo intracelular del farmaco y mediante la
estimulaci6n de la secreci6n de acido y pepsina. Indirectamente tambien causan lesi6n debido
a la inhibici6n de la sfntesis de prostaglandinas. De forma mas detallada, al inhibir la isoenzima
COX-1, encargada de la sfntesis de las prostaglandinas, el dafio se producirfa en tres niveles:
 Preepitelial: disminuye la secreci6n y viscosidad del moco, los fosfolfpidos de
membrana y la hidrofobicidad, asf como la sfntesis de bicarbonato.
 Epitelial: disminuye la proliferaci6n celular e inhibe la formaci6n de factores de
crecimiento plaquetario
 Postepitelial: disminuyendo el flujo vascular, produciendo adhesi6n leucocitaria y
aumentando los radicales libre y la sfntesis de leucotrienos.
Gastritis Erosiva Duodenitis erosiva Ulcera gastrica
Lesiones endoscopicas por no opiaceos Grado 2 y 3
En cuanto a la clfnica de las complicaciones gastroduodenales por ingesta de AINES,

puede ser de un amplio espectro . Aunque son muy variadas la prevalencia de sfntomas y
lesiones endosc6picas proporcionadas en la literatura, los que toman un AINE presentaran
16
clfnica dispeptica aproximadamente un 20% y algo mas del 50% presentaran lesiones
endosc6picas. Aunque es mas probable la presencia de lesiones entre pacientes sintomaticos,
se encontrarfan lesiones en casi el 50% de los pacientes asintomaticos si se les realizara una
endoscopia .
Para clasificar las lesiones endosc6picas asociadas a AINE, segun Graham, distingue 4
grados de menor a mayor severidad. Asf, en el grado 0 no existen lesiones endosc6picas, grado
1 con presencia de multiples petequias sin lesiones erosivas de la mucosa, grado 2 con
erosiones de la mucosa y grado 3 en donde se objetiva la presencia de una ulcera..
La medida primordial en el manejo de los efectos secundarios digestivos por AINES es
individualizar el tratamiento en cada caso y prescribir estos farmacos cuando esten realmente
indicados para evitar en la medida de lo posible la aparici6n de efectos secundarios severos. Se
debera siempre que sea posible, utilizar otros farmacos (AINES selectivos inhibidores de la
COX-2) y si esto no es posible utilizar los AINES menos gastroerosivos, a la dosis mfnima eficaz
y durante el menor tiempo posible.
AINE RIESGO RELATIVO 1

Ibuprofeno Aspirina Diclofenaco
1,6 Sulindac Diflunisal Naproxeno Indometacina Piroxicam Ketoprofeno
1,8
2,1
2,2
2,2
2,4
3,8
4,2
Riesgo relativo de complicaciones gastrointestinales segun el tipo de A/NE no selectivo
Cuando se produce una gastropatfa por AINE, la primera decisi6n a tomar es que hacer
con respecto al AINE. Siempre se que sea posible es preferible suspender y cuando esto ocurre
debemos recurrir a utilizar el AINE con menor capacidad lesiva, a la mfnima dosis que sea
eficaz evitando la asociaci6n con corticoides u otros AINES.
En la actualidad, existe numerosa evidencia cientffica que aconseja la utilizaci6n de
inhibidores de la bomba de protones (IBP) en el tratamiento y prevenci6n de la gastropatfa por
AINES . Ademas se ha comprobado que su administraci6n reduce la sintomatologfa aunque
esta no este asociada a lesiones endosc6picas . El misoprostol, analogo sintetico de la
prostaglandina E 1, ha demostrado tambien en numerosos estudios su efectividad en la
profilaxis de la gastropatfa por AINES. Se desaconseja su administraci6n en ancianos debido a
los efectos secundarios habituales que presenta (sobre todo diarrea) que provocan la
suspensi6n del tratamiento.
El papel del Helicobacter pylori (otro factor fisiopatol6gico clave en la genesis de
lesiones gastroduodenales) no esta totalmente clarificado en la actualidad, si bien se
17
recomienda erradicar en el caso de iniciar un tratamiento con AINES de novo y en el caso de

que el consumo sea cr6nico no es preciso siempre y cuando se administren IBP.
Con respecto al tipo de IBP a utilizar y las dosis, existen estudios que muestran la
efectividad de todos los utilizados actualmente, si bien sera preciso identificar posibles
interacciones medicamentosas, habituales en pacientes polimedicados como pueden ser los
ancianos, realizando el seguimiento oportuno.
Por tanto, es preciso individualizar el tratamiento antiinflamatorio-analgesico en cada
paciente, tratando de evitar en la medida de lo posible la utilizaci6n de los AINES. La utilizaci6n
de los IBP {a dosis estandar) en la prevenci6n de efectos adversos digestivos por la ingesta de
AINES {profilaxis primaria) esta plenamente indicada. De igual manera, su administraci6n es la
mejor opci6n terapeutica en el caso de presentar estas complicaciones o evitar su nueva
aparici6n una vez resueltas aquellas.
4.2.6. lntolerancia
Esta entidad nosol6gica se define como una enfermedad inflamatoria de la mucosa
precipitada por la ingesta de aspirina y otros AINEs y que se caracteriza en su forma mas clasica
por la aparici6n de crisis de asma y rinitis. Aunque la primera descripci6n de la llamada "trfada
ASA" se atribuye a Widal, Abrami y Lermoyez en 1922, fueron Samter y Beers quienes
popularizaron en 1968 la asociaci6n caracterfstica entre asma bronquial, poliposis nasal y la
intolerancia a AINEs. Aunque su patogenia es desconocida, la hip6tesis mas aceptada es la
teorfa de la cicloxigenasa desarrolladapor Szczeklik a partir de 1975, la cual propone que estos
episodios no se deben a una reacci6n antfgenoanticuerpo, sino a un efecto farmacol6gico del
medicamento, concretamentea una inhibici6n especffica de la enzima cicloxigenasa.
De forma caracterfstica, estos pacientes presentan reactividad cruzada entre las
diferentes familias de AINEs, por lo que el paciente debera evitar la ingesta de cualquier
farmaco perteneciente a ella.
Si bien la forma clasica es la que cursa con clfnica respiratoria, tambien se han descrito
dentro de la intolerancia a analgesicos manifestaciones cutaneas en forma de episodios
agudos de urticaria y angioedema, asf como exacerbaci6n de los sfntomas en pacientes con
urticaria cr6nica.
En algunos casos, pueden aparecer de forma simultanea sfntomas respiratorios y
cutaneos, en las denominadas formas mixtas. Por otra parte, se ha visto que algunos pacientes
reaccionan de forma especffica a un determinado AINE, por ejemplo pirazolonas y pueden
presentar cuadros sistemicos graves de anafilaxia. Los inhibidores de la COX-2 forman una
nueva familia de AINEs y, por tal motivo, inicialmente deben considerarse como no permitidos
en este tipo de pacientes. Su actividad selectiva para la isoforma COX-2, sin embargo, ofrece la
posibilidad de que en determinados casos puedan ser tolerados, lo cual es impredecible a
priori. Esta variabilidad en la tolerancia puede ser explicada por una selectividad incompleta
por la COX-2.
La primera comunicaci6n que descarta la implicaci6n de la inhibici6n selectiva de COX-
2 en los sfntomas bronquiales del asma inducida por aspirina, fue realizada por Yoshida , en el
afio 2000.
En 2001, miembros del The Celecoxib in Aspirin-Intolerant Asthma Group, confirmaron
la tolerancia a 200mg de celecoxib en pacientes con asma por aspirina previamente
confirmada por provocaci6n bronquial con acetilsalicilato de lisina.
El 0,02% de pacientes en tratamiento con celecoxib presentaron cuadros de
hipersensibilidad manifestados como urticaria, angioedema, o edema de laringe.
18
Levy y Fink documentan mediante historia clfnica el primer caso de anafilaxia

atribuible a celecoxib, obteniendo, sin embargo, pruebas cutaneas negativas a dicho farmaco.
Grob confirmael primer caso de anafilaxia a celecoxib en una paciente de 56 afios, que al igual
que en el caso anterior present6 pruebas cutaneas en prick negativas .El hecho de quelas
pruebas cutaneas a celecoxib fueran negativas, la alta dosis necesaria para desencadenar los
sfntomas y el perfodo de latencia (40 minutos), hace pensar que en estas reacciones podrfa
estar implicado un mecanismo desconocido de hipersensibilidad no-inmediata a este farmaco.
Las reacciones anafilacticas y anafilactoides, incluyendo el edema larfngeo y
angioneur6tico, urticaria generalizada, broncoespasmo, colapso vasomotor y muerte se han
descrito, especialmente tras la inyecci6n parenteral de derivados de la pirazolona y AINES.
Kewitz y cols. describieron que el riesgo asociado con los derivados de la pirazolona no es mas
alto que el de los opiaceos. La hipersensibilidad del AAS es mas frecuente en personas con
asma, p6lipos nasales, rinitis y urticaria cr6nica. Puede presentar reacciones cruzadas con los
derivados de la pirazolona y los AINES. Los rash cutaneos inducidos por dipirona, son
relativamente frecuentes .
En resumen, se han realizado algunos progresos durante esta decada en la
investigaci6n farmaco epidemiol6gica de los efectos adversos de los farmacos analgesicos
antipireticos. Para algunos de los efectos importantes tales como hemorragia gastrointestinal ,
y agranulocitosis, se ha podido disponer de estimaciones cuantitativas. Desgraciadamente, las
consideraciones farmapolfticas no siempre han garantizado acciones legislativas con base
cientffica. Se han producido retrasos innecesarios al desvelar la etiologfa farmacol6gica del
sindrome de Reye. Sin embargo, la historia del sfndrome de Reye ejemplific6 la importancia y
el potencial de la investigaci6n epidemiol6gica, igualmente en los problemas alteraciones
cardiovasculares.
Las reacciones adversas importantes a los analgesicos no opiaceos todavfa deben
considerarse raras, pero la hemorragia gastrointestinal inducida por el no opiaceos parece ser
mas frecuente de lo que se pensaba previamente y tambien puede presentarse tras el empleo
ocasional.
Todavfa quedan cuestiones para contestar con respecto a la etiologfa y pat6gena de
estos efectos adversos. Para una reacci6n que se presenta una vez cada mill6n de
exposiciones (algunas veces en individuos con un historial de empleo frecuente en el pasado
sin que se presentaran efectos adversos) debe pensarse en una etiologfa multifactorial.
Otros factores tales como los geneticos o los relacionados con una predisposici6n
ambiental se sugieren importantes en la incidencia de algunas de estas reacciones.
V. Analgesicos no opiaceos de uso mas frecuente.

