INTRODUCCIÓN

_ ALA
ESTEREOQUÍMICA
Y AL ANÁLISIS
CON FORMACIÓN AL

Miembro de El Colegio Nacional

Profesor Titular e Investigador del Centro de Investigación
y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional

El Colegio Nacional
I N T R O D U C C I Ó N A L A ESTEREOQUÍMICA
Y A L ANÁLISIS C O N F O R M A C I O N A L
 INTRODUCCIÓN
ALA
ESTEREOQUÍMICA
Y AL ANÁLISIS
CONFORMACIONAL

Ensebio Juaristi

Miembro de El Colegio Nacional

Profesor Titular e Investigador del Centro de Investigación
y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional

EL COLEGIO NACIONAL
México, 2007
QD481
J84
2007
Juaristi Eusebio
Introducción a la estereoquímica y al análisis conformacional / Eusebio
Juaristi [coordinación editorial Rosa Campos de la
R o s a ] . - México, D. F. : El C o l e g i o Nacional, 2007.
298 p.
I S B N 970-640-333-7

1. Estereoquímica. I. Campos de la Rosa, Rosa, ed. II t.

I I I . El C o l e g i o Nacional

Coordinación Editorial: Rosa Campos de la Rosa

Primera edición: 2007

D. R. © 2007. EL C O L E G I O N A C I O N A L
Luis González O b r e g ó n núm. 23, Centro Histórico
C. P. 06020, M é x i c o , D. F.
T e l é f o n o s 57 89 43 30, 57 02 18 78 Fax 57 02 17 79

ISBN: 970-640-333-7

Impreso y hecho en M é x i c o
Printed and made in México

C o r r e o electrónico: colnal@mx.inter.net
Página: http://www.colegionacional.org.mx
 CONTENIDO

Prólogo

CAPÍTULO 1
Quiralidad
1.1. ESTRUCTURA MOLECULAR
1.2. ORIGEN DE LA QUIRALIDAD EN LOS COMPUESTOS
ORGÁNICOS
1.3. Á T O M O S ESTEREOGÉNICOS
BIBLIOGRAFÍA

CAPÍTULO 2
Configuración absoluta
2.1. DETERMINACIÓN DE LA CONFIGURACIÓN ABSOLUTA
EN COMPUESTOS QUIRALES
2.2. PROYECCIONES DE FISCHER
2.3. SISTEMA DE NOMENCLATURA D, L
2.4. SISTEMA DE NOMENCLATURA R, S
2.5. CORRELACIÓN DE LA CONFIGURACIÓN ABSOLUTA .
BIBLIOGRAFÍA

CAPÍTULO 3
Propiedades fisicoquímicas en las moléculas quirales.
3.1. INTRODUCCIÓN
3.2. ACTIVIDAD ÓPTICA
3.3. DISPERSIÓN ROTATORIA ÓPTICA
3.4. L A REGLA DEL OCTANTE
3.5 E L M É T O D O DE L O S QUASI-RACEMATOS 52
BIBLIOGRAFÍA 54

CAPÍTULO 4
Descriptores estereoquímicos 57
4.1 I N T R O D U C C I Ó N 57
4.2.a. Los símbolos (R) y (S) 57
4.2.b. Los ejes y planos de quiralidad 60
4.2.c. Los descriptores (Re) y (Si) 64
4.2.d. Helicidad (P o M). 65
4.3.a. Los descriptores cisy trans 65
4.3.b. Los símbolos (E)y(Z) 67
4.4. Los símbolos cyt 69
4.5.a. Los descriptores eritroy treo. 71
4.5.b. El descriptor meso 72
4.6.a. Los símbolos D y L 73
4.6.b. Los descriptores endo y exo 74
4.6.c. Los descriptores sin y anti 75
4.6.d. Los símbolos oc ;y (3 76
4.6.e. El descriptor ent 76
4.6.f. El símbolo ^ 77
4.7.a. La nomenclatura like,unlike 79
BIBLIOGRAFÍA 81

CAPÍTULO 5
Estereoquímica de las reacciones orgánicas 83
5.1. I N T R O D U C C I Ó N 83
5.2. S U S T I T U C I Ó N N U C L E O F Í L I C A B I M O L E C U L A R ( S 2 )
N 85
5.3. S U S T I T U C I Ó N N U C L E O F Í L I C A I N T E R N A ( S i >
N 88
5.4. S U S T I T U C I Ó N ELECTROFÍLICA B I M O L E C U L A R ( S 2 ) E 89
5.5. E L I M I N A C I Ó N B I M O L E C U L A R ( E >
2 90
5.6. E L I M I N A C I Ó N sin 93
5.7. A D I C I O N E S sin 96
5.8. A D I C I O N E S anti 97

vi
5.9. ^ O R D E N A M I E N T O S 99
BIBLIOGRAFÍA 100

CAPÍTULO 6
Proquiralidad 103
6.1. HETEROTOPICIDAD 103
6.2. CRITERIOS EMPLEADOS PARA IDENTIFICAR
LIGANDOS HETEROTÓPICOS 104
6.3. A N A L O G Í A ENTRE HETEROTOPICIDAD E ISOMERISMO 107
6.4. CARAS HETEROTÓPICAS 108
6.5. RESUMEN 111
6.6. CONSECUENCIAS DE L A HETEROTOPICIDAD 112
6.7. A N A L O G Í A DE L O S L I G A N D O S Y CARAS E N A N T I O T Ó P I C A S
C O N LAS PUERTAS DE U N ROPERO 117
BIBLIOGRAFÍA 118

CAPÍTULO 7
Síntesis orgánicas asimétricas: principios 119
7 . 1 . I M P O R T A N C I A DE LAS SÍNTESIS ASIMÉTRICAS 119
7.2. ASPECTOS HISTÓRICOS 122
7.3. C O N D I C I O N E S PARA U N A SÍNTESIS ASIMÉTRICA
EFICIENTE 126
7.4. CONSIDERACIONES ENERGÉTICAS 127
BIBLIOGRAFÍA 133

CAPÍTULO 8
PUREZA ENANTIOMÉRICA 135
8.1. INTRODUCCIÓN 135
8.2. M E D I C I Ó N DE L A R O T A C I Ó N Ó P T I C A 136
8.3. M É T O D O S CROMATOGRÁFICOS 139
8.4. D E T E R M I N A C I Ó N DE L A PUREZA E N A N T I O M É R I C A
MEDIANTE L A RESONANCIA M A G N É T I C A NUCLEAR 144
BIBLIOGRAFÍA 150

Vil
CAPÍTULO 9
Resolución d e racematos 151
9.1. INTRODUCCIÓN 151
9 . 2 . R E S O L U C I Ó N M E D I A N T E L A SEPARACIÓN M A N U A L
DE CRISTALES E N A N T I O M É R I C O S 152
9 . 3 . R E S O L U C I Ó N M E D I A N T E L A CONVERSIÓN
A DIASTEREÓMEROS 153
9.4. RESOLUCIÓN ENZIMÁTICA 158
9 . 5 . R E S O L U C I Ó N CROMATOGRÁFICA 165
BIBLIOGRAFÍA 166

C A P Í T U L O 10
Síntesis asimétricas vía un catalizador quiral 169
10.1. INTRODUCCIÓN 169
1 0 . 2 . H L D R O G E N A C I Ó N C A T A L Í T I C A ASIMÉTRICA . 170
1 0 . 3 . P R O D U C C I Ó N I N D U S T R I A L DE L A L - D O P A 172
1 0 . 4 . M E C A N I S M O DE L A R E A C C I Ó N DE K N O W L E S 174
1 0 . 5 . SÍNTESIS DEL FÁRMACO T R I M O P R O S T I L V Í A
CATÁLISIS H O M O G É N E A 177
1 0 . 6 . SÍNTESIS ASIMÉTRICA C A T A L Í T I C A DEL Á C I D O
(S)-MÁLICO 180
1 0 . 7 . HlDROGENACIÓN CATALÍTICA HETEROGÉNEA 181
10.8. CONDENSACIÓN ALDÓLicAASIMÉTRICA 182
1 0 . 9 . REACCIONES DE M I C H A E L ASIMÉTRICAS 183
10.10. REACCIONES REFORMATSKY ASIMÉTRICAS 185
BIBLIOGRAFÍA 185

C A P Í T U L O 11
Síntesis asimétricas a partir d e sustratos quirales 187
11.1. INTRODUCCIÓN 187
11.2. REACCIONES DE C R A M Y P R E L O G 187
11.3. L O S O X A T I A N O S QUIRALES DE ELIEL: SÍNTESIS
ASIMÉTRICA DE A L C O H O L E S TERCIARIOS Q U I R A L E S . . . . 1 9 4

viii
1 1 . 4 . A D I C I Ó N DE E N O L A T O S QUIRALES DERIVADOS
DE L A G L I C I N A A A L D E H Í D O S Y CETONAS,
EN L A PREPARACIÓN DE AMINOÁCIDOS
ENANTIOMÉRICAMENTE PUROS 197
BIBLIOGRAFÍA 203

C A P Í T U L O 12
Reacciones asimétricas e n t r e sustrato aquiral
y reactivo quiral 205
12.1. INTRODUCCIÓN 205
1 2 . 2 . SÍNTESIS DE COMPUESTOS ENANTIOMÉRICAMENTE
PUROS V Í A ORGANOBORANOS QUIRALES 205
1 2 . 3 . R E D U C C I Ó N ASIMÉTRICA C O N DERIVADOS QUIRALES
DEL HIDRURO DE L I T I O Y A L U M I N I O 214
1 2 . 4 . ADICIONES ASIMÉTRICAS A COMPUESTOS
CARBONÍLICOS a,(3-lNSATURADOS 219
BIBLIOGRAFÍA 223

CAPÍTULO 13
M é t o d o s misceláneos para el control
d e la estereoquímica 225
13.1. INTRODUCCIÓN 225
1 3 . 2 . E S T E R E O C O N T R O L MEDIANTE L A CONDENSACIÓN
ALDÓLICA 226
1 3 . 3 . ESTEREOQUÍMICA DE L A A D I C I Ó N DE D I T I A N I L
L I T I O S A CICLOHEXANONAS 238
BIBLIOGRAFÍA 241

C A P Í T U L O 14
El análisis conformacional 243
14.1. INTRODUCCIÓN 243
1 4 . 2 . D E S A R R O L L O DEL ANÁLISIS CONFORMACIONAL 244
1 4 . 3 . L A CONFORMACIÓN DE MOLÉCULAS ACÍCLICAS 246
1 4 . 4 . CONFORMACIONES D E L C I C L O H E X A N O 251

ix
14.5. LA C O N F O R M A C I Ó N DE O T R O S CICLOALCANOS 256
BIBLIOGRAFÍA 260

C A P Í T U L O 15
El análisis conformacional de 1,3-dioxanos
monosustituidos 261
15.1. I N T R O D U C C I Ó N 261
15.2. EL 1,3-DIOXANO 262
15.3. L,3-DIOXANOS2-SUSTITUIDOS 263
15.4. EQUILIBRIOS CONFORMACIONALES EN 1,3-DIOXANOS
C O N SUSTITUYENTES POLARES EN C ( 5 ) 267
15.5. C O M P O R T A M I E N T O CONFORMACIONAL DE LOS GRUPOS
¿-BUTIL-TIO, ¿-BUTIL-SULFINILO Y ¿-BUTIL-SULFONILO
ENC(5) 272
BIBLIOGRAFÍA 276

C A P Í T U L O 16
El análisis conformacional de 1,3-ditianos
monosustituidos 279
16.1. I N T R O D U C C I Ó N 279
16.2. PREFERENCIA CONFORMACIONAL DE LOS GRUPOS
A L Q U I L O EN LAS POSICIONES 2,4 Y 5
DE 1,3-DITIANOS 280
16.3. 1,3-DITIANOS C O N SUSTITUYENTES POLARES EN C ( 5 ) 283
16.4. E S T U D I O DEL EFECTO ANOMÉRICO EN 1,3-DITIANOS
C O N SUSTITUYENTES POLARES EN C ( 2 ) 286
16.5. INTERACCIONES ANOMÉRICAS S-C-P. 292
BIBLIOGRAFÍA Y NOTAS 295

X
 INMEMORIAM

Eusebio Juaristi Müanesio

Mi padre venerado hasta la Eternidad
 PRÓLOGO

En diciembre de 1970 tuve la fortuna de asistir al curso

que sobre análisis conformacional impartieron los docto-
res X o r g e A. Domínguez, Ernest L. Eliel y Pedro A. Leh-
mann, en la Universidad Autónoma de Guadalajara. Es-
tos Profesores excepcionales me motivaron a continuar
el estudio de la estereoquímica tanto en la tesis de licen-
ciatura como en la doctoral, y a contribuir así fuera mo-
destamente, al impulso de la enseñanza y de la aplicación
de la química tridimensional en México.
La presente obra está dirigida a los estudiantes con
nivel de licenciatura o posgrado en química, y reúne los
aspectos más importantes del tema, como son: la quira-
lidad, la determinación de las configuraciones absolutas,
las propiedades quirópticas, los descriptores estereoquí-
micos, la estereoquímica de algunas reacciones orgáni-
cas, la proquiralidad, las síntesis asimétricas, la determi-
nación de la pureza óptica, los métodos de resolución de
racematos, el análisis conformacional de los alcanos y el
análisis conformacional de compuestos heterocíclicos.
Cada capítulo está profusamente ilustrado (para un
total de 205 esquemas, además de tablas y figuras adicio-
nales) con el objeto de facilitar la comprensión de todos
los conceptos, y cada capítulo se complementa con la bi-
bliografía apropiada (280 citas) para que el lector inte-
resado pueda consultar los artículos de investigación
originales.

xiii
 Este libro no sería una realidad sin la ayuda de mis
expertas secretarias, las señoras Laura Valencia y N o e m í
Munguía, quienes mecanografiaron el manuscrito origi-
nal en su totalidad. Agradezco también al doctor Jaime
Escalante de la UAEM y al Q.F.B. R o b e r t o Melgar del Cin-
vestav-lPN por sus valiosos comentarios. Finalmente, el apo-
yo e c o n ó m i c o y la asistencia p o r parte de El Colegio
Nacional permiten ahora la preparación de la presente
edición.

EUSEBIOjUARISTI

México, D.F., enero de 2007

xiv
 CAPÍTULO 1

QUIRALIDAD

1.1. E S T R U C T U R A M O L E C U L A R

La química es la disciplina científica que estudia la mate-

ria y sus transformaciones; c o m o tal, uno de sus objetivos
fundamentales es el c o n o c e r en forma precisa la estruc-
tura de las moléculas que forman parte de la materia.
Los aspectos más generales que definen la estructura
molecular son cuatro:
( 1 ) La constitución, que se refiere a la clase de átomos que
forman parte de la molécula; p o r ejemplo, 2 carbonos, 6
hidrógenos y 1 o x í g e n o en la molécula de etanol.
(2) La conectividad, que describe c ó m o están unidos los
átomos entre sí. Así, aunque la molécula del éter metílico
consta también de los mismos tipos de átomos que cons-
tituyen al etanol, la manera en que dichos átomos están
unidos es distinta:

H H H H
H—C—O—C—H
H H H H
Etanol Éter metílico
 El etanol y el éter metílico son isómeros ya que mues-
tran la misma constitución p e r o difieren en la forma en
que sus átomos constituyentes están enlazados entre sí.
(3) La configuración. A mediados del siglo X I X se conocían
varios ejemplos de sustancias con la misma constitución y
conectividad p e r o a pesar de esto distintas. P o r ejemplo,
el ácido oc-hidroxipropiónico (ácido láctico) aislado p o r
Scheele de la leche agria en 1780 n o es idéntico al ácido
a-hidroxipropiónico encontrado p o r Berzelius en los teji-
dos musculares en 1807. Así, Engelhard estableció en
1848 que el ácido proveniente del músculo es dextrógiro
(+) mientras el obtenido p o r fermentación d e la leche es
levógiro ( - ) .
Los trabajos de Pasteur (ca. 1848) con los ácidos tar-
táricos, que presentan el mismo efecto (misma constitu-
ción y conectividad p e r o distintas estructuras químicas),
condujeron en 1874 a la proposición p o r van't H o f f ' y
1 2

L e Bel ' de que las moléculas que presentan asimetría lo

2 3

hacen debido a que poseen átomos de carbono susti-

tuidos con 4 ligandos diferentes y orientados a las esquinas
de un tetraedro, en cuyo centro está situado el átomo de
carbono. Efectivamente, puede apreciarse fácilmente que
la molécula C ^ j es asimétrica y puede existir en dos for-
a cc

mas n o superponibles y p o r lo tanto isoméricas (figura 1).

 Puede también apreciarse en la figura 1 que las es-
tructuras representadas guardan una relación de imá-
genes en un espejo, que es la misma situación que
presentan una mano derecha y una mano izquierda. Con
base en esta analogía, se dice que las moléculas de la
figura 1 son quirales (de quiros = mano, en g r i e g o ) , y que
los carbonos responsables de la asimetría son centros de
quiralidad ( C * ) .
Así pues, la existencia de 2 formáis isoméricas para los
ácidos de Berzelius y Scheele se explica fácilmente con
base en la distinta distribución tridimensional {distinta estereo-
química) de los átomos que las constituyen (figura 2 ) .

Figura 2.

Las moléculas de ácido (d- y /-) láctico en la figura 2

difieren en configuración, es decir en la orientación en el
espacio de los sustituyentes alrededor del centro de qui-
ralidad, y guardan una relación de imágenes en un
espejo; a los pares de moléculas con estas características
se les c o n o c e c o m o enantiómeros. Las moléculas enantio-

3
méricas muestran idénticas propiedades físicas (punto de
fusión, índice de refracción, acidez, etc.) y termodiná-
micas (energía libre, entalpia, entropía, etc.) excepto en
ambientes asimétricos (capítulo 3 ) .
En su definición más general, la configuración de una
molécula de constitución definida se refiere al arreglo en
el espacio de sus átomos, excluyendo aquellos arreglos
que resulten de rotación alrededor de enlaces sencillos.
U n ejemplo importante diferente al enantiomerismo lo
constituyen las olefinas di- o polisustituidas. P o r ejemplo,
el cis- y ¿raw^dibromoeteno son isómeros configuracio-
nales aunque no poseen un centro de quiralidad. En este
caso, la configuración se refiere a la distribución de los
sustituyentes en el mismo lado (cis) o en lados opuestos
(trans) del doble enlace/ (figura 3 ) .

Br Br Br H

H H H Br
cis-l,2-dibromoeteno transí ,2-dibromoeteno
Figura 3.

Los isómeros configuracionales que no son enantió-

meros entre sí, se denominan diastereómeros. D e esta ma-
nera, el cis-y ¿rans-l,2-dibromoeteno son moléculas dias-

+
Una discusión más completa de los sistemas de nomenclatura estereo-
química se desarrollará en la sección 3 del capítulo 4 (Descriptores este-
reoquímicos).

4
tereoméricas. O t r o ejemplo lo constituyen las estructuras
diastereoméricas I y III del ácido tartárico, mientras que I
y II son formas enantioméricas (figura 4 ) .

C0 H 2 C0 H 2 C0 H 2

H-C-OH HO—C^H r*-C^OH

HO—C-H H-C-OH H—C-OH
I I I

C0 H 2 C0 H 2 C0 H 2

I II III

Figura 4.1 y II son enantiómeros, I y III son diastereómeros, II y III son

diastereómeros.

(4) La conformación se refiere a la orientación en el es-

pacio de una molécula debida a giros alrededor de enlaces
sencillos. Así, el 1,2-dicloroetano existe c o m o una mezcla
de moléculas gauche y anti, que se interconvierten rá-
pidamente a temperatura ambiente, pues la barrera ener-
gética para la interconversión es de tan sólo 3-5 kcal/
mol. En contraste, la energía de activación para la inter-
conversión de las olefinas es de aproximadamente 40
kcal/mol, p o r lo que esencialmente no ocurre a tempe-
ratura ambiente (figura 5 ) .
Existen p o r supuesto moléculas en las que el giro al-
rededor de enlaces sencillos está muy restringido, p o r lo
que la barrera de interconversión es tan alta que los

5
confórmeros se pueden separar a temperatura ambiente.
Por conveniencia, estos estereoisómeros se clasifican
c o m o diastereómeros, y se caracterizan por una energía
de activación de interconversión > 20 kcal/mol. Los pro-
cesos con E < 20 kcal/mol ocurren espontáneamente a
a c t

25°C y se clasifican c o m o equilibrios conformacionales.

H Cl H

gauche- anti- gauche-

.1,2-dicloroetano 1,2-dicloroetano 1,2-dicloroetano

/c=c\ — r\
CH 3 CH 3 CH 3 H
\ / 500°C \ /

H H H CH 3

c¿s-2-buteno trans-2-buteno

Figura 5.

Así, existen varios bifenilos onfo-sustituidos en los que el

giro alrededor del enlace sencillo C-C está impedido p o r
la tensión estérica que se genera entre los grupos en las
posiciones orto (figura 6a). Así mismo, existen enlaces do-
bles que p o r mecanismos de conjugación con sus sustitu-
yentes presentan barreras de interconversión muy bajas
(figura 6 b ) .

6
 o
b )
Me N
2 H Me N2 C-OMe
\ / Eact w \ /
c=c ^ w
c=c
/ V <20kcal/mol / \
H ^C-OMe H

r t
H

Me N
K I
2 H
l_l
Me
- -
N 2 C-OMe
\ .

c-^c^ — c-gc
/ ~w / \
v

H C-OMe H H
"O
Figura 6.

1.2. O R I G E N D E L A Q U I R A L I D A D E N L O S C O M P U E S T O S
ORGÁNICOS 4

La quiralidad es una propiedad netamente geomé-

trica: un objeto es quiral cuando no es superponible con
su imagen en el espejo, y es aquiral cuando sí lo es. C o m o
ya se mencionó en la primera sección, el ejemplo más
común son la mano derecha e izquierda de una persona;
otro ejemplo lo constituyen un tornillo de cuerda dere-
cha y uno de cuerda izquierda.

7
 A l extender este concepto a las moléculas orgánicas
debe recordarse que éstas, en contraste con los objetos
rígidos, son especies conformacionalmente móviles, y p o r
lo tanto para determinar su superponibilidad (con-
gruencia) con su imagen en el espejo, todos los posibles
confórmeros deben ser analizados.
U n m é t o d o alternativo más satisfactorio para estable-
cer si una molécula es quiral o aquiral consiste en la de-
terminación de los elementos de simetría presentes en la
misma. Los elementos de simetría de interés en la este-
reoquímica son cuatro: 5

(1) Ejes sencillos de simetría, cuando la operación sobre

un eje C , donde n = 360°/girc>°, conduce a una estruc-
n

tura indistinguible de la inicial. Por ejemplo,

(2) Plano de reflexión ( a ) , corresponde a un plano de si-

metría que divide la molécula en 2 mitades idénticas.
Puede visualizarse también c o m o un espejo plano en el

8
que una mitad de la molécula refleja su imagen enantio-
mérica:

a:
V

(3) Punto de simetría (i), es un punto formal en el centro

de la molécula con referencia al cual cada átomo pre-
sente encuentra su equivalente al extender una línea
imaginaria de la misma longitud que la que lo une a i:

(4) Los ejes de rotación-reflexión (S ) están presentes en mo-

n

léculas que al ser giradas en dicho eje un ángulo de

360°/n, y son entonces reflejadas a través de un plano
perpendicular al eje, producen una estructura idéntica a
la original. Por ejemplo:
+

Puede apreciarse que los elementos de simetría Sj y S% son equivalentes a o"

+

e i, respectivamente.

9
 Una molécula es aquiral cuando posee alguno de los
elementos de simetría S , i, G. Una molécula quiral no
n

posee dichos elementos (simetría reflexional), y no mos-

trará congruencia (superposición) con su imagen en el
espejo en cualquier conformación que se examine.
En este contexto, es necesario definir la relación entre
los términos quiral o asimétrico, que no son sinónimos.
Todas las moléculas quirales son disimétricas ya que care-
cen de los elementos de simetría S , i, G; sin embargo,
n

una molécula disimétrica pudiera poseer uno o más ejes

simples de simetría (ejes C ). Las moléculas asimétricas,
n

por otro lado, son aquellas moléculas quirales con nin-

gún elemento de simetría. U n ejemplo de moléculas asi-
métricas son los enantiómeros de bromoclorofluorome-
tano I V y V.

Br Br

Cl Cl

IV V

Una molécula asimétrica es por necesidad disimétrica,

pero una molécula disimétrica no necesariamente es asi-
métrica. U n ejemplo sencillo de una molécula disimétrica

10
que no es asimétrica es cada uno de los enantiómeros del
¿r<2ns-l,2-dimetilciclohexano, V I o VIL

VI VII

Aunque cada enantiómero es superponible consigo

mismo después de un giro de 180° alrededor de un eje
que bisecta a la molécula entre los grupos metilo (es de-
cir la molécula posee un eje C de simetría), ambas mo-
2

léculas carecen de simetría p o r reflexión (S , i, o a ) y n

por lo tanto n o son superponibles: son estereoisómeros

enantioméricos. 6

1.3. Á T O M O S E S T E R E O G É N I C O S 7

Aunque la quiralidad en muchas moléculas es el resul-

tado de la presencia de un carbono tetraedral con 4
sustituyentes diferentes ( C * ) , la existencia de dicho áto-
m o en un compuesto no es una condición necesaria ni
suficiente para la quiralidad. Así, los bifenilos de la figura
6 o los espíranos V I I I y I X son compuestos quirales que
no cuentan con carbonos tetraedrales de 4 sustituyentes
distintos/

+
E1 término "carbono quiral" se emplea frecuentemente, aunque es logís-
ticamente incorrecto.

íi
 Así mismo, los dos diastereómeros X y X I del ácido
2,3,4-trihidroxiglutárico son aquirales a pesar de contener 3
carbonos tetraedrales con 4 sustituyentes distintos.

Es así que Mislow y Siegel han definido c o m o átomo

estereogénico a un átomo unido a varios grupos de tal natu-
raleza que el intercambio de dos grupos producirá un
estereoisómero. El nuevo estereoisómero será un enan-
7

tiómero o un diastereómero de la molécula original de-

pendiendo de si existen o no átomos estereogénicos
adicionales. De esta forma, los carbonos tetraedrales C-3
en los estereoisómeros quirales X I I y X I I I del ácido 2,3,4-
trihidroxiglutárico no son estereogénicos ya que poseen 2
ligandos idénticos (-CHOHCO2H) cuya transposición
sólo regenera al estereoisómero original.

12
 C0 H 2 CO H z

H»K>-OH HO-O-H
H»K>-OH HO-O-H
HO»-0-H H»K>-OH
C0 H 2 C0 H 2

XII XIII

En contraste, los carbonos C-3 en X y X I son estereo-

génicos (el intercambio de los ligandos -CHOHCO2H
produce un nuevo diastereómero) a pesar de residir en
el plano de simetría que elimina la quiralidad en dichas
moléculas.
Existen otros elementos químicos que comparten con
el carbono el potencial para ser átomos estereogénicos,
los cuales casi siempre {vide supra) confieren quiralidad a
una molécula. Así, los elementos que comparten el mis-
m o grupo I V de la Tabla Periódica con el carbono pue-
den constituirse en átomos estereogénicos al contar con
4 ligandos diferentes. Efectivamente, en 1959 se descu-
brieron los primeros ejemplos de moléculas quirales por
la presencia de Si*, c o m o es el fenilmetilnaftilmetoxisilano,
XIV, que fue preparado por Sommer en ambas formas
enantioméricas. 9

^6H5

CH —Si—OCH3
3

XIV

13
 Compuestos quirales conteniendo al germanio, G e * , 10

y al estaño, Sn*, c o m o los átomos estereogénicos tam-

11

bién son conocidos.

La estructura piramidal en la molécula del amoniaco
sugiere que las aminas terciarias del tipo R R ' R " N deben
existir en formas enantioméricas ya que carecen de un
plano de simetría. Sin embargo, todos los intentos para
preparar dichos compuestos quirales han fallado pues la
energía de activación para su interconversión es muy
baja ( E ~ 5 kcal/mol; sumamente rápida a temperatura
a c t

ambiente) (figura 7 ) . 1 2

Figura 7.

La estabilidad configuracional p u e d e alcanzarse en

aquellos compuestos en los que el á t o m o de nitrógeno
es parte de un anillo p e q u e ñ o c o m o el de las aziridinas
diastereoméricas X V y X V I . 1 3

XV XVI

14
 Además, en aquellos compuestos en los que el nitró-
geno está tetracoordinado, la hibridación de este hetero-
átomo es similar a la del carbono sp , p o r lo que puede 3

actuar c o m o un átomo estereogénico. Las sales de amonio

X V I I fueron preparadas desde 1899 y los óxidos de ami-
na X V I I I se han obtenido en sus formas enantioméricas
14
puras.

? H
3 CH 3

C H-N-C H
2 3 7 ^^^f °
C HB'
4 Cl- 2
c H
6 5

XVII XVIII

A diferencia de la barrera de inversión del nitrógeno

en aminas n o cíclicas ( E ~ 5 kcal/mol), las energías de
a c t

inversión para las fosfinas y las arsinas son mucho más

altas: 30 kcal/mol y >40 kcal/mol, respectivamente. Este 15

hecho ha permitido la preparación de numerosas fosfi-

nas terciarias enantioméricamente puras; por ejemplo,
XIX. Así mismo, varias arsinas quirales han sido descri-
1 6 1 7

tas r e c i e n t e m e n t e ; un ejemplo son X X y su enantió-

1819

mero.

0 0
n
CH CH
3
C H 6 5 C
6 5
H

XIX XX

15
 Los compuestos con azufre tricoordinado poseen una
configuración piramidal similar a la encontrada en los
derivados trivalentes de nitrógeno, fósforo y arsénico.
Este azufre piramidal es muy resistente a la inversión, de
m o d o que las sales de sulfonio (por ejemplo X X I ) y los
sulfóxidos c o m o X X I I han sido estudiados extensa-
mente. 20

0 0
* o+
p-CH C H -/^
3 6 4 0
C H ' / ^CH C0 H
C H 0
2 5 2 2

CHo 2 5

XXI XXII

Finalmente, cabe señalar que algunos elementos inor-

gánicos también dan lugar a quiralidad en las moléculas
al poseer 4 ligandos distintos en una configuración tetra-
edral. Un ejemplo interesante lo constituye el compuesto
quiral X X I I I .
21

16
BIBLIOGRAFÍA

l.J. H. van't Hoff, Ach. Neer., 9, 445 (1874); Bull. Soc. Chim. France,
23, 295 (1875).
2. F. G. Ridell y M. J. T. Robinson, Tetrahedron, 30, 2001 (1974).
3. J. A. Le Bel, Bull. Soc. Chim. France, 22, 337 (1874).
4. D. J. Brand y j . Fisher,/. Chem. Educ, 64, 1035 (1987).
5. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbón Compounds, McGraw-Hill: New
York, 1962.
6. Ejemplos adicionales pueden encontrarse en: M. Nakazaki,
Top. Stereochem., 15, 199 (1984).
7. K. MislowyJ. Siegel,/. Am. Chem. Soc, 106, 3319 (1984).
8. D. Seebach, R. Imwinkelried y T. Weber, en Modern Synthetic
Methods 1986, Vol. 4, R. Scheffold, ed., Springer-Verlag, Berlin,
1986, pp. 125-259.
9. L. H. Sommer, Angew. Chem., 74, 176 (1982).
10. A. G. Brooky G. D. J. P e d d l e , / Am. Chem. Soc, 85, 2338 (1963).
11. M. Gielen, Top. Curr. Chem., 104, 57 (1982).
12. A. Mannschreck, H. Münsch y A. Matheus, Angew. Chem., 78,
751 (1966).
13. R. G. Kostyanovsky, V. I. Markov e I. M. Gella, Tetrahedron Lett.,
1301 (1972).
14. V. M. Potapov, Stereochemistry, MIR: Moscú, 1979, pp. 562-567.
15. K. Mislow, Trans. N.Y. Acad. Sci., 35, 227 (1973).
16. L. Horner, PureAppl. Chem., 9, 225 (1964).
17. M. Moriyama y W. G. Bentrude, /. Am. Chem. Soc, 105, 4727
(1983).
18. R. D. Baechler, J. P. Casey, R. J. Cook, G. H. Senkler y K.
Mislow,/. Am. Chem. Soc, 94, 2859 (1972).
19. P. G. Kerr, P.-H. Leung y S. B. Wild, /. Am. Chem. Soc, 109,
4321(1987).
20. K. Mislow, M. M. Green y M. Raban,/. Am. Chem. Soc, 87, 2761
(1965).
21. E. J. O'Connor, M. Kobayashi, H. G. Floss y j . A. Gladysz, /.
Am. Chem. Soc, 109, 4837 (1987).

17
 CAPÍTULO 2

C O N F I G U R A C I Ó N ABSOLUTA

2.1. D E T E R M I N A C I Ó N DE L A coNFiGURAaÓN A B S O L U T A
E N COMPUESTOS QUERALES

Cuando L e Bel y Van't H o f f postularon en 1874 la orien-

tación tetraédrica de los cuatro sustituyentes en el átomo
de carbono, esta teoría explicó adecuadamente la exis-
tencia de, p o r ejemplo, 2 formas distintas para el ácido
láctico (ver la sección 1.1). Sin embargo, L e Bel y Van't
H o f f r e c o n o c i e r o n la dificultad existente para la asigna-
ción inequívoca de cada configuración a los enantióme-
ros individuales.
En este sentido, los métodos ordinarios de análisis
estructural (rayos X , difracción electrónica) permiten la
localización directa de los átomos en una molécula, p e r o
no permiten una distinción entre las estructuras enantio-
méricas, de la misma manera que una placa médica de
rayos X n o distingue entre una mano derecha y una
izquierda.
De hecho, la determinación de la configuración abso-
luta de cualquier molécula quiral n o fue posible sino hasta
1951, cuando Bijvoety col. desarrollaron modificaciones
1

a las técnicas normales de la difracción de rayos X con el

objeto de "dar profundidad" a los patrones fotográficos
empleados en este método. Específicamente, las placas de

19
interferencia que se obtienen después de la difracción de
rayos X sobre una molécula, reflejan la diferencia entre los
caminos recorridos antes de incidir en la placa fotográ-
fica. La figura 8 muestra la difracción a través de una
molécula A-B y su imagen en el espejo B-A (su enantió-
m e r o ) . Los rayos que son desviados en su camino al cho-
car con los átomos A y B producen ondas de difracción
que al llegar a la placa fotográfica dan lugar al patrón de
interferencia. Al intercambiar B y A , la onda de difrac-
ción en B tiene ahora que recorrer un camino más largo,
p e r o esto no se aprecia en las placas I ya que las dife-
rencias I AJ-Bll son las mismas. Con el objeto de diferen-
ciar los 2 patrones, es necesario distinguir el rayo desvia-
d o p o r A del desviado p o r B. Esto se logra al provocar
una disminución en la energía de uno de los rayos, por
ejemplo el que choca con A . Así, en el caso de la iz-
quierda (figura 8 ) , el rayo más lento A I ( p o r q u e la dis-
tancia A I > B I ) es aún más retardado p o r el impedimento,
y p o r lo tanto la diferencia I AI-Bll se vería incrementada.
P o r el contrario, en la situación de la derecha (figura 8 ) ,
el rayo retardado p o r el impedimento introducido en A
es el que inicialmente era más rápido (puesto que ahora
AI<BI) y por lo tanto | AI-Bll disminuye. Es así c o m o los 2
patrones de interferencia ya no son iguales, y se puede
decidir que patrón corresponde a A-B y cuál a B-A.

Figura 8.

20
 El m é t o d o empleado p o r Bijvoet para causar el impe-
1

dimento que retarde al rayo que choca con A (pero no

en B) consiste en usar rayos X cuya longitud de onda
coincida parcialmente con el espectro de absorción del
átomo A. Así, cuando tartrato de rubidio se analizó con los
rayos X ( K ^ ) emitidos por el zirconio, se produjo una dis-
minución en la energía de la radiación que choca con el
rubidio. En particular, la sal de ácido tartárico dextrógiro
X X I V mostró las configuraciones absolutas que se indi-
can para los átomos estereogénicos (figura 9 ) .

C0 2 Rb+ C0 H 2

H - ^ C — OH H — C — NH Br 3

HO-^C—H H ^ C ^ H C 3

! Í
C0 H 2 C H 2 5

(+)-XXIV (-)-XXV
Figura 9.

El mismo m é t o d o se utilizó con el hidrobromuro de la

isoleucina levógira X X V , usando la radiación L del ura- a

nio, que coincide con parte del espectro de absorción del

átomo de b r o m o .2

Estos resultados son fundamentales en el área de la es-

tereoquímica pues la literatura impresa entre 1874 y 1951
se tuvo que basar en la asignación arbitraria de la confi-
guración absoluta del (+)-gliceraldehído, para el cual Emil
Fischer escogió la orientación de los sustituyentes que se

21
muestra en X X V I . Los demás compuestos orgánicos qui-
3

rales fueron correlacionados químicamente (sección 2.2)

con el (+)-gliceraldehído. Afortunadamente y por casua-
lidad, la configuración que Fischer supuso es la correcta
(vide infrá) de m o d o que las configuraciones asignadas
antes de 1951 son también correctas.

CHO

H*H>-OH
i
CH OH2

(+>XXVI

2.2. P R O Y E C C I O N E S D E F I S C H E R

Puesto que el papel y el pizarrón son medios de expre-

sión ¿¿dimensionales, varios tipos de proyecciones han si-
d o desarrollados para representar convenientemente a
las estructuras ¿^dimensionales.
En 1891 Fischer propuso que los centros de asimetría
3

(átomos estereogénicos en la nomenclatura de Mislow,

vide suprá) del tipo C* bcd donde a, b, c y d son cuatro
a

sustituyentes diferentes entre sí, se trazaran de manera

que C* quedase en el plano del papel ( o pizarrón), los dos
sustituyentes a la izquierda o derecha de C* indicasen
delante del plano del papel, y los grupos arriba y abajo
indicasen atrás del plano.
Así, el ácido tartárico dextrógiro [ ( + ) - X X I V ] , la isoleu-
cina levógira [ ( - ) - X X V ] y el gliceraldehído dextrógiro
[(+)-XXVT] se representan c o m o se muestra en la figura
10.

22
 C0 H 2 C0 H 2

H-^C^-OH H—C— OH
HO—C—H HO—C— H

C0 H 2
C0 H 2

(+)-XXIV Proyección de Fischer

C0 H 2
0O H
i ¿ 2
i

H-^C^-NHo H—C— NH 2
i 2

HO—C— CH,
H—C^CH 3
i
i C H
2 5

C H 2 5
(-)-XXV Proyección de Fischer

CHO CHO
I
I
H—C—OH H—C— OH
i

CH OH 2
CH OH 2

(+)-XXVI Proyección de Fischer

Figura 10.

