BLOQUE VII: BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA COMPLEJA

TEMA 15: LIGAMIENTO

Para hablar de herencia no mendeliana (o herencia compleja) debemos repasar conceptos de la herencia
mendeliana, aquellos caracteres que siguen las leyes establecidas por Mendel. Estos principios que se
aplicaron cruzando especies de guisantes establecieron el principio de dominancia, si cruzamos dos especies
puras la descendencia tiene características de una de ellas que predominan sobre la otra. El segundo de ellos
fue el principio de segregación, en la segunda generación si cruzamos individuos de la primera se vuelven a
desarrollar las características de las especies puras en una proporción 1 a 3.

Como conclusión, los caracteres se determinaban por dos formas alternativas y una era dominante sobre la
otra (indicando A en la versión dominante y a la versión recesiva). Cuando Mendel hizo los experimentos no
se sabía que eran los genes y tampoco que la información se encontraba en el DNA. Solo sabía que cada
individuo tenía dos versiones para que surgieran esas proporciones.

Hay situaciones en el que las leyes de Mendel no se cumplen:

- Herencia codominante: una de las versiones no es plenamente dominante

sobre la otra, por ejemplo, el color de las flores. El heterocigoto tiene un color
intermedio. Otro ejemplo el grupo sanguíneo.
- Impronta
- Herencia mitocondrial
- Herencia ligada a cromosomas sexuales

SEGREGACIÓN INDEPENDIENTE DE LOS ALELOS

Mendel estableció que el estudio de caracteres en parejas la herencia de los caracteres era independiente, la
herencia de un carácter no influye sobre la del otro. Se desarrollan diagramas de Punnett (en la primera parte
eran 2x2) depende del número de caracteres que miremos, las tablas aumentan. Si asumimos que son
independientes (por ejemplo, color y forma de la vaina), al hacer el cuadro es lógico que salga mayor
proporción para los fenotipos dominantes. A continuación, una versión dominante y otra recesiva y por último,
versiones homocigotas para los caracteres recesivos. Define que la herencia de dos caracteres es totalmente
independiente.

Mendel estudió los fenotipos de 7 caracteres de los guisantes: forma de la semilla, el color de la semilla, el
color de la flor, la forma de la vaina y el color de la vaina. Además, la posición de las flores y si el tallo era alto
o bajo. Encontró en todos la segregación independiente, describiendo así la tercera ley.

Sin embargo, no describió la pareja de caracteres de forma de la vaina

con el tamaño del tallo. Si lo hubiera hecho las proporciones serían
anormales. Una gran cantidad de unos caracteres asociados a las
versiones dominantes están mucho más representados y mucho más
representados los recesivos. Se encuentra poca versión dominante
para uno de ellos.
 Esto se soluciona mirando la localización de estos caracteres. Estos dos caracteres se encuentran pegados en
la misma zona del cromosoma, mientras que el resto se encontraban en cromosomas distintos. La segregación
independiente implica la combinación de alelos en proporciones iguales. Cuando los locis están en
cromosomas independientes, no existe ningún problema para la segregación independiente, pero, cuando
están en el mismo cromosoma las versiones de los genes que están juntos van a tender a heredarse juntos
cuando los separamos. Si esto es así y cruzamos una especie con vaina lisa y tallo alto (doble homocigoto para
las versiones dominantes), van juntas en el cromosoma. Si lo cruzamos con un individuo recesivo para los dos
caracteres (vaina rugosa y tallo bajo), las versiones irán juntas. El heterocigoto tendrá en un cromosoma las
dominantes y en otro las recesivas, teniendo más posibilidad de ir dominantes con dominantes y recesivas con
recesivas.

El problema es que tenemos individuos con combinaciones de los alelos dominantes para uno de los locus con
el recesivo del otro locus a pesar de estar en dos moléculas distintas ¿qué pasa con los heterocigotos?

RECOMBINACIÓN MEIÓTICA

Esto se da por recombinación durante la meiosis de los cromosomas homólogos intercambiando fragmentos,
por ello se puede alterar la proporción habitual. No tenemos los mismos cromosomas 1 de nuestro padre y de
nuestra madre, sino que es una mezcla.

La recombinación entre los locus hace que se generen versiones alternativas. El cálculo de como de posible es
esa recombinación depende a la distancia entre los locus de los caracteres. Se utiliza para realizar mapas
genéticos del DNA, estableciendo la distancia entre locis dentro del cromosoma. Thomas Hunt Morgan
estableció el sistema para identificar la posición relativa entre sí viendo la frecuencia de recombinación entre
dos locis. A mayor recombinación mayor distancia entre ellos. 1cM (centimorgan) equivale a 1% de
recombinación. Si entre dos loci hay un 20% de recombinación, estarán a 2cM.

¿cómo se si hay un fenómeno de recombinación en una genealogía humana?

Se puede saber siempre y cuando se sepa cuál es el origen de la descendencia (que cromosoma viene del
padre y cuál de la madre) y cuál es la distribución de las dos versiones de los locus en el cromosoma.

Por ejemplo:

- Hombre II,1 (A2 B2 A1 B1), la única manera que salga así es que
haya heredado A2B2 del padre y el A1B1 de la madre.
- Mujer II,2: la única opción es A1B1 del padre y A1b1 de la madre,
pero en realidad da igual porque es homocigoto.

Podemos ver en la descendencia para ver cómo se hereda en función

de la recombinación. En el caso del niño III,3 por efecto de
recombinación tiene A1B2 que no tiene ni el padre ni la madre.

Hay 7 individuos (generación III) y en 2 de ellos hay recombinación,

podemos calcular la frecuencia de recombinación: 2/7 = 28,6%, que
quiere decir que en principio la distancia entre los dos locus son 28,6
cM.
Cuanto más alejados estén los loci entre sí, más posibilidades de que haya uno o más
retrocruzamientos. Sin embargo, independientemente del número de retrocruzamientos, ya
que estos suceden después de la replicación del ADN y solo afectan a 2 de las 4 hebras, solo
se pueden generar un 50% de alelos recombinantes (lo mismo que si los loci estuviesen en
cromosomas independientes), por lo que la máxima frecuencia de recombinación es 50%.

Consideramos que están ligadas si tienen menor de 50% de frecuencia. Si están suficientemente lejos sería
como si no estuviesen en el mismo cromosoma, tampoco habría recombinación.

Cuanto más alejados los locis, más posibilidad de recombinación.

MAPAS FÍSICOS Y GENÉTICOS

Ante sabíamos que había cromosomas y teníamos DNA, pero no donde estaba cada gen y como estaban
distribuidos, por ello esta recombinación permitió realizar mapas. Con el genoma humano ya podemos saber
dónde se encuentra cada gen.

La Relación entre mapas de recombinación o genéticos y físicos no es perfecta se estima que 1cM es 1Mb (1%
de recombinación entre los loci), por ejemplo, cuando está a 20cM está alrededor de 20MB (20 millones de
nucleótidos). La correlación no es perfecta, ya que la probabilidad de recombinación no es homogena. Hay
sitios donde hay recombinación más frecuente por azar, por ello parece que estos locus están más lejos de lo
que realmente están. Esa frecuencia de recombinación es distinta en función de gametos femeninos o
masculinos.

CONCEPTO DE LIGAMIENTO

Una frecuencia de recombinación (Ф) menor de 0,5 establece que existe ligamiento y por lo tanto la
segregación de los loci no es totalmente independiente. Con varias posiciones cercanas (locus, posición
espacial del genoma no quiere decir que haya gen, puede ser una región reguladora, no funcional, etc) decimos
que todas ellas se heredan juntas en bloque, presentan desequilibrio de ligamiento, en vez de combinaciones
entre ellos. En conclusión, no se segregan de manera independiente. Definimos un haplotipo combinación de
alelos concretas de un cromosoma concreto.

FASE DE LOS ALELOS LIGADOS

Como ya podemos ver los genotipos de ese bloque decimos que cuando dos
alelos se heredan juntos, decimos que están en acoplamiento. Dos alelos en
acoplamiento se heredan frecuentemente juntos, al contrario que la
repulsión. El definir esto se denomina la fase de acoplamiento o fase de
repulsión.

El tamaño del bloque de haplotipos (cuanto fragmento va ligado) es un reflejo de cuanto hace que se ha
producido la mutación en la población. En un individuo aparece una mutación en una versión de uno de los
cromosomas por ello se liga a las versiones de los alelos de los loci que están alrededor de esa posición en el
cromosoma. Ese loci está ligado a las versiones concretas que por azar le hayan tocado tener a ese cromosoma
donde se haya producido la mutación.
Al principio está acoplado a todo el cromosoma. A medida que se produce recombinación cada vez más
alejados de la mutación, por ello el fragmento de ligamiento se va a ir acortando y la recombinación del bloque
será poco frecuente. Si el bloque de desequilibrio es muy pequeño quiere decir que la mutación se produjo
hace mucho tiempo (ha habido muchas meiosis). Cuanto más grande el fragmento la mutación es más
reciente, ya que no hay suficientes recombinaciones para disminuir la región de ligamiento.

Los loci con los que se lija una mutación son propios de una determinada familia de una determinada
población. Si se calcula el ligamiento en una familia no tiene por qué mantenerse en otra.

DETERMINACIÓN DE LIGAMIENTO

Para determinar el grado de ligamiento de dos loci, necesitamos ser capaces de reconocer los individuos que
han heredado alelos recombinantes. Para eso, debemos ser capaces de saber el origen (paterno o materno)
de los alelos y que uno de los progenitores sea heterocigoto para ambos loci. En caso de que esto suceda se
dice que tenemos una MEIOSIS INFORMATIVA (cruce en el que se puede saber de dónde vienen los
cromosomas y que fase tienen los alelos en ese cromosoma).

Padre II,1 fase a2b2 y repulsión a1b1. Por ello, la hija III, 3 que tiene
a1b2 se tendrá que haber dado por recombinación. De todos esos
individuos serían recombinantes 2, por ello la frecuencia de
recombinación es, 2/7 = 28% ¿Cómo se seguro estoy de que este 28%
es que están ligados y no ha sido por azar?

CONCEPTO DE MÁXIMA VEROSIMILITUD

Obviamente cuantos menos hijos haya no se puede establecer frecuencia estadística. Para saber si están
ligados o no establecemos el coeficiente de máxima verosimilitud o LOD score (Z). El lod score es la
probabilidad que las descendencias se hayan dado asumiendo que los dos loci están ligados a una determinada
distancia. Se calcula por probabilidad de descendencia asumida de loci ligados, frente a que no estén ligados
(por lo tanto, tengan una probabilidad de recombinación del 50%). El ratio te da más probable una cosa por la
otra y normalmente se expresa en logaritmo base 10, es decir, un valor de uno indica que es 10 veces más
probable (un valor de 2, indica 100 veces más probable y así sucesivamente). De esta manera un lod de 0
indica que es igual de probable uno que otro, lod 1 indica 10 veces más probable ligamiento, lod -1 indica 10
veces más probable el no ligamiento, etc.

Si tomamos el ejemplo anterior, se asume que la frecuencia es de 28,6% en esta familia. La probabilidad de
dar el individuo III,1 es 1- la probabilidad de recombinante = 1-0,286 = 0,714, de la misma forma que el resto
que no tengan recombinación. Por ello, la probabilidad de que se dé esta la combinación concreta sería la
multiplicación de las probabilidades individuales, (0,286)2 x (0,714)5. A continuación, abajo se coloca la
probabilidad de que se de esta situación si los loci no están ligados, es decir, 0,5 (50%), por ello, 0,5 elevado
al número de individuos = (0,5)7
El ratio en logaritmo base 10 da un lod score de 0,2885,
2 veces más probable lo de arriba que lo de abajo, es
decir, que estén ligados. La estimación es 1000 veces, un
lod score de 3 o más. Si es 1000 veces los loci están
ligados. Por ello con el ejemplo de esta familia no
podemos decir que estén ligados, pero si hay más
probabilidad de que lo estén.

CÁLCULO DINÁMICO

Como el cálculo del lod score depende de la frecuencia de recombinación real entre los dos loci, y en el anterior
caso solo se puede estimar a partir de los datos de 1 recombinación con 7 individuos, la estrategia habitual es
calcular el lod score asumiendo múltiples frecuencias (Ф). Estos cálculos, normalmente realizados con la ayuda
de un ordenador, generan un máximo de lod score a una determinada frecuencia. Se asume habitualmente
que la frecuencia de recombinación que genera el mayor lod score es la correcta.

Se realiza una curva con diferentes frecuencias estableciendo una

frecuencia máxima. Definimos que la frecuencia real es la que
corresponde al máximo lod score, la frecuencia real en este caso era 0,2 y
el lod score para ese valor es de 0,623.

Si los locis están ligados la frecuencia más probable es el 20%, pero con el
lod score que tengo (bajo) no se puede afirmar por completo, para que si
sea así y no sea por azar.

CÁLCULO DINÁMICO DEL LOD SCORE

Para calcular la frecuencia de recombinación que observamos

en una deteminada situación es suficientemente pequeña
como para afirmar con seguridad que se heredan juntas se
hace el Cálculo de máxima verosimilitud o LOD score ,
básicamente es un logaritmo en base 10 de la diferencia de
probabilidades asumiendo que están ligados a una frecuencia
determinada, dividido de la probabilidad de que se den esas
situaciones si los locis no estuvieran ligados. Este cálculo
depende de la distancia que hay de ligamiento. Si no sabemos
cual es la distancia la estimamos, se hace un cálculo dinámico,
que es calcular el LOD score a distintas frecuencias.

Estos cálculos, normalmente realizados con la ayuda de un ordenador, generan un máximo de LOD score a
una determinada frecuencia. Se asume habitualmente que la frecuencia de recombinación que genera el
mayor LOD score es la correcta.

Imagen: En este caso la frecuencia más probable de recombinación es alrededor del 20% y el LOD score para
ese valor es 0,623. (1% probabilidad de recombinación = 1centiMorgan ).
Habitualmente se establece un punto de corte por encima de 3 en el LOD score para afirmar que hay
ligamiento.

IDENTIFICACIÓN DE LOS LOCI RESPONSABLES DE ENFERMEDAD

Los conceptos de ligamiento y recombinación han sido muy útiles para estudiar enfermedades en la que no
sabíamos cuál era el gen responsable. En muchos casos no solo no se identificaba la mutación responsable,
sino que tampoco se sabía el gen responsable, se sabía que se heredaba simplemente porque pasaba de
generación en generación.

Tradicionalmente lo que se hacía era ver como se heredaban polimorfismos de generación en generación. Si
la enfermedad siempre se hereda con un polimorfismo determinando, significa que ese gen tiene que estar
localizado cerca del polimorfismo. Tiene que estar muy cerca el polimorfismo del gen para que siempre se
estén heredando juntos.

Por tanto, los conceptos de ligamiento y recombinación se han utilizado frecuentemente para identificar los
genes o regiones cromosómicas que son responsables del desarrollo de enfermedades. Para ello se buscan
regiones que muestren desequilibrio de ligamiento con el fenotipo. Esto es que dentro de una familia sigan
el mismo patrón de herencia que la enfermedad. Estas regiones se denominan MARCADORES GENÉTICOS.

En el genoma humano existen multitud de estos marcadores genéticos distribuidos homogéneamente por
todos los cromosomas. Tradicionalmente, se estudian en una familia el patrón de herencia de varios de estos
marcadores para encontrar aquellos que muestran ligamiento con la enfermedad. Esto permite identificar la
región en donde se encuentra el gen responsable de la enfermedad.

EJEMPLO: (No se pone A y a porque aquí hay más de 2 alelos). En este caso suponemos que la enfermedad
es dominante.

I.1- El padre tiene los alelos A2 y A5 y no padece la

enfermedad.

I.2- La madre tiene los alelos A1 y A6 y tiene la enfermedad

II.3- La hija tiene los alelos A1 y A3 y está enferma. Si la

hija tiene la enfermedad, asumimos que la enfermedad
está en acoplamiento con A1, que es el alelo que ha
heredado de su madre (enferma). Por tanto, los que
hereden A1 en principio estarán enfermos.

Acoplamiento: alelo que se hereda con una enfermedad

Repulsión: alelo que no se hereda con la enfermedad

CÁLCULO DE LOD SCORE SIN CONOCER LA FASE

En el caso anterior podemos calcular la frecuencia y el LOD score porque sabemos cual es la fase de la
enfermedad o con que alelo está en fase la mutación. Pero imaginemos que no sabemos la fase ¿Podemos
calcularlo igualmente? Sí (dice que no nos lo va a pedir hacerlo, solo saber que se puede hacer).

Imaginemos que no sabemos el genotipo de los abuelos, no sabemos entonces si la mutación está en fase o
acoplamiento con A1 o a2. Cuando no conocemos la fase, lo que se suele asumir es que tenemos la misma
posibilidad de heredar uno y otro alelo y calcular los dos LOD score multiplicando por la mitad de cada
probabilidad. Aunque no sepamos la opción verdadera, como ambas son igual de probables, la probabilidad
de que se de este pedigrí habiendo ligamiento es:

Probabilidad ligamiento = ½ probabilidad si está ligado con A1 + ½ probabilidad si está ligado con A2.

Si está en fase con A2 todos son recombinantes menos el último y si está en fase
A1, ninguno es recombinante excepto el último. La diferencia entre este LOD score
y el otro es que ahora el numerador de la operación es más complejo porque
tenemos que incluir en él las dos posibilidades.

Si calculamos el LOD score es de 0,323 con una frecuencia de 0,2. No están ligados
porque el LOD score es menor de 3, pero en caso de que estuvieran ligados
estarían a una distancia de 20%, es decir, están a 20 centiMorgans. (1centiMorgan
= 1% probabilidad de recombinación).
 PROBLEMAS BLOQUE VII

PROBLEMA 1: Una grave enfermedad autosómica recesiva se debe a mutaciones inactivantes de un

determinado gen muy cercano a un polimorfismo de tamaño (consideramos nula la probabilidad de
entrecruzamiento). Un análisis por PCR con cebadores que flanquean el polimorfismo de tamaño ha
permitido determinar la presencia en una determinada familia de tres alelos diferentes correspondientes a
fragmentos de 90 , 70 y 60 pb. La familia representada abajo consiste en una familia sana que tiene tres
hijos, el mayor afectado por la enfermedad y que está esperando un cuarto.

A) ¿Podemos determinar con seguridad si el feto está afectado por la enfermedad?

En la madre, el gen está en acoplamiento con el alelo A70 y en repulsión con A60.
En el padre, el gen está en acoplamiento con el alelo A90 y en repulsión con A70.

Como el feto ha heredado A70 del padre y A60 de la madre, que son los alelos en repulsión de
ambos, el bebé no va a padecer la enfermedad, ni tampoco va a ser portador.

B) Podría deducirse si los hijos sanos son portadores.

II.2- Ha heredado el A90 del padre, que es el acoplado, luego será portadora.
II.3- Ha heredado el alelo A70 de la madre, que es el acoplado, luego será portadora

C) El padre de esta familia acaba formando otra familia con una nueva pareja y, preocupado por la
herencia de esta enfermedad, decide solicitar un estudio de este marcador en su nueva pareja que
indica que su nueva pareja es homocigota para un alelo de 60 pb. ¿Debería tranquilizar este dato a
la nueva pareja sobre las posibilidades de tener un hijo afectado?

La mutación no está ligada al mismo alelo en familias diferentes. Por tanto, no podemos suponer,
que porque en la primera mujer el alelo en repulsión fuera A60, que en esta mujer el alelo 60 esté
en repulsión también. El padre no se debe queda más tranquilo porque no sabemos con que alelo se
hereda la mutación en esta mujer.
PROBLEMA 2: En el pedigrí de abajo se muestra una familia descendiente de un varón hemofílico (I-1). La
hemofilía A viene determinada por mutaciones en el gen del factor VIII de coagulación (F8C), localizado en el
cromosoma X. Existe un microsatélite por repeticiones CA en el intrón 13 del gen F8C. El tipado para los
alelos de dicho microsatélite da los resultados que se muestran en el pedigrí en donde sólo se han
encontrado dos alelos denominados c y d en el esquema.

I.1- El alelo en acoplamiento es d.

I.2- No está enferma.

II-1- Ha tenido que heredar d de su madre o estaría enfermo.

II.2- Hereda el alelo d en acoplamiento del padre y c de la madre. Por,

tanto, será portadora.

III.1- Es portadora porque ha heredado d de su madre (alelo acoplado)

III.2- No es portadora porque hereda c (alelo en repulsión) de su

madre y no hereda d de su madre, que era el alelo acoplado. El alelo d
en este caso procede de su padre, que es sano.

a) ¿Podemos deducir si III-1 es portadora de la enfermedad? Será portadora (explicado arriba)

b) ¿Por qué II-1 no presenta hemofilia? Ha heredado el alelo d de su madre y no de su padre, que es el alelo
d que si que está acoplado a la enfermedad.

c) ¿Sabemos si III-2 es portadora de la enfermedad? No es portadora (explicado arriba)

d) Si descubrimos que una de las dos hijas III-1 o III-2 son de otro padre ¿afecta esto a nuestras
predicciones sobre si son portadoras de la enfermedad?

En III.1 los resultados no cambian porque hereda de su madre el alelo mutado y no del padre, por tanto que
él sea o no su padre no cambiaría los resultados.

En III.2 cambian los resultados porque si no sabemos el genotipo del padre, no podemos saber si es
portadora o no, porque no sabemos si “d” proviene de la madre o del padre.
PROBLEMA 3: Una grave enfermedad AD afecta a padre (ya fallecido) e hijo de la familia mostrada debajo.
Se conoce cuál es el gen causante de la enfermedad pero no se conoce cuál es la mutación que la produce.
Se analizan 4 marcadores en todos los miembros de la familia con dos posibles alelos cada uno y se muestra
el tipaje de cada uno de ellos así como la distancia al gen de interés en los esquemas de abajo.

Indica cual de los marcadores puede ser más útil a la hora de diagnosticar a diferentes miembros de esta
familia sobre la posibilidad de ser portadores de la enfermedad. Prioriza estos marcadores de acuerdo a su
utilidad de diagnóstico en esta familia.

