Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Recibido: 28 noviembre 2018 Revisado: 15 de enero de 2019 Aceptado: 20 de enero de 2019

DOI: 10.1111/obr.12839

REVISIÓN

Semaglutida como un fármaco antiobesidad prometedor

Georgios A. Christou1 |Niki Katsiki2 |Juan Blundell3 |Gema Fruhbeck4 |

Dimitrios N. Kiortsis1

1Escuela de Medicina, Universidad de Ioannina,

Ioannina, Grecia
Resumen
2Segundo Departamento Propedéutico de La semaglutida es un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1
Medicina Interna, Facultad de Medicina,
RA) con una vida media de eliminación prolongada, lo que permite la
Universidad Aristóteles de Tesalónica, Hospital
Hipocration, Tesalónica, Grecia administración subcutánea (sc) una vez por semana. Tanto la Agencia Europea de
3Instituto de Ciencias Psicológicas, Facultad de Medicamentos (EMA) como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)
Medicina y Salud, Universidad de Leeds, Leeds, Reino
Unido
aprobaron recientemente semaglutida sc una vez por semana para el tratamiento

4Laboratorio de Investigación Metabólica, de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La eficacia de la pérdida de peso de
Clínica Universidad de Navarra, CIBEROBN,
semaglutida sc una vez a la semana parece ser superior en comparación con otros
Pamplona, España
AR GLP‐1 una vez a la semana en pacientes con DM2. La semaglutida se evaluó
Correspondencia
recientemente como un fármaco contra la obesidad en un ensayo de búsqueda de
Dimitrios N. Kiortsis, Escuela de Medicina,
Universidad de Ioannina, 45110 Ioannina, dosis de fase II, que demostró una eficacia de pérdida de peso superior de la
Grecia.
semaglutida sc una vez al día en comparación con el placebo y 3,0 mg de liraglutida
Correo electrónico: dkiorts@cc.uoi.gr
una vez al día en pacientes con obesidad pero sin DM2.

PALABRAS CLAVE

agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, obesidad, semaglutida, pérdida de peso

1|INTRODUCCIÓN la eficacia de pérdida de peso de semaglutida y su potencial como un fármaco contra la

obesidad.

Se demostró que algunos agonistas del receptor del péptido similar al glucagón‐1

(GLP‐1) inyectables (ARGLP‐1) no solo mejoran el control glucémico sino que también

reducen la incidencia de eventos cardiovasculares (CV).1-3Con respecto a la pérdida de 2|ESTRUCTURA QUÍMICA Y FARMACOCINÉTICA
peso, 3,0 mg de liraglutida una vez al día es el único AR GLP‐1 que ha sido aprobado DE LA SEMAGLUTIDA
para el tratamiento de la obesidad.4,5La semaglutida es un AR GLP-1 que se administra

una vez por semana y se ha informado que ejerce acciones reductoras de la glucosa, El uso clínico del GLP‐1 se ve obstaculizado por su corta vida media en la circulación (1‐

el peso y la presión arterial.6-8Semaglutide fue aprobado como medicamento 2 min), debido a su degradación proteolítica por las enzimas dipeptidil peptidasa‐4

antidiabético por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 5 de (DPP‐4) y endopeptidasa neutra (NEP).15La primera generación de AR GLP-1, como la

diciembre de 2017 y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 8 de febrero liraglutida, tiene una menor susceptibilidad a la degradación enzimática.dieciséisLa

de 2018.9,10Además, un ensayo de resultados CV mostró reducciones significativas en característica principal que explica la vida media más prolongada de la liraglutida es la

la incidencia del criterio principal de valoración compuesto de morbilidad y mortalidad acilación y la unión a la albúmina.17Teniendo en cuenta que la albúmina tiene una vida

CV, así como el riesgo de desarrollar o empeorar la nefropatía, en pacientes tratados media de varias semanas, la mayor afinidad de unión a la albúmina de los AR GLP‐1

con semaglutida con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en comparación con placebo. .3 puede prolongar considerablemente su vida media en función de la eliminación renal.

Sin embargo, un riesgo importante de aumentar la afinidad de unión de la albúmina

La semaglutida no ha sido aprobada para el tratamiento de la obesidad, pero el es que la fracción activa libre disminuiría significativamente, lo que daría como

desarrollo en este campo terapéutico está en curso.11Pocos medicamentos contra la resultado una potencia in vivo disminuida y la necesidad de una mayor

obesidad han sido aprobados hasta ahora.12-14Esta revisión narrativa analiza

Reseñas de obesidad. 2019;1–11. wileyonlinelibrary.com/journal/obr © 2019 Federación Mundial de Obesidad 1