23
 U n sistema de nomenclatura muy empleado para
describir la estereoquímica (configuración) inherente a
las proyecciones de Fischer es el sistema D, L, que ha sido
particularmente útil en compuestos R C * H X R \

2 . 3 . S I S T E M A DE N O M E N C L A T U R A A L

D e acuerdo con esta convención, la cadena principal 4

de átomos de carbono se dispone verticalmente y de ma-

nera que el átomo de carbono en el estado de oxidación
más alto quede situado en el extremo superior.

R carbono en estado
de oxidación más alto
-C—
I
R

Si al colocar ahora los sustituyentes H y X en su con-

figuración correcta, X queda a la derecha, entonces dicha
configuración se denomina D. Cuando p o r el contrario
X queda a la izquierda, entonces dicha configuración se
denomina L. Varios ejemplos se presentan en la figura 11;
nótese el empleo de las proyecciones de Fischer.

24
 CHO C0 H 2 C0 H 2

H—C—OH H N—C—H
9 H—C—OH
I I I
CH OH 2 CH, CH C0 H
2 2

Z)-(+)-gliceraldéhído Z,-(+)-alanina ácido Z)-(+)-málico

CQ 2H C0 H
I
2 2

H—C-OH CH,—C-OH
I 3
I
C
6 5 H C
6 5 H

ácido £>-(-)-mandélico ácido D-(-)-atroláctico

Figura 11.

C o m o es obvio de los ejemplos que se muestran en la

figura 11, n o existe una relación entre el símbolo D o L y
la rotación óptica particular de cada compuesto. Este
sistema de nomenclatura n o se basa en relaciones entre
series de compuestos sino en la orientación específica de
los sustituyentes de acuerdo con la convención indicada.
Así, en la transformación del ácido Z^(+)-2-fenilpropiónico
( X X V I I ) a la Z)-(-)-a-feniletilamina ( X X V I I I ) la reacción
ocurre sin cambio de configuración, pero con cambio de
descriptor estereoquímico, d e L a D (figura 12).
El sistema de nomenclatura D, L no se aplica con faci-
lidad a compuestos con más de un centro de quiralidad.
Por ejemplo, en el ácido (+)-tartárico ( X X I V ) el grupo
hidroxilo en el carbono estereogénico inferior está a la
izquierda, p e r o el hidroxilo en el carbono estereogénico
superior está orientado a la derecha. ¿Debe nombrarse
este compuesto Do L? Así mismo, en compuestos del tipo

25
R C X Y R ' no es fácil decidir si la orientación de X o Y de-
termina la asignación del compuesto c o m o D o L.
Finalmente, no siempre es factible decidir sin ambigüe-
dad cuál de los carbonos en R o R' presenta un estado de
oxidación más alto.

C0 H NHo CHo
Transformación
I
2
3

CHo— C - H • • CH.—C-H = H—C-NHo

3
I Hofmann
3
I
C
6 5
H C
6 5
H C
6 5
H

XXVII XXVIII

Acido L-(+)-2- £)-(-)-a-feniletilamina

fenilpropiónico
Figura 12.

Aunque varias ampliaciones a las reglas básicas de este

sistema de nomenclatura han sido descritas en la litera-
tura, las deficiencias intrínsecas del m é t o d o propicia-
5,6

ron el desarrollo de un método más general de nomen-

clatura. Cahn, Ingold y Prelog propusieron en 1956 el
sistema R/S de nomenclatura, que ha sido exitosamente
7

adoptado por la comunidad científica.

2.4. S I S T E M A DE N O M E N C L A T U R A R, S
7

En este método, se asigna una prioridad a cada uno de

los cuatro sustituyentes en torno al átomo estereogénico
C bcd- Una vez hecho esto, la molécula se ve desde el lado
a

opuesto al grupo de menor prioridad y entonces se ob-

serva en qué dirección se pasa del grupo de mayor prio-

26
ridad al segundo y al tercero. Si dicha dirección es en el
mismo sentido que el movimiento de las manecillas del
reloj, tal secuencia (configuración) es R (del latín rectus =
derecha).

Cuando en cambio el sentido de la secuencia 1 —» 2 —»

3 es opuesto al de las manecillas, tal configuración es S
(del latín sinister= izquierda).

De esta manera (figura 13)

4 = R

4 =

Figura 13.

27
 Las reglas para asignar prioridad a los sustituyentes se
pueden condensar en los cuatro criterios siguientes:

(1) El o los átomos directamente unido (s) a C* de

mayor número atómico obtiene (n) mayor prioridad.
Así, por ejemplo:

I>Br>Cl>S>P>Si>F>0>N>C>H.

(2) En el caso de haber más de un sustituyeme con el

mismo número atómico en el átomo directamente enla-
zado a C*, se consideran los estados de sustitución de
dichos átomos, con el mismo orden de precedencia que
en ( 1 ) .
Así, para varios grupos unidos mediante el átomo de
carbono a C*:

C H B r > CH C1 > C H O H > C H C H > C H .

2 2 2 2 3 3

(3) Los enlaces dobles o triples se duplican o tripli-

can según el caso. De esta forma, el grupo formilo ten-
drá precedencia ante un grupo alquil hidroxílico, o el
grupo fenilo sobre uno olefínico (figura 14).

(4) En presencia de isótopos, aquel con mayor masa

atómica tiene prioridad; por ejemplo:

3
H > H > 1H.
2

28
 La tabla 1 contiene algunos de los grupos más comu-
nes, en o r d e n de precedencia con base en las reglas de la
secuencia.
La figura 15 contiene varios ejemplos de la aplicación
de la nomenclatura R, S en compuestos orgánicos qui-
rales.

/
p-c CH
/ '3
-C=FO = —C-O > —CH(CH )OH
3 = -C-O-H
H H
/ CH=CH- / C H -C
2

c-c > —ch=fch 2 = —c-c

- o H
CH=CH

NL N — CH
'3
— C ^ N = —cJ-N1° > —CH=fNCH 3 = — C - N

Figura 14.

29
co m
HH HH HH CO CO
CO

o s d CO
9
53 X ffi H?
O U
53 O
O O ü
O 53 w O
~ O U
53" 53
o CM
53 O 53
Z Z Z z z z Z Q O O
o
O O H ( N C O ^ I N O B 0 0 0 5 0 H ( N C O ^ I N C O B

CM CO CO

CO CM CO CM
7

^ Q
• R CM
K ^éo
i ó i Ó co ID CO CM

53 0 0

5353535303353^° ^ 3H
U U Oü ü ü + riw CM CM CM CM CM CM CO

^b^b^^ ni ^ ^ ^ f f i o o o o o o o n s

C M C M C M C M C M C M C M C M C M C M C O C O C O C O C O C O C O C O C O

CM
co
co co
X
CO CM — - CO CM CO u CO
K 33 33ffiHC ''cO . . CM
33
33
Üs u u u y j
rj u CO
O U iO ^
cm
-—
ni HH CO CM CO 53 ü K 53
11
CM CM ^ CM
X ffi X 33 33
U U U U U U u %x , x x
u u y u
C O C M C M C M C M C M C M G M CM ^ II — ' hH II

K ü g g u u g ü ü ü ü S S ü ü ü ü
O H ( N C O ^ M O B O O C I
H C M O O ^ I O C D Í ^ O O O I
 CHO
CHO i
CHO
I
2

H—C—OH s H — C — OH
I CH OH
CH OH2 CHgOH 3 2

(/?)-gIicetaldehído

CO,H C0 H
' co
2

I
2
2

H—C—OH = H—C—OH •
I
CH 3 CH, 3CH3

ácido (Ryiáctko

CH ?H 3
CH,
I
3
3

H—C—Br = H^C—Br
\ CHXH,
CH2CH3 CH2CH3

(25>bronx)butano
Figura 15.
2 . 5 . C O R R E L A C I Ó N DE L A C O N F I G U R A C I Ó N A B S O L U T A

Aunque el método de Bijvoet para la determinación

de la configuración absoluta en un compuesto quiral es
sumamente laborioso, el conocimiento químico que so-
bre el mecanismo de las reacciones orgánicas se ha acu-
mulado al paso de los años, permite la asignación de la
estereoquímica en los compuestos derivados de uno cuya
configuración absoluta es conocida. Específicamente,
muchas reacciones químicas proceden ya sea con inver-
sión o retención de configuración; esta información ha he-
cho posible la correlación química de muchas moléculas
quirales con base en la configuración absoluta en el áci-
d o (+)-tartárico determinada por Bijvoet.

C0 H2

C0 H2
C0 H 2

h r - C - O H l.SOCI 2

H O — C ^ H 2. Zn, HC
C H C 0 H 3 NaQBr CH NH
C0 H2
2 2
2 2

ácido (+)-tartárico
(R,R)

l.HN0 2

2. 0 H ~

CHO COoH

CH OH 2 CH OH 2

(+)-gliceraldehído ácido (-)-glicérico

(R)
Figura 16.

32
 Efectivamente, la correlación del (+)-gliceraldehído
con el ácido (+)-tartárico (figura 16) permitió la asig-
nación inequívoca de su configuración absoluta c o m o D
(proyección de Fischer) o R (nomenclatura Cahn-Ingold-
P r e l o g ) . Cabe señalar que en el primer paso de la secuen-
cia de reacciones (figura 16) se destruye la quiralidad
presente en uno de dos átomos estereogénicos con la
misma configuración (R). Además, debe apreciarse que
en ninguna de las reacciones mostradas en la figura 16 se
r o m p e algún enlace con el carbono asimétrico.

C0 H 2 C0 H 2 C0 H 2

I* NOBr I* Na • Hg I*
H—C-OH • H—C—OH ^ H—C-OH
I I I
CH NH2 2 CH Br
2 CH 3

(+)-isoserina ácido (-)-bromoláctico ácido (-)-láctico

(R) (S) (R)
Figura 17.

La correlación química de la (+)-isoserina, cuya con-

figuración absoluta q u e d ó también determinada confor-
me a la figura 16, con el ácido (-)-láctico (figura 17)
constituye también una demostración de la configuración
S para su enantiómero, el ácido (+)-láctico, que fue en-
tonces correlacionado con el ácido (-)-mandélico (figu-
ra 18).
En la secuencia de reacciones mostrada en la figura
17, puede apreciarse que aunque nunca se r o m p e n los
enlaces de los cuatro sustituyentes con C*, la designación
de la configuración c o m o R o S puede variar c o m o re-
sultado de las reglas de la secuencia. Así mismo, debe
notarse que n o existe ninguna relación entre la confi-
guración absoluta (Z), L o R, S) y el signo de la rotación
óptica ( + , - ) .

33
 Cabe señalar también que el intercambio de los dos
sustituyentes C H 3 , CO2H en el ácido (i?)-láctico (figura
17) da lugar a su enantiómero 5 (figura 18), con cambio
de configuración.

CH 3 CH 3 CH 3

" 4 ^ "2. NaH,

^ ^C H? I H - k| 0 C H
3
33
B r M 9 ( C H 2 ) 5 M g B
. r
-OCH
H J4 ^
O H
3

C0 H 2
C0 Et2

ácido (+)-láctico (-)-2-metoxipropionato de etilo (+H5)

(S) (S)
1.-H20
2. H2, cat.

CH CH,
I.
3
I,
H—C—OCH,
H—C-OH
K, C H I 3

Í+HS) (+HS)

CH OH C02 H
I.
2 2

H—C-OEt H—C-OH

.1. EtI
2. LiAIH, 2. LiAIH,

(-HS) ácido (-)-mandélico

(R)

34
 U n ejemplo interesante en el área de los productos
naturales es la determinación de la configuración abso-
luta en la hesperidina, una flavanona que p o r degrada-
9

ción conduce al ácido (-)-málico (figura 19), cuya confi-

guración absoluta es conocida (figura 16).

OH
i

( - ) - hesperidina ácido (-)-málico

(S)
Figura 19.

U n ejemplo más reciente proviene de la conversión

del (i?)-(+)-limoneno en (R)-(+)-4-isopropilpiperidín-2-ona
( X X I X ) , un compuesto con acción farmacológica intere-
sante (figura 20).
10
 A u n q u e sólo mediante la modificación de Bijvoet a las
técnicas normales de análisis por rayos X es posible la
determinación de la configuración absoluta en un com-
puesto (sección 2.1), es importante notar c ó m o las técnicas
estándar de difracción de rayos X permiten establecer
configuraciones absolutas cuando más de un centro de
quiralidad está presente en la molécula, y se conoce la con-
figuración absoluta de uno de tales centros asimétricos.
Es así c o m o una molécula de configuración descono-
cida, A * , se une covalentemente a otra molécula de con-
figuración absoluta conocida, B*, y la estructura de rayos
X de A * / W W
B * p r o p o r c i o n a la orientación relativa {con-
figuración relativa) de los sustituyentes en los dos centros
estereogénicos, la que permite asignar la configuración
absoluta en A * .
P o r e j e m p l o , el (+)-metil sulfóxido d e la cisteína
( X X X ) aislado de los nabos es un p r o d u c t o natural con
configuraciones desconocidas en C* y S*.

H0 C-CH(NH )—CH —S(0)CH3

2 2 2

XXX

C0 H9

l.KOH
2. C H I
3
*
CH SH
2 CH —S(0)CH
2 3

(JR)-L-cisteína (+)-XXXy (-)-XXXI

(diastereómeros)

Figura 21.

36
 La conversión de (i?)-Z^cisteína, cuya configuración
absoluta es conocida, en los dos dias tere omeros ( + ) - X X X
y ( - ) - X X X I permitió establecer que el primero de estos
productos es idéntico a X X X ; este resultado hace posible
la asignación inequívoca de C* c o m o R (figura 21).
Finalmente, la determinación de la estructura de ( + ) -
X X X mediante difracción de rayos X mostró la configu-
ración relativa que se muestra en la figura 22. Este resul-
tado establece que la configuración absoluta en el azufre
es S.

(+)-XXX
Figura 22.

BIBLIOGRAFÍA

l.J. M. Bijvoet, A. F. Peerdeman y A. J. van Bommel, Nature, 168,

271 (1951).
2. J. Trommel y j . M. Bijvoet, Acta Cryst., 7, 703 (1954).
3. E. Fischer, Ber., 24, 2683 (1891).
4. E. L. Eliel, Stereochemistry of carbón compounds, McGraw-Hill, New
York, 1962, pp. 88-92.
5. W. Klyne, Chem. and Ind. (Londres), 1022 (1951).
6. G. E. Me Casi and, A new general system for the naming of stereoisomers,
Chemical Abstracts: Columbus, 1950.
7. R. S. Cahn, C. K. Ingold y V. Prelog, Experientia, 12, 81 (1956).
8.1.U.P.A.C., PureAppl. Chem., 45, 11 (1976).
9. H. Arakawa y M. Nakazaki, Ann., 636, 111 (1960).
10. L. M. Jackman, R. L. Webb y H. C. Yick,/. Org. Chem., 47, 1824
(1982).

37
 CAPÍTULO 3

PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS
EN LAS M O L É C U L A S QUIRALES

3.1. I N T R O D U C C I Ó N

En el capítulo anterior se presentaron los procedimientos

clásicos para la determinación de la estereoquímica abso-
luta de una molécula; a saber, los análisis cristalográficos
de rayos X desfasados selectivamente (Bijvoet) y la con-
versión de la molécula quiral desconocida a otra cuya
estereoquímica absoluta es conocida. Este segundo méto-
d o utiliza una secuencia de reacciones químicas en las
que el centro de quiralidad permanece inalterado, o en
las que la estereoquímica de cada etapa se c o n o c e fuera
de duda. Estas correlaciones normalmente involucran
bastantes reacciones y son muy laboriosas.
C o m o ya se indicó, el signo de la rotación que una
molécula quiral provoca al plano de luz polarizada (casi
siempre de la línea D de emisión del sodio) no refleja la
estereoquímica absoluta de un compuesto quiral. Sin
embargo, una asignación confiable de la configuración
absoluta es muchas veces factible mediante técnicas que
analizan algunas propiedades quirópticas de las sustan-
cias quirales.

39
3.2. A C T I V I D A D Ó P T I C A

Aunque la actividad óptica de las moléculas disimé-

tricas fue descubierta desde principios del siglo X I X , y se
convirtió en una importante herramienta de análisis para
los químicos de ese siglo, pasaron muchos años para que
este fenómeno fuera estudiado y sus fundamentos fueran
comprendidos. Los estudios teóricos involucrados son
1

muy complejos, aunque su tratamiento semiempírico es

relativamente simple y permite comprender el origen del
fenómeno de la rotación óptica. Conforme a este mo-
2,3

delo, la luz resulta del movimiento ondulatorio de dos

campos cambiantes, eléctrico y magnético, que son per-
pendiculares el uno del otro. Así mismo, las ondas lumi-
nosas son el resultado de dos tipos de "luz circularmente
polarizada", una onda polarizada circularmente a la de-
recha (figura 23) y una onda polarizada circularmente a
la izquierda.

Dirección de propagación de la luz

Figura 23.

En la luz normal los vectores eléctricos se orientan en

todos los planos (figura 24a), mientras que la luz polari-
zada en un plano* es luz en la que los vectores eléctricos
de todas las ondas luminosas yacen en el mismo plano
(figura 24b).

+
La luz polarizada se puede generar al pasar luz normal a través de una
lente polaroid o un prisma de Nicol.

40
 a) luz normal
(D
b ) luz polarizada

Figura 24.

La interacción entre los electrones de una molécula

con el c o m p o n e n t e eléctrico de la luz produce desviacio-
nes en el plano de luz polarizada que se cancelan en
compuestos aquirales, ya que existe una distribución
estadística de los arreglos moleculares que causan una
desviación del plano hacia la derecha y hacia la izquierda
(figura 25). En contraste, con sustancias quirales dicha
cancelación no ocurre al no existir las moléculas enan-
tioméricas que compensen p o r el hecho de que durante
la interacción la velocidad de las ondas circulares dere-
cha e izquierda no son iguales, lo que causa una rotación
neta (actividad óptica).

Figura 25.

41
 Dicho en otras palabras, un rayo de luz polarizada está
formado por un componente polarizado circularmente a
la izquierda y otro polarizado circularmente a la dere-
cha. Los vectores que representan estos componentes se
ilustran en la figura 26a (círculo i n t e r i o r ) , y su suma
vectorial en el círculo exterior de la figura 26a. Cuando
los vectores individuales giran al propagarse la luz, la
suma vectorial traza una línea recta (figura 26b, 26c y
26d; ver también la figura 25a). Si el plano de luz
polarizada incide sobre un centro de asimetría como el
representado en X X X I I , en el cual las polarizabilidades
(que dependen de las características electrónicas) de los
grupos o átomos A , B, C y D son distintas, entonces la
velocidad de los componentes vectoriales será diferente/
El resultado es un desfasamiento 6 del plano original de
la luz polarizada (figura 27).

(c) (d)

Figura 26.

+
Este efecto se denomina birrefringencia circular.

42
 B
i
A—X—C
I
D
xxxn

Figura 27.

Queda claro ahora el fenómeno de la rotación óptica en

las moléculas quirales. P o r supuesto, las estructuras enan-
tioméricas mostrarán actividad óptica de la misma mag-
nitud p e r o en sentidos opuestos (comparar ( + ) - X X X I I I
y (-) - X X X I I I ) . Es también obvio que las mezclas equimo-
leculares (mezclas racémicas o racematos) de dos enantióme-
ros no mostrarán actividad óptica pues el efecto produci-
d o p o r las moléculas del enantiómero dextrógiro será
cancelado p o r las moléculas del enantiómero levógiro.
Puede apreciarse también que las moléculas con dos
centros de quiralidad opuesta, en los que los cuatro susti-
tuyentes son los mismos, tampoco presentan rotación
óptica pues la desviación + 9 del plano de luz polarizada

43
causada p o r la mitad dextrógira en la molécula se ve
compensada p o r la desviación - 0 en la segunda mitad.
U n ejemplo es el ácido ra&w-tartárico, X X X I V .

C H
2 5 H C H
2 5

X
CH I r CH 3

(+)-XXXIII (-)-XXXIII

[oc] ° = +15.9
2 4
D
c
[cc] ° = - 1 5 . 9
2 4
D
c

C0 H 2

L
11 C "OH
-

XXXIV: i*
H C OH
I
C0 H 2

ácido (2R,3S)-tartárico

Finalmente debe señalarse que a, el ángulo de rota-

ción observado, es proporcional al número d e moléculas
ópticamente activas que se encuentran en la trayectoria
del haz de luz; por ende, a es proporcional a la longitud de
la celda de muestra y a la concentración de la solución
observada en el polarímetro. Es conveniente entonces refe-
rirse a la rotación específica [ a ] , que se obtiene dividien-
d o a entre la concentración (expresada en g/ml) y p o r la

44
longitud de la celda (expresada en decímetros). La lon-
gitud de onda de luz empleada se da en forma subíndice
y la temperatura a la que se realizó la medición se señala
c o m o exponente.

r iT g

3.3. D I S P E R S I Ó N R O T A T O R I A Ó P T I C A 4 , 5

Cuando la sustancia ópticamente activa es también ca-

paz de absorber luz entonces ocurrirá una absorción
desigual de los vectores componentes. La medición de la
diferencia en absorción entre la luz polarizada derecha e
izquierda se denomina dicroísmo circular.
U n experimento muy parecido consiste en la medi-
ción de la rotación óptica c o m o función de la longitud
de onda de la luz polarizada incidente; llamado dispersión
rotatoria óptica. Normalmente se observa un aumento en la
rotación óptica cuando la longitud de onda (X) dismi-
nuye (por ejemplo, figura 28a) para los compuestos que
absorben únicamente en el ultravioleta lejano ( < 220 n m ) .
Por otro lado, cuando el compuesto posee su absorción
máxima en la región de medición (X = 250-650 nm) en-
tonces se observará una curva anormal (Efecto Cotton;
figura 28b). Esta curva anormal muestra un pico y un
valle; si al disminuir X se pasa primero el pico y después el
valle entonces el efecto se denomina "positivo". Por el
contrario, si el valle está primero entonces el efecto es
"negativo" (figura 28c).
Aunque las curvas anormales [por ejemplo ( b ) y (c) en
la figura 28] son las que proporcionan la información

45
más útil desde el punto de vista configuracional, también
las curvas normales son útiles. En general, las rotaciones
específicas con X = 250 nm son mucho mayores (-10 ve-
ces) que las observadas con la línea D del sodio (X = 589
n m ) . Por lo tanto, la determinación de [a] a menores
longitudes de onda requiere de menor cantidad del com-
puesto y es más precisa. Un ejemplo son los isómeros orto-,
meta- y para- de los éteres yodofenílicos del ácido láctico
( X X X V ) , que muestran signo distinto de [a] a X = 589
nm, pero el mismo signo c o m o es de esperarse a X < 310
nm (figura 29).

valle
1 1 i • 1
250 350 450 550 650 X(nm)

Figura 28.

46
 Las curvas anormales de dispersión rotatoria óptica se
describen de m o d o que los datos proporcionados permi-
tan la reconstrucción de la curva original, además inclu-
yendo el disolvente, la concentración y la temperatura
empleadas en la determinación del espectro. El siguiente
es un ejemplo típico:

Compuesto X ; en metanol (c, 0.10 g/100 m i ) , 25°C:

[cc] 700 -10,[a] 6 4 0 0,[cc] 4 0 0 + 145,[oc] 320 + 510,

[a] 2 7 0 0,[a] 2 4 5 - 420,[oc] 220 -180.

El c r o m ó f o r o de mayor utilidad hasta ahora es el gru-

p o carbonilo de cetonas y aldehidos, que generan la
banda n —> jt*. Sin embargo, otros grupos funcionales
han sido estudiados, c o m o son: C=S, - S - S - , N 0 , a-halo 2

ácidos, esteres, lactonas, etc.

La orientación (configuración) de los sustituyentes
cercanos al grupo c r o m ó f o r o afectan su forma. Por ejem-

47
pío, la androstan-l7(3-ol-3-ona, en la que los anillos A y B
poseen la configuración trans muestra una curva de signo
opuesto a la observada de su isómero 50, en el que los
anillos A y B tienen una configuración cis (figura 30).

Á,(nm)
400 500
Figura 30.

3.4. L A REGLA DEL O C T A N T E

La regla del octante es una aplicación empírica del

signo de las curvas de dispersión rotatoria óptica, que
permite determinar la configuración absoluta de cetonas
cíclicas de 5-, 6- y 7-miembros. Consiste en dividir el
espacio que rodea al grupo carbonilo en octantes, c o m o
se ilustra en la figura 31. El plano A bisecta al carbonilo;
el plano B es perpendicular a A y atraviesa al oxígeno,

48
mientras que el plano C es perpendicular a ambos planos
A y B, estando colocado en medio del doble enlace C = 0 .
De esta manera, los 3 planos dividen el espacio en oc-
iantes.

Figura 31.

Los cuatro ociantes situados a la derecha del plano C

en la figura 31 son los octantes posteriores, mientras que
los cuatro a la izquierda de C son los octantes anteriores.
La regla de los octantes establece que la dispersión rota-
toria de una molécula depende del octante en el que el o
la mayoría de los sustituyentes están localizados. En este
sentido, los octantes posteriores son los más importantes,
pues rara vez los sustituyentes en la cetona cíclica apun-
tan hacia el frente del carbonilo, rebasándolo. A u n q u e
los sustituyentes que residen sobre los planos A , B, C no
contribuyen a la dispersión rotatoria, aquellos sustituyen-
tes en los octantes posterior-inferior-izquierdo y posterior-

49
superior-derecho contribuyen a un efecto negativo, mien-
tras que aquellos sustituyentes en los octantes posterior-
superior-izquierdo y posterior-inferior-derecho tienen una
contribución positiva (figura 32).

Octantes posteriores

Figura 32.

Puede apreciarse que los sustituyentes ecuatoriales en

C ( 2 ) y C ( 6 ) prácticamente no contribuyen a la disper-
sión rotatoria pues yacen en el plano B. Los sustituyentes
axiales en C(2) así c o m o cualquier sustituyente en C ( 5 )
tienen una contribución positiva. Finalmente, los sustitu-
yentes en C ( 6 ) y cualquier sustituyente en C(3) tienen
una contribución negativa. La sustitución en C(4) no
afecta el signo del efecto óptico pues este carbono reside
en el plano A.
Un ejemplo lo constituye la determinación de la con-
figuración absoluta en (+)-íran^l0-metil-2-decalona (figura

50
33) . En la configuración mostrada, los carbonos 8, 7 y 6
6

" c a e n " en el octante posterior-superior-izquierdo mien-

tras que el carbono 5 y el metilo angular n o contribuyen
pues están en el plano A . Puesto que los únicos sustitu-
yentes que sobresalen a los planos coordenados están en
el octante superior izquierdo, el signo positivo en la dis-
persión rotatoria óptica confirma la configuración abso-
luta indicada. P o r supuesto, la estructura enantiomérica
contiene los carbonos 6, 7 y 8 en el octante superior de-
recho, y da lugar a una curva negativa.

+ A
i

Figura 33.

O t r o ejemplo que muestra la aplicabilidad de la regla

del octante en la determinación de la conformación de
una cetona cíclica es el espectro de dispersión rotatoria
óptica de la (+)-3-metilciclohexanona, cuya configuración
absoluta es R c o m o se muestra en la figura 34. El signo
positivo observado en D R O indica que el c o n f ó r m e r o
ecuatorial, con el metilo en el octante posterior-superior-
izquierdo, predomina sobre el c o n f ó r m e r o axial, con el
metilo en el octante posterior-superior-derecho.

51
3.5. E L M É T O D O DE L O S QUASI-RACEMATOS

Este método no se basa en las propiedades quirópticas

de los compuestos quirales; sin embargo, es apropiado en
este capítulo pues también facilita la asignación de la
configuración absoluta. 7,8

En el estado cristalino las fuerzas intermoleculares son

muy sensibles a la geometría de las moléculas. Así la in-
teracción entre dos moléculas quirales de la misma confi-
guración es distinta a la interacción entre moléculas
enantioméricas. Una de las propiedades físicas que mues-
tran claramente este fenómeno es el punto de fusión. En
efecto, pueden distinguirse tres situaciones diferentes:
(1) Mezcla racémica, cuando cantidades similares de
cristales de los enantiómeros (-) y (+) muestran un com-
portamiento como el esquematizado en la figura 35a.
(2) Compuestos racémicos, cuando cantidades similares
de las moléculas (+) y (-) cristalizan en un arreglo espe-
cífico (figura 35b).

52
 (3) Soluciones sólidas, que son cristales que contienen
cantidades similares de las moléculas (-) y ( + ) , acomoda-
das sin uh arreglo específico (figura 35c).

p.f. p.f p.f.

(+) (±) (-) (+) (±) (-) ( )

+
(±) (-)
(a) Mezcla racémica (b) Compuesto racémico (c) Solución sólida
Figura 35.

Puede apreciarse de la figura 35 que la adición de un

enantiómero puro (1) a una mezcla racémica resultará en
la elevación de su punto de fusión, (2) a un compuesto
racémico resulta en la depresión de su punto de fusión, y
(3) a una solución sólida n o afecta el punto de fusión.
Más interesante es la conclusión de que para dos com-
puestos ópticamente activos cuya estructura es muy simi-
lar ( A * , B * ) el comportamiento de sus mezclas es muy
informativo (tabla 2 ) .

Tabla 2
(+)-A/(-)-B Conclusión
(+)-Ay (+)-B son
Solución sólida de configuración
opuesta
Mezcla racémica Mezcla racémica Ninguna
(+)-Ay (+)-B
Mezcla o compuesto
Solución sólida tienen la misma
racémico
configuración
Solución sólida Solución sólida Ninguna

53
 Específicamente, dos sustancias (+)-A y ( - ) - B tienen
9

la misma configuración cuando forman una solución

sólida, aunque ( + ) - A y ( + ) - B (o ( - ) - A y ( - ) - B ) dan lugar a
un compuesto o mezcla racémica.
Un ejemplo de la aplicación de este m é t o d o es la de-
terminación de la configuración absoluta del ácido (+)-3-
metil-l,8-octanodioico ( ( + ) - X X X V I ) , que forma una solu-
ción sólida con el tiol (-) - X X X V I I , cuya configuración
absoluta había sido correlacionada con la del ácido ( + ) -
a-lipoico, como se muestra en la figura 36. Así mismo,
( + ) - X X X V I y (+) - X X X V I I formaron una mezcla racémi-
ca, por lo que se puede concluir que estos compuestos
dextrógiros son de configuración opuesta.

H SAc H / S H

H0 C 2 (CH ) C0 H
2 3 2 H0 C
2 (CH ) C0 H 2 3 2

ácido (+>a-lipoico H XXX^

H0 (Í(CH )3C0 H
2 2 2

(+)XXXVI
Figura 36.

BIBLIOGRAFÍA

1. E. U. Condón, W. Altar y H. Eyring,/. Chem. Phys., 5, 753 (1937).

2. J. H. Brewster, Top. Stereochem., 2, 1 (1967).
3. Ver también: A. Streitwieser y C. Heathcock, Introduction to organic
chemistry, 2a Edición, Macmillan, New York, 1981.

54
4. D. J. Pasto y C. R. Johnson, Organic structure determination,
Prentice-Hall, London, 1969, pp. 228-232.
5. E. L. Eliel, Stereochemistry of carbón compounds, McGraw-Hill, New
York, 1962, pp. 412-427.
6. C. Djerassi, Optical rotatory dispersión, McGraw-Hill, New York,
1960.
7. M. L. Wolfrom, R. U. Lemieux y S. M. Olin,/. Am. Chem. Soc, 71,
2870 (1949).
8. A. Fredga, Tetrahedron, 8, 126 (1960).
9. K. Mislowy M. Heffler,/ Am. Chem. Soc, 74, 3668 (1952).

55
 CAPÍTULO 4

DESCRIPTORES ESTEREOQUÍMICOS

4.1. I N T R O D U C C I Ó N

Las secciones 2.3 y 2.4 describen en forma detallada los

sistemas de nomenclatura D, Ly R, S. Estos símbolos se
c o n o c e n c o m o descriptores estereoquímicos ya que su uso
facilita el señalamiento de la configuración molecular.
Existen algunos otros descriptores estereoquímicos que
son necesarios en ciertos compuestos, o que en determi-
nado m o m e n t o son más fáciles de emplear p o r lo que su
manejo es frecuente en la literatura química. En este
capítulo se compilan los ejemplos más importantes, que 1

se presentan en forma condensada en la tabla 3.

4.2.a. Los símbolos (R) y (S) especifican la configu-
ración de un centro de quiralidad, conforme al sistema
de las reglas de secuencia, que se resumen en la sección
2

2.4 de este libro. Para especificar la configuración de ra-

cematos de los compuestos con varios centros de quira-
lidad, los pares de letras (RS) y (SR) son utilizados; así, el
descriptor (1RS,2SR) se refiere al racemato compuesto
del enantiómero (li?,25) y del enantiómero (IS,2R).
3

57
 Tabla 3
Descriptores estereoquímicos

Símbolo Definición Símbolo Definición

o prefijo (sección) o prefij o (sección)
(R) 4.2.a meso 4.5.b
(S) 4.2.a rae 4.5.b
(*a) 4.2.b D 4.6.a
(*p) 4.2.b L 4.6.a
4.2.b endo 4.6.b
(V 4.2.b exo 4.6.b
(Re) 4.2.c sin 4.6.c
(Si) 4.2.c anti 4.6.c
(ñ 4.2.d a 4.6.d
(M) 4.2.d P 4.6.d
cis 4.3.a ent 4.6.e
trans 4.3.a rae 4.6.e
E 4.3.b \ 4.6.f
Z 4.3.b S 4.6.f
c 4.4 / 4.7.a
t 4.4 u 4.7.a
entro 4.5.a Ik 4.7.b
treo 4.5.a ul 4.7.b

58
Ejemplos:

CH OH
2

(i?)-propano-l,2-diol H—C—OH
I
CHo

(1 R,SS,4S) -3-cloro-p-mentano

(lüS,2Si?)-2-amino-l-benzo[l,3]dioxo-5-il-propan-l-ol

HjN— C—H C-NB,

59
 4.2.b. Los ejes y planos de quiralidad. En el capítulo 1
se mencionó que muchas moléculas quirales no poseen
un centro de quiralidad, C*. Tales compuestos normal-
mente poseen un eje o un plano de quiralidad. C o m o
ejemplos están ciertos alenos, biarilos, alquilidenciclo-
hexanos y espíranos ópticamente activos. La configura-
ción absoluta en estos compuestos se especifica em-
pleando las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, modificadas
c o m o se indica a continuación. ' 3 4

Puede apreciarse que las moléculas de interés poseen

un eje de quiralidad, alrededor del cual los sustituyentes
se orientan c o m o en un tetraedro alargado (figura 37).

aleño alquiliden- bifenilo espirano

ciclohexano

Figura 37.

La asignación de la secuencia de prioridad de los

cuatro sustituyentes en este tetraedro alargado permite
entonces la determinación del sentido quiral R o S, pero
empleando ahora un subíndice "a" para indicar la pre-
sencia del eje de quiralidad: R^, 5 . Ejemplos:
a

60
 C
2OCH3

Cuando los extremos del eje de quiralidad son iguales;

es decir, cuentan con dos pares de sustituyentes a, b, en-
tonces el procedimiento se modifica de la siguiente ma-
nera: se analiza el sentido de la quiralidad desde cual-
quiera de los dos extremos, asignando las prioridades 1 y 2
a estos sustituyentes. El sustituyente con mayor prioridad
en el extremo posterior es el que define entonces la qui-
ralidad o ( 5 ) . Así,
a

0.
3©
©
(S,) (R )
a

61
Ejemplos:

ácido (i? )-(-)-glutínico

a

C = C =
/
H0 C
2 CQ H2

( ¿ ? ) - ( - ) - ! , 3-dimetilaleno
a CH 3

\
C
/
H H

(5J-(+)-l,r-binaftílo

(S )-(+)-l-benciliden-4-
a

metilciclohexano

(5 )-(+)-espiro[3,3]-hepta-l,5-dieno
a

62
 Así mismo, un procedimiento para determinar la con-
figuración de las moléculas conteniendo un plano de qui-
ralidad ( i ? o Sp) ha sido desarrollado por Cahn, Ingold y
p

Prelog. ' La primera etapa consiste en la selección de un

3 4

plano de quiralidad, que en el paraciclofano X X X V I I I

consiste del plano formado por el anillo aromático y los
átomos directamente unidos a él. La segunda etapa re-
quiere la selección de una cara en este plano, más cerca-
na al observador y que contiene un punto P desde el cual
se aplica la regla de quiralidad.
La tercera etapa consiste en pasar de P al átomo situa-
d o en el plano, con quien P está enlazado; este átomo
adquiere la mayor prioridad (1) al asignar la secuencia.
El segundo átomo en la secuencia (2) es aquel átomo en
el plano directamente unido a ( 1 ) , que es preferido p o r
las reglas normales de secuencia. El tercer átomo (3) se
escoge de la misma manera, y entonces se determina el
sentido de la quiralidad. De esta forma, el sentido quiral
descrito p o r X X X V I I I es R, por lo que su configuración
absoluta se asigna (Z? ).
p

(*p>xxxvm
El ¿r<ms-cicloocteno X X X I X es otro ejemplo de mo-
lécula con plano de quiralidad.

63
 (/?p>XXXDC

4.2.c. Los descriptores (Re) y (Si) se utilizan para desig

nar la configuración de caras heterotópicas (ver capítuk
6 ) . El procedimiento de asignación se basa también en la
Reglas de Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog, con 2

servando ahora las 2 primeras letras de las palabras rectu

y sinister.

CH H
CH
3

3 H
\
c( = c \
Cl CH CI 2

(Si) (Si)

64
 El lector debe c o r r o b o r a r que las configuraciones de
las caras posteriores en estos ejemplos (las que se ob-
servan desde atrás del papel o pizarrón) son opuestas a
las asignadas desde el frente.
4.2.d. Helicidad. La helicidad es un caso especial de qui-
ralidad. Dependiendo de si la hélice se aleja del obser-
vador en una dirección derecha o izquierda, se designa
M o P respectivamente. U n m é t o d o mnemotécnico se
9

basa en que los sentidos quirales R y M, que alfabética-

mente van primero, son idénticos, mientras que S y P
también concuerdan en sentido (izquierdo) y orden
alfabético (figura 38).

4.3.a. Los descriptores cisy trans c o m o prefijos al nom-

bre de un compuesto conteniendo un doble enlace es-
tereogénico indican que los dos ligandos de referencia
están dispuestos ya sea del mismo lado (cis) o de lados
opuestos (trans) al plano de referencia. Dicho plano con-
tiene a los dos átomos conectados por el doble enlace, y
es perpendicular al plano f o r m a d o p o r los ligandos.