• MARCADOR A: Sabemos que el padre enfermo tiene un alelo 1 que es el responsable de la

enfermedad. Sabiendo el genotipo del bebé no sabré si es enfermo o no, porque no se si el alelo 1 que
ha heredado es el sano o el enfermo de su padre.
• MARCADOR D: Ocurre similar al marcador A, no sabemos cual es el alelo mutado del padre y si fuera
el 1, tampoco nos serviría saber el genotipo del bebé, porque no sabemos cuál es el alelo mutado.
• MARCADOR B: Sí, sirve. Porque en el padre enfermo, sabemos que el alelo 1 viene de su madre y ella
es sana, por tanto, el alelo 2 es el que está en acoplamiento con la enfermedad, que proviene del
padre. Sabiendo el genotipo del bebé sabemos que:
- 1,1 → El hijo será sano seguro. Porque no tiene ningún alelo 2.
- 2,2 → El hijo será enfermo seguro, porque tiene un alelo 2 de su madre y un alelo 2 en
acoplamiento de su padre, por tanto, será enfermo.
- 1,2 → 50% de probabilidades de estar enfermo, pues no sabemos si el alelo 2 que ha
heredado procede del padre o de la madre.
• MARCADOR C: Al igual que en el caso anterior, sé que el alelo en acoplamiento con la enfermedad es
el 2. En este caso, su pareja es 1,1. Por tanto, los posibles genotipos del bebé:
- 1,1 → El hijo será sano seguro.
- 1,2 → El hijo será enfermo seguro.

Teniendo todo esto en cuenta, el mejor marcador es el C, porque además al estar a 2,5 cM el marcador, hay
un 97,5% de probabilidad de que los alelos se hereden juntos.
PROBLEMA 4: Los miembros afectados de la familia cuyo pedigrí se muestra debajo presentan una
enfermedad autosómica dominante. Esta enfermedad se ha asociado a un gen presente en el brazo largo del
cromosoma 8 que tiene tres marcadores polimórficos X, Y y Z. Debajo del pedigrí se muestra el genotipo de
cada miembro de la familia para cada uno de estos marcadores.

a) ¿Cuál es el principal haplotipo asociado a la enfermedad en esta familia?

X- El alelo 9 → Porque I-2 está enfermo y es 2;9, sus hijas son enfermas y son 9;2 y 9;5 y su hijo no
es enfermo y es 2;2, por tanto, el alelo en acoplamiento es el 9.
Y- El alelo 9 → Ocurre igual que en el caso anterior, el alelo en común que tienen las hermanas
enfermas es el 9, es el alelo en acoplamiento, que procede de su padre.
Z- El alelo 5 → El alelo en acoplamiento es el 5 porque II-2 y II-3 de nuevo son enfermas y tienen en
común el alelo 5, que solo puede proceder de su padre. Además su hermano (II-4), que no ha heredado
el alelo 5, es sano.
b) ¿Qué alelos marcadores están en acoplamiento y cuales en repulsión con el locus de la enfermedad
en II.2?
X- 9;2 → En acoplamiento 9 y en repulsión 2.
Y- 9;6 → En acoplamiento 9 y en repulsión 6.
Z- 5;2 → En acoplamiento 5 y en repulsión 2.

PROBLEMA 5: Se analizó el posible ligamiento entre una enfermedad de herencia autosómica dominante
(enfermedad poliquística renal) y un polimorfismo situado en el gen de la globina alfa, en el cromosoma 16,
en una serie de familias de Inglaterra y Dinamarca, con los siguientes resultados:

¿Están estos dos loci ligados?¿A que distancia de recombinación (cM)?

2 locis está ligados cuando la frecuencia es <50%, lo que significa que no se está ligando al azar. Por otra
parte, cuando el LOD SCORE está por encima de 3, significa que los locis están ligados.

Como nuestro LOD SCORE es de 25,85 (superior a 3), los locis están ligados. Como la frecuencia de
recombinación sin 0,05 = 5%, la distancia de recombinación será de 5cM.
¿Se debe la enfermedad a mutaciones en el mismo gen de la globina alfa? Razona tu respuesta.

El polimorfismo está ligado al gen, lo que no sabemos es con qué alelo se hereda, pero sí que se debe la
enfermedad a mutaciones en el mismo gen de la globina alfa.

Inciso: Como los valores que nos dan son negativos, significa que es más probable que se produzca al azar y
no porque están ligados.

PROBLEMA 6: En la familia que representa la genealogía de abajo se presentan dos casos con
neurofibromatosis tipo I, un desorden genético con un modelo de herencia autosómico dominante. En el
diagrama se muestra el genotipo de los individuos para un polimorfismo con dos posibles alelos (1 y 2) que
se encuentra a una distancia de 2cM del gen NF-1 que es el responsable de la enfermedad.

a) ¿Podemos determinar si el individuo III-1 va a desarrollar a enfermedad? ¿Con qué fiabilidad?

El alelo que está en acoplamiento con la enfermedad es el 1, porque el niño teniendo 1;2 es enfermo y
su hermana teniendo 2;2 es sana.

Sabemos que va a estar enfermo con una probabilidad del 98%, pues el polimorfismo se encuentra a
2cM del gen.
PROBLEMA 7: El padre de Sergio (I-1) sufre distrofia miotónica, una enfermedad autosómica
dominante fruto de la presencia de mutaciones en el gen DMPK. La madre de Sergio (I-2),
desgraciadamente sufre un síndrome de hipercolesterolemia que también presenta un patrón de
herencia autosómico dominante, debido a mutaciones en el gen LDLR. Sergio sufre ambas patologías.
Calcula la posibilidad que tiene Sergio de tener descendientes con una o ambas condiciones teniendo en
cuenta que ambos genes se encuentran en el cromosoma 19 a una distancia de 30 cM.

Sergio puede producir 4 gametos, si fuera un diagrama de Punnett de una enfermedad de herencia
mendeliana normal, la probabilidad de producir cualquiera de estos gametos sería la misma, un 25 %.
Sin embargo, este no es el caso, porque los genes están ligados y no se segregan de forma
independiente, con lo cual hay dos gametos que vana ser más probables que los otros dos gametos, que
son Dl y dL . Estos gametos son más probables porque es la fase en la que estaban estos alelos en los
parentales

¿cuánto más probables son? Dl vienen juntos del padre de Sergio y dL vienen juntos de la madre de
Sergio, para que se generen los otros dos gametos tendría que haber recombinación entre ambos
locus, la frecuencia de recombinación va a depender de la distancia a la que estén, que en este caso es
30 cM, lo que quiere decir un 30% de frecuencia de recombinación, por lo que en un 15% se va a
generar el gameto DL y en un 15% el gameto dl. Por tanto, la frecuencia con la que se producen los
otros dos gametos va a ser un 70% (35% cada uno).
 BLOQUE VII

TEMA 16- BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA COMPLEJA

HETEROGENEIDAD DE LOCUS

Un gen tiene 2000/3000 nucleótidos para tener unos 1000 aminoácidos, cada nucleótido puede cambiar en
tres direcciones. Por lo menos tenemos 9000 posibles mutaciones, por lo que esa mutación de reversión de
manera espontánea caiga justo en el aminoácido que estas inactivando y caime la manera en la que estaba
ese aminoácido y lo revierta, tiene una probabilidad muy muy baja.

A pesar de que en esta familia el albinismo presenta una herencia

mendeliana simple, cuando lo cruzamos con albinos de otra familia, de otra
localización geográfica y que probablemente tengan la mutación en otro
gen, encontramos dos personas albinas que presentan una descendencia
normal. Esto es lo que se conoce como fenómeno de complementación.

Se habla de fenómeno de complementación cuando la perdona homocigota para un alelo inactivante mutante
de un gen B, mientras que la otra persona es albina por que tiene la mutación inactivante en el gen A. Al
cruzarse se genera un doble heterocigoto, que no tiene genotipo.

Esto se puede dar en aquellas enfermedades que tienen heterogeneidad de

locus, pero NO se da en las enfermedades que presentan heterogeneidad
alélica. La diferencia es que la primera es la misma mutación se debe a
alteraciones en distintos genes y la alélica se refiere a que la misma enfermedad
se debe a distintas mutaciones en el mismo gen, extremadamente frecuente en
las enfermedades humanas.

No se da complementación cuando la enfermedad tiene heterogeneidad de alelo (distinta mutación

inactivante) ya que se produce un heterocigoto compuesto que desarrolla la enfermedad. Se trata de ser
heterocigoto de dos versiones distintas a la versión del genoma de referencia.

EPISTASIS

La epistasis es cuando el genotipo de un gen condiciona la expresividad del fenotipo de otro gen; es decir, se
tiene un gen con una mutación que determina un carácter y ese carácter se expresa o no dependiendo de que
genotipo tenga en otro gen distinto.

EJEMPLO: Epistasis recesiva simple. La calvicie androgénica se produce por mutaciones en el gen del receptor
de andrógenos y presenta una herencia recesiva ligada al cromosoma X. El color rubio de pelo puede venir
determinado por mutaciones recesivas en el gen KITLG en el cromosoma 12.

En este caso tenemos un cruce entre un hombre con pelo

con la versión no mutada del gen; sin embargo, es
heterocigoto para la mutación inactivante de pelo rubio.

Tiene descendencia con una mujer rubia porque es homocigota para el gen inactivante y es heterocigota para
la mutación que condiciona la calvicie androgénica, probablemente heredada de su padre.
Aquellos individuos que hereden la versión del gen de la calvicie dan igual que exprese el otro genotipo. Puesto
que, al ser calvos da igual que sean rubios o morenos. La expresión de un gen enmascara la expresividad de
otro; en este caso, la calvicie enmascara la expresividad del color del pelo.

Esto puede suceder en cualquier proceso en el cual el resultado final depende de muchos pasos intermedios
en el que cada producto es el sustrato del siguiente paso. En el momento que uno de ellos este mutado y
provoque la inactivación de un producto, todos los pasos a continuación quedarán anulados.

APARICION DE FENOTIPOS EXCEPCIONALES

Desgraciadamente muchos caracteres no dependen exclusivamente de que genotipos tenemos en un gen, si
no que, dependen de la combinación de genotipos de múltiples genes. En humanos no se suele dar este tipo
de casos, pero si hay varias situaciones descritas en animales.

A veces, los fenómenos de epistasis hacen que aparezcan fenotipos nuevos/peculiares como es por ejemplo
la cresta de las gallinas. La forma de la cresta de las gallinas depende de dos genes, dependiendo del genotipo
concreto de ambos genes, la cresta tendrá una forma totalmente distinta. (Los fenómenos de dominancia y
recesividad no aplican demasiado aquí.) Encontramos:

Básicamente depende de si se tienen versiones dominantes o recesivas de cualquiera de estos dos genes en
una combinación concreta.

Probablemente uno condicione el tamaño y el otro el número de crestas que aparecen.

BASE MOLECULAR DE LA EPIPTASIS

La mayoría de los procesos moleculares implican la participación de diversas proteínas codificadas por
distintos genes. Si la ausencia de uno de los pasos es responsable de una patología o fenotipo, estos procesos
son susceptibles de presentar heterogeneidad de locus y/o epistasis.

EJEMPLO: la generación de la pigmentación de la piel y el pelo. Esta pigmentación viene determinada por la
combinación de dos pigmentos: eumelanina (marrón oscuro-negro) y feomelanina (anaranjado) que vienen
de un mismo precursor, que a su vez viene de la tirosina.

Esta tirosina pasa por una serie de pasos enzimáticos hasta llegar a la dopaquinona, que a su vez puede
producir eumelanina o feomelanina. Por tanto, si se tiene cualquier mutación en la primera parte (señalado
en rojo) no se produce ninguno de los dos pigmentos, se es albino.

Mutación o alteración en lo señalado en verde hace que la gente sea pelirroja por que producen poco o nada
de eumelanina; pero mayoritariamente producen feomelanina: piel clara, ojos claros. Tiene heterogeneidad
de locus, ya que cualquier mutación inactivante que haga que no se produzca eumelanina hace que las
personas sean pelirrojas.

Sin embargo, esto no es tan sencillo, ya que la inmensa mayoría de las mutaciones que tenemos hacen que el
enzima sea más eficiente o menos eficiente; es decir, que la proteína funcione mejor o peor. De hecho, las
variantes alélicas se pueden clasificar de diversas
maneras según el impacto que tengan sobre la función
del gen. Denominándose:

 Nulimorfos: cuando lo que tiene es una mutación

que hace que deje de funcionar el gen.
 Hipomorfos: proteína o encima funciona a menor
actividad que la versión de referencia.
 Hipermorfos: cuando el gen o la proteína funciona a
mayor actividad o capacidad que la versión de
referencia.
En los procesos en los que están implicados muchos genes, la combinación de variantes hipomórficas e
hipermórficas, dependiendo de la función de cada una, puede dar un resultado final diferente y difícil de
predecir.

HERENCIA CUANTITATIVA

FENOTIPOS CUANTITATIVOS
Cuando un carácter está condicionado por la combinación de alelos hipo e hipermórficos de diversos genes,
se genera una variedad alta de fenotipos en un espectro continuo en una distribución normal.

Cuando tenemos más de dos genes el numero de fenotipos posibles aumenta, el numero de combinaciones y
el número de posibles resultados finales aumenta. Hasta el punto de que lo que tenemos es una distribución
normal.

Este tipo de caracteres son denominados cuantitativos: no son fáciles de describir fenotipos concretos, ya que
tienen una graduación. El tipo de herencia es más complejo de predecir.

EJEMPLO: imaginaros que tenemos 3 genes que condicionan el color de la piel, en los cuales las versiones en
minúscula son variantes hipomórficas, que son colores más claros y las versiones en mayúscula las
hipermórficas, que presentan colores más oscuros. Asumimos que los tres genes tienen el mismo peso, que
son equivalentes.

En el cruce de diagrama de Punnet se indica con colores más oscuros dependiendo del número de alelos que
se tenga hipermórficos, siendo el máximo 6 y la versión más clara cuantos más alelos hipomórficos se tenga.
Por el medio se pone distintos números dependiendo del número de alelos hipermorficos que se tengan.

Con 3 genes salen 6 tonos de piel, sin tener en cuenta epistasias o efectos del ambiente. Si tuviéramos 4 genes
el numero de variantes asciende a 9; es decir, a medida que vamos aumentando los genes aumentan la
cantidad de tonos diferentes.

Se estima que unos 400 genes están implicados en la

pigmentación de la piel en humanos, por lo que la cantidad de
tonos diferentes que se pueden obtener es muy grande. Al
menos 10 de ellos ejercen un peso muy fuerte sobre la tonalidad
de la piel.
Hay una noción por ahí que establece que las personas de raza blanca y de piel oscura provienen de ancestros
comunes. Mentira, no hay ninguna evidencia científica. La gente desarrolla piel oscura por evolución
convergente por la cantidad de sol a la que están expuestos.

Las personas europeas se cruzaron varias veces con poblaciones africanas y poblaron distintas partes del
planeta. Si todas las personas de piel clara fuéramos todos procedentes de una población, todas las personas
del planeta menos las de África serian piel clara. Sin embargo, la distinción geográfica de personas de piel
oscura coincide con el número de horas de sol.

Esto quiere decir que las personas más expuestas al sol desarrollan una piel mas oscura y las personas menos
expuestas a él, desarrollan una piel mas clara. Se debe a evolución convergente que quiere decir que distintas
poblaciones de piel oscura se vuelven de piel clara, de manera independiente en paralelo. No hay ningún
motivo que nos haga pensar que genéticamente tenemos más relación con unas personas de Finlandia a que
con personas de Senegal.

Un sudafricano blanco o de piel clara, probablemente sea más parecido genéticamente a un sudafricano de
piel oscura que a un finlandés.

REGRESION A LA MEDIA
En caracteres cuantitativos, el cruzamiento de individuos con un determinado fenotipo extremo, si no están
emparentados, suelen generar individuos con fenotipos intermedios por la generación de heterocigotos para
los loci implicados. Este fenómeno se denomina regresión a la media.

Durante muchas décadas la descendencia era mucho mas alta que los progenitores, lo cual se asociaba a algún
tipo de fenómeno genético raro de selección, cuando la realidad era el ambiente.

El ambiente en la época de los 80 en España fue la Guerra Civil, la gente se moría de hambre. La alimentación
de la gente era muy penosa, lo que les hacia tener una menor estatura, a medida que la alimentación fue
mejorando la gente volvía a adquirir mas altura. No por tener menores genes, sino por tener una alimentación
adecuada.

La regresión a la media se da por que dos personas altas pueden ser altas por dos motivos distintos, como
tener versiones hipermórficas de genes distintos y cuando se cruzan, generan heterocigotos para esas
expresiones que hacen que sean intermedias entre los dos.

DEFINICIÓN DE FENOTIPO. EFECTO UMBRAL

Un facto que muchas veces se desprecia, pero es importante es como se define el fenotipo para determinar
el tipo de herencia. Podemos erróneamente pensar que el tipo de herencia que tiene un gen depende de la
mutación en ese gen o de gen que estemos hablando y su influencia sobre un carácter, pero NO es verdad.

El principal determinante del modelo de herencia que tiene una enfermedad es cómo definimos esa
enfermedad.

EJEMPLO: La Anemia falciforme: deficiencia en la hemoglobina que hace que el hematocrito tenga una forma
rara y que acumule menos hemoglobina.

Los homocigotos para la versión no mutada tienen un hematocrito

normal, los que presentan homocigosis para la versión mutada tienen
una herencia grave y aquellos heterocigotos tienen una expresividad media de la enfermedad, se dice que
padecen una anemia leve.

Esta herencia puede ser dominante, si la definimos como tener o no anemia o una enfermedad codominante
si distinguimos entre anemia grave y reconoce el fenotipo intermedio de anemia leve.

Definimos umbral al nivel en el que determinamos que un carácter cuantitativo representa un fenotipo
diferente. También hace referencia a la actividad mínima en un determinado proceso antes de observar un
fenotipo concreto. En otras palabras, es el grado de actividad de una enzima por el que debajo del cual
considero que tiene una actividad menor.

¿CÓMO SE EXPLICA LA HERENCIA MENDELIANA EN ENFERMEDADES HUMANAS?

Cuando una copia funcional de un determinado gen es suficiente para mantener una función suficiente de la
proteína, la herencia del carácter resultado de esta función presentara una herencia recesiva. Esto es lo que
se denomina como HAPLOSUCIENCIA, una sola copia del gen activo es suficiente para realizar la función.

FIBROSIS QUÍSTICA: es una enfermedad recesiva, por lo que podemos tener

portadores en donde tenemos una mutación inactivante de ese gen que no
desarrolle la enfermedad por que la versión normal del gen es suficiente como
para que la persona no tenga problemas.

Por otro lado, cuando una copia funcional de un determinado gen no es

suficiente para mantener una función suficiente (HAPLOINSUFICIENCIA) o
cuando la presencia de una proteína no funcional afecta a la función de la
proteína funcional (dominante negativa), la herencia será dominante.

 SINDROME DE MARFAN: se trata de una haploinsuficiencia, la mutación en

un solo gen ya hace que la producción de fibrilina no sea suficiente para
evitar la aparición de una patología.

Cuando un proceso tiene múltiples pasos que son esenciales para la generación
de un producto final esencial para la generación del carácter, tenemos
heterogeneidad de locus. En la inmensa mayoría de las enfermedades todas
tienen heterogeneidad de locus.

Muchas enfermedades son poligénicas o monogénicas en función de si lo

defines de una manera u otra.
 BLOQUE VIII: IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE SUSCEPTIBILIDAD EN ENFERMEDADES COMPLEJAS

TEMA 17: INFLUENCIA DEL AMBIENTE EN EL FENOTIPO

Muchas veces tendemos a pensar que la genética es determinista y que todo lo que nos pasa es debido a la
genética, cuando en realidad la gran mayoría de las veces, predecir el carácter de una enfermedad y su
fenotipo es muy complejo de determinar solo por la genética.

¿Cómo puede ser que dos organismos tan diferentes como una larva y una mariposa tengan el mismo
genoma? Porque tienen el mismo genoma, pero diferente transcriptoma.

El ambiente tiene mucha influencia sobre los caracteres. Por ejemplo, el desarrollo de la diabetes o nuestra
altura están muy condicionadas por nuestra alimentación.

Otro factor muy importante es la radiación solar, para caracteres como el color del pelo o de la piel. La
radiación solar puede hacer que tengamos fenotipos como los que están determinados genéticamente
(cambios de pelo castaño a rubio). Además, el tono del pelo también puede cambiar por la exposición a tóxicos
del ambiente. De hecho, en medicina forense muchas veces se analiza el pelo cuando se quiere ver la
exposición a determinados compuestos.

Como sabemos, el tabaco es un carcinógeno que causa unas 6.5 millones de muertes en el mundo. Si fumamos,
vamos a tener mucho riesgo de desarrollar enfermedades como cáncer, sin tener en cuenta la predisposición
genética.

EXPRESIVIDAD VARIABLE

Existen muchas enfermedades de expresividad variable, en las que el fenotipo observado en los individuos no
es homogéneo. Uno de los factores que mas influyen en la expresión es el ambiente.

Una posible explicación de la expresividad variable es que el gen en cuestión que se asocia con el carácter no
es la única variable que afecta al fenotipo y este se puede ver influenciado por otros genes (epistasis), por el
ambiente, o el azar.

Si tenemos un gen que nos predispone a sufrir hipercolesterolemia familiar, y tenemos expresividad variable
según el ambiente y factores epistasicos, podemos definir si esa persona es normal o supera el umbral. Muchas
veces la penetrancia viene determinada por lo que yo defino como enfermedad, ya que la expresividad
variable hace que algunos individuos muestren un fenotipo por debajo del valor umbral y sean indistinguibles
de las personas sin fenotipo.

PENETRANCIA INCOMPLETA

Se define como penetrancia de un fenotipo a el porcentaje de individuos con el genotipo asociado a ese
fenotipo que desarrollan la enfermedad o fenotipo. Si ese porcentaje es distinto al 100%, decimos que el
fenotipo tiene penetrancia incompleta. Se ve frecuentemente en herencias dominantes (las enfermedades
mendelianas en gran parte presentan penetrancia incompleta).
Un ejemplo es la polidactilia, que es de herencia dominante y penetrancia incompleta. Solo el 80% de las
personas que heredan la mutación (1 o 2 alelos) acaban teniendo dedos de más. El 20% restante no presentan
la enfermedad.

Esto hace que no podamos hablar de seguridad de que una persona tenga una enfermedad, si no que
hablamos de riesgos. Depende del peso genético que tenga esa mutación, aumentará más o menos nuestro
riesgo de padecer la enfermedad asociada.

Ejemplos de penetrancia incompleta:

Ejemplos de expresividad variable y penetrancia incompleta son los síndromes de cáncer familiar. La herencia de
determinados alelos aumenta el riesgo de padecer tumores pero el número, localización y gravedad de los mismos
dependen de la exposición a mutágenos y al azar.

