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METABOLISMO CLÍNICO Y EXPERIMENTAL 86 (2018) 112 – 123

Disponible en línea en www.sciencedirect.com

Metabolismo
www.metabolismjournal.com

Comprender el metabolismo de la vitamina D en el embarazo:

De la fisiología a la fisiopatología y los resultados
clínicos

b C
Spyridon N. Karrasa , ÿ, Carol L. Wagner , V. Daniel Castracane
a
División de Endocrinología y Metabolismo, Primer Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Aristóteles de Tesalónica,
Hospital AHEPA, Salónica, Grecia
b
División de Neonatología, Departamento de Pediatría, Universidad Médica de Carolina del Sur, Charleston, SC, EE. UU.
C
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de la Universidad Tecnológica de Texas, Odessa, TX, Estados Unidos

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Historial del artículo: Este marco de tiempo crítico del desarrollo de la vida intrauterina se considera de gran importancia en la impronta
Recibido el 6 de septiembre de 2017 metabólica de la salud general de la descendencia, en la edad adulta. Esto requiere un delicado equilibrio inmunitario que
Aceptado el 14 de septiembre de 2017 nutre al feto alogénico, al mismo tiempo que mantiene la reactividad contra los patógenos. La desregulación de estos
biofenómenos estrictamente controlados a nivel sistémico y placentario se ha considerado como un mecanismo potencial

Palabras clave: que media en la patogénesis de la preeclampsia y el parto espontáneo. En este contexto, la vitamina D ha sido considerada
micronutriente como un importante regulador de la inmunidad tanto innata como adaptativa al regular la proliferación, diferenciación y
Placenta apoptosis celular.
dieta materna

patologías gestacionales El metabolismo de la vitamina D durante el embarazo manifiesta diferencias sorprendentes en comparación con el estado
de no embarazo. El calcitriol aumenta más de 2 a 3 veces en las primeras semanas de embarazo, mientras que la 25-
hidroxivitamina D materna cruza la barrera placentaria y representa el principal depósito de vitamina D en el feto. Además,
durante el embarazo, el receptor de vitamina D y las enzimas metabólicas reguladoras se expresan en la placenta y la
decidua, lo que indica un punto crítico potencial en la inmunomodulación en la interfaz materno-fetal.

Teniendo en cuenta estos efectos, la hipovitaminosis D materna durante el embarazo se ha asociado con trastornos
relacionados con el embarazo. Esta revisión se centra en la base mecánica de estos cambios adaptativos, como base para
el desarrollo de trastornos relacionados con el embarazo, con un discurso sobre la fisiopatología que relaciona la
hipovitaminosis D y la clínica.
resultados.

© 2017 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

1. Introducción y Antecedentes
En los seres humanos, la vitamina D3 (colecalciferol) se obtiene de forma
natural a través de la luz solar en el rango ultravioleta B (UVB) de 290 a
315 nm, a través de una reacción de isomerización dependiente del calor
potenciada por la membrana, que da como resultado 7-deshidrocolesterol
conversión en vitamina D3, que luego se difunde a la circulación a través
del lecho capilar [1] y a la circulación unida de forma reversible a la
proteína transportadora de vitamina D (VDBP). En el suero, la gran
mayoría de los metabolitos de la vitamina D se unen preferentemente a
la VDBP, pero también se sabe que se asocian con la albúmina sérica [1].

ÿ Autor para correspondencia en: División de Endocrinología y Metabolismo, Primer Departamento de Medicina Interna, Hospital AHEPA, Tesalónica, Grecia.

Dirección de correo electrónico: karraspiros@yahoo.gr (SN Karras).