65
 Normalmente, los ligandos de referencia son idénti-
cos, tales c o m o los átomos de hidrógeno unidos a cada
c a r b o n o s p en los ejemplos siguientes:
2

cis-1,2-dibromo-eteno

ácido ¿rans-pentenodioico

CH2OO2H

3- (¿raws-2-nitro-vinil) -piridina

N0 2

Los descriptores cis y trans antes del n o m b r e de una

estructura cíclica con sólo dos centros estereogénicos
saturados indican que los ligandos de referencia están si-
tuados ya sea del mismo lado (cis) o de lados opuestos
(trans) al plano de referencia, que está definido p o r los
átomos en el anillo que dan lugar a una proyección
planar del esqueleto cíclico. Los ligandos de referencia
son los ligandos que no son hidrógeno en los átomos
estereogénicos. Ejemplos:

66
 írans-2-metil-ciclohexanol

OH + HO
-O
CH 3

d$-2-isopropil-biciclohexilo

H
+ imagen en el espejo
(enantiómero)
CH(CH3) 2

trans-l ,2-dibromo-l ,2,3 4-tetrahidro-naftaleno:

?

Br
^Br
+ imagen en el espejo
(enantiómero)

4.3.b. Los símbolos (E) y ( Z ) especifican la configu-

ración de un doble enlace. Su empleo indica que los

67
ligandos de referencia en los extremos del doble enlace
fueron seleccionados mediante las reglas de secuencia, y 2

que los ligandos de mayor prioridad en cada uno de los

átomos están situados ya sea en lados opuestos (E, del ale-
mán entgegen: opuestos) o en el mismo lado (Z, del alemán
zusammen: juntos) del plano de referencia.

Ejemplos:

( Z ) -1,3-dicloro-2-buteno CH. H
N /
c=c
/ \
Cl CH CI
2

benzaldehído ( £ ) - o x i m a

Los símbolos (E) y ( Z ) también se usan para especi-

ficar la configuración de un quasirdoble enlace; es decir
un enlace sencillo que c o m o resultado de deslocalización
electrónica, asume las características configuracionales
asociadas con un doble enlace. Ejemplo:

(E) -Af-metil-tioformamida H S
\ S
N—C

68
 4.4. Los símbolos c y t seguidos de la posición de un do-
ble enlace indican que los ligandos de referencia en los
átomos terminales del doble enlace están situados ya sea
del mismo lado (c) o lados opuestos (t) del plano de refe-
rencia. Ejemplos:

OH
2-me til-o c t-3 c-en-2-ol
p H
3 V ^ C H
3

l3
M ^C-5^--( C H
2)3 C H
3

cicloocta-1 c,3t-dieno

(5p) -ergost-221-en-3a-ol

°K
H
/ C H
( C H
3) 2

CH

CH—CH 3

HO''

69
(5a)-pregn-l7(20) í-en-21-ol
H
\
:—CH OH
2

Los símbolos c y t seguidos de la posición de un sus-

tituyente o puente estructural, indican que el grupo co-
rrespondiente está situado ya sea en el mismo (c) o en el
lado opuesto (t) del plano de referencia en relación al
ligando de referencia, que se especifica mediante el sím-
b o l o r. Ejemplos:

3c-metoxi-ciclohexano-l r,2í-diol

+ enantiómero
CH O
3
OH

(1,2c-dibromo-ciclohex-r-il)-metanol

Br

+ enantiómero

Br

70
(3i?)44^etíl-4^6í,7^J0í:,12^pentahidroxi-3r3^7^9í,llí:,13^
hexametil-oxaciclotetradecan-2-ona.

4.5.a. Los descriptores entro y treo indican que los ligan-

dos de referencia en dos centros estereogénicos parte de
una cadena, están situados ya sea en el mismo lado (entro)
o en lados opuestos (treo) de la proyección de Fischer y
son a) los ligandos que no son hidrógeno, cuando ambos
centros poseen un hidrógeno, o b ) los ligandos idénticos
en el caso de que uno o ninguno de los centros estereo-
génicos posee un hidrógeno.

ácido ¿r£o-3-hidroxi-2-metil-pentanoico

C0 H
I
2
2

l 3 + enantiómero
HO—C—H
I

71
mfro-7-acetoxi-3,5,7-trimetil-octanoato de metilo

CHoCOjMe

I I C~~*CHg
+ enantiómero

H-C-CHo
I 3

CH -C(CH )20COCH3
2 3

4.5.b. El descriptor meso indica que la estructura m o -

lecular nombrada contiene uno o más pares de centros
de quiralidad enantioméricos, alrededor de un plano o
centro de simetría.

Ejemplos:

ra&so-pentano-2,4-diol OH OH

CH - 3 €H 3

mgso-l,4-dipiperidín-butano-2,3-diol

H—C—OH

o
H—C— OH -

N-CH 2

72
 El descriptor rae indica una mezcla equimolar de
enantiómeros.

Ejemplo:

ra£-3,5-dicloro-2,6-ciclo-norbornano

+ enantiómero

4.6.a. Los símbolos D y L en el n o m b r e de un com-

puesto c o n un centro de quiralidad indican que el
ligando de referencia yace ya sea en el lado derecho (D)
o en el lado izquierdo ( L ) de la línea vertical en su
proyección Fischer (sección 2.2).

Ejemplos:

Z>tetradecano-l ,2-diol

CH OH
2

H OH

(CH )
2 11 CH 3

73
 ácido L-4-metoxipentanoico

C0 H 2

I 2

CHoO—C—H
3
I
CH,

4.6.b. Los descriptores endo y exo unidos a un nombre

de biciclo [x.y.z], indican que el sustituyente de interés se
orienta ya sea alejándose (endó) o acercándose (exo) ha-
cia el puente estructural (que se numera con los números
más altos del n o m b r e ) .

Ejemplos:

2máo,3^o-dimetil-norbornano

74
 4,7,7-trimetil-6-oxa-biciclo [3.2.1] octano-3^xo,4^xo-diol

CH 3

OH + enantiómero
OH
CH 3

4.6.C. Los descriptores sin y anti indican que los ligan-

dos o reactivos (ver capítulo 5) se orientan ya sea del
mismo lado (sin) o de lados opuestos (anti) a un plano o
elemento de referencia en la molécula o sustrato.

Ejemplos:

5^xo7aní¿-dibromo-norborn-2-eno

Br^7^H

+ enantiómero

5,8-diacetoxi-2c,9sm-dibromo-l ,2,3,4-tetrahidro-l r,4c-

metano-naftaleno.

75
 OAc

enantiómero

OAc

4.6.d. Los símbolos a y (3 indican que el grupo co-

rrespondiente se orienta alejándose ( a ) o acercándose
(P) al observador; es decir abajo o arriba del plano de
proyección del sistema anular.

Ejemplos:

3oc,5a-ciclo-colestan-6p-ol

4.6.e. El descriptor ent precediendo a un nombre se-

misistemático indica que el compuesto es el enantiómero
de aquel denominado por el nombre.

76
Ejemplo:

A ent-A

El descriptor rae designa a la mezcla con cantidades

iguales del estereoisómero nombrado y su enantiómero.

Ejemplo:

rac-2-metil-(3-alanina

4- enantiómero

4.6.f. El símbolo £ sustituye a los descriptores cis, trans,

c, t, endo, exo, sin, anti, a, (3, cuando la configuración de
interés es dudosa o desconocida. También se emplea
cuando no hay uniformidad configuracional.
Ejemplos:

77
 1-nitro-^-cicloocteno

1 c,2-dibromo-3-metil-penta-l ,3^-dieno

Br Br

C=C H
/ \ _ ^
u c—c
H
/
CH, %CH,
Así mismo, el símbolo S sustituye a los símbolos D, L, ( i ? ) ,
(S), (E), ( Z ) , ( M ) y ( P ) en casos de duda o falta de ho-
mogeneidad.

Ejemplos:

A^L-leucil-S-valina

78
 C0 H 2

CO-NH-CH
\
H.N-C-H CH(CH )2
2
I 3

CH 2

CH(CH )2
3

(3E,6i?)-l,3,6-trimetil-ciclohexeno

CH 3

CH 3

4.7.a. La nomenclatura like, unlike. Puesto que los tér-

minos entro y treo no son lo suficientemente generales para
describir la estereoquímica de muchos compuestos orgá-
nicos complejos, Seebach y Prelog propusieron en 1982
el uso de los descriptores like (l) y unlike (u) para descri-
bir la configuración relativa de los productos o sustratos
incorporando 2 centros de qui-ralidad: (R-R) o (S-S) 5

para l, y (R-S) o (S-R) para u.

Ejemplos:

ácido /-2,3-dihidroxi-3-fenil-butanoico

CH 3 OH

y/o enantiómero

HO CH 3

79
 i¿-3-hidroxi-3-fenil-2-tiofenil-butanoato de metilo

OCH e n a n
tiómero

C H S
6 5

Incluso compuestos con más de dos centros estereo-

génicos pueden ser descritos con este sistema:

(u, l, u, l,E) -4,6,10-trihidroxi-3,5,7-trimetil-8-decen-2-ona:

OH y / ° enantiómero

CH3 CH3 CHg

Una de las ventajas principales del m é t o d o like/unlike

de Seebach y Prelog es que es muy práctico para
5

describir las orientaciones relativas de dos caras hetero-

tópicas (ver el capítulo 6) cuando se aproximan al reac-
cionar. P o r ejemplo, la orientación (Re,Ré), o la adición
de un enantiómero (R) a una cara (Si), se especifican
c o m o like (Ik) y unlike (ul), respectivamente (figura 39).

80
 Reactivos Productos

x X x¿ d a f
+

|
+

cf
+

c
V V
v v

se generan dos nuevos se genera un

centros de quiralidad nuevo C*

Topicidades relativas Configuración

relativa
{Re,Re) = Ik (R^Re) = Ik (R,R) = l
(Si,Si) = Ik (S,Si) = Ik (S,S) = l
(Re,Si) = ul (R,Si) - ul (R,S) = u
(Si, Re) = ul (S,Re) = ul (S,R) = u

Figura 39.

BIBLIOGRAFÍA

1. Beilstein Institut für Literatur der Organischen Chemie, Stereo-

chemical descriptors, Springer-Verlag, Frankfurt, 1985.
2. R. S. Cahn, C. K. Ingold y V. Prelog, Experientia, 12, 81 (1956).
3. R. S. Cahn, C. K. Ingold y V. Prelog, Angew. Chem., Int. Ed. Engl.
5, 385 (1966).
4. G. Krow, Top. Stereochem., 5, 31 (1969).
5. D. Seebach y V. Prelog, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2 1 , 654
(1982).

81
 CAPÍTULO 5

E S T E R E O Q U Í M I C A D E LAS R E A C C I O N E S
ORGÁNICAS

5.1. I N T R O D U C C I Ó N

U n gran número de reacciones orgánicas proceden a tra-

vés de un mecanismo concertada, es decir, son reacciones en
las que el reactivo pasa a producto sin la intervención de
un intermediario, de m o d o que la formación y el rom-
pimiento de enlaces ocurren simultáneamente.
Las reacciones concertadas se caracterizan p o r ser es-
tereoespecíficas; es decir, son procesos en los que un este-
reoisómero particular reacciona dando un estereoisómero
específico del producto. P o r ejemplo, la adición de Br a 2

un enlace n olefínico es estereoespecífica para dar el pro-

ducto resultante de una adición anti (figura 40a y b ) . 1

C H
3 H „_ H

/ \
H CH 3

trans meso

Figura 40a.

83
 Br. CH CH^ Br
^ / Br,
3

c=c \
/ \ CH Br / V C H
3
Br H
H H
cis par d,l

Figura 40b.

Cabe aquí distinguir entre las reacciones estereoespe-

cíficas y las reacciones estereoselectivas; en éstas, uno de
varios productos estereoisoméricos se forma más rápida-
mente, y por lo tanto en mayor p r o p o r c i ó n , que los
otros. C o m o ejemplo se puede mencionar la reducción
de la 4-¿-butilciclohexanona con hidruro de litio y alumi-
nio, que proporciona el ¿rans-4-¿-butilciclohexanol prefe-
rentemente al isómero cis. En contraste, la adición del 2-
fenil-l,3-ditianil litio a la misma cetona es altamente este-
reoselectiva para dar exclusivamente el p r o d u c t o cis 2

(figura 41).

OH
LiAIH 4

OH +

trans CIS
S
v -C H6 5
91% 9%

OH

-100%
C
6 H
5
V
NO

Figura 41.

84
 Este capítulo discute la estereoquímica observada en
algunas de las reacciones más importantes en química or-
gánica; estereoquímica que muchas veces es el resultado
de factores estereoelectrónicos. 3

5.2. S U S T I T U C I Ó N NUCLEOFÍLICA B I M O L E C U L A R ( S 2 )
N

Esta reacción consiste en el desplazamiento concer-

tado de un nucleófilo p o r otro. El sitio de la sustitución
posee normalmente una hibridación sp , y el mecanismo s

involucra el ataque del nucleófilo desde el lado posterior

en relación al nucleófugo (grupo saliente), lo que pro-
voca la inversión de configuración en el sitio de reacción.
La figura 4 2 muestra un ejemplo típico, j u n t o con su
perfil energético (energía potencial).

+ i-

>>
coordenada de reacción
Figura 42.

85
 U n ejemplo interesante es la conversión del (-)-(2i?)-
butanol en ambos enantiómeros del 2-deuterio-n-butano
(figura 43). Nótese que el grupo hidroxilo no es un buen
nucleófugo, por lo que se convirtió en el bromuro (con
P B ^ : inversión) o en el tosilato (ArS0 Cl/piridina: reten-
2

ción de configuración) correspondientes. En ocasiones,

las reacciones que proceden con inversión de configura-
ción se denotan con un giro en la flecha de reacción
(-cr*).
CH CH
I
3 3

ArS0 CI 2
3
L¡AID 4

*-TsO—C-H O » H - C - D
CH,
/ piridi
ina I
I " C H 2 5
C H 2 5

HO—C—H
I [a]^ =-0.50
5

C H
2 5

(-)-(2fl)-butanol CH CHo
I I
3
3
PBr, LiAID 4
3

H—C-Br- •*• D — C - H
T7 I
C H 2 5 C H 2 5

[oc]^ =+0.50
5

Figura 43.

Con relación al mecanismo de las reacciones S 2 es N

muy significativo que el ¿rans-2-cloro-ciclohexanol reaccio-

na fácilmente en medio básico para dar el óxido de ciclo-
hexeno, mientras que el isómero cis, en el que el grupo
hidroxilo no queda disponible para la adición por la cara
opuesta al enlace carbono-cloro, es estable en las mismas
condiciones de reacción (figura 44). C o m o corresponde
a la estereoquímica de las reacciones de sustitución nu-
cleofílica bimolecular, la adición de aminas al óxido de

86
ciclohexeno p r o c e d e con inversión de configuración en
el carbono de reacción p e r o con retención en C ( 2 ) 4

(figura 44).

trans
OH
H
NHAr

Figura 44.

Las reacciones S 2 no están restringidas a sustratos en

N

los que el sitio de ataque p o r el nucleófilo es un carbono,

sino que se c o n o c e n muchos ejemplos con azufre, fós- 5

f o r o y silicio, etc. C o m o se aprecia en la figura 45, estas

6

reacciones proceden también con inversión de configura-

ción.

\ Nu / Y" \

-Nu
Figura 45.

87
5.3. S U S T I T U C I Ó N N U C L E O F Í L I C A I N T E R N A (S i)
N

Esta reacción consiste en un intercambio intramolecular

de ligandos nucleofílicos, en la cual la migración del
nucleófilo entrante ocurre con retención de configuración. 1

El ejemplo más importante es el involucrado en la reac-

ción de alcoholes con cloruro de tionilo para dar los ha-
luros de alquilo (figura 46).

CH 3
C H
3x

^C—OH + / "~°\
C

CH ^
H H ,8-0

Cl
C H CH
<\7>
3
2 5 3

C
2 5y^
H

V
N

H
/ c—Cl
r
S-0
tit
H
Figura 46.

O t r o ejemplo es la conversión de aminas en alcoholes

vía las sales de diazonio correspondientes (figura 47).

I
Figura 47.

88
5.4. S U S T I T U C I Ó N E L E C T R O F Í L I C A B I M O L E C U L A R (S 2)
e

En esta reacción, un electrófilo desplaza, a través de un

mecanismo concertado, a otro electrófilo. Este mecanismo
involucra el ataque estereoespecífico del electrófilo que
se acerca desde la cara frontal al electrófugo, lo que pro-
voca la retención de configuración.

\3
,c-x
\
1

La estereoquímica de las reacciones S 2 se estudió p o r E

vez primera con compuestos organomercuriados enan-

tioméricamente puros, que se preparan fácilmente ya que
el enlace carbono-mercurio es esencialmente covalente. 8,9

Un ejemplo es la reacción de la figura 48, en la que se in-

c o r p o r a mercurio isotópico a la molécula orgánica con
retención de configuración.

H
H
|-CH -C(CH )2C H
2 3 6 5 Hg*CI ^ 2 T"Hg*CI
3 A—^OCH 3

+
C H C(CH )2CH HgCI
6 5 3 2

Figura 48.

89
 Otros ejemplos de reacciones S 2 altamente estéreo- E

selectivas son las sustituciones de litio p o r diversos elec-

trófilos en la reacción de 1,3-ditianil l i t i o s . 1011

100% retención

5.5. E L I M I N A C I Ó N B I M O L E C U L A R (E )2

Esta reacción consiste en la eliminación concertada de

los ligandos H y X en un sustrato, de m o d o que se ge-
nera un enlace n (C=C o C = C ) a través de una orienta-
ción anti-periplanar de H y X .

Además de la orientación anti de los ligandos salien-

tes, esta reacción requiere de una base, c o m o se indica
en la figura 49, en la que se aprecia la estereoespecificidad
del proceso: sustrato meso —> producto cis; sustrato <i,Z—>
p r o d u c t o trans. 12

Cabe señalar que al estudiar las reacciones que se

muestran en la figura 49, C r a m encontró que la olefina
13

cis se produce más lentamente que el isómero trans. Esto

90
se explica observando que el estado de transición para la
deshidrobromación del sustrato meso es energéticamente
más alto debido al impedimento estérico que genera la
disposición cis de los grupos fenilo. Por lo tanto, la ener-
gía de activación para la formación del producto cis es
más alta que la correspondiente para la formación del
producto trans (figura 50).

Br^Ph H Br
\ /
C=C
Ph :b / \
Ph Ph
meso CIS

H Ph
Br Ph \ /
Br
c=c
H
Ph H Ph Br
par d,l trans
Figura 49.

Energía

Reactivos
trans

coordenada de reacción
Figura 50.

91
 Cuando más de un hidrógeno se sitúa anti a X durante
la eliminación, la regla de Saytzeff establece que se pierde
el átomo de hidrógeno del carbono más sustituido, para
dar la olefina más estable. Un ejemplo que pone de
manifiesto la importancia del efecto estereoelectrónico
que da lugar a la eliminación anti, y del comportamiento
Saytzeff, es la reacción de eliminación de HC1 en el
cloruro de neomentilo y en el cloruro de mentilo (figura
51). En el primer caso, la eliminación se realiza vía la
conformación más estable del halogenuro para dar el
producto Saytzeff. Sin embargo, el átomo de cloro del
cloruro de mentilo es ecuatorial y por tanto el anillo
tiene que pasar a la conformación de silla menos estable
antes de reaccionar.

cloruro de mentilo
Figura 51.

Otros dos ejemplos que confirman el requisito de la

orientación anti en el mecanismo E son (a) la reactivi-
2

dad relativa de los dibromuros esteroidales ¿r¿ms-diaxial

vs ¿rans-diecuatorial (figura 52a), y (b) la ausencia de eli-

92
minación en la reacción de sustitución S 2 con el 3(3-
N

colestanil-trimetil amonio (figura 5 2 b ) . 14

Figura 52.

5.6. E L I M I N A C I Ó N sin

Aunque mucho menos común, la eliminación concer-

tada de H X en una orientación sm-periplanar también es
posible.

La evolución del concepto de eliminación sin se retra-

só p o r falta de comprensión de la estereoquímica de los
sistemas cíclicos. A l igual que en otros mecanismos, E ¿ 5 N

93
se estudió en derivados de ciclohexilo, con el objeto de
fijar las posiciones relativas de H y X ; sin embargo, esta
elección n o fue buena ya que aunque puede obtenerse
con facilidad una distribución ¿mtá-periplanar de H y X
(en la orientación ¿ranwiiaxial), es muy difícil lograr la dis-
tribución eclipsada (sm-periplanar) requerida para la
eliminación sin. Consecuentemente, el sistema ciclohexi-
lo es particularmente útil para demostrar la eliminación
anti y excluir la eliminación sin. Recientemente, los estu-
dios de reacciones de eliminación de los isómeros cis y
trans en derivados del ciclopentano demostraron que am-
bos forman el mismo producto de eliminación E (figura 2

53).

\ eliminación ^ S jf^ 6 5
^eliminación \ ¿^C H 6 5

\ sin \ u anti \
OTs OTs
Figura 53.

La eliminación de Chugaev es un ejemplo representa-

tivo de eliminación sin. En esta reacción un alcohol se
convierte en su xantato de metilo, y luego se piroliza por
destilación, generalmente a 200°C (figura 54) para produ-
cir estereoespecíficamente la olefina. 15

Figura 54.

94
 Otros ejemplos importantes son (a) la preparación de
cetonas a,P-insaturadas vía la pirólisis de oc-sulfóxidos
(figura 55a) y (b) la conversión de definas trans ^=±cis
mediante derivados del selenio (figura 55b).
16

O O

a )
ZArSX* R^Y
3- [O] A r ^ Q

O
i' I sin
E

R. H ARSE
SeX
../ V adición
adic* anti
R
trans

Figura 55.

95
5 . 7 . A D I C I O N E S sin

C o m o el nombre lo indica, en esta reacción dos gru-

pos ( o átomos) se unen a la misma cara de los carbonos
de un enlace n. U n o de los ejemplos más importantes en
este tipo de reacción es la hidroboración, que siempre
17

da el producto de adición sin de los elementos de b o r o

e hidrógeno a un doble enlace. Así, (£")- y ( Z ) - l - h e x e n o -
1, 2-d producen treo- y mYro-(l,2-dideuterohexil)diciclo-
2

h e x i l b o r a n o s , respectivamente, al ser tratados con dici-

lohexilborano (figura 5 6 ) .

(treo)

(eritro)

Figura 56.

Varios agentes oxidantes dan lugar a ardióles a partir

del alqueno; así, el permanganato de potasio y el tetró-
xido de osmio p r o d u c e n los dioles resultantes de una
adición sin al doble enlace, vía intermediarios cíclicos
(figura 5 7 ) .

96
 KMn0 4 H0 2

I
H
OH
O OH

\
Os0 4

H
Figura 57.

Recientemente, se ha demostrado que la adición de

compuestos orgánicos del paladio a las olefinas es de este-
reoquímica sin. (figura 5 8 ) .
18

Ar PdX

Figura 58.

5.8. A D I C I O N E S anti

Una de las reacciones más importantes de los alque-

nos es la adición de una especie electrofílica, p o r ejem-
plo b r o m o . Si se adiciona b r o m o a una olefina cíclica, los
átomos de b r o m o del producto son trans uno con res-
pecto del otro. El mecanismo que explica mejor esta ob-
servación se muestra en la figura 5 9 ; c o m o puede apre-
ciarse, la reacción es una adición electrofílica en la que

97
la formación del ion b r o m o n i o intermediario conduce a
una adición anti

Figura 59.

Nuevamente, la estereoquímica anti en la adición con-

duce a que la reacción sea estereoespecífica: la olefina cis
forma el isómero treo, y la olefina trans el isómero eritro
(figura 60).

R R 1

R ,R 1

\ / N s

C=C
Br +

CIS

\ r c=c Br+
/ \,
trans
H R1

Figura 60.

98
 En contraste con el b r o m o , el átomo de cloro es me-
nos capaz de estabilizar una carga positiva. A u n q u e
muchas reacciones de adición de cloro a un doble enlace
se efectúan a través de un ion cloronio para formar el
producto trans, también se c o n o c e n ejemplos de reaccio-
nes vía un ion clorocarbonio conduciendo a una mezcla
de los dicloruros cis y trans (figura 61).

Cl ~ 5

\
\

^ Cl productos
cis
/ \
c_c
<r\ y trans

Figura 61.

5.9. REORDENAMIENTOS

Los reordenamientos son reacciones que involucran

un cambio en la secuencia de enlaces en una molécula.
Es muy común que la migración del grupo pertinente
ocurra con retención de configuración. Por ejemplo, el reor-
denamiento de Hofmann p r o c e d e con retención de la
configuración del grupo R* que se desplaza (figura 62).

R*—C—ÑH
ii
2
¿
N a Q B r
> R*—C—ÑH—Br
ii

| " OH

R*—N=C=0 R*—C—N-Br
no- V
Figura 62. O

99
 O t r o ejemplo importante es el observado en reordena-
mientos en los que un g r u p o alquilo se desplaza a un
c a r b o n o adyacente catiónico. Las reglas de la conserva-
ción de la simetría o r b i t a l 19
indican que esta reacción es
permitida c o n retención de configuración (figura 6 3 ) .

R? R*

Figura 63.

En contraste, la simetría d e los orbitales involucrados

en los r e o r d e n a m i e n t o s 1,2-aniónicos o 1,3-catiónicos,
dicta que la migración de R* p r o c e d e c o n inversión de
configuración. 19

BIBLIOGRAFÍA

l . M . Orchin, F. Kaplan, R. S. Macomber, R. M. Wilson y H.

Zimmer, The vocabulary of organic chemistry, Wiley, New York,
1980, pp. 144-145.
2. (a) E. Juaristi y E. L. Eliel, Tetrahedron Lett., 543 (1977). (b) E.
Juaristi, J. S. Cruz-Sánchez y F. R. Ramos-Morales, /. Org. Chem.,
49, 4912 (1984).
3. (a) A . J. Kirby, The anomeric effect and related stereoelectronic effects
at oxygen, Springer-Verlag, Berlín, 1983. (b) P. Deslongchamps,
Stereoelectronic effects in organic chemistry, Pergamon Press, Ox-
ford, 1983. c) E. Juaristi y G. Cuevas, The anomeric effect, CRC
Press, Boca Ratón, 1995.
4. E. Juaristi y j . D. Reyna, Tetrahedron Lett., 25, 3521 (1984).
5.J. G. Tillett, Chem. Reo., 76, 747 (1976).
6. R. J. P. Corriu, J. P. Dutheil y G. F. Lanneau, /. Am. Chem. Soc,
106, 1060 (1984).

100
 7.J. March, Advanced organic chemistry, McGraw-Hill, New York,
1986, pp. 268-269.
8. T. H. Lowry y K. S. Richardson, Mechanism and theory in organic
chemistry, 2a ed., Harper and Row, New York, 1981, pp. 486-490.
9. F. R. Jensen,/ Am. Chem. Soc, 82, 2469 (1960).
10. E. L. Eliel, A. A. Hartmann y A. G. Abatjoglou, /. Am. Chem.
Soc, 96, 1807 (1974).
11. E. Juaristi, L. Valle, B. A. Valenzuela y M. A. Aguilar, /. Am.
Chem. Soc, 108, 2000 (1986).
12. E. Juaristi, E. L. Eliel, P. Lehmann y X. A. Domínguez, Tópicos
modernos de estereoquímica, LIMUSA, México, 1983, pp. 12-13.
13. D. J. Cram, F. D. Greene y C. H. Depuy, /. Am. Chem. Soc, 78,
790 (1956).
14. D. Whittaker, Estereoquímica y mecanismos, Ed. El Manual Moder-
no, México, 1977, p. 98.
15. Cf. C. H. de Puy y R. W. King, Chem. Revs., 60, 431 (1960).
16. L. Engman,/ Org. Chem., 52, 4086 (1987).
17. H. C. Brown, Boranes in organic chemistry, Cornell University
Press, Ithaca, 1972.
18. R. F. Heck, Acc. Chem. Res., 12, 146 (1979).
19. E. Juaristi, Conceptos básicos de la teoría orbital, COSNET (SEP),
México, 1988.

101
 CAPÍTULO 6

PROQUERALIDAD

6.1. HETEROTOPICIDAD "1 5

Dos o más ligandos pueden ser idénticos cuando se les ve

por separado (por ejemplo, varios átomos de hidrógeno,
los grupos metilo, átomos de flúor, etc.) y sin embargo
ser efectivamente distintos debido a su posición en la mo-
lécula. Estos sustituyentes se denominan heterotópicos-, es
decir distintos por el lugar que ocupan (del griego hete-
ros: diferente y topos: lugar).
Un ejemplo lo constituyen los metilenos en 2-bromo-
etanol, que son distintos por la posición que ocupan en
la molécula: uno unido al bromo y el otro unido al hidro-
xilo; se dice que estos grupos son heterotópicos por cons-
titución.
Más difícil de reconocer son los ligandos que difieren
por su orientación en el espacio dentro de la molécula;
éstos se denominan ligandos estereoheterotópicos, y su no-
equivalencia estereoquímica es de suma importancia pues
da lugar a diferencias notables en su reactividad química
y en su comportamiento espectroscópico.

103
6.2. C R I T E R I O S E M P L E A D O S P A R A I D E N T I F I C A R
LIGANDOS HETEROTÓPICOS

Para decidir si los ligandos en cuestión son heterotó-

picos u homotópicos (equivalentes, del griego hornos, igual)
se aplican los criterios de sustitución o de simetría.
Cuando la sustitución de primero uno y después el otro
de dos ( o más) ligandos da lugar a productos isoméricos,
entonces dichos ligandos no son homotópicos (equivalen-
tes) sino que son h e t e r o t ó p i c o s . Si esta no-equivalencia
es de origen constitucional ( c o m o en el caso del 2-bromo-
etanol) entonces los ligandos o grupos son heterotópicos
p o r constitución. En contraste, l o s l i g a n d o s estereo-
heterotópicos pueden ser enantiotópicos o diastereotópicos
dependiendo de si su sustitución, p o r separado, da lugar
a productos enantioméricos o diastereoméricos.
Así, los hidrógenos a en el ácido p r o p i ó n i c o 1 son
enantiotópicos puesto que su sustitución p o r b r o m o pro-
duce los ácidos enantioméricos (R)- o ( 5 ) - a - b r o m o p r o -
piónicos (figura 64a). P o r o t r o lado, los hidrógenos a en
el ácido 3-bromobutanoico (2) son diastereotópicos pues
su sustitución p o r separado produce los ácidos diastereo-
méricos entro- o £r£o-2,3-dibromobutanoicos (figura 64b).

a) H T y H 2 enantiotópicos:

K-^Br
Br—C—H H—C—Br
CH 3 CH 3

104
b) yH 2 diastereotópicos:

COoH C0 H 2 COoH
I2
I I
Br—C—H H.,—»-Br H — C — H 2 H —*-Br
2 H—C—Br
H—C—Br H—C—Br H—C—Br
I I I
CH 3 CH 3 CH 3

treo 2 eritro

c) H j y H 2 homotópicos:

Cl Cl Cl
H.,-*-Br Ho-^Br
Br—C—H 1
H —C—H
1 2 — »• H — C — B r
I 1
I 2
I
a a ci
3
Figura 64.

Finalmente, los dos hidrógenos en el cloruro de me-

tileno (3) son homotópicos pues su sustitución conduce
al mismo bromodiclorometano (esta molécula no posee
estereoisómeros) (figura 64c).
Las moléculas 1-3 también son útiles para demostrar el
criterio de simetría. Así, los ligandos que son intercam-
biables p o r rotación sobre un eje de simetría ( Q , capítu-
lo 1) son indistinguibles y por lo tanto homotópicos. En
efecto, H y H en 3 pueden intercambiarse mediante un
l 2

giro de 180° alrededor del eje de simetría C . De la mis- 2

ma manera, los tres hidrógenos en el cloruro de metilo

son homotópicos pues son intercambiables a través de la
operación C (figura 65).
3

105
 H

4
cr

Cl Cl Cl

H H

Figura 65.

Los ligandos enantiotópicos no son intercambiables

p o r rotación alrededor de un eje de simetría, p e r o sí p o r
reflexión en un plano de simetría ( a ) . La figura 66a
muestra dicho plano en 1, que interconvierte H y H . x 2

En contraste, los ligandos diastereotópicos no se inter-

cambian mediante ninguna operación de simetría (figu-
ra 66b).

a) Plano de simetría presente en 1.

CH 3 i C0 H 2

i
a

b ) La presencia de un centro de quiralidad en 2 cancela

la posibilidad de la existencia de elementos de sime-
tría Q o a que interconviertan a H y H : 1 2

106
 A
H 0 C H-C*—Br
2

CH 3

Figura 66.

6.3. A N A L O G Í A E N T R E H E T E R O T O P I C I D A D E I S O M E R I S M O

Es ilustrativo el comparar heterotopicidad con isome-

rismo, c o m o se muestra en las figuras 67a y b.

a) Isomerismo:

C Compuestos con la misma

fórmula molecular

isoméricos
por constitución

Figura 67a.

107
b ) Heterotopicidad:

Figura 67b.

6.4. C A R A S H E T E R O T Ó P I C A S

El análisis descrito c o n los ligandos en una molécula

puede ampliarse para c o m p r e n d e r a las caras presentes
en grupos funcionales. Así, en el formaldehído (4) la adi-
ción de, p o r ejemplo, H C N produce el mismo ciano-
metanol (figura 68a) sin importar a qué cara del grupo
carbonilo se une el segmento C N ; p o r lo tanto las caras
del formaldehído son homotópicas. A la misma conclu-
sión se arriba utilizando el criterio de simetría: las dos
caras en el formaldehído se intercambian p o r el giro de
180° alrededor del eje C que pasa a través del enlace
2

C = 0 (figura 68b).

108
a) Caras homotópicas; criterio de adición:

OH O OH
A „ HCN Jl HCN l
H-'AcN A " NtA-H
H H H H

b ) Caras homotópicas; criterios de simetría:

I
O o
II c, II
H H H V
H

Figura 68.

Por otro lado, en acetaldehído (5) la adición de H C N

a sus dos caras produce lactonitrilos enantioméricos: las
caras son enantiotópicas (figura 69a). Así mismo, el ace-
taldehído no posee un eje C que intercambie sus dos
2

caras; sin embargo, posee un plano de simetría a (el pla-

no del carbonilo) sobre el que las caras se reflejan (fi-
gura 69b).

109
a) Caras enantiotópicas; criterio de adición:

OH O OH
_ HCN II HCN
-C. ~* ,c • ,c
N / V* CHÍ Y C H
3 ' H ' ^

b ) Caras enantiotópicas; criterio de simetría:

i

O
II
CH | H3

a
Figura 69.

Por último, adición de H C N a las caras en la m e t i t e -

butilcetona (6) produce cianohidrinas diastereoméricas,
por lo que dichas caras son diastereotópicas. También se
puede observar que 6 no contiene ni un eje C , ni un pla- 2

no o que interconvierta las caras (figura 70).

a) Caras diastereotópicas; criterio de adición:

CHo CHo CHo

i3
i 3
i 3

NC-C-OH < H CN 0=O HCN» HO-C-CN

H-C—CH H-C—CH, H-C-CH,
I I I
3
3 3

C H 2 5 C H 2 5 C2H5
6
Figura 70a.

1 1 0
b ) Caras diastereotópicas; criterio de simetría:

CH 3 *
H—C—CHa

^ ^
2 6
(carece de C 2 o a)
Figura 70b.

6.5. R E S U M E N

La tabla 4 r e c o g e los criterios de sustitución y simetría

que se emplean para distinguir ligandos y caras h o m o t ó -
picas, enantiotópicas y diastereotópicas.

Tabla 4

Criterios de sustitución y simetría al determinar

la heterotopicidad en ligandos y caras

Naturaleza de los Criterio de sustitución

Criterio de simetría
ligandos o caras o adición
Los ligandos se inter-
Se producen
convierten mediante
Homotópicos productos
ejes C ; las caras por
n
idénticos
c
r
Ligandos o caras se
Dan productos intercambian a través
Enantiotópicos
enantioméricos de un plano de
simetría.

Se producen Los ligandos o caras

Diastereotópicos productos no se intercambian ni
diastereoméricos con C ni con o\
n

111
6.6. C O N S E C U E N C I A S DE L A H E T E R O T O P I C I D A D

Los ligandos o caras enantiotópicas muestran compor-

tamientos químicos diferentes sólo en ambientes quirales-, es
decir, con reactivos o con catalizadores quirales, o en di-
solventes quirales; de no ser así, reaccionan a la misma ve-
locidad en ambientes aquirales.
Por lo contrario, los ligandos y las caras diastereo-
tópicas normalmente muestran diferente comportamiento
físico o químico, bajo cualquier circunstancia. P o r ejem-
plo, generalmente producen distintas señales en espectros
de R M N (1H, C , F , etc.).
1 3 19

U n ejemplo muy importante e ilustrativo proviene del

trabajo de Westheimer y colaboradores, quienes descu- 6

brieron que la reducción enzimática de acetaldehído-l-d

con la enzima de la levadura deshidrogenasa alcohólica
(YAD) en la presencia de su coenzima fuente de hidruro
( N A D H ) conduce a la formación de etanol-l-á, que al ser
reoxidado ( Y A D / N A D ) regenera acetaldehído-l-d sin
+

pérdida de deuterio (figura 71). En contraste, el etanol-l-d

que se obtuvo de la reducción de acetaldehído n o deu-
terado con Y A D y coenzima deuterada, N A D H , perdió 2

t o d o su deuterio al ser reoxidado enzimáticamente (figu-

ra 71). Además, cuando al etanol-l-d obtenido en la se-
gunda reacción se le invirtió su configuración vía despla-
zamiento con N a O H del tosilato derivado, y se oxidó con
Y A D / N A D , se encontró que el deuterio no se perdió. La
+

figura 71 muestra además la configuración absoluta del

etanol-l-d, que se determinó posteriormente. Los resul- 4

tados que se recogen en esta figura implican que el ata-

que de hidruro (de N A D H ) a C H C D O y el de deuteruro
3

(de N A D H ) a C H C H O están dirigidos a una de las dos

2
3

caras del acetaldehído, únicamente. El hecho de que se

112
obtengan estereoisómeros enantioméricos de etanol-l-d
muestra que la reducción procede sobre la misma cara en
ambos casos. De la misma manera, sólo uno de los dos
átomos de hidrógeno del C H C H D O H se elimina en la
3

etapa de oxidación (el situado a la derecha en las proyec-

ciones de Fischer).