- Cáncer de mama familiar: en muchos casos tenemos genes inactivantes de un gen de reparación del
DNA, por lo que acumulamos más mutaciones de lo normal y desarrollamos un tumor. Sin embargo,
hay un factor ambiental y de azar, que puede hacer que el riesgo aumente, pero no significa que
necesariamente vayamos a desarrollar el cáncer. Lo más frecuente es tener mutaciones en BCRA1 o
BCRA2, y el 50% de estos casos resultan en un cáncer.
- Neurofibromatosis tipo I, Algunos pacientes solo muestran manchas o pecas mientras que otros
pacientes desarrollan tumores malignos.

DETERMINACIÓN DEL PESO GENÉTICO O AMBIENTAL EN LA APARICIÓN DE UNA ENFERMEDAD

AGRUPACIÓN FAMILIAR

La primera forma es observar la segregación familiar. Asumimos que gente de la misma familia comparte los
mismos alelos. Se calcula el riesgo relativo contando casos familiares sobre el riesgo que tengo de desarrollar
la enfermedad si tengo algún paciente afectado. Cuando el riesgo en una familia es mayor que el riesgo en la
población, se dice que hay agrupación o agregación familiar.

Se ha visto por ejemplo que los hermanos de gente afectada con problemas mentales tienen mucho mas riesgo
de estar enfermos también; es decir, hay agrupación familiar. Ejemplo: hay 150 veces mas de probabilidades
de tener autismo si tu hermano/a lo tiene).

La falta de agregación o agrupación familiar normalmente descarta un papel importante del genotipo en la
aparición del fenotipo, pero la presencia de agrupación familiar no necesariamente demuestra la presencia de
un componente genético importante. Esto es así porque además de compartir genes, los familiares también
comparten el ambiente: dietas, exposición a contaminantes etc. Entonces muchas veces la agregación familiar
en sí misma no es indiciador de que haya un componente genético importante en la enfermedad.
ESTUDIOS EN GEMELOS

Se define la HEREDABILIDAD como el % del fenotipo que puede ser explicado por el genotipo y se puede calcular
estudiando el grado de concordancia en el fenotipo entre distintos tipos de gemelos.

Se estudiaban gemelos dicigóticos (pueden ser tan distintos como 2 hermanos normales, porque vienen de
dos óvulos diferentes, comparten el 50% de la identidad genética), y monocigóticos (genéticamente iguales,
vienen del mismo ovulo). Si ahora estudiamos el nivel de concordancia entre ambos tipos de gemelos,
esperamos más concordancia en los monocigóticos. Cuanto mayor sea, mayor es la probabilidad de que esa
enfermedad tenga mucha importancia genética.

Él cálculo de la heredabilidad es muy complejo, pero en los estudios de gemelos normalmente se estima de la
siguiente manera. El valor va desde 0 (correlaciones iguales) a 1 (correlaciones muy diferentes).

r es el grado de correlación en la medida de un determinado carácter cuantitativo entre gemelos

monocigóticos (MZ) y gemelos dicigóticos (DZ). En caracteres cualitativos también se puede usar el grado de
concordancia. Una diferencia grande entre ambos valores es indicativo de un fuerte peso de la genética en la
variación del fenotipo.

GEMELOS SEPARADOS AL NACER

Otros casos que también han sido muy útiles en el estudio de la heredabilidad genética son los gemelos
separados al nacer, pues nos permiten separar el ambiente de la genética. Una gran concordancia indica que
hay un peso importante de la genética, porque asumimos que al no haber crecido en el mismo sitio, el peso
del ambiente no es tan importante.

NIÑOS ADOPTADOS

En contraposición con los estudios anteriores, podemos estudiar el peso del ambiente en la aparición de un
fenotipo estudiando con miembros adoptados no relacionados genéticamente con los padres.

Los niños adoptados no están relacionados con los niños naturales, y cualquier correlación de caracteres entre
ellos indica que hay gran influencia ambiental. Y viceversa, una gran discordancia entre hermanos
genéticamente relacionados y hermanos adoptados es indicativo de un fuerte peso genético en la aparición
del genotipo.

ERRORES TIPICOS EN LOS ESTUDIOS GENETICOS DE GEMELOS

- Cumplimiento de las asunciones: Muchas veces el ambiente no es exactamente el mismo entre dos
hermanos viviendo en la misma familia o tan distinto entre hermanos separados al nacer (hobbies
distintos, relación con sus padres…). Tampoco se tiene en cuenta el ambiente intrauterino, que puede
estar relacionado con la aparición de algunas enfermedades (exposición de la madre a tóxicos,
golpes…)
- Sesgo de comprobación: las familias con un gemelo afectado son más propensas a acudir a un
genetista para hacer un estudio. Si la familia no tiene casos de la enfermedad no tienen esa motivación
para participar.
 - Sesgo de seguimiento: Una persona afectada es más probable que tenga conocimiento sobre otros
miembros de la familia afectados que una persona no afectada.

MALINTERPRETACIONES DE LA HEREDIBILIDAD

1. La heredabilidad no determina que porcentaje de personas tienen la enfermedad por razones

genéticas.
- Si yo digo que en la obesidad la heredabilidad es del 20%, no quiere decir que el 20% de las
personas obesas lo sean por cuestiones genéticas. Los genes pueden explicar un 20% de las
diferencias que hay en la obesidad entre personas que en principio tendrían que desarrollar
el mismo grado de obesidad si la heredabilidad fuese del 100%. Un 80% de mi obesidad es
ambiental, y un 20% es de acuerdo a la combinación de genes que tengo, no que el 20% de
las personas obesas lo son por razones genéticas.
2. No indica el % de penetrancia de un determinado genotipo.
3. No indica el riesgo que se tiene de padecer una enfermedad si un familiar cercano la tiene, eso es la
agregación familiar o riesgo relativo para desarrollar una enfermedad, pero no la heredabilidad.
4. No puede indicar el tipo de herencia, el número de loci responsables, ni la relación entre los loci.
Estamos diciendo que un 20% de mi carácter lo puede explicar la combinación de alelos que tengo,
bien sea alelos de un gen o de 27 genes.
- Muchas veces se interpretan las enfermedades con heredabilidad alta como enfermedades
monogénicas mendelianas clásicas, y no es así. Si nos dicen que la esquizofrenia tiene una
heredabilidad del 40%, nunca vamos a poder predecir quién va a padecer la enfermedad
haciendo estudios genéticos, quiere decir que los genes juegan un papel importante en el
desarrollo de la enfermedad; pero no nos da información sobre que genes son, cuantos, su
herencia…

ESTUDIOS DE ASOCIACION

Cuando una patología o carácter tiene un fuerte componente ambiental (el componente genético es bajo), el
genotipo puede variar el RIESGO de desarrollar una patología, pero frecuentemente no es ni SUFICIENTE ni
NECESARIO para padecerla.

Lo que se representa son mutaciones que tienen un efecto

muy alto en una patología (mutaciones inactivantes en el
albinismo, por ejemplo), pero que por definición son raras en
la población. Son poco frecuentes porque al no aportar
ninguna ventaja evolutiva, no han sido favorecidas por la
selección natural. Además, estas personas tienen menos
capacidad de reproducirse, y por lo tanto de transmitir estos
genes.

En el otro extremo tenemos alteraciones de secuencia comunes en la población pero que tienen un efecto
pequeño sobre la patología. Normalmente, estas mutaciones son las que estudiamos en los estudios de
asociación. Es decir, patologías o caracteres comunes (obesidad, color de ojos o pelo, capacidad de detectar
la secreción de espárragos en la orina…), que vienen condicionados por muchos genes, cuyo peso individual
es muy pequeño.
Entonces, esas variantes lo que determinan es el riesgo de desarrollar la enfermedad, y eso es lo que hacen
los estudios de asociación, estudiar la variabilidad común de la población, para ver si somos capaces de
entender el peso de la genética en los caracteres.

Para ello mucho se han desarrollado proyectos como el que veremos a continuación.

PROYECTO 1000 GENOMAS

Proyecto de colaboración internacional entre 2008 y 2015 liderado por el European Bioinformatics Institute
(EBI) en Inglaterra. El objetivo era encontrar la mayor parte de todas las variantes de secuencias presentes al
menos en el 1% de la población humana. Para ello, se propuso secuenciar el genoma completo de 1000
individuos representativos de todas las poblaciones humanas.

Al final se han secuenciado más de 2500 individuos “normales” (sin patologías) de 26 poblaciones humanas.
El proyecto ha identificado alrededor de 40 millones de polimorfismos en las distintas fases del proyecto. Se
estima que de media cada individuo tiene un polimorfismo cada 1 Kb aproximadamente, lo que supone unos
3 millones de cambios de media por cada individuo.

Los mismos impulsores del proyecto 1000 Genomas iniciaron en 2010 el proyecto United Kingdom 10.000
genomas (UK 10 K). El proyecto propone estudiar 4000 personas sin problemas de salud graves y 6000
personas con problemas de salud de posible origen genético. El objetivo del proyecto es determinar aquellos
factores genéticos que puedan tener un papel importante el desarrollo de patologías.

ESTUDIOS DE ASOCIACION DE GENOMA COMPLETO (GWAS)

Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) buscan identificar en todo el genoma polimorfismos
que puedan estar asociados a enfermedades comunes en la población. Buscan polimorfismos que muestren
una frecuencia significativamente distinta en la población que muestra una determinada patología frente a la
población general. Para ello determinan el genotipo de decenas de miles de personas divididas en dos grupos.

Cojo un grupo de personas muy numeroso y los dividimos entre los que tienen el fenotipo o enfermedad y los
que no. Estudiamos los polimorfismos que tienen en cada caso. Si esa posición no tiene nada que ver con el
desarrollo de la patología, la frecuencia en ambos grupos tiene que ser igual.

Si asumimos que X polimorfismo se asocia con el desarrollo de la enfermedad, una de las variantes entre todas
las demás va a estar claramente más representada en uno de los dos grupos. Se asocia a esa variante con el
desarrollo de la enfermedad.

¿Por qué esto ha sido tan útil en los últimos años?

Porque nos puede llegar a situar que genes o rutas moleculares están involucradas pueden estar implicadas
en esta patología. Si vemos que la frecuencia es distinta, podemos asumir que ese polimorfismo está cerca en
el genoma del gen responsable o determinante de la patología, estos genes están ligados. Si estudiamos la
HTA y vemos que hay un polimorfismo asociado en una determinada región del cromosoma 7, miramos los
genes cercanos y está cerca el gen que codifica para la proteína de LDL, decimos que hay mutaciones en este
gen que determinan la enfermedad.
POSIBLES MOTIVOS PARA LA ASOCIACIÓN

1. Causa directa: Un determinado polimorfismo afecta a la función de un gen o de su producto funcional

aumentando el riesgo a desarrollar una enfermedad.
2. Efecto epistásico: La presencia de un determinado polimorfismo puede favorecer que la persona con
una determinada enfermedad sobreviva o lleve una vida más normal.
3. Estratificación poblacional: Si un determinado carácter está más presente en una población concreta,
todos los polimorfismos más frecuentes en esa población mostrarán asociación positiva con el
carácter.
o Imaginemos que seleccionamos a una población en concreto, un grupo de judíos Ashkenazi,
por ejemplo. Tienen mayor riesgo de padecer obesidad que el resto de la población por alguna
razón; por su cultura, alimentación o región etc. Esas personas, aparte de compartir cultura,
comparten variantes genéticas porque se reproducen entre ellos.
Si ahora estudiamos esas variantes genéticas podemos pensar que determinadas variables
tienen algo que ver con el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, esto no es así; nos están
mostrando un grupo étnico que por su ambiente y sus hábitos corren mayor riesgo de ser
obesos.
Estos factores son muy importantes a la hora de corregir cualquier asociación que estudiamos,
por eso necesitamos poblaciones muy grandes y mirar muchas variables de ambiente, para
asegurarnos de que los grupos son comparables.
4. Ligamiento: El polimorfismo no tiene ningún efecto biológico sobre el individuo, pero se encuentra
muy cerca de las variantes genéticas que realmente condicionan un carácter.

Todos estos estudios, que son muchos, están dentro del GWAS catalog. Como decimos, esto ha sido muy útil.
Ejemplo: las variantes ApoE (épsilon 4) y el Alzheimer. Esto se interpretó como que el hecho de tener esa
variante era determinista para el desarrollo de la enfermedad, lo cual era incorrecto. Es cierto que aumentaba
el riesgo entre 3-5% de desarrollar Alzheimer, pero hay que establecer el riesgo en la población normal per se,
para saber si es un riesgo elevado o no. También se descubrió que otros factores como el deporte, la
alimentación y los hábitos de vida tenían un gran componente en la enfermedad.

Se han hecho muchos estudios de este tipo con la diabetes tipo II, y se han encontrado variantes que aumentan
el riesgo entre 1.3 y 1.5 veces.

Los estudios de GWAS tienen muchos errores de asociación en encontrar gran parte de las causas genéticas
de muchas enfermedades comunes, puesto que la genética NO es determinista.

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN

1. Limitaciones de los polimorfismos estudiados: Sólo aquellos bastante frecuentes (>5%).

Probablemente seleccionados para tener bajo efecto.
2. Algunas enfermedades muy complejas con muchas variantes. Dificultad para definir casos y controles.
Algunas enfermedades de rango dinámico muy amplio.
3. Tipos de polimorfismos estudiados. Las variantes epigenéticas son heredables y no se estudian en los
estudios de GWAS.
4. Algunas enfermedades probablemente son un conjunto de distintas patologías con bases genéticas
distintas.
5. El genotipo no es lo único que afecta al fenotipo. La genómica no lo puede explicar todo
EXPLOTACIÓN COMERCIAL DE LOS RESULTADOS
Esto ha generado mucho dinero, ya que empresas como deCODE o 23andMe han visto que mucha gente
quiere realizarse estos estudios. Estos estudios se basan en GWAS en función del genotipo en un determinado
polimorfismo.

Un ejemplo de estos estudios son las dietas genéticas para perder peso. A través de un análisis de sangre o
saliva se configura un plan nutricional personalizado para adelgazar, que en la mayoría de los casos consiste
en una dieta con altas proteínas, grasas bajas y comer menos. Otta opción es usan el DNA a nuestro servicio
para elegir cosméticos, lo cual está muy extendido. Por ejemplo, se prescribe una crema concreta para piel
grasa, aunque no la tengas y no la hayas desarrollado porque tu DNA indica que eres propenso a ello.

PROBLEMAS BLOQUE VIII: HERENCIA COMPLEJA

PROBLEMA 1. El albinismo es una enfermedad autosómica recesiva que presenta heterogeneidad alélica y
de locus. Laura (II-1), una mujer congoleña, se casa con Daniel (II-2) que ha emigrado al Congo desde
Sudáfrica. Ambos son albinos y tienen un niño que no presenta la enfermedad. Daniel ha estudiado algo de
genética y conociendo la herencia recesiva de la enfermedad sospecha una infidelidad. Dibuja un árbol
genealógico incluyendo a Laura, Daniel y sus padres con los genotipos más probables de todos los
individuos. ¿Existe alguna explicación genética que pueda explicar la herencia sin recurrir a la infidelidad?
Haciendo un estudio familiar, Laura y Daniel descubren que tienen una abuela en común y que los padres
de ambos son en realidad hermanos separados al nacer. Ni Laura ni Daniel conocen casos de albinismo en
sus familias maternas. Modifica el árbol genealógico de acuerdo a esto. ¿Afecta esto a las sospechas que
debe tener Daniel sobre la infidelidad?

Los dos padres son albinos. El albinismo es una enfermedad recesiva y como no tenemos evidencia de que los
padres de Laura y Daniel estén enfermos, asumimos que los padres no tienen la enfermedad. Laura tiene el
gen a asociado a la enfermedad, mientras que Daniel tiene el gen b, ya que al ser de distintas regiones
asumimos que el albinismo se debe a distintas mutaciones. Por tanto, el hijo que no es albino será AaBb, de
forma que es doble heterocigoto y por eso no es albino, a pesar de que sus padres lo sean. La explicación
genética de esta herencia sin recurrir a la infidelidad es la complementación genética.

Después, se realiza un estudio familiar y se descubre que los padres de

ambos en realidad son hermanos separados al nacer. Ni Laura ni Daniel
conocen casos de albinismo en sus familias maternas. Por eso, es poco
probable que la enfermedad venga por esa parte. Ahora, los genotipos
del árbol genealógico cambian. Por tanto, no pueden tener un hijo que
no sea albino. En este caso, la mutación de la familia es la misma y que
el hijo no sea albino se puede explicar con una infidelidad.
PROBLEMA 2. Tanto Lucía (II-1) como Álvaro (II-2) presentan un tipo de sordera congénita que muestra un
patrón de herencia autosómico recesivo. Al hacer análisis genéticos en ambas familias, se descubre que en
ambos casos los padres tanto de Lucía como de Álvaro eran heterocigotos para mutaciones inactivantes del
gen GJB2. Sin embargo, las mutaciones de ambas familias son diferentes. Indica los genotipos probables de
los individuos de la genealogía de abajo y explica qué probabilidad hay de que Lucía y Álvaro tengan
descendientes afectados por la sordera.

A: alelo normal sin mutación

a: distintas versiones mutantes (como son a1 o a2)

Los dos padres de Lucía y Álvaro tienen que ser portadores para que los dos padezcan la enfermedad. En este
caso, el 100% de los hijos de Lucía y Álvaro tendrán un genotipo a1a2, de forma que todos serán sordos. Esto
se debe a que cuando hay heterogeneidad de alelo, no hay complementación. El hijo hereda dos proteínas
mutantes del gen y por eso se desarrolla el carácter. Son dos mutaciones distintas que inactivan la misma
proteína, por eso se desarrolla la enfermedad. No hay complementación de alelo.

PROBLEMA 3. La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad con un patrón de herencia autosómica

dominante que presenta heterogeneidad de locus. La presencia de mutaciones inactivantes en cualquiera
de los genes LDLR, APOB o PCSK9 es suficiente para desarrollar la enfermedad debido a un aumento de los
niveles de colesterol en sangre. El padre de Sergio (II-1) presenta hipercolesterolemia familiar debido a una
mutación inactivante en el gen LDLR. La madre de Sergio también presenta hipercolesterolemia familiar
debido a una mutación inactivante en el gen APOB. Al hacer un estudio genético de Sergio, que también
presenta la enfermedad, se ha podido comprobar que es doble heterocigoto para ambas mutaciones.
a) ¿Por qué no se ha producido el efecto de complementación en el caso de Sergio como ocurre en otras
enfermedades con heterogeneidad de locus?
b) ¿Qué posibilidades tiene Sergio de tener descendencia sin la enfermedad con María (II-2) que no tiene
ninguna historia familiar de hipercolesterolemia?

Para realizar el árbol genealógico, usamos las letras de los nombres de los genes para no tener problemas.
- L: alelo mutado del gen LDLR
- l: alelo normal del gen LDLR
- A: alelo mutado del gen APOB
- a: alelo normal del gen APOB
- P: alelo mutado del gen PCSK9
- p: alelo normal del gen PCSK9
 a) El efecto de complementación no se ha producido debido a que se da un fenómeno de epistasia. la
función de los dos genes no es independiente, ya que el fenotipo de un gen afecta a los demás. La
complementación no es posible porque la enfermedad es dominante y la complementación siempre
se da en enfermedades recesivas.
b) Para calcular la posibilidad de que Sergio y María tengan descendencia sin la enfermedad, usamos un
diagrama de Punnett. Como ningún individuo del árbol tiene la versión mutada del gen PCSK9,
podemos eliminar los alelos pp a la hora de hacer los cálculos. María (no tiene historia familiar) aporta
gametos la (ya que suponemos que no tiene ningún gen mutado), mientras que Sergio, que es doble
heterocigoto, aporta cuatro tipos de gametos: LA, La, Al y al. La probabilidad de aportar cada gameto
es de ¼, ya que no se dice nada acerca de que los genes estén ligados y tengan probabilidades distintas.

LA La lA la
la LlAa Llaa llAa llaa

La probabilidad de que tengan hijos sin la enfermedad es del 25% (¼).

PROBLEMA 4. En una determinada población existen variantes alélicas en tres genes que están relacionados
con el desarrollo del color del pelo. El gen TYR codifica una proteína involucrada en la conversión de Tirosina
a dopaquinona (un precursor necesario para la síntesis tanto de eumelanina como de feomelanina). En esta
población se encuentran una versión funcional (A) y una versión nulimórfica (a). El gen M1CR codifica un
receptor que permite la distribución de eumelanina en distintas partes del cuerpo. En esta población
encontramos una versión hipomórfica del gen (b) que reduce la cantidad de eumelanina en el pelo sin
afectar a la acumulación de feomelanina provocando que las personas homocigotas sean pelirojas. Por
último, en esta población se encuentra una versión hipermórfica del gen MITF (C) que aumenta la
producción de eumelanina y por tanto en heterocigosis está asociada a la producción de tonalidades de
cabello más oscuro frente a su versión habitual (c) que genera color castaño de cabello.
a) Indica el color del pelo que tendrán los distintos individuos de la siguiente genealogía.
b) ¿Qué distintos fenotipos de color de pelo se pueden generar en la generación IV y en que
proporciones?

Hay que tener en cuenta que la versión nulimórfica no funciona, la versión hipomórfica funciona poco y la
versión hipermórfica funciona más.
 a) Los colores de pelo de los individuos del árbol serán:
- I.1: castaño, ya que tiene A, B y cc que es la versión normomórfica del color castaño.
- I.2: castaña, por la misma razón.
- II.2: albina, ya que tiene las dos versiones nulimórficas (aa).
- II.1: pelirrojo, ya que tiene la versión bb que hace que no funcione el receptor de eumelanina.
- III. 1: castaño, ya que tiene cc que es la versión normomórfica del color castaño.
- III.2: morena, ya que tiene una versión hipermórfica del gen C.

b) Para calcular los distintos fenotipos del color de pelo en la generación IV, se usa el diagrama de
Punnett. El padre da lugar a 4 gametos y la madre da lugar a otros 4 gametos.

ABC ABc aBC aBc

ABc AABBCc AABBcc AaBBCc AaBBcc
Abc AABbCc AABBcc AaBbCc AaBbcc
aBc AaBBBc AaBBcc aaBBCc aaBBcc
abc AaBbCc AaBbcc aaBbcc aaBbcc

Por tanto, los fenotipos resultantes son:

- 4 albinos. Los aa minúsculas son albinos, no dependen de b y c. (4/16 = 1/4).
- 0 pelirrojos. Los bb minúscula son pelirrojos, pero no hay ningún bb.
- 6 castaños. Genotipo cc (6/16).
- 6 morenos. Debido al alelo C (6/16).