https://doi.org/10.1016/j.metabol.2017.10.001
0026-0495/© 2017 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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METABOLISMO CLÍNICO Y EXPERIMENTAL 86 (2018) 112 – 123
La vitamina D3 experimenta su primer paso de activación, a saber,
la 25-hidroxilación en el hígado, por la forma mitocondrial de la 25-
hidroxilasa (CYP27A1), que parece ser una enzima bifuncional del
citocromo P450 [2,3]. El producto del paso de 25-hidroxilación, 25-
hidroxivitamina D3 [25(OH)D3] (calcidiol), es la principal forma circulante
de vitamina D3 y en humanos está presente en plasma en
concentraciones que varían entre poblaciones, dependiendo de la
latitud , la contaminación, la ropa que se oculta, la exposición al sol, el
sexo, los hábitos dietéticos y la falta de regulación gubernamental, que
representan hasta el 50 % de las variaciones en los niveles séricos de
25(OH)D [4–6]. Se ha sugerido un rango normal de 20 a 40 ng/mL (50
a 100 nmol/L) durante el embarazo [1,4–6], aunque niveles más altos,
de 40 a 60 ng/mL, aún podrían ser seguros [1,4 –6].
El segundo paso de activación ocurre principalmente en el riñón [7]
por la enzima del citocromo P450, 25(OH)D-1ÿ-hidroxilasa (CYP27B1).
Este proceso conduce a la formación del metabolito activo de la vitamina
D3, 1,25-dihidroixvitamina D3 [1,25(OH)2D3] (calcitriol) [8]. Es importante
destacar que, para que CYP27B1 cumpla con su deber de producir
calcitriol, debe haber suficiente sustrato disponible de vitamina D [9]. La
afinidad de 25(OH)D (Ka = 6 × 105 Mÿ1 ) y calcitriol (Ka = 5,4 × 104
Mÿ1 ) por la albúmina es sustancialmente menor que la observada con
25(OH)D (Ka = 7 × 108 Mÿ1 ) y 1,25(OH)2D (Ka = 4 × 107 Mÿ1 ) para
VDBP [9].
Las acciones del calcitriol están mediadas a través de su receptor
nuclear afín, el receptor de vitamina D (VDR), un ligando de alta afinidad.
Homeostasis tisular y vitamina D
Dieta + UV
Hígado
Vitamina
D t1/2 24 hrs
Leche
Riñón
endotelio
Estabilización
(no genómica) 1- hidroxilasa
Hormona Activa
1,25(OH)2D
t1/2 2 horas
La salud ósea
(endocrino)
Aumento de la absorción de calcio
Fig. 1 – Vitamina D y homeostasis tisular.
113
factor de transcripción activado [10,11]. Una vez unido a su ligando, el
VDR ocupado se heterodimeriza con el receptor retinoide X (RXR) [12].
Este complejo reconoce los elementos de respuesta a la vitamina D
(VDRE) en las regiones promotoras de los genes diana de la vitamina
D y recluta coactivadores o correpresores para inducir o reprimir la
maquinaria de transcripción basal y, por lo tanto, regular la transcripción
de genes [13] (Fig. 1) .
Además, los efectos biológicos dependientes del calcitriol no
genómicos también pueden tener lugar en las células, involucrando
segundos mensajeros generados por vías de señalización iniciadas en
la membrana [14,15]. De hecho, el VDR clásico y la proteína de unión
a esteroides de respuesta rápida asociada a la membrana (MARRS)
[15] que se encuentran en la membrana celular pueden unirse al
calcitriol e iniciar la activación de numerosas vías que involucran a la
proteína quinasa C (PKC) [10], mitógeno- proteína quinasa activada
(MAPK) [10,16], proteína quinasa A (PKA) [16], fosfatidil inositol fosfato
[17,18] y canales de Ca2+ y cloruro [10,17]. En general, los genes que
contienen (VDRE) se pueden agrupar en redes biológicas bastante
diversas que incluyen el metabolismo óseo y mineral, la vida y muerte
celular (que comprende la proliferación, diferenciación y apoptosis), la
inducción de catelicidina y la función inmunitaria [10,11].
El calcitriol regula estrechamente su biodisponibilidad a través de la
supresión directa de la actividad de la 1-ÿ-hidroxilasa en las células
renales [18-20], lo que demuestra una estricta autorregulación de
retroalimentación negativa. Este último no implica la supresión directa
del promotor del gen de la 1ÿ hidroxilasa por el complejo calcitriol/VDR, pero
endotelio
Estabilización
Prohormona
(no genómico)
25(OH)D
3 semanas
t1/2
Placenta,
Cerebro
Leche
Mama, Colon, Piel,
Ovario, Próstata, ect;
25 hidroxilasa
25(OH)D
1- hidroxilasa
Hormona Activa
1,25(OH)2D
(autocrino)
VDR
Regulación de
Crecimiento celular
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114 METABOLISMO CLÍNICO Y EXPERIMENTAL 86 (2018) 112 – 123
inhibición mediada por calcitriol de la hormona paratiroidea (PTH)/inducción
de fosfato de adenosina cíclico de la actividad promotora [21]. Además, regula
al alza la 1,25-(OH)2D3-24-hidroxilasa (CYP24A1), que es la enzima
encargada de degradar el calcitriol a metabolitos solubles en agua y menos
activos [22,23].
La afinidad por la VDBP es el principal parámetro que regula la vida
media de un metabolito de la vitamina D en la circulación sistémica [24–26].
Estas constantes de disociación también dictan la concentración libre
biológica del compuesto (no unido a VDBP o albúmina) que está disponible
para difundirse a través de una membrana celular hacia el interior de las
células para ser metabolizado o para modular la actividad celular. En el caso
de estos tres compuestos, las concentraciones biológicas libres son mayores
para la 1,25(OH)2D que para la vitamina D intacta, que a su vez es mayor
que la de la 25(OH)D [27].
Además de la difusión celular simple del compuesto libre, existe un
importante sistema de transporte que afecta el metabolismo de la vitamina D:
el sistema endocitótico megalina-cubilina [28].
En su lugar, el complejo 25(OH)D/VDBP en la circulación se somete a
endocitosis en la célula tubular proximal a través del receptor de membrana
apical, megalina, el miembro más grande de la superfamilia de receptores de
lipoproteínas de baja densidad [29]. La endocitosis de 25(OH)D/VDBP
mediada por megalina también requiere la proteína asociada al receptor
(RAP) y cubilina, una proteína requerida para secuestrar VDBP en la
superficie celular antes de su internalización por megalina [28]. Este sistema
es clave en el suministro de 25(OH)D a la 25-hidroxivitamina D-1ÿ hidroxilasa
en el riñón [28]. El sistema megalin-cubilin también funciona en la placenta
[30]. Además, la vitamina D también circula a todos los tejidos, muchos de
los cuales ahora se sabe que contienen ambas hidroxilasas activadoras,
logrando así la producción autocrina de 25 (OH) D en esos tejidos [31].
2. Regulación de las enzimas metabolizadoras de vitamina D
2.1. Síntesis renal y autorregulación
El CYP27B1 renal, que es responsable en su mayor parte de la producción
de calcitriol circulante, está regulado principalmente por la hormona
paratiroidea (PTH), como señal de la homeostasis del calcio; factor de
crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23), como señal de los niveles de fosfato
sérico; y el calcitriol en sí mismo, como un circuito regulador de retroalimentación negativa
principal[32].
En cuanto a sus efectos sobre la homeostasis del calcio, cuando es necesario,
la glándula paratiroides secreta PTH para estimular el CYP27B1 renal por un
mecanismo dependiente de cAMP [33].
Como efectos de retroalimentación, la síntesis y secreción de PTH son
luego inhibidas por calcitriol y FGF23 [34]. FGF23 también inhibe potentemente
CYP27B1 en respuesta a niveles elevados de fosfato [34]. Finalmente, el
calcitriol inhibe su propia producción por diferentes mecanismos que
comprenden la inhibición de la PTH, la represión transcripcional directa del
gen CYP27B1 y la inducción de FGF23 y CYP24A1 [35]. Otros factores que
estimulan la actividad y/o expresión renal de CYP27B1 son el factor de
crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y la calcitonina [36–38].
2.2. Síntesis extrarrenal y regulación de vitamina
D-hidroxilasas y 1,25(OH)2D3
Las sugerencias de la expresión de 1ÿ-hidroxilasa extrarrenal dieron como
resultado la formación de un nuevo concepto con respecto al potencial
de vitamina D funciona a través de un mecanismo autocrino/paracrino
además del mecanismo endocrino de larga data que implica el calcitriol
circulante [39,40]. La expresión extrarrenal de la actividad de la enzima 1ÿ-
hidroxilasa en varios tejidos (p. ej., placenta, hueso y piel) se ha sugerido en
base a resultados previos [39–43]. La existencia de CYP27B1 en varios sitios
extrarrenales sugiere que la enzima aumenta la producción local de
1,25(OH)2D3, lo que resulta en concentraciones intracelulares más altas de
1,25(OH)2D3 para desencadenar la regulación transcripcional de los genes
[40]. El CYP27B1 extrarrenal se regula de formas diferentes a las observadas
en el riñón, de manera específica de tejido. Por ejemplo, el CYP27B1 de
macrófagos y monocitos no es estimulado por la PTH, sino por citoquinas
como el interferón-ÿ (INF-ÿ) y el factor de necrosis tumoral-ÿ (TNF-ÿ) [40–43].
Además, el CYPB7B1 en las células inmunitarias no se regula negativamente
fácilmente por el calcitriol. Asimismo, el bucle regulador negativo que ejerce
CYP24A1 es poco eficaz y, por tanto, la disponibilidad de 25(OH)D es el
factor limitante para la síntesis de calcitriol en estos tejidos [43].
Cambios fisiológicos de la vitamina D 3.
Homeostasis durante el embarazo
El propósito teleológico de un embarazo en curso es cumplir su función
fundamental de un parto exitoso y sin complicaciones, junto con un entorno
intrauterino óptimo para el feto en desarrollo [44]. La homeostasis de la
vitamina D durante el embarazo se adapta para satisfacer estas dos
demandas, primero mediante la estimulación de la absorción de calcio para
la acumulación adecuada de minerales óseos intrauterinos en el feto que
aumenta sustancialmente en el último trimestre del embarazo, y segundo,
mediante el aumento de la tolerancia sistémica y local materna a la paterna.
y aloantígenos fetales [45]. Estos procesos fisiológicos estrictamente
regulados tienen lugar principalmente en el yeyuno y el íleon para un balance
de calcio positivo y en las deciduas maternas, para la estabilidad inmunológica
y la tolerancia para acomodar al feto en desarrollo. El embarazo se caracteriza
por tres adaptaciones principales en la homeostasis de la vitamina D: a)
aumento del calcitriol materno, b) disponibilidad de 25(OH)D materna para un
estado óptimo de 25(OH)D neonatal, y c) aumento de las concentraciones de
VDBP maternas. Estos cambios son evidentes tanto en la circulación
sistémica como a nivel placentario, lo que sugiere que la placenta es el sitio
del metabolismo de la vitamina D en el embarazo. La base mecánica
de estos cambios, como base para el desarrollo de trastornos relacionados
con el embarazo, se discutirá en detalle en la siguiente sección (Tabla 1).
3.1. 1,25-dihidroxivitamina materna circulante elevada
D en el embarazo
Los datos en animales y humanos han informado previamente que el calcitriol
sérico aumenta a principios del primer trimestre del embarazo, duplicando su
concentración en comparación con las mujeres no grávidas al final del primer
trimestre y volviendo a los valores normales después del parto [46-51]. Los
estudios longitudinales en humanos también informaron un aumento
progresivo en las concentraciones de calcitriol libre y unido, sin diferencias
entre los embarazos de una sola tonelada y gemelares [48–50]. Estudios
previos en animales en
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ratas parcial y completamente nefrectomizadas, informaron que este