D OH
NADH
J5. I
YAD D—C—H (5)
/ I
NAD , -H
+ +

CH CH 3

k 1. TsCI, piridina
2. O H "

H OH
NAC^H, y I
1 < Y A D H—C—D
I
(R)
/ NAD+, + T
CH CH,
Figura 71.

Puede apreciarse de la figura 71 que la cara frontal de

las moléculas de acetaldehído es la que toma al hidruro o
deuteruro durante la reducción; ésta es la cara enantio-
tópica Re (capítulo 4 ) . P o r otro lado, para distinguir los
ligandos heterotópicos: a uno de los ligandos se le asigna
6

arbitrariamente precedencia, de acuerdo con las reglas

de secuencia (capítulo 2 ) , sobre el otro. Si al determinar
el símbolo de la quiralidad se obtiene (R), entonces el li-
gando en cuestión se denomina "pro-R" y se le asigna
el sufijo R; cuando la quiralidad que se obtiene es (S), el

113
ligando es "pro-S" y el sufijo que se asigna es S. De esta
manera, el hidrógeno que se pierde en la oxidación de
etanol (figura 71) es el pro-R o H. R

OH OH

H —C—H
S R

CH 3

Los núcleos enantiotópicos tienen desplazamientos

químicos idénticos en espectros de resonancia magnética
nuclear ( R M N ) ; sin embargo, los núcleos diastereotópi-
+

cos son distintos en R M N . U n ejemplo típico es el espec-

tro protónico del 2,3-dibromo-2-metilpropionato de metilo,
B r C / / 2 C B r ( C H ) C 0 C H 3 , en d o n d e los protones metí-
3 2

lénicos son diastereotópicos y difieren en desplazamiento,

p o r lo que dan lugar a un sistema A B . En este sentido es
instructivo el analizar los ambientes químicos que rodean
a H i y H en dichos hidrógenos (figura 72).
2

Los ambientes alrededor de H i y H en cada una de

2

las tres conformaciones alternadas se especifican indi-

cando los dos grupos vecinos gauche. Además, las po-
blaciones conformacionales se denotan c o m o n , n y A B

n . Puesto que los desplazamientos químicos en las mo-

c

léculas conformacionalmente móviles muestran el pro-

medio de los desplazamientos químicos de los conforme-
ros en equilibrio, 8 y 8 H son los que se señalan en la
H

parte inferior de la figura 72.

+
Excepto en disolventes quirales o en la presencia de reactivos de despla-
zamiento quirales (capítulo 7).

114
 Br Br Br
C0 Me
2

H 2

C0 Me 2
Br Me

^Hj' ^Me/C0 Me 2
S
Br/C0 Me 2

% 2
: 6
Br/C0 Me 2 ^Me/Br ^Me/CX^Me

P r o m e d i o
^íj^A , 8
Me/C0 Me 2
+ n
B # 5
Br/C0 Me 2
+ n
C Me/Br
, 6

promedio 5 H 2 : n A + n B ' d M e / B r + nc # 5
Me/C0 Me 2

Figura 72.

Es evidente de la figura 72 que los desplazamientos

promedio 8 y 8 deben ser distintos a no ser que n = H i H 2 A

n = n = 1/3, que no es normal debido a la energía

B c

relativa de las conformaciones A , B y C . Así pues, una

explicación para la diferencia en los desplazamientos
químicos de los núcleos diastereotópicos se encuentra en
las diferencias poblacionales, que conducen a ambientes
promedio distintos para los núcleos diastereotópicos.
Puede demostrarse, sin embargo, que aun en casos
donde n = n = n = 1/3 los desplazamientos observados
A B c

para H T y H no son iguales, ya que los ambientes que 2

rodean dichos núcleos no son idénticos. Por ejemplo, el

ambiente " M e / B r " alrededor de H i y H en los confór- 2

meros C y B, respectivamente, no es el mismo: M e — H - x

- - Br — Br vs M e — H — Br — H. Por lo tanto, los sím- 2

bolos " M e / B r " no indican en realidad el mismo ambiente:

existe una diferencia intrínseca entre H j y H , c o m o fue 2

demostrado p o r Binsch y Franzen en el trisulfóxido 7. 7

115
 A u n q u e las tres posibles conformaciones del gru-
p o C M e 2 0 H (obtenidas p o r giro alrededor del enlace
^ a n i l l o — C M e O H ) están igualmente pobladas, los pro-
2

tones en los metilos diastereotópicos difieren en desplaza-

miento químico A8 = 0.04 ppm en piridina. Esto resulta
de la diferencia en ambiente químico para los metilos en
cualquiera de las conformaciones: M e — S = 0 — M e pa-
ra M e y M e —
1
S=0 — O H para M e , si uno observa
2

desde el frente en el sentido en que giran las manecillas

del reloj.
U n ejemplo que muestra la reactividad diferente de
ligandos diastereotópicos proviene del trabajo de O h n o y
colaboradores, quienes encontraron que H 5 en el sul-
8

fóxido 8 es más ácido que H/j.

O He O D
| NaOH/D 0
2 II | # #

CH —S—C—C H
3 6 5 — • CH —S—C—C H
3 6 6

(R)-S

116
6.7. A N A L O G Í A DE L O S L I G A N D O S Y CARAS E N A N T I O T Ó P I C A S
C O N L A S P U E R T A S DE U N R O P E R O

En contraste con los ligandos diastereotópicos, que

son distintos tanto espectroscópica c o m o químicamente,
los ligandos y caras enantiotópicas son indistinguibles en
medios aquirales. Sin embargo, su comportamiento es dis-
tinto en ambientes quirales: ante enzimas o reactivos o di-
solventes quirales. Es ilustrativo aquí comparar los ligan-
dos o caras enantiotópicas con las puertas de un r o p e r o
(figura 73). Puede apreciarse que las puertas son enantio-
tópicas (relación de objeto/imagen en el espejo) y que
un agente aquiral, por ejemplo un golpe de viento desde
la parte posterior, tiene la misma probabilidad de abrir la
puerta izquierda o derecha.
Por el contrario, cuando un humano se acerca a abrir
el ropero, tenderá a abrir la puerta derecha si es diestro,
pero la puerta izquierda si es zurdo; la respuesta de las
puertas al agente quiral no es la misma. Es decir, los esta-
dos de transición para abrir la puerta derecha o izquierda
son diastereotópicos y por lo tanto distintos en energía.
Esta situación es análoga a la de los estados de transición
involucrados cuando ligandos o caras enantiotópicas son
sustratos de enzimas u otros agentes quirales.

Figura 73.

117
 O t r o ejercicio ilustrativo es el análisis de la molécula
de ácido cítrico (9), que n o posee un eje de simetría
p e r o sí un plano de simetría que atraviesa el segmento
H O — C — C 0 H . P o r lo tanto, los hidrógenos meti-
2

lénicos H y H ( o H y H ) no están relacionados p o r

x 2 3 4

simetría, y son diastereotópicos, de m o d o que muestran

distintas señales en R M N (un patrón A B ) . P o r o t r o lado,
los protones y H ( o H y H ) se reflejan en un plano
3 2 4

G y son p o r tanto enantiotópicos, la señal de R M N para

H3 coincide con la de H (y la de H con la de H ) . Sin
x 4 2

embargo, para una enzima los 4 hidrógenos son distintos;

en efecto, la deshidratación del ácido cítrico al ácido cis-
aconítico, H 0 C C H = C ( C 0 H ) — C H C 0 H , mediante la
2 2 2 2

enzima aconitasa, elimina exclusivamente uno de los 4

hidrógenos. Así mismo, las dos cadenas C H C 0 H son
4
2 2

enantiotópicas y p o r lo tanto indistinguibles en un espec-

tro de C R M N , p e r o diferenciables para una enzima.
1 3

C0 H 2

Hj C —
H2
9: HO—C—C0 H 2

H 3 - C - H 4

C0 H 2

BIBLIOGRAFÍA

1. E. L. Eliel,/. Chem. Educ, 57, 52 (1980).

2. K. M i s l o w y M . Raban, Top. Stereochem., 1, 1 (1967).
3. A . Ault,/. Chem. Educ, 51, 729 (1974).
4. D. Arigoni y E. L. Eliel, Top. Stereochem,., 4, 127 (1969).
5. W. B. Jennings, Chem. Reus., 75, 307 (1975).
6. E. L. Eliel,/. Chem. Educ, 48, 163 (1971).
7. G. R. Franzen y G. Binsch,/. Am. Chem. Soc, 95, 175 (1973).
8. A . Ohno, et al.,]. Org. Chem., 52, 1414 (1987).

118
 CAPÍTULO 7
SÍNTESIS ORGÁNICAS ASIMÉTRICAS: PRINCIPIOS

7.1. I M P O R T A N C I A DE LAS SÍNTESIS ASIMÉTRICAS

Los fármacos son sustancias que en cantidades relativa-

mente pequeñas provocan una respuesta por parte de
organismos vivos. Este efecto resulta de la interacción
entre las moléculas del fármaco y un sitio específico de la
superficie celular; es decir, un biorreceptor. Dichos re-1

ceptores poseen características estructurales que actúan

en una forma complementaria con el fármaco para ini-
ciar una serie de eventos que conducen a la respuesta
biológica. Otras moléculas que también muestran una
complementariedad específica hacia sus sustratos poten-
ciales son las enzimas y los anticuerpos, que al igual que
los receptores biológicos se enlazan con el sustrato me-
diante interacciones de tipo puente de hidrógeno, dipolo-
dipolo, van der Waals y fuerzas de polarización, más que
a través de la formación de enlaces covalentes.
Las investigaciones realizadas sobre la relación estruc-
tura/actividad en estos sistemas sugieren su analogía con
la manera en que una llave debe complementarse con la
cerradura para provocar su efecto. Desde el punto de vis-
ta estereoquímico, la analogía con la relación entre una
mano derecha o izquierda y su guante de la misma quira-
lidad es tal vez más apropiada.

119
 Efectivamente, se c o n o c e n muchos ejemplos de la este-
reoespecificidad observada d o n d e un estereoisómero es acti-
vo, p e r o n o así su enantiómero que es inactivo. ' P o r 2 3

ejemplo, el (-)-mono-glutamato de sodio (10) es un agente

químico que se usa para dar sabor a la carne, pero el
isómero (+) no tiene sabor.

C0 H
I
2
2

H N—C—H
2

CH CH C0 -Na
2 2 2
+

H-io

Así mismo, de los ácidos tartáricos, sólo a la forma

dextrógira ( 1 1 ) la metaboliza el Penicillium glaucum. La
(+)-acetil-(3-metil-colina (12) tiene 230 veces más actividad
muscular que su enantiómero. Muchos £>-amino ácidos
son dulces mientras que sus isómeros L n o lo son. El
ácido (+)-ascórbico (13) posee propiedades curativas con-
tra el escorbuto mientras que el isómero ( - ) es inactivo.

C0 H
2
CH OH
2

N (CH3>3
H- -OH
+

H- —OH
'CHCH
HO I 3
3

CH OAc
C0 H
2

2
OH OH

12

120
 Varios ejemplos adicionales se recogen en la tabla 5. 4

Estas diferencias se explican con base en la estereoespe-

cificidad necesaria para la interacción correcta entre el
sustrato y el receptor.
La figura 74 es una representación simplificada que
muestra tres puntos de reconocimiento entre el isómero
activo y el sitio receptor, mientras que un punto de reco-
nocimiento no se alcanza con el enantiómero inactivo.

Receptor Receptor Receptor

y enantiómero activo y enantiómero incorrecto
Figura 74.

De lo anterior se desprende que para el químico or-

gánico dedicado a la síntesis de compuestos farmacéu-
ticos es de suma importancia el p o d e r preparar los
compuestos activos enantioméricamente puros. De otra
manera, las síntesis que proporcionan racematos (mez-
clas conteniendo la misma proporción de ambos enantió-
meros) son obviamente insatisfactorias, pues el rendi-
miento químico máximo es por necesidad menor o igual
al 50%. P o r estas razones, una de las áreas de la química
con mayor actividad en los últimos años es la de síntesis
asimétricas, metodología que permite el acceso a fárma-
cos, vitaminas, aditivos alimenticios, etc. en su configu-
ración activa.

121
 O t r o ejemplo que p o n e de manifiesto la importancia
de las síntesis asimétrica es el siguiente: considere una
molécula con 6 4 carbonos asimétricos y 7 dobles enlaces
de configuración determinada; una síntesis no estéreo-
selectiva proporcionaría únicamente una molécula con
la estereoquímica correcta en cada mol de sustancia
(una de cada 1 0 moléculas!). Es claro entonces el
2 3 5

interés en el desarrollo de métodos quimio-, regio-,

diastereo- y enantioselectivos en síntesis orgánica.

7.2. ASPECTOS HISTÓRICOS

En 1 8 9 0 Emile Fischer trató L-arabinosa con ácido cia-

nhídrico y observó la formación de una mezcla 2:1 de las
dos posibles cianohidrinas 1 4 y 1 5 (figura 7 5 ) . Con este
experimento, al descubrir una proporción 14:15 diferente
a 5 0 : 5 0 , Fischer se convirtió en el padre de la síntesis
asimétrica, y en 1 8 9 4 c o m e n t ó : "Hasta d o n d e sé, estas
6

primeras observaciones son evidencia definitiva de que

las reacciones de sistemas asimétricos p r o c e d e n de mane-
ra asimétrica".

CN CN
CHO i^
H-C-OH HO-C-H
H—C—OH
HCN H—C—OH H—C—OH
HO—C—H >
+ i
HO—C—H HO—C—H
HO—C—H
HO^C—H HO—C—H
CH OH
CH OH
2
CH OH 2 2

i>arabinosa 14 15
Figura 75.

122
 Tabla 5

Efectos distintos causados por moléculas enantioméricas

Asparagina

(hormona sexual) (sin actividad)

Derivado del ácido barbitúrico

0 ! 0

n-BÚ c.H5
(R) H
5 6
C
! 6 5
(S)
(narcótico)
(anticonvulsivo)

Metabolito de benzo[A]pireno

¡ O0u<?
HO'
• (carcinógeno)
i uuO
i (inocuo) '
H

OH * 1
OH
l-cloro-2,3-propanadiol

(R) ™ »
1 H OH { S )

(veneno) (fármaco)
 Diez años más tarde, Marckwald realizó la descarboxila-
ción del diácido a-carboxi-a-metil-butanoico en presencia
de una sustancia quiral y encontró que el producto
obtenido era ópticamente activo.

Después de esta observación, Marckwald definió la sín-

tesis asimétrica como "una reacción que produce sustan-
cias ópticamente activas a partir de inactivas". Esta defi-
7

nición obviamente excluye reacciones como la de Fischer

(figura 75), ya que la materia prima, la Zrarabinosa, posee
actividad óptica.
Una definición más amplia y apropiada fue propuesta
en 1971 por Morrison y Mosher, quienes indican: "La
8

síntesis asimétrica es una reacción en la que un fragmento

123
aquiral del sustrato se convierte, mediante un reactivo,
en una unidad quiral, de tal manera que los productos
estereoisoméricos se producen en cantidades distintas".
Además de incluir en esta definición reacciones c o m o
la de Fischer, o la reducción de la cetona 1 6 al carbinol
6

17, quedan ahora incluidas síntesis en las que el producto

no es ópticamente activo p o r ser una mezcla 1:1 de enan-
tiómeros en los que un nuevo centro quiral se genera
selectivamente

(±)-18 (±)-19

p o r ejemplo, la reducción del racemato (±)-18 en la que

se produce el racemato (±)-19, pero no los diastereóme-
ros trans. En los últimos años, sin embargo, la validez de
una síntesis asimétrica siempre se demuestra con sus-
tanciáis ópticamente activas, y de preferencia enantiomé-
ricamentepuras (capítulo 8 ) .
Debe notarse también, que la definición de Morrison
y Mosher no abarca reacciones c o m o la reducción selec-
tiva de la 4-¿-butilciclohexanona 20 al ¿r<ms-4-¿-butilciclo-

124
hexanol 2 1 : C ( l ) en 2 1 n o es un centro de quiralidad
aunque sí un centro estereogénico (capítulo 1 ) .

OH
20

En fecha más reciente Izumi ha clasificado una sínte-

9

sis asimétrica c o m o enantioselectiva cuando, de a c u e r d o

con la definición de Morrison y Mosher, un enantiómero se
p r o d u c e en exceso. Asimismo, una reacción diastereo-
selectiva es aquella en la que un diastereómero se pro-
duce de preferencia a o t r o ( s ) . 9

En este sentido, la reacción M c K e n z i e - P r e l o g se pue-

10

de clasificar c o m o enantioselectiva o diastereoselectiva,

d e p e n d i e n d o de si el p r o d u c t o d e la adición Grignard se
aisla antes o después de la hidrólisis (figura 76).

(diastereoselectiva)

Me OH
+ HOCR R R 1 2 3

R^C0 H 2
4

(enantioselectiva)
Figura 76.

125
 La reacción que se presenta en la figura 76 no con-
dujo a la formación exclusiva de un oc-hidroxiácido, co-
m o pudiera sugerir el esquema. De hecho la selectividad
alcanzada en ésta, y la gran mayoría de las síntesis asi-
métricas desarrolladas hasta principios de los años seten-
tas fue muy baja. Cabe señalar aquí una excepción: la
8

hidroboración asimétrica del os^2-buteno con di-3-pina-

nilborano, 22, descrita p o r H.C. Brown en 1959 (figura 11

77).

CH,
I 3

H
^ C ^ C H
3 ,BH ,,B-CH
II C H 2 C H 3

|H O2 2

OH
I
CH3~CH~~CH2"~ ""CHg
,

(+) -2-pineno 94% (R)

(producto natural) 6% (S)

Figura 77.

7.3. C O N D I C I O N E S P A R A U N A SÍNTESIS A S I M É T R I C A EFICIENTE

C o m o se mencionó en la sección anterior, en los últi-

mos 20 o 25 años se ha alcanzado mucho éxito en el de-
sarrollo de síntesis asimétricas eficientes, tanto a nivel

126
laboratorio c o m o industrial. Esto ha propiciado que los
estándares de evaluación de dicha m e t o d o l o g í a sean
cada vez más rigurosos.
Existen varias condiciones para que una síntesis asimé-
trica sea de utilidad: 12

1) D e b e ser muy selectiva ( > 85 % ) .

2) El nuevo centro de quiralidad se debe separar

limpiamente del resto de la molécula.

3) El agente quiral auxiliar se debe recuperar en un

buen rendimiento y sin racemizarse.

4) El reactivo quiral auxiliar debe ser fácilmente accesi-

ble en alto exceso enantiomérico.

5) La reacción se debe realizar con buen rendimiento

químico.

6) Es también importante el balance agente auxiliar qui-

ral a p r o d u c t o con nuevo centro de quiralidad. P o r
esta razón, el mejor agente auxiliar quiral es un buen
catalizador. 13

7.4. C O N S I D E R A C I O N E S E N E R G É T I C A S

Las síntesis asimétricas desarrolladas p o r Fischer y

Marckwald (sección 7.2) constituyen ejemplos típicos de
síntesis asimétricas, que presentan p o r lo general:

a) el desplazamiento selectivo de un sustituyente enantio-

tópico (figura 78a) o

b ) la adición selectiva de un reactivo a una cara sobre la

otra (figura 78b).

127
 A

B
Figura 78.

El experimento de Marckwald, en la ausencia de la

amina quiral, y la reacción de Fischer, con un aldehido
aquiral, hubiesen producido cantidades similares de los
productos ya que el perfil energético para dichas reac-
ciones es el que se presenta en la figura 79.
Puesto que los estados de transición y son
enantioméricos, tienen igual energía y p o r lo tanto la ve-
locidad de formación del isómero (R) es igual a la de for-
mación del enantiómero ( 5 ) , obteniéndose de la reacción
una mezcla racémica.

128
 Coordenada de reacción
Figura 79.

Para lograr una síntesis asimétrica, los estados de tran-

sición deben ser diastereoméricos (diferentes por lo tanto
en contenido energético) y así los dos productos se for-
man a velocidades distintas (figura 80).

•
Coordenada de reacción
Figura 80.

129
 La selectividad que se observa en reacciones que se
apegan a este perfil energético dependerá de la diferen-
cia en las energías de activación, AAG^, ya que operan
bajo control cinético: el producto más abundante es el
que proviene de la energía de activación más baja, y por
lo tanto se forma más rápidamente.
De lo visto en el capítulo 6, se aprecia que los estados
de transición diastereoméricos resultan de la reacción
entre: a) caras o sustituyentes diastereotópicos y reactivos
aquirales (por ejemplo, las reacciones de Fischer o Mc-
Kenzie), b ) caras o sustituyentes enantiotópicos y reac-
tivos quirales (por ejemplo, la reacción de Marckwald) y
c ) caras o sustituyentes diastereotópicos y reactivos qui-
rales.

Cuando los productos de la síntesis asimétrica son

diastereoméricos, la selectividad puede depender también

130
de la diferencia en energías de activación para la forma-
ción de los epímeros (control cinético), y si la reacción es
reversible dependerá de la diferencia en energía libre,
A G ° , de los productos (control termodinámica) (figura 81).
El ejemplo que se esquematiza en la figura 81 es uno
que inicialmente (bajo control cinético) conduce predo-
minantemente al p r o d u c t o con configuración (R) en el
nuevo centro de quiralidad f o r m a d o , mientras que bajo
control termodinámico genera en mayor abundancia al
p r o d u c t o más estable (S-C*).
Las proporciones de los productos están dictadas p o r
la magnitud de A A G ^ y A G ° , ya que la ecuación de Gibbs
indica: A G ° = - R T In K, d o n d e R es la constante universal
= 1.987 k c a l / m o l « ° K Así pues, si en la sección 7.3 se puso
c o m o condición para una buena síntesis asimétrica, una
selectividad igual o mayor a 85:15, esto requiere que A G °
o A A G ^ > 1 kcal/mol. Tal diferencia energética proviene
generalmente de interacciones estéricas o electrostáticas
(p. ej. puentes de h i d r ó g e n o ) que son más favorables
en uno de los estados de transición (control cinético), o en
uno de los productos en equilibrio (control termodiná-
mico).
U n ejemplo de control termodinámico en síntesis asi-
métricas es la preparación de la 1-decalona (23) que bajo
las condiciones de la reacción se epimeriza a través del
enol 24 (figura 82). El equilibrio cis-23^=± transa produce
una mezcla 95:5 en favor del isómero trans, de configura-
ción (S) en C-9, que posee una energía libre m e n o r que
ds-23. 14

Así mismo, una síntesis asimétrica de la Z)-glucosa (25)

p r o d u c e una mezcla de las formas a (25-a) y (3 (25-p) en
equilibrio vía el aldehido 26 (figura 83). Una solución
acuosa a temperatura ambiente muestra [oc] = + 52.6°,
D

que corresponde a 36% de a-2>glucosa y 64% de P-7>

131
glucosa, lo que representa una diferencia en energía
libre ( A G ° ) de 0.37 kcal/mol en favor del diastereómero
c o n todos los sustituyentes ecuatoriales, 25~p.

cis-23 24 transa
Figura 82.

25-a 26 25-p
[a]gWllO [a]ff=+19.7
Figura 83.

En el diseño de una síntesis asimétrica se debe pues

maximizar A A G ^ o A G ° , dependiendo de si la formación
de los productos está controlada cinética o termodiná-
micamente. Una diferencia energética de 1.5 kcal/mol
corresponde a la formación de un isómero en 9 2 % y p o r
lo tanto satisface ya la condición más importante en una
buena síntesis asimétrica: una selectividad mayor al 85%.
A pesar de que aún ahora, a un siglo del descubrimiento
de las síntesis asimétricas, n o se sabe m u c h o de la natura-

132
leza de los estados de transición, es de esperar que mien-
tras más organizado y r í g i d o sea el estado de transición
mayor sea el efecto de interacciones estéticas, puentes
de h i d r ó g e n o , solvatación selectiva, etc., y mayor sea la
inducción asimétrica resultante.
Efectivamente, en los ejemplos más exitosos de síntesis
asimétricas se ha postulado una estructura rígida durante
el estado de transición (capítulo 10). Asimismo, dicho
ordenamiento es más estable a baja temperatura, y p o r lo
general se observa que la inducción asimétrica es mayor a
temperaturas de reacción más bajas.

BIBLIOGRAFÍA

1. R. E. Rice,/. Chem. Educ, 44, 565 (1967).

2. E. Juaristi, E. L. Eliel, P. A. Lehmann y X.A. Domínguez, Tópi-
cos modernos de estereoquímica, LIMUSA: México, 1983, pp 13-14.
3. L. N. Ferguson,/. Chem. Educ, 58, 456 (1981).
4. D. Enders, Symposium Chiralitát und aktivitat, Kurzreferate,
Schliersee, 1983.
5. La palitoxina es un ejemplo: B. M. Trost, Science, 227, 908
(1985).
6. E. Fischer, Ber., 27, 3210 (1894).
7. W. Marckwald, Ber., 37, 1368 (1904).
8.J. D. Morrison y H . S. Mosher, Asymmetric organic reactions,
American Chemical Society, Washington, 1976, pp 4-6.
9. Y. Izumi y A. Tai, Stereo-differentiating reactions, Academic Press,
New York, 1977.
10. A. McKenzie, /. Chem. Soc, 85, 1249 (1904); V. Prelog, Helv.
Chim. Acta, 36, 308 (1953).
11. H . C. Brown y G. Zweifel,/. Am. Chem. Soc, 81, 247 (1959).
12. E. L. Eliel, Tetrahedron, 30, 1503 (1974).
13. H . B. Kagan y j . C. Fiaud, Topics Stereochem., 10, 175 (1978).
14. W. Acklin, V. Prelog, F. Schenker, B. Serdarevic y P. Walter,
Helv. Chim. Acta, 48, 1725 (1965).

133
 CAPÍTULO 8

PUREZA ENANTIOMÉRICA

8.1. I N T R O D U C C I Ó N

Una de las condiciones para una síntesis asimétrica útil es

la de una alta estereoselectividad; es decir, que el nuevo
centro de quiralidad se forme con el predominio ( > 85%)
de una configuración.
Existen tres métodos principales para determinar la
pureza enantiomérica de los productos obtenidos, y p o r
lo tanto el grado de selectividad logrado:

1) medición de la rotación óptica,

2) medición de la p r o p o r c i ó n de los productos por

cromatografía y

3) p o r resonancia magnética nuclear.

Cuando los productos de la síntesis asimétrica son

enantioméricos, la pureza óptica es igual al exceso enan-
tiomérico de uno de los productos sobre el otro. Es de-
cir,

% pureza óptica = exceso enantiomérico = \%R — %S\.

135
 P o r ejemplo, si en una síntesis asimétrica enantiose-
lectiva el p r o d u c t o enantiomérico de configuración S se
forma en 90%, mientras que su enantiómero R se produ-
ce en el 10% restante, entonces:

e.e. = 90 - 1 0 = 80%.

Puede apreciarse que este criterio de selectividad es

bastante riguroso, pues aquí 80% e.e. implica 80% de
p r o d u c t o 5, a c o m p a ñ a d o p o r 20% de racemato +
Cabe señalar que el c o n c e p t o de diastereoselectividad es
menos riguroso pues indica simplemente el porcentaje
del diastereómero más abundante. Así, la diastereoselec-
tividad en una síntesis asimétrica diastereoselectiva que
p r o d u c e 9 0 % del isómero predominante es igual a:

ds = 9 0 % .

8.2. M E D I C I Ó N D E L A R O T A C I Ó N Ó P T I C A

Para p o d e r utilizar este m é t o d o es necesario c o n o c e r la

rotación del enantiómero puro (rotación máxima = a ).
m a x

Cuando esto n o es posible, se deberá entonces determi-

nar independientemente la concentración de cada isó-
m e r o , [R] y [ 5 ] , o su p r o p o r c i ó n R:S (secciones 8.3 y
8.4).
La pureza óptica se define c o m o :

p _ r
rotación medida
xl00%.
v rotación máxima

En el empleo de este m é t o d o se supone que la rota-

ción medida [ a ] es directamente p r o p o r c i o n a l a la pure-
za óptica; sin embargo, éste n o siempre es el caso. P o r

136
ejemplo, H o r e a u encontró que efectos de agregación
1

en las soluciones del ácido 2-metil-2-etilsuccínico (27)

causan discrepancias en la relación entre la rotación
medida y la pureza óptica (figura 84).

co H
2

CH C0 H
2 2 esperado
/ (pendiente = 1)
27

observado

—! •
100% P.O.
Figura 84.

P o r otro lado, en ocasiones la materia prima usada en

la síntesis asimétrica no está completamente pura. En estos
casos es útil referirse al rendimiento óptico:

P. O. de productos
Rendimiento óptico = xl00%.
P. O. de reactivos )

Con el objeto de c o n o c e r con certeza o c de un pro-

m a x

ducto nuevo, es recomendable su transformación a otros

compuestos cuya pureza óptica y rotación se c o n o c e n

137
con precisión. P o r ejemplo, cuando la olefina quiral 28 se
preparó a partir del carbinol 29 ópticamente puro, se
obtuvo un material con [ a ] = + 109, que en principio
pudiera corresponder a o c . Sin embargo, reducción m a x

de 28 al derivado 30, cuya = - 14.91, p r o p o r c i o n ó el0 C m a x

p r o d u c t o deseado con a = - 12.96. Este resultado sugiere

que la pureza óptica de 28 es mayor o igual a 86.9% [ P . O .
(28)=(12.96/14.91) • 100%], considerando que pudo haber
racemización parcial en la transformación 29 —» 3 1 , o en
la sustitución 3 1 —> 28 o en 28 —> 30. Entonces 109 < o c m a x

(28) < 125.4 (figura 85).

P(0)CIo
C H —CH(OH)—CH
6 5 3 >3
C H -CH(CI)—CH
6 5 3
29 31I
C H = =CC H - C H ~ N a
2 2
+

f 4

C
6 H
5 " " ^ H — C H
3 H / Pd
2 CeHg—CH—CH 3

CH —CH """" CH
2 2
,,
3 CH 2
—
CH : = :
CH 2

30: [a]^f=-12.96 28: [ a £ = 109

Figura 85.

Otra manera de confirmar o c en compuestos quira- m a x

les es preparando dichos productos p o r más de una ruta,

o preparando ambos enantiómeros para comparar su
rotación. U n ejemplo reciente es el desarrollado p o r San
Filippo y Silberman para c o n o c e r con certeza o c 2
en m a x

derivados quirales del 2-octanol (figura 86).

138
a) (f?M-)-2-C H OH 8 17
T s C I /
P »
¡
(R)-(-)-2-C H OTs 8 17

D
(CH ) SnL¡ 3 3

(S)-(+)-2-C H Sn(CH ) 8 17 3 3

[oc]¡f=+26.1

t(CHo)oSn] CuLi 0

b) ( S ) - ( + ) - 2 - C H B r
8 17
U 3
' 3
Q J 2
^ (R)-(-)-2-C H Sn(CH ) 8 17 3 3

[a]p°=-26.1
Figura 86.

8.3. MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS

En contraste c o n el m é t o d o de la medición de la rota-

ción óptica, en los métodos cromatográficos y en aque-
llos basados en la espectroscopia de la resonancia magné-
tica nuclear ( R M N , sección 8.4) se determina la proporción
de los enantiómeros o diastereómeros formados. L a pu-
reza óptica se define entonces c o m o el exceso enantio-
mérico

% P.O. = e. e. = \%R-%S\ o e.e =

\r ~~ sxil O O % .
\R + S\

Considerando que la selectividad en la síntesis depende

de la diferencia en energías de activación ( A A G ) , o en la
diferencia en energía libre ( A G ° ) , entonces desde el pun-
to de vista termodinámico

AG
°selectividad = " R T 1 x 1
( / ).
R S

139
 P o r ejemplo, si en una síntesis asimétrica se obtiene
una mezcla conteniendo 80% de la forma S y 20% de la
forma R, entonces:

e. e. = \%R-%S\ =60%

o también

|20-80
e.e. = x 100% = 60%
¡20 + 80

y G°selectividad = ~ (1.987)(298)ln(20/80) = 0.82 kcal/mol.

A

Existen dos opciones prácticas en la utilización de la

cromatografía para la determinación de la p r o p o r c i ó n
R/S:

(1) Los enantiómeros se convierten en diastereómeros y se separan

en la fase estacionaria (columna o placa) aquiral

Este m é t o d o se basa, p o r supuesto, en el hecho de que

los diastereómeros poseen diferentes propiedades quími-
cas y físicas. Específicamente, los compuestos diastereo-
méricos muestran diferente afinidad p o r la fase estacio-
naria y p o r lo tanto tiempos de retención (Rf) distintos,
p o r lo que pueden ser fácilmente separados y cuantifi-
cados (figura 87).

A
R + S
A
(enantiómeros, mismo R ) f

A^-B^ + A^-R^ (diastereómeros, Rf distinto)

Figura 87.

140
 U n ejemplo es la esterificación de aminoácidos con
( - ) - m e n t o l para producir los esteres correspondientes,
que fueron separados con facilidad, y cuantificados (figu-
ra 88).

C0 H2

CH-NHCOCFs

(R y/o S) [diastereómeros (R,R,R,S)y (S, R,R,S)]

Figura 88.

C o m o la velocidad de reacción entre A # y es dife-

rente a aquella entre A 5 y B#, ya que involucran estados
de transición diastereoméricos, entonces la transforma-
ción de enantiómeros a diastereómeros deber ser completa
para evitar que la p r o p o r c i ó n A ^ B ^ / A ^ B ^ difiera de la
p r o p o r c i ó n A ^ / A ^ original (es decir, para evitar una reso-
lución cinética, capítulo 9 ) .

(2) Los enantiómeros se separan usando una fase estacionaria

quiral

En este m é t o d o , la formación reversible de complejos

diastereoméricos de diferente estabilidad entre los enantió-
meros y la fase estacionaria quiral resulta en velocidades
distintas de elución de los enantiómeros (figura 89).
La primera preparación de un adsorbente ópticamente
activo fue descrita p o r Willstátter en 1904, y muchos 3

141
otros trabajos en el área fueron descritos p o c o después.4

Sin embargo, hasta hace algunos años muy pocas fases

estacionarias quirales fueron útiles desde el punto de vista
práctico. Esto se debe en parte a la dificultad de obtener
cantidades relativamente grandes de fase estacionaria
quiral.

fase estacionaria
quiral (S)
Figura 89.

Sin embargo, en los últimos 15 a 20 años esta situación

ha cambiado y existe ya un número considerable de pro-
veedores comerciales de placas cromatografías, columnas
5

para cromatografía d e gases ' y columnas para cromato-

6 7

grafía de líquidos, ' c o n fases quirales.

7 8

142
 Algunos ejemplos de las moléculas que constituyen las
fases estacionarias son la amida 32, la poliamida 33, y el
9

derivado 34, obtenido a partir de la (i?)-fenilglicina 10

(figura 90).

Figura 90.

Es de interés notar que los métodos cromatográficos

pueden ser efectivos en la separación de los enantióme-
ros aun cuando la fase estacionaria quiral no sea óptica-
mente pura; p o r supuesto, las posibilidades de una buena
separación son mayores mientras mayor sea la pureza
enantiomérica de la fase estacionaria.

143
8.4. D E T E R M I N A C I Ó N D E L A P U R E Z A E N A N T I O M É R I C A
MEDIANTE LA RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR

a) Preparación de diastereómeros

En tanto que los espectros de R M N de enantiómeros

son indistinguibles, los de diastereómeros son diferencia-
bles.

A-(+) + A - ( - ) enantiómeros

B-(-) reactivo auxiliar quiral

v

A-(+)-B-(-) + A-(-)-B-(-) diastereómeros.

H H
.1 I.
6 5
n
-C—NH
H0 C—C—-CeHs
2

CH 3

OCH 3

(fl)-35

H O H
.1 II J
I a -c-
OCH3 CeH«
(R-R) + (S-R)

Figura 91.

144
 La integración del área de las señales separadas pro-
porciona la relación entre los isómeros. U n ejemplo de es-
ta metodología es el análisis de posibles racematos de ami-
nas, alcoholes, etc. p o r derivatización con el ácido (i?)-2-
fenil-2-metoxi-acético 3 5 (figura 91). 11

Los diastereómeros (R-R) y (S - R) muestran diferen-

tes señales en espectros R M N de protones o de carbono-
13. Así, con el ejemplo de la figura 91, en los espectros de
* H R M N las señales de ca. 4 p p m (protones a ) y a ca. 3.6
p p m (CH3O-) aparecen c o m o dos señales simples cuya
área se puede medir c o n facilidad.
D e b e notarse que en este m é t o d o , la conversación
enantiómeros —> diastereómeros debe ser cuantitativa
para evitar el "enriquecimiento" accidental de cualquiera
de los isómeros (resolución cinética). Es asimismo muy
importante que el reactivo auxiliar sea enantiomérica-
mente puro (e.e. = 100%), pues de n o ser así se falsea la
p r o p o r c i ó n de las señales:

f\A
+ B^yalgodeB^ ^ A
(+)~B(+)

v (-) (+);
A _B

y algo de
' ( r (-)^
A
+
B

v (-) (-);
A _ B

d o n d e ahora A - B ^ j y A ^ - B ^ j ( o A ^ - B ^ y
( + ) +

A - B ( _ ) ) son enantiómeros y p o r lo tanto generan el

( + )

mismo espectro, de manera que se altera la p r o p o r c i ó n

real de la mezcla original.

145
b ) Uso de disolventes quirales

La solvatación de un soluto quiral p o r un disolvente

quiral da lugar a la formación de agregados diastereomé-
ricos, cuyas señales en R M N generalmente son distintas
(figura 92).

A R + Disolvente^ s - s
A ^ - Disolvente^
K s

As + Disolvente^ ^ N
A s • Disolvente^
(agregados diastereoméricos)
Figura 92.

Los espectros R M N que se observan constituyen un

p r o m e d i o de las señales debidas al enantiómero libre y a
las señales debidas a las formas diastereoméricas solva-
tadas. Otra razón para la disimilitud de las señales es que
KR es diferente a X 5 .

Ai?" A 5 • D R

disolvente señal debida disolvente

100% O. P. a las formas 100% O. P.
R y S, en un
disolvente racémico
(A8 i 2 / S =0)

Figura 93.

146
 Cabe señalar aquí que aunque n o es necesario que el
disolvente sea enantioméricamente puro, ya que la inten-
sidad de las señales no varía, la diferencia en desplaza-
mientos químicos entre los enantiómeros (Abj^/g) sí varía:
alcanza un valor máximo cuando la pureza enantio-
mérica del disolvente es 100% (figura 93).
El carbinol 36 ha sido empleado p o r Pirkle, el aL 9
12

para analizar mezclas de aminas c o m o 37.