La epistasia hace que las descendencias mendelianas esperadas no se cumplan, ya que la expresión de unos
genotipos afecta a la expresión de otros.

PROBLEMA 5. Si en una determinada población existen 4 versiones hipermórficas en 4 genes implicados en

un carácter cuantitativo; asumiendo que todas las versiones son equivalentes en su influencia sobre el
fenotipo final y que el valor de actividad de los 4 genes es aditivo, ¿cuántas variables fenotípicas podemos
encontrar en la descendencia de dos individuos cuadruple-heterocigotos?

AaBbCcDd x AaBbCcDd

Si tenemos variantes hipermórficas, va a ser más o menos fenotipo dependiendo de las variables
hipermórficas.

¿cuál sería el máximo valor cuantitativo?

AABBCCDD → aabbccdd

8 alelos hipermórficos → 0 alelos hipermórficos

Si los cuatro son equivalentes, ¿cuáles son las posibles combinaciones?

Siendo el 8 el grado más alto de polimorfismo, y el 0 el más bajo, hay 9 fenotipos posibles (8 y no 9 porque el
0 cuenta).

Si nos preguntase por proporciones de cada fenotipo, habría que hacer el diagrama de Punett lo cual en este
caso sería larguísimo.
PROBLEMA 6. Estima la penetrancia de la siguiente enfermedad autosómica dominante.

La penetrancia genética es la proporción de individuos con un genotipo concreto que manifiestan el fenotipo
asociado.

Si la herencia es autosómica dominante, el genotipo de los individuos podría ser Aa o AA.

Como es probable que haya penetrancia incompleta, tampoco se podría decir 100% cuáles son homocigotos
y cuáles son heterocigotos.

I.I (padre): tiene que ser aa, porque no presenta la enfermedad.

I.II (madre): podemos deducir que es Aa porque hay hijos sanos.

II.I (primer hijo): tiene que ser Aa porque su nieta presenta la enfermedad, sin embargo, él no presenta el
fenotipo por la penetrancia incompleta.

II.II: aa (es poco probable que también tenga una enfermedad tan rara).

II.III (segundo hijo): también tiene que ser Aa porque su hijo presenta la enfermedad (y es poco probable
que en una enfermedad tan rara la enfermedad se la haya transmitido la mujer con la que tiene el hijo), sin
embargo, tampoco presenta el fenotipo por la penetrancia incompleta.

II.IV: aa

II.V : aa
II.VI (tercera hija): también tiene que ser Aa, no puede ser AA porque su padre es aa, y en este caso sí que
presenta la enfermedad

II. VII: aa

II. VIII (cuarta hija): siguiendo el mismo razonamiento, tiene que ser Aa.

Entonces:

¿ Individuos que presentan el genotipo compatible con la enfermedad? 11

¿Individuos que presentan el fenotipo asociado al genotipo? 6

Por tanto, la penetrancia es 6/11.

PROBLEMA 7. En la siguiente tabla se muestran los grados de concordancia entre hermanos monocigóticos
(MZ) y hermanos dicigóticos (DZ) en distintas enfermedades. Ordena las enfermedades de mayor a menor
de acuerdo al grado de heredabilidad.

Miramos la diferencia de concordancia entre MZ y DZ, si no hay diferencia entre ellos lo puedo achacar a un
mismo ambiente. Si hubiera algo genético implicado debería haber una diferencia genética grande. Es por
esto, que la enfermedad con mayor grado de heredabilidad es la D, puesto que es donde hay una mayor
diferencia entre las concordancias lo que se puede asociar al componente genético.
 BLOQUE IX (Tema 1)

TEMA 18. TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO GENÉTICO

ESTUDIOS CITOGENÉTICOS

Los estudios de citogenética necesitan CÉLULAS (cito=célula). En ocasiones estas células necesitan estar en
división celular (cariotipo en metafase). Si se quieren estudiar alteraciones somáticas, es necesario extraer las
células del TEJIDO de estudio. Para estudios de alteraciones germinales se suelen estudiar células de sangre
periférica.

OBTENCIÓN DEL CARIOTIPO:

Necesitamos células vivas y enteras, para un cariograma tienen que estar todos los cromosomas de la célula
juntos y que se condensen. Para que esto pase, el DNA tiene que estar dentro del núcleo de la célula y la célula
se tiene que estar dividiendo.

En adultos estas células vivas normalmente son de la sangre, concretamente de la línea blanca porque la roja
no tiene núcleo.

En el diagnóstico prenatal se coge de las células

que forman la placenta, de trofoblasto de o del
líquido amniótico, porque no vamos a pinchar al
embrión para sacarle sangre en desarrollo.

Se crecen en cultivo para que se dividan. La

metafase dura muy poco, así que sería muy
improbable mirarlo directamente y encontrar
células en este fase. Por eso, se las trata con
colcemida, un inhibidor del huso mitótico, así
que se paran en los cromosomas condensados
en metafase y podremos ver sus cromosomas
por el microscopio.

CARIOGRAMA
La colocación de los cromosomas humanos en un ordenación especial de acuerdo a su tamaño y posición del
centrómero se denomina CARIOGRAMA. El bandeo se da de acuerdo a marcajes con productos químicos
específicos. En principio van ordenados por tamaño salvo los cromosomas 21 y 22. También se pueden
clasificar por la posición del centrómero y por el patrón de bandas.

El Giemsa es el patrón de bandas mas común, y depende de la secuencia completa de DNA, concretamente
de la concentración de C y G, frente a A y T, y como la secuencia de cada cromosoma es distinta, el patrón de
bandas es distinto.

El patrón de bandas Giemsa es distinto al patrón de bandas de cualquier tinción. No es siempre el mismo
patrón independientemente de que tiñamos con Giemsa u otra cosa.

1
El cromosoma 19 tiene unas 60 megabases, unos 60 millones de nucleótidos. Ver una deleción de por ejemplo
6000 nucleótidos (6 kilobases)sería imposible, así que el cariograma no vale en ese caso para nada.

El cariograma solo sirve para ver si hay cromosomas de más o de menos. Salvo que la mutación sea síndrome
de Down, no sirve para nada más. Quizás en una robertsoniana en los telocéntricos podría servir, pero
tampoco es lo mas adecuado. El % de cosas que podemos ver en un cariograma es minúsculo. Ni siquiera
aneuploidías de trozos de cromosomas.

FISH
FISH (Fluorescence in situ hybridization) consiste en la hibridación de una sonda fluorescente complementaria
a una región concreta del ADN. Esto nos permite identificar el número de copias y la localización de una región
concreta del ADN. No necesita células en división, se puede hacer con células en interfase.

Las sondas de FISH suelen tener 8-9 kilobases. Tampoco nos permite ver cosas como deleciones de dos
nucleótidos, o sustituciones porque la sonda hibrida igual con detalles como estos.

Puedo detectar cosas grandes, deleciones grandes, trisomías…

Además, necesito saber dónde estoy mirando porque necesito

hacer una sonda con una secuencia concreta, pero solo me dice si
lo que estoy buscando está o no está, pero no puedo ver más
alteraciones.

La ventaja es que se puede hacer sobre cromosomas metafásicos

pero no es imprescindible.

ESTUDIOS MOLECULARES
Los estudios moleculares necesitan muestras de ácidos nucleicos (DNA o RNA). Estos ácidos nucleicos pueden
ser extraídos de casi cualquier muestra o líquido biológico, a diferencia de los estudios citogenéticos. Además,
no necesitamos que las células estén vivas o completas.

Si busco mutaciones germinales da igual donde las busque porque van a estar en cualquier parte de mi cuerpo,
pero hay estudios en los que esas alteraciones no están en todos los tejidos, por ejemplo, el cáncer, que es
una de las enfermedades genéticas por excelencia.

En conclusión, para estudios de alteraciones de DNA somáticas o, sobre todo, para estudios de expresión de
RNA es necesario extraer el material del TEJIDO concreto que se quiere estudiar.

Se pueden hacer biopsias de casi cualquier parte del cuerpo.

Los tejidos tienen una organización celular compleja, no son homogéneos.

A nivel de cantidad de DNA sí que puede ser más homogéneo, pero a nivel de expresión, cada tipo celular
tiene un patrón de expresión génica particular. Hay que tener mucho cuidado con el origen y pureza de la
muestra, sobre todo para estudios de alteraciones somáticas (cáncer) o para estudios de expresión (RNA).

2
TECNICAS DE DIAGNOSTICO GENÉTICO

REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA, PCR

La PCR fue desarrollada en los años 80 por Kary Mullis. Se basa en la progresión de varios ciclos de desnaturalización,
hibridación y extensión, en cada uno de los cuales la polimerasa va generando copias de nuestra región de interés. .- Es
extremadamente sensible, rápida y específica y se usa regularmente en el diagnóstico clínico habiendo sustituido a
muchas técnicas anteriores

Antes de este hallazgo, ya existían técnicas de síntesis de DNA in vitro, pero el gran problema que se tenía era
que entre cada ciclo las polimerasas se inactivaban debido a las altas temperaturas. Entonces, Kary Mullis
pensó que, si había organismos resistentes a temperaturas extremas, sus polimerasas tenían que estar
preparadas para trabajar en esas condiciones. Aisló la polimerasa Taq, que no se inactiva en la PCR.

Esto supuso que se pudiese sintetizar en poco tiempo muchas copias de un segmento concreto de DNA. Si no
fuese por la PCR, tendríamos que partir de una muestra muy grande o cultivar muchas células in vitro.

Hasta entonces los estudios genéticos se basaban básicamente en FISH y cariogramas, con sus limitaciones;
por lo que el desarrollo de la PCR impulso en gran medida el campo de la genética.

Como sabemos, en una PCR hay varios ciclos que se dividen en:

- Desnaturalización, se separan las dos hebras complementarias del DNA para permitir el acceso de los
cebadores.
- Hibridación, los cebadores hibridan con las regiones de secuencia complementaria en nuestro molde
- Extensión, la polimerasa sintetiza DNA a partir de los cebadores generando una hebra complementaria
al molde.

El truco de la PCR es usar 2 oligos con orientación reversa, que hibridan cada uno en una de las dos hebras
molde. Si ponemos dos primers que anidan en la misma dirección, no vamos a obtener producto.

Uno de los factores a tener en cuenta es la temperatura de hibridación, que depende del contenido de C y G,
ya que generan 3 puentes de hidrogeno (no 2 como A y T). La otra variable a tener en cuenta es el tiempo de
extensión, cuanto tiempo dejamos que la polimerasa copie. Estas moléculas nuevas que he generado van a
servir de molde para el siguiente ciclo, luego tenemos que dar tiempo a que se copie.

La repetición de este proceso durante varios ciclos genera la producción exponencial de nuestro fragmento
de interés. Además, las secuencias más largas (como las que se generan en el primer ciclo) crecen de manera
lineal.

3
¿Cómo lo aplicamos en el diagnostico?

Normalmente lo tenemos que combinar con otra técnica como la electroforesis, detectamos mutaciones o
variante por su tamaño, como pueden ser los STR.

RT-PCR
Una técnica muy utilizada es la RT-PCR, donde en vez de usar DNA, usamos RNAm como molde. Para esto el
mRNA se convierte primero a cDNA (solo exones), y ya se hace la PCR. La conversión de RNA a DNA en nuestras
células en muy raro, pero algunos virus tienen como genoma RNA y lo tienen que convertir a DNA en su ciclo
de infección. Esto es gracias a una enzima especial, la transcriptasa reversa (de ahí el nombre de la técnica).
No confundir la RT-PCR con la real time PCR (qPCR).

Esta transcriptasa reversa también necesita un oligo. Lo normal es usar un oligo de timinas, ya que como
sabemos, el mRNA cuenta con una cola de poli A en el extremo 5’. También existen oligos de 6 nucleótidos
random, que sirven para copiar cualquier RNA.

Si copiamos desde el oligo T, podemos tener problemas al copiar genes que estén alejados del 5’ y que la
polimerasa introduzca errores.

PCR CUANTITATIVA (qPCR)

Esta PCR detecta cambios en la abundancia del molde, luego si tenemos mucho molde de partida, con los
mismos ciclos tendremos muchas más copias que en la muestra normal. Un ejemplo sería el síndrome de
Down, donde tenemos 3 copias molde, por lo que el producto de la PCR será más abundante.

Según la cantidad de DNA, dividimos la reacción en 3

fases:

- Fase 1, cantidad de DNA por debajo de límite de

detección. En este tiempo no detectaríamos
ningún cambio en la cantidad de producto.
- Fase 2, hay un crecimiento exponencial con cada
ciclo.
- Fase 3, se da la saturación de la reacción.

Si intentamos detectar cambios en la cantidad de producto es

importante saber en qué fase de la reacción estamos. En la reacción
amarilla tenemos más molde, luego va a llegar a la fase 3 con un
menor número de ciclos, mientras que, en la reacción roja vas a tener
al final el mismo número de copias, pero con un mayor número de
ciclos de PCR, tarda más tiempo en estancarse.

Esta técnica es cuantitativa porque durante la PCR se añade un

compuesto que se intercala con el DNA y que es fluorescente, de
forma que la cantidad de fluorescencia es proporcional a la cantidad
de producto de la PCR en cada ciclo.

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Si analizamos las curvas de la amplificación, las curvas más a la izquierda generan más copias con menos ciclos,
hay más cantidad viral en la muestra.

Además, podemos identificar el número de ciclos necesarios para llegar a un nivel concreto de fluorescencia
8Ct). Cuanto más DNA molde, menos ciclos necesitaré. Es cuantitativo porque hemos dicho que el crecimiento
de las moléculas producto es exponencial en cada ciclo y es proporcional a la fluorescencia en cada caso.

También podemos calcular le diferencia de expresión entre dos muestras.

De hecho, esto es lo que se hace en el diagnóstico del SARS- Cov 2. Haciendo una PCR, amplificamos varias
regiones del genoma del virus y analizamos los productos. Definimos como positivo a partir de un número
mínimo de copias. Este número tiene en cuenta la contaminación que pueda haber, es posible que hay
partículas víricas en el aire y al coger la muestra se contamine, por lo que habría amplificación (aunque muy
poca).

Una crítica hacia esta técnica de detección del COVID-19 es que la cantidad de DNA que extraemos en cada
prueba no es la misma, por lo que los CT (ciclos que necesito para llegar a un nivel concreto de fluorescencia)
pueden variar.

PROBLEMA PCR:

Las cajas corresponden a los exones y las líneas a los intrones, se tienen varios posibles primers o cebadores.

A) Identifica las dos parejas de cebadores que generarían un fragmento de 300 pb en una PCR usando DNA
no genómico como molde.

El 2 y el 6, el 1 y el 7.

B) ¿Qué tamaño de fragmento generaría una PCR usando los cebadores 1 y 6 en una PCR usando DNA
genómico como molde? ¿Y en una RT-PCR usando mRNA como molde?

600 pb en el caso de PCR. Si utilizamos RT-PCR se quitan los intrones, quedan los exones, por lo tanto, 300.

C) Identifica la pareja de cebadores que generarían un fragmento de 500 pb en una RT-PCR realizada
usando mRNA como molde.

El 1 y el 5. De la misma forma se eliminan los intrones puesto que el RNAm no tiene intrones, por ello al hacer
la RT-PCR solo quedan los exones.

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SECUENCIACIÓN

Reacción que permite determinar el orden de nucleótidos en una

secuencia de DNA. El método de secuenciación inicial era el de
Sanger (desarrollado en 1977), que se basa en la copia del DNA con
la DNA polimerasa y un primer en el lugar donde queremos
empezar a leer. Se usan dNTPs y ddNTPs, que carecen del grupo
3’OH, al introducirse en la molécula de DNA la reacción se para ya
que no se puede añadir el siguiente dNTP.

Hacemos 4 reacciones distintas y en cada una ponemos una

pequeña cantidad de un tipo de ddNTPs (A, T, C o G), cada uno en
un tubo distinto. Obtenemos múltiples copias de diferentes
longitudes en cada tubo. Como hemos añadido los ddNTPs, los
fragmentos obtenidos en cada tubo acabaran en el nucleótido
concreto que hayamos añadido en cada caso. Si esto lo corremos
en un gel podemos ir leyendo la secuencia.

En la actualidad no se hacen 4 reacciones distintas, si no que se hace una única reacción usando dNTPs
marcados por fluorescencia, de forma que cada uno emite un pico de luz que nos permite conocer la
secuencia. Comparando los picos de luz que emiten podemos detectar una mutación o variante de un gen.

La secuenciación capilar es muy buena en general, pero para detectar mosaicos es más difusa.

CHIPS GENÉTICOS

Un Chip de DNA es un soporte sólido que contiene, en distintas localizaciones espaciales, oligonucleótidos
(sondas) con una secuencia conocida complementaria a una región de interés en una muestra biológica.

Una muestra de DNA/RNA se marca típicamente con un componente fluorescente y se hibrida con el chip.
Aquellas regiones con secuencia complementaria a alguna de las sondas del chip se quedarán fuertemente
unidas a estas sondas resistiendo los lavados y provocando una señal estable en esta sonda directamente
proporcional al número de moléculas unidas.

¿Para qué puedo usar un chip?

GENOTIPAR
Para GENOTIPAR: identificar el genotipo de una muestra. Se unen covalentemente o bien sondas específicas
de alelo o sondas que permiten la extensión de una base para identificar el alelo concreto. Esta tecnología nos
permite interrogar millones de posiciones en un solo test.

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Por ejemplo: ponemos 2 oligonucleótidos, una con una C y otra con una G. Si hibrida solo con uno es
homocigoto para un de las dos (sabemos cuál de las dos variantes es porque nosotros mismos hemos diseñado
el chip), y si hibrida en los dos es heterocigótico.

Desventaja: NO podemos detectar cualquier tipo de alteración, ya que tu mismo tienes que diseñar los oligos;
por lo cual, solo podemos detectar lo que estemos buscando. En la secuenciación sí que podemos ver cualquier
tipo de alteración (aunque muchas veces encontremos variantes de significación incierta), aquí solo lo que
busquemos inicialmente.

Se usa frecuentemente para hacer estudios de GWAS, para estudiar todas las variantes entre poblaciones con
una patología y los que no la tienen. De hecho, hay chips para detectar enfermedades con mutaciones
recurrentes.

Ejemplo: Hay empresas que venden kits comerciales que detectan 36 mutaciones causantes de la fibrosis
quística, que cubren el 80% de los casos que aparecen en el norte peninsular. El DNA del paciente de
desnaturaliza y se hibrida con sondas de oligonucleótidos específicos con las 36 mutaciones (inmovilizadas en
bandas paralelas sobre tiras basadas en membranas). Si el resultado es positivo, podemos decir que el paciente
tiene FQ; pero si es negativo solo podemos descartar que tenga una de las 36 mutaciones que se buscan con
este test, no que no tenga FQ. Es decir, solo podemos mirar y confirmar lo que hemos incluido en el chip.

HIBRIDACIÓN COMPARATIVA DEL GNEOMA (CGH)

Otra de las aplicaciones de los chips utilizadas en diagnóstico prenatal y cáncer. No nos interesa identificar si
tenemos una mutación o no, sino la cantidad de copias de una región del genoma. Si es normal deberíamos
tener dos copias de cada región. Se diseñan sondas para todo lo largo del genoma e incluso evitan zonas
hipervariables y diseñan oligos que cubran todo lo largo de todos los cromosomas e hibridan dos muestras.
Marcan el DNA uno de un color y otro de otro. Asumimos en este ejemplo que la muestra “normal” se marca
de rojo y la alterada de verde. Se utiliza como muestra gDNA, DNA genómico.

- Si tenemos la misma cantidad en un cromosoma y otro, brillará en amarillo (misma cantidad de rojo y
verde)
- Si tengo una región donde tengo duplicación en el DNA, hay el doble de probabilidades de que el DNA se
una ahí y por ello, la señal será fundamentalmente verde.
- Si por el contrario tengo una deleción en el DNA problema y por tanto hay una región que no existe, solo
tengo moléculas rojas.

Se detectan cambios en el número de copias del material de

todas las regiones del DNA. Al final utilizamos la misma
plataforma, un chip, pero la información es distinta. Por un
lado, deteminábamos el gneotipo de un individuo por unas
determinadas posiciones, aquí intentamos determinar si hay
mayor o menor cantidad de DNA en una región concreta de un
individuo frente a un control, es decir si hay amplificaciones o
deleciones.

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Se utiliza sustituyendo al cariograma y al FISH en diagnóstico prenatal, puesto que hay sensibilidad mucho
mayor, que depende de cuantas sondas se incluyan y de como de juntas estén. Si en un chip caben millones
de sondas, quizá no se vea tan bien que si hacemos 25 chips de forma que las sondas estén repartidas y se
vean mucho mejor. Esto también afecta y beneficia mucho al cáncer.

ANÁLISIS DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

Los chips son cuantitativos, la cantidad de señal que genera un pocillo es
directamente proporcional al número de copias del molde que se tiene, es decir,
cuantas más moléculas se unan mayor intensidad se produce. Si en vez de utilizar
DNA de partida utilizo RNAm o cDNA generado a partir de RNAm y pongo
oligonucleótidos complementarios, se pueden hacer diferencias de expresión. Se
puede ver si se tienen más copias de la muestra de un gen A frente a un gen B.

IMPORTANTE: No tiene nada que ver la técnica de CGH con los arrays de expresión.
Una cosa es cuantas copias tengo de un gen y la otra cuando mRNA se produce.
Que haya más RNAm no implica un aumento de copias de un gen. La técnica de
expresión de RNA es transcriptómica y se utiliza microarray, formalmente esta
técnica no es genética. Se confunde porque también se puede hacer una
hibridación combinada y producir señales de fluorescencia con esta técnica.

Un ejemplo es el análisis de expresión génica en el cáncer de mama. Los arrays de expresión génica se están
utilizando mucho en ya que es una forma fácil de mirar los 20 000 genes de una sola vez. Otra formade mirar
la expresión génica sería con qRT-PCR, pero el problema es que se hacía gen a gen. Por ello se empezaron a
ver estudios comparando grupos de muestras para ver cuales se parecían más entre ellas a nivel
transcriptómico. Si tenemos dos pacientes que a nivel transcriptómico se parecen, predigo que se
comportarán igual en resistencias a tratamiento, pronóstico, etc.
En cáncer de mama se vieron muchos pacientes, se hizo el array de expresión estableciendo distintos tipos de
cáncer de mama. Ha permitido tratar a las mujeres de distinta forma según el tipo que tengan, ya que
responden de distinta forma. Se realiza un estudio que se llama mama print. Se miran 70 genes, que permitían
clasificar por completo a los pacientes. En este test se habla de genética cuando es transcriptómica,
comprobamos que los términos se confunden mucho.