aumento se atribuye principalmente al aumento de la síntesis materna
per se, más que a la disminución del aclaramiento [46]. El aumento de
la síntesis de calcitriol está relacionado con una mayor actividad de
CYP27B1 en el riñón materno, los trofoblastos placentarios y la decidua
Trascendencia preeclámpticas
Los
de catabolismo
25(OH)D3
disminuida
activación
resultados
aumento
revelan
madres
una
del
de
yun Hipovitaminosis
materna embarazo
resultado
Ddeterioro
neonatal
durante
como
un
da
el 25(OH)D
Estado
nacer
de
al
desregulación
implicado
VDBP
en
ha
de
se
la
La de
la descendencia
preeclampsia,
prematuro
patogenia
ydiabetes
parto
tipo
1en
la

[46,49,51]. Los resultados principalmente de ratas y conejas preñadas

indican que las fuentes extrarrenales no contribuyen significativamente
a las altas concentraciones de calcitriol en la circulación materna [52,53].
En detalle, una expresión 30 veces mayor de ARNm de Cyp27b1
en los riñones maternos frente a la placenta fue evidente en un estudio
animal previo en ratones sin PTH, lo que sugiere que el aumento de
calcitriol relacionado con el embarazo proviene principalmente de los
riñones [54]. Esto también está respaldado por informes previos de
mujeres anéfricas en diálisis, con bajas concentraciones de calcitriol
absorción
intestinal
Aumento
calcio
de
de
la Adaptación
inmune Adaptación
inmune Desconocido ¿regulación?)
(¿transporte?
sistémico
Conjunto
de progesterona
inmunológica
Regulación

antes y durante el embarazo [55]. El aumento de 1,25(OH)2D materna

durante el embarazo a concentraciones séricas de más del doble de
las de una adulta no embarazada, sin ningún efecto sobre el calcio
ionizado o corregido en suero, es el resultado del desacoplamiento de
1,25(OH)2D de sus acciones bien establecidas en el estado no
embarazada [46,47,51]. Por lo tanto, la regulación al alza del ARNm de
CYP27B1 en los riñones maternos ejerce características de producción
"extrarrenal" desde un punto de vista endocrino, como la falta de
Colaboradores
adicionales
Propósito calcitonina,
prolactina, estradiol,
PTH
rp,
– placentario
lactógeno
FGF23
IGF-1, pigmentación,
residencia,
exposición
obesidad
Hábitos
estilo
piel,
vida,
país
desol
de
la
de polimorfismos
VBDP raza
La