2 CRISTOUY AL.
dosis para lograr la eficacia. Por lo tanto, el desafío al que se enfrentó el
desarrollo de la semaglutida fue que debería ser eficaz a una dosis y
frecuencia de administración razonables, sin dejar de estar unido
reversiblemente a la albúmina con una afinidad suficiente para prolongar
su vida media.
La liraglutida tiene una vida media de 11 a 15 horas después de la administración
sc, lo que la hace adecuada para su administración una vez al día.18Existe una fuerte
relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los AR GLP-1,
ya que los AR GLP-1 de acción corta muestran una marcada capacidad para retrasar el
vaciado gástrico, mientras que los de acción prolongada, con una exposición
farmacológica relevante > 24 horas, se caracterizan por un mayor efecto
hipoglucemiante y una disminución del impacto sobre el vaciado gástrico.dieciséis
La próxima generación de AR GLP‐1 se diseñó principalmente para la
administración una vez por semana. Tanto albiglutida como dulaglutida tienen
una vida media de 5 días, mientras que la vida media de exenatida una vez a la
semana es de 2 semanas.19-21El desarrollo de la cuarta semaglutida de AR GLP-1
una vez por semana estuvo motivado por el objetivo de satisfacer la necesidad
de una mayor optimización de los efectos metabólicos en el campo de los AR
GLP-1, ya que se descubrió que albiglutida, dulaglutida y exenatida una vez por
semana ser menos eficaz que la liraglutida en relación con la pérdida de peso.
21-23La albiglutida se retiró del mercado en julio de 2018; esta decisión no se
debió a cuestiones de seguridad sino a razones económicas.24Taspoglutida,
otro AR GLP-1 administrado una vez por semana con una vida media de
eliminación de 85 horas, se asoció con una mayor incidencia de reacciones de
hipersensibilidad y efectos secundarios gastrointestinales, lo que lo hizo
clínicamente inaceptable, lo que llevó a la interrupción de los ensayos clínicos
de fase III en septiembre de 2010. .25,26
En este contexto, uno de los criterios de diseño importantes de
semaglutida fue mantener su estructura química similar al GLP-1 nativo y
no introducir cambios innecesarios de aminoácidos para evitar respuestas
de inmunogenicidad similares a las mostradas para exenatida y
taspoglutida.26
La semaglutida representa un AR GLP-1 de próxima generación con una
vida media más larga que la liraglutida [183 frente a 11-15 h, respectivamente,
después de la administración subcutánea (sc)].16,27Las modificaciones de la
estructura química de la semaglutida a partir de la del GLP-1 humano nativo
incluyen no solo dos sustituciones de aminoácidos en la posición 8 (alanina por
ácido alfa-aminoisobutírico) y 34 (lisina por arginina), sino también la acilación
de la lisina en posición 26 con un enlazador compuesto por un resto de ácido
glutámico y una cadena lateral de diácido graso C-18.27La sustitución en la
posición 8 hace que la semaglutida sea relativamente resistente a la
degradación inducida por DPP-4. El enlazador promueve la unión de
semaglutida con albúmina. La sustitución del aminoácido por lisina en la
posición 34 evita la unión del diácido graso C-18 a esta posición y, de este
modo, restringe esta unión a la única otra lisina restante en la estructura de la
semaglutida. Estas modificaciones de la estructura química de la semaglutida
prolongan su vida media.27La vida media de la semaglutida administrada por
vía subcutánea es de aproximadamente 183 horas (aproximadamente 1
semana) en presencia de función renal normal, 201 horas para disfunción renal
moderada y 221 horas para insuficiencia renal grave.28
La principal vía de eliminación de la semaglutida administrada por vía sc es la
excreción renal, mientras que la semaglutida también se puede excretar a un menor
medida en las heces.29El catabolismo de la semaglutida se produce antes de la
excreción e implica la escisión del esqueleto peptídico y la beta oxidación de la
cadena lateral de ácidos grasos. La semaglutida intacta en el plasma
corresponde aproximadamente al 70% al 80% de la dosis total administrada.29
Con respecto a la excreción de semaglutida intacta, solo el 3% de la dosis
administrada puede detectarse en la orina, mientras que no es detectable en
las heces.29El catabolismo de la semaglutida ocurre principalmente a través de
la acción de la NEP, que se ha encontrado que es menos activa en la
semaglutida en comparación con la liraglutida y el GLP-1 nativo.29La NEP es una
enzima unida a la membrana, localizada principalmente en los riñones.30El
papel de DPP-4 en la degradación de semaglutida aún no se ha investigado,
pero se espera que sea mínimo ya que se ha demostrado que el aminoácido
alfa-amino isobutírico en la posición 8 disminuye la degradación por DPP-4.29
La edad, el sexo, la raza, el origen étnico, la enfermedad renal, la
insuficiencia hepática y el lugar de la inyección parecen no afectar la
farmacocinética de la semaglutida administrada por vía subcutánea en un
grado clínicamente relevante.28,31,32En este contexto, la semaglutida sc una vez
a la semana tuvo una efectividad y seguridad similares en ancianos (≥65 años) y
pacientes no ancianos, como se muestra en un análisis combinado de
Semaglutide Unbated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes (SUSTAIN)
1 a 5 ensayos.33Además, la farmacodinámica, la farmacocinética y la seguridad
de la semaglutida sc una vez a la semana fueron similares entre los individuos
sanos caucásicos y japoneses, como se muestra en un ensayo aleatorizado.34Se
ha encontrado que la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de la
semaglutida oral no se alteran en pacientes con diversos grados de
insuficiencia renal o hepática, lo que sugiere que no es necesario ajustar la
dosis de semaglutida oral en relación con la función renal o hepática.35,36
En un análisis farmacocinético poblacional del tratamiento con semaglutida sc
una vez a la semana, la exposición a semaglutida se asoció negativamente con el peso
corporal.32Eficacia de semaglutida en términos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y la
reducción de peso aumentó con dosis crecientes (es decir, 1,0 frente a 0,5 mg), al igual
que los eventos adversos gastrointestinales; este último fue mitigado por una
elevación gradual de la dosis.37
Con respecto a la inmunogenicidad de los AR GLP-1 de acción prolongada, la
exenatida una vez por semana se asocia con una mayor incidencia de anticuerpos (el
57 % de los pacientes tienen anticuerpos positivos), posiblemente debido a la menor
identidad de secuencia de la exenatida con el GLP-1 nativo.38
En cambio, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anticuerpos antidrogas
fue del 9 % para liraglutida, del 3 % para albiglutida y del 2 % para dulaglutida.
39,40Hasta el 4 % de los pacientes tratados con semaglutida una vez a la semana
desarrollaron anticuerpos antisemaglutida, mientras que no se informaron
casos de anticuerpos antisemaglutida con 0,05 a 0,4 mg de semaglutida una vez
al día.3,41-44Estos anticuerpos no tuvieron efectos neutralizantes in vitro sobre la
semaglutida o el GLP-1 endógeno.3,41-43
3|MECANISMOS DE PÉRDIDA DE PESO
INDUCIDA POR SEMAGLUTIDA
La semaglutida estimula la secreción de insulina de las células beta pancreáticas y
reduce la producción de glucagón de las células alfa pancreáticas, de forma
dependiente de la glucosa para ambos, disminuyendo así el ayuno y la
CRISTOUY AL.
glucosa plasmática posprandial.45El vaciamiento gástrico también puede retrasarse
después de la administración de semaglutida.46Además de reducir la glucosa, la
semaglutida promueve la pérdida de peso.47Un estudio reciente de Blundell et al
investigó el mecanismo subyacente de la pérdida de peso inducida por semaglutida.48
Específicamente, la semaglutida administrada sc una vez a la semana durante 12
semanas (titulación: 0,25 mg durante las primeras 4 semanas, 0,5 mg durante las
siguientes 4 semanas y 1,0 mg durante las 4 semanas restantes) resultó en una mayor
pérdida de peso (-5,0 kg) en comparación con placebo (+1,0 kg) en individuos con
obesidad pero sin DM2 que comen ad libitum.48
El tratamiento con semaglutida se asoció con una ingesta de energía ad libitum
más baja durante todas las comidas posteriores después de un desayuno
estandarizado, lo que resultó en una ingesta de energía total ad libitum
reducida, sin efecto sobre la tasa metabólica en reposo.48La disminución de la
ingesta total de energía observada parecía atribuirse a la supresión del apetito,
más que a las náuseas o la aversión a la comida.48Con respecto a la reducción
del apetito, el tratamiento con semaglutida indujo menos hambre y deseo de
comer, así como una menor preferencia por los alimentos ricos en grasas,
mientras que se asoció con un mejor control de la alimentación y el tamaño de
las porciones de comida.48
Teniendo en cuenta que se ha demostrado que la eficacia para la pérdida de
peso del AR GLP-1 liraglutida de acción prolongada está mediada en roedores
principalmente a través de la activación de las neuronas de transcripción reguladas
por proopiomelanocortina y cocaína y anfetamina dentro del núcleo arqueado del
hipotálamo y no a través de cualquier acción periférica sobre los nervios vagos
gastrointestinales, los efectos de la semaglutida sobre la supresión del apetito
mencionados anteriormente pueden estar mediados por un mecanismo central
relevante que involucra al hipotálamo.49Por el contrario, la disminución de la ingesta
de alimentos inducida por el GLP-1 nativo parece estar mediada principalmente a
través de un mecanismo periférico, ya que se ha descubierto que el GLP-1 nativo
retrasa tanto el vaciamiento gástrico como la motilidad intestinal con la activación
subsiguiente de los mecanorreceptores gástricos para producen señales de saciedad,
que se transmiten a través de los nervios vagales al núcleo del tracto solitario en el
tronco encefálico.50Además, la pérdida de peso inducida por semaglutida en los
ensayos SUSTAIN fue más pronunciada en los individuos que experimentaron náuseas
o vómitos en comparación con los que no experimentaron tales eventos, lo que indica
que las náuseas o los vómitos posiblemente contribuyan indirectamente a la
reducción de peso inducida por semaglutida.51
En general, el peso corporal se redujo de 2,5 a 5,7 y de 2,0 a 7,9 kg con 0,5 y 1,0
mg de semaglutida, respectivamente. Sin embargo, el análisis de mediación
reveló que sólo una proporción muy pequeña (0,07 a 0,5 kg) de la pérdida de
peso se explicaba por náuseas o vómitos.51Por lo tanto, la contribución de las
náuseas o los vómitos a la pérdida de peso general inducida por la semaglutida
es posiblemente menor.
4|EFICACIA PARA LA PÉRDIDA DE PESO DE
LA SEMAGLUTIDA
Se demostró que la semaglutida administrada sc induce reducciones dependientes de
la dosis no solo en la HbA1csino también en el peso corporal en pacientes con DM2.52
Ninguno de los estudios que informaron la pérdida de peso debido al tratamiento con
semaglutida sc una vez a la semana tuvo la pérdida de peso como variable principal de
evaluación. Aparte de un estudio que evaluó el mecanismo de
3
pérdida de peso inducida por semaglutida, la variable principal de evaluación
de los otros estudios fue la eficacia antidiabética de semaglutida en pacientes
con DM2.3,41-43,52-58Estos estudios incluyeron siete ensayos SUSTAIN (es decir,
SUSTAIN 1 a SUSTAIN 7), así como otros cuatro ensayos3,41-43,52-58
(Tabla 1). El otro brazo de estos estudios incluyó tratamiento con
placebo o medicamentos antidiabéticos. En este sentido, estos
estudios implementaron la intervención convencional en el estilo de
vida para pacientes con DM2, en lugar de la modificación intensiva
del estilo de vida con el objetivo de reducir el peso que se aplica en
los estudios que evalúan la eficacia de los fármacos antiobesidad en
la pérdida de peso. Por lo tanto, la reducción del peso corporal
lograda en los ensayos que utilizaron semaglutida sc una vez a la
semana en pacientes con DM2 puede no reflejar el verdadero
potencial de la pérdida de peso inducida por semaglutida. Además,
todos estos ensayos informaron la pérdida de peso solo como el
peso corporal inicial menos el postratamiento, un parámetro
inevitablemente influido por el peso corporal inicial. En los ensayos
SUSTAIN, la semaglutida redujo el peso corporal en todos los
subgrupos del índice de masa corporal (IMC),51
Un factor de confusión importante que se debe tener en cuenta en la evaluación
de la magnitud de la pérdida de peso inducida por semaglutida una vez por semana
en estos estudios es la diferente proporción de pacientes que toman otros fármacos
antidiabéticos que pueden influir en el peso corporal, entre los brazos de tratamiento.
Se logró una distribución equilibrada de fármacos que promueven el aumento de peso
(es decir, sulfonilureas, tiazolidinedionas e insulina) y fármacos que conducen a la
pérdida de peso [es decir, inhibidores del cotransportador de sodio‐glucosa‐2 (SGLT2)]
entre los brazos de tratamiento en estos estudios. Un resumen de sus resultados
revela que 0,5 mg de semaglutida una vez a la semana pueden inducir una reducción
de peso de no más de 5 kg, con hasta un 46 % de los pacientes que logran una pérdida
de peso de al menos un 5 % después de 56 semanas. Además, semaglutida 1 una vez
por semana. 0 mg puede inducir una reducción de peso de no más de 7 kg y hasta el
63 % de los pacientes logran una pérdida de peso de al menos el 5 % después de 56
semanas. La posición destacada de semaglutida con respecto a la pérdida de peso en
el campo de los AR GLP-1 se puede demostrar a través de la comparación con 1,8 mg
de liraglutida una vez al día.52En resumen, la semaglutida una vez a la semana, en
dosis de al menos 0,8 mg, parece tener una eficacia de pérdida de peso superior en
comparación con la liraglutida 1,8 mg una vez al día después de 12 semanas de
tratamiento.52
Hay un ensayo de fase 2, aleatorizado, doble ciego, de rango de dosis,
publicado recientemente, que evalúa la eficacia y la seguridad de la pérdida de
peso de semaglutida sc una vez al día en pacientes con obesidad pero sin DM2
después de 52 semanas de tratamiento con semaglutida.44Los resultados de
este estudio se presentaron recientemente tanto en la 100.ª Reunión Anual de
la Endocrine Society (ENDO 2018) como en el 25.º Congreso Europeo sobre
Obesidad.59,60Brevemente, 957 pacientes con obesidad pero sin DM2 se
asignaron al azar a siete brazos experimentales de semaglutida sc una vez al
día, un brazo de comparación de 3,0 mg de liraglutida sc una vez al día y ocho
brazos de placebo. Los brazos experimentales de semaglutida fueron los
siguientes: (1) 0,05 mg de semaglutida una vez al día, (2) cuatro brazos con
escalada de dosis cada cuatro semanas (dosis diaria final: 0,1, 0,2, 0,3 y 0,4 mg),
y (3) dos brazos de escalada rápida (FE) con escalada de dosis cada dos semanas
(dosis diaria final: 0,3 mg, 0,4 mg).
 4

TABLA 1Estudios que informan datos sobre la pérdida de peso inducida por semaglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Cambio en peso corporal Cambio en peso corporal