TÉCNICAS DE SECUENCIACIÓN MASIVA

Surgen a principios de los 2000 y tienen un principio similar a la secuenciación Sanger. La diferencia principal
es realizar una secuenciación sanger, pero con miles de millones de fragmentos al mismo tiempo. Se generará
la secuencia de cada uno de los fragmentos.

Se tiene dos tipos de información, la secuencia en sí y otra es

la cantidad (es cuantitativo). Combina muy bien las técnicas de
los chips y secuenciación de Sanger. La cantidad interesa para
hacer análisis de expresión. Hay una diferencia fundamental,
en los chips hay sondas específicas, aquí no, la ventaja es que
puedes encontrar genes nuevos, variantes de splicing, etc. Al
tener la secuencia se pueden identificar mutaciones de
cualquier tipo.

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Si se utiliza cDNA se pueden hacer perfiles de expresión, RNA-seq. Si se parte de DNA se pueden identificar
variantes de secuencia y ver mutaciones. Pero hay cientos de aplicaciones utilizando de partida cosas muy
diversas.

ChIP-seq: consiste en meter a secuenciar fragmentos que se inmunoprecipitan utilizando un Ac. específico
que reconoce factor transcripcional unido al DNA, se secuencia y se ven sitios del genoma a los cuales estaba
unido el factor de transcripción. También se pueden utilizar anticuerpos frente a 5-metil-citosina y ver todas
las regiones del DNA que estaban metiladas.

¿cómo funciona la secuenciación masiva? Se llega al núcleo y encontramos una molécula de DNA que va a ser
copiada por la DNA polimerasa, igual que en la secuenciación Sanger. Se aportan nucleótidos fluorescentes y
se puede ver cual se incorpora ya que cada uno de ellos tiene asignado un color. Se tienen muchos pocillos y
en cada uno de ellos se siguen los destellos de luz a tiempo real que sigue una cámara y un sistema de
ordenador. Se genera un inmenso puzzle que se tendrá que reconstruir.

Esta nueva tecnología tiene la flexibilidad de hacer muchas cosas que antes utilizábamos con otras tecnologías.
Tiene otra cosa muy relevante y es que al genera una secuencia de manera individual, se puede encontrar
pequeñas cantidades de moléculas con secuencia discordante. Se puede encontrar DNA mutado en un
porcentaje pequeño de una muestra, es decir, tiene mucha sensibilidad.

9
 BLOQUE IX

TEMA 19- ASESORAMIENTO GENÉTICO

¿Por qué es importante conocer las técnicas diagnósticas?

Siempre se llevan a cabo en una consulta, a una persona que tiene sintomatología con enfermedad genética
rara (niño). Quiere saber si su hijo tiene una enfermedad y como se llama. La mayoría no tiene tratamiento,
entonces, ¿por qué es importante ponerle nombre si no vamos a poder darle un tratamiento específico?
Beneficios:

- Consejo genético, si tiene una mutación concreta se sabe que los padres o alguno de ellos son portadores,
o bien es una mutación de novo. Posibilidades que los padres tengan otro hijo con la enfermedad.
- Sanitario y psicológico permite que la persona tenga una vida “normal”, los padres ya saben lo que
esperan. Saber los síntomas, prevención, modo de vida, prevención etc. Permite ponerse en contacto con
asociaciones del síndrome.
- Puede entrar en ensayos clínicos con tratamientos experimentales.

SENSIBILIDAD-ESPECIFICIDAD

Una cosa muy importante sobre cualquier test es la dualidad, especificidad sensibilidad:

• La sensibilidad es la ausencia de falsos negativos, nunca va a decir que no tiene la enfermedad si la

persona está enferma. Detecta muy bien a los enfermos.
• La especificidad es la ausencia de falsos positivos, nunca va a decir que se tiene la enfermedad sino la
tiene. Detecta muy bien a los sanos.

Son conceptos contrarios, nos interesa en el Covid o ébola por ejemplo un test sensible, da igual que digas
que la tiene si no la tiene. Es un test con falsos positivos, poco específico.

Test específico, test de cáncer de mama, no se va a someter a una cirugía a una persona que no lo necesite.
Si da positivo, tiene 100% cáncer de mama, pero vas a perder a gente que lo tenía y no la diagnosticas. Se debe
encontrar un equilibrio entre las dos situaciones. Un ejemplo es el cribado prenatal, se hace un test bioquímico
para detectar a cualquier persona de tener un embrión con anormalidades genéticas, es muy sensible,
cualquier mujer que tenga dudas va a dar problema. A continuación, se hace una técnica específica, la
amniocentesis.
ELECCIÓN DE LA PRUEBA DIAGNÓSTICA

La sensibilidad y especificidad afecta directamente a la elección de la prueba diagnóstica. En esta tabla tenemos las
distintas pruebas diagnósticas de las que hemos hablado (la ha leído entera).

• Ejemplo: Síndrome de Williams Microdeleción en 7q (OMIM #194050). Se caracteriza por un retraso mental y
estenosis aórtica supravalvular causada por la falta de elastina. La deleción suele ser de entre 1.5 y 1.8 Mb en
el cromosoma 7q11.23 que contiene aproximadamente 28 genes. Incidencia 1/7500 – 1/10000.

PRUEBA: La prueba de elección sería FISH, lo más sencillo y barato. Además, la deleción es demasiado pequeña
como para hacer un cariotipo, por eso hacemos un FISH de la región de interés. Otras pruebas que se podrían
hacer sería un CGH, aunque no tendría mucho sentido porque ya tenemos una zona candidata bastante clara,
así que no es necesario mirar todo el genoma. Si no encontraras nada dentro de esa región ya se plantearía
mirar otras. Se podría hacer incluso PCR cuantitativa con oligos de esa zona, si tiene una deleción y solo tiene
una copia, la PCR necesitaría más ciclos para conseguir la cantidad de DNA que quiero. FISH señalamos una
región del cromosoma que no esté alterada (Ej:sonda verde) y la zona de interés con otro color (Ej:rojo). Si hay
solo un punto rojo y 2 verdes, significa que tiene síndrome de Williams.
 • Ejemplo: Paciente adulto de 35 años. Presenta tumoración en nervio periférico, probablemente schwannoma
en miembro inferior izquierdo. Antecedentes familiares de neurofibromatosis tipo 2(NF2). Esta enfermedad se
produce por la inactivación por mutación del gen NF2. Es una enfermedad de herencia dominante.

PRUEBA: La prueba que se hizo fue PCR del gen NF2 y secuenciación capilar. No tenemos ninguna mutación
específica por lo que no podemos hacer una sonda específica como FISH porque hay muchas mutaciones que
pueden inactivar el gen (en otras patologías como anemia falciforme que hay una mutación muy recurrente, la
mayoría de los afectados tienen una mutación concreta y entonces sí se puede hacer FISH pero aquí no). Si no
sé qué mutación hay lo que tendríamos que hacer es secuenciar, secuenciación capilar o NGS.

Los genes están divididos en intrones y exones, como normalmente los intrones son 10 veces el tamaño de ls
exones, solemos centrarnos en exones, pues además es la zona codificante y es donde suelen producirse
mutaciones que tengan efecto. Lo que se hizo fue tomar una muestra de DNA de sangre periférica (al ser una
mutación germinal da igual de donde saquemos la muestra) y se hicieron primers para los 16 fragmentos que
correspondían a la zona codificante y al principio y final de los intrones (donde se encuentran sitios de
splicing).

Con esta técnica de secuenciación capilar e identificación no se han encontrado mutaciones que puedan
explicar l neurofibromatosis tipo 2 en el paciente. ¿Podemos descartar que la persona tenga
neurofibromatosis tipo 2? El test genético ha salido negativo, sin embargo, por PCR no se puede detectar una
deleción del gen entero porque tenemos dos alelos del gen y , por tanto, no puedo saber si uno me falta.
Además tampoco hemos secuenciado el gen entero, podría ocurrir que la mutación responsable esté en otro
sitio.

Entonces se recomienda al paciente hacer un estudio de grandes deleciones y replicaciones en el gen NF2. Al
final resultó que el paciente tenía una deleción del gen completo, por eso el test genético había dado negativo.

IMPORTANTE: NORMALMENTE UN TEST GENÉTICO NEGATIVO NO DESCARTA NADA.

MUTACIONES DE SIGNIFICADO INCIERTO

CÁNCER DE MAMA

BCRA1 es un gen que participa en la reparación del DNA, si está alterado se acumulan muchas mutaciones y acaban
produciéndose tumores de mama y ovario (cuantas más mutaciones, más probabilidad de cáncer). La probabilidad de
desarrollar cáncer de mama cuando tienes una mutación inactivante de BCRA1 es del 50%.

La mutación en los genes BCRA1 y BCRA2 en los casos de cáncer de mama, se descubrió de manera simultánea por un
grupo americano y un grupo europeo. El grupo americano guardó ese conocimiento y lo patentó, y , por tanto, hay que
dar autorización a cada persona que quiera realizar ese test (En EEUU pagan unos 3000-5000€ por ello).Sin embargo, el
grupo europeo lo protegió, lo patentó y luego lo liberó en Europa. En Europa cualquier compañía puede hacer un test
de BCRA sin pagar patente y también está cubierto por la seguridad social si hay sospecha familiar.

Dice que Angelina Jolie ha hemo más por el cáncer de mama que muchos clínicos. Muchos habrán oído hablar del gen
BCRA1 y su implicación en cáncer de mama gracias a ella. Además, se hizo una mastectomía cuando aún era un tema
muy tabú.
Ejemplo: Vemos en este árbol que tenemos una mujer que padece cáncer de mama a los 57 años. Esta mujer tiene 4
hijas, 2 tuvieron cáncer de mama y han fallecido, la 3ª tiene cáncer de mama y la 4ª hija de momento no ha
desarrollado ningún tumor. La 3ª hija quiere saber si tiene un cáncer de mama de herencia familiar o espontáneo, bien
por saber si su hermana tiene probabilidad del desarrollarlo, o por tenerlo en cuenta a la hora de tener descendencia o
porque es importante saberlo de cara al tratamiento ( el cáncer de mama familiar se trata de una manera totalmente
diferente al espontáneo). El cáncer de mama es muy frecuente, por lo que 2-3 casos no es suficiente para afirmar que
tienes un cáncer de mama familiar, por eso aún habiendo varios casos en una familia, se averigua si se trata de un
cáncer de mama familiar o espontáneo.

Aquí, igual que en el caso anterior, es PCR y secuenciación, pues las mutaciones en BRCA1 y BCRA2 cada familia tiene
las suyas. En este caso, encontraron en la mujer II.3 una mutación intrónica c.6937+594T > G. La empresa solo te dice la
mutación que hay, pero no te dice qué significa eso. Esta mujer tiene un cambio de una T por una G, respecto al
genoma de referencia que se generó en el proyecto de genoma humano. El genoma de referencia está formado por
fragmentos de DNA de distintas personas, por lo que no hay ningún motivo para pensar que ese genoma es mejor o
peor que ninguno de los genomas de la tierra. Por tanto, si yo en una posición tengo una G y el sistema de referencia
tiene una G, en principio no significa nada, pues nadie tiene la misma secuencia que el genoma de referencia.

Todos somos mutantes, cada individuo contiene aproximadamente 3 MILLONES de variantes de secuencia frente al
genoma de referencia.¿ Qué probabilidad hay de que alguno de estos cambios caiga en BCRA2? Pues es bastante
normal que alguna cayera en este gen, por estadística es normal. El hecho de que yo tenga cambio, el hecho de que
tenga mutaciones, no quiere decir que sean patogénicas directamente.

Definimos como mutaciones de significado incierto a aquellas que no somos capaces de determinar si están asociadas
a patología o no.

Con esto lo que queremos hacer ver es que lo normal cuando hacemos un test genético es que aparezca una mutación,
pero pueden ser mutaciones de significado incierto, que no nos aclara nada. Podría ocurrir que esta mujer (3ª hija), que
tiene una mutación en mitad del intrón, tenga una mutación que no produzca ningún efecto. Es decir, tener una
mutación en el gen no significa que sí o sí vayas a estar enfermo.

En este caso la mutación en medio del intrón, sabiendo lo que sabemos de biología molecular, podríamos pensar que
esta mutación es muy difícil que produzca ninguna alteración. Sin embargo, en este caso producía la aparición de un
nuevo sitio de splicing, lo que provocaba que la maquinaria de splicing se equivoque y en vez de hacer la unión de los
exones que tenía que hacer, coge un trozo del intrón. Esto genera un RNAm que da lugar a una proteína que no es
funcional.
¿Qué probabilidad había de predecir esto a priori? Más bien cero. En este caso, una mutación en el gen BCRA1 y
teniendo cáncer de mama su madre y sus hermanas, era bastante obvio que en este caso la mutación si iba a producir
enfermedad, pero en otro caso en el que no hubiera antecedentes en la familia esta sería una mutación de significado
incierto, no sabemos a priori qué va a ocurrir.

SÍNDROME DE WEST

Mucha gente piensa que por poder secuenciar ahora el genoma entero, vamos a poder determinar la base genética de
todas las enfermedades. Ahora vamos a ver un ejemplo de cómo eso a veces no es tan sencillo.

Sospecha de síndrome de West, el cual se ha asociado con mutaciones en al

menos 30 genes distintos y es un síndrome que está asociado con
predisposición a ataques epilépticos desde niños y acaban muriendo jóvenes.
En este caso, una mujer que había tenido dos hermanos enfermos y solicita
consejo genético para quedarse embarazada. La enfermedad tiene una
herencia recesiva, y ella quiere saber si es portadora, para saber si tiene que
seleccionar embriones para tener hijos.

Como el síndrome de West tiene una gran heterogeneidad de locus (puede

estar causada por mutaciones en muchos genes), se decide secuenciar el
exoma completo de todos los miembros de la familia (~ 6000 €).

Ya tengo la información ahí, por lo que en teoría la respuesta ya la tienes. Habría que dedicarse a buscar cosas que
estén presentes en los hermanos en homocigosis que no se encuentren en las hermanas ni en los padres o buscar
mutaciones de novo que tienen los hermanos y no las hermanas (es raro dos mutaciones de novo pero podría ser).

Lo que ocurre tras secuenciar es que se identifican mutaciones en un poco más de 1400 genes. No hay mutaciones
candidatas que segreguen con la enfermedad en ninguno de los 30 genes con los que se ha asociado la enfermedad.
Había también mutaciones en al menos otros 20 genes distintos que segregan adecuadamente con la enfermedad pero
ninguno de los genes está relacionado con ninguno de los síntomas de la enfermedad que se segrega.

Por lo cual, después de todo esto seguimos igual que al principio, no tenemos respuesta para esta mujer. La mujer tiene
muchas mutaciones, sus hermanos también pero asociadas al síndrome de West NO que sepamos. Seguro que alguna
de las mutaciones es, pero no sabemos cuál es.

A veces, aunque parezca que ya podemos secuenciar el genoma entero y que va a ser todo muy fácil, no es así. Todo
esto asumiendo también que la enfermedad tenga una componente genético alto, porque un síndrome que se define
por ataques epilépticos recurrentes, probablemente pueda darse por muchas causas distintas, incluso por el medio
ambiente. Para que veamos lo complicado que es esto, igual ninguna de todas estas mutaciones que se ha encontrado
es causa del síndrome, igual alguna mutación predispone de alguna manera al desarrollo de la enfermedad y luego hay
algo más que es lo que acabe de disparar la enfermedad (Ej: golpes durante el desarrollo embrionario) y que no se
puede ver en la genética.
CALCULO DE RIESGO CON GENOTIPOS DESCONOCIDOS

¿Cómo hacemos asesoramiento genético en familias cuando no sabemos qué mutaciones tienen (que es lo habitual)?
A veces se da asesoramiento genético sin saber qué mutación tiene esa persona o sin saber el gen si quiera en la que se
produce.

1. Cuando sabemos los genotipos de los pacientes, como por ejemplo, en una
enfermedad recesiva, que sabemos que los padres son portadores, yo puedo calcular
cuál es el riesgo de que los padres tengan un hijo afectado ( P= 1/4). Sin embargo, si esas
personas ya tienen, a parte del hijo enfermo, 6 hijos más y ninguno tiene la
enfermedad, ¿Qué probabilidad hay de que el 8º hijo tenga la enfermedad? El mismo, la
P= 1/4 , porque conocemos el genotipo y el hecho de tener 6 hijos sanos no cambia la
probabilidad de que el último sea enfermo, a pesar de que los 6 anteriores son sanos.

2.En este caso tenemos una mujer que sabe que es portadora de una enfermedad recesiva, pues con su anterior pareja
tuvo un hijo enfermo. Esta enfermedad recesiva tienen en la población una probabilidad de ser portador de 1/22. Esta
mujer tiene hijos con otro individuo y quiere saber qué probabilidad tiene de tener un hijo con la enfermedad.

Para ello multiplicamos la probabilidad de que el padre sea portador ( 1/22) por la
probabilidad de que la madre sea portadora (sabemos seguro que es portadora,
luego p=1) y por la probabilidad de que siendo los dos portadores el hijo sea
enfermo, que haciendo el diagrama de Punnet saldría P = 1/4 .

1 1 1
P (hijo enfermo) = 𝑥 𝑥1 =
4 22 88

3. Si la pareja del caso anterior, tiene ya 6 hijos sin la enfermedad, ¿el riesgo de tener un hijo afectado sigue siendo el
mismo? O dicho de otra manera ¿La probabilidad de que el padre sea portador sigue siendo la misma? La probabilidad
será menor, tendremos más evidencia para decir que el riesgo de ser portador es menor. Por estos datos, pensamos
que es más probable que NO sea portador a que lo sea. Para saber cual es la probabilidad verdaderamente, haciéndolo
de manera matemática, entra en juego la probabilidad condicionada.

PROBABILIDAD CONDICIONA L
La probabilidad condicional son los casos en los que la probabilidad de un suceso B ( en este caso tener 6 hijos sanos),
se ve influenciada por diversas opciones, en este caso, que el padre sea portador (A1) o que no lo sea (A2).

Es la probabilidad de que ocurra un suceso (B), asumiendo que se ha producido un suceso (A). Ej: Probabilidad de que el
hijo sea enfermo (B) suponiendo que el padre sea portador (A).

Así lo explica en la diapositiva: En los casos en los que la probabilidad de un suceso B se ve influenciada por diversas
opciones de un suceso A, se denomina probabilidad condicional de B dado A1 [ P(B|A1 ) ], a la probabilidad del proceso
B dando por hecho que se da el suceso A1.
Ejemplo: En este caso tenemos una enfermedad autosómica dominante y queremos saber la probabilidad de tener
descendencia con la enfermedad. La madre sumimos que es aa porque no tiene la enfermedad y es AD. En este caso
si el padre es enfermo tenemos 2 sucesos A posibles:

• A1→ El padre es heterocigoto. (Aa). Si el padre es heterocigoto, el hijo puede heredar el alelo mutante o no,
por lo que la probabilidad de estar enfermo siendo su padre heterocigoto es P= 1/2 (Hijo puede heredar A o a
con un 50% de probabilidad).
• A2→ El padre es homocigoto (AA). Si el padre es homocigoto, como el hijo va a heredar un alelo suyo que sí o
sí va a ser el alelo mutante, la probabilidad de que el hijo sea enfermo es P=1

TEOREMA DE LA PROBABILIDAD TOTAL

Dado un conjunto de sucesos A (A1 … A n ) que condicionan la probabilidad de que ocurra un suceso B; la probabilidad
de que ocurra el suceso B es la suma de los productos de la probabilidad de cada suceso A por la probabilidad
condicionada de que ocurra B habiéndose dado ese suceso A.

Teniendo en cuenta que hay distintas opciones A, lo que tengo que hacer es ver qué opciones tengo, calcular la
probabilidad de cada una de las opciones y sumarlas.

En diagnóstico prenatal, este teorema es útil cuando queremos calcular la probabilidad de que un individuo vaya a
desarrollar una enfermedad o carácter en ausencia de información completa sobre el genotipo de la familia o los
padres

Ejemplo: Suponiendo que el individuo I.1 tiene una enfermedad autosómica dominante muy frecuente ¿Cual es la
probabilidad de que tenga un hijo con la enfermedad?

Si el padre es enfermo y es una enfermedad autosómica dominante, tenemos dos opciones para el genotipo del padre
que sea homocigoto o heterocigoto.

Si la persona tiene la enfermedad 2/3 de probabilidad va a ser heterocigoto y 1/3 homocigoto. Si una persona en la
población tiene una enfermedad autosómica dominante, tengo el doble de posibilidades de que sea heterocigoto a que
sea homocigoto.

1 2 1 2
P (B) = 𝑋1+ 𝑋 =
3 3 2 3

La probabilidad de tener un hijo enfermo es 2/3.

TEOREMA DE BAYES

La teoría de la probabilidad total se aplica cuando aún no ha sucedido el suceso B. El Teorema de Bayes se
aplica cuando ya ha sucedido el suceso B. ¿Cuál es la probabilidad de que haya sucedido B porque haya
sucedido un suceso concreto A? Por ejemplo, una vez que sé que el hijo está o no enfermo, ¿cuál es la
probabilidad de que el padre esté enfermo?

El Teorema de Bayes permite calcular, siguiendo la formulación del Teorema de la Probabilidad Total, una vez
sucedido B, que probabilidad de que B se haya producido como consecuencia de que se haya dado un suceso
concreto A. La manera de calcular esta probabilidad es la siguiente:
𝑃 (𝐴𝑛 /𝐵)∗𝑃(𝐴𝑛 )
𝑃 (𝐴𝑛 /𝐵) = ∑ 𝑃 (𝐴𝑖 /𝐵)∗𝑃(𝐴𝑖 )

Esto es, la probabilidad concreta de que suceda B a través de un determinado An dividido por la probabilidad
total de B como consecuencia de todas las posibilidades de A.

EJEMPLO 1

Sabiendo que II.1 es portador de la enfermedad autosómica dominante y que esta enfermedad tiene una
penetrancia del 75%, ¿qué posibilidad hay de que I.1 sea heterocigoto?

Si la penetrancia fuera del 100% y no del 75%, no habría duda del genotipo del individuo
II.1. Sabiendo que el hombre II.1 es portador de la enfermedad con una penetrancia del
75%, ¿qué probabilidad hay de que el padre sea heterocigoto? Sabiendo que se ha dado
B (hijo sano), solo se puede dar por una de las siguientes opciones.

El individuo I.1 puede ser homocigoto o heterocigoto.