respuesta a la estimulación de la PTH y la falta de inhibición por

retroalimentación de la 1ÿ-hidroxilasa por la propia 1,25(OH)2D [56].
,57]. Los mecanismos que subyacen a la mejora de la actividad renal
de CYP27B1 durante el embarazo siguen siendo esquivos, en parte
porque sus factores reguladores conocidos permanecen sin cambios
durante este período, como la PTH [40,58]. Este aumento de
1,25(OH)2D parece ser independiente de la PTH, que se mantiene
dentro del rango normal del adulto durante todo el embarazo. Se hace
evidente, que el embarazo es un estado donde el aumento en la
síntesis de calcitriol es principalmente de origen renal, manifestándose
sin embargo, patrones de regulación diferentes a los observados en el riñón [54].
Mecanismo Principalmente
hidroxilasa)
actividad
origen
renal
(alta
1ÿ
de hidroxilasa
actividad
Aumento
1ÿ
de
de
la
la catabolismo
Disminución
calcitriol
del contradictorios
transversal
de
a estacional
pequeñas,
Resultados
variación
muestras
estudio
diseño
ajuste
debido
yfalta
por
de placentaria
yrepresenta
la vitamina
principal
25(OH)D
reserva
materna
barrera
cruza
La de
la feto
en
el
D contradictorios
Resultados trofoblastos
recambio
contacto
directo
están
con
tasa
que
Alta
en
de
de materna
sangre

En condiciones fisiológicas, el riñón alberga macrófagos, células

dendríticas (DC) y linfocitos T. Las células inmunitarias residentes en
el riñón y las células parenquimatosas expresan ampliamente
receptores de reconocimiento de patrones intracelulares y
transmembrana, que son esenciales para la homeostasis tisular
mediada por respuestas inmunitarias innatas [58,59]. Los macrófagos
renales juegan un papel importante en las respuestas inmunitarias
innatas y adaptativas a los patógenos y son mediadores importantes de la inflamación
procesos.
Durante el embarazo normal, el sistema inmunológico femenino
tiene que adaptarse a la presencia del feto semi-alogénico. Se han
Trimestre duplicando
embarazo,
Temprano
grávidas
trimestre
mujeres
primer
final
sus
del
no
al
en
el concentración
comparación
trimestre
tercer
con
del
en
la contradictorios
Resultados en
25
de
lacomparación
maternos
promedio
umbilical
reducen
niveles
en
25
un
en
del
Los%
se (OH)D
cordón
sangre
niveles
(OH)D
con
25
de
los principio
aumento
máximo
40-50%
alcanza
VDBP
con
un
de
al
un embarazadas,
comparación
trimestre
mujeres
tercer
antes
con
del
no
en comenzando
disminuir
término
a observado muchos cambios en la circulación periférica, tanto en la
respuesta inmune específica como innata. Se ha informado un aumento
del número de macrófagos activados circulantes durante el embarazo
y una activación fenotípica progresiva de los monocitos desde el primer
trimestre hasta el tercero [60]. Los macrófagos activados han
demostrado repetidamente una abundante producción extrarrenal de 1-
ÿ hidroxilasa [42,43]. En este punto, el número creciente de macrófagos
activados a medida que avanza el embarazo podría teóricamente
constituir el principal impulso para la producción renal de CYP27B1,
como resultado de la activación de la respuesta inmunitaria innata renal
•Circulación
sistémica
Placenta •Circulación
sistémica
Placenta en la membrana mitocondrial interna del túbulo contorneado proximal.
En este sentido, las células inmunitarias residentes en el riñón activadas
los
de
deD
la
1: implicaciones.
mecanismos
homeostasis
adaptativos
embarazo
posibles
vitamina
cambios
resumen
Tabla
ysus
en
de
lae
el adaptativo
Cambio Aumento
materno
calcitriol
de longitudinales
25(OH)D
Cambios
materna
en
la Asociación
25(OH)D
neonatal
materno
estado
del
del
de concentraciones
Aumento
VDBP
las
de
de de 23,25(OH)D:25-
hidroxivitamina
fibroblastos
crecimiento
relacionado
crecimiento
vitamina
proteína
VDBP:
FGF23:
péptido
PTH
rp:
1,
– unión
insulina
factor
PTH,
IGF-1:
factorD.
de
con
D.
dea