(Brazo Experimental) (Brazo comparador)

Diferencia de tratamiento frente ≥5% Peso ≥5% Peso

Brazo Experimental Brazo comparador Duración kg al brazo comparador, kg Pérdida kg Pérdida

SOSTENER 1. n = 128.sc. 0,5 mg semaglutida/semana n = 129. Placebo 30 semanas 1. −3,7 (−4,5, −2,9) − 2,8 (−3,9, −1,6) 1. 37% − 1,0 (−1,8, −0,1) 7 %
141 2. n = 130.sc. 1,0 mg de semaglutida/semana 2. −4,5 (−5,3, −3,7) −3,6 (−4,7, −2,4) 2. 45%
SOSTENER 1. n = 409.sc. 0,5 mg semaglutida/semana n = 407. Por vía oral 100 mg 56 semanas 1. −4,3 (−4,8, −3,8) − 2,4 (−3,1, −1,6) 1. 46% − 1,9 (−2,4, −1,4) 18%
242 2. n = 409.sc. 1,0 mg de semaglutida/semana sitagliptina/día 2. −6,1 (−6,6, −5,6) −4,2 (−4,9, −3,5) 2. 62%
SOSTENER n = 404.sc. 1,0 mg de semaglutida/semana n = 405.sc. 2,0 mg 56 semanas −5,6 ± 0,3 −3,8 (−4,6, −3,0) 52% − 1,9 ± 0,3 17%
343 exenatida ER/día
SOSTENER 1. n = 362.sc. 0,5 mg semaglutida/semana n = 360.sc. insulina glargina 30 semanas 1. −3,5 (−3,9, −3,0) −4,6 (−5,3, −4,0) 37% 1,2 (0,7, 1,6) 5%
453 2. n = 360.sc. 1,0 mg de semaglutida/semana 2. −5,2 (−5,7, −4,7) −6,3 (−7,0, −5,7) 51%
SOSTENER 3. n = 132.sc. 0,5 mg semaglutida/semana n = 133. Placebo 30 semanas 1. −3,7 ± 0,4 − 1,4 ± 0,4
554 1. n = 131.sc. 1,0 mg de semaglutida/semana 2. −6,4 ± 0,4
SOSTENIR 63 2. n = 826.sc. 0,5 mg semaglutida/semana 1. n = 824. Placebo 104 1. −3.6 − 2,9 (−3,5, −2,3) 1. −0.7
3. n = 822.sc. 1,0 mg de semaglutida/semana 2. n = 825. Placebo semanas 2. −4.9 −4,4 (−4,9, −3,8) 2. −0,5
SOSTENER 1. n = 301.sc. 0,5 mg semaglutida/semana 1. n = 299.sc. 0,75 mg de 40 semanas 1. −4,6 ± 0,3 − 2,3 (−3,0, −1,5) 44% 1. −2,3 ± 0,3 1. 23%
755 dulaglutida/semana
2. n = 300.sc. 1,0 mg de semaglutida/semana 2. n = 299.sc. 1,5 mg de 2. −6,5 ± 0,3 −3,6 (−4,3, −2,8) 63% 2. −3,0 ± 0,3 2. 30%
dulaglutida/semana

Kapitza y n = 37.sc. 1,0 mg de semaglutida/semana n = 38. Placebo 12 semanas −4,2 −4,1 (−5,1, −3,1) − 0,1
Alabama56

Seino et al.57 1. n = 103.sc. 0,5 mg semaglutida/semana n = 103. Por vía oral 100 mg 30 semanas 1. −2,2 ± 0,3 − 2,2 (−3,0, −1,4) 29% 0,0 ± 0,3 7%
2. n = 102.sc. 1,0 mg de semaglutida/semana sitagliptina/día 2. −3,9 ± 0,3 −3,9 (−4,7, −3,1) 57%
Nauck et 1. n = 47.sc. 0,1 mg de semaglutida/semana (sin 1. n = 45. sc. 1,2 mg 12 semanas 1. −0.8 1. 1.1 (0.1, 2.0) 1. 2% 1. −1.9 1. 18%
Alabama52
DE) liraglutida/día 2. −1,0 (frente a 1,2 mg de liraglutida/día) 2. 7% 2. −2.6 2. 14%
2. n = 44.sc. 0,2 mg semaglutida/semana (sin 2. n = 50. sc. 1,8 mg 3. −2,0 1,8 (0,8, 2,8) 3. 13%
DE) liraglutida/día 4. −3.4 (frente a 1,8 mg de liraglutida/ 4. 38%
3. n = 49.sc. 0,4 mg semaglutida/semana (sin 3. n = 46. Placebo 5. −3.6 día) 0,4 (−0,9, 1,7) (frente a placebo) 5. 51% − 1,2 3. 13%
DE) 6. −4.8 2,0,8 (−0,2, 1,8) 6. 64%
4. n = 44.sc. 0,8 mg semaglutida/semana (sin (frente a 1,2 mg de liraglutida/día)
DE) 1,6 (0,6, 2,5)
5. n = 45.sc. 0,8 mg semaglutida/semana (frente a 1,8 mg de liraglutida/
6. n = 45.sc. 1,6 mg de semaglutida/semana día) 0,1 (−1,2, 1,5) (frente a placebo)
3. −0,2 (−1,2, 0,8)
(frente a 1,2 mg de liraglutida/
día) 0,6 (−0,4, 1,5)
(frente a 1,8 mg de liraglutida/día)
− 0,8 (−2,1, 0,5) (frente a pacebo)
4. −1,5 (−2,6, −0,5)
(frente a 1,2 mg de liraglutida/día)
− 0,8 (−1,8, 0,2)
(frente a 1,8 mg de liraglutida/día)
− 2,2 (−3,5, −0,9) (frente a placebo)
5. −1,7 (−2,8, −0,7)
(frente a 1,2 mg de liraglutida/día)
CRISTOUY AL.

(Continúa)
 CRISTOUY AL. 5

Durante el aumento de la dosis, se inició semaglutida a 0,05 mg por día con el segundo nivel de dosificación de 0,1

mg por día y un aumento de 0,1 mg para cada siguiente nivel de dosificación. Todos los participantes siguieron

≥5% Peso
programas de ejercicio y dieta hipocalórica. El 18 % de los participantes interrumpieron el tratamiento activo antes

de las 52 semanas, mientras que el 24 % de los participantes interrumpieron el tratamiento temprano con placebo.
Pérdida

6%
El análisis primario se realizó mediante la estimación ANCOVA por intención de tratar con datos faltantes derivados
(Brazo comparador)

del grupo de placebo (imputación múltiple de salto a referencia de datos faltantes). En general, el peso corporal
Cambio en peso corporal

inicial medio fue de 111,5 kg y el IMC medio fue de 39,3 kg/m2. Las pérdidas de peso medias desde el inicio hasta la

semana 52 en los brazos de semaglutida fueron 6,0 % para 0,05 mg, 8,6 % para 0,1 mg, 11,6 % para 0,2 mg, 11,2

para 0,3 mg, 13,8 % para 0,4 mg, 11,4 % para 0,3 mg FE y 16,3% para 0,4 mg FE. Las pérdidas de peso

0.4
kg

correspondientes en los brazos de comparación fueron del 2,3 % para el placebo y del 7,8 % para la liraglutida 3,0

mg. Pérdida de peso para las dosis más altas (es decir,≥0,2 mg) de semaglutida pareció continuar durante las 52

semanas de tratamiento. La pérdida de peso inducida por semaglutida fue mayor en todos los brazos
≥5% Peso

experimentales en comparación con placebo y en los brazos que usaron 0,2 a 0,4 mg en comparación con 3,0 mg
1. 26%
2. 46%
Pérdida

de liraglutida. Con respecto a la comparación entre la escalada de 4 semanas y la FE, el último programa resultó en

una mayor pérdida de peso solo para la dosis final de 0,4 mg, mientras que no se observó ningún efecto de la

Abreviaturas: BW, peso corporal; DE, escalada de dosis; DPP‐4, dipeptidil peptidasa‐4; ER, liberación prolongada; per os, administrado por vía oral; SC, subcutáneo; contra versus
− 2,4 (−3,7, −1,1) (frente a placebo)

− 3,6 (−5,0, −2,3) (frente a placebo)

(frente a 1,8 mg de liraglutida/día)

(frente a 1,2 mg de liraglutida/día)

(frente a 1,8 mg de liraglutida/día)

velocidad de escalada para 0,3 mg. Una posible explicación de estos hallazgos es que el tiempo de demora para
Diferencia de tratamiento frente

lograr la dosis final entre los programas de escalada de 4 y 2 semanas aumentó con el aumento de la dosis final (es
al brazo comparador, kg

6. −3,0 (−4,0, −2,0)

1. −1,8 (−2,7, −1,0)