OH
L
C H —C—CF
6 5 3 C H —CH—CH
6 5 3

H NH 2

(R)-36 (R,S)-37

Asimismo la pureza óptica de p-lactonas sustituidas

(38) ha sido determinada mediante el uso del análogo 9-
antranílico de (S) -39.

I.
A r — ( Í - C F ,3
I
OH

(R,S)-3S Ar=9-antril
(5)-39

147
c ) Uso de reactivos de desplazamiento químico quirales

Los reactivos de desplazamiento químico de europio y

praseodinio (EuL , P r L ) pueden formar complejos dé-
3 3

biles con moléculas conteniendo funcionalidades básicas

c o m o en las cetonas, éteres, alcoholes, etc. C o m o resulta-
d o de este f e n ó m e n o , las señales de los núcleos cercanos
al punto de coordinación se ven afectadas en su despla-
zamiento químico, lo que frecuentemente permite la se-
paración de grupos de señales empalmadas. 14

Más recientemente, Whitesides, Goering y F r a s e r 1516

utilizaron reactivos de desplazamiento quirales ( E u L , p o r

3

ejemplo 40) para analizar mezclas de material óptica-

mente activo:

reactivo de desplazamiento reactivo de desplazamiento

aquiral = E u L , donde L
3 quiral = E u L , donde L
3

es el grupo acetil-acetonato. es un derivado del alcanfor.

Eu(fod)3 Eu(hfc) 3

A l igual que durante la solvatación con disolventes

quirales (sección 8.4b), la formación de complejos entre
el material quiral y E u L da lugar a diferentes señales
3

p r o m e d i o para los enantiómeros (figura 94).

148
 K R

A R + Eu s ; A^- Eu s

A s + Eu s
— A
s * E u
s
(complejos diastereoméricos)

Figura 94.

Así, la adición del reactivo de desplazamiento quiral

40 a la solución del racemato del alcohol quiral 4 1 cam-
bia el espectro de (a) a ( b ) en la figura 95. Nótese que
( b ) muestra dos conjuntos de señales debido a la separa-
ción de las señales de los enantiómeros a través de su
acomplejamiento con el reactivo de desplazamiento (fi-
gura 95).

d e
(a)
b

a
d

U l
c

A ;in Eu*
(b)
b

c
JU\A AA .con Eu*
Figura 95.

149
BIBLIOGRAFÍA

l . A . Horeau, Tetrahedron Lett., 3121 (1969). A. Horeau y J. P.

Guetté, Tetrahedron, 30, 1923 (1974).
2. J. San Filippo y J. Silbermann, /. Am. Chem. Soc., 104, 2831
(1982).
3. R. Willstátter, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 37, 3758 (1904).
4. G. Blaschke, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 19, 13 (1980).
5. K. Günther, M. Schickedanz y J. Martens, Natwwissenschaften,
72, 149 (1985). K. Günther, J. Martens y M. Schickedanz, Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 23, 506 (1984). Chiralplate®: Macherey-
Nagel y Degussa A6, Duren.
6. (a) H. Frank, W. Woiwode, G. Nicholson y E. Bayer, Liebigs
Ann. Chem., 354 (1981). (b) W.A. Kónig, E. Steinbach y K.
Ernst, Angew. Chem., 96, 516 (1984).
7. Existen varias Compañías que ofrecen columnas quirales para
cromatografía de gases y/o de líquidos: por ejemplo, J. T.
Baker, Regis, Alltech Associates y Daicel Chemical Industries.
8. (a) W. H. Pirkle, J. M. Finn, B. C. Hamper, J. L. Schreiner y j .
R. Pribush en Asymmetric reductions and processes in chemistry, E.
L. Eliel y S. Otsuka, eds., ACS Symposium Series N o . 185,
American Chemical Society, Washington, D.C., 1982. (b) Y.
Okamoto, et al, J. Am. Chem. Soc, 106, 5357 (1984). (c) Ch.
Facklam, H. Pracejus, G. Oehme y H. Much, /. Chromatogr.,
257, 118 (1983). (d) S. Lam y A. Karmen, /. Chromatogr., 289,
339 (1984).
9. S. Weinstein, F. Feibush y E. Gil-Av,/. Cromatogr., 126, 97 (1976).
10. W. H. Pirkle y M. H. Hyun,/. Org. Chem., 49, 3043 (1984).
11. K. Mislow y M. Raban, Topics Stereochem., 1 , 1 (1967).
12. W. H. Pirkle, R. L. Muntz y I. C. Paul, /. Am. Chem. Soc, 93,
2817 (1971).
13. A. Leborgne, M. Moreau y N. Spassky, Tetrahedron Lett., 24,
1027 (1983).
14. C. C. Hinckey,/. Am. Chem. Soc, 9 1 , 5160 (1969).
15. (a) H. L. Georing, J. N. Eikenberry, G. S. Koermer y C. J. Latti-
m e r j . Am. Chem. Soc, 96, 1493 (1974). (b) G. M. Whitesides y
M. D. McCreary, /. Am. Chem. Soc, 96, 1038 (1974). (c) R. R.
Fraser, Asymmetric Synth., 1 , 173 (1983).
16. G. M. Whitesides, L. M. Sweeting y D. C. Crans, /. Org. Chem.,
52, 2273 (1987).

150
 CAPÍTULO 9

RESOLUCIÓN DE RACEMATOS

9.1. I N T R O D U C C I Ó N

Antes de concentrarnos en la descripción y análisis de las

síntesis asimétricas (capítulo 10) es importante notar que
todas ellas requieren la participación de una sustancia
quiral, ya sea en los reactivos, el catalizador o el disol-
vente; de n o ser así, la síntesis p r o p o r c i o n a un racemato
de los productos, que requiere de su resolución.
P o r resolución de un racemato se entiende la separa-
ción de los dos enantiómeros ópticamente puros (nor-
malmente este proceso resulta en la recuperación parcial
de los compuestos). A continuación se describirán varios
métodos de resolución, de los cuales generalmente aque-
llos que p r o c e d e n vía la conversión a diastereómeros
(sección 9.3), resolución p o r métodos bioquímicos (sec-
ción 9.4) y p o r cromatografía quiral preparativa (sección
9.5) son muy efectivos. El m é t o d o de separación manual
de cristales enantioméricos (sección 9.2) es de interés
histórico.

151
9.2. R E S O L U C I Ó N M E D I A N T E L A S E P A R A C I Ó N M A N U A L
DE CRISTALES E N A N T I O M É R I C O S

Ciertas mezclas racémicas dan lugar a cristales macros-

cópicos de las formas (+) y ( - ) que son visualmente
distintos. Bajo estas condiciones, es posible separarlos
mecánicamente mediante una espátula o pincillas, y efec-
tuar así su resolución.
Efectivamente, la primer resolución que se registra fue
la realizada p o r Louis Pasteur en 1845. Pasteur preparó 1

las sales de amonio-sodio del ácido tartárico racémico, e

indujo su cristalización p o r evaporación parcial de una
solución acuosa. A l observar que los cristales obtenidos
eran de dos tipos, Pasteur los separó conforme a sus caras
asimétricas. Ocurrió que todos los cristales de un grupo
corresponden a uno de los enantiómeros del ácido
tartárico dextrógiro, mientras que los cristales del segun-
d o grupo contenían al enantiómero levógiro (figura 96).

Figura 96. Cristales enantioméricos.

Este m é t o d o de separación manual n o se puede apli-

car a compuestos racémicos ni a soluciones sólidas d e
enantiómeros. Una variante útil consiste en la inocula-
ción o siembra de una solución saturada de la mezcla

152
racémica con un cristal de uno de los enantiómeros: el 2

cristal crece de m o d o que cantidades apreciables de una

de las formas activas puede separarse. En ocasiones,
cuando no se posee un cristal de cualquiera de los enan-
tiómeros puros, un cristal de otra sustancia ópticamente
activa puede servir c o m o "semilla". P o r ejemplo, el ácido
(+)-tartárico cristaliza en presencia de un cristal de la
(-) -asparagina, H N C O C H C H ( N H ) C 0 H .
2 2 2 2

9.3. R E S O L U C I Ó N M E D I A N T E L A C O N V E R S I Ó N
A DIASTEREÓMEROS

Cuando una mezcla de enantiómeros interactúa con

un material ópticamente activo para dar un derivado, se
obtienen dos derivados diastereoméricos. P o r ejemplo,
en la reacción de un ácido racémico ( ± ) - A con una base
enantioméricamente pura ( - ) - B , la sal que se forma con-
tiene moléculas diastereoméricas ( + ) - A - ( - ) - B y ( - ) - A - ( - )
-B, que poseen propiedades diferentes y pueden general-
mente ser separadas con base en dicha diferencia en pro-
piedades. Así, la destilación, la separación cromatográfi-
3

ca, y la cristalización fraccionada (vide infrd) son métodos

4

eficientes para la separación de los diastereómeros obte-

nidos.
U n buen agente quiral para resoluciones debe cum-
plir con varios requisitos. Primeramente, debe reaccionar
fácilmente y en buen rendimiento con la sustancia a
resolver, p e r o además debe ser fácilmente separable de
dicha sustancia una vez que la resolución es completa,
para que así se aislen los enantiómeros puros. Esta con-
dición normalmente se cumple en la formación de sales
diastereoméricas, que se forman rápidamente al mezclar
el ácido con la base en algún disolvente y que también se

153
descomponen fácilmente, después de la resolución, me-
diante un cambio en el p H : p o r acidulación con un ácido
mineral antes de separar el ácido orgánico quiral, o p o r
tratamiento con una base mineral antes de recuperar la
base orgánica quiral.
La segunda condición en este m é t o d o es que los pro-
ductos diastereoméricos sean cristalinos, c o n una dife-
rencia significativa en la solubilidad entre (+)-A- ( - ) - B y
(—)-A- ( - ) - B . Para satisfacer esta condición, el investigador
normalmente prueba varias combinaciones de agentes
quirales auxiliares y disolventes.
La tercer condición para el agente quiral auxiliar es
que sea barato, o que pueda recuperarse en buen rendi-
miento después de la resolución.

morfina

Figura 97.

154
a) Resolución de ácidos racémicos con aminas
ópticamente puras

Las aminas naturales (bases orgánicas quirales) c o m o

la brucina, la estricnina, la efedrina, la quinina y la mor-
fina (figura 97) son usadas frecuentemente para resolver
ácidos orgánicos ópticamente activos. 5,6

U n ejemplo del uso de la brucina es la resolución del

(±)-2-octanol, que primeramente se trata c o n anhídrido
itálico para dar la mezcla de ftalatos ácidos, que entonces
forman las sales diastereoméricas con brucina (figura 98). 7

(±)-C H OH
8 17

o
O
OC C0 2 C H
8 17

(±)

C0 H brucina

OC
9
HCI

CQ 2 C H 8 17

(+) ^cristalización C0 2 H"brucina +

fraccionada
C0 ~ C H
2 8 17
CQ H 2

HCI

(-)
co— C H
2 8 17

NaOH

ce COoNa +

+ (-)-C H -OH
8 17

CO;Na +

Figura 98.

155
b ) Resolución de aminas racémicas con ácidos quirales

Los derivados del alcanfor, tales c o m o el ácido 10-sul-

fónico y el ácido alcanfórico, el ácido mentoxi-acético,
las formas ópticamente activas del ácido tartárico, y el
ácido málico, entre otros, han sido empleados en la reso-
lución de los racematos de aminas quirales (figura 9 9 ) . 5

U n ejemplo reciente es la resolución de la imidazolidinona

(±)-42 con el ácido (S) -mandélico (figura 100).
8

H co H?

ácido alcanfor alcanfor ácido alcanfórico

10-sulfónico

OCH2C0 H 2

CH(CH )2
3 ¿H(CH ) 3 2

mentol ácido mentoxi-acético

Figura 99.

Figura 100.

156
 Asimismo, un m é t o d o muy sencillo para la resolución
de la a-feniletilamina empleando el ácido (+)-tartárico ha
sido desarrollado, lo que hace accesible esta importante
9

amina, C 5 H 5 C H ( N H ) C H 3 , en f o r m a enantiomérica-
2

mente pura.

c ) Resolución de alcoholes racémicos con ácidos quirales

U n ejemplo importante es la resolución de los binaf-

toles (±)-43 con el ácido (-)-mentil-acético (figura 101).
10

Los dioles 43 son empleados con mucho éxito en síntesis

asimétricas y c o m o moléculas anfitrión en éteres corona
(videinfra).

[a] =-70.5 (S )-(-)

a [a] =-33.9

Figura 101.

157
d ) Resolución de cetonas racémicas

Las cetonas (±)-44 se convirtieron en los dioxolanos

diastereoméricos 45, que fueron separados en una
columna cromatográfica, e hidrolizados para regenerar
los enantiómeros puros (figura 102).11

Figura 102.

9.4. R E S O L U C I Ó N E N Z I M Á T I C A

En esta sección nos referimos a la resolución de com-

puestos ópticamente activos mediante la participación de
microorganismos vivos o mediante los sistemas catalíticos
aislados de dichos organismos: las enzimas.
Las ventajas del uso de los microorganismos en quími-
ca orgánica han sido condensadas por D. Perlman c o m o
sigue: 12

158
1. T h e microorganism is always right
your friend
a sensitive partner.

2. T h e r e are n o stupid microorganisms.

3. Microorganisms can
will d o anything.

4. Microorganisms are smarter

wiser than chemists.
m o r e energetíc

5. If you take care o f your microbial friends, they will take

care o f your future (and you will live happily ever after).

Las características útiles de las enzimas también han

sido analizadas p o r Hanson y R o s e y p o r Whitesides.
13a 13b

Estos métodos bioquímicos fueron descubiertos p o r Pas-

t e u r al observar que cuando un racemato del ácido
14

tartárico es fermentado p o r microorganismos Penicillium

glaucum, sólo la forma dextrógira es metabolizada, recu-
perándose el ácido (-)-tartárico ópticamente puro (figu-
ra 103).

C0 H
2 C0 H 2

CHOH Penicillium glaucum HO—C—H

+ metabolitos
CHOH H—C—OH de la forma
C0 H
2 C0 H 2
dextrógira

(i) <-)
Figura 103.

159
 Este es un ejemplo de destrucción asimétrica, de m o d o
que uno de los enantiómeros se pierde durante el pro-
ceso de resolución. P o r o t r o lado, Greenstein y colabora-
dores desarrollaron métodos de resolución enzimática de
aminoácidos en los que ambos enantiómeros se apro-
vechan después de la resolución. Por ejemplo, cuando 15

la mezcla racémica de los derivados acetilados de la ( ± ) -

alanina se trata con la acilasa de riñon porcino (acilasa I )
y se permite que la reacción proceda hasta que el 50% de
los grupos acetamido han sido hidrolizados, entonces se
encuentra que el aminoácido acetilado residual es el isó-
m e r o n o natural D, mientras que simultáneamente se
aisla el aminoácido natural o L hidrolizado (figura 104).
D e esta manera, el derivado acetilado se extrae con ace-
tato de etilo (para ser posteriormente hidrolizado quími-
c a m e n t e ) , mientras que el aminoácido libre se recupera
mediante la técnica de intercambio iónico.

C0 H C 02 H
I I 902H
2 2
2
C1 0 H
2

H—C-NHAc + AcHN—C—H A
° Ü a S a I > HoN-C-H + H - C - N H A c
I I CH3
I
(±) -Afecetil-alanina (+) -alanina (-) -Afacetil-
alanina
Figura 104.

Este es un ejemplo de resolución cinética bioquímica; el

primer ejemplo de resolución cinética química involucró
la descarboxilación parcial del (±)-a-carboxi-alcanfor en la
presencia del catalizador básico quiral quinina (figura
105). P o r supuesto, en este caso tanto el alcanfor obte-
16

nido c o m o el ácido recuperado son ópticamente activos,

puesto que aquél aún conserva dos de los tres centros de
asimetría originales.

160
 (±) (-) (-)-alcanfor
(~10%e.e.) (~10%e.e.)
Figura 105.

Recientemente, Sharpless ha descrito un m é t o d o de re-

solución cinética de alcoholes alílicos, que involucra la
preparación simultánea de intermediarios e p ó x i d o ópti-
camente activos. El racemato de los alcoholes alílicos se
17

trata con m e d i o equivalente de hidroperóxido de i-butilo

en la presencia de tetraisopropóxido de titanio y D - o L -
tartrato de etilo; la gran diferencia en las velocidades de
reacción de un enantiómero sobre el o t r o hace que uno
se consuma mientras el o t r o permanezca inalterado. Q u e
enantiómero es destruido d e p e n d e de si se utiliza el tar-
trato D-(—) o Z^(+). P o r ejemplo, al usar el L-(+)-tartrato
de dietilo con ciclohexilvinilcarbinol racémico, se recu-
pera el isómero S ópticamente puro, mientras que el isó-
m e r o R se convierte al míro-epoxialcohol, también de alta
pureza enantiomérica (figura 106).
17

La resolución de muchos aminoácidos es también fac-

tible con la enzima papaína, en el medio bifásico etanol-
agua (figura 107).
18

C o m o se aprecia en la figura 107, únicamente el

aminoácido L es esterificado, de m o d o que el Z)-amino-
ácido se recupera fácilmente después de la extracción de
L-Z-AA-OEt con c l o r o f o r m o . También la resolución
18

enzimática de la (Z),L)-acetil-carnitina c o n acetilcolín

esterasa ha sido descrita (figura 108).
19

161
 H OH H OH
mYro-epoxialcohol,
- 9 0 % e.e.

Figura 106. Nota: Dejando que la reacción proceda sólo hasta el 50% resulta
en la oxidación exclusiva del enantiómero (R).

C0 H2 C0 Et 2 C0 H 2

CHNHZ + EtOH p a p a m a
> ZHN—C-H + H—C—NHZ
R R R
(D,L) (L) (D)
Figura 107.

OAc OH
M^NL 1 rn- acetilcolm^ Me NL
3 JL JCOf + D-acetil-
esterasa
*>c tercie a ^^ Sv carnitina
..
(D,L) L-carnitina

Figura 108.

162
 O t r o ejemplo interesante es la reducción vía Glomerella
cingulata del grupo carboxílico en el ácido láctico, lo que
permite su resolución. T a m b i é n de interés en este méto-
19

d o es la disponibilidad de 1,2-propanodioles ópticamente

activos (figura 109).

OH
ArO^^CC^H Glomerella ArO^^C0 H 2

cingulata
CH 3 CH 3

(R,S) (S)
(~ 100% ce.) (36% e.e.)

Figura 109.

(#)83%e.e.
Figura 110.

163
 En 1971, C. T. G o o d h u e y j . R. Schaeffer descubrieron
la hidroxilación selectiva del metilo pro-5 en el ácido iso-
b u t í r i c o , obteniendo así el ácido (S) -3-hidroxi-2-metil-
20

p r o p i ó n i c o (figura 110a). Unos años más tarde, H . Ohta

y H . Tetsukawa obtuvieron el enantiómero R, esta vez 21

mediante la oxidación selectiva del 2-metil-l,3-propano-

diol con Gluconobacter roseus (figura 110b).
La resolución microbiológica de varios alcoholes racé-
micos es posible mediante la hidrólisis enantioselectiva de
los esteres o amidas derivadas. U n ejemplo se presenta
22

en la figura 111.

(±) (±) 94%e.e. 92% e.e.

Figura 111.

U n ejemplo muy importante es la resolución del binaftol

44 (2,2 -dihidroxi-l,l -binaftilo), que es un valioso agente
f f

auxiliar quiral (videinfra) (figura 112).

(±) (+) (-)-44

90% e.e. 74% e.e.
Figura 112.

164
 El último ejemplo que incluimos en esta sección es la
interesante y útil resolución de lactonas racémicas vía
hidrólisis con las enzimas P P L (pig pancreatk Upase), H L E
(horse liver esterase) o PLE (pig liver esterase). El uso de estas
enzimas comerciales permite el aislamiento de ambas for-
mas enantioméricas de lactonas y, 8 o 8 (figura 113). 2 4

R
Figura 113.

9.5. R E S O L U C I Ó N C R O M A T O G R Á F I C A

Es oportuno mencionar que las llamadas "columnas de

resolución" consisten de enzimas unidas covalentemente
a polímeros insolubles en agua, aunque razonablemente
hidrofílicos (p. ej., dextrán, poliacrilamidas, etc.). La figu-
ra 114 muestra dos secuencias utilizadas para la fijación
de las enzimas al soporte estacionario.

165
 O
o
¡l II
(a>: J x enama-NH ^
2
— C — NH—enzima

-o
H
I
/T°^° enzima-NH / ~ V
(b>: 2

—(( N—enzima

H
Figura 114.

P o r otra parte, varias fases estacionarias quirales han

tenido éxito en la resolución preparativa de pares enantio-
méricos c o m o son la a-metil-dopa, el 5-hidroxi-triptofano,
la triyodotiroxina, etc. P o r ejemplo, complejos de cobre-
prolina, 25
y de Z^valina-(5)-a-feniletilamida, 26
han sido uti-
lizados en la resolución de aminoácidos y carbohidratos,
respectivamente.

BIBLIOGRAFÍA

1. L. Pasteur, Ann. chim. et phys., 24, 442 (1848).

2. H. E. Zaugg,/ Am. Chem. Soc, 77, 2910 (1955).
3. M. E. Bailey y H. B. Hass,/. Am. Chem. Soc, 63, 1969 (1941).
4. M. M. Jamison y E. E. Turner,/. Chem. Soc, 611 (1942).
5. E. L. Eliel, "Stereochemistry of Carbón Compounds , McGraw- M

Hill: New York, 1962, pp. 49-53.

6. H. Wynberg, Topics Stereochem., 16, 87 (1986).
7. (a) A . W. Ingersoll, en Organic reactions, vol. 2, Wiley, New
York, 1944, capítulo 9. (b) Ver también: A . Reyes y E. Juaristi,
Synth. Commun., 25, 1053 (1995).

166
 8. (a) R. Fitzi y D. Seebach, Angew. Chem., Int. Ed. Engl, 25, 345 (1986).
(b) D. Seebach, E. Juaristi, D. D. Miller, Ch. Schickli y Th.
Weber, Helv. Chim. Acta, 70, 237 (1987).
9. B. Helferich y W. Portz, Chem. Ber., 86, 1034 (1953).
10. D. J. Cram, et al.,]. Am. Chem. Soc, 95, 2691, 2692 (1973).
11. D. E. Sadler, J. Wendler, G. Olbrich y K. Schaffner./ Am. Chem.
Soc, 106, 2064 (1984).
12. D. Perlman, Developm. Indust. Microb., 2 1 , XV (1980).
13. (a) K. R. Hanson e LA. Rose, Acc Chem. Res., 8, 1 (1975). (b)
G. M. Whitesides y C. H. Wong, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 24,
617 (1985).
14. L. Pasteur, Compt. Rend., 46, 615 (1858).
15. V. E. Price y j . P. Greenstein, /. Biol. Chem., 175, 969 (1948).
16. G. Bredig y K. Fajans, Ber., 4 1 , 752 (1908).
17. K. B. Sharpless, B. E. Rossiter y T. Katsuki, /. Am. Chem. Soc,
103, 464 (1981). P. R. Carlier, W. S. Mungall, G. Schroeder y
K. B. Sharpless,/ Am. Chem. Soc, 110, 2978 (1988).
18. J. L. Moriniere, B. Danree, J. Lemoine y A. Guy, Synth.
Commun., 18, 441 (1988).
19. Y. Tsuda, K. Kawai y S. Nakajima, Agrie Biol. Chem., 48, 1373
(1984).
20. C. T. Goodhue y J. R. Schaeffer, Biotechnol. Bioeng., 13, 203
(1971).
21. H. Ohta y H. Tetsukawa, Chem. Lett., 1379 (1979).
22. T. Oritani, S. Kudo y K. Yamashita, Agrie Biol. Chem., 46, 757
(1982).
23. S. H. Wu, L. Q. Zhang, C. S. Chen, G. Girdaukas y C. J. Sih,
Tetrahedron Lett., 26, 4323 (1985).
24. L. Blanco, E. Guibéjampel y G. Rousseau, Tetrahedron Lett, 29,
1915 (1988).
25. E. Oelrich, H. Preusch y E. Wilhelm, Journal ofHRC and CC, 3,
269 (1980).
26. H. Bretting, et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 20, 693 (1981).

167
 CAPÍTULO 10

SÍNTESIS ASIMÉTRICAS
VÍA U N CATALIZADOR QUIRAL

10.1. INTRODUCCIÓN

Con este capítulo se da inicio a la presentación y dis-

cusión de los diversos métodos de síntesis asimétrica que
han sido desarrollados desde que E. Fischer, W . Marck-
wald y A . McKenzie describieron los primeros ejemplos,
a p r o x i m a d a m e n t e en 1900. Es interesante notar que
cuando el libro clásico Asymmetric organic reactions, de J. D.
Morrison y H . S. Mosher, fue publicado en 1971, un solo
1

ejemplo de utilidad práctica había sido descrito: la hi-

droboración-oxidación del a>2-buteno con tetrapinanil-
diborano (sección 7.2); los demás ejemplos — c i e n t o s de
e l l o s — procedían casi todos con excesos enantioméricos
menores a 40-50%.
En los últimos 30 años, sin embargo, han aparecido
cientos de métodos que originan los productos quirales
con un exceso enantiomérico en el rango > 9 0 % . El ob-
jetivo de los siguientes capítulos es comentar varios de
estos métodos. Específicamente, los capítulos 11 a 13
conciernen a los métodos "clásicos" de síntesis asimétri-
cas; es decir, aquellos en los que un agente auxiliar qui-
ral se combina con el reactivo para dar caras o ligandos
diastereotópicos. La sustitución estereoselectiva de uno

169
de los ligandos, o la adición estereoselectiva a una de las
caras conduce, después de la remoción del agente auxi-
liar, a los productos quirales.
Bajo la categoría de métodos clásicos (capítulos 11-13)
se incluyen también aquellos en los que dos reactivos
proquirales se combinan para generar compuestos quira-
les racémicos, aunque en un proceso de alta diastereo-
selectividad.
El presente capítulo está dedicado a la catálisis asimé-
trica, que en muchos casos conduce a excesos enantio-
méricos muy altos (>90% e.e.) y que tiene la ventaja de
que el balance producto/agente auxiliar óptimo, es de-
cir, cada molécula del catalizador quiral produce cientos
o miles de moléculas quirales.

10.2. HlDROGENACIÓN CATALÍTICA ASIMÉTRICA

Hasta hace apenas unos treinta años, cuando la indus-

tria química requería de la preparación de cantidades re-
lativamente grandes de una sustancia enantioméricamente
pura, tenía que recurrir al uso de rutas bioquímicas
(microorganismos o enzimas), pues la única otra alterna-
tiva era la resolución química que, al involucrar recrista-
lizaciones fraccionadas o procedimientos de reciclaje, re-
sulta por lo general incosteable.
Para poder sustituir a los microorganismos, se nece-
sitan catalizadores que actúen sobre reacciones en las
que se genera un centro de quiralidad, y que dirijan di-
cha reacción de m o d o que predomine uno de los isómeros
estereoquímicos. Dos trabajos desarrollados durante el
periodo 1965-1970 permitieron el diseño de catalizadores
con dichas características:

170
(1) La preparación del cloro-tris (trifenilfosfina)rodio 45
por el grupo de G. Wilkinson, y el descubrimiento de
2

sus estupendas cualidades c o m o catalizador soluble

en la hidrogenación cis-endode olefinas (ecuación ( 1 ) ) .

Ph P a
Rh
3 x y

"Ra (l)
45 R4

(2) El desarrollo de rutas para la preparación de fosfinas

ópticamente puras, c o m o son la ciclohexil-o-anisil-
metil-fosfina ( C A M P , 46) descrita p o r Mislow, el al., 3

y la difenil-^anisilmetil-fosfina ( D i P A M P , 47) descrita

p o r Knowles, et al. (figura 115).
4

OCHo
1. resolución o
OCH,
c o n mentol
(CH 0) P
3 3
2.C H MgCI
6 5 *• o=p— _
Q
l.CuD l.H 2

2. HSiCI,
2. HSiCI 3

o
OCHo "OCH,

67 Ñ T ~ C H
P
3

(SH6
Figura 115.

171
 C o n estos antecedentes, la estrategia que se siguió
entonces consistió en sustituir la trifenil-fosfina en el ca-
talizador d e Wilkinson p o r una fosfina asimétrica, para
hidrogenar olefinas proquirales ( c o n caras enantiotó-
picas), (ecuación ( 2 ) ) .

R CH=CR R
1 2 3
" 2
> R CH -CHR R
1
2
2 3
(2)

En particular, se encontró que las enamidas son muy

buenos sustratos para estas hidrogenaciones, que condu-
cen entonces a la formación de los aminoácidos quirales
(ecuación ( 3 ) ) .

RCH=C^C0 H 2 ñltr R C H
2 - f H - C 0 2 H ( 3 )

NHAc NH 2

Efectivamente, a principios de los años 1970's ya se

había generalizado el uso d e la L-dopa en el tratamiento
del mal d e Parkinson, p o r lo que se necesitaron grandes
cantidades d e este aminoácido n o natural. La compañía
Monsanto decidió explorar la posibilidad d e desarrollar
un m é t o d o d e síntesis d e la Zrdopa, e m p l e a n d o un deri-
vado quiral del catalizador d e Wilkinson.

10.3. P R O D U C C I Ó N I N D U S T R I A L DE L A L - D O P A 5 6

La etapa crucial en la síntesis de la Z^dopa consiste en

la hidrogenación d e la enamida proquiral 48 para produ-
cir enantioselectivamente el derivado 49 de la fenilala-
nina (figura 116).

172
 pOaH

Ha
CIRhlí,

AcO OCH,

48 49
Figura 116.

o-An
^8 11
H
DiPAMP
95%
<S7 V c H
F
3

o-An
?6 5
H

CAMP
80-88%

o-An
^ 5
PAMP
50-60%
a VCH 3
(e.e. de la I-dopa producida)
C H73

FMP
28%
Figura 117.

La primera fosfina quiral empleada fue la metilpropil-

fenilfosfina, lográndose una inducción asimétrica de tan
sólo 28% e.e. Sin embargo, con la incorporación de un
grupo o-metoxi-fenil (o-anisil) c o m o en P A M P (figura 117)

173
se alcanzaron purezas enantioméricas en el rango 50-
60%. Entonces, la sustitución del fenilo por un grupo
ciclohexilo ( P A M P - » C A M P ) p r o p o r c i o n ó el producto
deseado con 80-88% e.e. Finalmente, la dimerización
PAMP—>DiPAMP dio la mejor estructura (figura 117)
que ya permite la preparación industrial de la L-dopa,
con una eficiencia comparable a la observada con en-
zimas.
En un ejemplo relacionado, la hidrogenación de la
enamida 50 procede con 9 2 % de enantioselectividad
(ecuación ( 4 ) ) ,

NHAc
\ / 6 5
Rh£ J
C=C — (4)
CH3CH2 C—C H
h/ N
NHAc ^ 6 5

50 H

d o n d e L* es el derivado del ácido tartárico

H
1

10.4. M E C A N I S M O DE L A R E A C C I Ó N DE K N O W L E S

Es obvio que en esta hidrogenación catalizada por el

derivado de rodio, los ligandos quirales crean un
ambiente asimétrico que conduce a la adición estereo-

174
selectiva de hidrógeno a la cara enantiotópica posterior
del enlace C=C en 48 para formar 49. Existen varios es-
tudios detallados del mecanismo de esta reacción, ' de tal
7 8

manera que la hidrogenación asimétrica es ahora una de

las reacciones catalíticas mejor comprendidas.
El mecanismo propuesto por Halpern se presenta en
la figura 118. Los intermediarios 5 1 , 52 y 54 fueron carac-
terizados por R M N , y el aducto 52 además por cristalo-
grafía de rayos X .

Figura 118.

175
 C o m o se muestra en la figura 118, la enamida sustrato
se coordina al átomo de rodio a través del enlace C=C y
también a través del átomo de o x í g e n o del grupo amida.
La formación del aducto 52 es rápida, de m o d o que la
adición oxidativa de H2 (52 —> 53) es la etapa determi-
nante del ciclo catalítico.

Cuando la difosfina unida al rodio es quiral, entonces

la figura 118 debe ampliarse para incorporar dos formas
diastereoméricas para cada aducto 52, 53 y 54. Aunque el
primer paso en el ciclo (51 —» 52) es reversible, las tres
siguientes etapas son irreversibles, de m o d o que la adi-
ción oxidativa de H2 es el paso que determina la enantio-
selectividad de la reacción. Trabajando a temperaturas
bajas de reacción, y con D i P A M P c o m o el ligando quiral,
Halpern pudo observar espectroscópicamente ambas ru-
tas diastereoméricas, y sus respectivos productos enantio-

176
méricos, llegando a la sorprendente conclusión de que
7c

la enantioselectividad en este sistema se origina de la ma-

yor velocidad de incorporación de Hg al diastereómero
52 minoritario, a pesar de la mayor contribución termo-
dinámica de su isómero más estable, 52', en el equilibrio
5 1 ^ 5 2 + 52' (figura 119).
Así pues, la quiralidad obtenida n o está determinada
por la estabilidad relativa de los complejos que se forman
inicialmente, sino por la velocidad relativa en la adición
de hidrógeno a los complejos diastereoméricos 52 y 52'.

10.5. SÍNTESIS DEL FÁRMACO TRIMOPROSTIL

VÍA CATÁLISIS HOMOGÉNEA

Esta es otra aplicación sumamente interesante de un

catalizador quiral de rodio, y se debe al trabajo de Otsu-
ka, et al., quienes encontraron que varios complejos me-
9

tálicos de rodio isomerizan eficientemente los sustratos

alílicos para generar las olefinas terminales en alto ren-
dimiento (ecuación 5 ) . A l parecer, el metal facilita el des-
plazamiento [1,3] del h i d r ó g e n o .
10

\ RhL. \*
^C=CH-CH —X 2 ^CH—CH=CH—X ^
R2 R2 ( t )

A l igual que para el desarrollo del catalizador de

Knowles (sección 10.3), se probaron entonces varios ligan-
dos quirales hasta que se descubrió que la difosfina 2,2-
tó(difenilfosfino)-l,r-binaftilo ( B I N A P ) proporcionó un
11

complejo quiral muy reactivo, que dio lugar a la forma-

ción del producto con muy buena estereoselectividad.

177
 (i? )-BINAP
a (S )-BINAP
a

En el ejemplo que nos concierne, ( Z ) - y (E)-N,N-

dietil-3,7-dimetil-2,6-octadienil-amina [(Z)- y (E)-55]
fueron iso-merizadas a la (jE)-dietil-citronel-enamina 56
en un rendi-miento químico del 9 2 % y con una
enantioselectividad del 96% (figura 120).

(Eyss Figura 120.

(sy-56
La enamina (5)-56 se transformó entonces en la ciclo-
pentenona 57, a la que se unió una cadena quiral vía una
adición de Michael catalizada con níquel. Varias etapas
12

posteriores proporcionaron el compuesto trimoprostil,

ópticamente puro (figura 121).

178
 ¿THP
N;
ChL
(5>56 57

C0 H
2

OTHP OH
trimoprostil

Figura 121.

ci c
3

qumina
H C=0=0
2
-25°C, tolueno

(/?)-58;98%e.e.
quinidina

f
i 5

C0 H
afir'/
2
O
HO—|—H
H
CHjCX^H
(5)-58, 76%e.e. ácido (S)-málico

Figura 122.

179
10.6. SÍNTESIS ASIMÉTRICA CATALÍTICA DEL ÁCIDO
(5)-MÁLICO

En 1982, H . Wynberg describió la síntesis asimétrica

de varias 2-oxetanonas 4-sustituidas, en altos rendimientos
químicos y enantioméricos. U n ejemplo especialmente
13

interesante es la preparación de la 4-triclorometil-2-oxe-

tanona (58) a partir de cloral y cetona, en una reacción
catalizada por aminas quirales terciarias. Así, cuando el ca-
talizador es la quinidina, el isómero (S) de la oxetanona
es aislado, mientras que el uso de la quinina conduce al
isómero (R), que puede entonces convertirse, con inver-
sión de configuración, 14
en el ácido (S)-málico (figura
122).
La producción de los enantiómeros con configura-
ción opuesta d e p e n d i e n d o del catalizador, se explica al
notar que la quinina y la quinidina poseen varias configu-
raciones opuestas, de m o d o que los estados de transición
para cada par son casi enantioméricos.

180
10.7. HIDROGENACIÓN CATALÍTICA HETEROGÉNEA

En 1961, Hiskey, et al., describieron la síntesis asimé-

15

trica de aminoácidos mediante la hidrogenación catalí-

tica de las bases de Schiff obtenidas a partir de oc-ceto
ácidos y a-metil-bencil-amina (figura 123).

R—C—C0 H 2 R—CH—C0 H 2

N
Ho— ^ NH
H2 — ^
0
R-CH—C0 H 2

| Pd/C | Pd(OH)2 |
C H -CH-CH
6 6 3 C H -CH-CH
6 5 3 NH 2

(S) (S,S) (S); 45-70%

e.e.
Figura 123.

Unos años más tarde, Mitsui, et al., aplicaron esta 16

metodología a la síntesis asimétrica de la fenilglicina y

propusieron que la estereoselectividad resulta del m e n o r
impedimento estérico durante el camino predominante
en la hidrogenación (figura 124).

II H 2 C H -^?
6 5

N NH
\ ^ \ ^
C E H 5
CH 3 °6 5 H
\ H 3

Figura 124.

El mecanismo de Mitsui fue posteriormente modifi-

cado p o r K. Harada, para p o d e r explicar los resultados
17

encontrados al variar sistemáticamente el tamaño de los

sustituyentes en la amina auxiliar quiral. El mecanismo de

181
Harada (figura 1 2 5 ) p r o p o n e una conformación distinta,
en la que el h i d r ó g e n o metínico eclipsa al doble enlace
N = C , de m o d o que los grupos metilo y fenilo se orientan
hacia las caras diastereotópicas N = C ; la adición de hidró-
g e n o procede entonces predominantemente desde el
lado del grupo de m e n o r tamaño: el metilo. Harada
sugiere también la formación de un complejo entre el
sustrato y el catalizador (figura 1 2 5 ) .

H y X0 H2

\ HN2

//////)/}/////
Figura 125.

10.8. CONDENSACIÓN A L D Ó L I C A ASIMÉTRICA

Varias reacciones catalizadas por base, c o m o la aldo-

lización, la reacción de Michael, etc., se han efectuado
en presencia de aminas quirales naturales, lo que con-
duce a productos ópticamente activos. D e esta manera, la
tricetona 59 ha sido ciclada con muy alta estéreo-
selectividad al compuesto 60, en presencia de una canti-
dad catalítica de la ( - ) - (S) -prolina (figura 1 2 6 ) .
18

59 60; 97% e.e.

Figura 126.