podrían proporcionar una fuente potencial de aumento de la síntesis de

ARNm de CYP27B1 en los riñones maternos con características
independientes de la PTH (fig. 2). Sobre esa base, el papel del riñón
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116 METABOLISMO CLÍNICO Y EXPERIMENTAL 86 (2018) 112 – 123
Fig. 2 – Modelo propuesto sobre el aumento de calcitriol renal durante el embarazo, como resultado de cambios inmunes adaptativos de la
inmunidad innata. IFN-ÿ: interferón –ÿ, ÿL-1ÿ: interleucina 1ÿ, IL-12: interleucina 1ÿ, ÿÿF-ÿ: factor de necrosis tumoral –ÿ.
las células inmunes residentes como la principal fuente ortotópica de
calcitriol, pero con características extrarrenales, podría ser el objetivo
de futuras investigaciones.
Otras hormonas también podrían contribuir a la biorregulación de
la 1ÿ-hidroxilasa, como la PTH-rP, el estradiol, la prolactina y el
lactógeno placentario [61]. Se ha planteado la hipótesis [62] de que un
posible factor regulador de CYP27B1 podría ser el péptido relacionado
con la PTH análogo de la PTH (PTH-rP), que es sintetizado por la
glándula paratiroides fetal y la placenta [63] y que aumenta durante el
embarazo. La PTH-rP podría llegar a la circulación materna y después
de unirse al receptor de PTH tipo 1 (PTHR1), podría inducir la
expresión génica de CYP27B1 en el riñón y catalizar la síntesis de
calcitriol [62].
El aumento en la síntesis de 1,25(OH)2D durante el embarazo se
ha asociado con el doble aumento observado en la
la absorción de calcio comienza en el primer trimestre del embarazo
humano y la acción principal de la 1,25(OH)2D en la absorción de
calcio intestinal transcelular y paracelular [58,64]. El calcitriol aumenta
la síntesis del canal selectivo de calcio epitelial (TRPV6) [65] y la
proteína de unión al calcio intracelular calbindina, particularmente en
condiciones de calcio bajo. También estimula la síntesis de la bomba
de extrusión de calcio PMCA1b, así como la expresión de las claudinas
2 y 12, una clase de componentes transmembrana importantes de las
uniones estrechas en el epitelio intestinal, implicadas en la absorción
de calcio paracelular [66,67]. Sin embargo, los resultados interesantes
de los modelos animales mostraron que el aumento neto en la
absorción de calcio podría no ser totalmente dependiente y explicarse
por el aumento del calcitriol [58]. La duplicación de la absorción
intestinal de calcio durante la mitad del embarazo en ratones y ratas
preñadas ha sido
se informó que precede al aumento de calcitriol y se concluyó que el
aumento en el aumento de calcitriol no es suficiente para explicar la
magnitud del aumento de la absorción intestinal de calcio durante el
embarazo [68,69]. Además, la absorción intestinal de calcio disminuyó
aproximadamente dos tercios en ratas severamente deficientes en
comparación con las ratas repletas de vitamina D y se encontraron
aumentos en la absorción fraccional de calcio en ratas preñadas con
deficiencia severa de vitamina D y ratones con ausencia de VDR [69-71].
Se especuló que la prolactina también podría tener un efecto sobre
el aumento de la absorción intestinal de calcio, como se demostró en
ratas preñadas con deficiencia de vitamina D tratadas con prolactina
[72]. Es de destacar que las concentraciones de prolactina durante el
embarazo aumentan en comparación con el estado sin embarazo
(hasta diez veces) y la lactancia (hasta dos veces).
Se ha encontrado que este aumento en la absorción intestinal de
calcio ocurre antes del aumento en el nivel de 1,25(OH)2D, lo que
sugiere que la absorción intestinal de calcio está mediada por factores
adicionales además de la vitamina D [70–71]. Estos hallazgos indican
que no está totalmente impulsado por el calcitriol y que otras hormonas
adicionales podrían contribuir a estimular la absorción de calcio en el
intestino. Los datos en animales indican que la hormona del crecimiento
placentario, la prolactina y el estradiol ejercen efectos estimulantes
independientes del calcitriol sobre la absorción de calcio durante el
embarazo [72-76]. Estos efectos están mediados por la expresión
mejorada de TRPV 5 y 6, calbindina y PMCA1, pero probablemente
también por un intercambiador de sodio/calcio presente en la
membrana basolateral intestinal (isoforma NCX1) identificado en el
intestino de rata [72–76]. Aunque faltan estudios en humanos
disponibles en el campo, se podría postular que estos factores también
podrían regular al alza el calcio
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absorción en condiciones de hipovitaminosis D materna profunda,
para mantener una mineralización esquelética adecuada del feto en
desarrollo.
La placenta, por otro lado, es un órgano vital para el mantenimiento
de un embarazo saludable y juega un papel crucial en la programación
del desarrollo fetal. La decidua facilita el intercambio nutricional feto-
materno y sirve como tejido endocrino al secretar una plétora de
biomoléculas, y también brinda "estabilidad y tolerancia inmunológicas"
para acomodar al feto en desarrollo [77,78]. Dado el papel fundamental
que desempeña la placenta en la mediación de los resultados del
embarazo, los estudios anteriores se han centrado en los mecanismos
que asocian el estado de la vitamina D materna y la función
placentaria, así como los resultados adversos del embarazo [77,78].
Al respecto, se ha documentado que la placenta, tiene sus propios
mecanismos que regulan el metabolismo de la vitamina D [77]. La 1-
ÿ-hidroxilasa, la 24-hidroxilasa, la VDBP y la VDR se han detectado
en cultivos de trofoblastos o en tejido placentario recién obtenido [79–
82]. Evidencia previa ha demostrado en la placenta humana la
presencia de 1ÿ hidroxilasa [79] junto con una disminución de la
inactivación catabólica a través de una disminución de 1,25(OH)2D3-24-
hidroxilasa en la decidua materna y el trofoblasto fetal [80], lo que
sugiere Síntesis de 1,25(OH)2D en la interfase materno-fetal y
características típicas de la síntesis extrarrenal de calcitriol. En
relación con VDR, se ha demostrado que su expresión génica y
proteica es mayor en tejido placentario y decidual durante el primer y
segundo trimestre en comparación con placentas a término [80,81],
de manera similar a la 1ÿ-hidroxilasa, con mayor niveles de expresión
que ocurren en las deciduas del primer trimestre. También se ha