2. −3,6 (−4,4, −2,8)

decir, la duración del tratamiento insuficiente con semaglutida en el programa de escalada de 4 semanas en
− 2,2 (−3,2, −1,3)
− 1,0 (−2,0, 0,0)

comparación con FE fue de 10 semanas cuando la dosis final fue de 0,3 mg y de 14 semanas cuando la dosis final

fue de 0,4 mg). Las proporciones de participantes con al menos un 5 % de pérdida de peso en los brazos de

semaglutida fueron las siguientes: 54 % para 0,05 mg, 67 % para 0,1 mg, 75 % para 0,2 mg, 81 % para 0,3 mg, 83 %

para 0,4 mg, 72 % para 0,3 mg de FE y 90% para 0,4 mg de FE. Las proporciones correspondientes fueron del 66 %
(Brazo Experimental)

en el grupo de liraglutida de 3,0 mg y del 23 % en el grupo de placebo. Todas las dosis de semaglutida fueron bien

toleradas. Las interrupciones del tratamiento con semaglutida debido a los eventos adversos fueron generalmente
Cambio en peso corporal

bajas, pero fueron más altas en los grupos de semaglutida en dosis altas. La mayoría de las interrupciones

relacionadas con los efectos secundarios se debieron a eventos adversos gastrointestinales, que fueron más
1. −1.4
2. −3.2

comunes durante el período de aumento de la dosis. Las proporciones correspondientes fueron del 66 % en el
kg

grupo de liraglutida de 3,0 mg y del 23 % en el grupo de placebo. Todas las dosis de semaglutida fueron bien
n = 120. Antidiabéticos orales 56 semanas
Duración

toleradas. Las interrupciones del tratamiento con semaglutida debido a los eventos adversos fueron generalmente

bajas, pero fueron más altas en los grupos de semaglutida en dosis altas. La mayoría de las interrupciones

relacionadas con los efectos secundarios se debieron a eventos adversos gastrointestinales, que fueron más
n = 4. Tiazolidinediona n

comunes durante el período de aumento de la dosis. Las proporciones correspondientes fueron del 66 % en el
n = 74. Inhibidor DPP‐4

grupo de liraglutida de 3,0 mg y del 23 % en el grupo de placebo. Todas las dosis de semaglutida fueron bien
= 7. Sulfonilurea n =
n = 31. Biguanida n
Brazo comparador

toleradas. Las interrupciones del tratamiento con semaglutida debido a los eventos adversos fueron generalmente
3. a-glicosidasa

bajas, pero fueron más altas en los grupos de semaglutida en dosis altas. La mayoría de las interrupciones
= 1. Glinida
inhibidor

relacionadas con los efectos secundarios se debieron a eventos adversos gastrointestinales, que fueron más

comunes durante el período de aumento de la dosis.

En otro ensayo controlado aleatorizado, semaglutida sc una vez al día (0,05

a 0,3 mg) fue significativamente superior en términos de reducción de peso en
n = 239.sc. 0,5 mg semaglutida/semana n =

comparación con liraglutida una vez al día (0,3 a 1,8 mg) en pacientes con DM2 (
241.sc. 1,0 mg de semaglutida/semana

−1,1 a −1,9 vs −0,5 a − 1,3%).61También se ha desarrollado una formulación oral

de semaglutida. En este contexto, un ensayo de búsqueda de dosis de fase 2
evaluó la eficacia hipoglucemiante de semaglutida oral en comparación con
Brazo Experimental

semaglutida sc y placebo oral en pacientes con DM2.62Este estudio incluyó cinco

grupos de dosis de semaglutida oral una vez al día (2,5, 5, 10, 20 y 40 mg), un
grupo de 1,0 mg de semaglutida sc una vez a la semana y un grupo de placebo
oral. En la semana 26, la disminución de la HbA1c inicial1cen los grupos de
TABLA 1 (Continuado)

semaglutida fue dependiente de la dosis y significativamente mayor que el

placebo para todas las dosis orales. Además, la reducción del peso corporal
Kaku et al.58

inicial en los grupos de semaglutida fue dependiente de la dosis, siendo

significativamente mayor que el placebo para las dosis orales de≥10 miligramos
62No significativo
6 CRISTOUY AL.
diferencias en la reducción tanto de HbA1cy el peso corporal se observaron
entre los grupos de semaglutida oral de 20 y 40 mg y el grupo sc.62Por lo tanto,
la dosis diaria de 10 mg de semaglutida oral parece ser la dosis oral mínima
eficaz para lograr una pérdida de peso clínicamente significativa, mientras que
la dosis de 20 mg puede ser la dosis oral mínima necesaria para lograr una
pérdida de peso comparable con 1,0 mg de semaglutida una vez por semana.
En base a los datos disponibles, se ha sugerido la semaglutida como un fármaco
contra la obesidad.63
5|LA ELEGIBILIDAD DE LA SEMAGLUTIDA COMO
FÁRMACO ANTIOBESIDAD
Teniendo en cuenta el efecto hipoglucemiante de la semaglutida, su uso en el
tratamiento de la obesidad parece ser muy prometedor en pacientes con
obesidad y DM2. Esto es especialmente importante en relación con los desafíos
únicos que se enfrentan en el esfuerzo por reducir el peso en pacientes con
DM2. En tales pacientes, la intervención en el estilo de vida debe cumplir el
objetivo combinado de euglucemia y reducción de peso. En segundo lugar, los
pacientes con obesidad y DM2 a menudo responden menos favorablemente a
los productos para el control del peso en comparación con los pacientes sin
DM2, posiblemente debido al potencial de aumento de peso de algunos
fármacos antidiabéticos, como las sulfonilureas y la insulina.64,65En tercer lugar,
los pacientes con DM2 pueden enfrentar problemas de seguridad, como el
riesgo de sulfonilureas o insulina.‐hipoglucemia inducida después de la pérdida
de peso, si la dosis de sulfonilurea o unidades de insulina no se reduce
adecuadamente.66
Se han informado tasas de adherencia más altas en pacientes que usan
medicamentos dosificados con menos frecuencia para el tratamiento de
enfermedades crónicas.67,68Con respecto a los fármacos hipoglucemiantes, se
encontró que los fármacos inyectables administrados una vez a la semana mejoran el
cumplimiento de la medicación y la calidad de vida en comparación con los AR GLP‐1
de primera generación que requieren una dosificación una o dos veces al día.69,70Es
importante destacar que se informó una mayor disposición a tomar medicamentos
para reducir la glucosa una vez a la semana en los usuarios actuales de inyecciones,
los pacientes con una peor calidad de vida relacionada con la diabetes y un peor
control glucémico percibido.69Estas características pueden ser útiles para la selección
de los candidatos ideales para la semaglutida administrada una vez por semana para
cumplir el objetivo combinado de euglucemia y pérdida de peso.
La semaglutida sc una vez a la semana fue aprobada recientemente como
medicamento antidiabético tanto por la FDA como por la EMA.9,10Se lanza en
Ozempic Pen, la última generación de dispositivos precargados de Novo
Nordisk. Aparte del tratamiento de la DM2, el desarrollo clínico de semaglutida
para la obesidad está en curso.
Sobre la base de los resultados mencionados anteriormente del ensayo de
fase 2 con semaglutida sc una vez al día en pacientes con obesidad pero sin
DM2,44,59,600,1 a 0,4 mg una vez al día sc de semaglutida parece cumplir el
criterio común de la FDA y la EMA para los fármacos contra la obesidad,
mencionando al menos un 5% de pérdida de peso corregida con placebo
después de 1 año.66,71Además, todas las dosis de semaglutida (0,05-0,4 mg) en
este ensayo lograron el criterio de la FDA de que la proporción de sujetos con al
menos un 5 % de pérdida de peso es al menos un 35 % y superior al doble del
proporción en el grupo tratado con placebo.66A este respecto, según los resultados
del ensayo de fase 2, la semaglutida sc una vez al día parece ser aceptable como
fármaco contra la obesidad en el rango de dosis de 0,05 a 0,4 mg según los criterios
de la FDA y de 0,1 a 0,4 mg según los criterios de la EMA. Estos resultados
prometedores deben confirmarse en ensayos clínicos de fase 3. Aún más, se encontró
que las dosis diarias de 0,1 a 0,4 mg tienen una eficacia de pérdida de peso
numéricamente superior en comparación con la liraglutida de 3,0 mg.44,59,60que es un
medicamento antiobesidad establecido, lo que respalda aún más el papel prometedor
que se espera para la semaglutida en el tratamiento de la obesidad. Reducciones de
peso con dosis más altas de semaglutida (es decir,≥0,2 mg) fueron mayores que la
magnitud informada de la pérdida de peso inducida por los otros medicamentos
contra la obesidad.72Además, la pérdida de peso con las dosis más altas de
semaglutida persistió hasta la semana 52, mientras que se ha demostrado que las
reducciones de peso con otros medicamentos contra la obesidad se estabilizan en un
momento anterior.73-75Sin embargo, el programa prolongado de aumento de la dosis
de semaglutida con retraso en alcanzar la dosis final, especialmente con respecto a las
dosis finales más altas de semaglutida, puede haber contribuido a la eficacia
prolongada de la pérdida de peso de semaglutida. Estos datos sugieren que la
semaglutida sc una vez al día tiene una eficacia de pérdida de peso posiblemente
superior en comparación con otros medicamentos contra la obesidad. Todas estas
consideraciones deben tener en cuenta el hecho de que el análisis principal que
evalúa la eficacia de los medicamentos contra la obesidad en la pérdida de peso en los
ensayos clínicos aleatorios es el análisis por intención de tratar, que se espera que
proporcione estimaciones conservadoras del potencial de pérdida de peso de los
medicamentos estudiados. , ya que los participantes recuperados se analizan junto
con los pacientes en tratamiento antiobesidad.76Sin embargo, debe reconocerse que
el análisis por intención de tratar refleja el escenario clínico de la vida real, porque el
incumplimiento y las desviaciones del protocolo pueden resultar de la medicación
antiobesidad estudiada.76Se necesitan ensayos clínicos aleatorios adicionales bien
diseñados con un mayor número de participantes para establecer la elegibilidad de la
semaglutida como fármaco contra la obesidad. En este contexto, se están realizando
estudios de fase 3 que investigan la utilidad clínica de semaglutida en el control del
peso (NCT03548935, NCT03552757, NCT03611582, NCT03548987).
Los fármacos antiobesidad que se han desarrollado hasta ahora no son
muy eficaces. Debe reconocerse que la perspectiva principal en el desarrollo de
nuevos medicamentos contra la obesidad es lograr altos niveles de pérdida de
peso. En este sentido, la eficacia hipoglucemiante bien establecida de
semaglutida una vez por semana no se acompaña necesariamente de una
supresión aceptable del apetito durante los pocos días anteriores a cada dosis.
Por lo tanto, teniendo en cuenta que la eficacia de pérdida de peso de
semaglutida sc una vez a la semana parece ser dependiente de la dosis, al
menos en dosis de hasta 1,6 mg, se deben usar dosis muy altas de semaglutida
una vez a la semana para lograr una supresión duradera del apetito hasta el
próximo dosis, aumentando inevitablemente el potencial de efectos
secundarios.52Por otro lado, el régimen de dosificación más frecuente de
semaglutida una vez al día posiblemente logre la supresión del apetito durante
24 horas y no se espera que influya sustancialmente en la adherencia a este
tratamiento, ya que esta preocupación es más relevante en los tratamientos
médicos aplicados durante toda la duración de los pacientes. vida. Por lo tanto,
la semaglutida una vez al día puede ser un candidato más apropiado como
fármaco contra la obesidad.
CRISTOUY AL. 7