Caracteristicas.
Citaremos los mas empleados, de lo que expondremos las caracterfsticas
farmacol6gicas mas determinantes y los consejos sobre el uso clfnico, con el fin de
respetar la opci6n de empleo en funci6n de la historia del paciente.
5.1. Acido acetilsalicilico
19
5.1.1. Farmacologia
Con absorci6n muy rapida, estando en relaci6n con el pH del medio, aumentada por la
existencia de aclorhidria y disminuida por la presencia de alimentos.
Sintesis del acido acetilsalicilico
Aparecen niveles plasmaticos maximos entre 1-2 horas con un volumen de distribuci6n
para el acido acetilsalicflico 0,15-0,2 l/Kg y de 0,13 lI/Kg para el acido salicflico. La vida media
plasmatica es para el acido acetilsalicflico de 15-20 minutos, normalmente la cinetica es de
primer orden, siendo hidrolizados a acidos salicflicos en est6mago, sangre e hfgado, la
eliminaci6n: es por vfa renal en un 50-70% como acido salicilurico, 10-20% como glucur6nidos
fen6licos, 5-10% como derivados acfdicos 1-5% como acido gentfsico y 10% como acido salicilico.
IC 50 (µM) COX-1 COX-2 RATIO

cultivo celular (1} 9.6 16.6 0.6
cultivo celular (2} 0.3 50 0.006
sangre total 4.4 13.9 0.3
(1} Nberg y cols 1997

(2} Mitchell y cols 1993
COX selectividad del acido acetilsalicilico
5.1.2. Uso Clinico
El acido acetilsalicflico es, sin duda el mas representativo de todos los salicilatos y el
mas comunmente utilizado. Es considerado como prototipo de todos los analgesicos no
opiaceos.
Cuyas acciones mas importantes son:
 Antiinflamatoria: el efecto antiinflamatorio del acido acetilsalicflico se admiti6 de forma
oficial y unanime en el simposio sobre analgesicos celebrado en Milan en 1965, a dosis
superiores a 4 g/dfa.
 Antipiretica cuando la temperatura se encuentra patol6gicamente elevada.
 Analgesica frente a dolores muy diversos, cefaleas, dolores articulares, musculares..., a
dosis entre 1-3 g/dfa.
20
 Sobre metabolismo del acido urico: a dosis altas {6 a 10 g/dfa 0) aumentan la eliminaci6n
de acido urico; por inhibir la secreci6n tubular de acido urico lo retiene y por inhibir la
reabsorci6n tubular proximal de acido urico lo elimina. -Sobre SNC estimula el centro
respiratorio dando lugar a hiperpnea e hipocapnia, lo que genera un cuadro de alcalosis
respiratoria, con metabolismo tisular alterado. Estimulando la producci6n de CO2 y
metabolitos acidos por desacoplamiento de la fosforilizaci6n oxidativa, dando un cuadro
final de: acidosis mixta.
 Desplazan a las hormonas tiroideas de su uni6n a protefnas plasmaticas.
 -Acci6n t6pica: irritantes-revulsivos, esclerosantes, bacteriostaticos, antifungico,
queratolftico.
 Hematol6gica: dosis superiores a 5 g/dfa, disminuyen la sfntesis de protrombina. Siendo
antiagregante plaquetario a dosis de 0,3-0,5 g/dfa.
Efectos secundarios
 Digestivos: dando lugar a irritaci6n en mucosa gastrica, la cual puede erosionar, ulcerar
con hematemesis, y melenas. Este cuadro va acompanado de dispepsias, nauseas y
v6mitos, cefaleas, zumbidos de ofdos, y disminuci6n de la agudeza auditiva.
 Hipersensibilidad: a salicilatos que cursa con edema angioneur6tico, rinitis, poliposis
nasal, urticaria, brocoespasmo y disnea. Esta hipersensibilidad es cruzada con otros
AlNEs.
 En sangre: alteraci6n de la coagulaci6n, adhesividad plaquetaria, anemia hemolftica por
deficit de Glu-6-P-dH e hipoprotrombinemia.
 Salicilismo: por consumo prolongado de salicilatos, cuyas manifestaciones clfnicas son:
nauseas-v6mitos, somnolencia, confusi6n mental, sed, parestesias, sudoraci6n,
hiperventilaci6n, taquicardia, intolerancia a la glucosa, necrosis renal en papilas, a veces
alteraciones hemorragicas.
 lntoxicaci6n aguda: si las concentraciones plasmaticas son superiores a 200 mg/ml. Se
inicia con un cuadro de hiperventilaci6n que da lugar a alcalosis respiratoria, que es
compensada con acidosis metab6lica que favorece la hipocaliemia. Posteriormente se
produce una depresi6n del centro respiratorio, con acidosis respiratoria y metab6lica, con
disminuci6n de la reserva alcalina. La traducci6n clfnica viene definida por: vertigo,
colapsos cardiovasculares, inquietud, locualidad, delirios, hipoprotrombinemia, miopfa
transitoria, fiebre hemorragia en sabana gastrointestinal, anemia, alucinaciones,
convulsiones; si es grave, depresi6n del SNC y coma
Tratamiento
Recuperar la homeostasis organica. Corrigiendo: la acidosis metab6lica, la
hipoglucemia, la hipocaliemia, la hipertermia. Mediante rehidrataci6n alcalinizaci6n de la
orina, dialisis, lavado de est6mago, bicarbonato s6dico intravenoso o THAM.
Indicaciones
 Como analgesicos en: algias postoperatorias, algias postparto, sfndrome paraneoplasico,
cefaleas, mialgias, artralgias, algias de estructuras tegumentales {no viscerales), migrana.
 En apartado locomotor: osteftis deformante {Paget), enfermedades reumaticas.
 En alteraciones del aparato cardiovascular: infarto de miocardio {dolor anginoso),
procesos tromboemb6licos, purpuras trombocitopenicas tromb6ticas, ductus arterioso
persistente, varices.
21
Contraindicaciones
 Relativas: pacientes con dispepsias o lesiones de la mucosa gastrica, gota,
insuficiencia renal, insuficiencia hepatica. Extremar las precauciones en: nifios,
deshidratados, alergicos.
 Absolutas: ante proceso intestinal sangrante, hemofflicos. Enfermos con deficit de
vitamina K y coagulopatfas, si existe hipersensibilidad a salicilatos, nifios menores
de 1 afio.
Interacciones
 Potencian sus efectos t6xicos: los dicumarfnicos, el alcohol, las sulfonilureas, los
barbituricos, el metrotexato, los sedantes.
 Acortan la eficacia terapeutica: el probenecid, la sulfinpirazona.
 Los salicilatos, mas hidr6xido de Al o Mg disminuyen los niveles plasmaticos de
salicilatos.
 Los salicilatos mas 6xido de Mg, retrasan la absorci6n.
 Disminuyen la uni6n a protefnas plasmaticas: la cloxacilina, la dicloxacilina, la
nafcilina, la oxacilina, la bezilpenicilina, la fenoximetilpenicilina. lnteraccionan con:
los betabloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carb6nica, los corticoides, el
diclofenac, la furosemida, el metotrexato, el paracetamol, la espirolactona.
 lnterfieren: la determinaci6n de: albumina serica, bilirrubina, compuestos
cet6nicos, glucosa, ac. 5-hidroxiindolacetico, ac. vanilmandelico en orina.
 Altera los niveles plasmaticos de: teofilina, iodo, T3 T4, acido urico, amilasa.
 Altera la eliminaci6n de bromoftaleina.
Dosificaci6n
Adultos: Acci6n analgesica-antipiretica 500 mg/4-6h vfa oral hasta un maximo de 4
g/dfa. Acci6n antiinflamatoria 3-8 g/dfa en 4-6 tomas. Nifios: 10-25 mg/kg/dfa v.o. en dosis
fraccionadas cada 4-6 horas. Si existe proceso reumatico podemos incrementar hasta 60-80
mg/kg/dfa.
5.2. lbuprofeno
5.2.1. Farmacologia
Administrado por vfa oral se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, llegando a los
niveles plasmaticos maximos a la 1-2 horas de haber sido ingerido. Por vfa rectal se tarda mas
en alcanzar esos niveles maximos. Se suele unir a protefnas en un 99%. Volumen de
distribuci6n de 0,1 a 0,15 l/Kg. Su vida media 2 horas. Pasa la barrera placentaria, llega al
lfquido sinovial, y se elimina por orina., inhibe la cicloxigenasa.
22
Sintesis de/ Ibuprofeno
5.2.2. Uso Clinico

lgual que el resto de los antiinflamatorios antitermicos analgesicos. Sus efectos
gastrointestinales parecen tolerarse mejor que los de los salicilatos.el efecto secundario mas
frecuente son las molestias gastrointestinales, incluso llegando a la ulceraci6n y a la
hemorragia.
Mitchell y cols 1993