descrito que la vitamina D2 se metaboliza en hidroxiderivados en la
placenta [82].
Varios reguladores hormonales han sido implicados en la síntesis
placentaria de calcitriol.
Se informó que IGF-1 aumenta el calcitriol local de manera
dependiente de la dosis en cultivos de placenta humana [83]. El IGF-1
estimula la biotransformación de 25(OH)D en calcitriol [83], mientras
que tanto la calcitonina como la PTH regulan las hidroxilasas
placentarias de la misma manera que el calcitriol y el AMPc, lo que
induce la actividad de 1,25(OH)2D3-24-hidroxilasa. mientras reprime
la expresión del gen 1ÿ hidroxilasa, favoreciendo así el catabolismo
de la vitamina D [80]. Recientemente, se informó que el FGF23
circulante induce la expresión de Cyp24A124-hidroxilasa en placentas
en ratones Hyp, un modelo animal de hipofosfatemia ligada al
cromosoma X, lo que da como resultado una disminución de las
concentraciones plasmáticas de 25(OH)D [84]. De gran interés clínico,
en un estudio previo, la expresión de 1-ÿ hidroxilasa placentaria se
asoció con las concentraciones maternas de 25(OH)D a mitad de la
gestación y el parto, lo que respalda el papel de la disponibilidad
adecuada de sustrato sérico y la producción placentaria de calcitriol
[85]. Estos hallazgos sugieren fuertemente que la expresión y la
actividad de la 1-ÿ-hidroxilasa placentaria, junto con la disponibilidad
de sustrato, son factores limitantes importantes para la síntesis de
calcitriol en la interfaz feto-materna.
Los efectos inmunomoduladores establecidos del calcitriol llevaron
a la hipótesis de que la 1,25(OH)2D generada localmente en la
placenta humana, aunque contribuye modestamente al aumento
sistémico general del calcitriol circulante, actúa como un regulador
autocrino/paracrino de la inmunidad a nivel fetal y materno. interfaz
para la aceptación del aloinjerto fetal
117
[77,78]. Los modelos de cultivo experimental de células deciduales
uterinas humanas de embarazos del primer y tercer trimestre
demostraron que la expresión de CYP27B1 está correlacionada con
la expresión del receptor tipo toll (TLR) y el tratamiento con
1,25(OH)2D resultó en una disminución de la síntesis de citoquinas
por parte de las células asesinas naturales y un aumento expresión
del péptido antimicrobiano catelicidina [86].
Además, el calcitriol estimuló de manera dependiente de la dosis
la secreción de estradiol y progesterona de cultivos de trofoblastos de
placenta humana, lo que indica que el calcitriol es un regulador
fisiológico de la esteroidogénesis placentaria [87]. La vitamina D
también se ha implicado en la exitosa invasión del trofoblasto
extravelloso humano. (EVT) de la decidua. En un estudio anterior
[88], EVT coexpresó ARNm y proteína para 1-ÿ-hidroxilasa y VDR, y
demostró la inducción de ARNm que codifica genes sensibles a la
vitamina D, 24-hidroxilasa (CYP24A1) y catelicidina después de 1,25-
( Tratamiento OH)2D3. Además, el tratamiento con EVT con
1,25(OH)2D3 aumentó significativamente la invasión de EVT en
comparación con los controles no tratados, lo que indica un papel
adicional de la vitamina D en la invasión de EVT durante la
placentación humana, lo que sugiere que la hipovitaminosis materna
podría contribuir a la alteración de la invasión de EVT y la preeclampsia.
Además, observaciones recientes de cohortes humanas
embarazadas revelaron concentraciones más altas de 24,25(OH)2D3
y concentraciones más bajas de 25(OH)D3, lo que indica una menor
activación y un mayor catabolismo de 25(OH)D3 en el tejido
placentario de madres con preeclampsia [89 ]. Como se demostró en
un estudio previo similar [90], esto probablemente fue el resultado de
la expresión y actividad restringidas de la 1ÿ-hidroxilasa en cultivos
de sincitiotrofoblastos humanos de embarazos preeclámpticos.
Por otro lado, se informó que la concentración materna de
25(OH)D superior a 100 nmol/L está asociada con la regulación a la
baja de la expresión del gen de la tirosina quinasa 1 similar a FMS
soluble (sFlt-1) y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). ,
en comparación con el subgrupo <100 ng/mL [91]. Dado que se ha
postulado que estos biomarcadores están involucrados en la
patogénesis de la preeclampsia, se hace evidente que lograr un
estado óptimo de vitamina D en la madre podría ser beneficioso para
prevenir el inicio de la patogénesis de la preeclampsia.
Como se señaló anteriormente, la placenta también contribuye
significativamente al paso transplacentario activo de calcio para una
acumulación óptima de minerales óseos [92]. Este proceso está
mediado por la expresión placentaria de proteínas fijadoras de calcio
como calbindina-D9k y 28k [92]. Curiosamente, se ha demostrado
que el VDR placentario es un predictor positivo de la longitud del
fémur fetal y se correlaciona positivamente con la transferencia de
calcio de la madre al feto [93], lo que sugiere que el crecimiento del
esqueleto fetal podría verse afectado por mecanismos dependientes
del VDR. Sin embargo, se ha sugerido que, al igual que la 1,25(OH)2D
sistémica, que no impulsa por completo la absorción intestinal de
calcio, los ratones fetales no requieren VDR para regular la
transferencia de calcio placentario y la mineralización esquelética [92].
En resumen, el aumento de las concentraciones circulantes de
1,25(OH)2D en la circulación sistémica y la placenta de la madre es
una observación notable. De acuerdo con los resultados disponibles
discutidos anteriormente, este fenómeno único facilita el desarrollo
óseo óptimo en el útero al lograr un balance de calcio positivo, pero
también al inducir efectos inmunosupresores, lo que lleva a la
generación de anergia de las células T de la sangre paterna.
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118 METABOLISMO CLÍNICO Y EXPERIMENTAL 86 (2018) 112 – 123
y antígenos fetales del sistema inmunitario materno [86,92] y la generación de
tolerancia materna sistémica y placentaria para un embarazo en curso
saludable. En este sentido, durante la gestación es importante la regulación
de la función inmune dependiente de la vitamina D, ya que es necesario un
balance adecuado del perfil de citoquinas para un embarazo exitoso.
Específicamente, el calcitriol podría desempeñar un papel doble dirigido a
regular la respuesta inmune innata y adaptativa mientras restringe la
inflamación exacerbada.
3.2. Efectos de la Deficiencia Materna de 25-Hidroxivitamina D
