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En el territorio continental, Gonzalo de Ocampo funda Nueva Toledo en 1521 que fue
destruida por los indios en 1523. Fue repoblada por Jácome de Castellón, en 1521,
quien construyó una fortaleza3 situada en la boca del río Cumaná, hoy llamado Río
Manzanares. En 1545 solo quedaban las ruinas de esta ciudad y también de Cubagua.
En 1562 el padre Montesinos regresa a las costas de Cumaná y funda, en las costas
abandonadas, la ciudad de Nueva Córdoba. Por último fue reorganizada por Diego
Fernández de Serpa quien le dio el nombre de Cumaná.
Este nombre de Cumaná, según algunos, quería decir en la lengua de los indios
Guaiqueríes "Pueblo de la Mar", el cual no debe ser confundido con uno similar de
la isla de Margarita que debe su origen al fraile Francisco de Villacorta, quien en
1534 fue nombrado protector de los indios y se trasladó de la isla de Cubagua a la
de Margarita a establecer encomiendas entre los indios Guaiqueríes y decide fundar
este otro Pueblo de La Mar. El 13 de noviembre de 1536, en Real Cédula firmada en
Valladolid por el Rey Carlos I de España, se le permite a Francisco de Villacorta
la fundación de un pueblo junto al mar, al cual llamó La Villa del Espíritu Santo
(hoy en día la ciudad de Porlamar).
Después del primer señalamiento del río Orinoco por Cristóbal Colón en 1498, fue
Vicente Yáñez Pinzón en 1500 quien lo visitó y calificó como un gran río,
bautizándolo como Río Dulce, por lo cual muchos lo consideran como el descubridor
de este río. Juan Berrío de Queixo, en 1520, fracasó en forzar las barras del río y
regresó con el nombre del curso bajo: "Uyaparí".
El primer europeo que navegó por su curso fue Diego de Ordaz. Fueron también
exploradores de este río Alonso de Herrera, Jerónimo Hortal, Antonio de Berrío y el
pirata inglés sir Walter Raleigh favorito de la Reina Isabel I de Inglaterra.