Berg y cols 19997
Brideau y cols 1996
cox se/etividad de/ Ibuprofeno
Tambien podemos encontrarnos con un Sfndrome de Stevens-Johnson, caracterizado

por: prurito, rash cutaneo, broncoespasmo, eritema multiforme, edema larfngeo y urticaria.
Se han descrito casos de: hepatitis t6xica, alopecia, insuficiencia renal, trastornos
hematol6gicos: agranulocitosis, leucopenia y anemia hemolftica. Sfndrome menfngeo aseptico.
Alteraciones de la visi6n: escotoma, visi6n borrosa, ambliopfa t6xica, modificaciones en la
percepci6n de colores. Trastornos gastrointestinales: diarrea, constipaci6n. A veces hace
resurgir un proceso tuberculoso antiguo.
Entre las indicaciones nos encontramos: artritis reumatoide, poliartritis juvenil, gota,
osteoartrosis, coxartrosis, gonartrosis, osteoartrosis, Sfndrome de Bartter, dismenorrea,
dolores postparto, contunsi6n de tejidos blandos, cirugfa oral y oftalmica, lumbago, bursitis,
23
periartritis. Todas estas indicaciones se basan en el efecto antiinflamatorio analgesico

antitermico que posee el lbuprofeno.
Se administrara con precauci6n en enfermos con vasculopatfas, problemas de
coagulaci6n y ulcus peptico.No se debe administrar a los alergicos a salicilatos ni junto con
aspirina.
 Dosis de ataque: 200-400 mg.
 Dosis de mantenimiento: 600-1.200 mg/dfa en varias tomas con comida.
 Dosis maxima/dfa 2.400 mg.
 Dosis en nif\os: 10-20 mg/Kg. Dosis maxima de 500 mg/dfa en los nif\os, que pesen
menos de 30 Kg.
 Si se asocian a glucocorticoides disminuiremos las dosis.
5.3. Naproxeno
5.3.1. Farmacologia
De absorci6n rapida en el tracto gastrointestinal. Niveles plasmaticos maximos, 2-4
horas postadministraci6n. Vida media de 12-15 horas. Uni6n a protefnas plasmaticas en un
99%. Se elimina en orina el 95%, y parcialmente en la leche. Pasa la barrera placentaria y la
hematoencefalica.
Estructura def Naproxeno
5.3.2. Uso clinico

Suele ser de los AlNES mejor tolerados.
 Trastornos digestivos mas frecuentes son: nauseas, v6mitos, diarreas,
constipaci6n, si por vfa rectal molestias anales, melenas, ulcera gastroduodenal y
lesiones hepaticas.
 Alteraciones nerviosas: cefaleas, vertigos, somnolencia, perdida de conocimiento
transitorio, irritabilidad, depresi6n, insomnio.
 Sordera pasajera.
 Muy poco frecuente: agranulocitosis, prurito y alteraciones cutaneas, reacci6n
alergica, descompensaci6n de la insuficiencia cardiaca, descenso del poder de
contracci6n uterina en parto.
24
Giersen y cols 1995

Brideau y cols 1996
Cox Selectividad del Naproxeno
Esta contraindicado en pacientes con ulcera gastroduodenal, en embarazadas y

mujeres lactantes, en los pacientes con insuficiencia renal y en los que poseen alergia a los
antiinflamatorios acfdicos.
Disminuye el poder de la furosemida como diuretico, con los anticoagulantes
dicumarinicos desplazandolos en su uni6n a protefnas plasmaticas,los antiacidos disminuyen
su absorci6n por vfa digestiva, la asociaci6n naproxeno y aspirina disminuye los niveles
plasmaticos de aspirina, la asociaci6n naproxeno y probenecid aumenta los niveles plasmaticos
de naproxeno.
Se puede emplear, como antitermico y analgesico su efecto es semejante a la aspirina
pero con mejor tolerancia, como antiinflamatorio esta indicado en: Espondiloartritis, Sfndrome
de Bartter, poliartritis, fiebre reumatica, dismenorreas, menorragia, como uricoeliminador en
la gota.
Posologia:
250 mg/dfa en dos tomas cada 12 horas. Se puede llegar a 1.000 mg.
En nifio > 5 afios 10 mg/Kg peso/dfa en dos tomas cada 12 horas.
5.4. Diclofenaco sodico
5.4.1. Farmacologia
Con niveles maximos plasmaticos a las 2 horas de administrarlo. 90% unido a
protefnas. Eliminaci6n por vfa renal y tambien por bilis. Volumen de distribuci6n: 0,15-0,25
I/Kg. Semivida plasmatica de 1,5 horas.
25
Sintesis de/ Dic/ofenaco S6dico
5.4.2. Uso Cinico

A veces aparecen nauseas, v6mitos, diarreas y gastralgia, que ceden sin necesidad de
retirar el tratamiento. Raramente existe elevaci6n de transaminasas, exantema, edemas,
alergias en enfermos sensibles a la aspirina.
Churchill y cols 1996

Brideau y cols 1996
Cox Se/ectividad de/ Dic/ofenaco S6dico
El cuadro de intoxicaci6n se manifiesta con: irritabilidad, mioclonias, cefaleas, vertigos,

ataxias, convulsiones, agitaci6n motora; alteraciones digestivas con nauseas, v6mitos, diarrea,
ulcus gastroduodenal; oliguria, ictericia.
Su tratamiento consistira en: retirar el farmaco del est6mago mediante lavado
gastrico, en evitar las convulsiones mediante diazepam o fenobarbital y descender los niveles
plasmaticos con dialisis.
Diclofenac puede dar lugar a alteraciones de la coagulaci6n, por ser antiagregante
plaquetario, lo que plantea un cuidado espedai con la asociad6n de anticoagulantes oraies.
Las indicaciones son como antiinflamatorio y analgesico en procesos osteoarticulares
como: artritis reumatoide, lumbalgias, poliartritis...
26
Se utiliza como analgesico y antitermico en traumatismos que han producido

tumefacci6n inflamatoria.
Esta contraindicado en enfermos con ulcus gastroduodenal. No se han descartado
posibles efectos terat6genos, por lo que, no se recomienda en embarazadas.
En pacientes alergicos a otros inflamatorios no esteroideos, ya que existe sensibilidad
cruzada con ellos.
5.5. Indometacina
5.5.1. Farmacologia
Por vfa oral se absorbe bien por intestino, con bicarbonato s6dico y con hidr6xido de
aluminio. Los niveles plasmaticos maximos se alcanzan a 1/2 a 2 horas tras la administraci6n.
Vida media plasmatica: 2-3 horas. Se une el 90% a protefnas plasmaticas. Es capaz de cruzar la
barrera hemato-encefalica.
El metabolismo es hepatico y se elimina por heces, orina, bilis y secreci6n lactea.
Sintesis de la lndometacina
5.5.2. Uso clinico

Los niveles t6xicos se manifiestan cuando existe en sangre 10 mg/ml, encontrandose
efectos secundarios con niveles 6 mg/ml., segun estadfsticas recientes el 35% de los pacientes
tratados con indometacina presentan algun efecto secundario y el 20% se agravan, siendo
necesario retirar el tratamiento.
27
Churchill y cols 1996

Berg y cols 1999
Brideau y cols 1996
Sintesis de la lndometacina
Efectos secundarios
 Cefaleas frontales pulsatiles.
 Gastrointestinales: nauseas, v6mitos, ulcus gastrico, sangrado intestinal, diarrea y
rectorragia si se administra por vfa rectal. Pancreatitis aguda (frecuente). Hepatitis
t6xica cuadro icterico (muy grave).
 Vertigos, acufenos, relacionados con SNC: obnubilaci6n, somnolencia, temblores,
confusi6n mental, visi6n borrosa, insomnio...
 Con menor frecuencia encontramos: depresiones, psicosis, confusi6n,
convulsiones, sfncope y coma. Se han descrito suicidios.
 Neuropatfa periferica.
 Reacciones de hipersensibilidad. Existen cuadros cruzados con la hipersensibilidad
a aspirina. (Broncoespasmo, rashes, edema angineur6tico).
 Hematol6gicamente: anemia por sangrado intestinal cr6nico, neutropenia,
 trombocitopenia (sobre todo), anemia aplasica y agranulocitosis. Alteraciones de
coagulaci6n: epfxtasis y hemorragias vaginales.
 Oftalmologfa: retinopatfa, opacidad corneal, alteraci6n agudeza visual.
 Metabolismo: hiperkaliemia, hiperglicemia e hipoaldosteronismo. A veces cuadros
de porfiria.
 Efecto parad6jico en artropatfa agravandola.
Esta indicado en patologfa reumatica, como antiinflamatorio en procesos inflamatorios
de partes blandas, dismenorreas, gota aguda, prevenci6n del parto prematuro, fiebres
resistentes en enfermedad de Hodgkin, edemas musculares, osteomielitis; como analgesico en
la enfermedad de Reiter, en neonatos en los que la persistencia del ductus les implique una
insuficiencia cardiaca, hipotensi6n ortostatica, tambien es util en reacci6n lepromatosa,
migraf\a, c6licos nefrfticos y glomerulonefritis, asmaticos con enfermedad respiratoria
asociada.
28
Contraindicaciones
 Contraindicado en enfermos con ulcus peptico e hipersensibilidad a los salicilatos,
en pacientes que vayan a utilizar maquinaria peligrosa o conducir, en insuficientes
hepaticos. En: nefropatfa, coagulopatfa, epilepsia, parkinsonismo, trastornos de
fndole psiquiatrico en el anciano. En pacientes con tratamientos prolongados
deben ser sometidos a controles oftalmol6gicos y sangufneos.
 No se recomienda en embarazadas y en mujeres lactantes.
 No debe darse junto a diflunisal. Los antiacidos como el carbonato magnesico,
hidr6xido de aluminio e hidr6xido magnesico disminuyen su absorci6n.
 Puede reducir la acci6n antihipertensiva de betabloqueantes, diureticos tiazfdicos
y furosemida.
 Asociados a glucocorticoides las ulceraciones gastrointestinales son mas
frecuentes.
Posologfa
 Por vfa Oral la dosis es de 20-50 mg/2-3 veces/dfa asociando leche o antiacidos o
tomandolo tras las comidas.
 Para dolor nocturno y/o rigidez matutina 100 mg al acostarse.
 Dosis maxima 200 mg/dfa.
 Duraci6n del tratamiento: 5-14 dfas, las dosis de mantenimiento se ajustaran en
funci6n del paciente y resultados.
 Vfa Rectal: 100 mg al acostarse y otros 100 mg al levantarse a la manana siguiente.
 En un cuadro de gota: 50 mg/3-4 veces/dfa/2-3 dfas (5).
 En un ductus arterioso persistente: 2-3,75 mg/kg/durante 2 dfas.
5.6. Sulindaco
5.6.1. Farmacologia
Insoluble en agua, su poder de actuaci6n se debe a su metabolismo sulfurado, 500
veces mas potente como inhibidor de la ciclooxigenasa. Pero en general su poder terapeutico
es menor que el de la indometacina. Por otra parte posee rapidez de acci6n, buena tolerancia
gastrointestinal y vida media mas prolongada (permite dosificaci6n cada 12 horas).
29
Sintesis del Sulindaco
5.6.2. Uso clinico
Indicaciones
 Procesos reumatologicos.
 Enfermedades inflamatorias osteoarticulares: osteoartritis, espondilitis
anquilosante, periartritis escapulohumeral, tenosinovitis, artritis gotosa,
traumatismos artioculares y de partes blandas, inflamaciones en general.
Riendeau y cols. 1997