en el Embarazo
La evidencia disponible con respecto a la concentración materna de 25(OH)D
durante el embarazo es contradictoria, probablemente debido a las muestras
de estudio pequeñas, el diseño transversal y la falta de ajuste por variación
estacional. Bouillon et al. [94] midieron las concentraciones de 25(OH)D total
y libre en cuatro momentos diferentes (18, 32, 35 y 40 semanas) entre cuarenta
mujeres. Informaron una reducción de la 25(OH)D libre en todos los puntos
temporales durante el embarazo en comparación con los controles no
embarazadas. Por el contrario, las concentraciones totales de 25(OH)D durante
el embarazo no fueron significativamente diferentes de las de los controles no
embarazadas. Se encontraron variaciones estacionales en las concentraciones
totales de 25(OH)D al momento del parto; sin embargo, la temporada de
reclutamiento no se registró en este estudio.
En algunos estudios longitudinales se informó una disminución progresiva
en la 25(OH)D total desde el primer trimestre hasta el término [95,96], mientras
que otros informaron un aumento gradual en las concentraciones de 25(OH)D
a lo largo de los trimestres [97,98]. Los resultados comparados con controles
no embarazadas también son contradictorios entre los estudios disponibles
[97–99].
Se ha informado que la latitud, el color de la piel, la indumentaria y los
hábitos sociales de las poblaciones embarazadas contribuyen significativamente
a una alta prevalencia de hipovitaminosis D durante el embarazo [100]. Se ha
informado una mayor prevalencia de deficiencia de vitamina D en países con
latitudes más altas [100,101]. Sin embargo, aunque casi todos los países
mediterráneos europeos están ubicados en una latitud de 37 a 38 ° N, con
baja síntesis de previtamina D3 en invierno, los países con latitudes más altas
en Europa central y occidental (46 a 81 ° N) informan similar, o incluso menor,
prevalencia de deficiencia materna de vitamina D [102–103].
Las razones de este fenómeno podrían ser el alto consumo de pescado graso
(hasta 400 UI de vitamina D) en los países del norte de Europa, así como las
políticas de fortificación de alimentos con vitamina D en países como Suecia y
Finlandia [103].
El color de la piel también es un parámetro determinante del estado de la
vitamina D durante el embarazo [104,105]. Las mujeres embarazadas con
pigmentación más oscura tienen un mayor riesgo de desarrollar hipovitaminosis
D que las mujeres blancas [104]. Las mujeres embarazadas no blancas con
fototipos de piel oscura también tienen un mayor riesgo de desarrollar
hipovitaminosis D que las mujeres con fototipos de piel clara [104]. Esta
hipótesis se ve reforzada por estudios previos que sugieren que las razas
negra, asiática e hispana son predictores negativos del estado de la vitamina
D [105].
Factores adicionales que incluyen variaciones étnicas en los polimorfismos del
receptor de vitamina D (BsmI y FokI) también podrían estar involucrados en
este fenómeno [103].
El estilo de vestir parece ser un factor de riesgo de hipovitaminosis D
durante el embarazo. En un informe sistemático reciente [103], este fenómeno
fue evidente en estudios de
Los países musulmanes del Mediterráneo, ya que las mujeres con velo tienen
mayor riesgo de desarrollar hipovitaminosis D durante el embarazo que las
que no lo llevan de la misma región.
De hecho, el enfoque del estado de vitamina D que tenga en cuenta
características geográficas específicas, como la latitud, la radiación UVB y el
microclima, así como los hábitos sociales y dietéticos específicos, podría
mejorar la interpretación de las diferencias notificadas sobre el estado de
vitamina D en diferentes regiones geográficas.
La 25(OH)D materna atraviesa la barrera placentaria y representa la
reserva principal de vitamina D en el feto [98]. De hecho, las concentraciones
de 25(OH)D en suero fetal (sangre de cordón) se reducen en promedio un 25
% en comparación con el suero materno y se correlacionan bien con las
concentraciones de 25(OH)D en la madre [106,107].
Aunque una plétora de evidencia científica indica una relación causal
constante entre la disminución de 25(OH)D y 1,25(OH)2D en suero y placenta
y los resultados adversos del embarazo, el resumen de los ensayos aleatorios
disponibles ha arrojado resultados muy heterogéneos.
En 2004-2010, Hollis y sus colegas realizaron un ECA grande que investigó
la administración de suplementos de vitamina D a una población embarazada
que implicó la administración de suplementos a mujeres embarazadas con
menos de 16 semanas de gestación de forma doble ciego con hasta 4000 UI/
día de vitamina D3 hasta el parto . 108]. El objetivo del estudio era ver cuánta
vitamina D se requería para elevar las concentraciones maternas circulantes
de 25(OH)D a por lo menos 80 nmol/L o 32 ng/mL al final de la gestación, la
concentración circulante demostró suprimir la hiperparatia secundaria. rodismo
Los criterios de valoración fueron la seguridad de la dosificación, las
concentraciones circulantes alcanzadas de 25(OH)D materna, los parámetros
de crecimiento del lactante y la densidad mineral ósea de la madre y el
lactante. El principal hallazgo fue que una dosis de 4000 UI/día de vitamina D3
eleva de forma segura la 25(OH)D circulante a una concentración que,
independientemente de la raza, normaliza por completo el metabolismo de la
vitamina D y la homeostasis del calcio en el
mujeres embarazadas.
No se observaron eventos adversos atribuibles a la vitamina D
se informó la suplementación. De mayor interés, los datos de Hollis et al. [108]
cuando se analizó por intención de tratar, demostró claramente que el aumento
de la suplementación con vitamina D redujo las complicaciones del embarazo
y los partos por cesárea [108,109]. En una revisión actualizada reciente [110],
los datos de dos ensayos con 219 mujeres sugirieron que las mujeres que
recibieron suplementos de vitamina D pueden tener un riesgo menor de
preeclampsia que las que no recibieron ninguna intervención o recibieron
placebo.
Además, tres ensayos encontraron que la suplementación con vitamina D más
calcio redujo el riesgo de preeclampsia. Es importante tener en cuenta que los
ensayos que solo compararon diferentes dosis de suplementos de vitamina D
[108] encontraron efectos beneficiosos significativos de dosis altas de
suplementos de vitamina D (4000 UI/d) en comparación con dosis más bajas