182
 P o r supuesto, en presencia d e una amina aquiral se
obtiene una mezcla racémica d e 60 ( 0 % e.e.); sin embar-
g o , en un m e d i o quiral los carbonilos enantiotópicos mues-
tran un comportamiento diferente en su reactividad.

10.9. R E A C C I O N E S DE M I C H A E L A S I M É T R I C A S

Wynberg estudió la reacción de Michael entre varios

sustratos proquirales y la metil-vinil-cetona, y la quinina
c o m o catalizador. Así, partiendo de la indanona 6 1 ob-
19

tuvo el aducto 62 en 76% e.e. (figura 127).

o
II ,C0 CH
2 3

CH2 Cl I C——CH3
^ ^ ^ ^ quinina CH2CH2COCH3

(±)-61 (S) -62; 76% e.e.

Figura 127.

La enantioselectividad d e esta reacción fue mejorada

sustancialmente p o r Cram y S o g a h e m p l e a n d o los com-
20

plejos quirales derivados de la sal de potasio de 6 1 y el éter

corona quiral 63 (figura 128).
C o m o se indica en la figura 128, la reacción se efectuó
a - 78°C, proporcionando (R)-62 en un e.e. = 99%. Cuando
la reacción se lleva a cabo a 25°C, entonces e.e. = 6 7 % ; es
decir, las temperaturas más bajas dan lugar a una mayor
diastereoselectividad, lo que probablemente se debe a
una mayor rigidez en el complejo intermediario. La es-
tereoespecificidad en esta reacción [61-K + (5,5)-63 —> +

(R)-62; 61-K+ + (J?,i?)-63 - > (5)-62] fue explicada p o r

Cram en función del i m p e d i m e n t o estérico durante el
ataque a la metil-vinil-cetona (figura 129). 20

183
 Me
(S,Sy63

CH =CH—C—CH
2 3 ^H CH COCH
2 2 3

-78°C C0 CH 2 3

(/0-62;99%e.e.
Figura 128.

CH =CH—C—CH
2 3

Me

Figura 129.

El rectángulo central representa el plano del anillo en

el sustrato, que se orienta paralelo a los bifenilos cerca-
nos; una de las caras enantiotópicas queda entonces más
accesible para su adición al doble enlace.

184
10.10. REACCIONES REFORMATSKYASIMÉTRICAS

La síntesis de (3-hidroxi esteres ópticamente activos es

factible a través de la reacción Reformatsky del bromo-
acetato de etilo con zinc, en presencia del catalizador
quiral natural esparteína (figura 130).
21

esparteína

OH
I
C H —CH-CH2C0 Et
6 6 2

95% e.e.
Figura 130.

BIBLIOGRAFÍA

l.J. D. Morrison y H.S. Mosher, Asymmetric organic reactions,

Pren tice-Hall: New Jersey, 1971.
2. (a) J. A . Osborn, F. H. Jardine, J. F. Young y G. Wilkinson, /.
Chem. Soc, A., 1711 (1966). (b) R.R. SchrockyJ. A . Osborn,/.
Am. Chem. Soc, 98, 2134 (1976).
3. O. Korpian, R. A . Lewis, J. Chickos y K. Mislow,/. Am. Chem. Soc,
90, 4842 (1968).

185
 4. B. D. Vineyard, W. S. Knowles, M. J. Sabacky, G. L. Bachman y D.
J. Weinkauff,/ Am. Chem. Soc, 99, 5946 (1977).
5. W. S. Knowles, Acc Chem. Res., 16, 106 (1983).
6. W. S. Knowles,/ Chem. Educ, 63, 222 (1986).
7. (a) J. Halpern, Science, 217, 401 (1982). (b) J. Halpern, Puré and
Appl. Chem., 55, 99 (1983). (c) C R . Landis y j . Halpern,/. Am.
Chem. Soc, 109, 1746 (1987).
8. J. M. Brown, P. A. Chaloner y D. Parker, Adv. Chem. Ser., 196, 355
(1982).
9. K. Tani, T. Yamagata, S. Akutagawa, H. Kumobayashi, T. Take-
tomi, H. Takaya, A. Miyashita, R. Noyori y S. Otsuka,/ Am. Chem.
Soc, 106, 5208 (1984).
10. G. W. Parshall, Homogeneous catalysis, Wiley, New York, 1980,
capítulo 33.
11. A. Mayashita, H. Takaya, K. Tomiumi, T. Ito, T. Souchi y R.
Noyori,/. Am. Chem. Soc, 102, 7932 (1980).
12. G. M. Parshall y W. A. Nugent, CHEMTECH, 184, marzo de 1988.
13. H. Wynberg y E. G. J. Staring,/ Org. Chem., 50, 1977 (1985); /
Am. Chem. Soc, 104, 166 (1982).
14. H. Wynberg y E. G. Staring, / Chem. Soc, Chem. Commun., 1181
(1984).
15. R. G. Hiskey y R. C. Northrop,/ Am. Chem. Soc, 83, 4798 (1961).
16. A. Kanai y S. Mitsui,/ Chem. Soc.Jpn., 89, 183 (1966).
17. K. Harada, en Asymmetric reactions and processes in chemistry, E. L.
Eliel y S. Otsuka, eds., American Chemical Society, Washing-ton,
1982, capítulo 11.
18. Z. G. HajosyD. R. Parrish,/ Org. Chem., 39, 1615 (1974).
19. H. Wynberg y R. Helder, Tetrahedron Lett., 4057 (1975).
20. D. J. Cram y G. D. Y. Sogah, / Chem. Soc, Chem. Commun., 625
(1981).
21. M. Guetté, J. Capillon yJ.-P. Guetté, Tetrahedron, 29, 3659 (1973).

186
 CAPÍTULO 1 1

SÍNTESIS ASIMÉTRICAS A PARTIR

D E SUSTRATOS QUIRALES

11.1. INTRODUCCIÓN

En la reacción entre un sustrato proquiral y un reactivo

quiral, la estereoselectividad que se observa se debe a la
diferente energía de los estados de transición diastereo-
méricos. O t r o m o d o de lograr la inducción asimétrica en
un sustrato aquiral es con la incorporación de un agente
auxiliar quiral en dicho sustrato; los estados de transición
en la reacción con un reactivo aquiral son ahora dias-
tereoméricos. A l término de la reacción, el agente auxi-
liar quiral se debe quitar, sin alterar la configuración del
nuevo centro de quiralidad generado.

1 1 . 2 . R E A C C I O N E S DE C R A M Y P R E L O G

La reacción de Prelog consiste en la adición de nu-

cleófilos, típicamente reactivos Grignard, hidruros metá-
licos o alquil litios, a los esteres quirales derivados de oc-
ceto ácidos (ecuación ( 1 ) ) .
1

En la reacción de Cram, el nucleófilo se adiciona a un

2

carbonilo adyacente a un centro de quiralidad, gene-

rando un nuevo centro estereogénico (ecuación ( 2 ) ) .

187
R
/ \ 2. H 0
3
+
/ S + H O
f \ U
'

^C—C—R
O R3 R 2
3. HO" R
° 2 R3R2

/
C H

Rl R1 OH
R.
2
'\ * II 1. Nu" , R2| /
*C— C R (2)
2. H 0 3
+

/ V

R3 R3 Nu

En ambos sistemas, la presencia del centro de quira-

lidad en el sustrato tiene p o r consecuencia que las caras
del g r u p o carbonilo sean diastereotópicas. P o r esta razón
la p r o p o r c i ó n de ataque p o r delante o p o r detrás del
plano del papel es diferente a 50:50.
En dos aspectos importantes son distintas las reaccio-
nes d e P r e l o g y Cram: ( 1 ) la inducción asimétrica es 1,2
en el sustrato de Cram, R - C O C * , p e r o 1,4 en el de Pre-
2

log, R - C 0 - C 0 - 0 - C * . ( 2 ) L a r e m o c i ó n del agente auxi-

4 3 2

liar quiral es difícil en el sustrato de Cram, p e r o fácil (me-

diante una simple hidrólisis) en el cetoéster de Prelog.
C o m o es de esperarse, la mayor cercanía del centro
asimétrico inductor da p o r resultado un exceso dias-
tereomérico más alto en el producto Cram (mayor in-
ducción asimétrica). P o r ejemplo, cuando la cetona 64 se
trató con metil litio, el carbinol 65 fue o b t e n i d o con una
diastereoselectividad del 91 % (ecuación ( 3 ) ) . 3

(3)

64 65, 91%

188
 En contraste, el cetoéster 66 conduce a la formación
del oc-hidroxi-ácido 67 de baja pureza enantiomérica (in-
ducción asimétrica 1,4) (ecuación ( 4 ) ) .
4

IMeMgl P h

Ph 2.H30+ H C
\ , ' M e

(4)
O H M e
4. H 3 0 + P h
°2HC
H Me
k /
66
N
M* - 3
.
H O
P h67,
' 3%
C O e.
X
. He 1\

La estereoselectividad observada en las reacciones de

Cram y de Prelog puede explicarse con base en los
mode-los teóricos propuestos por estos investigadores. ' 2 4

La regla de Cram es la siguiente: "El producto diastereo-

mérico que predomina es aquel resultante de la adición
del grupo entrante desde el lado menos impedido del
doble enlace, en la conformación en la cual dicho doble
enlace está flanqueado por los dos grupos menos volumi-
nosos en el carbono asimétrico". Este postulado implica2

el m o d e l o de un confórmero (68) donde L, M y S repre-

sentan a los grupos grande, mediano y chico, respectiva-
mente, en el carbono quiral a.

ataque principal

R
68

189
 En 1959 Cram y Kopecky manejaron también un mo-
delo de dos confórmeros, en el que el grupo p e q u e ñ o
unido a C* es perpendicular al plano del carbonilo, y la
adición del nucléofilo ocurre por ese lado; así, la estéreo-
diferenciación es el resultado de las diferentes interaccio-
nes gauche en 69 y 70 (ecuación ( 5 ) ) .
5

(5)

ataque ataque

69 70
(confórmero principal) (confórmero menos abundante)

En 1967, Karabatsos propuso un m o d e l o basado en la

conformación de menor energía, donde un ligando del car-
b o n o a se encuentra eclipsado al enlace C-O del carboni-
l o . En este m o d e l o , los productos mayoritario y minori-
6

tario se originan a partir de la adición a la cara menos

impedida de las conformaciones del aldehido o cetona,
en las que los grupos mediano y grande se eclipsan con
el enlace C-O (ecuación ( 6 ) ) .

R R
(confórmero principal) (confórmero menos abundante)

190
 U n año más tarde, Felkin y colaboradores observaron
que ni el m o d e l o de Cram, ni el m o d e l o de Karabatsos se
pueden aplicar a las ciclohexanonas, y que ninguno de
ellos explica el efecto del grupo R sobre la magnitud
de la estereoselectividad. Estos investigadores propusie-
ron un tercer m o d e l o , que supone una interacción domi-
nante entre el nucleófilo entrante y el sustituyente más
grande unido al centro de quiralidad, de m o d o que el
nucleófilo se adiciona antiperiplanar a L (ecuación ( 7 ) ) .

(confórmero principal) (confórmero menos abundante)

En el m o d e l o de Felkin se desprecia la interacción en-

tre el o x í g e n o del carbonilo y los ligandos mediano y pe-
queño, de manera que la estereodiferenciación proviene
de la diferencia entre las interacciones gauche de R y di-
chos grupos ( R / M , R / S ) .
En 1977, A n h y Eisenstein evaluaron los modelos de
Cram, de Karabatsos y de Felkin mediante cálculos ab ini-
tio de las estructuras probables en el estado de transición. 8

A l nivel STO-3G, los confórmeros de Felkin (ecuación

( 7 ) ) resultaron ser los de m e n o r energía, teniendo de
hecho energías similares de m o d o que la estereodiferen-
ciación se debe a las interacciones del nucleófilo entrante
con los ligandos mediano y p e q u e ñ o , ya que de acuer-
d o con la trayectoria Bürgi-Dunitz, la adición ocurre a
9

un ángulo 0 = C < - N u de - 107° y no de 90°.

191
 (menos favorable)

Además, A n h y Eisenstein propusieron con base en los

argumentos de los orbitales moleculares frontera, que el
ligando con el orbital G * de más baja energía (y no el más
voluminoso) es el que se sitúa perpendicular al carbonilo,
y antiperiplanar al nucleófilo (figura 131).

A E

Figura 131.

A u n q u e el m o d e l o de A n h y Eisenstein ha tenido
mucho éxito y aceptación, 10,11
esta discusión no estaría
completa sin presentar las propuestas de Cieplak y de 12

Wintner. Cieplak p r o p o n e que el enlace que se forma

13

durante la adición del nucleófilo al carbonilo posee un

orbital o * de baja energía, por lo que la transferencia
electrónica a este orbital estabiliza el estado de transición
y facilita la reacción. Así, en este m o d e l o , el nucleófilo se
aproxima antiperiplanar al enlace G de energía más alta,

192
que es el mejor donador. Esta hipótesis ha sido criticada
por Houk, et al
14
(figura 132).

Nu-CO

Figura 132.

Por su parte, Wintner considera que el compuesto

carbonílico n o reacciona en su conformación basal más
estable sino vía el confórmero eclipsado en el que el
grupo más pequeño (S) se eclipsa con R, y los grupos M y
L flanquean al carbonilo. D e hecho, Wintner prefiere
emplear orbitales T (tau) para el doble enlace C = 0 , de
m o d o que el nucleófilo se aproxima desde el lado de M,
y antiperiplanar a un enlace X* (ecuación ( 8 ) ) .
13

Nir

193
11.3. LOS OXATIANOS QUIRALES DE ELIEL: 15
SÍNTESIS
ASIMÉTRICA DE ALCOHOLES TERCIARIOS QUIRALES

En 1971, Eliel y Hartmann descubrieron que la reac-

ción de 1,3-ditianil litios de conformación fija con elec-
trófilos procede con muy alta estereoselectividad, para
dar exclusivamente los productos de adición ecuatorial 16

(ecuación ( 9 ) ) .

La preferencia del carbanión ditianílico para reaccio-

nar por el lado ecuatorial tiene un valor termodinámico
de más de 6 kcal/mol, lo que da lugar a un factor de
17

selectividad mayor a 10,000, que se asemeja a los encon-

trados en reacciones enzimáticas, por lo que se decidió
aprovecharla en el diseño de una buena síntesis asimé-
trica. En efecto, el e m p l e o de 1,3-oxatiano en lugar de
1,3-ditiano permitió el desarrollo de reacciones electro-
fílicas con estereoselectividad similar, lo que desembocó
en la síntesis del derivado acilado, el cual reacciona con
reactivos Grignard, nuevamente con alta estereoselectivi-
dad, para dar principalmente uno de los dos posibles
alcoholes terciarios (figura 133).
La formación exclusiva del producto ecuatorial en la
adición del electrófilo al 1,3-oxatianil litio se debe a un
efecto estereoelectrónico: la orientación antiperiplanar
de los pares electrónicos n o compartidos en el isómero
carbaniónico axial es muy desfavorable pues conduce a la
formación de orbitales ocupados de antienlace, de alta
energía (figura 134).
18

194
 1. n-BuLi» ^T^TO^y^Q^" 1. R MgX
1

2. RCHO ¿ T ^ S || 2 H,0 +

3. [O]

H
/R D
1

s
OH OH
(producto principal) (producto secundario, <10%)

Figura 133.

5
Figura 134.

P o r otro lado, la adición estereoselectiva del reactivo

Grignard se explica con base en la formación inicial de
un complejo en el que el magnesio (ácido de Lewis duro)
se une al o x í g e n o del carbonilo y al o x í g e n o del oxatiano
(bases de Lewis duras), en vez del azufre (base suave). La
alquilación ocurre entonces desde el lado menos impe-
dido, H vs. S. Por ejemplo, en la adición del yoduro de
metil magnesio al 2-benzoíl-4,6,6-trimetil-l,3-oxatiano:

195
 Inicialmente, el 1,3-oxatiano quiral (71) se obtuvo a
partir del ácido 3-tiobencil-butírico, que se resolvió con
brucina conforme a la técnica descrita en 1974 (figura 19

135).

CH CH=CH—C0 H
3 2

+ KOH brucina C^CHCh^CC^H

(resolución) I
>

C H CH SH
6 5 2 SCH C H
2 6 5

[a] = -8.31
25

1. esterificación ^ CH 3 Chr—CH C(CH )

2 3 2 CH Q
2

2.CH MgI 3 ¿H OH H+

3. Na, NH.3
[a]" = +16.6 71; [a]" = -30.4
Figura 135.

Sin e m b a r g o , la resolución requerida en esta prepa-

ración es muy tediosa: son necesarias siete recristali-
zaciones de las sales diastereoméricas. Es p o r esta razón
que se decidió preparar el oxatiano quiral a partir de la
(+)-pulegona, " n producto natural enantioméricamente
puro (figura 136).

(+>pulegona 72; [a£ = +15.3

Figura 136.

196
 La hidrólisis de los oxatianos finales conduce entonces
a los a-hidroxi-aldehídos de interés. Por ejemplo, media-
ción del grupo oxidrilo, seguida de oxidación produce al
éter metílico del ácido atroláctico ópticamente puro. Así
mismo, la reducción del producto inicial da el diol 73,
que puede convertirse en el carbinol terciario correspon-
diente (figura 137). Por otro lado, el hidroxi-tiol recupe-
rado se convierte fácilmente en el oxatiano inicial (figura
137).

l^r-^J pi oh
H R R
V4-tf Ü É Ü V HOCH.-Í-R1
I
I

I
73
OH OH
1. CH I I 1. TsCI
I 2 . LiAlH.
3

2. oxidación
R
L
H 0 C — C - -R1 CHo -R 1

OCH3 OH
Figura 137.

11.4. A D I C I Ó N DE E N O L A T O S Q U I R A L E S D E R I V A D O S DE LA
GLICINA A ALDEHÍDOS Y CETONAS, EN LA PREPARACIÓN
DE A M I N O Á C I D O S E N A N T I O M É R I C A M E N T E PUROS 2 0

Además de su valor fundamental en los aspectos bio-

químicos y fisiológicos, los aminoácidos son importantes
para la nutrición humana y animal, y c o m o saborizantes,
dulcificantes, agroquímicos, etc. C o m o resultado, la pre-

197
paración a nivel industrial de los aminoácidos tiene un
impacto económico muy significativo. Sin embargo, el
químico que los sintetiza se enfrenta con el reto de que
la mayoría de los aminoácidos son biológicamente acti-
vos en una sola forma enantiomérica, por lo que su pre-
paración debe conducir a los enantioméricos puros. 21

El grupo de Seebach ha desarrollado una síntesis

20

enantioselectiva de aminoácidos, empleando los enolatos

quirales de 1,3-dioxolanonas, 1,3-oxazolidinonas y 1,3-imi-
dazolidinonas, las cuales se alquilan con gran estereoselec-
tividad para dar los productos de ataque electrofílico
desde el lado opuesto al grupo tert-butilo (figura 138).

-KX. -KX, 7 ,0 7 ,0

K
- r
X
/ R R \
/
1 Y 1

+<x
\

i i
C0 H 2

HX-

R 1
Y^R1
7 4 X,Y,Z = 0,N

R2
C0 H 2 C0 H 2
R2
R-
2
-XH HX- -R2
R 1
R 1

Figura 138.

Cuando los acétales fueron preparados a partir de los

ácidos oc-heterosustituidos 74, se pudo aislar tanto al dias-
tereómero cis c o m o al trans, y aunque el centro estereo-

198
génico original se pierde durante la formación del eno-
lato (carbono tetraedral —> trigonal), el generado duran-
te la formación del acetal proporciona la quiralidad que
induce la diastereoselectividad en las reacciones con
electrófilos.
La posterior ruptura del acetal produce los ácidos car-
boxílicos a-sustituidos, en los que la incorporación del
electrófilo p r o c e d e con retención o inversión de la confi-
guración, d e p e n d i e n d o de la configuración (cis o trans)
del acetal utilizado (figura 138). Puesto que esta secuencia
de reacciones se lleva a cabo sin usar reactivos auxiliares
quirales, la transformación ocurre con auto-regeneración
del centro estereogénico.
La preparación de aminoácidos monosustituidos fue
posible mediante el e m p l e o d e cualquiera de los enantió-
meros de la imidazolidinona 75, que se obtuvo de la reso-
lución de la amina precursora (figura 139). C o m o se
aprecia en las figuras 138 y 139, este m é t o d o permite la
síntesis de a-aminoácidos, m o n o - o disustituidos y con
la configuración (R) o (S).

(S) -75 (i?)-75

a) Adición de E . b) Hidrólisis.
+

Figura 139.

199
 La figura 140 reúne varios ejemplos de la alquilación
de (5)-75, d o n d e se aprecia que los isómeros trans predo-
minan en > 95:5, de acuerdo a la integración en espec-
tros de C R M N .
1 3

Rendimiento ds.
E+
(%) (% trans)

CH I 3 90 95

CgH^GH^Br 83 >95

n-BuI 89 >95

¿Prl 27 >95

CH COCH
3 3 89 >95

Figura 140.

A u n q u e es obvio explicar las proporciones trans/cis en

los productos de alquilación en función de los requisitos
estéricos del grupo ¿-butilo, que i m p i d e el acceso a la
cara cis, es interesante notar que la imidazolidinona 75,
en la que el grupo ¿-butilo fue sustituido p o r el más pe-
q u e ñ o grupo isopropilo, también reacciona con buena
selectividad trans (figura 141). Este resultado sugiere la
participación de efectos estereoelectrónicos que bajan
la energía durante el estado de transición, en una inter-
acción n — > G * _ , de la clase sugerida p o r Cieplak.
N C E
12

200
 R Ar Color del enolato trans/ cis

í-Bu G
6 5 H anaranjado 19:1

t-Bu ^CH 0-C H 3 6 4 amarillo 24:1

¿-Bu C H CH 0
6 5 2 ligeramente amarillo 32:1

*-Pr ^ 6 5" 6 4
C H C H rojo oscuro 2.8:1

¿-Pr C
6 5 H anaranjado 6:1

¿-Pr ^CH 0-C H 3 6 4 amarillo 9:1

Figura 141.

Efectivamente, al variar la sustitución en la entidad

aromática, de m o d o que se incremente la deslocalización
del par electrónico sobre el nitrógeno, se observa una
disminución en la selectividad trans. En contraste, la sus-
titución p o r grupos dadores d e electrones tales c o m o O R
conducen a una mayor selectividad (figura 141).
Mediante la adición de 75 a aldehidos se pueden for-
mar cuatro diastereómeros. Sin embargo, cuando (S)-75
se trató con L i N ( ¿ - P r ) / T H F a - 78°C y entonces con el
2

aldehido a - 100°C, uno de los posibles productos diaste-

reoméricos se f o r m ó con ds > 9 0 % (figura 142).

201
 Aldehido ds(%) Rendimiento aislado

CH CHO 3 86 75

(CH ) CHCHO
3 2 95 79

C H CHO
6 5 92 85

o-CH -C H -CHO
3 6 4 88 81

^C H -C H -CHO
6 5 6 4 93 79

Figura 142.

La hidrólisis de los aductos (figura 142) proporcionó

los (2S,3#)-2-amino-3-hidroxi-ácidos 76-78 (figura 143).

C0 H2

HCI H N-
2
-H
H- -OH
R

(2S,3R) oLrtreo

R = CH, 76,R = C H 3

R = (CH ) CH 3 2 77,R = ( C H ) C H 3 2

R = C H 6 5 78, R = C H 6 5

Figura 143.

202
 C o m o era d e esperarse, el enolato de la imidazolidi-
nona reacciona con los aldehidos desde el lado opuesto
al g r u p o ¿-butilo. Además, la configuración relativa treo
en los productos implica cualquiera de las tres conforma-
ciones alternadas que se muestran en la figura 144 para
el estado d e transición.
Es probable que las adiciones ocurran vía la orienta-
ción A , que permite la quelación 0 " L i — O sin dar lugar
+

a impedimento estérico c o m o en B . Puede notarse tam-

bién en la figura 144 que las caras que reaccionan son de
la misma configuración (Si/Si) p o r lo que la topicidad
relativa es Ik (sección 4.7).
El último paso en todas las conversiones esquemati-
zadas en la figura 138 consiste en la hidrólisis d e los pro-
ductos heterocíclicos, con ruptura del anillo y generación
del ácido carboxílico. Esta hidrólisis se efectúa normal-
mente en condiciones acidas. 20

A B C
Figura 144.

BIBLIOGRAFÍA

1. V. Prelog, Helv. Chim. Acta, 36, 308 (1953).

203
 2. D. J. Cram y F. A. Abd Elhafez,/ Am. Chem. Soc., 74, 3210 y 5828
(1952).
3. D. J. Cram y j . D. Knight,/ Am. Chem. Soc, 74, 5835 (1952).
4. A. Mckenzie y H. A. Müller,/ Chem. Soc, 95, 544 (1909).
5. D. J. Cram y K. R. Kopecky,/ Am. Chem. Soc, 8 1 , 2748 (1959).
6. G.J. Karabatsos,/ Am. Chem. Soc, 89, 1367 (1967).
7. M. Chérest, H. Felkin y N. Prudent, Tetrahedron Lett., 2199
(1968).
8. N. T. Anh y O. Eisenstein, Nouv.J. Chem., 1 , 61 (1977).
9. H. B. Bürgi, J. D. Dunitz y E. Shefter,/ Am. Chem. Soc, 95, 5065
(1973).
10. E. L. Eliel, en Asymmetric synthesis, vol. 2, J. D. Morrison, Ed.,
Academic Press, New York, 1983, capítulo 5.
11. E. P. Lodge y C. H. Heathcock, /. Am. Chem. Soc, 109, 3353
(1987).
12. A. S. Cieplak,/. Am. Chem. Soc, 103, 4540 (1981).
13. C. E. Wintner,/ Chem. Educ, 64, 587 (1987).
14. M. D. Rozeboom y K. N. Houk, /. Am. Chem. Soc, 104, 1189
(1982).
15. E. L. Eliel, J. K. Koskimies, B. Lohri, W. J. Frazee, S. Morris-
Natschke, J. E. Lynch y K. Soai, en Asymmetric reactions and pro-
cesses, E. L. Eliel y S. Otsuka, eds., American Chemical Society,
Washington, 1982.
16. E. L. Eliel y A. A. Hartmann,/ Am. Chem. Soc, 93, 2572 (1971).
17. A. G. Abatjoglou, E. L. Eliel y L. F. Kuyper,/ Am. Chem. Soc, 99,
8262 (1977).
18.J. M. Lehn y G. Wipff, /. Am. Chem. Soc, 98, 7498 (1976). G.
Cuevas y E. Juaristi,/. Am. Chem. Soc, 119, 7545 (1997).
19. C. E. Hagbergy S. Allenmark, Chem. Scripta, 5, 13 (1974).
20. D. Seebach, E. Juaristi, D. D. Miller, C. Schickli y T. Weber, Helv.
Chim. Acta, 70, 237 (1987).
21. Existen varios métodos para la preparación de aminoácidos de
alta pureza enantiomérica: (a) U. Schoellkopf, Topics Curr.
Chem., 109, 65 (1983). (b) D. Seebach, R. Imwinkelried y T.
Weber, en Modern synthetic methods 1986, R. Scheffold, ed.,
Springer-Verlag, Berlín, 1986, pp. 125-260.

204
 C A P Í T U L O 12

REACCIONES ASIMÉTRICAS E N T R E SUSTRATO

AQUIRAL Y REACTIVO QUIRAL

12.1. INTRODUCCIÓN

La manera más común de generar un centro quiral en

una molécula aquiral es con el e m p l e o de reactivos qui-
rales y sustratos conteniendo ligandos o caras enantio-
tópicas. Muchos ejemplos se presentan en las compila-
ciones de Morrison, y aquí se describen sólo los trabajos
1

más significativos de los investigadores más conocidos en

el área.

12.2. S Í N T E S I S DE C O M P U E S T O S E N A N T I O M É R I C A M E N T E
PUROS V Í A O R G A N O B O R A N O S QUIRALES

En la década de los cincuentas del siglo pasado, H . C.

Brown descubrió que la adición de borano a las mo-
léculas orgánicas insaturadas — reacción de hidrobora-
c i ó n — conduce a la formación de los organoboranos, 2

los que a su vez facilitan la síntesis de una gran variedad

de compuestos orgánicos (figura 145). U n a caracterís-
3

tica de las reacciones de los organoboranos es que el grupo

orgánico en el b o r o normalmente se transfiere a otros ele-
mentos con retención de configuración; de esta manera,

205
 R ROH
RC
N > R1 A

RCHjCr^CH, RNH 2

RC-CH-* RCN

RCh^COjEt RSH

RCOR 1
f RCO H
z

RCHaOH

Figura 145.

+ BH,

93% e.e. 79

C
Figura 146.

206
el e m p l e o de organoboranos quirales ha permitido el de-
sarrollo de varias síntesis enantioselectivas. Por ejemplo,
la hidroboración de ( + ) - y (-)-oc-pineno da el correspon-
diente dipinanil-borano ( 7 9 ) , el cual al reaccionar con el
c¿^2-buteno produce 2-butanol ópticamente activo (figu- 4

ra 146).
El intermediario quiral, 2-butil-dipinanil-borano se
convierte también en 2-amino-butano con retención de con-
figuración, y en 2-yodo-butano con inversión de configu-
5

ración (figura 147).

6

80 ("enantruro")
Figura 148.

207
 100% e.e.

90%e.e.
Figura 149.

La reducción asimétrica de cetonas proquirales fue

entonces estudiada p o r M . M . Midland y A . Kazubski,
quienes prepararon el borohidruro quiral 80, c o m o se
muestra en la figura 148.
7

Midland et al, también descubrieron que varios deu-

terio-aldehídos son reducidos con el organoborano 81,
obtenido de la reacción entre a-pineno y 9-BBN, para dar
los alcoholes primarios deuterados enantioméricamente

208
puros (figura 149a). El reactivo 81 ("alpino-borano")
8

también es muy efectivo en la reducción de cetonas aceti-

lénicas (figura 149b). La reducción de cetonas no-
9

acetilénicas requirió del uso de soluciones muy concen-

tradas en los reactivos, o de la presencia de un sustitu-
10

yente a-bromo o a-ceto éster (figura 149c-e).

11 12

En una aplicación de esta m e t o d o l o g í a asimétrica,

Midland y colaboradores desarrollaron posteriormente la
síntesis enantioselectiva del j a p a n o l u r o (figura 150).
13

Figura 151.

209
 Otra aplicación interesante es la descrita por W. S.
Johnson et al., quienes utilizaron la reducción asimétrica
14

con alpino-borano para obtener el intermediario óptica-

mente activo que fue entonces convertido en el corticoi-
de 82 enantioméricamente puro (figura 151).
Cabe señalar que en la reducción de compuestos car-
bonílicos con alpino-borano se propone un mecanismo
cíclico:

83, 99% e.e.

Figura 152.

210
 La formación enantioselectiva de enlaces carbono-
carbono se logra mediante el uso del alil-diisopinanil-
borano 83, que se prepara conforme a la secuencia de
reacciones descrita en la figura 152. 15

El organoborano 83 reacciona fácilmente con alde-

hidos para generar alcoholes homoalílicos de alta pureza
enantiomérica (figura 153).
15

CH^ ^ H Et Q2

NaOH/H 0 2 2

HO, H

93% e.e.
Figura 153.

Esta reacción supuestamente procede a través de un

estado de transición cíclico, en el que está involucrada
una conformación de silla, c o m o se muestra en 84 y 85:

vs.

211
 El grupo R ocupa una posición ecuatorial en 84 pero
axial en 85. Los autores sugieren entonces que el estado
de transición 84 es más estable y por lo tanto conduce al
producto mayoritario.

Q Q
79
i- if
.OH

HCT ;
H
e.e.: 98.4% 100% 100% 86%

Figura 154.

En su síntesis asimétrica de 1961, Brown y Zweifel usa-

4

ron oc-pineno de 9 3 % e.e. (figura 146). En 1977 Brown y

Yoon mejoraron el m é t o d o de preparación del dipi-
16

nanil-borano (79, 100% e.e.), lo que permitió incremen-

tar la pureza enantiomérica de los productos de hidrobo-
ración de d^alquenos (figura 154). Uskokovic y colabora-
dores utilizaron 79 en la síntesis de loganín ( 8 6 ) (figura17

155).
Así mismo, Uskokovic empleó 79 en la síntesis de pros-
taglandinas. La figura 156 muestra la etapa crítica ini-
18

cial.

212
Figura 155.

Figura 156.

213
12.3. R E D U C C I Ó N A S I M É T R I C A C O N D E R I V A D O S Q U I R A L E S
DEL H I D R U R O DE L I T I O Y A L U M I N I O

A . Bothner-By publicó en 1951 que la reducción de la

metil-etil-cetona con el reactivo preparado a partir de
LÍAIH4 y (+)-alcanfor produce metil-etil-carbinol óptica-
mente activo. Sin e m b a r g o , Portoghese descubrió en
19

1962 que la actividad óptica encontrada en el experi-

m e n t o anterior en realidad provenía de pequeñas canti-
dades de (+)-isoborneol, presente c o m o contaminante
en el m e d i o de reacción, y que la redistribución de los
grupos alcoxi e hidruro en el reactivo reductor impiden
la inducción asimétrica d e b i d o a la mayor reactividad
del LÍAIH4 (figura 157).
20

LiAIH 4 + LiAIH (OR*)

2 2 ^ 2 UAIH OR*3

(±) (ópticamente activo)

Figura 157.

Con el objeto de frenar la reacción de desproporcio-

namiento, Haller y Schneider usaron m-pinanodiol c o m o
modificador quiral, esperando que el ligando bidentado
daría un reactivo menos susceptible a la disociación. En
efecto, una serie de bencil-alquil-cetonas fueron reduci-
das con e.e. = 20-30%. 21

214
 «s-pinanodiol

Excesos enantioméricos de hasta el 70% fueron logra-

dos por Landor, et al., en la reducción de la acetofe-
22

nona con LÍAIH4 + 87 (->88):

Los mejores resultados fueron obtenidos por Noyori,

et al., * empleando el binaftol 89; de m o d o que e.e. = 90-
2

100% en la reducción de varias cetonas.

(/y-89

Los resultados estereoquímicos fueron interpretados

en función de los modelos diastereoméricos 90 y 9 1 .

215
 Empleando la acetofenona c o m o sustrato, se argu-
menta que 90 es más favorable que 91 debido a la inter-
acción estérica repulsiva entre el grupo fenilo y el sistema
binaftilo en 91, lo que resulta en la formación selectiva
del alcohol de configuración (R) (figura 158).

Suda y colaboradores estudiaron la reducción de una

serie de sustratos proquirales con derivados de LÍAIH4
y el (i?)-2,2'-diamino-6,6'-dimeül-bifenilo ( 9 2 ) . En algunos
casos se observó inducción asimétrica de hasta 54% e.e.

NH 2 NH 2

92

Por otro lado, Mukaiyama y Asami investigaron varias

(S) -2-aminometil-pirrolidinas derivadas de la (5)-prolina,

216
c o m o modificadores del LÍAIH4. El derivado 93 fue el
más efectivo, reduciendo la propiofenona con un rendi-
miento químico del 9 0 % y con e.e. = 9 6 % .

El hidruro de litio y aluminio también ha sido modifi-

cado con amino alcoholes quirales. Así, en 1967 Cervinka
y Belovsky obtuvieron 4 8 % e.e. en la reducción de la
acetofenona con LiAlH4-quinina. 26

H-

Así mismo, V i g n e r o n y j a c q u e t examinaron a la (-)-A^

metil-efedrina c o m o agente inductor de quiralidad en el
LÍAIH4 modificado, logrando excesos enantioméricos de
aproximadamente 9 0 % en la reducción de alquil-fenonas
y otras cetonas acetilénicas. 27

217
 CH-
H-
H-

O
Las oxazolinas quirales también han sido empleadas
c o m o modificadores de LÍAIH4, con resultados satisfac-
28

torios.

U n o d e los reactivos más interesantes es el obtenido

p o r Yamaguchi y Mosher con el alcohol Darvon (94) , 29

C o n este reactivo, la reducción de la acetofenona con el

reactivo obtenido inmediatamente después d e mezclar
2.3 equivalentes d e 94 y un equivalente d e LÍAIH4
produjo 6 8 % e.e. del (ü)-metil-fenil-carbinol. Inespera-
damente, cuando el reactivo anterior se calentó al reflujo
durante diez minutos y se dejó reposar durante toda la
noche, se obtuvo 6 6 % del isómero ( 5 ) .

Me N 2 OH
94

218
12.4. A D I C I O N E S A S I M É T R I C A S A C O M P U E S T O S
CARBONÍLICOS a,p-INSATURADOS 30

La adición de nucleófilos al doble enlace carbono-car-

b o n o de compuestos carbonílicos a,(3-insaturados es un
m é t o d o útil en síntesis y se conoce c o m o adición 1,4-con-
jugada o c o m o la reacción de Michael. En esta sección se
presentan varias reacciones asimétricas dentro de esta ca-
tegoría.
Muchos estudios fueron motivados por los trabajos
previos de Hashimoto, Yamada y Koga en la adición 1,2 a
las aldiminas quirales (95), que dieron lugar a la forma-
ción de la fenil-glicina en un alto exceso enantiomérico 31

(figura 159).

NH 2

Figura 159.

Se buscó entonces ampliar la aplicación de esta me-

todología en adiciones 1,4, en sustratos en los que la con-
formación de la entidad quiral se mantenga rígida du-
rante la etapa de adición (compárese 96 y 97).

219
 97

C o n esta idea, se prepararon varias aldiminas oc,(3-

insaturadas, a partir d e la reacción entre el crotonalde-
h í d o y los esteres de aminoácidos ópticamente puros. La
adición d e reactivos Grignard procedió 1,4 c o m o se espe-
raba (figura 160).
32

Of-Bu FT H
e.e. = 65-98%
Figura 160.

U n mecanismo que está d e acuerdo con los resultados

observados es el esquematizado en 98: se espera que el
reactivo Grignard f o r m e primeramente un ciclo y enton-
ces el grupo R del reactivo Grignard migra al carbono |3
desde el lado menos i m p e d i d o para generar la magnesio-
enamina 99, que genera después de la hidrólisis acida
el aldehido (^-sustituido (100) con la configuración que
se muestra (figura 161).

í CL H CHO

99 100
Figura 161.