Warner y cols. 1999
Cox selectividad del Sulindaco
30
Contraindicaciones
 En enfermos con hipersensibilidad al farmaco.
 En pacientes que han sufrido ataques de asma con antiinflamatorios no
esteroideos.
 Pacientes con sangrado activo gastrointestinal.
 No dar a ninos, embarazadas o lactantes.
 Precauci6n en enfermos con: ulcera peptica activa, tratamiento anticoagulante o
hipoglucemiantes orales.
 lncompatibilidades: el probenecid aumenta los niveles plasmaticos de sulindac y de
su metabolito sulfona y menos del metabolito sulfuro. En general es mejor
tolerado que la indometacina, pudiendo provocar los mismos efectos secundarios
que esta, remitiendo generalmente al reducir la dosis.
Se han descrito cuadros de neumonitis t6xica y de necr6lisis epidermica, siendo las
dosis de 200 mg cada doce horas, junto a alimentos. No se recomiendan dosis superiores a 600
mg/dfa.
5.7. Peroxicam
5.7.1. Farmacologia
Presenta una absorci6n oral y rectal buena. Vida media de unas 38 horas por vfa oral y
40 horas por vfa rectal, pero en funci6n de variaciones en cada individuo. Se une en un 99,3 a
protefnas plasmaticas. Eliminaci6n por aclaramiento renal.
Sintesis de/ Peroxicam
5.7.2. Uso Cinico

Sus acciones son como analgesico, antipiretico, antiinflamatorio, antiagregante
plaquetario. Dentro de los efectos secundarios los mas frecuentes son:
31
Efectos secundarios
 Gastrointestinales: son los mas frecuentes, pero normalmente no es necesario
retirar el tratamiento.
 Necrosis papilares renales.
 lnteracci6n con el periodo motor del parto.
 Alargan el tiempo de Quick al asociarlos a anticoagulantes.
 Cefaleas y mareos.
Giersen y cols. 1995

Berg y cols. 1997
Patrignani y cols. 1996
Cox selectividad del Peroxicam
Indicaciones
Esta indicado en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
alteraciones musculo esqueleticas agudas, artritis reumatoide juvenil, ataque agudo de gota,
traumatismos musculo esqueleticos, dolores postparto.
Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia o con ulcus peptico.
Posologfa
La dosis oral es de 10-20 mg/dfa. Puede aumentarse a 40 mg/dfa en casos agudos. En
gota aguda dosis de 40 mg/dfa en una sola toma el primer dfa y 40 mg/dfa en varias tomas los
dfas siguientes.
5.8. Ketorolaco
5.8.1. Famacologia
La absorci6n de ketorolaco es rapida y completa. Las concentraciones plasmaticas
maximas se alcanzan entre los 30 6 40 minutos despues de su administraci6n oral, y a los 40 6
50 de la administraci6n intramuscular.
32
Sintesis de/ Peroxicam
Ketorolaco no sufre un grado significativo de metabolismo presistemico, y estudios

realizados en voluntarios sanos indican que la biodisponibilidad oscila entre el 81 y casi el
100%. La vida media de ketorolaco en el plasma oscila entre las 5 y 7 horas, segun la edad del
paciente; en sujetos j6venes sanos la vida media en plasma es de 5,3/1 hora y sujetos ancianos
sanos es de 7/1,4 horas.
El volumen de distribuci6n de ketorolaco es bajo, ya que mas del 97% se liga a
protefnas plasmaticas. La vfa de eliminaci6n metab6lica mas importante de ketorolaco es la
conjugaci6n con acido glucur6nico.
Actua inhibiendo la ciclooxigenasa, en el metabolismo del acido araquid6nico, y de ese
modo inhibiendo la sfntesis de prostaglandinas. Como consecuencia, desensibiliza los
receptores nerviosos sensitivos perifericos y amortigua la genesis de la sensaci6n dolorosa a
nivel de receptores nociceptivos perifericos; este bloqueo impide la captaci6n y propagaci6n
de la sensaci6n dolorosa hacia los centros nerviosos medulares y cerebrales. La intensidad del
dolor es aliviada o totalmente eliminada.
33
Jett y cols. 1999

Berg y cols. 1999
Cox selectividad del Peroxicam
5.8.2. Uso clinico

La casufstica de reacciones adversas ha sido establecida a traves de la amplia
experiencia clfnica mundial con ketorolaco. Las reacciones adversas detectadas con ketorolaco
tanto en la fase experimental como en la fase de postcomercializaci6n, son las atribuibles a
cualquier AINE; y se centran principalmente en el tracto gastrointestinal (estref\imiento,
diarrea, dispepsia dolor gastrointestinal, nauseas) y en el sistema nervioso central (vertigos,
cefaleas, insomnio, excitabilidad, somnolencia). Las reacciones adversas suelen ser reversibles,
de baja intensidad y dosis dependientes.
En diferentes estudios se ha comprobado que la RAM (reacciones adversas por mill6n
de prescripciones) para ketorolaco serfa:
 RAM totales 31 casos por mill6n de prescripciones.
 RAM digestivas 11 casos por mill6n de prescripciones.
 Muertes 1,9 casos por mill6n de prescripciones.
En cuanto a otros AINE de uso frecuente, los RAM totales oscilan desde 13,2 para el
ibuprofeno hasta 68,1 para el piroxicam; las RAM digestivas de 6,6 para ibuprofeno hasta 58,7
para piroxicam; en cuanto a las muertes van de 0,7 para ibuprofeno hasta 6,2 para piroxicam;
comprobando segun estos datos que ketorolaco se encuentra siempre en el rango inferior de
riesgo.
A instancias de la FDA se ha realizado en Estados Unidos un estudio sobre la seguridad
de ketorolaco comparada con la de analgesicos opiaceos (estudio del profesor Strom), este
estudio se llev6 a cabo durante casi dos af\os en 35 hospitales, en pacientes hospitalizados que
requerfan analgesia. Al tratarse de farmacos con mecanismos de acci6n y perfil distintos los
efectos adversos encontrado en ambos grupos fue diferente, tal como ya se habfa previsto. En
el grupo de ketorolaco apareci6 un ligero aumento del sangrado gastrointestinal y
postoperatorio especialmente en pacientes ancianos, ya que estas reacciones adversas son
atribufbles a cualquier AINE. Por otro lado, tambien en el grupo ketorolaco, se constat6 una
34
disminuci6n en el riesgo de reacciones alergicas, en el riesgo de complicaciones clfnicas, un

marcado descenso en el riesgo de infarto de miocardio y una disminuci6n en el riesgo de
muerte.
El Ketorolaco trometamol, es un AINE con un marcado efecto analgesico y una
potencia antiinflamatoria mucho menor, por lo tanto esta especialmente indicado para el
tratamiento del dolor agudo. Ketorolaco pertenece al grupo de los derivados del acido
pirrolaceticQ
Ketorolaco ha demostrado ser una alternativa terapeutica en el tratamiento del dolor
desde leve o moderado hasta severo.
La dosis orales de 10 mg, tambien ha mostrado ser tan efectivo como 1.000 mg de
paracetamol asociado a 60 mg de codefna, 400 mg de ibuprofeno, 100 mg de fenilbutazona,
50 mg de diclofenaco, 100 mg de propoxifeno asociado a 100 mg de AAS, y 100 mg de
defenazona.
Se debe contraindicar en pacientes con hipersensibilidad a antiinflamatorios no
esteroideos. Existe la posibilidad de hipersensibilidad cruzada con el AAS. No se recomienda
durante el embarazo o la lactancia.:
Administraci6n oral: 10 mg hasta cuatro veces al dfa hasta siete dfas.
Administraci6n parenteral: IM o IV, 50 mg hasta 90 mg al dfa, durante dos dfas.
5.9. Paracetamol
5.9.1. Farmacologia
Con buena absorci6n gastrointestinal. Se une un 20-50% a protefnas plasmaticas.
Siendo la vida media de 1-4 horas. Con metabolizaci6n hepatica y eliminaci6n renal.
Sintesis de/ Paracetamo/
5.9.2. Uso Clinico

Las acciones son: analgesico, antitermico, no antiinflamatorio, no antiplaquetario.
Efectos secundarios:
Poco frecuentes y de menor gravedad:
35
 Las lesiones en piel y mucosas, necrosis hepatica si damos de 10-15 g, alteraciones

sangufneas: agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia,
metahemoglobinemia, anemia hemolftica ligada al deficit de Glu-6-P-dH.
 Fiebre farmacol6gica.
 Nefritis intersticial.
 lntoxicaci6n aguda: nauseas, v6mitos, cianosis. anorexia y dolor abdominal.
 Posteriormente encontramos aumento de la bilirrubina con ictericia y aumento del
tiempo de protrombina. Un estado de acidosis metab6lica con intolerancia a la
glucosa y glucosuria.
 Puede surgir una encefalopatfa hepatica que puede conducir al coma y muerte.
Mitchell y cols. 1993