6|SEGURIDAD DE SEMAGLUTIDA disfunción hepática o en pacientes que reciben warfarina, digoxina,

atorvastatina o metformina.31,35,85
Al igual que los otros AR GLP‐1, la semaglutida generalmente se tolera bien y los

efectos secundarios más comunes son los trastornos del tracto gastrointestinal (como
7|COMPARACIÓN DE SEMAGLUTIDA CON OTROS
náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y dispepsia).77Estos eventos adversos son
GLP-1 RAS ADMINISTRADOS UNA VEZ POR SEMANA
principalmente dependientes de la dosis, transitorios (que ocurren principalmente

durante las primeras 2 semanas después del inicio del tratamiento) y de gravedad leve

a moderada.77La incidencia de hipoglucemia leve inducida por semaglutida es baja,

SUSTAIN 3 evaluó la eficacia y la seguridad de 1,0 mg de semaglutida sc una vez a la
mientras que la hipoglucemia grave puede ocurrir incluso con menos frecuencia.
semana frente a 2,0 mg de exenatida sc una vez a la semana en pacientes con DM2.43
41-43,53,54,77Se han informado cefalea, nasofaringitis, infección por el virus de la
HbAc basal media1cy el peso corporal fueron 8,3% y 95,8 kg, respectivamente, en la
influenza y aumento de los niveles de lipasa pancreática en pacientes tratados con
población general del estudio. En la semana 56, semaglutida indujo mayores
semaglutida, pero con menor frecuencia que los efectos gastrointestinales.41,42,53
reducciones de HbA1c(1,5 % frente a 0,9 %) y peso corporal (5,6 frente a 1,9 kg) en
También se han informado niveles elevados de amilasa durante la terapia con
comparación con exenatida. El perfil de seguridad fue similar en ambos grupos,
semaglutida.57Raramente puede ocurrir un nódulo en el lugar de la inyección, pero es
aunque la frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección fue menor (1,2 % frente
transitorio y no conduce a la suspensión del medicamento.43
a 22,0 %) y de efectos secundarios gastrointestinales ligeramente mayor (41,8 % frente

a 33,3 %) en los pacientes tratados con semaglutida en comparación con los tratados
La evidencia de ensayos controlados aleatorios indica la ausencia de un
con exenatida.43
mayor riesgo de pancreatitis o cáncer de páncreas con AR GLP-1 (incluida la
SUSTAIN 7 fue un ensayo directo que comparó los AR GLP‐1 administrados
semaglutida), mientras que la hiperplasia de células C de la tiroides inducida
una vez por semana semaglutida y dulaglutida.55Brevemente, los pacientes con
por AR GLP-1 observada en modelos animales parece no ser aplicable a los
DM2 fueron asignados al azar a 0,5 mg de semaglutida, 0,75 mg de dulaglutida,
seres humanos. .11,78Un metanálisis reciente informó casos poco frecuentes de
1,0 mg de semaglutida o 1,5 mg de dulaglutida. Todos los fármacos se
pancreatitis aguda con semaglutida.79Sin embargo, los autores también
administraron sc una vez a la semana. HbA basal1clos valores oscilaron entre
mencionaron que este hallazgo debe interpretarse con cautela ya que la
8,2% y 8,3% entre los grupos, mientras que el peso corporal osciló entre 93,4 y
pancreatitis aguda se definió explícitamente solo en el ensayo SUSTAIN 6.3
96,4 kg. Semaglutida 0,5 mg indujo mayores reducciones de HbA1c(1,5 % frente
Un riesgo levemente mayor de colelitiasis o colecistitis en relación con el
a 1,1 %) y peso corporal (4,6 frente a 2,3 kg) en comparación con dulaglutida
tratamiento con AR GLP‐1 merece atención.44,80
0,75 mg.55Semaglutide 1.0 mg resultó en mayores reducciones de HbA1c(1,8 %
Al igual que los otros AR GLP-1, la semaglutida puede aumentar la
frente a 1,4 %) y peso corporal (6,5 frente a 3,0 kg) en comparación con
frecuencia cardíaca (entre 1,6 y 4,0 latidos/min).3-5,41-44,53-55Este aumento
dulaglutida 1,5 mg.55Estos hallazgos indican la superioridad de la semaglutida
no depende de la dosis y parece ser clínicamente no significativo.44
para reducir tanto la HbA1cy el peso corporal, a dosis bajas y altas, en
Específicamente, aunque la frecuencia cardíaca aumentó con el tratamiento con
comparación con dulaglutida en pacientes con DM2. Los eventos adversos
liraglutida en Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular
gastrointestinales fueron el efecto secundario más común de ambos
Outcome Results (LEADER) y con el tratamiento con semaglutida en SUSTAIN 6, hubo
tratamientos, ocurriendo en el 43 %, 33 %, 44 % y 48 % de los pacientes en los
una reducción en la incidencia de eventos cardiovasculares debido al tratamiento con
grupos de semaglutida 0,5 mg, dulaglutida 0,75 mg, semaglutida 1,0 mg y
AR GLP‐1 en ambos ensayos.2,3Sin embargo, dado que se sabe desde hace más de una
dulaglutida 1,5 mg. respectivamente.55
década que una frecuencia cardíaca elevada se asocia con un aumento de la
En base a los datos anteriores, la semaglutida parece ser más eficaz que
mortalidad cardiovascular y por todas las causas, las implicaciones clínicas a largo
los otros AR GLP‐1 exenatida y dulaglutida una vez por semana en términos de
plazo del efecto de esta clase de fármacos deben evaluarse más a fondo.81,82
control de la glucemia y del peso. Es de destacar que la terapia con semaglutida
fue menos costosa en comparación con dulaglutida para lograr el criterio de
SUSTAIN 6 fue el único ensayo que indicó un mayor riesgo (en un 76 %) de
valoración compuesto triple de HbA1c < 7 % sin hipoglucemia y sin aumento de
complicaciones de la retinopatía diabética (es decir, ceguera, hemorragia vítrea
peso en un estudio estadounidense.86En un enfoque reciente basado en un
y afecciones que requieren fotocoagulación o terapia con un agente intravítreo)
modelo que aplicó un análisis de exposición‐respuesta, el cambio de
en pacientes tratados con semaglutida en comparación con placebo.3En
dulaglutida, liraglutida o exenatida de liberación prolongada a semaglutida
particular, se informó que hasta dos pacientes tratados con semaglutida
condujo a reducciones adicionales en el peso corporal y la HbA1c87 1c.
desarrollaron retinopatía en cada uno de los otros ensayos SUSTAIN. Se ha
Un ligero deterioro temporal de la HbA1cse observó solo con semaglutida
sugerido que la reducción rápida de la glucosa puede empeorar la retinopatía,
0,25 mg, lo que sugiere que se debe evitar esta dosis y que la terapia con
lo que podría explicar, al menos en parte, este hallazgo. Sin embargo, se
semaglutida se debe iniciar con una dosis más alta.87
necesita más evidencia para aclarar este problema de seguridad.
En general, el riesgo de interrupción de la semaglutida debido a eventos

adversos es similar en comparación con otros AR GLP‐1, según lo informado por 8|EL IMPACTO DE GLP-1RAS EN LOS EVENTOS
un metanálisis reciente.83Otro metanálisis mostró que los pacientes tratados CV
con semaglutida tenían menos probabilidades de desarrollar náuseas en

comparación con otros AR GLP‐1.84En términos de farmacocinética, no se Se demostró que los AR-GLP-1 mejoran los factores de riesgo CV, incluidos los niveles