(400 o 2000 UI/d) durante el embarazo sobre preeclampsia y cesárea. Estas
inconsistencias podrían estar relacionadas con el diseño del estudio (falta de
un resultado específico junto con el momento de la administración de
suplementos, inscripción de participantes con un estado heterogéneo de
vitamina D), dificultades en la interpretación del equilibrio de la vitamina D (falta
de determinación de la vida media plasmática) , régimen de suplementación
(administración de una amplia gama de regímenes, en términos de dosis, bolo
y forma) y suplementación de poblaciones con valores basales adecuados de
25(OH)D, lo que probablemente no contribuiría a
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METABOLISMO CLÍNICO Y EXPERIMENTAL 86 (2018) 112 – 123
efectos beneficiosos (para revisiones detalladas sobre el tema, consulte las
referencias [100, 111]).
3.3. Proteína de unión a la vitamina D sérica elevada en
El embarazo
Un número limitado de estudios ha determinado los cambios longitudinales de
las concentraciones de VDBP durante el embarazo [94,99].
La magnitud del aumento varió, con las concentraciones más altas alcanzando
un aumento del 40% al 50% en comparación con las mujeres no embarazadas,
con un máximo al comienzo del tercer trimestre antes de comenzar a disminuir
a término. El aumento de VDBP estuvo acompañado por un aumento en las
concentraciones de calcitriol en la mayoría de los estudios disponibles [94,99].
Como era de esperar, fue evidente una asociación negativa entre las
concentraciones de 25(OH)D libre y DBP, lo que resultó en una disminución
constante de 25(OH)D libre de 15 a 36 semanas [99]. Las implicaciones de
este hallazgo están bajo investigación, teniendo en cuenta que el mecanismo
de transporte de megalina-cubilina también funciona en la placenta [29].
Curiosamente, Chun y sus colegas han propuesto recientemente una hipótesis
viable considerando un papel para VDBP en la discriminación de tejidos de
25 (OH) D2 y 25 (OH) D3. Dado que la 25(OH)2 se une a la VDBP con menor
afinidad que la 25(OH)D3, el riñón preferiría utilizar este último metabolito,
mientras que las células del sistema inmunitario podrían beneficiarse de una
reserva mayor de 25(OH)D2 para el péptido antimicrobiano . inducción [112].
La VDBP se expresa en la superficie celular de los trofoblastos placentarios
humanos durante el embarazo humano normal [113]. Esto ha llevado a sugerir
que el aumento de VDBP durante el embarazo podría ser el resultado de una
alta tasa de recambio de trofoblastos que están en contacto directo con la
sangre materna [113]. La desregulación de VDBP se ha implicado en la
patogenia de la preeclampsia y el parto prematuro [113-116]. Curiosamente,
la inducción de hipoxia en trofoblastos placentarios cultivados resultó en una
expresión reducida de VDBP [115]. Por otro lado, estudios proteómicos en
análisis en gel sugirieron que el parto prematuro espontáneo [116] está
asociado con una mayor expresión de VDBP. Además, en un grupo de mujeres
embarazadas sanas, se informó una concentración general más alta de VDBP
en el líquido cervicovaginal (recolectado entre 40 y 125 días antes del parto)
en mujeres con parto prematuro en comparación con aquellas con parto a
término [117]. Esto ha llevado a la formulación de la hipótesis reciente de que
la concentración de VDBP puede ser un predictor potencial de trabajo de parto
prematuro [116,117]. De mayor interés, los hallazgos recientes involucran a
VDBP, por otro lado, en la expresión de aminotransportadores placentarios
específicos, que a su vez pueden estar involucrados en la regulación de la
transferencia de aminoácidos a la descendencia [118].
En un reciente estudio anidado de casos y controles, se evaluaron las
concentraciones de VDBP y 25(OH)D durante el embarazo entre 113 mujeres,
cuyos hijos desarrollaron posteriormente diabetes tipo 1 y 220 controles [119].
La VDBP y la 25(OH)D aumentaron significativamente por semana de
gestación y fueron más bajas en los casos que en los controles. Las
concentraciones más bajas de VDBP en el tercer trimestre tendieron a estar
asociadas con un mayor riesgo de diabetes tipo 1 en la descendencia.
Teóricamente, VDBP posiblemente podría regular las grandes cantidades de
progesterona producidas por el trofoblasto placentario durante el segundo y
tercer trimestre del embarazo humano y, en estas circunstancias, la
concentración de VDBP asumirá el papel de un factor plasmático importante.
119
proteína transportadora de progesterona al menos durante la gestación tardía.
Aparte de sus funciones fundamentales en la cinética de la vitamina D, se
necesitan estudios futuros para aclarar el papel potencial de VDBP como
regulador inmunitario durante el embarazo.
4. Conclusiones y Perspectivas Futuras
La homeostasis de la vitamina D durante el embarazo manifiesta cambios
significativos que conducen a un estado dinámico único, con el fin de cumplir
con el desarrollo embrionario óptimo y la regulación inmunitaria del embarazo
en curso. Específicamente, se evidencian aumentos significativos en el
calcitriol sérico materno y VDBP, sin cambios en las concentraciones séricas
de 25 (OH) D o calcio, junto con la dependencia de las reservas neonatales
de vitamina D de las maternas. Un actor clave en este nuevo estado de
equilibrio de la vitamina D es la necesidad de tolerancia inmunológica de la
madre hacia el feto, que se ve afectado en gran medida por la placenta y que
se ha considerado como el principal contribuyente de la regulación inmunitaria
en la interfaz materno-fetal. Sobre esa base, se debe acceder a cualquier
resultado adverso del embarazo asociado con la hipovitaminosis D desde la
perspectiva de la desregulación inmune tanto a nivel sistémico como
placentario. Se necesitan más estudios para dilucidar por completo las vías
terapéuticas potenciales de la suplementación con vitamina D para los
trastornos autoinmunes durante el embarazo.
Contribuciones de los autores
Spyridon Karras escribió el primer borrador del manuscrito. Todos los autores
han contribuido en la redacción del manuscrito en su forma final.
Fondos
Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de
financiación en los sectores público, comercial o sin fines de lucro.
Declaración de divulgación
Nada que revelar.
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