Warner y cols. 1999
Cryer y cols. 1998
Cox selectividad del Paracetamol
Tratamiento
Vaciado y lavado gastrico con un purgante (sulfato s6dico 30 mg en 250 ml de agua) y
carb6n vegetal. Forzar la diuresis.
Contraindicaciones
Contraindicado en individuos alergicos al paracetamol, en pacientes con insuficiencia
renal y/o hepatica.
Se usa como antialgico y antipiretico en pacientes donde no se pueden administrar los
derivados acfdicos.
Util en: cefaleas, algias estomatol6gicas, cuadros gripales febriles.
Posee unas ventajas sobre el AAS por poder utilizarse: en alergicos a saliciiatos,
enfermos con coagulopatfa e intolerancia gastrica, en tratamientos con anticoagulantes orales
y en pacientes con asma, uicus, hiperuricemia, aritis gotosa.
lnteracciones: paracetamol mas alcohol o fenobarbital pueden dar un cuadro de
hepatotoxicidad.
Con anticoagulantes orales, cloranfenicol y antiepilepticos.
Posologfa es de 500-1000 mg/4-5 horas, siendo la dosis maxima: 600-800 mg/3 horas.
36
5.10. Metamizol
5.10.1. Farmacologia
El metamizol se absorbe bien por vfa oral con un Tmax de 1-1,5 horas que se acorta
cuan- I do se ingiere en soluci6n (tabla 5-2}. El me tamizol no es detectable como tal en el
plasma porque se metaboliza de forma inmedia-I ta. Ya en el tubo digestivo es hidrolizado no
enzirnaticamente para convertirse en 4-metilaminoantipirina, la cual pasa despues a t-
aminoantipirina, ambas activas. Ademas es netabolizado en 4acetil y 4-forrnilaminoan:ipirina y
en otros productos, todos ellos inac:ivos. Se distribuye por todo el organismo a :avor del agua
corporal; los metabolitos actiTOS se unen escasamente a protefnas plasmaicas (40-60 %} y
tienen una semivida de 3-6 loras, la cual llega a duplicarse con la edad. el aclaramiento renal
del metamizol es de 50 nJ/mm y su volumen de distribuci6n es de 1,2 l/kg.
Sintesis de/ Metamizo/
5.10.2. Uso clinico

Algunos autores consideran que el metamizol es un profarmaco que en el organismo
se convierte en dos productos activos. El metamizol se utiliza fundamentalmente por su
actividad analgesica y antitermica. La acci6n analgesica es dosis-dependiente, alcanzandose el
maximo con metamizol a la dosis de 2 g.; esta dosis consigue efectos antialgicos comparables a
37
los de dosis bajas de opiaceos (50-75 mg de meperidina, 6-8 mg de morfina). En su acci6n

analgesica parece existir un componente sobre el SNC.
(1) Campos y cols. 1999

Cox selectividad del Metamizol
Aunque es diffcil hacer comparaciones en los tipos de dolor moderado/medio, la

eficacia del metamizol (en base al peso) y el techo antialgico son superiores a los del
paracetamol, si bien en dolores moderados el paracetamol tiene otras ventajas. En
comparaci6n con el AAS, la eficacia parece ser similar a igualdad de base y de vfa de
administraci6n, pero las pirazolonas son menos agresivas sobre la mucosa gastrica y no
producen complicaciones hemorragicas. En las plaquetas produce inhibici6n de la
ciclooxigenasa, por lo que reduce la sfntesis de TXA2, pero, a diferencia del AAS, la inhibici6n
es competitiva. El metamizol ejerce una ligera acci6n relajante de la fibra muscular lisa, por lo
que es util en dolores de tipo c6lico, sola o asociada a otros espasmolfticos o anticolinergicos.
Destacan como efectos secundarios , la agranulocitosis provocada por ant1ticuerpos
antileucocitarios especfficos y la anemia aplasica, raz6n por la que su empleo fue muy
restringido en otros pafses, pero en Espana se utilizan muy ampliamente, sobre todo el
metamizol. La incidencia real de agranulocitosis, sea cual fuere la causa, es baja: alrededor de
5-8 casos por mill6n de habitantes y ano; la de anemia aplasica es de 2-3 casos por mill6n de
habitantes y ano. El riesgo relativo de agranulocitosis por metamizol es alto, superior al de
otros analgesicos, mientras que el de anemia aplasica con cualquier pirazolona es muy bajo. El
riesgo de agranulocitosis es mayor en la mujer que en el hombre y aumenta con la edad.
Pueden producir otras leucopenias, trombocitopenias y reacciones cutaneas (International
Study, 1986).
Su acci6n sobre la mucosa gastrica es escasa si se compara con la de otros AINE, pero
si se fuerza la dosis de metamizol (p. ej., tomando con frecuencia por vfa oral la soluci6n de
una ampolla que contiene 2 g) llega a producir claras lesiones gastricas.
A dosis elevadas el metamizol produce decaimiento, aturdimiento e
hipotensi6n,alteraciones renales Puede potenciar la acci6n de otros depresores del SNC. En la
intoxicaci6n aguda puede llegar a provocar convulsiones y coma, parada respiratoria y cuadros
de insuficiencia hepatica.
38
La aplicaci6n mas importante de la dipirona es la antialgica, debido a que no produce

tantas molestias gastricas como el AAS y a que, dentro de los analgesicos menores, su eficacia
es elevada. Su empleo habitual debe ser por vfa oral (500 mg cada 6-8 h}, pero en dolores de
mediana intensidad (postoperatorios no intensos, c6licos, ciertos dolores neoplasicos, crisis de
jaquecas, etc.}, se administra por vfa i.m. o i.v. lenta, a dosis de 1 a 2 g cada 8 horas.
VI. Otros Analgesicos no opiaceos de nueva generaci6n

Existen un grupo de farmacos de reciente aparicion que actuan de forma mas o menos
especffica sobre la Cox-2.
En teorfa, los inhibidores especfficos de la COX-2 ofrecerfan la perspectiva de una
mejor tolerancia y seguridad digestiva al precio de una eficacia conservada en el tratamiento
de enfermedades con dolor cr6nico corno la artritis reumatoide o la osteoartritis invalidante.
Por tanto, la aparente ausencia de alteraciones digestivas de los inhibidores selectivos de la
COX-2 sugiere un uso incrementado en la clfnica en los pr6ximos afios. Sin embargo, dada la
implicaci6n de la COX-2 en diversas enfermedades, ademas de la inflamaci6n y de las
enfermedades reumaticas, queda aun mucho por aprender sobre las acciones pleiotr6picas de
este enzima.
Aunque la idea existente en la actualidad del efecto beneficioso de la inhibici6n
especifica de la COX-2 esta bien consolidada, datos recientes sugieren que en algunos modelos
experimentales las prostaglandinas pudieran ser beneficiosas en la resoluci6n de la inflamacion
o en el dafio tisular. En un modelo de inflamaci6n pleural inducido por la inyecci6n local de
carragenina se observ6 que durante la fase temprana, en la cual existe acumulo de celulas
polimorfonucleares, la COX-2 puede ser proinflamatoria. Sin embargo, en la fase tardfa, en la
cual predominan las celulas mononucleares, la COX-2 podrfa regular la inflamaci6n aguda
generando una serie de prostaglandinas tales como las de la familia de la ciclopentenona.
Aunque los datos de este estudio no son extrapolables a las enfermedades con dolor cr6nico
de origen inflamatorio, sugieren, por el contrario, la necesidad de estudios aclecuados a largo
plazo en este tipo de pacientes pacientes. de AINEs clasicos durante varios meses, e incluso
afios, no ha logrado demostrar de manera .
Esta aun por determinar si dosis mayores de los inhibidores de la COX-2 utilizadas de
manera cr6nica evitarfan la aparici6n de accidentes digestivos. Los efectos de la inhibici6n
cr6nica de la COX-2 a nivel renal tampoco son conocidos y deben ser estudiados, en particular
en pacientes de riesgo (enfermedades renales o cardiovasculares previas, u otras}. Como es
l6gico, tampoco son conocidas las repercusiones a largo plazo de una inhibici6n cr6nica de la
COX-2 en los tejidos en que no exista inflamaci6n.
Aunque es esperable que los inhibidores especfficos de la COX-2 tengan un gran
impacto en el tratamiento de la inflamaci6n y la analgesia, no esta aun plenamente
demostrada su superioridad real en relaci6n a los inhibidores preferenciales de la COX-2 en
situaciones clfnicas concretas. En la actualidad ycomo consecuencia de las complicaciones
cardiovasculares hay que mantenerse expectante pendiente de los nuevos datos que aporte la
FDA y la EMEA (la agencia europea del medicamento} decida a lo largo de este mes si
finalmente tomara algun tipo de acci6n acerca de esta familia de modernos analgesicos, no
obstante pensamos como Sandra Kweder que hasta el momento "no creemos que haya
suficientes datos disponibles que sugieran un 'efecto de clase'".
Las diferencias en el disefio en los estudios clfnicos publicados (dosis, duracion del
tratamiento, enfermedades estudiadas, etc.} hace diffcil obtener conclusiones directas sobre la
39
superioridad manifiesta en materia de seguridad de los inhibidores especfficos versus los

preferenciales. Nosotros por el interes que tienen estos farmacos y las espectativas que
presentan los citaremos de forma somera, divididos en dos grupos.
6.1. Inhibidores preferenciales de la COX -2
6.1.1. Meloxicam
Farmacologfa
Es una enolcarboxamida relacionada con el piroxicam. En diversos ensayos se ha
estimado que el meloxicam es entre 3 y 7 veces mas selectivo para la COX-2. Por esta
selectividad restringida algunos autores han denominado a este AINE como inhibidor
preferencial de la COX-2. El meloxicam tiene una vida media de alrededor de 20 horas, lo que
permite una dosificacion diaria.
Sintesis de/ Me/oxicam
Uso clfnico
Su efecto antiinflamatorio es similar o mejor que los de otros AINEs en modelos
animales y su fndice terapeutico es mayor. En voluntarios sanos, dosis de 7,5 o 1 5 mg de
meloxicam indujeron menos lesiones en la mucosa gastroduodenal, observada por
gastroscopia, que 20 mg de piroxicam, apreciandose una diferencia significativa entre la dosis
de 7,5 mg de meloxicam y piroxicam. En ensayos clfnicos comparativos, el meloxicam fue por
lo menos tan eficaz como piroxicam y naproxeno en pacientes con artritis reumatoide, y que
diclofenaco y piroxicam en pacientes con osteoartritis. En ensayos de tolerahilidad en gran
escala, 7,5 mg diarios de meloxicam causaron significativamente menos efectos adversos que
100 mg diarios de diclofenaco.
40
Churcill y cols. 1996