requieren ajustes de dosis de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal o de glucosa sérica, el peso corporal y la presión arterial.88,89Notablemente,
8 CRISTOUY AL.
Se descubrió que semaglutida, liraglutida y exenatida mejoran la lipemia
posprandial, que se ha relacionado con un mayor riesgo CV.90-95
La exenatida una vez por semana tuvo un ensayo de resultados CV neutro,
es decir, el Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL)
(pacientes con DM2, 73,1% con enfermedad CV establecida, mediana de
seguimiento = 3,2 años).96Por el contrario, la liraglutida una vez al día redujo
significativamente el criterio principal de valoración compuesto (ictus no mortal,
infarto de miocardio no mortal y muerte CV) en un 13 %, así como la mortalidad
total en un 15 % en LEADER (pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida,
mediana de seguimiento). hasta = 3,8 años).2De manera similar, semaglutida
una vez por semana redujo el criterio principal de valoración compuesto de
morbilidad y mortalidad CV en un 26 %, así como el riesgo de desarrollar o
empeorar la nefropatía en un 36 % en el ensayo SUSTAIN 6 (pacientes con DM2;
83 % con enfermedad CV establecida, duración = 104 semanas).3Cabe destacar
que el ensayo Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in
Diabetes (REWIND) que investiga los efectos cardiovasculares de la dulaglutida
aún está en curso (NCT01394952).
Se encontró que la estimulación de los receptores GLP-1 hepáticos por los
AR-GLP-1 disminuye la esteatosis hepática, que se ha relacionado con un mayor
riesgo cardiovascular a través de la modulación de elementos de la vía de
señalización de la insulina.97-101De manera consistente, se demostró que la
exenatida reduce los niveles séricos de enzimas hepáticas en pacientes con
enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), mientras que la liraglutida
resolvió la esteatohepatitis no alcohólica.102,103Recientemente se demostró que
0,2 a 0,4 mg de semaglutida sc una vez al día reducen los niveles séricos de
alanina aminotransferasa (ALT) en la semana 52 en comparación con el placebo
en pacientes con obesidad y niveles basales elevados de ALT pero sin DM2.60
Teniendo en cuenta que este efecto se eliminó después del ajuste por pérdida
de peso, el mecanismo subyacente principal fue posiblemente la reducción de
peso inducida por semaglutida. Hubo una normalización de los niveles basales
elevados de ALT en hasta el 46 % de los pacientes tratados con semaglutida, lo
que indica un papel potencial de la semaglutida en el tratamiento de pacientes
con obesidad y NAFLD.
9|CONCLUSIONES
La evidencia actual apoya claramente la eficacia superior en la pérdida de peso
de la semaglutida sc una vez a la semana en comparación con otros AR GLP‐1
una vez a la semana con un perfil de seguridad similar. Una vez al día, la
semaglutida sc ha surgido recientemente como una opción de tratamiento
prometedora para la obesidad con una eficacia posiblemente mayor que los
fármacos antiobesidad existentes y con un perfil de seguridad aceptable. Se
espera razonablemente que la adición de semaglutida al arsenal para el
tratamiento de la obesidad proporcione más y mejores opciones terapéuticas
contra la obesidad y contribuya sustancialmente al establecimiento de un alto
nivel de medicina de precisión en el tratamiento de la obesidad.104Queda por
establecer la función exacta de la semaglutida en el tratamiento de la obesidad
en estudios futuros con un mayor número de participantes y una duración
prolongada del seguimiento.
CONFLICTOS DE INTERÉS
Georgios Christou ha dado charlas y asistido a conferencias
patrocinadas por Bayer, Elpen, Inovis, Menarini, MSD, Pfizer y Sanofi.
Niki Katsiki ha dado charlas, asistido a conferencias y participado
en ensayos patrocinados por Amgen, Angelini, Astra Zeneca,
Boehringer Ingelheim, MSD, Mylan, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi,
Servier y WinMedica.
Dimitrios Kiortsis ha dado charlas y asistido a conferencias
patrocinadas por Boehringer Ingelheim, MSD, Mylan, Novo Nordisk,
Sanofi y Valeant.
John Blundell y Gema Fruhbeck declaran no tener conflicto de
intereses.
ORCIDO
Dimitrios N. Kiortsis https://orcid.org/0000-0002-2082-3747
REFERENCIAS
1. Upadhyay J, Polyzos SA, Perakakis N, et al. Farmacoterapia de la diabetes
tipo 2: una actualización.Metabolismo. 2018;78:13‐42.
2. Marso SP, Daniels GH, Brown‐Frandsen K, et al. Liraglutida y
resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2.N Inglés J Med.
2016; 375(4):311‐322.
3. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutida y resultados
cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2.N Inglés J Med.
2016; 375(19):1834‐1844.
4. Christou GA, Katsiki N, Kiortsis DN El papel actual de la liraglutida en
la farmacoterapia de la obesidad.Curr Vasc Pharmacol2016;14 (2):
201–207.
5. Katsiki N, Christou GA, Kiortsis DN Liraglutida y efectos cardiometabólicos:
¿algo más que otro fármaco contra la obesidad?Curr Vasc Pharmacol
2016;14(1):76–79.
6. Doggrell SA. Semaglutida en la diabetes tipo 2: ¿es el mejor agonista del receptor
del péptido 1 similar al glucagón (agonista de GLP‐1R)?Experto Opin Drug Metab
Toxicol. 2018;14(3):371‐377.
7. Hedrington MS, Tsiskarishvili A, Davis SN. Semaglutida subcutánea
(NN9535) para el tratamiento de la diabetes tipo 2.Expert Opin Biol Ther.
2018;18(3):343‐351.
8. Vergès B, Charbonnel B. Después del ensayo LEADER y SUSTAIN‐6, ¿cómo
explicamos los beneficios cardiovasculares de algunos agonistas del receptor
GLP‐1?Metab de diabetes. 2017;43(Suplemento 1):2S3‐2S12.
9. https://www.drugs.com/history/ozempic.html Consultado el 3 de noviembre de
2018.
10. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_‐_
Summary_for_the_public/human/004174/WC500244166.pdf Consultado el
3 de noviembre de 2018.
11. Srivastava G, Apovian C. Farmacoterapia futura para la obesidad: nuevos medicamentos
contra la obesidad en el horizonte.Representante actual de Obes. 2018;7(2):147‐161.
12. Filippatos TD, Kiortsis DN, Liberopoulos EN, Georgoula M, Mikhailidis DP,
Elisaf MS. Efecto de orlistat, fenofibrato micronizado y su combinación
sobre parámetros metabólicos en pacientes con sobrepeso y obesos con
síndrome metabólico: el estudio FenOrli.Curr Med Res Opinión.
2005;21(12):1997‐2006.
13. Christopoulou FD, Kiortsis DN. Una descripción general de los efectos
metabólicos de rimonabant en ensayos controlados aleatorios: potencial para
otros bloqueadores del receptor de cannabinoides 1 en la obesidad.J Clin Pharm
Ther. 2011;36(1):10‐18.
14. Filippatos TD, Kiortsis DN, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Una
revisión de los efectos metabólicos de la sibutramina.Curr Med Res
Opinión. 2005;21(3):457‐468.
CRISTOUY AL.
15. Holst JJ. La fisiología del péptido similar al glucagón 1.Revisión fisiológica.
2007;87(4):1409‐1439.
16. Meier JJ. Agonistas del receptor de GLP‐1 para el tratamiento individualizado de la
diabetes mellitus tipo 2.Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728‐742.
17. Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, et al. Derivados potentes del péptido 1
similar al glucagón con propiedades farmacocinéticas adecuadas para la
administración una vez al día.J Med Chem. 2000;43(9):1664‐1669.
18. Elbrønd B, Jakobsen G, Larsen S, et al. Farmacocinética, farmacodinámica,
seguridad y tolerabilidad de una dosis única de NN2211, un derivado del péptido
1 similar al glucagón de acción prolongada, en sujetos masculinos sanos.
Cuidado de la diabetes. 2002;25(8):1398‐1404.
19. Rosenstock J, Reusch J, Bush M, Yang F, Stewart M. Potencial de albiglutida, un
agonista del receptor GLP-1 de acción prolongada, en la diabetes tipo 2: un
ensayo controlado aleatorio que explora la dosificación semanal, quincenal y
mensual.Cuidado de la diabetes. 2009;32(10):1880‐1886.
20. Smith LL, Mosley JF 2nd, Parke C, Brown J, Barris LS, Phan LD.
Dulaglutida (trulicity): el tercer agonista del GLP‐1 una vez por
semana.PT. 2016;41(6):357‐360.
21. Buse JB, Nauck M, Forst T, et al. Exenatida una vez a la semana versus
liraglutida una vez al día en pacientes con diabetes tipo 2 (DURACIÓN: 6):
un estudio aleatorizado, abierto.Lanceta. 2013;381(9861):117‐124.
22. Pratley RE, Nauck MA, Barnett AH, et al. Albiglutida una vez a la semana
versus liraglutida una vez al día en pacientes con diabetes tipo 2
inadecuadamente controlada con fármacos orales (HARMONY 7): un
estudio de fase 3 aleatorizado, abierto, multicéntrico y de no inferioridad.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(4):289‐297.
23. Dungan KM, Povedano ST, Forst T, et al. Dulaglutida una vez a la semana
versus liraglutida una vez al día en pacientes con diabetes tipo 2 tratados
con metformina (AWARD‐6): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3, de
no inferioridad.Lanceta. 2014;384(9951):1349‐1357.
24. https://www.pharmazeutische‐zeitung.de/2017‐08/typ‐2‐diabetes‐albiglutid‐
geht‐weltweit‐vom‐markt/ Consultado el 3 de noviembre de 2018.
25. Giraudon M, Sturm S, Lambert N, et al. Efecto de diversos grados de
insuficiencia renal sobre la farmacocinética y tolerabilidad de
taspoglutida.Diabetes Obes Metab. 2017;19(4):537‐544.