220
 La efedrina también ha sido utilizada c o m o agente
quiral auxiliar y agente ligante en adiciones 1,4. Mukai-
yama e Iwasawa prepararon las amidas oc,p-insaturadas
1 0 1 , que p r o p o r c i o n a r o n los ácidos alcanoicos p-sustí-
midos 1 0 2 (figura 162).
33

U n m é t o d o alternativo para la inducción asimétrica

1,4 consiste en la adición conjugada de nucleófilos quira-
les. Así, Yamada reportó un e.e. = 5 9 % en la reacción del
acrilato de metilo y la enamina quiral 103, que fue obte-
nida a partir de la ciclohexanona y el éster í-butílico de la
L-prolina (figura 163).
34

221
 Por otra parte, los organocupratos reaccionan eficien-
temente en adiciones 1,4. Los derivados quirales R ( Z * ) C u L i
dan así lugar a la formación d e enlaces C-C con induc-
ción asimétrica muy alta (figura 164).

BIBLIOGRAFÍA

l.J. D. Morrison, ed., Asymmetric synthesis, vols. 2 y 3, Academic

Press, Orlando, 1983.
2. H. C. Brown, Hydroboration, Benjamin, New York, 1963.
3. H. C. Brown, Organic syntheses via boranes, Wiley, New York, 1975.
4. H. C. Brown y G. Zweifel,/. Am. Chem. Soc, 83, 486 (1961).
5. L. Verbit y P. J. Heffron,/. Org. Chem., 32, 3199 (1967).
6. H. C. Brown, N. R. de Lúe, G. W. Kabalka y H. C. Hedgecock,/.
Am. Chem. Soc, 98, 1290 (1976).
7. M. M. Midland y A. Kazubski,/. Org. Chem., 47, 2495 (1982).
8. M. M. Midland, S. Greer, A. Tramontano y S. A. Zderic, /. Am.
Chem. Soc, 1 0 1 , 2352 (1979).
9. M. M. Midland, D. C. McDowell, R. L. Hatch y A. Tramontano,/
Am. Chem. Soc, 102, 867 (1980).
10. H. C. Brown y G. G. Pai,/. Org. Chem., 47, 1606 (1982).
11. H. C. Brown y G. G. Pai,/. Org. Chem., 48, 1784 (1983).
12. H. C. Brown, G. G. Pai y P. K. Jadhav,/. Am. Chem. Soc, 106, 1531
(1984).
13. M. M. Midland y N. H. Nguyen,/ Org. Chem., 46, 4107 (1981).
14. W. S. Johnson, B. Frei y A. S. Gopalan,/. Org. Chem., 46, 1513
(1981).
15. H. C. Brown y P. K. Jadhkav,/. Am. Chem. Soc, 105, 2092 (1983).
16. H. C. Brown y N. M. Yoon, IsraelJ. Chem., 15, 12 (1977).
17. J. J. Partridge, N. K. Chadha y M. R. Uskokovic,/. Am. Chem. Soc,
95, 535 (1973).
18. J. J. Partridge, N. K. Chadha y M. R. Uskokovic,/. Am. Chem. Soc,
95, 7171 (1973).
19. A. Bothner-By,/ Am. Chem. Soc, 73, 846 (1951).
20. P. S. Portoghese,/. Org. Chem., 27, 3359 (1962).
21. R. Hallery H.J. Schneider, Chem. Ber., 106, 1312 (1973).
22. S. R. Landor, B. J. Miller y A. R. Tatchell, /. Chem. Soc, C, 197
(1967).

223
23. R. Noyori, I. Tomino y M. Nishizawa,/ Am. Chem. Soc., 1 0 1 , 5843
(1979).
24. H. Suda, M. Motor, M. Fujii, S. Kanok y H. Yoshida, Tetrahedron
Lett., 4565 (1979).
25. T. Mukaiyama y M. Asami, Chem. Lett, 783 (1977). M. Asami y T.
Mukaiyama, Heterocycles, 12, 499 (1979).
26. O. Cervinka y O. Belovsky, Collect. Czech. Chem. Commun., 32, 3897
(1967).
27. J. P. Vigneron e I.Jacquet, Tetrahedron Lett., 939 (1976).
28. A. I. Meyers y P. M. Kendall, Tetrahedron Lett., 1337 (1974).
29. S. Yamaguchi y H. S. Mosher,/ Org. Chem., 38, 1870 (1973).
30. K. Tomioka y K. Koga, en Asymmetric synthesis, vol. 2, J. D.
Morrison, ed., Academic Press, Orlando, 1983, capítulo 7.
31. S. Hashimoto, S. Yamada y K. Koga, /. Am.Chem. Soc, 98, 7450
(1976).
32. S. Hashimoto, S. Yamada y K. Koga, Chem. Pharm. Bull, 27, 771
(1979).
33. T. Mukaiyama y N. Iwasawa, Chem. Lett., 913 (1981).
34. S. Yamada, K Hiroi y K. Achiwa, Tetrahedron Lett., 4233 (1969).

224
 CAPÍTULO 13

M É T O D O S M I S C E L Á N E O S PARA E L C O N T R O L
DE LA ESTEREOQUÍMICA

13.1. INTRODUCCIÓN

U n o de los problemas más difíciles en la síntesis de

moléculas orgánicas complejas es el control de la estereo-
química relativa de sus componentes. Efectivamente, una
molécula con n centros de quiralidad puede existir en 2 N

formas estereoméricas. Por ejemplo, el eritronólido A

( 1 0 4 ) , componente del importante antibiótico eritromi-
cina A , posee 1 0 centros estereogénicos y puede existir
hasta en 1 0 2 4 estructuras estereoisoméricas. 1

•OH

^OH

104

225
 Para poder realizar exitosamente la síntesis de com-
puestos c o m o 104, los químicos deben poder controlar la
configuración de cada centro de quiralidad generado.
Los capítulos 10-12 consideran reacciones en las que
por lo general se obtienen productos con un solo centro
de quiralidad; en este capítulo veremos algunos métodos
empleados para controlar la configuración relativa de mo-
léculas con dos o más centros de quiralidad.

13.2. ESTEREOCONTROL MEDIANTE LA CONDENSACIÓN

ALDÓLICA ' 2 3

Durante los últimos 15 o 20 años, varios grupos de in-

vestigación en Estados Unidos, Japón y Alemania se han
dedicado a reexaminar una de las reacciones orgánicas
más antiguas: la condensación aldólica (ecuación ( 1 ) ) .
4

Q OH O

R + R C H O -feais*. R^MV (D

Este proceso ofrece ventajas interesantes en síntesis:

(1) Se genera un nuevo enlace carbono-carbono. Estas
reacciones son relevantes en comparación con aquellas
que simplemente involucran la conversión de un grupo
funcional en otro, puesto que permiten la construcción
de moléculas grandes a partir de segmentos. (2) La con-
densación aldólica provee un producto con dos grupos
funcionales, útiles en modificaciones sintéticas subsecuen-
tes. (3) C o m o se aprecia en la ecuación 1, en la reacción

226
se generan dos nuevos centros de quiralidad. Si uno de
los reactivos es quiral, el producto aldólico contiene tres
centros estereogénicos, por lo que esta condensación
muestra potencial en la preparación de compuestos poli-
funcionales con muchos centros de quiralidad, tales c o m o
104, siempre y cuando se pueda controlar la estereo-
química en el proceso.
En este sentido, Dubois y colaboradores fueron los
primeros en mostrar que en la reacción de un enolato de
litio con un aldehido, existe una predisposición de los eno-
latos cis para dar los aldoles entro (ecuación ( 2 ) ) , mien-
tras que los enolatos trans tienden a dar los aldoles treo
(ecuación ( 3 ) ) .
5

Heathcock, et ai, encontraron entonces que cuando el

sustituyente R es grande, la estereoselectividad que se
obtiene es muy alta. Así, el enolato de litio que se forma
a partir de la cetona 105 (enolato cis) reacciona con ben-
zaldehído para dar exclusivamente el aldol entro 106 (fi-
6

gura 165).

227
 Figura 165.

Así mismo, el enolato trans obtenido a partir del pro-

pionato de 2,4,6-trimetilfenilo se condensa con el isobuti-
raldehído para proporcionar selectivamente el treo-fi-hi-
droxi éster 107 (figura 166).
7

107
Figura 166.

La estereoselectividad observada en las condensacio-

nes aldólicas que se muestran en las figuras 165 y 166 se

228
explica mediante el estado de transición propuesto por
Zimmerman y Traxler para reacciones semejantes. Dicha 8

hipótesis se basa en el concepto de que el nuevo enlace

carbono-carbono está formado parcialmente en el esta-
d o de transición de la reacción, de m o d o que existen
cargas negativas parciales en cada uno de los dos oxíge-
nos, que tienden a orientarse en la dirección del catión.
Esta interacción electrostática en el estado de transición
favorece la formación del producto entro a partir del eno-
lato cis, ya que de esta manera la distancia entre R y R' es
máxima (figura 167a). Por lo contrario, el ordenamiento
que conduce al producto treo es desfavorable pues da
lugar a impedimento estérico entre R y R (figura 167b).
8

(a)

repulsión producto treo

Figura 167.

229
 Los productos 106 y 107 son intermediarios útiles ya
que permiten la formación de la forma treo o eritro, en
sistemas P-hidroxicarbonílicos y porque además pueden
ser convertidos en otros derivados. Por ejemplo, los al-
doles 106 pueden transformarse fácilmente en eritro-$-
hidroxiácidos (ecuación (4)), mYro-(3-hidroxialdehídos
6 9

(ecuación ( 5 ) ) o míro-P-hidroxicetonas (ecuación (6)).

10

De la misma manera, los aldoles treo 107 son precurso-

res de una gran variedad de compuestos £ra>-P-hidroxi-
carbonílicos.

Los grupos de Masamune y de Evans utilizan enolatos

de boro. Por ejemplo, el enolato cis 108 conduce al deri-
vado 109 de alta pureza estereoquímica (ecuación (7)).
11

230
 Por otro lado, el enolato trans 110 da lugar al pro-
ducto aldol treo (ecuación ( 8 ) ) .
u

OH O
OB(C H )
4 9 2 ^ v ^ C H O
S-f-Bu (8)

110

C o m o se deduce de la figura 167, los ejemplos discuti-

dos son el resultado de la estereoselección cinética. Puesto
que la condensación aldólica puede ser reversible, es
también posible inducir la equilibración eritro ^ treo
(ecuación ( 9 ) ) , con control termodinámico.

(eritro) (treo)

231
 La velocidad de esta equilibración d e p e n d e de varios
factores, incluyendo la naturaleza del catión M . En ge-
+

neral, los cationes que se asocian fuertemente a los áto-

mos de o x í g e n o en el aldolato (B, A l y L i ) lo estabilizan
y retardan la retroaldolización. Por el contrario, la retro-
aldolización es facilitada por cationes más disociables (K,
N a y R4N).
Se ha observado que generalmente los isómeros treo
son más estables que sus contrapartes eritro ( p o r ejemplo,
ecuación ( 1 0 ) ) . Así, la equilibración puede ser empleada
en ocasiones para lograr una estereoselección treo. * 1

D e un mayor grado de complejidad son las reacciones

en las que el aldehido inicial es quiral. C o m o el producto
contiene tres centros de quiralidad, pueden esperarse 8
estereoisómeros; cuatro de estos isómeros se muestran en
la figura 168 y los otros cuatro isómeros son sus imágenes
en un espejo (sus enantiómeros). Dos de los productos
son eritro y dos son treo.
Por supuesto, al emplear un reactivo selectivo para
generar el producto eritro o para el producto treo se
pueden obtener selectivamente dos de los cuatro estereo-
isómeros. Por ejemplo, adición del enolato cis de la
cetona 105 al aldehido quiral 111 genera una mezcla 2:1
de los dos aldoles eritro* (ecuación ( 1 1 ) ) .

232
 y^JPt 1> LÍNR2
*Vt*
OH O
eritro

o
2
I
FT^CHO >^ JR eritro

OH O

treo

OH O

treo

OH O
Figura 168.

o~u +

C
6 5>>^O ^CHO
H
v + N í í ^

(11)
111

OH OH o
Q

La proporción 2:1 es consecuencia de la diferencia

intrínseca en velocidades de reacción cuando el enolato
de la cetona 107 ataca las dos caras diastereotópicas del
aldehido. Esta inducción asimétrica puede aprovecharse
en lo que se ha d e n o m i n a d o doble estereodiferenciación.

233
 De esta manera, cuando cualquiera de los reactivos en
una condensación aldólica es quiral, entonces mostrará
selectividad entre sus caras diastereotópicas. Así, las ecua-
ciones (12) y (13) son ejemplos en los que un aldehido
quiral da lugar a una preferencia diastereofacial 5:1 y un
enolato quiral muestra también una selectividad 5:1,
c o m o se indica.

OH o OH o

Y HO
+ - ^ A , ^ r y^y J L " r i + r tS^ R
R
(12)
(5:1)

0-Li +
§ H
O ?H o
RCHO^^X^^ (13)

(5:1)

Considérese ahora la reacción entre el aldehido quiral

empleado en la primer reacción y el enolato quiral de la
segunda: c o m o se indica en la ecuación ( 1 4 ) , uno de los
aldoles eritro predominará significativamente sobre el se-
gundo, ya que ambos reactivos quirales inducen el mis-
m o sentido de quiralidad en los centros estereogénicos
que se generan. En una primera aproximación, los aldo-
les eritro se producirán en una relación 25:1.
En contraste, si uno permite que el mismo enantió-
mero del aldehido reaccione con el enantiómero opuesto
del enolato, la estereoselectividad observada será peor
que en una reacción ante un enolato aquiral, puesto que
ahora los dos reactivos quirales inducen configuraciones
opuestas en los dos nuevos centros de quiralidad (ecua-
ción ( 1 5 ) ) .

234
 Q-Li+
-R'

(14)
OH o OH o

5 x 5 = 25 1x1 = 1

OH o OH o ^ ^
15

5x1=5 1x5=5

U n ejemplo d e la estereodiferenciación d o b l e en la
condensación aldólica es el que se muestra en las ecua-
ciones (16) y ( 1 7 ) . La condensación que se presenta en la
ecuación (16) representa una combinación desfavorable
de cetona y aldehido: los dos aldoles eritro se forman en
una relación 2:1. Sin e m b a r g o , cuando el enantiómero
opuesto del aldehido es utilizado, ambos reactivos pro-
mueven el mismo sentido d e quiralidad en los nuevos
centros estereogénicos; así, los productos eritro se obtie-
nen en una relación mayor que 30:1 (ecuación ( 1 7 ) ) .

235
 (16)

61% 28%

-V o

> 97% < 3%

En ocasiones, la selectividad diastereofacial del eno-

lato domina la inducción proveniente del aldehido
quiral. Así, Seebach, Juaristi, et al., encuentran que la
15

combinación (i?)-112/(/?)-113 conduce al producto 114

con una diastereoselectividad del 96%, en un proceso que
involucra inducción A-1,3 por parte del centro de quira-
lidad en el enolato, topicidad relativa Ik en la reacción
entre las dos caras trigonales, e inducción ZM,2 por el
centro de quiralidad en el aldehido (figura 169).

236
 Oru* OH
(R)-113
COC H6 5

(R>-112

\ 0~Li

H
+

N. H -
H
M-
Bz OH
114, ds = 96%
Figura 169.

P o r otro lado, el producto 115 se obtuvo a partir d e la

c o m b i n a c i ó n (S)-112/(/?)-113 c o n 9 3 % ds ( e c u a c i ó n
( 1 8 ) ) . Es claro q u e la estereoinducción debida al centro
estereogénico del aldehido es más baja q u e la inducida
p o r el centro estereogénico d e l enolato.

115, ds = 93%

237
13.3. ESTEREOQUÍMICA DE LA ADICIÓN DE DITIANIL LITIOS
A CICLOHEXANONAS ' 16 17

La adición de carbaniones a cetonas es uno de los

métodos más comunes para la introducción de estereo-
química en las moléculas. Esta sección presenta algunos
estudios relacionados con el curso de la adición de com-
puestos organometálicos a ciclohexanonas, para dar al-
coholes isoméricos (ecuación ( 1 9 ) ) .

,o f 1
?
^cf ¥^-£^r«*T5^r™ <l9)

Ha quedado ya establecido que el impedimento es-

térico provocado por los hidrógenos axiales en C3 5 favo-
rece el ataque del nucleófilo desde el lado ecuatorial:
18

Sin embargo, es obvio también que otros factores con-

ducen a una preferencia por el ataque axial. La natu-
raleza de esta segunda influencia no está bien definida,
habiéndose sugerido que la estabilidad termodinámica
de los productos, que la tensión torsional generada du-
19

rante el ataque ecuatorial, que la forma de los orbitales

20

frontera, que la dureza vs. suavidad del nucleófilo, y

21 22

que la importancia de las interacciones estabilizantes de

dos electrones son responsables de la proporción ines-
23

peradamente alta de adición desde el lado axial.

238
 A l estudiar la estereoquímica de la adición de 1,3-ditia-
nil litios a la 4-¿-butil-ciclohexanona, se descubrió que
1617

aquélla d e p e n d e en algunos casos del control cinético o ter-

modinámico en la reacción.
Así, el 1,3-ditianil litio se adiciona a la 4-¿-butil-ciclo-
hexanona con muy poca estereoselectividad, en una
reacción que procede bajo control cinético ya que la
proporción de los productos se mantiene constante con
el paso del tiempo (ecuación ( 2 0 ) ) .

En contraste, la adición de 2-fenil-l,3-ditianil litio es

muy estereoselectiva bajo condiciones de control termo-
dinámico (figura 170). Así, en disolvente T H F , la propor-
ción 116/117 es igual a 79:21 a tiempo "cero", 86:14 a t =
1.5 h. y 100:0 después de cuatro horas.

117 116
Figura 170.

239
 La figura 171 presenta un diagrama energético que
está de acuerdo con los datos experimentales.

coordenada de reacción
Figura 171.

La proporción 79:21 obtenida bajo control cinético (t

= 0) indica una AAG * = 0.8 kcal/mol, mientras que la
5

relación >100:1 entre los alcóxidos 116-Li y 117-Li

sugiere que AG° > 3.0 kcal/mol. La mayor estabilidad de
116-Li puede deberse a factores estéricos y/o
electrostáticos ya que el átomo de litio pudiera estar
estabilizado mediante la asociación con los átomos de
azufre; dicha interacción no es factible en 117-Li pues

240
conduce a una fuerte repulsión estérica entre el fenilo y
el anillo de ciclohexano.

116-Li 117-Li

BIBLIOGRAFÍA

1. R. B. Woodward, et al, J. Am. Chem. Soc., 103, 3210, 3213, 3215

(1981).
2. (a) C. H. Heathcock, en Asymmetric reactions and processes in
chemistry, E. L. Eliel y S. Otsuka, eds., American Chemical
Society, Washington, 1982, Capítulo 4. (b) E. Juaristi, A. K.
Beck, J. Hansen, T. Matt, T. Mukhopadhyay, M. Simson y D.
Seebach, Synthesis, 1271 (1993).
3. C. H. Heathcock, en Asymmetric synthesis, vol. 3, J. D. Morrison,
ed., Academic Press, Orlando, 1984, capítulo 2.
4. R. Kane,/. Prakt. Chem., 1 5 , 129 (1938). El nombre de la reacción
se deriva del producto representativo más simple, del tipo
aldehido - alcohoZ).

OH

5.J. E. Duboisy P. Fellman, Tetrahedron Lett., 1225 (1975).

6. C. H. Heathcock, etal.,J. Org. Chem., 45, 1066 (1980).
7. M. C. Pirrungy C. H. Heathcock,/. Org. Chem., 45, 1727 (1980).
8. H. Zimmerman y M. Traxler,/. Am. Chem. Soc, 79, 1920 (1957).
9. C. H. Heathcock, et al.,]. Org. Chem., 45, 3846 (1980).
10. C. T. White y C. H. Heathcock,/. Org. Chem., 46, 191 (1981).
11. D. E. van Horn y S. Masamune, Tetrahedron Lett., 2229 (1979).

241
12. D. A. Evans, J. V. Nelson, E. Vogel y T. R. Taber, /. Am. Chem.
Soc, 103, 3099 (1981).
13. J. Mulzer,J. Segnery G. Brüntrup, Tetrahedron Lett., 4651 (1977).
14. S. Masamune, A. Ali, D. L. Smitman y D. S. Garvey, Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl, 19, 557 (1980).
15. D. Seebach, E. Juaristi, D. D. Miller, C. Schickli y T. Weber, Helv.
Chim. Acta, 70, 237 (1987).
16. E. Juaristi y E. L. Eliel, Tetrahedron Lett, 543 (1977).
17. E. Juaristi, J. S. Cruz-Sánchez y F. R. Ramos-Morales, /. Org.
Chem., 49, 4912 1984).
18. A. V. Kamernitskii y A. A. Akhrem, Tetrahedron, 18, 708 (1962).
19. W. G. Dauben, G. J. Fonken y D. S . N o y c e , / Am. Chem. Soc, 78,
2579 (1956).
20. M. Cherest, Tetrahedron, 36, 1593 (1980).
21. J. Klein, Tetrahedron, 30, 3349 (1974).
22. Y. Maroni-Barnaud, M. C. Roux-Schmitt y J. Seyden-Penne,
Tetrahedron Lett, 3129 (1974).
23. A. S. Cieplak,/. Am. Chem. Soc, 103, 4540 (1981).

242
 CAPÍTULO 14

E L ANÁLISIS CONFORMACIONAL

14.1. INTRODUCCIÓN

Las conformaciones son arreglos no idénticos de los átomos

en una molécula, que se obtienen por rotación alrede-
dor de uno o más enlaces sencillos. Dicha rotación nor-
malmente requiere de menos de 10 kcal/mol, por lo que
es rápida a temperatura ambiente. En contraste, para la
interconversión de las configuraciones moleculares se nece-
sitan energías mayores a las 20 kcal/mol y no procede, a
no ser que se suministre calor.
La molécula del agua no da lugar a isomería confor-
macional pues los giros alrededor de los enlaces sencillos
O-H producen arreglos idénticos de la molécula inicial.

La molécula más simple que da lugar a isomería con-

formacional es el peróxido de hidrógeno: la rotación
sobre el enlace O-O produce distintos arreglos de la mo-
lécula; es decir, en principio un número infinito de con-
fórmeros.

243
 \
H H

El ángulo definido p o r los dos enlaces O-H es el án-

gulo diedral T, que identifica cada isómero conformacio-
n a l / C o m o se verá más adelante, algunas conforma-
ciones son mucho más estables que las demás, p o r lo que
los estudios conformacionales no son tan laboriosos
c o m o pudiera parecer del párrafo anterior.
P o r análisis conformacional se entiende el estudio de las
propiedades físicas ( p o r ejemplo, el contenido energé-
tico) y químicas ( p o r ejemplo, su reactividad relativa) de
los confórmeros de una molécula. Así, el análisis confor-
macional completa el análisis estructural de una molécula,
o sea la descripción de la conectividad, configuración y
conformación de sus átomos componentes.

14.2. DESARROLLO DEL ANÁLISIS CONFORMACIONAL

En 1874 L e Bel y van't H o f f propusieron la geometría

tetraédrica del carbono, Baeyer sugirió en 1884 que los
cicloalcanos deben sufrir tensión angular ya que los án-
gulos de enlace C-C-C internos son diferentes a 109.2°, el
ángulo exigido por la distribución tetraédrica esperada;
es decir que dicha tensión decrece en la serie ciclo-
p r o p a n o —> ciclobutano —•> ciclopentano y después au-
menta proporcionalmente al número de miembros en el
compuesto cíclico. 1

+
E1 ángulo diedral es semejante al que se encuentra entre las pastas de un
libro: cero cuando está cerrado, > 0 al abrirlo.
o

244
 > ,90° < 138<

Sin embargo, unos años más tarde Sachse notó que

2

el ciclohexano puede adoptar conformaciones n o pla-

nares, especialmente la llamada conformación silla, libre
de tensión angular, en la que los dos enlaces restantes de
cada carbono ocupan posiciones axiales y ecuatoriales.
Los enlaces C-H axiales se resaltan en el siguiente
dibujo:

H H
1 H/J-J
ecuatorial

axial • H

Aunque estas ideas no fueron aceptadas inicialmente y

la imagen de un ciclohexano plano persistió por algún
tiempo ( n o era posible, por ejemplo, aislar bromiciclo-
hexano axial del isómero conformacional ecuatorial),
estas contribuciones fueron fundamentales en el desarro-
llo del análisis conformacional, por lo que Sachse bien
pudiera ser considerado el fundador del análisis confor-
macional.
Fue hasta 1943 cuando Kohlrausch y Hassel demostra-
ron experimentalmente (mediante estudios estructurales
cristalográficos de rayos X ) la existencia de enlaces ecua-

245
toriales y axiales en la forma silla del ciclohexano, y sólo
hasta 1 9 5 0 (hace apenas 5 7 años) Barton demostró la
importancia de las consecuencias químicas de la dispo-
sición ecuatorial o axial de los sustituyentes en moléculas
cíclicas.4

A h o r a sí, las ideas d e Barton fueron ávidamente

aceptadas y sirvieron para impulsar todas las áreas de la
química orgánica, en especial la química de los produc-
tos naturales y la química dedicada al estudio de los me-
canismos de reacción.
Por estas contribuciones Barton y Hassel recibieron el
p r e m i o N o b e l de química en 1 9 6 9 .

1 4 . 3 . L A CONFORMACIÓN DE MOLÉCULAS ACÍCLICAS

A u n q u e en principio existe un número infinito de

conformaciones que se generan por rotación en torno a
la unión carbono-carbono en etano, Pitzer demostró en
1 9 3 6 que en realidad esta rotación no es libre sino que
existe una barrera energética de aproximadamente 3 . 0
kcal/mol. Esta barrera resulta del eclipsamiento entre
5

los tres pares de hidrógenos cuando el ángulo diedral (T)

es 0 , 1 2 0 o 2 4 0 ° ; la energía asociada con dicho eclipsa-
miento se denomina tensión torsional o tensión de Pitzer (fi-
gura 1 7 2 ) .
Mientras que las conformaciones eclipsadas corresponden
a máximos energéticos, las conformaciones alternadas (T =
6 0 , 1 8 0 o 3 0 0 ° ) están asociadas con el m í n i m o energé-
tico. Por supuesto, las tres conformaciones eclipsadas son
equivalentes e isoenergéticas, de la misma forma que las
tres conformaciones alternadas son equivalentes (figura
173).

246
 Figura 173.

C o m o resultado de su mayor estabilidad, las confor-

maciones alternadas predominan por mucho en el equi-
librio conformacional del etano (ecuación ( 1 ) ) .

247
 Tal vez el mejor argumento para explicar la tensión de
Pitzer sea con base en la repulsión electrónica entre los
orbitales ocupados de los enlaces C-H:

H H

C C

El estudio conformacional de la molécula de n-bu-

tano proporciona la curva de energía vs. el ángulo torsio-
nal que se presenta en la figura 174, en la cual se aprecian
ahora varios máximos energéticos (barreras rotacionales)
y conformaciones preferentes, que corresponden a con-
fórmeros alternados. De aquéllas, la conformación eclip-
sada menos estable involucra un par CH3/CH3 y dos pa-
res H / H ; esta conformación sm-periplanar contiene
aproximadamente 6 kcal/mol. La segunda barrera corres-
p o n d e al eclipsamiento 2 CH3/H + H / H y está situado a
casi 3 kcal/mol por encima del confórmero más estable:
el <zn£¿-periplanar. Finalmente, las conformaciones gauche
exceden en aproximadamente 0.8 kcal/mol la energía
de la forma anti

1 1 1—>.
0 60 120
180 240 300 360
Ángulo torsional (x)
Figura 174.

249
 C o n o c i e n d o A G ° (gauche ^anti) = 0.38 kcal/mol, es +

posible conocer la proporción K a cierta temperatura,

e m p l e a n d o nuevamente la ecuación de Gibbs, A G ° =
- R T ln K, d o n d e R = 1.987 cal/mol ° K Así, en la
ecuación ( 2 ) K = 2 a temperatura ambiente ( 2 5 ° C ) .

CH 3

(2)

H
gauche anti

La tabla 6 reúne algunas relaciones entre A G ° y K, a

una temperatura d e 25°C ( 2 9 8 ° K ) .

Tabla 6
Proporciones de isómeros en equilibrio
a una temperatura de 25°C

% del isómero más AG° 5o

2 C
K
estable (kcal/mol)
50 1.0 0.0
55 1.22 0.12
60 1.50 0.24
70 2.33 0.50
75 3.0 0.65
85 5.67 1.03
90 9.0 1.30
95 19.0 1.75
99 99.0 2.72
99.9 999.0 4.09

Nótese que existen dos conformaciones gauche enantioméricas y sólo una

anti; así, el término AS° favorece a aquéllas, mientras que AH° a: AG°= AH°
-TAS° = 0 8 - (298) (1.987)ln 2 = 0.38 kcal/mol.

250
14.4. CONFORMACIONES DEL CICLOHEXANO

Además de la conformación "silla", el anillo de ciclo-

hexano puede adoptar conformaciones " b o t e " o "bote
torcido": 7

silla bote bote torcido

Estas tres conformaciones están libres de tensión an-

gular ya que conservan ángulos de enlace » 109°; sin
embargo, la conformación silla del ciclohexano evita
además las interacciones repulsivas de tipo van der Waals
o de Pitzer (eclipsamiento de enlaces C - H ) , por lo que su
energía es mucho más baja (ca. 5.5 kcal/mol) que la de
las conformaciones bote o bote torcido. Por lo tanto, se
puede esperar que el ciclohexano y la mayoría de sus
derivados existan en la forma silla.
D e la misma manera en que el etano existe en tres
conformaciones alternadas que son interconvertibles por
rotación del enlace C - C , el ciclohexano existe en dos
conformaciones silla que se interconvierten rápidamente
a temperatura ambiente mediante giros de los enlaces C -
C . En este proceso la forma silla se deforma a confor-
maciones flexibles (bote y bote t o r c i d o ) , que conducen
2

a la otra silla. De tal m o d o , los sustituyentes axiales pasan a

la posición ecuatorial y viceversa? (figura 175).

251
 Figura 175.

La energía de activación para el proceso de intercon-

versión silla —> bote es de ca. 10.5 kcal/mol, equivalente
8

a ca. 100,000 inversiones p o r segundo a temperatura am-

biente (figura 176).

Energía
(kcal/mol)

C o o r d e n a d a d e reacción
Figura 176.

Considerando que la velocidad de inversión del anillo

en ciclohexanos monosustituidos es también de este or-
den de magnitud, n o es extraño que en un principio fuese
difícil observar ( n o ya decir aislar), p o r ejemplo, cloroci-
clohexano axial y clorociclohexano ecuatorial (ecuación

252
( 3 ) ) . Sin embargo, la interconversión de estos confór-
meros es lo suficientemente lenta a - 150°C (vida media
~ 350 horas), de m o d o que su separación es factible a
esta temperatura. 9

Ax Ec

La observación espectroscópica (p.ej., infrarrojo, reso-

nancia magnética nuclear) de ambos confórmeros a baja
temperatura permite también establecer la constante de
equilibrio, K y la diferencia en energía libre de Gibbs,
A G ° = - R T l n K (ecuación ( 4 ) ) .
X

Así, se ha encontrado que para la mayoría de los susti-

tuyentes X , A G ° en la ecuación ( 4 ) es negativa (tabla 7 ) ;
1 0

es decir, existe una preferencia por la conformación

ecuatorial.
La mayor estabilidad de la conformación ecuatorial se
explica generalmente en términos estéricos: en esta con-
formación la distancia entre X y los hidrógenos sm-dia-
xiales es m e n o r que entre sustituyentes 1,2-diecuatoria-
les:

253
 Tabla 7
Preferencia conformacional (valor A ) de varios
sustituyentes en ciclohexanos monosustituidos, a 25°C.

- AG° - AG°
X X
(kcal/mol) (kcal/mol)
F 0.25 SH 1.0
Cl 0.4 CH 3 1.74
Br 0.5 CHgCHg 1.8
I 0.4 ¿Pr 2.1
OH 0.7 í-Bu 4.9
OCH 3 0.8 6 5
C H 2.9
OCH CH 2 n 0.9 C=N 0.2

C o m o se desprende de la tabla 7, los valores A en la

serie C H 3 —> C H 2 C H 3 —» C H ( C H 3 ) 2 se incrementan lige-
ramente, p e r o al pasar a C ( 0 ^ 3 ) 3 hay un brusco au-
m e n t o en el p r e d o m i n i o del c o n f ó r m e r o ecuatorial. Del
uso de modelos es aparente que el grupo ¿-butilo axial n o
puede evitar la presencia d e un metilo " a d e n t r o " del ani-
llo, sufriendo una fuerte repulsión estérica (figura 177).

254
 Figura 177.

La preferencia del grupo ¿-butilo por la posición ecua-

torial es tan grande que este grupo efectivamente "ancla"
al ciclohexano en una sola conformación (ecuación ( 5 ) ) .

í-Bu

Dos grupos metilo sin en posiciones 1,3 también fijan

la conformación del anillo de ciclohexano pues la inter-
acción sm-diaxial es de mucha energía (> 5 kcal/mol)
(ecuación ( 6 ) ) .

255
 Finalmente, en un anillo de ¿rans-decalina, la conectivi-
dad de los dos anillos de ciclohexano impide su inversión
(ecuación ( 7 ) ) .

En contraste, la a>decalina se invierte rápidamente a

temperatura ambiente, con una energía de activación de
ca. 12 kcal/mol (ecuación ( 8 ) ) .
11

doble silla doble silla

14.5. L A CONFORMACIÓN DE OTROS CICLOALCANOS

a) Ciclopropano

La geometría del ciclopropano conduce a una mo-

lécula plana que presenta 6 eclipsamientos entre enlaces
C-H, por lo que se espera que la tensión torsional de
Pitzer (ver arriba) alcance las 6 kcal/mol.

256
 H.

b ) Ciclobutano

Con el objeto de minimizar la tensión torsional que se

generaría del eclipsamiento de o c h o enlaces C - H , esta
molécula se dobla ligeramente, a costa de una mayor
tensión angular.

c ) Ciclopentano

Existen dos conformaciones preferidas en este anillo

de cinco miembros: la media silla y la de sobre, en las que
también se evitan en lo posible los eclipsamientos entre
enlaces C - H , que se observarían si la molécula fuera
plana (libre de tensión angular p e r o con 10 kcal/ m o l de
tensión torsional).

media silla sobre

257
 En la conformación d e sobre, el metileno situado
fuera del plano tiene sus enlaces C - H alternados con
respecto a los enlaces vecinos. C o m o se muestra en la
ecuación ( 9 ) , esta estructura sobre del ciclopentano es
dinámica: mediante giros sucesivos de los enlaces C-C,
se forman cinco distintos confórmeros, en los que cuatro
carbonos residen en el plano p e r o el quinto queda fuera
de dicho plano. Este movimiento sincronizado de arriba
a abajo de los cinco carbonos se d e n o m i n a pseudo-
rotación.

d) Cicloheptano

A u n q u e este anillo de siete miembros existe en un

equilibrio conformacional entre cuatro formas simétricas,
se ha encontrado que la conformación de energía mí-
nima es la de silla torcida (figura 178).

C 2 C 2

silla bote silla torcida bote torcido

Figura 178.

258
 En cicloheptanos monosustituidos, el sustituyente ocu-
pa distintas posiciones en el equilibrio, pero prefiere la
orientación pseudo-ecuatorial:

e ) Ciclooctano

La conformación de mínima energía en el anillo de

ocho miembros es la silla-bote, que sin embargo, incor-
pora dos segmentos de etano eclipsados. Menos favora-
bles son los confórmeros de silla-silla (con cuatro seg-
mentos de etano eclipsados) o de bote-bote (que sufre
de repulsión transanular) (figura 179).

silla-bote silla-silla bote-bote

Figura 179.

f) Cicloalcanos más grandes

El estudio conformacional de los anillos mayores de

seis miembros es difícil porque las barreras conformacio-

259
nales son muy bajas y n o es fácil "congelar" a los dife-
rentes confórmeros a baja temperatura. Además, la esca-
sa simetría presente en los confórmeros provoca que los
espectros de los equilibrios involucrados sean muy com-
plejos. Esto es particularmente cierto para los cicloalca-
nos con más de o c h o miembros.

BIBLIOGRAFÍA

1. A. Baeyer, Ber., 18, 2269 (1885).

2. H. Sachse, Ber., 23, 1363 (1890); Z.Physik. Chem., 10, 203 (1892).
3. O. Hassel, Quart. Rev. (Londres), 7, 221 (1953).
4. D. H. R. Barton, Experientia, 6, 316 (1950).
5.J. D. Kemp y K. S. Pitzer, /. Chem. Phys., 4, 749 (1936). Ver
también: R. M. Pitzer, Acc. Chem. Res., 16, 207 (1983).
6. E. L. Eliel, N. L. Allinger, S. J. Angyal y G. A. Morríson,
Conformational analysis, Wiley, New York, 1965.
7. (a) J. B. Hendrickson,/. Am. Chem. Soc, 83, 4537 (1961). (b) L.
W. Reeves, Adv. Phys. Org. Chem., 3, 187 (1965).
8. F. A. L. Anety A.J. R. Bourn,/. Am. Chem. Soc, 89, 760 (1967).
9. F. R. Jensen y C. H. Bushweller, /. Am. Chem. Soc, 9 1 , 3223
(1969).
10. (a) J. A. Hirsch, Top. Stereochem., 1 , 199 (1967). (b) E. Juaristi,
Conformational behavior of six-membered rings, V C H Publishers: New
York, 1995.
11. J. M. A. Bass, B. van der Graaf, D. Tavernier y P. Vanhee,/. Am.
Chem. Soc, 103, 5014 (1981).
12. B. Fuchs, Top. Stereochem., 10, 3 (1978).
13. G. Favini,/. Mol. Struct, 93, 139 (1983).
14. F. A. L. Anet, en Dynamic NMR spectroscopy, L. M. Jackman y F. A.
Cotton, eds., Wiley, New York, 1975, capítulo 14.
15. J. Dale, Acta Chem. Scand., 27, 1115 (1973).

260
 CAPÍTULO 15

E L ANÁLISIS CONFORMACIONAL
D E 1,3-DIOXANOS M O N O S U S T I T U I D O S

15.1. INTRODUCCIÓN

El hecho de que muchos compuestos cíclicos impor-

tantes, c o m o son los carbohidratos, los alcaloides, etc.,
posean heteroátomos además de los elementos carbono
e hidrógeno, ha motivado el estudio conformacional de
diversos compuestos heterocíclicos.
En un principio, la semejanza entre el ciclohexano y
los anillos heterocíclicos de seis miembros se manifestó
al observarse que la forma más estable en ambos casos es
la conformación silla y que las barreras de inversión son
comparables. Sin embargo, un análisis más profundo
1

revela diferencias importantes entre los sistemas carbo-

cíclicos y heterocíclicos:
2

(1) Las longitudes de enlace C-X son generalmente

distintas que las distancias C-C. Así, C-O (1.43Á) y C-N
(1.47 Á ) son más cortos que C-C (1.54A), mientras
que C-S (1.82A) es más largo. Así mismo, aunque las
diferencias en ángulos de enlace son p o c o importan-
tes entre carbono, o x í g e n o y nitrógeno, el ángulo C-
S-C ~ 100° se desvía bastante del ángulo ideal s p de3

109°.