Campos y cols. 1999
Patrignani y cols. 1997
cox selectividad del Meloxicam
En un modelo experimental de artritis en el conejo se ha observado que 1 mg/kg dfa

de meloxicam es tan eficaz como 1 5 mg/kg de diclofenaco en la reducci6n del numero de
polimorfonucleares en el lfquido sinovial. Por el contrario, s6lo meloxicam fue capaz de
disminuir los niveles de la COMP (cartilage oligomeric matrix protein), protefna que esta
siendo considerada como un marcador de daf\o articular. Por tanto, estos datos preliminares
sugerirfan que el meloxicam, por mecanismos aun desconocidos, ejercerfa un cierto efecto
condroprotector.
Esta indicado en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
alteraciones musculo esqueleticas agudas, artritis reumatoide juvenil, ataque agudo de gota,
traumatismos musculo esqueleticos, dolores postparto.
Las contraindicaciones son :pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia o con
ulcus peptico.
Por vfa oral se emplea a dosis 20 mg/dfa. Puede aumentarse a 40 mg/dia en casos
agudos. En gota aguda dosis de 40 mg/da en una sola toma el primer dfa y 40 mg/dfa en varias
tomas los dfas siguientes.
6.2. Inhibidores selectivos de la COX-2
Los inhibidores selectivos COX-2 (COXBIX) surgieron hacia el final de la decada pasada
con el objetivo de constituirse rapidamente en los medicamentos de elecci6n en el
tratamiento del dolor agudo y cr6nico.
Tales expectativas no solo estaban basadas en los diferentes estudios donde se
comprueba su eficacia, sino en su excelente tolerabilidad a nivel gastrointestinal. Una segunda
ventaja respecto de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) tradicionales esta cifrada en el
hecho de que no disminuyen la agregaci6n plaquetaria lo cual los posiciona como atractivos
medicamentos para uso perioperatorio. Si a todo esto se agrega el que generalmente estan
exentos de los efectos secundarios asociados a los opiaceos (nausea, mareo, vomito,
41
constipaci6n, somnolencia, depresi6n cardiorrespiratoria, etc...) resulta facil entender el auge

que han tomado estos farmacos a lo largo de los ultimos cuatro afios.
En la actualidad estan comercializados o pr6ximos Celecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib y
Parecoxib; este ultimo es el unico de presentaci6n parenteral (endovenosa o intramuscular). Se
espera que a mediano plazo contemos con un sexto protagonista: Lumiracoxib.
A pesar de sus bondades, este grupo de medicamentos ha sido impugnado en diversas
areas entre las que destacan la cicatrizaci6n de las ulceras y heridas, el remodelamiento 6seo,
por ejemplo despues de una fusi6n espinal, y finalmente su seguridad cardiovascular. Ninguno
de estos sefialamientos ha aportado pruebas suficientes; de cualquier manera, los estudios
controlados, sobre todo en lo referente a la seguridad gastrointestinal y cardiovascular siguen
su curso; los nuevos resultados estaran listos para su analisis en fecha pr6xima.
6.2.1. Celecoxib
Farmacologfa
Fue aprobado por la FDA en diciembre de 1998 como farmaco para a artritis
reumatoide y osteoartritis. Basados en ensayos con enzima recombinante humano, el
celecoxib es alrededor de 375 veces mas selectivo para la COX-2. Es rapidamente absorbido
con un pico plasmatico 2 horas, y presenta una vida media alrededor de 11 horas. Es
metabolizado por la via de la citocromo P450,es excretado en heces ( 57%) y orina ( 27%).
-Uso clinico El celecoxib o pirazol diaril-sustituido, con un potente efecto analgesico,
antipiretico y antiinflamatorio. Dosis superiores al 50% de las recomendadas en la practica
clinica no tienen efecto sobre el tromboxano serico y plaquetarjo, careciendo de efecto
antiagregante, como puede suponerse de su perfil farmacodinamico. Es de destacar su posible
interacci6n farmacocinetica con diversos farmacos como consecuencia del establecimiento de
una competencia entre ellos por su metabolizaci6n a traves del sistema de citocromos P-450
hepaticos (isoforma 2C9). Es el caso de fluconazol, fluvastatina y zafirlukast que pueden inhibir
su metabolismo y aumentar sus concentraciones sericas. En tales casos se recomienda usar
dosis menores de celecoxib.
Sintesis de/ Ce/ecoxib
42
Sus reacciones adversas son pocas, destacando por su frecuencia las molestias
digestivas que incluyen diarrea, dispepsia y dolor abdominal. Segun se desprende de la
revisi6n de los ensayos clfnicos publicados, las complicaciones por ulcera gastrointestinal es
significativamente menor que la arrojada por otros AINE (ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco).
La incidencia de ulceras gastroduodenales, evaluada por endoscopia, despues de un perfodo
de tratamiento prolongado de 3-6 meses (200, 400 y 800 mg por dfa en dos tomas) fue similar
a la del placebo e inferior a la del naproxeno (1000 mg en dos tomas al dfa) o diclofenaco
retard (160 mg dfa en dos tomas).
Penning y cols. 1997

Riendeau y cols. 2001
cox selectividad del celecoxib
Parece que los pacientes mas beneficiados del diferente perfil bioqufmico de estas
molecu!as serfan aquellos con factores de riesgo previos .
Se han publicado algunos casos de insuficiencia renal aguda desencadenada por el
celecoxib en pacientes con insuficiencia renal cr6nica o trasplante renal ; de los estudios de
vigilancia postcomercial parece desprenderse que los efectos de la inhibici6n de la COX-2 renal
son similares a los observados con AINE clasicos.
Una preocupaci6n adicional de este grupo la constituye la posibilidad de aumento de
accidentes tromboemb6licos cardiovasculares por inhibici6n de la prostaciclina endotelial, sin
demostrar clfnicamente.
De los ensayos clfnicos publicados se desprende que la eficacia analgesica de celecoxib
es similar a la de otros AINE (ibuprofeno, naproxeino, diclofenaco). Han mostrado su eficacia
en patologfa articular y reumatica, aliviando el dolor y la inflamaci6n con poca afectaci6n
significativa del aparato digestivo.
El celecoxib por via oral se administra a dosis de 200-400 mg / dfa.
6.2.2. Parecoxib-Valdecoxib
43
Farmacologfa
En la actualidad existen muy pocos AINE de administraci6n parenteral, a excepci6n del
ketorolaco etamizol y, recientemente, el dexketorofeno trometamol, pero son
preferentemente inhibidores selectivos de la COX-l. Por ello, la aparici6n en el mercado de un
inhibidor especffico de la COX-2 como el parecoxib s6dico ha despertado una gran expectaci6n
en el tratamiento del dolor por vfa parenteral.
Las estructuras qufmicas de parecoxib s6dico y valdecoxib difieren de las de los AINE
convencionales. Una porci6n de la molecula de los AINE encaja en el canal principal
(denominado canal hidr6fobo) tanto de la COX-1 como de la COX-2, siendo inhibidores no
espacfficos. Sin embargo, contrariamente a los AINE convencionales, parecoxib s6dico posee
tambien una cadena lateral que afecta a su afinidad de uni6n a la COX-l y COX-2.
Parecoxib es un profarmaco hidrosoluble que sufre una biotransformaci6n completa y
rapida para dar lugar a valdecoxib (un inhibidor potente y selectivo oral de la COX-2). La dosis
de valdecoxib necesaria para inhibir la actividad enzimatica en un 50% fue de 0,0005 mmol/l
frente a la isoforma de COX-2 humana recombinante, en comparaci6n con 140 mmol frente a
la isoforma de COX-1.
Las concentraciones plasmaticas maximas (Cmax) de valdecoxib fueron un 25 y un 30%
superiores tras la administraci6n endovenosa de parecoxib 20 y 40 mg, en comparaci6n con la
administraci6n intramuscular, en pacientes con dolor dental postoperatorio moderado o
intenso, en un ensayo controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego, el tiempo hasta
alcanzar la Cmax (Tmax) fue de 0,5 h tras la administraci6n endovenosa y de 1,5 h tras la
administraci6n intramuscular.
Sintesis def Vafdecoxib
Parecoxib sufri6 una conversi6n rapida tras la administraci6n endovenosa de 50 mg en

12 voluntarios sanos; el tl/2 fue de 0,69 h 13. La Cmax de valdecoxib con una dosis endovenosa
de parecoxib 50 mg fue de 1,02 mg y se alcanz6 a las 0,6 h de la administraci6n del
44
profarmaco. Con el empleo de dosis multiple (50 mg 1 o 2 veces al dfa), la Cmax de valdecoxib
fue de 1,40 mg (dfa 10); las concentraciones plasmaticas de equilibrio estable se alcanzaron el
dfa 7. Valdecoxib mostr6 un t1/2 de 7,88 h Y fue el principal compuesto recuperado en la orina
a las 48 h siguientes a la administraci6n de parecoxib.
La farmacocinetica de valdecoxib se ha estudiado con varios grados de insuficiencia
renal. Debido a que la eliminaci6n renal de valdecoxib no es importante para la disponibilidad
del farmaco, no se observaron cambios en el aclaramiento de valdecoxib incluso en pacientes
con insuficiencia renal grave o sometidos a dialisis. S6lo se actuara con precauci6n en
pacientes con insuficiencia renal con predisposici6n a presentar retenci6n de lfquidos.
Parecoxib es rapidamente hidrolizado en el hfgado a su forma activa valdecoxib.
Valdecoxib es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP) 3A4 y 2C9.
Uso clinico
La incidencia de lesiones (erosiones y ulceras) fue significativamente inferior en los
individuos tratados con parecoxib que con ketorolaco.La valoraci6n endosc6pica indic6 que no
habfa diferencias significativas en los efectos gastrointestinales de parecoxib y placebo.
La agregaci6n plaquetaria no se modific6 de manera significativa respecto a los valores
basales al administrar parecoxib 40 mg 2 veces al dfa durante 3 dfas y una dosis unica el 4°
dfa.En comparaci6n con placebo, parecoxib 40 mg no afect6 de manera significativa al efecto
antiagregante plaquetario de acido acetilsalicflico en respuesta a diversos factores agregantes.
El recuento plaquetario y el tiempo de protrombina con la administraci6n conjunta de
parecoxib y heparina fueron similares a los observados tras la perfusi6n de heparina.
IC 50 () COX-1 COX-2 Ratio