26. Rosenstock J, Balas B, Charbonnel B, et al. El destino de la taspoglutida, un agonista del
receptor de GLP‐1 semanal, frente a la exenatida dos veces al día para la diabetes tipo
2: el ensayo T‐emerge 2.Cuidado de la diabetes. 2013;36(3):498‐504.
27. Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. Descubrimiento de la semaglutida, un análogo del
péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) una vez por semana.J Med Chem.
2015;58(18):7370‐7380.
28. Marbury TC, Flint A, Jacobsen JB, Derving Karsbøl J, Lasseter K.
Farmacocinética y tolerabilidad de una dosis única de semaglutida, un
análogo del péptido‐1 similar al glucagón humano, en sujetos con y sin
insuficiencia renal.Farmacocinética Clin. 2017;56(11):1381‐1390.
29. Jensen L, Helleberg H, Roffel A, et al. Absorción, metabolismo y
excreción del análogo de GLP-1 semaglutida en humanos y especies
no clínicas.Eur J Pharm Sci. 2017;104:31‐41.
30. Roques BP, Noble F, Daugé V, Fournié‐Zaluski MC, Beaumont A.
Neutral endopeptidase 24.11: estructura, inhibición y farmacología
experimental y clínica.Farmacol Rev. 1993;45(1):87‐146.
31. Jensen L, Kupcova V, Arold G, Pettersson J, Hjerpsted JB
Farmacocinética y tolerabilidad de semaglutida en personas con
insuficiencia hepática.Diabetes Obes Metab2018;20(4):998–1005.
32. Carlsson Petri KC, Ingwersen SH, Flint A, Zacho J, Overgaard RV.
Semaglutide sc una vez por semana en la diabetes tipo 2: un análisis
farmacocinético poblacional.diabetes. 2018;9(4):1533‐1547.
33. Warren M, Chaykin L, Trachtenbarg D, Nayak G, Wijayasinghe N, Cariou B.
Semaglutide como opción terapéutica para pacientes de edad avanzada
9
con diabetes tipo 2: análisis agrupado de los ensayos SUSTAIN 1‐5.
Diabetes Obes Metab. 2018;20(9):2291‐2297.
34. Ikushima I, Jensen L, Flint A, Nishida T, Zacho J, Irie SA. Ensayo aleatorizado
que investiga la farmacocinética, la farmacodinámica y la seguridad de la
semaglutida subcutánea una vez por semana en sujetos varones
japoneses y caucásicos sanos.Avanzado. 2018;35(4):531‐544.
35. Granhall C, Søndergaard FL, Thomsen M, Anderson TW.
Farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de semaglutida oral en
sujetos con insuficiencia renal.Farmacocinética Clin. 2018 [En
prensa];57(12): 1571‐1580.
36. Baekdal TA, Thomsen M, Kupčová V, Hansen CW, Anderson T.
Farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de semaglutida oral en
sujetos con insuficiencia hepática.J Clin Pharmacol. 2018;58(10):
1314‐1323.
37. Petri KCC, Ingwersen SH, Flint A, Zacho J, Overgaard RV. Análisis de respuesta a la
exposición para la evaluación de los niveles de dosis de semaglutida en la
diabetes tipo 2.Diabetes Obes Metab. 2018 [En prensa];20(9):2238‐2245.
38. Prasad‐Reddy L, Isaacs D. Una revisión clínica de los agonistas del receptor de
GLP‐1: eficacia y seguridad en la diabetes y más allá.Contexto de las drogas.
2015;4:212283.
39. Garber AJ. Agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón de acción prolongada:
una revisión de su eficacia y tolerabilidad.Cuidado de la diabetes. 2011;34(Suplemento
2):S279‐S284.
40. Milicevic Z, Anglin G, Harper K. Baja incidencia de anticuerpos antidrogas en
pacientes con diabetes tipo 2 tratados con dulaglutida, un agonista del receptor
del péptido 1 similar al glucagón, una vez por semana.Diabetes Obes Metab.
2016;18(5):533‐536.
41. Sorli C, Harashima SI, Tsoukas GM, et al. Eficacia y seguridad de la monoterapia
con semaglutida una vez a la semana versus placebo en pacientes con diabetes
tipo 2 (SUSTAIN 1): un ensayo de fase 3a, doble ciego, aleatorizado, controlado
con placebo, de grupos paralelos, multinacional y multicéntrico. Lancet Diabetes
Endocrinol. 2017;5(4):251‐260.
42. Ahrén B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Eficacia y seguridad de semaglutida una
vez a la semana versus sitagliptina una vez al día como complemento de
metformina, tiazolidinedionas o ambas, en pacientes con diabetes tipo 2
(SUSTAIN 2): estudio de fase 3a, doble ciego, de 56 semanas, aleatorizado
prueba. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):341‐354.
43. Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. Eficacia y seguridad de
semaglutida una vez por semana versus exenatida er en sujetos con diabetes
tipo 2 (SUSTAIN 3): un ensayo clínico aleatorizado, abierto, de 56 semanas.
Cuidado de la diabetes. 2018;41(2):258‐266.
44. O'Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B, et al. Eficacia y seguridad de
semaglutida en comparación con liraglutida y placebo para la pérdida de
peso en pacientes con obesidad: un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo y activo, de rango de dosis.Lanceta.
2018;392 (10148):637‐649.
45. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees
MeetingMateriCom/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvi
soryCommittee/UCM580461.ppd Consultado el 3 de noviembre de 2018
46. Marathe CS, Rayner CK, Jones KL, Horowitz M. Relaciones entre el
vaciamiento gástrico, la glucemia posprandial y las hormonas incretinas.
Cuidado de la diabetes. 2013;36(5):1396‐1405.
47. Shah M, Vella A. Efectos de GLP‐1 sobre el apetito y el peso.Rev Endocr
Metab Trastorno. 2014;15(3):181‐187.
48. Blundell J, Finlayson G, Axelsen M, et al. Efectos de semaglutida una vez por semana
sobre el apetito, la ingesta de energía, el control de la alimentación, la preferencia de
alimentos y el peso corporal en sujetos con obesidad.Diabetes Obes Metab.
2017;19(9):1242‐1251.
10
49. Secher A, Jelsing J, Baquero AF, et al. El núcleo arqueado media la pérdida
de peso dependiente del agonista del receptor GLP-1 liraglutida.J Clin
invertir. 2014;124(10):4473‐4488.
50. Krieger JP, Arnold M, Pettersen KG, Lossel P, Langhans W, Lee SJ. La eliminación
de los receptores de GLP-1 en las aferencias vagales afecta la ingesta normal de
alimentos y la glucemia.Diabetes. 2016;65(1):34‐43.
51. Ahrén B, Atkin SL, Charpentier G, et al. La semaglutida induce la pérdida de peso
en sujetos con diabetes tipo 2 independientemente del IMC inicial o los eventos
adversos gastrointestinales en los ensayos SUSTAIN 1‐5.Diabetes Obes Metab.
2018;20(9):2210‐2219.
52. Nauck MA, Petrie JR, Sesti G, et al. Un estudio de fase 2, aleatorizado, de búsqueda de
dosis del novedoso análogo de GLP-1 humano una vez por semana, semaglutida, en
comparación con placebo y liraglutida de etiqueta abierta en pacientes con diabetes
tipo 2.Cuidado de la diabetes. 2016;39(2):231‐241.
53. Aroda VR, Bain SC, Cariou B, et al. Eficacia y seguridad de semaglutida una vez a
la semana versus insulina glargina una vez al día como complemento de la
metformina (con o sin sulfonilureas) en pacientes con diabetes tipo 2 sin
tratamiento previo con insulina (SUSTAIN 4): un estudio aleatorizado, abierto, de
grupos paralelos , multicéntrico, multinacional, ensayo fase 3a.Lancet Diabetes
Endocrinol. 2017;5(5):355‐366.
54. Rodbard HW, Lingvay I, Reed J, et al. Semaglutida añadida a la insulina basal en la
diabetes tipo 2 (SUSTAIN 5): un ensayo aleatorizado y controlado.
J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(6):2291‐2301.
55. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutida versus dulaglutida una
vez por semana en pacientes con diabetes tipo 2 (SUSTAIN 7): un ensayo
aleatorizado, abierto, de fase 3b.Lancet Diabetes Endocrinol.
2018;6(4):275‐286.
56. Kapitza C, Dahl K, Jacobsen JB, Axelsen MB, Flint A. Efectos de la
semaglutida en la función de las células beta y el control glucémico en
participantes con diabetes tipo 2: un ensayo aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo.Diabetología. 2017;60(8):1390‐1399.
57. Seino Y, Terauchi Y, Osonoi T, et al. Seguridad y eficacia de semaglutida
una vez a la semana frente a sitagliptina una vez al día, ambas como
monoterapia en personas japonesas con diabetes tipo 2.Diabetes Obes
Metab. 2018;20(2):378‐388.
58. Kaku K, Yamada Y, Watada H, et al. Seguridad y eficacia de semaglutida una vez
por semana frente a fármacos antidiabéticos orales adicionales en personas
japonesas con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente: un ensayo
aleatorizado.Diabetes Obes Metab. 2018;20(5):1202‐1212.
59. http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4482/presentation/8736
Consultado el 3 de noviembre de 2018.
60. https://eco2018.easo.org/wp‐content/uploads/2018/05/ECO2018_ Full‐
Programme_web‐4.pdf Consultado el 3 de noviembre de 2018.
61. Lingvay I, Desouza CV, Lalic KS, et al. Un ensayo controlado aleatorio de 26
semanas de semaglutida una vez al día versus liraglutida y placebo en
pacientes con diabetes tipo 2 controlados de manera subóptima con dieta
y ejercicio con o sin metformina.Cuidado de la diabetes. 2018;41(9): 1926‐
1937.
62. Davies M, Pieber TR, Hartoft‐Nielsen ML, Hansen OKH, Jabbour S,
Rosenstock J. Efecto de la semaglutida oral comparada con placebo y
semaglutida subcutánea sobre el control glucémico en pacientes con
diabetes tipo 2: un ensayo clínico aleatorizado.JAMA. 2017;318(15):
1460‐1470.
63. Coulter AA, Rebello CJ, Greenway FL. Agentes de acción central para la
obesidad: pasado, presente y futuro.drogas. 2018;78(11):1113‐1132.
64. de Fine Olivarius N, Siersma VD, Køster‐Rasmussen R, Heitmann BL,
Waldorff FB. Cambios de peso después del diagnóstico de diabetes tipo 2:
el impacto del historial de peso reciente y pasado antes del diagnóstico.
resultados del estudio Danish Diabetes Care in General Practice (DCGP).
Más uno. 2015;10(4):e0122219.
CRISTOUY AL.
65. Guare JC, Wing RR, Grant A. Comparación de NIDDM obesas y
mujeres no diabéticas: pérdida de peso a corto y largo plazo.Obes
Res. 1995;3(4):329‐335.
66. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm071612.pdf
Consultado el 3 de noviembre de 2018.
67. Saini SD, Schoenfeld P, Kaulback K. Dubinsky MC Efecto de la frecuencia de
dosificación de medicamentos sobre la adherencia en enfermedades crónicas.
Soy J Manag Care. 2009;15(6):e22‐e33.
68. Kiortsis DN, Giral P, Bruckert E, Turpin G. Factores asociados con el bajo
cumplimiento de los fármacos hipolipemiantes en pacientes hiperlipidémicos.J
Clin Pharm Ther. 2000;25(6):445‐451.
69. Polonsky WH, Fisher L, Hessler D, Bruhn D, Best JH. Perspectivas de los pacientes sobre
los medicamentos una vez por semana para la diabetes.Diabetes Obes Metab.
2011;13(2):144‐149.
70. Billings LK, Handelsman Y, Heile M, Schneider D, Wyne K. Evaluación de la calidad
de vida relacionada con la salud con agonistas del receptor del péptido 1 similar
al glucagón una vez por semana en la diabetes mellitus tipo 2.J Manag Care Spec
Pharm. 2018;24(9‐a Suplemento):S30‐S41.
71. https://www.ema.europa.eu/documents/scientific‐guideline/guidelin e‐
clinical‐evalue‐medicinal‐products‐used‐weight‐management_e n.pdf
Consultado el 3 de noviembre de 2018.
72. Bray GA, Frühbeck G, Ryan DH, Wilding JP. Manejo de la obesidad.
Lanceta. 2016;387(10031):1947‐1956.
73. le Roux CW, Astrup A, Fujioka K, et al. 3 años de liraglutida versus placebo
para la reducción del riesgo de diabetes tipo 2 y el control del peso en
personas con prediabetes: un ensayo aleatorizado, doble ciego. Lanceta.
2017;389(10077):1399‐1409.
74. Fidler MC, Sánchez M, Raether B, et al. Un ensayo aleatorizado de un año
de lorcaserina para la pérdida de peso en adultos obesos y con sobrepeso:
el ensayo BLOSSOM.J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10):3067‐3077.
75. Apovian CM, Aronne L, Rubino D, et al. Un ensayo aleatorizado de fase 3 de
naltrexona SR/bupropion SR sobre factores de riesgo relacionados con el peso y
la obesidad (COR-II).Obesidad (Silver Spring). 2013;21(5):935‐943.
76. Gupta SK. Concepto de intención de tratar: una revisión.Perspectiva Clin Res.
2011;2(3):109‐112.
77. Tan X, Cao X, Zhou M, Zou P, Hu J. Eficacia y seguridad de semaglutida una
vez por semana para el tratamiento de la diabetes tipo 2.Experto Opin
Investig Drogas. 2017;26(9):1083‐1089.
78. Consoli A, Formoso G, Baldassarre MPA, Febo F. Una revisión de seguridad comparativa
entre los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 para el tratamiento
de la diabetes.Expert Opin Drug Safe. 2018;17(3):293‐302.
79. Andreadis P, Karagiannis T, Malandris K, et al. Semaglutida para la diabetes
mellitus tipo 2: una revisión sistemática y un metanálisis.Diabetes Obes
Metab. 2018;20(9):2255‐2263. [En prensa]
80. Monami M, Nreu B, Scatena A, et al. Cuestiones de seguridad con los agonistas
del receptor del péptido 1 similar al glucagón (pancreatitis, cáncer de páncreas y
colelitiasis): datos de ensayos controlados aleatorios.Diabetes Obes Metab.
2017;19(9):1233‐1241.
81. Zhang D, Shen X, Qi X. Frecuencia cardíaca en reposo y mortalidad cardiovascular
y por todas las causas en la población general: un metanálisis.CMAJ.
2016;188(3):E53‐E63.
82. Giannoglou GD, Chatzizisis YS, Zamboulis C, Parcharidis GE,
Mikhailidis DP, Louridas GE. Ritmo cardíaco elevado y aterosclerosis:
una descripción general de los mecanismos patogénicos.Int J Cardiol.
2008;126(3):302‐312.
83. Witkowski M, Wilkinson L, Webb N, Weids A, Glah D, Vrazic H. Una revisión
sistemática de la literatura y un metanálisis en red que comparan
semaglutida una vez por semana con otros agonistas del receptor de
GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron previamente 1 ‐ 2
antidiabéticos orales.diabetes. 2018;9(3):1149‐1167.
CRISTOUY AL.
84. Witkowski M, Wilkinson L, Webb N, Weids A, Glah D, Vrazic H. Una revisión
sistemática de la literatura y un metanálisis en red que compara la
semaglutida una vez a la semana con otros agonistas del receptor de
GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 que reciben insulina basal
previamente .Diabetes Ther.2018;9(3):1233‐1251.
85. Hausner H, Derving Karsbøl J, Holst AG, et al. Efecto de semaglutida
sobre la farmacocinética de metformina, warfarina, atorvastatina y
digoxina en sujetos sanos.Farmacocinética Clin. 2017;56(11): 1391‐
1401.
86. Wilkinson L, Hunt B, Johansen P, Iyer NN, Dang‐Tan T, Pollock RF. Costo de lograr
los objetivos de tratamiento de HbA1c y las respuestas de pérdida de peso con
semaglutida una vez por semana versus dulaglutida en los Estados Unidos.
Diabetes Ther.2018;9(3):951‐961.
87. Overgaard RV, Lindberg SØ, Thielke D. Impacto en la HbA1c y el peso
corporal del cambio de otros agonistas del receptor de GLP-1 a
semaglutida: impacto en la HbA1c y el peso corporal: un enfoque basado
en un modelo.Diabetes Obes Metab. 2019;21(1):43‐51.
88. Andersen A, Lund A, Knop FK, Vilsbøll T. Péptido similar al glucagón 1 en
salud y enfermedad.Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):390‐403.
89. Htike ZZ, Zaccardi F, Papamargaritis D, Webb DR, Khunti K, Davies MJ. Eficacia y
seguridad de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón en la
diabetes tipo 2: una revisión sistemática y un análisis de comparación de
tratamientos mixtos.Diabetes Obes Metab. 2017;19(4):524‐536.
90. Hjerpsted JB, Flint A, Brooks A, Axelsen MB, Kvist T, Blundell J. Semaglutide
mejora el metabolismo posprandial de glucosa y lípidos y retrasa el
vaciamiento gástrico de la primera hora en sujetos con obesidad.Diabetes
Obes Metab. 2018;20(3):610‐619.
91. Hermansen K, Bækdal TA, Düring M, et al. La liraglutida suprime las
elevaciones posprandiales de triglicéridos y apolipoproteína B48 después
de una comida rica en grasas en pacientes con diabetes tipo 2: un ensayo
cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.Diabetes Obes
Metab. 2013;15(11):1040‐1048.
92. Schwartz EA, Koska J, Mullin MP, Syoufi I, Schwenke DC, Reaven PD.
Exenatida suprime las elevaciones posprandiales de lípidos y lipoproteínas
en personas con intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2 de
aparición reciente.aterosclerosis. 2010;212(1):217‐222.
93. Katsiki N, Tentolouris N, Mikhailidis DP. Dislipidemia en la diabetes mellitus
tipo 2: mala para el corazón.Curr Opinión Cardiol. 2017;32(4): 422‐429.
94. Kolovou GD, Mikhailidis DP, Kovar J, et al. Evaluación y relevancia clínica de
los triglicéridos posprandiales y sin ayuno: declaración de un panel de
expertos.Curr Vasc Pharmacol. 2011;9(3):258‐270.
11
95. Kolovou GD, Mikhailidis DP, Nordestgaard BG, Bilianou H,
Panotopoulos G. Definición de lipemia posprandial.Curr Vasc
Pharmacol. 2011;9(3):292‐301.
96. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Efectos de la exenatida una vez por
semana sobre los resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2.N Inglés J
Med. 2017;377(13):1228‐1239.
97. Gupta NA, Mells J, Dunham RM, et al. El receptor del péptido 1 similar al glucagón está
presente en los hepatocitos humanos y tiene un papel directo en la disminución de la
esteatosis hepática in vitro mediante la modulación de elementos de la vía de
señalización de la insulina.hepatología. 2010;51(5):1584‐1592.
98. Athyros VG, Tziomalos K, Katsiki N, Doumas M, Karagiannis A, Mikhailidis
DP. Riesgo cardiovascular en todo el espectro histológico y las
manifestaciones clínicas de la enfermedad del hígado graso no alcohólico:
una actualización.Gastroenterol J Mundial. 2015;21(22):6820‐6834.
99. Katsiki N, Perez‐Martinez P, Anagnostis P, Mikhailidis DP, Karagiannis
A. ¿Es la enfermedad del hígado graso no alcohólico la manifestación
hepática del síndrome metabólico?Curr Vasc Pharmacol. 2018;
16(3):219‐227.
100. Katsiki N, Purrello F, Tsioufis C, Mikhailidis DP. Estrategias de prevención de
enfermedades cardiovasculares para la diabetes mellitus tipo 2.Experto Opin
Pharmacother. 2017;18(12):1243‐1260.
101. Katsiki N, Mikhailidis DP, Mantzoros CS. Enfermedad del hígado graso no
alcohólico y dislipidemia: una actualización.Metabolismo. 2016;65(8):
1109‐1123.
102. Shao N, Kuang HY, Hao M, Gao XY, Lin WJ, Zou W. Beneficios de la
exenatida en la obesidad y la enfermedad del hígado graso no alcohólico
con enzimas hepáticas elevadas en pacientes con diabetes tipo 2.Diabetes
Metab Res Rev. 2014;30(6):521‐529.
103. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutida seguridad y eficacia en
pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (LEAN): un estudio de fase 2
multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo.Lanceta.
2016;387(10019):679‐690.
104. Frühbeck G, Kiortsis DN, Catalán V. Medicina de precisión:
diagnóstico y manejo de la obesidad.Lancet Diabetes Endocrinol.
2018;6(3): 164‐166.
Cómo citar este artículo:Christou GA, Katsiki N, Blundell J,
Fruhbeck G, Kiortsis DN. Semaglutide como un fármaco
antiobesidad prometedor.Reseñas de obesidad. 2019;1–11.https://
doi.org/ 10.1111/obr.12839