261
 ( 2 ) La presencia de heteroátomos en una molécula da
lugar a momentos dipolares. U n solo dipolo en el com-
puesto n o afecta significativamente su conforma-
ción, pero cuando hay más de un heteroátomo en el
anillo, las interacciones dipolo-dipolo sí afectan la
conformación molecular. Además, dichas interaccio-
nes se ven influenciadas por el disolvente (siendo in-
versamente proporcionales a la constante dieléctrica
del m e d i o ) , de m o d o que la conformación puede
cambiar d e p e n d i e n d o del disolvente.
( 3 ) Los radios de van der Waals para el o x í g e n o , nitró-
g e n o y azufre son diferentes a aquel para el carbono.
Además, el carbono posee 4 ligandos mientras que el
nitrógeno sólo 3 ; p o r otro lado, el o x í g e n o y casi
siempre el azufre tan sólo 2 . La ausencia de ligandos
hace que las interacciones estéricas hacia estos áto-
mos disminuyan, ya que un par electrónico genera
repulsiones estéricas menores que las causadas por
un átomo de hidrógeno.
( 4 ) Otros factores adicionales pueden ser determinantes;
por ejemplo, en un heterociclo conteniendo un grupo
hidroxilo, la formación de un puente de h i d r ó g e n o
intramolecular puede alterar su conformación. Así
mismo, la inversión del nitrógeno j u e g a un papel im-
portante en el análisis conformacional de los hetero-
ciclos que poseen nitrógeno.

1 5 . 2 . E L 1,3-DIOXANO 3

U n estudio por rayos X del 2-jfr-clorofenil-l,3-dioxano 4

reveló los datos estructurales que se reúnen en la figura

180.

262
 Ángulos torsionales (X)

Figura 180.

La molécula está pues ligeramente plegada en la re-

gión O-C-O (x = 63°) y aplanada en la región C-C-C (T =
5 5 ° ) . La barrera para la inversión del anillo es ligera-
mente m e n o r que en ciclohexano (AG* = 9.5 kcal/mol
vs. 10.5 k c a l / m o l ) . La forma de bote torcido es 7.1 kcal/
1

mol menos estable que la forma silla. 5

15.3. l,3-DIOXANOS2-SUSTITUIDOS 3

La preferencia por la posición ecuatorial de los gru-

pos metilo, etilo e isopropilo en este sistema es mucho
mayor que en ciclohexano (figura 181). Este resultado
se explica con base en la mayor repulsión estérica entre
el sustituyente axial en C ( 2 ) y los hidrógenos axiales en
C ( 4 , 6 ) , que es mucho mayor en los dioxanos que en los
ciclohexanos debido a la diferencia en longitudes de en-
lace:

263
 R

R:CH<5 CHc)CH^ ¿•Pr

AG°(l,3-dioxano) -4.0 -4.0 -4.2 -3.1
AG°(l,3-ciclohexano) -1.7 - 1.8 -2.1 -2.9
Figura 181.

Sorprendentemente, A G ° ( C 5 H 5 ) es igual para 2-fenil-

1,3-dioxano y fenilciclohexano. Esto indica que un fenilo
axial en C ( 2 ) del 1,3-dioxano no es tan desfavorable como
se esperaría en vista de los A G ° ( M e ) , A G ° ( E t ) y AG°(*-Pr),
ya que parte de la repulsión estérica en el fenilciclo-
hexano axial se debe a la interacción con los hidrógenos
ecuatoriales en C ( 2 , 6 ) ; tal interacción n o existe en el ca-
so del 2-fenil-l,3-dioxano:

El análisis conformacional de 1,3-dioxanos sustituidos

se puede realizar tanto en el sistema flexible, c o m o en
modelos de conformación fija. Por ejemplo, para sustitu-
yentes en C ( 5 ) la figura 182 presenta el sistema móvil (a) y
los modelos anancoméricos ( b ) d o n d e R' es un sustituyente

264
que efectivamente ancla el anillo en una sola conforma-
ción; la equilibración de los modelos diastereoméricos se
logra entonces mediante catálisis acida ( H + ) .

(a)
R

axial ecuatorial

(b)

Figura 182.

Algunos catalizadores que permiten la equilibración

de los 1,3-dioxanos son el trifluoruro de b o r o o el ácido
poliestirensulfónico (Amberlyst).

BF 3 H-CH2 CH)-^
(ácido de Lewis) ^x*s.

S0 H3

(ácido de Bronsted)

265
 El mecanismo de la equilibración catalizada por ácido
se presenta en la figura 183 y algunos resultados del
estudio conformacional d e 1,3-dioxanos 5-sustituidos se
reúnen en la figura 184. El hecho más sobresaliente de los
resultados que se presentan en esta figura es la m e n o r
preferencia por la posición ecuatorial de los sustituyentes
con respecto a los valores correspondientes en ciclo-
hexano.

RW-( R ^ ^ R W ^ 3 ^ ^ R ^ = = á S a r R' ^ R

cis fy"

W
trans
Figura 183.

R:CH S ¿-Pr í-Bu

AG°(dioxano) -0.9 -0.8 - 1.0 - 1.4
AG° (ciclohoxano) -1.74 - 1.81 -2.15 -4.9

Figura 184.

266
 Se p o n e así de manifiesto la importancia de la repul-
sión estérica entre el sustituyente axial en ciclohexano y
los hidrógenos sm-diaxiales:

vs

15A. EQUILIBRIOS CONFORMACIONALES EN 1,3-DIOXANOS

C O N SUSTITUYENTES POLARES EN C ( 5 )

En el capítulo 1 4 se mencionó que los sustituyentes

axiales en ciclohexanos monosustituidos son menos esta-
bles que los ecuatoriales; las únicas excepciones parecen
ser el acetato y el cloruro de ciclohexil-mercurio. 6

Otras excepciones a esta regla se han presentado en

sistemas en los que las interacciones dipolo-dipolo domi-
nan el equilibrio conformacional; por ejemplo, el isómero
diaxial del ¿rans-l,2-dibromo-ciclohexano predomina en
los disolventes p o c o polares (figura 1 8 5 ) .
7

(repulsión electrostática)
disolventes
poco polares
disolventes con
alta polaridad
Figura 185.

267
 En 1,3-dioxanos sustituyentes polares en C ( 5 ) , la
c o n

interacción entre el d i p o l o del anillo y el d i p o l o genera-

d o por un grupo electronegativo normalmente aumenta
la preferencia del sustituyente por la conformación ecua-
torial, en la cual la repulsión dipolo-dipolo es menor
(figura 186). Sin embargo, esta regla no se cumple para
X = F, C N , O H (en disolventes p o c o polares), S O C H 3 y
S0 CH
2 (figura 186).
3
8

VS
X
(desfavorable) (favorable)

AG°
X Disolvente
(kcal/mol)
F C H 6 1 2 0.21
CH CN 3 1.22
Cl CC1 4 -1.40
CH CN 3 -0.25
CN CH CN 3 0.55
OH C H 6 1 2 0.90
DME -0.50
SCH 3 C H 6 1 2 -1.82
S(0)CH 3 CHC1 3 0.82
S0 CH2 3 CHC1 3 1.19
Figura 186.

El efecto del disolvente se p o n e de manifiesto en estos

ejemplos. Así, el grupo O H adopta la conformación axial
en ciclohexano ( A G ° = 0.9 kcal/mol), pero la orientación

268
ecuatorial en dimetoxietano ( A G ° = - 0.5 k c a l / m o l ) . Es-
tudios de infrarrojo sugieren que en disolventes n o pola-
res el isómero cis se estabiliza p o r la formación de un
puente de h i d r ó g e n o intramolecular.

En cambio en disolventes polares la formación de

puentes de h i d r ó g e n o es intermolecular y aquí el impedi-
mento estérico da por resultado una mayor estabilidad
del isómero trans:

O
i

El p r e d o m i n i o de las formas axiales con X = F y C N se

ha explicado en función del efecto gauche atractivo en el9

que grupos pequeños y muy electronegativos prefieren

la conformación gauche en lugar de la anti, ya que la
atracción núcleo/electrón domina a la repulsión elec-
trón/electrón y a la repulsión dipolo/dipolo (ecuación
(!))•

269
 H H
(1)
H H

( D e b e apreciarse que los segmentos O-C-C-X son gauche

en el isómero cis y anti en el isómero trans). En estos sis-
temas ( X = F, C N ) también se observa que A G ° se hace
más positiva en los disolventes de mayor constante die-
léctrica (mayor polaridad), en los que el efecto de la re-
pulsión d i p o l o / d i p o l o se atenúa.
Puesto que el grupo SMe prefiere la posición ecuato-
rial p o r 1.82 kcal/mol en ciclohexano, los argumentos
de tipo estérico sugerirían una mayor preferencia ecuato-
rial ( - A G ° ) para el sulfóxido correspondiente, S ( 0 ) M e ,
en el que cada enantiómero del diastereómero axial está
confinado a una sola conformación, lo que conduce a
una m e n o r entropía:

U n valor aún más grande de - A G ° se espera para la

sulfona, X = S O 2 C H 3 , en la que uno de los ligandos en el
azufre forzosamente se ubica sobre el anillo:

^CH 3

270
 Experimentalmente, sin embargo, el grupo metilsulfi-
nilo muestra una preferencia axial de 0.82 kcal/mol y el
grupo metilsulfonilo una preferencia aún mayor de 1.19
kcal/mol. Para este isómero, el espectro de H R M N
X

muestra una constante de acoplamiento entre H ( 5 ) y el

grupo metilo, lo que indica un ordenamiento en W entre
los protones acoplados, J = 1 . 4 Hz, lo que es posible sólo
si el grupo metilo apunta hacia adentro del anillo:

La explicación más razonable al predominio axial de

los grupos S ( 0 ) C H y S 0 C H es de tipo electrostático:
3 2 3

c o m o se muestra en la figura 187, la parte positiva del

sustituyente dipolar axial interactúa favorablemente con
los oxígenos, parcialmente negativos, del anillo.
15.5. C O M P O R T A M I E N T O CONFORMACIONAL DE LOS GRUPOS
¿-BUTIL-TIO, ¿-BUTIL-SULFINILO Y ¿-BUTIL-SULFONILO
ENC(5) 1 0

La equilibración de los sulfuros (os-118 ^ trans-118),

de los sulfóxidos (cis-119 ^ trans-\\9) y de las sulfona
(05-120 ^ trans-120) se llevó a cabo en C H C I 3 mediante
BF3. Los valores correspondientes en las diferencias de
energía libre conformacional se recogen en la figura 188,
que incluye los valores para 121-123.

Dioxano X AG° (kcal/mol)

118 S-í-Bu -1.90
119 SO-í-Bu +0.10
120 SO2-Í-BU -1.14
121 Sme -1.73
122 SOMe +0.82
123 SC»2Me +1.19

Figura 188.

En el caso de los sulfuros 118 y 121, los valores de A G °

son muy similares. Parece muy razonable que aquí tanto
el metilo c o m o el ¿-butilo se orientan hacia afuera del
anillo de dioxano, p o r lo que las interacciones estéricas
sean comparables.

272
 „CH 3

J-Bu
VS

ds-121
En contraste, al pasar del grupo metilo al ¿-butilo en la
sulfonas se observa un efecto muy fuerte: la preferencia
por la posición axial del análogo con metilo (1.19 kcal/
m o l ) se invierte en cis-120 ^ trans-120, en donde el isó-
mero ecuatorial es más estable por 1.14 kcal/mol; así, el
ligando ¿-butilo cambia el equilibrio hacia la forma ecua-
torial por 2.33 kcal/mol. A u n así, tal parece que parte de
la interacción electrostática atractiva operante en 123-
axial se sigue manifestando en la sulfona axial cis-120, ya
que el notable predominio de la forma ecuatorial en 118
(AG°= - 1.90 kcal/mol) disminuye en 120 ( A G ° = - 1.14
kcal/mol) a pesar del aumento en el tamaño estérico.
La preferencia axial del grupo metil-sulfonilo en 123
se ha explicado en términos de una interacción electros-
tática atractiva entre el extremo positivo del enlace polar
S — O " y los átomos de oxígeno (negativos) en el anillo.
+ 8

El acoplamiento en W (J = 1.14 H z ) entre el metilo del

sulfonilo y el hidrógeno en C ( 5 ) indica que cis-123 existe
con el grupo metilo apuntando hacia adentro del anillo
(estructura A en figura 189); este rotámero se justifica
postulando repulsión electrostática entre los oxígenos
electronegativos en el anillo y el extremo negativo del di-
polo S-O.
Dos explicaciones parecen confiables para explicar el
contraste entre 120 y 123: (1) el grupo ¿-butil-sulfonilo
axial con el ligando alifático hacia adentro del anillo

273
(estructura B, figura 189) provocaría un congestiona-
miento estérico muy grande, lo que desestabilizaría al
isómero axial. (2) La conformación en la cual el grupo t-
butilo se orienta hacia afuera (estructura C, figura 189)
coloca a los oxígenos (parcialmente negativos) del anillo
cercanos al o x í g e n o sulfónico negativo, conduciendo a
una interacción electrostática desfavorable.

c
Figura 189.

La situación del sulfóxido 1 1 9 es intermedia: el isó-

m e r o axial es favorecido, p e r o sólo ligeramente ( A G ° = +
0.10 k c a l / m o l ) , mientras que en el análogo metilado
(122) la preferencia axial es de 0.82 kcal/mol. Es pro-
bable que este último compuesto exista p o r lo menos
parcialmente con el metilo hacia adentro del anillo (con-
formación análoga a E en la figura 190). Esta conforma-
ción estaría impedida en el análogo con ¿-butilo; el rotá-
m e r o con el o x í g e n o hacia adentro (G) debe ser desfa-
vorable tanto en 1 1 9 c o m o en 122.

274
 E F G
Figura 190.

Una estructura cristalográfica de rayos-X de cis-120

(figura 191) mostró su conformación correcta. El gru- 10

p o ¿-butilo está hacia afuera del anillo (estructura D en la

figura 189), lo que sugiere que el congestionamiento
estérico que se generaría con dicho grupo hacia adentro
del anillo sería más grave que la repulsión electrostática
entre los oxígenos. Esta repulsión se manifiesta sin em-
bargo, en la inclinación del enlace C(5)-S hacia afuera
del anillo [C(4)-C(5)-S = 112°, C(6)-C(5)-S = 112.7 ] y en el
o

ángulo torsional del segmento O-C-C-S = 78°, que es muy

grande. Además, la longitud de enlace C(5)-S = 1.829 Á es
más larga de lo normal para un enlace C - S 0 R (1.80 Á ) .
2
1 1

275
 El resultado más interesante de los datos cristalográ-
ficos es el hecho de que corresponden a la estructura D
y n o a C (figura 189). Este resultado es muy sorprendente
pues uno esperaría los enlaces S-O/C-C y C-£-Bu/C-H
alternados y no eclipsados. Este eclipsamiento en D pu-
diera ser necesario para mitigar la repulsión electrostá-
tica entre oxígenos, y / o para evitar la repulsión estérica
¿-BU/CH2 presente en C Además, el confórmero D pu-
diera conducir a una atracción estabilizante entre los
oxígenos, con carga negativa, en la sulfona y los metile-
nos cargados positivamente. Finalmente, es interesante
notar que Wiberg, et al., explican la m e n o r energía de
12

las n-alquil-cetonas eclipsadas en función de una interac-

ción d i p o l o / d i p o l o inducido, que pudiera ser también
importante para reducir la energía de la sulfona eclip-
sada, c¿$-120:

O^/f-Bu

BIBLIOGRAFÍA

1. H. Friebolin, S. Kabuss, W. Maier y A. Lüttringhaus, Tetrahedron

Lett, 683 (1962).
2. E. L. Eliel, Acc. Chem. Res., 3, 1 (1970).
3. E. L. Eliel y M.C. Knoeber,/. Am. Chem. Soc., 90, 3444 (1968).
4. A. J . de Kok y C. Romers, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 89, 313
(1970).
5. K. Pihlaja, Acta Chem. Scand., 22, 716 (1968).

276
 6. F. A. L. Anet, J. Krane, W. Kitching, D. Dodderel y D. Praeger,
Tetrahedron Lett, 3255 (1974).
7. E. L. Eliel, N. L. Allinger, S. J. Angyal y G. A. Morrison,
Conformational analysis, Wiley, New York, 1965, p. 159.
8. M. K. Kaloustian, N. Dennis, S. Mager, S. A. Evans, F. Alcudia y
E. L. Eliel,/. Am. Chem. Soc., 98, 956 (1976).
9. E. Juaristi,/. Chem. Educ, 56, 438 (1979).
10. E. Juaristi, R. Martínez, R. Méndez, R. A. Toscano, M. Soriano-
García, E. L. Eliel, A. Petsom y R. S. Glass,/. Org. Chem., 52, 3806
(1987).
11. L. E. Sutton, Tables of interatomic distances, The Chemical Society,
Londres, 1965.
12. K. B. Wiberg,/ Am. Chem. Soc, 108, 5817 (1986).

277
 CAPÍTULO 16

E L A N Á L I S I S C O N F O R M A C I O N A L D E 1,3-DITIANOS
MONOSUSTITUIDOS

16.1. INTRODUCCIÓN

La estructura del anillo de 1,3-ditiano se determinó me-

diante un análisis de rayos-X del 2-fenil-l,3-ditiano, como 1

se muestra en la figura 192.

Á n g u l o s t o r s i o n a l e s (x)

115.5° 1.82 A 1150 C S C S 57°

116.5°
Figura 192.

Son de notarse el ángulo de enlace pequeño en C — S

— C y los enlaces largos C — S.

279
16.2. PREFERENCIA CONFORMACIONAL DE LOS GRUPOS
ALQUILO EN LAS POSICIONES 2,4 Y 5 DE 1,3-DITIANOS 2

Las energías conformacionales para la posición 2 se

obtuvieron por equilibración química de los modelos
anancoméricos (figura 193).

R:CH 3 CH^CHg CH(CH ) 3 2 C(CH )

3 3

- AG° (1,3-ditiano) 1.77 1.54 1.95 2.72

- AG° (ciclohexano) 1.74 1.81 2.15 4.90

Figura 193.

Puede observarse que los valores para el metilo, etilo e

isopropilo son aproximadamente similares a los encon-
trados en ciclohexano, p e r o mucho menores a los corres-
pondiente en 1,3-dioxanos 2-sustituidos (capítulo 15).
El análisis de modelos moleculares Dreiding (que es-
tán hechos a escala, conforme a las longitudes y ángulos
de enlace experimentales) indica que la distancia entre R
y H(4,6-ax) es aproximadamente la misma en ciclohe-
xano y en estos ditianos; es decir, las mayores longitudes
de enlace C — S se ven balanceadas por el menor ángulo de
enlace C — S — C. Esta compensación ya n o procede

280
para el grupo ¿-butilo, que sufre de un congestiona-
miento estérico más p e q u e ñ o en el heterociclo, y así su
- A G ° (ditiano) es considerablemente m e n o r (2.72 kcal/
m o l ) que en ciclohexano (— AG° = 4.9kcal/mol).
Es de interés comentar que el espectro de H R M N para
A

el r-2-¿-butil-¿-4,¿-6-dimetil-l,3-ditiano muestra constantes

de acoplamiento (J4 /5 = 1 1 . 2 Hz, J4 /5 = 3.2 H z ) con-
a a a e

gruentes con una conformación silla, y no con la de bote

torcido (J = 7 H z ) ; es decir, el equilibrio conformacio-
nal de la ecuación 1 debe estar muy desplazado a la iz-
quierda.3

El equilibrio conformacional para el 2-¿-butil-4-metil-

1,3-ditiano se muestra en la figura 194.

A G ° = 1.69 kcal/mol
Figura 194.

Suponiendo que el grupo ¿-butilo sirve de "ancla", la

energía conformacional del metilo en C ( 4 ) resulta igual
a 1.69 kcal/mol; es decir, muy similar a la de un metilo
axial en ciclohexano (1.74 k c a l / m o l ) .

281
 Las energías conformacionales para 1,3-ditianos 5-sus-
tituidos se recogen en la figura 195.

R: C H 3 CH CH 2 3 CH(CH ) 3 2
C(CH ) 3 3

- AG° (ditiano) 1.04 0.77 0.85 1.85

— AG° (ciclohexano) 1.74 1.81 2.15 4.90

Figura 195.

Los valores obtenidos son ligeramente más grandes

que los determinados en la serie de 1,3-dioxanos (figura
184), posiblemente porque el radio de van der Waals es
mayor para el azufre que para el oxígeno; sin embargo,
son todavía mucho más pequeños que los - A G ° observa-
dos en ciclohexano. El que los valores para etilo e iso-
propilo sean más chicos que para metilo sugiere que los
grupos metilo terminales en el etilo e isopropilo interfie-
ren con los átomos del anillo (C, H o S) en mayor grado
cuando el sustituyente es ecuatorial que cuando es axial.
Aunque el valor de A G ° para el 5-£-butilo parece nor-
mal, las constantes de acoplamiento J en el espectro de
4 5

* H R M N para a>2,5-di-£-butil-l,3-ditiano son significativa-

mente más grandes (~7.3 H z ) que las observadas en a>2-
¿-butil-5-metil-l,3-ditiano ( J = 3.3-3.9 H z ) , lo que sugiere
4 5

que aquel compuesto existe en la forma de bote torcido

(ecuación ( 2 ) )

282
 (2)
^ X < > o X

Este equilibrio hacia la forma flexible pudiera deberse

a un efecto estérico: el mayor radio de van der Waals del
azufre produce una repulsión estérica más grande con
los grupos metilo del ¿-butilo.

16.3. 1,3-DITIANOS CON SUSTITUYENTES POLARES EN C ( 5 ) 4

L a figura 196 describe la síntesis del 5-metoxi- y del 5-

tiometil-2-¿-butil-l ,3-ditianos.

P 2HSCH C0 Et^ SCH C0 Et

2 2
2 2
l.NaH
1 H ,A +
\
SCH2C0 Et 2
2.
O - 0

UA\H
r
A

NaHCO,
<J)-SCH3
2. LiAIR. CH3I
Figura 196.

L a equilibración de estos ditianos fue posible con áci-

d o trifluoroacético, y los resultados se compilan en la fi-
gura 197.

283
 XCH,
1

y
Catalizador y
X Disolvente K - AG° . , kcal/mol
25 C

o TFA-CH3CN (1:1) 4.35 ± 0.25 0.87 ± 0.03

(1:3) 5.63 ± 0.62 1.02 ±0.07
(1:19) 8.22 ± 2.42 1.22 ±0.18

s TFA-CH3CN (1:1) 10.71 ± 0.64 1.40 ±0.04

(1:3) 12.77 ± 1.37 1.51 ±0.07
(1:19) 14.46 ± 3.88 1.57 ±0.17

Figura 197.

En todos los casos estudiados, el isómero ecuatorial 5-

metoxi o 5-tiometilo, es el más estable, y esta estabilidad
aumenta al disminuir la concentración del ácido tri-
fluoro acético. Este resultado se explica vía la formación
de un puente de h i d r ó g e n o intramolecular, que estabi-
liza al isómero axial:

La gran preferencia en el equilibrio p o r los isómeros

ecuatoriales contrasta con el equilibrio del 2-¿-butil-5-
metoxi-l,3-dioxano, p e r o se asemeja al encontrado en 2-
5

í-butil-5-tiometil-l,3-dioxano (figura 198).

6

284
 X Y - AG°
o O -0.01
o S 1.13

s O 1.22
s s 1.57
Figura 198.

Puesto que los valores A (diferencias en energía libre

conformacional axial ^ ecuatorial, en ciclohexano) de
los grupos metoxi y tiometilo son 0.60 y 1.07 kcal/mol, ' 7 8

respectivamente, tal parece que la interacción O / O es

atractiva, mientras que las interacciones O/S y S/S son
repulsivas. La interacción atractiva O / O pudiera ser un
ejemplo del efecto gauche atractivo* (capítulo 15), y las in-
teracciones repulsivas O/S y S/S son manifestaciones del
efecto gauche repulsivo.4,9,10

En efecto, dicha repulsión no se puede justificar en

base a la repulsión esté rica (calculada por m e d i o de la
ecuación de H i l l ) o electrostática (estimada con la fórmu-
11

la de A b r a h a m ) (figura 199). La diferencia entre las

12

AG°'s calculadas y experimentales pone de manifiesto la

magnitud del efecto gauche repulsivo que es, conforme
a lo esperado, mayor para interacciones S/S que para
interacciones S/O. Esta repulsión probablemente se debe
al traslape repulsivo entre los orbitales llenos 3p del azu-
fre y 3p del segundo azufre o 2p del oxígeno.

285
 x- 0=. 3 7o x=s
-1.05
AG° estérica, calculada
AG° electrostática, caled. + 0.64 + 0.36
AG° total, caled. + 0.27 -0.69
AG° experimental + 1.22 + 1.57
AAG° (efecto gauche repulsivo) + 0.95 + 2.26
Figura 199.

16.4. ESTUDIO DEL EFECTO ANOMÉRICO EN 1,3-DITIANOS

C O N SUSTITUYENTES POLARES EN C ( 2 )

H a c e ya unos 30 años que se descubrió la tendencia

de los sustituyentes electronegativos p o r ocupar la posi-
ción axial, y n o la ecuatorial, en C ( l ) de un anillo de
pirano (ecuación ( 3 ) ) . 1 3 , 1 4

Este efecto conformacional ha sido observado en otros

sistemas heterocíclicos, y recientemente se ha descu-
15

bierto que sus manifestaciones se extienden a una gran

variedad de reacciones químicas. Sin embargo, la na-
16,17

turaleza exacta de este f e n ó m e n o n o se c o n o c e aún.

286
 En este sentido, los estudios del efecto anomérico
normalmente se han limitado al análisis conformacional
de modelos que incorporan oxígeno y/o nitrógeno en el
segmento anomérico X — C — Y ( X = 0 , N ) . Sin embargo,
Juaristi, et al, se han abocado recientemente al estudio
conformacional de 1,3-ditianos 2-sustituidos; es decir, X
y/o Y son ahora elementos del s e g u n d o p e r í o d o en la
Tabla P e r i ó d i c a . La figura 200 presenta las constantes
18

de equilibrio, K, y las diferencias en energía libre confor-

macional, AG° = - RTlnK, obtenidas de los espectros de
R M N de C-13 para los confórmeros por debajo de la
temperatura de coalescencia ( T = - 90°C, - 100°C).

-—• pz$
Y Disolvente Temperatura K - AG°
SCH 3 Tolueno-dg -100 9.3 0.77
CD C1
2 2 -100 6.5 0.64
C D O D / ( C D ) C O (1:1)
3 3 2 - 90 5.7 0.63
SC H
6 5 CD C1
2 2 -100 14.7 0.92
C D O D / ( C D ) C O (1:1)
3 3 2 - 90 10.4 0.85
C0 CH
2 3 cD a 2 2 -100 11.1 0.83
(CD ) CO 3 2 - 90 12.6 0.92
C D O D / ( C D ) C O (1:1)
3 3 2 - 90 19.9 1.09
CD OD
3 - 90 22.3 1.13
COC H 6 5 Tolueno-dg - 90 24.0 1.16
CQ H
2 CD C1
2 2 - 90 <0.03 > 1.26

Figura 200.

287
 Efectos anoméricos importantes (predominio signi-
ficativo del confórmero axial) se observaron para Y =
S C H , S C H , C O C H , C 0 C H y C 0 H . En contraste,
3 6 5 6 5 2 3 2

los datos de R M N de C-13 para Y = N ( C H ) sugieren que 3 2

este compuesto existe muy predominantemente ( > 9 5 % )

en la conformación ecuatorial. Por ejemplo, el desplaza-
miento químico para C(4,6) aparece a un campo ligera-
mente más bajo que en el 1,3-ditiano no sustituido: 30.11
vs. 29.86 ppm; es decir, la ausencia de un efecto y-gauche
de protección indica que el confórmero con el grupo
dimetilamino axial no contribuye significativamente al
equilibrio.
La magnitud de un efecto anomérico normalmente se
define c o m o la diferencia en energía libre entre el equili-
brio estudiado y la energía conformacional del mismo
sustituyente en ciclohexano (valor A ) . Con el objeto de 1 9

estimar la magnitud relativa de los efectos anoméricos

observados, en la tabla 8 se reúnen los valores calculados en
esta forma.
La magnitud relativa de los efectos anoméricos obser-
vados son: C 0 H > C O C H > C 0 C H > S C H > S C H
2 6 5 2 3 6 5 3

» > N ( C H ) ( < O ) . Ésta es una secuencia tentativa puesto

3 2

que en la tabla 8 se comparan los valores de A G ° (ditiano)

a baja temperatura ( - 9 0 o - 100°C) con los AG° (ciclo-
hexano) obtenidos de mediciones a la temperatura am-
biente; así, si las contribuciones de AS° son importantes
en A G ° , estas estimaciones pudieran cambiar en cierto
grado.
Conforme a la explicación del efecto anomérico dada
por Edward, la repulsión electrostática dipolo/dipolo
13

debe desfavorecer al confórmero ecuatorial, mientras

que la atracción d i p o l o / d i p o l o estabiliza al confórmero
axial (ecuación ( 4 ) ) .

288
 Tabla 8
Magnitud de los efectos anoméricos en 1,3-ditianos 2-sustituidos,
en kcal/mol

Y AG°(ditíano) - AG° (ciclohexano) Efecto

anomérico
SCH 3 0.64 1.0 1.64

SC H
6 5 0.92 1.1 -2.02

C0 CH
2 3 0.83 1.27 2.10

COC H 6 5 1.16 -1.3 -2.46

C0 H 2

>1.26 1.39 >2.65

N(CH,) 9 --2.0 2.1 -0

Si las interacciones dipolo/dipolo dominan en los

equilibrios conformacionales de estos ditianos, se espe-
raría que la contribución de la forma ecuatorial aumente

289
al incrementar la constante dieléctrica del m e d i o . Los re-
sultados de la figura 200 están de acuerdo con esta pre-
dicción para Y = S C H 3 y Y = S C H ; por ejemplo, la pro-
6 5

porción axial/ecuatorial aumenta al pasar de C D O D / 3

( C D ) C O (1:1, 8 > 20.7; K = 5.71) a C D C 1 (8 = 2.4; K =

3 2 2 2

8.22).
Así mismo, se estudió el efecto del disolvente sobre la
18

magnitud del efecto anomérico para el grupo tiometilo,

a temperatura ambiente, aplicando la ecuación de Eliel
(ecuación ( 5 ) )

(^ec ^ móvil)
(5)
(^móvil ^ax)

al ditiano móvil, £rans-5-etil-2-tiometil-l,3-ditiano, y a los

modelos anancoméricos axial y ecuatorial:

SCH 3

El grupo etilo en el compuesto móvil sirve de contra-

peso, de m o d o que el equilibrio es más cercano a la uni-
dad y permite una estimación más precisa de A G ° . Las
señales más convenientes para su uso en la ecuación de
Eliel son las del grupo S C H puesto que dan lugar a
3

señales sencillas, y además se ubican en un rango amplio

8e c - 8 de m o d o que el error en el cálculo de K es
a x

menor. La figura 201 reúne los resultados en cuatro

disolventes de distinta polaridad. El patrón observado

290
está de acuerdo con el efecto de disolvente esperado; es
decir, el efecto anomérico es más fuerte en los disolven-
tes menos polares.

SCH 3

Et

Disolvente e AG°
CC1 4 2.2 0.95
CDCI3 4.7 0.88
DMF-£¿7 36.7 0.77
DMSO-4 48.9 0.65

Figura 201.

Diversos estudios estructurales y teóricos de los seg-

21 22

mentos X—C-Y han sugerido la existencia de interac-

ciones entre los orbitales de pares electrónicos n o
compartidos y orbitales antienlazantes; esta interacción
normalmente es del tipo n —» G * (ecuación ( 6 ) ) , de mo-
d o que estructuras de "doble enlace/no enlace" pueden
escribirse para los confórmeros axiales, d o n d e un par de
electrones n o compartido en cada azufre es antiperi-
planar al enlace C — Y .

291
 En principio entonces, la magnitud relativa de los
efectos anoméricos se p u e d e predecir al determinar
las energías relativas de los orbitales cj*QY> puesto que el
nivel energético de n debe ser esencialmente constante
s

en los ditianos de interés. Así, la mayor preferencia axial

para S C H y C O C H en relación a S C H y C O 2 C H 3
6 5 6 5 3

p u d o haberse anticipado al considerar que los sustituyen-

tes electronegativos bajan el nivel del orbital molecular
G*, lo que conduce a un mejor traslape con los orbitales
dadores (figura 202).

Figura 202.

La preferencia "anormal" del grupo dimetilamino por

la posición ecuatorial pudiera ser el resultado de una in-
teracción n —» ( J * ^ (ecuatorial) más importante que n
N s

—> C J * ^ (axial); es decir, existe una preferencia este-

reoelectrónica por la conformación en la cual el mejor
par electrónico dador queda antiperiplanar al mejor en-
lace aceptor.

16.5. INTERACCIONES ANOMÉRICAS S-C-P 23

El espectro de R M N de protones para el 2-difenil-fosfi-

noíl-l,3-ditiano, que se preparó para su uso c o m o un
nuevo reactivo Wittig-Horner, muestra una diferencia
24

292
en desplazamientos químicos muy grande (~1.2 p p m )
entre los hidrógenos axiales y ecuatoriales en C ( 4 , 6 ) .
Esta observación espectroscópica se tomó c o m o evidencia
del efecto desprotector de un grupo fosforilo predomi-
nantemente axial (ecuación ( 7 ) ) .

^P(C H )2
6 5

^í7 -
s ° ^

Una prueba definitiva de este efecto anomérico entre

los elementos del segundo p e r í o d o azufre y fósforo se ob-
tuvo por difracción de rayos X (figura 203).

Figura 203.

293
 Con el objeto de cuantificar este efecto conformacio-
cional, se prepararon los derivados anancoméricos deri-
vados del a>4,6-dimetil-l,3-ditiano, que aunque no pu-
dieron ser equilibrados en m e d i o ácido, posiblemente
debido a la poca estabilidad del intermediario de cadena
abierta, sí se equilibraron en m e d i o básico (figura 204).

Figura 204.

La integración de las señales para H ( 2 ) en los espec-

tros de * H R M N p r o p o r c i o n ó las cantidades relativas de
los diastereómeros involucrados; de esta forma se obtuvo
AG°=1.0 kcal/mol, que corresponde a aproximadamente
85% del isómero axial y 15% del isómero ecuatorial.
Puesto que la preferencia conformacional del grupo
difenilfosfinoílo en ciclohexano es de —2.74 kcal/mol, 25

294
el valor estimado para el efecto anomérico en el ditiano es
de 3.74 kcal/mol, que pudiese ser uno de los más grandes
observados hasta la fecha.

BIBLIOGRAFÍA Y NOTAS

1. H. F. Kalff y C. Romers, Acta Crystallogr., 20, 490 (1966).

2. R. O. Hutchins y E. L. Eliel,/. Am. Chem. Soc, 9 1 , 2703 (1969).
3. Los datos espectroscópicos no descartan la conformación bote

4. E. L. Eliel y E. Juaristi,/. Am. Chem. Soc, 100, 6114 (1978).

5. E. L. Eliel y O. Hofer,/ Am. Chem. Soc, 95, 8041 (1973).
6. M. K. Kaloustian, N. Dennis, S. Mager, S. A. Evans, F. Alcudia y
E. L. Eliel,/. Am. Chem. Soc, 98, 956 (1976).
7. F. R. Jensen, C. H. Bushweller y B. H. Beck,/ Am. Chem. Soc, 91,
344 (1969).
8. E. L. Eliel y D. Kandasamy,/ Org. Chem., 4 1 , 3899 (1976).
9. E. Juaristi,/ Chem. Educ, 56, 438 (1979).
10. N. S. Zefirov, L. G. Gurvich, A. S. Shashkov, M. Z. Krimer y E. A.
Vorob'eva, Tetrahedron, 32, 1211 (1976).
11. T. L. H i l l , / Chem. Phys., 16, 399 (1984).
12. R. J. Abraham y Z. L. Rossetti,/ Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 582
(1973).
13.J. T. Edward, Chem. Ind. (Londres), 1102 (1955).
14. R. U. Lemieux y N. J. Chu, Abstracts of Papers, 133rd National
Meeting of the American Chemical Society, San Francisco, 1958;
N-1.
15. R. U. Lemieux, PureAppl. Chem., 25, 527 (1971).
16. (a) A. J. Kirby, The anomeric effect and related stereoelectronic
effects at oxygen, Springer-Verlag: Berlín, 1983. (b) E. Juaristi y G.
Cuevas, The anomeric effect, CRC Press, Boca Ratón, 1995.
17. P. Deslongchamps, Stereoelectronic effects in organic chemistry,
Pergamon Press, Oxford, 1983.
18. E. Juaristi, J. Tapia y R. Méndez, Tetrahedron, 42, 1253 (1986).

295
19. Debe notarse sin embargo una complicación en este tipo de
evaluación: los requerimientos estéricos de un grupo en la
20

posición anomérica del heterociclo son distintos a los encon-

trados en un ciclohexano. Así, en el ditiano, los enlaces largos C-
S hacen que la repulsión estérica de Y axial sea menor a la del
mismo sustituyente axial en ciclohexano: por lo tanto, la magni-
tud del efecto anomérico se sobreestima. 20

20. E. L. Eliel y C. A. GizaJ. Org. Chem., 33, 3754 (1968).

21. C. Romers, C. Altona, H. R. Buys y E. Havinga, Top. Stereochem., 4,
39 (1969).
22. G. A. Jeffrey, J. A. Pople y L. Radom, Carbohydr. Res., 25, 117
(1972).
23. E. Juaristi, L. Valle, B. A. Valenzuela y M. A. Aguilar,/. Am. Chem.
Soc, 108, 2000 (1986).
24. E. Juaristi, B. Gordillo y L. Valle, Tetrahedron, 42, 1963 (1986).
25. E. Juaristi, N. A. López-Núñez, R. S. Glass, A. Petsom y R. O.
Hutchins,/. Org. Chem., 51, 1357 (1986).

296
 El cuidado de la edición estuvo a cargo
de Aliñe y Cristina Ortiz.

Se terminó de imprimir en los Talleres

de la Editorial Cromocolor, S. A. de C. V.,
Miravalle 703, Col. Portales, C. P. 03300,
México, D. F., en el mes de febrero de 2007
La edición consta de 1000 ejemplares.