- Si fuera homocigoto: AA (A1), P (A1) = 1/3, P (B/A1) = 1 x 0,25
- Si fuera heterocigoto: Aa (A2), P (A2) = 2/3, P (B/A2) = 1/2 x 0,25

Si el hijo tuviera la enfermedad, se multiplicaría por 0,75 (penetrancia). Sin embargo, como está sano se
multiplica por 0,25.

La probabilidad de que se de A2 (padre heterocigoto) asumiendo B (hijo sano) es:

Por tanto, existe un 50% de probabilidades de que el padre sea heterocigoto.

EJEMPLO 2

El árbol filogenético muestra una pareja con una mujer que porta una enfermedad recesiva (ya que tuvo un
hijo enfermo con el hombre I.1). Después tiene descendencia con un hombre que tenía un riego de 1/22 de
ser portador de la enfermedad. Sin embargo, ya han tenido 6 hijos sanos. Para calcular el riesgo actual de que
el padre sea portador se utiliza el Teorema de Bayes.

Aplicando el Teorema de Bayes, los sucesos son:

- Suceso B: haber tenido 6 hijos sanos (este suceso ya ha pasado).
- Suceso A1: padre portador, P (A1) = 1/22, P (B/A1) = (¾)6 (¾ es la probabilidad
de los hijos sanos, ya que los únicos hijos posibles enfermos son dobles
homocigotos aa o ¼ , el resto son sanos).
- Suceso A2: padre no portador, P (A2) = 21/22, P (B/A2) = 1, ya que si el padre no es portador todos los
hijos van a ser sanos al tratarse de una enfermedad recesiva.

La probabilidad de que el padre sea portador (A1) asumiendo que ya han tenido 6 hijos sanos (B) es:
1 3
𝑃 (𝐴1 /𝐵)∗𝑃(𝐴1 ) 𝑥 ( )6
22 4
𝑃 (𝐴1 /𝐵) = 𝑃 (𝐴1 /𝐵)∗𝑃(𝐴1 )+𝑃 (𝐴2 /𝐵)∗𝑃(𝐴2 )
= 21 1 3 = 0,0084 ó 1/119
𝑥 1+ 𝑥 ( )6
22 22 4

Ahora, el riesgo de que el padre sea portador una vez que ya ha tenido 6 hijos sanos con una mujer portadora
es de 1/119 y no 1/22. Por tanto, el riesgo de tener un niño afectado es 1/119 x ¼.

PROBLEMAS DIAGNÓSTICO/CONSEJO GENÉTICO

PROBLEMA 1. Una mujer tiene dos hermanas que han desarrollado cáncer de mama a temprana edad. Al
hacerle un test genético a la madre de las tres hermanas (que también ha desarrollado cáncer de mama) se
identifica que es portadora de una mutación en el gen BRCA descrita como asociada a cáncer de mama
hereditario. Esta mutación se localiza en el exón 4 del gen BRCA1, consiste en un cambio de una base en el
ADN por otra y, al traducirse, produce una proteína truncada (p. Glu1490Stop). ¿Qué técnica o combinación
de técnicas usarías para determinar si la mujer de estudio es portadora de esa mutación y por lo tanto tiene
un alto riesgo de padecer cáncer de mama?

Si la mujer tiene predisposición a cáncer de mama, será por lo ha heredado, ya que tiene dos hermanas y una
madre con cáncer de mama. Podemos realizar una PCR de esa región a partir de una muestra de sangre y
mandarlo a secuenciar para ver si tiene o no la mutación de la madre. Si queremos ver si las hermanas tienen
la misma mutación, se realiza de la misma forma, realizamos una PCR y se manda a secuenciar, ya que la
mutación que se hereda en la familia es la misma al tratarse de un cáncer de mama hereditario. Si no sabemos
qué mutación tiene la madre, se mandaría a secuenciar todos los genes.

PROBLEMA 2. Muchos tumores humanos se producen por alteraciones grandes en el genoma de ciertas
células de un paciente. Estas alteraciones producen muchas veces ganancias (amplificaciones) o pérdidas
(deleciones) de material genético, lo que se denominan comúnmente cambios en el número de copia.
Señala una técnica que te permitiría detectar este tipo de alteraciones si cuentas con muestras de DNA del
paciente tanto del tumor como de tejido normal y como lo aplicarías en este caso.

La técnica que permite detectar este tipo de alteraciones es el CGH. Marcamos el tejido del tumor en rojo, el
de las células normales en verde y se mezcla e hibrida en un chip. En aquellas zonas donde haya ganancias se
verá el color rojo más que el verde y en aquellas zonas donde haya pérdidas se verá más verde que rojo.
PROBLEMA 3. Un paciente sufre síndrome de CHARGE debido a una deleción en heterocigosis (en uno solo
de los alelos) de los exones 13 al 38 del gen CHD7. Sin embargo, cuando has pedido la PCR + secuenciación
de todos los exones del gen CHD7 los resultados de la secuenciación no evidencian ninguna mutación en el
paciente. ¿Qué posible explicación puede tener este fenómeno? ¿Qué técnica podría haberse utilizado para
encontrar la mutación de este paciente?

Al estar en heterocigosis y realizar la PCR se ha amplificado el alelo que está bien. La técnica que podríamos
haber utilizado para detectar esto es un CGH, ya que hay un cambio en el número de copias. Si supiéramos lo
que estamos buscando y tuviéramos células también podríamos realizar un FISH. Sin embargo, un cariotipo
no porque al tratarse de una deleción tan pequeña no lo vamos a poder ver.

PROBLEMA 4. Hoy en día se puede estimar la capacidad que tiene un tumor de mama de producir metástasis
y de generar resistencias a distintos tratamientos antitumorales mediante la medición de la expresión
(cantidad de mRNA producido) de una lista de 70 genes. ¿Qué tejido tendrías que estudiar es este caso?
¿Qué tipo de material genético es necesario extraer de este tejido? ¿qué técnica utilizarías?

La expresión génica se indica de acuerdo a qué genes se expresan y cuáles no. No podemos usar sangre, ya
que las células de los distintos tejidos expresan distintos genes. Por eso, el material genético que se tendría
que sacar del tejido mamario es RNA (expresión génica). Podemos usar varias técnicas:
- Microarray de expresión con oligonucleótidos para los 70 genes (mamaprint).
- RT-PCR cuantitativa de los 70 genes: 70 PCRs, una por cada gen.
- Secuenciación masiva para medir la expresión génica.

PROBLEMA 5. Calcula la probabilidad de que la mujer II.2 tenga descendencia con la enfermedad
autosómica dominante que está presente en esta familia.

La mujer II.2 tiene un hermano que no tiene la enfermedad. Asumimos si

no se dice nada que hay penetrancia completa. Los padres tienen que ser
heterocigotos, ya que tienen un hijo sin la enfermedad. Por tanto, la
mujer II.2 puede ser homocigota (AA) o heterocigota (Aa).

Para calcularlo usamos el teorema de la probabilidad total. Los posibles

sucesos son:
- B: hijo con enfermedad
- Suceso A1: homocigota madre, P (A1) = 1/3, P (B/A1) = 1
- Suceso A2: heterocigota, P (A2) = 2/3, P (B/A2) = ½

La probabilidad total es B es: P(B) = 1/3 x 1 + 2/3 x ½ = 2/3 ó 0,66.

PROBLEMA 6. En el pedigrí de abajo, Elena (II-1) tiene varios casos en su familia con mutaciones en el gen
BRCA1. David (II-2) proviene también de una familia con varios casos de cáncer de mama por
mutaciones en el gen BRCA2. El cáncer de mama hereditario por mutaciones en los genes BRCA1
o BRCA2 tiene una penetrancia en mujeres de 60 años del 60% y en hombres menores de 60 años
la penetrancia es del 5%. La presencia de mutaciones en ambos genes no aumenta el riesgo de desarrollar
cáncer de mama. Calcula la posibilidad de que Elena y David tengan descendencia portadora de la mutación.

Como no tenemos seguros los genotipos, habrá que usar o el teorema de la probabilidad total y estadística
bayesiana, según lo que nos pida el problema.

SUCESO B: descendencia con mutación.

SUCESO A1: madre portadora

• P(A1) = ½* 0,4 (penetrancia, es portadora pero no tiene la enfermedad) * factor de que el padre no
sea portador (ESTO ES IMPORTANTE NO OBVIARLO) que es 1/2.
• P(B/A1) = 1/2

SUCESO A2: padre portador

• P(A2) = ½ * 0,95* ½
• P(B/A2) =1/2

SUCESO A3: ambos portadores

• P(A3) = ½ * 0,4 *1*0,95

• P(B/A3) = ¾ tienen predisposición a cáncer.

P(B) = 30% probabilidad de que el hijo esté enfermo.

PROBLEMA 7. ¿Cuál es la probabilidad de que III.4 en la siguiente genealogía sea portador de una
enfermedad rara dominante con una penetrancia del 60% que está presente en su familia?

Sabiendo que es sana, ¿Qué probabilidad hay de que sea portadora? En este caso ya sabemos que es sana, y
por ello aplicamos el Teorema de Bayes.

SUCESO B: III.4 sea sana

SUCESO A1: III.4 portadora

• P(A1) = ½ * 0.4
• P(B/A1) = 0,4

SUCESO A2. III.4 no portadora

• P(A2) = 1/2
• P(B/A2) =1

P(A1/B) = APLICAR FÓRMULA= 0.285

PROBLEMA 8. Calcula la probabilidad de que la mujer II.2 sea portadora de la mutación responsable de la
hemofilia que presenta una herencia en esta familia recesiva asociada al cromosoma X.

SUCESO B: 4 hijos sanos

SUCESO A1: mujer portadora

• P(A1) = 1/2
• P(B/A1) = (1/2)4, poco probable, así que en principio
no parece ser portadora.

SUCESO A2: mujer sana

• P(A2) = 1/2
• P(B/A2) = 1
P(A1/B) = APLICAR FÓRMULA= 1/17
 BLOQUE X: GENÉTICA Y SOCIEDAD

TEMA 20: IMPLICACIONES ÉTICAS DE LOS ESTUDIOS GENÉTICOS

¿QUÉ TIPO DE INFORMACIÓN CONTIENE NUESTRO ADN?

Información sensible o privada:

Información sobre origen étnico/geográfico/familiar: tu DNA no solo contiene información sobre ti mismo sino
también sobre tus familiares. ¿A quién pertenece esa información? ¿Tenemos pleno derecho sobre ella?

Ejemplo: cáncer de mama hereditario:

Otro ejemplo es el de la detención de un asesino en serie gracias a que tenían muestras de su ADN. Tenían
también ADN de sus familiares y así fueron capaces de detectar al culpable.

Información sobre predisposición enfermedades: la información de tu DNA puede usarse para calcular tu
riesgo a desarrollar ciertas patologías. ¿Es realmente útil esta información? ¿Puede ser la causa de
discriminación genética? Informa sobre si somos portadores de enfermedades genéticas (esquizofrenia, por
ejemplo). Esto puede ser utilizado por los seguros de vida para subir el precio a ciertas personas. Informa sobre
la distinta sensibilidad a drogas y fármacos.

Hallazgos incidentales son aquellos que son médicamente relevantes pero que no constituían el objetivo
principal de un estudio genético. Pueden tener consecuencias legales muy importantes y un perjuicio
significativo sobre la salud del paciente. Es especialmente problemático si no hay una medida de actuación
clara sobre el hallazgo encontrado. Es por ejemplo el de la determinación de paternidades, herencias y seguros
médicos.

Consentimiento informado. Todos los estudios genéticos deben ser autorizados con un consentimiento
informado en donde el paciente es claramente consciente de qué es lo que se va a consultar en su información
genética, qué uso se va a llevar a cabo con ella y si quiere o no conocer cualquier hallazgo incidental que se
descubra dependiendo de su categoría.
- Origen/Paternidad
- Riesgo patologías que se pueden prevenir
- Riesgo patologías que no se pueden prevenir
Base genética de la existencia de razas humanas: los negros no son más rápidos, ni más fuertes ni nada. No
hay base científica, son iguales que nosotros. Los médicos a los negros en EEUU les dan menos analgésicos
porque dicen que aguantan mejor el dolor pero no es así.
La premisa detrás de todas estas asunciones es que los negros provienen de una línea ancestral diferente a las
personas de piel blanca. Provienen de un ancestro de piel oscura. Es como justifican todo esto pero realmente
es racismo.
El color de la piel es una adaptación: las personas a lo largo de la evolución han acumulado mutaciones que le
adaptaban a la cantidad de luz que recibían en función de dónde vivían. Hay muchos genes implicados que
han cumulado distintos cambios en distintos momentos de la evolución humana. No hay ninguna base
genética para decir que las personas negras son más rápidas, huelen más fuerte o son menos inteligentes. Es
igual de estúpido que decir que los rubios son más tontos o que los de ojos azules son más listos. No es así.

¿Por qué hay estudios que apuntan a diferencias genéticas en afroamericanos?

Ser afroamericano no es lo mismo que ser negro. Un afroamericano es una persona americana con origen
africano. Tienen variantes genéticas diferentes.
- Los negros son los de áfrica, tienen sus mutaciones, y difieren de las de los
afroamericanos.
- Los afroamericanos también tiene sus mutaciones pero vienen de una
población genética concreta de África, viene de la zona marcada en la imagen
de África. Por ello, su ADN difiere de otras personas de otras zonas de África,
de por ejemplo, Sudán o Tanzania.
Por tener la piel oscura no tienen porqué parecerse genéticamente. Una persona senegalesa puede parecerse
igual o más a un norteamericano que una persona de Senegal a una del Congo. Por ser negros y vivir en África
no implica nada. Solo viven en el mismo continente.

La existencia de étnicas y razas es debido a diferencias genéticas no por el color de piel ni ojos ni pelo.

Todo esta información puede producir discriminación por motivos sanitarios.

EUGENESIA VS DISGENESIA
Empezó a finales del siglo IX principios del XX, a la misma época en que se descubrieron las leyes de Mendel
y la biología molecular y la genética comenzaron a tener auge. Surgió el movimiento que se basaba en que:
“si ya sabemos las bases de la genética y sabemos que muchos de los caracteres se comportan de acuerdo a
leyes que podemos predecir, ¿por qué no actuamos? Intervenir conscientemente desde fuera en la
evolución humana.

Había gente muy a favor (gente que no sabía nada de genética) y gente muy en contra (gente que sabía de
genética). Uno de los grandes en contra fue Morgan, que vio los problemas que podía tener esto.

Fue muy universal, pero cogió mucha fama con el movimiento nazi, uno de los que aparte de discutir mucho
sobre este movimiento, actuó. En la II Guerra Mundial se hacían mediciones antropométricas a las personas
para ver si portaban genes óptimos de la raza, pura y aria, genéticamente superior. Como el partido nazi era
de los grandes de los grandes defensores, perdió prestigio y mucha gente intentó convencer a la sociedad de
que era algo que se había inventado el partido nazi y que una vez que terminó la guerra, ya se acabó la
eugenesia. Eso no es cierto.
El gran impulsor realmente era británico, no alemán. Contó con muchos partidarios de los “buenos” de la II
Guerra Mundial, como Churchill, pensadores americanos sobre todo. De hecho, hay muchos escritos, que
asocian el movimiento eugenésico al proyecto genoma humano. Los mismos institutos que se crearon para
fomentar las políticas eugenésicas, luego se convirtieron en genética general, humana, y fueron los grandes
impulsores del Proyecto Genoma Humano.

Estas prácticas eugenésicas estuvieron vigentes en Europa hasta hace bien poco, hasta los años 70 en Suecia
se esterilizaba a gente que contenía genes que no se quería, haciendo que los portadores no se
reprodujesen. Así que, estos movimientos, ni son exclusivos del partido nazi, ni los crearon ellos, ni se
acabaron con la segunda guerra mundial.

PROBLEMAS TEÓRICOS DE LA EUGENESIA:

1. Reducción de la variabilidad genética en las poblaciones humanas. La evolución darwiniana se basa
en la variabilidad genética, así que cualquier cosa que hagamos que la reduzca, automáticamente es
negativo para la evolución y potencialmente nos puede llevar a un desastre evolutivo, por ejemplo,
la anemia falciforme y la resistencia a la malaria.
2. Dificultad en la predicción de la mayoría de los caracteres y patologías: herencia multigénica,
influencia del ambiente, epistasis entre genes…
Hay muchísimos caracteres que no se pueden predecir: color de ojos, inteligencia, alcoholismo…. No
tenemos el conocimiento necesario para manipularlos e influyen de manera muy significante
factores no genéticos.
3. Eficiencia en la eliminación de un único carácter sin afectar al resto de procesos:
➔ Genes ligados: Cuando seleccionamos una variante genética asociada a un carácter externo
evidente podemos “arrastrar” otras variantes cercanas responsables de enfermedades no
evidentes inicialmente.
➔ Genes multifuncionales: Muchos genes tienen diversas funciones en distintas condiciones o
momentos de la vida. Al seleccionar ciertas variantes por su efecto sobre un proceso concreto
no podemos predecir el efecto sobre el resto de los procesos en los que está implicado el mismo
gen.
El conocimiento que tenemos es escaso y las rutas moleculares son muy complejas.
➔ Relaciones epistáticas entre genes: Las funciones de muchos genes están en un equilibrio
preciso seleccionado durante muchos miles de años de evolución. Alterar estos equilibrios
puede tener consecuencias impredecibles, no podemos saber las consecuencias a largo plazo.
Intentar alterar equilibrios es algo muy delicado, y más cuando estamos intentando modificar
algo que a priori no es importante, como el color de pelo o de ojos, pudiendo traer
consecuencias muy graves.

Uno de los argumentos más fuertes de que no deberíamos hacerlo porque no va a salir bien es que
ya lo hemos hecho. Las razas de perros actuales son el fruto de generaciones de selección. El
resultado es que hoy en día la inmensa mayoría no valen para nada genéticamente. En los gatos ha
habido mucha menos selección, aunque llevan domesticados mucho menos tiempo, pero por alguna
razón no nos ha parecido tan ideal el criar gatos de razas tan puras con un aspecto físico concreto.
Un 15% de los perros tiene enfermedades genéticas graves.
Cuanto más pura la raza peor. En cuanto a eficiencia evolutiva, son mucho mejor los perros
mezclados.

4. En caso de que se pudiera hacer, ¿Qué variantes genéticas o caracteres consideramos

objetivamente dañinos para la comunidad y deberían ser eliminados?
 Noticia: Dos mujeres sordas con un defecto genético se sometieron a fertilización in vitro y querían
seleccionar aposta un embrión que también fuera sordo. Ellas defendían que ellas vivían en una
sociedad en que todo el mundo era sordo, y que se habían adaptado a vivir de esa manera,
argumentaban que tener un hijo que oyera con normalidad le iba a suponer un gran problema en su
entorno, que no se iba adaptar, que le iban a despreciar, que no iba a poder tener las mismas
relaciones con las mismas personas que ellas... Era una sociedad cerrada donde todo el mundo era
sordo y no les gustaba la gente que no era sorda.
Esto se hizo también para seleccionar a la gente para que no fuera gay. El argumento que utilizaban
era que una persona gay tenía muchos problemas de adaptación y sufría mucho.
Ellas lo consideraban una variante genética y no un defecto genético.
Una vez que idealmente pudiéramos hacerlo, ¿qué seleccionamos? ¿qué nos parece adecuado
eliminar y qué no nos parece adecuado eliminar?
Si hubiéramos estado en la época en que esto se pudiera evitar, todos habríamos pensado que la
anemia falciforme era un defecto que no ofrecía ninguna ventaja, e hizo que mucha gente se salvara
de la malaria.
Discusiones similares se hacen hoy en día con la diabetes, la diabetes tipo I hoy en día no supone
prácticamente ningún prejuicio grave para la mayoría de la gente, si pudiéramos, ¿lo eliminaríamos?
Aplicable también a la gente celiaca, intolerante a la lactosa, vegetariana…

Nos han convencido desde hace mucho tiempo que la eugenesia desapareció y todo el mundo tenía muy
claro que no se podía hacer y que no debería hacerse, pero el miércoles pasado salió una noticia de que
gente billonaria como Ellon Musk quiere tener niños genéticamente superiores para salvar la población .
Esta línea es muy peligrosa, independientemente de lo que se proponga, porque muchas veces se empieza
diciendo que se va a quitar lo objetivamente malo, pero ¿qué es lo objetivamente malo?

LEGISLACIÓN ESPAÑOLA SOBRE LA SELECCIÓN DE EMBRIONES:

1. Se puede seleccionar el sexo del embrión EXCLUSIVAMENTE cuando existe riesgo de
transmisión de enfermedad genética ligada al cromosoma X. La realidad es que muchas clínicas
de fertilización hacen estas preguntas (qué sexo quieren los padres) antes de entrar, y luego
resulta que el niño suele nacer del género que querían los padres. Así que aunque no sea legal,
se hace, no legalmente y no abiertamente.
2. En ningún caso se pueden elegir un donante de semen u óvulos por parte de la parte receptora.
3. Los centros debidamente autorizados podrán practicar técnicas de diagnóstico
preimplantacional para:
a) La detección de enfermedades hereditarias graves, de aparición precoz y no susceptibles de
tratamiento curativo posnatal con arreglo a los conocimientos científicos actuales, con objeto de
llevar a cabo la selección embrionaria de los preembriones no afectos para su transferencia.
b) La detección de otras alteraciones que puedan comprometer la viabilidad del preembrión.

La aplicación de las técnicas de diagnóstico preimplantacional en estos casos deberá

comunicarse a la autoridad sanitaria correspondiente, que informará de ella a la Comisión
Nacional de Reproducción Humana Asistida.
 BLOQUE X

TEMA 21. GENÉTICA DIRIGIDA AL CONSUMIDOR

METODOLOGÍA

En los test genéticos hacen un chip de genotipado, es barato y cómodo. En este caso, 23 and me mira
650.000 polimorfismos, de muchos tipos.
Utilizan Illumina, con un oligo que justo hibrida en la posición anterior donde se quiere interrogar, se ponen
oligonucleótidos de dos colores distintos, y dependiendo el color saben que se incorpora una base u otra.
Miden la intensidad de los dos colores y pueden mirar si eres homocigoto, heterocigoto…

Por un precio módico de 100€, que puede llegar hasta 200€ dependiendo lo que quieras. En los test
genéticos el tema de salud es más caro.