Enzima 140 0,005 28000
recomb.
1,120 0,18 6222
Sangre total 25,4 0,89 28,6
>50 0,329 >152
cox selectividad del Valdecoxib
Muchas interacciones farmacol6gicas son el resultado de la inhibici6n o la inducci6n de

isoenzimas CYP450. Como valdecoxib es un sustrato de las isoenzimas CYP 3A4 y 2C9,
parecoxib tiene un potencial de interacci6n con otros farmacos metabolizados por dichas
isoenzimas.
Entre las posibles interacciones con farmacos utilizados en pacientes afectos de dolor,
debemos tener en cuenta farmacos como el Omeprazol (sustrato CYP2C19) ya que la
exposici6n plasmatica a 40 mg de omeprazol diarios aument6 un 46% tras la administraci6n de
40 mg de valdecoxib durante 7 dfas, mientras que la exposici6n plasmatica a valdecoxib no se
vio afectada. Segun estos resultados, parecoxib debe administrarse con precauci6n junto a
omeprazol y sustratos parecidos como fenitofna, diacepam o imipramina.
La coadministraci6n de valdecoxib y litio provoc6 una disminuci6n significativa en el
aclaramiento plasmatico (25%) y aclaramiento renal (30%) de litio; la exposici6n plasmatica fue
un 34% superior comparativamente a litio solo. En pacientes tratados con litio, la
45
concentraci6n serica de litio debera monitorizarse cuidadosamente al iniciar y al cambiar la

dosis de parecoxib.
Se recomienda una dosis de 40 mg endovenosa o intramuscular seguida de 40 mg /12
h.La dosis maxima diaria es de 80 mg.
6.2.3. Etoricoxib
Es un farmaco anti-inflamatorio no esterofdico los estudios clfnicos han demostrado
que el etoricoxib produce una inhibici6n dosis-dependiente de la COX-2 sin inhibir la COX-1
hasta en dosis de 150 mg/dfa. El etoricoxib no inhibe la sfntesis de las prostaglandinas
gastricas ni afecta la funci6n plaquetaria.
Farmacologfa
Despues de su administraci6n oral, el etoricoxib se absorbe muy bien, siendo su
biodiponibilidad pr6xima al 100%. Despues de dosis repetidas de 120 mg/dfa en adultos en
ayunas y una vez alcanzado el estado de equilibrio (steady-state) las concentraciones
plasmaticas maximas, Cmax de 3.6 µg/ml, se alcanzan al cabo de una hora. El area bajo la curva
concentraciones plasmaticas-tiempo (AUC 0-24 h) es de 37.8 µg/hr/ml. En el rango de dosis
utilizadas en la clfnica, la farmacocinetica del etoricoxib es lineal. Los alimentos no afectan la
extensi6n de la absorci6n del farmaco aunque sf su velocidad. En presencia de una comida
grasa, absorci6n es mas lenta, con una Cmax un 36% mas baja y una Tmax con un retraso de 2
horas. Sin embargo, estas variaciones carecen de importancia clfnica y, a todos los efectos se
considera que el etoricoxib no resulta afectado por el alimento.
El etoricoxib se une a las protefnas del plasma en un 92% y su volumen de distribuci6n
en la situaci6n de equilibrio alcanza los 120 litros. El farmaco atraviesa la barrera placentaria
en las ratas y las conejas y la barrera hematoencefalica en las ratas. El etoricoxib se metaboliza
extensamente recuperandose menos del 1% sin alterar en la orina. In vivo, el metabolismo se
debe al sistema CYP3A4 aunque algunos estudios in vitro han puesto de manifiesto que
tambien pueden participar los sistemas CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19. En el ser
humano, se han identificado 5 metabolitos, de los cuales el mas importante es el derivado 6-
carboxilado. Ninguno de estos metabolitos tiene actividad inhibidora significativa de la COX2.
Despues de una dosis de producto marcado con carbono-14 de 25 mg por vfa i.v. a
voluntarios sanos, el 70% de la radioactividad fue recuperada en la orina y el 20% en las heces,
sobre todo en forma de metabolitos. Menos del 2% de la radioactividad recuperada
correspondi6 la etoricoxib como tal. La mayor parte de la eliminaci6n de etoricoxib tiene lugar,
por lo tanto, por vfa renal. Despues de dosis repetidas de etoricoxib de 120 mg/dfa, la
situaci6n de equilibrio (steady-state) se consigue a los 7 dfas, lo que corresponde a una semi-
vida plasmatica de unas 22 horas.
No se han observado variaciones significativas de la farmacocinetica del etoricoxib
segun la edad (jovenes/viejos) o sexo (hombres/mujeres). En los pacientes con insuficiencia
hepatica ligera (fndice de Child-Pugh entre 5 y 6) la AUC despues de dosis de 60 mg/dfa fue un
16% mas elevada que la de los pacientes normales. En los pacientes con insuficiencia hepatica
moderada (fndice de Child-Pugh entre 7-9) la administraci6n de 60 mg etoricoxib en dias
alternos ocasion6 unas AUC similares a los pacientes normales. Se desconoce la
farmacocinetica del etoricoxib en pacientes con insuficiencia hepatica mas severa. En los
pacientes con insuficiencia renal entre moderada y severa y en los pacientes con enfermedad
renal terninal y hemodialisis no se han observado diferencias significativas con los pacientes
normales. La hemodialisis practicamente no contribuye a la eliminaci6n de etoricoxib.
46
(1) Riendeau y cols. 2001

(3) Riendeau y cols. 2001
cox selectividad del Etoricoxib
No se conoce la eficacia y seguridad del etoricoxib en pediatrfa (ninos de < de 12

anos). En adolescentes de 12 a 17 anos que fueron tratados con dosis de 40 a 60 mg/dfa de
etoricoxib, la farmacocinetica fue similar a la de los adultos.
Uso Clfnico
En los estudios realizados en mas 3000 pacientes no se observaron diferencias
significativas entre el etoricoxib, el placebo y otros AINES en lo que se refiere a la incidencia de
episodios cardiovasculares tromb6ticos. Sin embargo, en comparaci6n con el naproxen (500
mg dos veces al dfa), con el etoricoxib se observ6 una mayor incidencia de estos episodios.
Esto es debido probablemente a que, a diferencia de los inhibidores de la COX-1, el etoricoxib
inhibe la formaci6n de la prostaciclina sin afectar el tromboxano plaquetario. En los pacientes
con osteoartritis, el etoricoxib en dosis de 60 mg una vez al dfa mostr6 una reducci6n del dolor
y una mejorfa del estado general del paciente a partir de la segunda dosis, y estos efectos
beneficiosos se mantuvieron durante al menos 52 semanas. Igualmente, en la artritis
reumatoide, las dosis de 90 mg/dfa de etoricoxib fueron eficaces suprimiendo el dolor y la
inflamaci6n y mejorando la movilidad. Los efectos beneficiosos se mantuvieron durante las 12
semanas que duraron los estudios.
En varios estudios endosc6picos realizados en doble ciego, el etoricoxib mostr6 a lo

largo de 12 semanas de tratamiento con dosis de 120 mg una incidencia de ulceraci6n
gastroduodenal significativamente menor que la producida por el naproxen (500 mg dos veces
al dfa) o el ibuprofen (800 mg tres veces al dfa. Sin embargo, en comparaci6n con el placebo,
se observ6 una mayor incidencia de ulceraciones en los pacientes tratados con etoricoxib.
La experiencia clfnica existente hasta el momento demuestra que la necesidad de
discontinuar el tratamiento debido a efectos gastrointestinales o de utilizar farmacos
gastroprotectores es de aproximadamente la mitad que con los AINES tradicionales (naproxen,
diclofenac, etc), no existiendo diferencias significativas entre el etoricoxib y el placebo.
Los estudios preclinicos han puesto de manifiesto la ausencia de genotoxicidad del
etoricoxib que tampoco fue carcinogenico en los estudios realizados en el rat6n. En las ratas
47
tratadas durante dos anos con dosis dos veces mayores que las clfnicas se observaron
adenomas hepatocelulares y de celulas foliculares del tiroides. Estos adenomas se
consideraron como la consecuencia de un mecanismo especffico de la rata, relacionado con la
inducci6n del sistema enzimatico CYP. Por el contrario, en el hombre, el etoricoxib no ha
mostrado ocasionar ningun tipo de inducci6n del sistema CYP3A.
El etoricoxib esta indicado para el tratamiento sfntomatico de las osteoartritis, artritis
reumatoide y dolor e inflamaci6n asociados e la artritis gotosa aguda
Las dosis recomendadas son de 60-90 mg / dia , pudiendo llegarse de 120 mg que se
debe administrar solo durante el perfodo agudo.
 Pacientes con insuficiencia renal: no son necesarios reajustes en las dosis si el
aclaramiento de creatinina es > 30 ml/min. En pacientes con una mayor disfunci6n
renal, el uso del etoricoxib esta contraindicado. Las prostaglandinas renales
pueden jugar un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusi6n renal.
El etoricoxib puede ocasionar en determinadas circunstancias una reducci6n de la
sfntesis de prostaglandinas y, en consecuencia, una reducci6n del flujo y de la
funci6n renal. Los pacientes con un mayor riesgo son aquellos en los que existe
una alteraci6n previa de la funci6n renal, una insuficiencia cardiaca no
compensada o un cirrosis. Se debera monitorizar la funci6n en renal en estos
pacientes durante un tratamiento con etoricoxib.
 Pacientes con insuficiencia hepatica: en los pacientes con un fndice de Child-Pugh
entre 5-6 no se deben administrar dosis de mas de 60 mg una vez al dfa. En
pacientes con una insuficiencia hepatica moderada (indice de Child-Pugh entre 7-9,
las dosis maximas no deben ser superiores a 60 mg cada dos dfas. En estos
enfermos la experiencia clinica es limitada, por lo que el etoricoxib se debe utilizar
con precauci6n. Se desconocen los efectos del etoricoxib en la insuficiencia
hepatica severa (fndice de Child-Pugh > 9) por lo que se recomienda no utilizar
este farmaco en estos enfermos.
No se conocen la eficacia y la seguridad del etoricoxib en ninos y adolescentes de
menos de 16 anos, por lo que su uso esta contraindicado.
Etoricoxib esta contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al
etoricoxib, en aquellos pacientes que se presenten con ulceraci6n peptica o gastroduodenal
activa, en pacientes con grave disfunci6n hepatica y en pacientes con un aclaramiento de
creatinina <30 ml/min. Se debera administrar con precauci6n en pacientes que hayan
desarrollado sfntomas de asma, edema o urticaria despues de la administraci6n de aspirina o
de otros farmacos antiinflamatorios no esteroidicos.
La administraci6n de etoricoxib esta contraindicada durante el embarazo y la lactancia.
La ausencia de efectos antiagregantes plaquetarios del etoricoxib debera ser tambien tenida
en cuenta en los pacientes con historia de accidentes vasculares cerebrales
Al igual que ocurre con otros farmacos que inhiben la sfntesis de las prostaglandinas el
etoricoxib ocasiona una cierta retenci6n de lfquidos y edema. Por ello, se deberan tomar
precauciones si se administra este farmaco a sujetos con historia de insuficiencia cardfaca,
disfunci6n del ventrfculo izquierdo o hipertensi6n.
Algunos de los pacientes tratados con etoricoxib desarrollaron durante los estudios
hemorragias gastrointestinales, ulceras y perforaciones. Los pacientes con historia de ulceras o
perforaciones gastrointestinales y los pacientes de mas de 65 anos tienen un riesgo mayor de
que aparezcan estos efectos.
Durante el tratamiento con etoricoxib el 1% de los pacientes mostraron una elevacion
de las transaminasas de unas 3 veces el valor normal con la dosis de 60 y 90 mg/dfa durante
48
un
49
afio. Se recomienda vigilar la funci6n hepatica discontinuando el tratamiento con etoricoxib si

se detectan signos o sfntomas de insuficiencia hepatica.
La administraci6n de anti-inflamatorios no esteroidicos con ciclosporina o tacrolimus
aumenta la nefrotoxidad de estos inmunosupresores. Aunque esta interacci6n no ha sido
estudiada especfficamente en el caso del etoricoxib se recomienda vigilar la funci6n renal si el
farmaco se administra conjuntamente con el tacrolimus o la ciclosporina
Los AlNES disminuyen la excreci6n renal de litio y por lo tanto aumentan los niveles
plasmaticos de esta farmaco. Se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles
plasmaticos de litio y ajustar las dosis convenientemente durante y despues de un tratamiento
con etoricoxib
La administraci6n de 120 mg de etoricoxib con un anticonceptivo oral conteniendo 35
µg de etinil estradiol y 0.5 a 1 mg noretindrona durante 21 dfas, bien simultaneamente, bien
con una separaci6n de 12 horas, aument6 la AUC del etinil estradiol en un 50-60% mientras
que los niveles plasmaticos de la noretindrona no fueron afectados. Este aumento de las
concentraciones de etinilestradiol puede resultar en un aumento de las reacciones adversas a
este farmaco (por ejmplo episodios tromboemb6licos en mujeres con alto riesgo). Estos
efectos deberan ser tenidos en cuenta al elegir un metodo anticonceptivo para las pacientes
tratadas con etoricoxib
El ketoconazol es un potente inhibidor del sistema enzimatico CYP3A4 que tambien
metaboliza el etoricoxib. Sin embargo en un estudio en voluntarios sanos que recibieron 400
mg/dfa de ketoconazol no se observaron cambios clfnicamente signicativos en la
farmaconetica de una dosis de 60 mg de etoricoxib, aunque la AUC aument6 en un 43%.
El etoricoxib es un inhibidor de las sulfotransferasas humanas y ha demostrado
aumentar los niveles plasmaticos del etinilestradiol que se metaboliza a traves de estas
enzimas. Por ello, se recomienda precauci6n al administrar el etoricoxib con farmacos que son
metabolizados por estas enzimas (por ejemplo el salbutamol o el minoxidil)
Durante los estudios clinicos se han observado un cierto numero de reacciones
adversas que han sido categorizadas de acuerdo con los siguientes criterios: comunes: > entre
el 1% y 10%; poco frecuentes; entre el 0.1% y el 1%. Raras: entre el 0.01% y el 0.1%. Muy raras:
menos de 1: 10.000
 lnfecciones: gastroenteritis, infecciones del tracto respiratorio superior y del tracto
urinario : poco frecuentes
 Alteraciones del sistema inmunol6gico: hipersensibilidad al farmaco: muy raras
 Alteraciones del metabolismo: aumento del apetito, ganancia de peso, edema o
retenci6n de lfqudios: poco frecuentes
 Alteraciones del comportamiento: ansiedad, depresi6n, disminuci6n de la agudeza
mental: Poco frecuentes
 Reacciones sobre el sistema nervioso central: mareos y cefaleas: frecuentes.
Disgeusia, insomnio, parestesias y somnolencia: poco frecuentes; visi6n borrosa:
poco frecuente; tinnitus; poco frecuente
 Reacciones sobre el sistema cardiovacular: insuficiencia cardfaca congestiva,
cambios del ECG inespecfficos, flush, hipertensi6n: poco frecuentes. lnfarto de
miocardio, accidente cerebrovascular: muy raros.
 Reacciones sobre el aparato respiratorio: tos, disnea, epistaxis: poco frecuentes
 Reacciones sobre el aparato disgestivo: dolor abdominal, flatulencia, diarrea,
dispepsia, molestias epigastricas: comunes; distensi6n abdominal, reflujo,
constipaci6n, sequedad de boca, ulcera gastoduodenal, sfndrome del colon
irritable, esofagitis, v6mitos: poco frecuentes; perforaci6n y hemorragias
gastrointestinales: muy raras
50
 Reacciones dermatol6gicas: equimosis, edema facial, prurito y rash: poco

frecuentes
 Reacciones sobre el sistema musculoesqueletico; espasmos o calambre
musculares, rigidez, dolor musculoesqueletico: poco frecuentes
 Otras reacciones adversas frecuentes: astenia, fatiga, aumento de las
transaminasas
En algun caso aislado se ha comunicado la aparici6n de proteinuria y nefritis intersticial
con sfndrome nefr6tico e insuficiencia renal cuando el etoricoxib se administr6
concomitantemente con un antiinflamatorio no esteroidico. Tambien se han descrito
hepatotoxicidad con fallo hepatico e ictericia y reacciones mucocutaneas asociadas a la
administraci6n de etoricoxib con otros anti-inflamatorios.
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Madrid, 2002-2004..
52

Farmacologia Analgesicos

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Master del Dolor M6dulo 6

Terna 6. FARMACOLOGIA DE LOS ANALGESICOS NO OPIACEOS

I. Introducci6n a la terapia con farmacos analgesicos.............................................................3

I. Introducci6n a la terapia con farmacos analgesicos

II. Analgesicos no opiaceos (AINEs)

Los analgesicos antinflamatorios no esteroideos (AINEs) constituyen uno de los grupos

Clasificaci6n funcional de los farmacos no opiaceos (tomado

III. Evoluci6n hist6rica

de prostaglandinas, a traves de la inhibici6n de la ciclooxigenasa enzima responsable de dicha

3.1. MECANISMO DE ACCION Y SU REPERCUSION EN CLINICA

El mecanismo de acci6n fntimo comun a todo el grupo de los antiinflamatorios no

Estructura de la cicloosigenasa. Mecanismo de

evitarse efectos asociados a la inhibici6n de la COX-1 que no participan en el espectro

Entre los primeros AINEs comercializados con un perfil predominantemente inhibidor

IV. Utilidad clinica de los analgesicos no opiaceos

4.1. Efectos farmacol6gicos deseables (analgesia)

Estos farmacos ocupan en la Escala de la OMS el espacio correspondiente a situaciones

4.2. Efectos farmacol6gicos no deseables

La utilizaci6n de estos farmacos se ve limitada, por la posible aparici6n de efectos

II. Entre las 24 y 72 hs el dolor puede localizarse en hipocondrio derecho y tfpicamente

4.2.2. Sindrome de Reye

4.2.4. Reacciones hemato16gicas

La raz6n de la variaci6n geografica en el riesgo de agranulocitosis inducida por la

4.2.5. Complicaciones gastrointestinales

Factores propios Farmacos Relativos a los No confirmados

Edad > 60 af\os Corticoides Tipo Sexo femenino

Antecedentes de Tiempo de Enfermedades

Factores de riesgo de los efectos secundarios digestivos por la

Mecanismos de lesion gastroduodenal de los AINES)

El atrapamiento i6nico dafia la celula secundariamente por alteraci6n de su

Gastritis Erosiva Duodenitis erosiva Ulcera gastrica

Lesiones endoscopicas por no opiaceos Grado 2 y 3

En cuanto a la clfnica de las complicaciones gastroduodenales por ingesta de AINES,

AINE RIESGO RELATIVO 1

Riesgo relativo de complicaciones gastrointestinales segun el tipo de A/NE no selectivo

recomienda erradicar en el caso de iniciar un tratamiento con AINES de novo y en el caso de

Levy y Fink documentan mediante historia clfnica el primer caso de anafilaxia

V. Analgesicos no opiaceos de uso mas frecuente.

5.1. Acido acetilsalicilico

Sintesis del acido acetilsalicilico

IC 50 (µM) COX-1 COX-2 RATIO

sangre total 4.4 13.9 0.3

(1} Nberg y cols 1997

COX selectividad del acido acetilsalicilico

5.1.2. Uso Clinico

Sintesis de/ Ibuprofeno

5.2.2. Uso Clinico

Mitchell y cols 1993

cox se/etividad de/ Ibuprofeno

Tambien podemos encontrarnos con un Sfndrome de Stevens-Johnson, caracterizado

periartritis. Todas estas indicaciones se basan en el efecto antiinflamatorio analgesico

Estructura def Naproxeno

5.3.2. Uso clinico

Giersen y cols 1995

Esta contraindicado en pacientes con ulcera gastroduodenal, en embarazadas y

5.4. Diclofenaco sodico

Sintesis de/ Dic/ofenaco S6dico

5.4.2. Uso Cinico

Churchill y cols 1996

El cuadro de intoxicaci6n se manifiesta con: irritabilidad, mioclonias, cefaleas, vertigos,

Se utiliza como analgesico y antitermico en traumatismos que han producido

5.5.2. Uso clinico

Churchill y cols 1996