BÚSQUEDA DE ANCESTROS

Lo primero es la búsqueda de ancestros, hacen un listado de polimorfismos que tienen distinta distribución
geográficamente. Sabemos que variantes genéticas que son más frecuentes por ejemplo en Asia Oriental, y
hay otras variantes que son más frecuentes en África, por alguna razón: por cómo se han distribuido las
poblaciones, por antigüedad del polimorfismos, si estaba presente en neandertales…
Cada uno de nosotros tenemos un poco de DNA neandertal, pero no significa nada, no eres más tonto ni más
listo por tener más DNA neandertal o menos.
Sobre todo en EEUU tiene mucho interés porque nadie de los que están en EEUU estaban ahí antes, porque
se colonizó con europeos. Sobre todo, quieren mirar si tienen genes navajos.
Si cualquiera de nosotros nos hacemos el test, lo más probable es que salga 100% europeo o español. Esto
va cambiando. En el test juntan España y Portugal.

BÚSQUEDA DE FAMILIARES

Cuando te haces el test, te hacen una encuesta preguntando si quieres que te encuentren. La idea es que
ellos hacen una base de datos tipo el CODIS con los polimorfismos de identificación de individuos, y cuando
ven que un nuevo individuo se hace un test, si hay alguien en la lista de usuarios que se le parezca lo
suficiente, te avisan del familiar lejano.

Este es el servicio que permitió encontró al famoso asesino en serie de EEUU.

1
BUSQUEDA DE PORTADORES

Esta seguramente sea una de las opciones más útiles que tiene. Se estima que cada uno de nosotros es
portador de 6-8 enfermedades recesivas graves. Los test miran algunos de estos genes y mutaciones de
algunos de estos genes para ver si la persona que se hace el test es portadora o no de alguna de estas
mutaciones.

Ejemplo: fibrosis quística. Recordemos que es un chip de genotipado por lo que solo pueden ver mutaciones
concretas, no miran la secuencia concreta del gen, no detectan todas las mutaciones, solo las mutaciones
para las que tienen oligos. En fibrosis quística es muy útil porque la mayoría de personas tienen la misma
mutación concreta. En este caso tienen 29 variantes de fibrosis quística, la primera variable es la más
frecuente (presente en el 60% de los portadores) y las otras son mucho menos frecuente.

Ejemplo: Síndrome de Bloom. En este caso miran solo una variable. En este caso pone “relevant for
Ashkenazi Jewish decent”, dicen esto porque esta es una población judía ortodoxa que en principio se
mantienen sin cruzarse con el resto de la población. Debido a esto, es fácil encontrar portadores de
enfermedades con mutaciones recurrentes, porque es una población que ha estado muy cerrada a
mezclarse con otras poblaciones. Para judíos Askenazis esta opción del test genético es muy útil porque se
ha estudiado mucho esa población, precisamente porque es una población que no va a tener muchas
variantes.

Ejemplo: El test genético también ira mutaciones frecuentes en el gen BCRA1 y BCRA2. Cada familia
prácticamente tiene mutaciones diferentes en BCRA1 y BCRA2, por lo que es poco probable que el test
saliera positivo, aunque fueras portadora de cáncer de mama.

Para muchas enfermedades, las mutaciones que incluye son muy poco frecuentes , probablemente la única
excepción sea la fibrosis quística, quizá esta es una de las pocas enfermedades que dando negativo en el test
, eliminas bastante posibilidades de tenerla. El resto de enfermedades si sale positivo tienes información útil
pero si sale negativo no es muy útil, no te quitas mucha presión de encima, porque puedes salir negativo
porque tu mutación no la estén buscando.

PREDICCIÓN DE CARÁCTERES COMUNES

Podría ser el apartado más inútil, pero es el que más le llama la atención a la gente, la predicción de
caracteres comunes. Los caracteres de carácter común son, por ejemplo, el color de pelo, detectar
metabolitos del espárrago en la orina, tener el lóbulo pegado a la oreja, tener la barbilla hundida, etc. Con
todas estas cosas tenemos polimorfismos asociados a mayor o menor riesgo/probabilidad de que desarrolles
esos caracteres comunes.

En muchos de los caracteres que se determinan la carga genética supone un peso pequeño en el desarrollo
del carácter, hay caracteres que son poligénicos, hay caracteres que es muy difícil predecir mediante la
genético, etc. Por lo que, la conclusión es que el resultado no sirve para nada.

Las predicciones ya no son respuestas directas ( como el tema de los ancestros, de los familiares o de ser
portador de una enfermedad recesiva), sino que ahora es un listado de porcentajes.

Conclusión de sus resultados: acabas antes mirándote al espejo que haciendo caso a los resultados del test.

2
Miran cosas que son muy “chorras” como tener miedo a hablar en público, que hasta donde sabemos no hay
ningún polimorfismo asociado a ello. La probabilidad de que haya algún polimorfismo asociada a esto es más
bien cero, pero seguro que hay algún de estudio sobre ello y por eso aparece en los test. Esto deja de
manifiesto el rigor científico que pueden tener todas estas interpretaciones, mas bien poco. Como este hay
otros muchos más ejemplos.

Conclusión para mirar ancestros, salvo que alguien tenga alguna historia interesante (que seguramente ya
conozca), no va a valer para gran cosa. Para buscar familiares también podrías preguntar a tus propios
familiares y para ver si eres portador de enfermedades si que puede servir verdaderamente. Para
determinar caracteres comunes tampoco tiene mucho sentido porque tienen un componente ambiental
muy grande y, por tanto, la genética no nos dice mucho.

Con estos test pasa un poco como con el horóscopo, que si de 20.000 cosas te acierta 100 (color de ojos,
piel,etc.) ya te vas contento para casa.

RIESGO A PADECER ENFERMEDADES

Aquí empieza lo serio, la razón por la que en muchos países no se hacen test genéticos, porque están
haciendo mucho daño y ha sido causa de muchas demandas. De la misma manera, con los mismos estudios y
con el mismo rigor que predicen los aspectos anteriores (Ej: pánico escénico), te predicen cosas serias como
son las enfermedades, como podría ser un cáncer de colon. A una persona le puede hacer más o menos
gracia que le digas que tiene pánico escénico, pero seguro que el cáncer de colon no le hace ninguna gracia.
Mucha gente no distingue por qué lo de pánico escénico es una chorrada y lo del cáncer de Colon no.

Ejemplo: Estudio de asociación en el que la versión épsilon 4 de la apolipoproteína E se vio que multiplicaba
por 5 el riesgo de padecer Alzheimer, esto hizo que se produjeran suicidios en masa en EEUU. Lo que no les
habían dicho a estas personas es cuántas de estas personas iban a desarrollar Alzheimer realmente. Mucha
gente que tiene esta variante, incluso los que son homocigotos que tienen más riesgo, la inmensa mayoría
no desarrolla Alzheimer. Esta es una variante muy frecuente en la población, si realmente tuviera un peso
fuerte en el Alzheimer, habría mucha más gente con la enfermedad en el mundo. Hábitos de vida como el
deporte o el tabaco, tienen un peso mucho más fuerte que la genética en su desarrollo o no. Si una persona
con esta variante desarrolla la enfermedad, será más por sus hábitos que por tener la variante en sí. Este ha
sido el caso más grave en la historia.

3
Ejemplo: Variantes de diabetes. Hay variantes genéticas que aumentan el riesgo de desarrollar diabetes un
30% (1,3% frente a 1%), lo que quiere decir que tienes prácticamente una probabilidad igual de desarrollar
diabetes que el que no la tenga. Volvemos a la idea de que influyen más los hábitos en esto.

Ahora vamos a ver algunos ejemplos de lo que salió en su test genético.

• 1,3% riesgo de desarrollar cáncer de mama HER+ (El riesgo masculino no llegará al 1% en la
población general). Además si nos fijamos en la frecuencia de la variante en la población, resulta que
el 40% de las personas tienen esa variante, por lo que el peso que tiene que tener esta variante en la
enfermedad no puede ser muy alto, porque si no el 40% de la población tendría este cáncer.
• 1,3% riesgo de diabetes 2, tiene una frecuencia en la población de un 47,8% (1/2 personas la tienen).
• Otra variante que aumenta el riesgo de diabetes, que la frecuencia es del 56,6%.
• 6 veces riesgo de desarrollar cáncer de próstata, podríamos pensar que este es un riesgo muy alto,
sin embargo no lo es, porque el riesgo de la población es bajo, por tanto, sigue siendo un riesgo bajo.
La frecuencia en la población es del 64,6%, esto ya me está diciendo que el peso no puede ser muy
grave.

Las variantes no son aditivas, si tienes dos variantes que predisponen a diabetes, estas son independientes y
no aditivas (no se suman los riesgos). Si tienes dos variantes no tienes porqué tener necesariamente más
riesgo que una persona que tiene una.

Esto es un problema, porque si no tengo conocimientos en genética, es muy fácil que malinterprete la
información que se me da y que me agobie con los resultados. Es muy fácil que una persona se estrese, si te
dicen que tienes 6 veces más riesgo de padecer una enfermedad que el resto de población, es normal que te
agobies.

ERRORES EN LA INTERPRETACIÓN DE LOS RIESGOS

SANITARIOS
En esta gráfica, vemos como ha crecido el volumen de negocio de
estos test en los últimos años. Estas compañías se están
volviendo muy famosas porque están ganando un dineral y por
solo 100% se supone que descubres cosas vitales para ti.

El problema es que las personas comienzan a tomar decisiones vitales en función de los resultados que
aparecen en estos test. Esto hace que se produzca un aumento de consultas relacionadas con resultados de
estos test, produciendo una saturación del sistema sanitario, lo cual es grave.

EXPLOTACIÓN COMERCIAL DE LOS RESULTADOS

Cuando algo se vuelve muy popular y empieza a generar mucho negocio, lo que ocurre es que vienen
muchas empresas subsidiarias a entrar al negocio también. Ej: dietas en función de mi genética, estética
basada en tu genética…

4
DISCRIMINACIÓN GENÉTICA Y PRIVACIDAD

Afortunadamente no ha llegado a mayores, pero podemos tener discriminaciones en función de nuestra

genética como, por ejemplo, para hacer pólizas y seguros médicos. Esto en Europa no está permitido,
legalmente no se puede y no es obligatorio y transmitir los resultado de 23andMe porque los resultados no
son suficientemente fiables ni determinantes de la salud como para que se puedan aprovechar para hacer
pólizas individualizadas.

En EEUU si que empieza a haber seguros médicos, que es un negocio muy grande, que empiezan a hacer
distinciones. Se hacen descuentos a las personas que tienen buena genética y a los que la tengan mala les
van a cobrar más.

Otro problema es la privacidad de la información. Hay polémica con que hasta qué punto es privada toda
esta información que están acumulando 23andMe y otras compañías y si se mantiene el anonimato de los
clientes.

En 2018 hubo mucha polémica, porque como cualquier compañía privada tiene todo el derecho a salir al
mercado, a tener accionistas y compradores, etc., en ese año Richard Branson amenazaba con comprar la
compañía y había muchas dudas porque esta persona tenía antecedentes relacionados con no mantener el
anonimato de los test genéticos, por lo que había muchas dudas sobre si las implicaciones que iba a tener
sobre la información privada que tenía la compañía.

Otra polémica fue que algunas de estas compañías compartías esta información con cuerpos de seguridad,
con el argumento de que era por el bien común y para perseguir delincuentes.

PROBLEMA: Existen ya muchos laboratorios que ofrecen test genéticos a particulares (“Genómica
personalizada”) a un coste asequible (150-300 €) a partir de una simple muestra de saliva. Una paciente
que se ha hecho uno de estos tests hace un par de años acude a tu consulta porque a su hermano con
cáncer de colon le han descubierto una mutación heredada de su madre en el gen MLH1 que es la
causante de su cáncer. Teniendo en cuenta tus conocimientos de cómo se realizan estos tests ¿Se puede
saber si esta mujer es portadora de la misma mutación y por lo tanto si tiene riesgo de padecer cáncer de
colon revisando el test genético que se hizo hace unos años? Razona tu respuesta.

Esta persona si acude a consulta lo normal sería buscar esta mutación concreta mediante un test. Esta
persona ya se había realizado un test y pide que se revise esa información. ¿Se puede encontrar esta
mutación? Se puede encontrar si los del test han buscado esta mutación concreta, si no es una mutación
muy frecuente lo más normal es que en el test no lo hayan buscado.

El consejo sería repetir el test genético en el hospital, porque puede pasar que no hayan buscado esa
mutación concreta, se han podido producir errores,etc.

Lo ideal sería diseñar oligos que detecten esa mutación y hacer una PCR por capilaridad, para ver si se posee
la mutación.

5
 BLOQUE XI: GENÉTICA Y MODELOS DE HERENCIA EN ORGANISMOS MODELO

TEMA 22 - EVOLUCIÓN DE LOS GENOMAS

ORIGEN DE LOS GENOMAS

Una de las teorías que fue muy aceptada, fue que la primera molécula fuera una molécula híbrida de DNA-
RNA, este se supone que fue el origen de la vida. Se pensaba que fue una molécula híbrida DNA-RNA o una
molécula que tuviera características de estas dos, tanto actividad enzimática (RNA) como la capacidad de
guardar información (DNA).

Sin embargo, ahora las teorías más aceptadas del origen de la vida plantean un primer mundo vivo basado
exclusivamente en la molécula de RNA tanto como contenedora de la información genética como de
actividad enzimática. Son moléculas de RNA que son capaces de replicarse así misma por
complementariedad y catalizar de manera muy imperfecta y con muchos errores y lenta su propia copia.

El RNA captura nucleótidos para generar una copia por complementariedad, esta actividad no es muy difícil
porque los nucleótidos tienen la complementariedad casi de serie y, por tanto, esta reacción de ligar un
nucleótido con otro no es tan compleja.

En el laboratorio se ha visto que el RNA es capaz de traducirse así mismo para dar lugar a aminoácidos,
aunque de una forma poco eficiente. Imitando las condiciones primigenias se hizo en el laboratorio.

Hay muchas evidencias de que la vida pudo no solo originarse una vez, si no que puede haberse originado
varias veces y por varios mecanismos diferentes. En algún momento, hubo un mecanismo que superó al
resto y, a parir de él, se generó la vida en nuestro planeta. Sabemos esto porque todas las especies vivas del
planeta, hasta lo que sabemos, vienen todas del mismo sistema. Una de las grandes evidencias de esto es la
existencia de un código genético universal (realmente pseudouniversal, porque, por ejemplo, las
mitocondrias tienen un código genético diferente).

La probabilidad de que especies diferentes o de modo de vida distintos hayan desarrollado de manera
independiente el mismo código genético es prácticamente nula, porque en principio un codón puede
codificar cualquier aminoácido, no hay nada que determine porqué un codón concreto codifica un
aminoácido y no otro. El hecho de que un mismo codón siempre de lugar al mismo aminoácido tiene que ser
porque se ha producido durante algún punto del desarrollo y se ha mantenido, pero no hay ninguna razón
que explique por qué prácticamente todos los organismos tengan el mismo código genético si no es que
vengamos todos de un origen común.

Hay evidencias de grandes catástrofes naturales que han producido grandes extinciones de especies, el
porcentaje de especies que hay en la tierra es un número muy pequeño en relación a todas las especies que
ha habido, porque ha habido al menos 4-5 eventos que se conozcan de grandes extinciones de especies.

No es fácil que haya fósiles de una especie. Pensar que si de algo no hay fósiles no existe es un error, porque
la formación de un fósil requiere unas circunstancias muy concretas que no siempre se producen.

EVOLUCIÓN DE LAS ESPECIES

Decíamos que a lo largo de los años han ido evolucionando las especies, y todas partimos del mismo origen
de la vida. Una de las observaciones a favor es el código genético.

A partir de ahí la teoría de la evolución de Darwin plantea una variación aleatoria genética y aquellos mejor
adaptados (no quiere decir más preparados o fuertes, sino aquellos que se reproducen más eficientemente)
son capaces de sobrevivir. Cualquier mecanismo para producir más progenie se seleccionará a favor.

Esto genera distintas especies, definiendo como especie aquellos individuos que son diferentes a otros como
para no poder producir descendencia fértil (el ejemplo es el cruce de un burro con una yegua, dando lugar a
una mula que es infértil). Esto no pasa en perros y humanos, por ello no tiene sentido hablar de especies en
este caso.

Es decir, las especies evolucionan mediante la variación aleatoria dentro de una población y la selección de los
individuos más eficientes en la transmisión de su material genético.

RECONSTRUCCIÓN DE LA HISTORIA DE LAS ESPECIES

Para inferir la historia evolutiva de las especies utilizamos el grado de identidad, es decir, como de similares
son los genomas. Por lo general, es estudiado a nivel de proteína ya que la relevancia funcional se encuentra
en la codificación de proteínas. Aunque sea la secuencia diferente, mientras que las proteínas sean similares,
se consideran iguales. En este nivel se considera que dos proteínas son homólogas cuando comparten un
determinado nivel de identidad.

En ocasiones se habla de similitud, pero ¿qué diferencia hay?

- En la identidad tenemos una equivalencia 1:1, es decir, un nucleótido igual al otro nucleótido y en una
proteína mismo aminoácido.
- También se utiliza el concepto de similitud cuando los aminoácidos son similares y no hay cambios
entre las proteínas (leucina, isoleucina). Estableciendo el grado de similitud, creamos un árbol
filogenético. Vemos aquellas especies más cercanas o lejanas compartiendo siempre un antepasado
común.

Es aquí donde surgen las clases, el género, las familias…

Por ello, el porcentaje de identidad en las secuencias de DNA sirve para reconstruir la historia filogenética de
las especies.
ACUMULACIÓN DE MUTACIONES

La divergencia se puede utilizar para calcular el tiempo transcurrido desde que dos especies se separaron de
un ancestro común.

Se asume que la acumulación de mutaciones tiene una frecuencia constante, por ello el número de
alteraciones es un reflejo entre el tiempo que ha pasado desde que se separaron.

Los cálculos de divergencia siempre son estimativos debido a que la velocidad de acumulación de mutaciones
depende de muchos factores.

En primer lugar, asume que hay una frecuencia de acumulación de mutaciones constante. Esto es muy
polémico porque el ratio puede variar dependiendo del ambiente, aparición de presión selectiva más potente,
la acumulación de mutaciones en diferentes partes del genoma es distinta… Por ello, hace que estas
estimaciones sean un poco confusas, por ello se establece con intervalos de tiempo muy grandes (hasta
cientos de miles de años).

Una adaptación a tiempo molecular de distintas especies. La relación pretende que los cambios moleculares
sean directamente proporcionales a los datos de la datación de carbono de los fósiles encontrados. Sabiendo
como de antigua es una especie, calculamos el tiempo molecular. Hay algunos casos donde los puntos se alejan
de la línea, por ello tenemos en cuenta que depende mucho de la especie.

Para hacer estos cálculos utilizamos mutaciones neutrales, aquellas que caen en zonas no codificantes, las
mutaciones sinónimas o aquellas mutaciones que no se predicen que tienen un efecto sobre la función de los
genes, que están sujetas a fuerzas de selección. Pero como no tenemos conocimiento de todas las posiciones
del genoma y además se ha visto que podrían afectar a la expresión o regulación de proteínas no podemos
asignarlas como neutrales.

Si asumimos que las mutaciones son regulares y solo dependen del tiempo tenemos que eliminar factores.

GRANDES REORGANIZACIONES DEL GENOMA

Las mutaciones (sustituciones) no es lo único que juega papel importante. Siempre pensamos que las
mutaciones puntuales son el gran motor de la evolución, pero hay que tener en cuenta que lleva mucho
tiempo cambiar la función de un gen nucleótido a nucleótido. Encontramos grandes reorganizaciones, como
deleciones, traslocaciones, etc. Esto pasa porque al tener regiones similares en el genoma puede aparear
erróneamente en la meiosis a la hora de recombinar.

Es un motor muy potente, nuestros genes se diseñan en pequeños bloques llamados exones (presentan la
secuencia codificante) separados por grandes cantidades de secuencia llamados intrones. Implica que las
reorganizaciones entre intrones de varias kilobases no afecta demasiado a la capacidad de hacer splicing.

Hay muchas proteínas que codifican dominios concretos de acción en un exón determinado (por ejemplo, el
dominio ATPasa de una proteína se encuentra en un exón concreto). La reorganización del genoma puede
colocar exones en medio de proteínas que no tenían el exón añadiéndole dominios funcionales. Por tanto, se
generarán proteínas nuevas, con nuevas funciones.
Provocar una alteración de una proteína tan solo con un nucleótido es muy complicado. Sin embargo,
barajando exones hace que se puedan construir proteínas completamente nuevas. Pero tiene que coincidir
que la fase de lectura de los nuevos exones coincida con la de los anteriores. Hay que tener en cuenta que los
exones no tienen por qué tener codones en múltiplos de 3 puede haber un gen con una secuencia AGT CGT ATG
y que el exón empiece en GT CGT ATG. Al incorporarse el exón con el nuevo dominio funcional, la secuencia del
nuevo exón estará modificada y no se podrá aportar una nueva función.

TRANSPOSONES

Uno de los grandes motores de las reorganizaciones

genómicas son los transposones: recordamos que son
de DNA (se sueltan de un sitio y se meten en otro, se
produce deleción donde se sueltan e inserción donde
se integran) y RNA (copia a nivel de RNA que se integra
copiándose en DNA produciendo amplificaciones). El
generar varias copias del transposón hace que haya
recombinaciones irregulares, porque tenemos varias
secuencias iguales en diferentes zonas del genoma.

Además, en caso de retrotransposones se ha visto que cuando

produce RNA este no solo termina en el transposón, sino que muchas
veces es capaz de copiar secuencia 3’ más allá del transposón. Cuando
se integra en el genoma, mueve una zona 3’ desde el transposón a
otros lugares. Si por ejemplo tenemos un enhancer y se mueve cerca
de otro gen, cambiaremos la regulación.

Muchos de los transposones L1 están en intrones de genes, al estar

aquí pueden copiar parte 3’ que coincide con un exón introduciéndose
en otro lugar.

DUPLICACIÓN DE SEGMENTOS DEL GENOMA

Otros de los mecanismos estudiados con mucha frecuencia es la duplicación dada por recombinación anormal
entre dos secuencias similares a ambos lados de un gen, se puede dar deleción o la duplicación del gen, un
evento muy común fundamental para la generación de nuevas especies. Una vez tenemos dos copias del gen
pueden divergir, el problema es que si el gen es importante y se acumulan mutaciones que inactiven lo más
probable es que la especie no sea viable. Pero si ya tienes dos copias, mientras haya una activa la otra puede
variar con mucha libertad sin presión selectiva.

Con frecuencia aparecen pseudogenes, copias que acumulan mutaciones y dejan de ser funcionales. Son muy
útiles para predecir la secuencia original del gen ancestral. Pero, además, se pueden generar familias génicas,
que los genes se especialicen y adquieran funciones distintas. Un ejemplo de esto es la aparición de la familia
de las globinas. Son ligeramente diferentes y el genoma los expresa en distintos momentos del desarrollo en
función de las necesidades de los tejidos y requerimiento de oxígeno.
Una vez una familia génica se amplifica será mucho más eficiente, en muchos casos también tendrán muchos
pseudogenes, no siempre se adquieren mutaciones beneficiosas.

DUPLICACIÓN DEL GENOMA COMPLETO

En algunos momentos de la evolución se reportan duplicaciones del genoma completo. La ventaja de ser
tetraploide es tener más material para hacer recombinaciones y al ser sobrante no tiene presión selectiva en
contra y se ha observado en muchos pasos para grandes saltos de diferenciaciones de especies.

El cruzamiento de gametos diploides de la misma o distinta especies puede generar duplicaciones del genoma
completo lo que aumenta la cantidad de material genético disponible para recombinaciones y diversificación
de genes.

- Autopolipliodia en la misma especie dos gametos que serán

diploides por error de la meiosis o por cruzamiento entre especie
de gameto diploide con un haploide, da lugar a una especie
triploide.
- Halopoliploidía. Mezclamos DNA de dos especies distintas, hay
mucho material genético y diferente a lo que se tenía.

La primera evidencia surge en clusters de genes completos, como los

genes hodge del desarrollo, donde se ve que trozos completos tienen
homología en zonas diferentes del genoma o la amplificación de RNA
ribosoma.

Hay evidencia científica de la duplicación del genoma completo en

diversas líneas evolutivas incluyendo las líneas de vertebrados que dieron
lugar a los humanos.

Las duplicaciones del genoma completo son frecuentes en especies de plantas y algunas especies vegetales
mantienen un genoma poliploide (que adquieren de forma natural o artificial, mediado por el humano). En
muchas plantas la poliploidía es muy natural, tabaco, plátanos, fresas, trigo… muchas de ellas son
originariamente y otras las hemos generado porque se asocia a mayor producción como el caso de la fresa.
Hay teorías de porque son más fuertes. Los estudios genéticos en plantas para conseguir especies híbridas no
son tan sencillos, ya que los conceptos de recesividad y dominancia en poliploides no funcionan tan bien.

INTERCAMBIO DE DNA ENTRE ESPECIES

Existen distintos mecanismos de intercambio de material genético entre

bacterias de distintas especies. Este el mecanismo principal de la
adquisición de resistencia a antibióticos.

Transferencia horizontal, esto pasa en bacterias por conjugación, a

través de fagos (transducción) o mediante transformación.

Se ha visto que esto también sucede en especies eucariotas. Se

demuestra en un artículo en 2021 entre plantas e insectos, algunos genes
de las plantas se transferían a los insectos. Los insectos se vuelven
resistentes a productos que produce la hoja para evitar las infecciones. La propia planta tiene enzimas que
degradan las toxinas y así no le afectaba a ella misma. El pulgón blanco adquirió las enzimas mediate
transferencia de genes.

Además, en virus también, son capaces de transcribir el genoma e integrarse dentro de células eucariotas.
Puede producir inserciones, reorganizaciones. Esto se ha visto mucho en retrovirus que permanecen en
nuestro genoma, pero no son capaces de sobrevivir fuera, porque no ensamblan sus partes.

TIPOS DE GENES

De acuerdo a todo esto, la comparativa de los genes presentes dentro de una misma especie o dentro de dos
especies distintas produce dos tipos de genes:

GENES ORTÓLOGOS

Los genes ortólogos son genes que presentan una gran homología ENTRE ESPECIES que sugieren que han
tenido un ancestro común. Generalmente realizan funciones similares en ambas especies. Por ejemplo, los
genes de DNA polimerasa. No hay una relación directa 1:1 entre los genes de distintas especies, incluso entre
las más cercanas. Frecuentemente un gen en una especie puede tener varios ortólogos en otra especie con
funciones o regulaciones ligeramente diferentes.

Por ello a veces no es evidente realizar modelos animales y extrapolarlos a humanos. Puede ser que los
ortólogos son similares, pero no indica que tengan funciones exactas, puede ser que dentro de la especie
donde se generan adquieran funciones específicas.

GENES PARÁLOGOS

Los genes Parálogos son genes que presentan una gran homología EN LA MISMA ESPECIE que sugieren que
han tenido un ancestro común. Las funciones de estos genes pueden haber divergido desde la duplicación del
ancestro común.

Por ejemplo, las globinas, tienen gran homología y forman parte de la misma especie.

ORTÓLOGOS VS PARÁLOGOS

Por ello, la gran diferencia entre genes ortólogos y parálogos, es la presencia en el

genoma de misma o distinta especie. Ambos vienen de un ancestro común.

Un diagrama, hay solapamiento de genes con ortólogos entre especies y homología

en vaca perro y ratón. En cada caso siempre hay genes únicos de la especie. No por
estar en la última cadena de evolución vamos a tener todos los genes presentes en
otras. Al estar especializados, cada especie expresa genes únicos, pero también
tenemos genes solapantes. Por ello se busca el set número de genes para que una
persona pueda vivir. (no encuentro la imagen que se corresponde)
 PROBLEMAS REPASO BLOQUES VII-XI

1.- Una pareja tiene un hijo varón sano, y una segunda hija afectada de fibrosis quística (AR). Quieren tener
un tercer hijo/a, para lo que solicitan diagnóstico preconcepcional de embriones generados in vitro. Existen
dos marcadores muy cercanos al gen responsable de la enfermedad; consideramos despreciable la
probabilidad de recombinación. Se obtiene el tipado para ambos marcadores de los distintos miembros de
la familia y de dos embriones. Estos son los resultados:

Madre Padre Hijo sano Hija afectada Embrión 1 Embrión 2

A A5 A8 A1 A1 A8 A1 A5 A1 A5 A1 A5
B B3 B7 B9 B3 B9 B3 B9 B3 B9 B3 B7

1. Describe los haplotipos de los cuatro miembros de la familia para cada marcador. Denota el alelodel gen
silvestre como F, y el causante de la fibrosis quística como f.

El haplotipo es la combinación de genotipos en un fragmento concreto del cromosoma. Nos pide decir como
están colocados los alelos en los dos cromosomas. El truco está en ver cual de estos marcadores o de los
alelos de los marcadores están en el mismo cromosoma que la mutación en el gen (en fase de acoplamiento).

• Haplotipo hija enferma: A1B9, A5B3 (ff)

• Haplotipo hijo: A1B9, A8B3 (Ff)
• Haplotipo padre: A1B9, A1B7 (Ff)
• Haplotipo madre: A5B3, A8 B3 (Ff)
• Haplotipo embrión 1: A1B9, A5B3 (ff)
• Haplotipo embrión 2: A1B7, A5B3 (Ff).

2. ¿Qué alelos marcadores están en acoplamiento con el alelo causante de la enfermedad en la madre y
cuales están en repulsión?

Alelos en acoplamiento: A5, B3

Alelos en repulsión: A8, B3

1
 3. ¿Cómo explicas que el hijo sano y la hija afectada tengan los mismos alelos del marcador B?

La madre es homocigota y tiene dos alelos B3, uno bueno y otro malo. La hija hereda el mutado y el que está
en acoplamiento con la enfermedad y el hijo hereda el no mutado y el que está en repulsión de la
enfermedad.

2.- La polidactilia es una enfermedad autosómica dominante que tiene una penetrancia del 80%. ¿Qué
probabilidad hay de que un individuo de la generación IV de la siguiente genealogía en una familia con
polidactilia desarrolle la enfermedad?

Aquí no aplicamos teorema de Bayes porque ya sabemos toda la información.

Para responder a la pregunta, necesito el genotipo de los padres. ¿Se con
certeza que genotipo tienen o no? Como sí se sabe, no se aplica probabilidad
condicionada. Como tampoco nos da datos de prevalencia, asumimos que
aquellos individuos que no sean de la familia no son portadores.

La probabilidad de que esté enfermo es del 40%.

3.- En la siguiente tabla se muestra los valores de agregación familiar (λ) de diversas enfermedades.
¿En cuáles de estas enfermedades es más probable que haya un fuerte componente genético? Ordena las
enfermedades de mayor a menor de acuerdo a esta probabilidad.

Enfermedad λ
Enfermedad A 45
Enfermedad B 1
Enfermedad C 1
Enfermedad D 12

Hablamos de agregación familiar cuando los miembros de una determinada familia tienen más riesgo de
padecer una enfermedad que la población general. Landa es el ratio de casos de la enfermedad que hay en
esa familia en función de la población familiar. Valores mayores de 1 indican que hay más posibilidades de
que un miembro de esa familia desarrolle la enfermedad en comparación con la población general. Así que:

Enfermedad A> Enfermedad D. Para B y C no se sabe. Como landa es 1 no podemos asumir que la
probabilidad de padecer la enfermedad en esa familia sea mayor que la de la población.

2
 4.- En la genealogía de abajo se muestra la herencia de una enfermedad recesiva. Calcula la probabilidad
de que la mujer II.1 sea portadora de la enfermedad.

Como no podemos saber con seguridad los genotipos de los padres hay
que aplicar el Teorema de Bayes. NO sabemos el genotipo de la mujer,
con lo que puede ser homocigota para el alelo wild type o heterocigota.
¿Sabiendo que la mujer ha tenido un hijo con una persona afectada y el
hijo está sano, es igual de probable es que sea homocigota o que sea
heterocigota? Si no tuviera hijos, a priori el riesgo es de 2/3 y 1/3, pero
como tiene un hijo, las probabilidades ya cambian.

Suceso B: III.1 es sano.

Suceso A1: II. 2 es AA; P(A1) = 1/3; P(B/A1) =1
Suceso A2: II.2 es Aa; P (A2) = 2/3; P(B/A2) = ½

Aplicamos fórmula… y el resultado es ½ (probabilidad de que sea heterocigota). A priori la probabilidad era
2/3 si no hubiéramos sabido, pero ahora sabemos que al cruzarse con un hombre homocigoto y al tener una
hija sana la probabilidad ha bajado. Ha bajado porque sabiendo que la hija es wild type, es más probable que
la mujer sea wild type si es homocigota que si es heterocigota.

5.- La siguiente genealogía muestra la herencia de una enfermedad autosómica rara dominante muy
grave y sin tratamiento.

3
a) Calcula la penetrancia de la enfermedad.

Los heterocigotos deberían demostrar la enfermedad. En el árbol hay 10 personas son heterocigotas.
Como la enfermedad la han desarrollado solo 6, la penetrancia es del 60%.

b) Calcula la probabilidad de que el individuo IV.1 sea portador de la enfermedad.

Se pide calcular la probabilidad de que el individuo IV.1 sea portador de la enfermedad. La madre es
heterocigota (Aa) y el padre es homocigoto para el alelo wild type (aa). El hermano del individuo IV.1
es heterocigoto porque desarrolla la enfermedad. El individuo IV.1 no tiene fenotipo y se puede deber
a dos razones: puede ser heterocigoto y no desarrolla la enfermedad o puede ser homocigoto para el
alelo wild type. En resumen, los sucesos que se tienen en cuenta son:
o Suceso B: individuo IV.1 sin fenotipo
o Suceso A1: individuo IV.1 es Aa; P(A1) = 1/2; P(B/ A1) = 0,4
o Suceso A2: individuo IV.1 es aa; P(A2) = ½; P(B/ A2) = 1
Para calcular la probabilidad de que el individuo IV.1 sea portador aplicamos el Teorema de Bayes.
La primera opción (Aa) es excluyente de la segunda opción (aa). Por eso, la suma de las probabilidades
de los dos sucesos es igual a 1.

𝑃(𝐴1 )∗𝑃 (𝐴1 /𝐵) 1/2∗0,4

𝑃 (𝐴1 /𝐵) = = = 0,29
𝑃(𝐴1 )∗𝑃(𝐴1 /𝐵) +𝑃(𝐴2 )∗𝑃 (𝐴2 /𝐵) 1/2∗0,4+1/2∗1

La probabilidad de que el individuo IV.1 sea portador (Aa) es 0,29.

c) ¿Cuál es la probabilidad de que IV.1 tenga descendencia con la enfermedad con una mujer no
relacionada con la familia?
Suponemos que la mujer no relacionada con la familia es aa. Por tanto, la probabilidad de el individuo
IV.1 tenga descendencia con la enfermedad con esa mujer es la probabilidad de que el hijo sea
heterocigoto (Aa x aa) por la probabilidad de que el padre sea portador de la enfermedad por la
probabilidad de que el hijo manifiesta la enfermedad (penetrancia).
P = 1/2 * 0,29 * 0,6 = 0,08
De esta forma, sin saber el genotipo del individuo, podemos darle consejo genético.

d) Si IV.1 ha tenido un hijo sin la enfermedad. ¿Modifica esto las probabilidades de que IV.1 sea
portador de la enfermedad?
Si el individuo IV.1 ha tenido un hijo sin la enfermedad, suponemos que el riesgo de que sea portador
ahora será más bajo. Para ello, aplicamos el Teorema de Bayes:
o Suceso B: individuo IV.1 sin fenotipo
o Suceso A1: individuo IV.1 es Aa; P(A1) = 0,29; P(B/ A1) = 1/2 * 0,4 + 1/2 * 1
o Suceso A2: individuo IV.1 es aa; P(A2) = 0,71; P(B/ A2) = 1

𝑃(𝐴1 )∗𝑃 (𝐴1 /𝐵) 0,29∗(1/2∗0,4+1/2∗1)

𝑃 (𝐴1 /𝐵) = = = 0,21
𝑃(𝐴1 )∗𝑃(𝐴1 /𝐵) +𝑃(𝐴2 )∗𝑃 (𝐴2 /𝐵) 0,29∗(1/2∗0,4+1/2∗1)+0,71∗1

El riesgo de que el padre sea portador ahora es 0,21 (es ligeramente más bajo, pasa de 0,29 a 0,21).

e) La mujer III.4 quiere volver a tener un hijo y viendo que ha tenido descendencia con la enfermedad
se plantea hacer fecundación in vitro y selección embrionaria. ¿Crees que obtendría autorización en
este caso del comité de ética correspondiente?
La mujer III.4 sí obtendrá autorización del comité de ética para la fecundación in vitro y selección
embrionaria, ya que se trata de una enfermedad grave que no tiene tratamiento.
4
6.- La calvicie androgénica se produce por mutaciones en gen AR situado en el cromosoma X, tiene una
penetrancia del 100% en hombres mayores de 40 años y muestra un patrón de herencia recesivoligado al
X. El color de pelo rubio puede venir determinado por mutaciones recesivas en el gen KITLG situado en el
cromosoma 12. La genealogía de abajo representa individuos de una población nórdica en donde existe
una gran proporción de individuos de pelo rubio debido a un ancestro común. En la genealogía de abajo
se han estudiado el lod score y los genotipos de 4 polimorfismos, dos situados en el cromosoma 12 y dos
situados en el cromosoma X en losindividuos de la genealogía de abajo.

Polimorfismo Cromosoma LOD score Frecuencia

A 12 0.45 0.03
B 12 5 0.00004
C X 7 0.00007
D X 2.4 0.4

Individuo Genotipo A Genotipo B Genotipo C Genotipo D

I.1 A1:A3 B2:B3 C2 D2
I.2 A2:A2 B1:B1 C2:C3 D2:D3
I.3 A1:A2 B2:B1 C3:C3 D2:D2
I.4 A1:A3 B3:B1 C1 D4
II.1 A1:A2 B2:B1 C2:C2 D2:D3
II.2 A2:A3 B3:B1 C2 D3
II.3 A2:A3 B3:B1 C3 D2
II.4 A1:A1 B1:B1 C1:C3 D2:D4
II.5 A1:A3 B2:B1 C1:C3 D3:D4
II.6 A1:A3 B3:B1 C3 D3
II.7 A2:A3 B2:B3 C3 D2

a) Indica qué polimorfismos están ligados con los loci de interés (AR y KITLG) así como los alelos que
están en acoplamiento con las mutaciones asociadas a la calvicie y al pelo rubio.
El LOD score tiene que ser superior a 3 para estar ligado. Por tanto, los polimorfismos B y C están ligados con
los loci de interés KITLG y AR, respectivamente. Con la frecuencia de recombinación que tienen (0,00004 y
0,00007) asumimos que no hay recombinación entre el polimorfismo y la mutación de interés. Ahora,
ignoramos las columnas de A y D para no liarnos.
La mujer I.2 tiene el pelo rubio. Su genotipo es B1B1. Es homocigota porque el alelo ligado al color es
recesivo. Por tanto, los dos alelos B1 están ligados a la versión mutante del gen de pelo rubio.
Por otro lado, la calvicie se encuentra ligada al polimorfismo C. El genotipo del individuo I.4 (calvo) es C1. Por
eso, el alelo C1 se encuentra en acoplamiento a la mutación asociada a la calvicie.

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b) Indica los posibles fenotipos a la edad de 45 años de los posibles descendientes de II.3 y II.4 asícomo
sus proporciones esperadas.
Para calcular los posibles fenotipos de los descendientes de II.3 y II.4 usamos un tablero de Punnett. El
genotipo del individuo II.3 es XAYKk y el genotipo del individuo II.4 es XAXakk.

XAk Xak
XAK XAXAKk XAXaKk
XAk XAXAkk XAXakk
YK XAYKk XaYKk
Yk XAYkk XaYkk

Realizando el cruce anterior, los fenotipos de los descendientes son:

o Hombres: 1/2 calvos, 1/4 rubios y 1/4 morenos
o Mujeres: 1/2 rubias y 1/2 morenas

En el enunciado se indica que el árbol genealógico se trata de una población rubia con un ancestro común
para que podamos suponer que la mutación que conlleva a ese color de pelo es la misma, aunque las
familias no estén emparentadas de forma muy cercana. Con esto podemos suponer que es la misma
mutación y así podemos realizar el problema, ya que si fueran mutaciones distintas no tendría sentido.

6
 REPASO GENÉTICA

BLOQUE VII: BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA GENÉTICA

LIGAMIENTO

- Dos loci están ligados cuando la frecuencia de recombinación entre ellos <50% (distancia genética 1cM = 1% de
recombinación). Se mide en centimorgan en honor al investigador que lo describió, Morgan que era uno de los
defensores de la genética cuantitativa; en contraposición de la genética mendeliana.
- Dos loci pueden estar en ACOPLAMIENTO o en REPULSIÓN, dependiendo de si se encuentran en el mismo
cromosoma o en cromosomas opuestos respectivamente. Combinación de genotipos = HAPLOTIPO.
- Un LOD score es cuánto más de probable es que se dé una determinada herencia asumiendo que los alelos estén
ligados frente a asumir que son independientes. Se calcula en logaritmo en base 10 y por tanto, un LOD score >=
3 a una determinada frecuencia de recombinación indica ligamiento entre dos loci.

HERENCIA MULTIGÉNICA

- En las enfermedades con heterogeneidad de locus puede haber COMPLEMENTACIÓN.

- Algunos fenotipos pueden darse por relaciones complejas entre genes denominadas EPISTASIS (simple recesiva,
entre otras).
- Cuando el número de genes que condicionan un fenotipo es alto y tiene valor aditivo se da herencia
CUANTITATIVA. (color piel, altura…). Determinar la herencia de estos caracteres no es tan sencillo.

BLOQUE VIII: IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE SUSCEPTIBILIDAD EN ENFERMEDADES COMPLEJAS

EFECTO DEL AMBIENTE

- El efecto del ambiente frente al fenotipo es el responsable de los efectos de EXPRESIVIDAD VARIABLE y
PENETRANCIA INCOMPLETA.
- La agrupación familiar y la diferencia en el grado de concordancia entre gemelos mono y dicigóticos se usa para
calcular o aproximar un valor de la HEREDABILIDAD de un carácter.
- La heredabilidad ha sido muchas veces mal interpretada, como que el genotipo condiciona un porcentaje del
fenotipo…

ESTUDIOS GWAS

- Miden la diferencia en la frecuencia de determinados polimorfismos en dos grandes grupos de población.

- Ayudan a identificar las rutas moleculares implicadas en el desarrollo de algunas patologías.
- Las conclusiones de estos estudios se han malinterpretado con frecuencia con fines comerciales.

BLOQUE IX: DIAGNOSTIVO GENÉTICO Y MEDICINA PERSONALIZADA

TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO GENÉTICO

- Existen diferentes técnicas de diagnóstico genético que permiten detectar distintos tipos de alteraciones (PCR,
secuenciación, chips, NGS)
- Las técnicas citogenéticas (cariogrma/FISH) necesitan el cultivo de células vivas y su uso y sensibilidad es muy
limitada frente a las técnicas moleculares.
- Los Chips genéticos tienen múltiples aplicaciones dependiendo del material de partida y los oligos colocados en
el chip.

ASESORAMIENTO GENÉTICO

- Es importante conocer el tipo de alteración, la SENSIBILIDAD y la ESPECIFICIDAD de cada técnica diagnóstica.

- Las mutaciones de significado incierto son aquellas que no podemos saber si están relacionadas con la patología.
- El teorema de la probabilidad total y de Bayes permiten hacer predicciones en ausencia de un conocimiento exacto
del genotipo.

BLOQUE X: GENÉTICA Y SOCIEDAD

IMPLICACIONES ÉTICAS

- Información sensible o privada contenida en nuestro ADN.

- Discriminación genética.
- Problemas prácticos de la eugenesia.

GENÉTICA DIRIGIDA AL CONSUMIDOR

- Estudio de ancestros y familiares lejanos.

- Estudio de caracteres comunes y de portadores de enfermedades raras con mutaciones recurrentes.
- Polimorfismos de susceptibilidad a desarrollar distintas enfermedades.

BOQUE XI: GENÉTICA Y MODELOS DE HERENCIA EN ORGARNISMOS MODELO

EVOLUCIÓN DE GENOMAS

- Origen único de las especies: código genético conservado. Origen en una molécula de RNA.
- El grado de similitud de secuencias permite calcular el tiempo que separa dos especies de su ancestro común.
- Los fenómenos de recombinación, movimiento de transposones, incorporación de DNA exógeno y la duplicación
juegan un papel importante en el desarrollo de genomas. Genes ortólogos y parólogos.

GENOMAS DE ORGANISMOS MODELO

- No relación entre el tamaño y la organización o en número de cromosomas con complejidad del organismo.
- Determinación genética del género: X0, ZW y XY no conservada evolutivamente dentro de familias.
- Distintos grados de homología y en el número de genes ortólogos entre distintos organismos modelo.