Trastornos asociados a defectos en las proteínas estructurales:

Síndrome de Marfan:

El síndrome de Marfan es un trastorno autosómico dominante debido a 1 de 600

mutaciones diferentes (la mayoría de sentido erróneo) en el gen de la fibrilina 1 situado en
15q21.l. La fibrilina es un componente glucoproteínico de las microfibrillas que
proporciona soporte para el depósito de elastina; es especialmente abundante en los tejidos
conjuntivos de la aorta, en los ligamentos y en las zónulas ciliares que apoyan el cristalino.
Por tanto, el trastorno afecta sobre todo a los sistemas esquelético, ocular y cardiovascular.
La fibrilina anómala da lugar a un ensamblaje defectuoso de las microfibrillas, lo que
reduce la elasticidad, así como a un menor secuestro del factor de crecimiento
transformante ~ (TGF-~); el exceso de TGF-~ reduce el desarrollo normal del músculo liso
vascular y la producción de la matriz.

Morfología:

Los cambios esqueléticos son:

• Estatura alta con extremidades excepcionalmente largas. ·

• Dedos de manos y pies largos y afilados (aranodactilia).
• Laxitud de ligamentos articulares, que producen hiperextensibilidad.
• Dolicocefalia (cabeza larga) con protuberancia frontal y crestas supraorbitarias
prominentes. • Deformidades vertebrales (p. ej., cifosis y escoliosis).

Los cambios oculares son:

• Luxación bilateral del cristalino (ectopia lentis).

• Aumento de la longitud axial del globo, lo que provoca desprendimiento de retina.

Las lesiones cardiovasculares son:

• Prolapso de la válvula mitral.

• Degeneración quística de la media aórtica que da lugar a dilatación del anillo aórtico y a
incompetencia valvular. Es probable que el exceso de señales producidas por el TGF B la
exacerbe.

Cambios cutáneos: • Estrías.

Características clínicas:

Hay una gran variedad en la expresión clínica, de manera que el diagnóstico clínico
requiere de la afectación mayor de dos de cuatro sistemas ( cardiovascular, esquelético,
ocular y cutáneo) y de una menor afectación de otro de los restantes. El prolapso de la
válvula mitral es el más frecuente, aunque no pone la vida en peligro; las válvulas afectadas
son blandas y se acompañan de insuficiencia mitral. La degeneración medial quística de la
aorta es menos frecuente, pero tiene mayor importancia clínica; la degeneración de la media
predispone a que se produzcan disecciones de la misma, a menudo con rotura aórtica, una
causa de muerte en el 30 al 45% de los pacientes afectados.

Síndrome de Ehlers-Dan/os:

El síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es un grupo de trastornos heterogéneo a nivel clínico

y genético causados por defectos en la síntesis del colágeno. Las principales
manifestaciones son:

• Piel: hiperextensible, sumamente frágil y vulnerable a los traumatismos; la cicatrización

de las heridas es muy lenta debido a una síntesis defectuosa del colágeno.

• Articulaciones: hipermóviles y tendentes a la luxación.

• Complicaciones viscerales: entre sus manifestaciones están la rotura del colon y de las
arterias grandes, la fragilidad ocular con rotura cornea! y desprendimiento de retina, y las
hernias diafragmáticas. Los SED se dividen en seis variantes en función de las
manifestaciones clínicas predominantes y de los patrones de herencia (tabla 5-5):

Actividad reducida de la lisilhidroxilasa, una enzima esencial para el entrecruzamiento del

colágeno.

• Mutaciones en el colágeno de tipo III. Dado que se afecta una proteína estructural en lugar
de una enzima, el patrón de herencia es autosómico dominante. Los vasos sanguíneos y los
intestinos son especialmente ricos en colágeno de tipo III y son, por tanto, los más
sensibles.

• Cadenas mutadas de procolágeno que resisten la escisión de péptidos N terminales y, de

este modo, dan lugar a una conversión defectuosa del procolágeno de tipo I en colágeno
maduro: esta mutación tiene un efecto dominante negativo.

Hipercolesterolemia familiar:

La hipercolesterolemia familiar se debe a mutaciones en el gen que codifica el receptor de

la LDL. Mutaciones que afectan a otros aspectos de la captación, el metabolismo y la
regulación de las LDL pueden causar un fenotipo similar. Transporte y metabolismo
normal del colesterol (fíg. 5-1)
• La LDL es la principal forma de transporte del colesterol en el plasma.

• Aunque la mayoría de las células poseen receptores de afinidad alta para la apoproteína
B-100 de la LDL, el 70% de la LDL plasmática es eliminada por el hígado; la captación por
otras células, especialmente fagocitos rnononucleares, puede tener lugar a través de
receptores barredores diferentes en el caso de la LDL que ha sufrido una alteración química
(p. ej., acetilada u oxidada).

• El transporte y el metabolismo de las LDL en el hígado implican:

• La unión a receptores específicos de la LDL en la membrana plasmática.

• La interiorización y la posterior disociación de su receptor en el endosorna en la fase

inicial, seguidas de su transporte a los lisosornas.

• El procesado lisosórnico, lo que conduce a la liberación de colesterol libre al citoplasma a

través de la acción de las proteínas NPCl y 2 (enfermedad de Niernann-Pick de tipo C
[NPC]).

• El colesterol libre influye en tres procesos:

• Suprime la síntesis de colesterol al inhibir la enzima lirnitante hidroxirnetilglutaril-

coenzirna A reductasa.

• Activa enzimas que esterifican el colesterol.

• Suprime la síntesis del receptor de la LDL, lo que limita más el transporte de colesterol.
Sin una inhibición por retroalimentación del colesterol intracelular de estos procesos, las
concentraciones totales circulantes de colesterol aumentan. La heterocigosidad se produce
con una frecuencia de en torno a 1 por cada 500 habitantes de la población general y
muestra una elevación de la concentración de colesterol de dos a tres veces; los
hornocigóticos tienen elevaciones del colesterol de cinco a seis veces, con un inicio
temprano de una arterioesclerosis intensa y la posibilidad de complicaciones
cardiovasculares (p. ej., infarto de miocardio) antes de la edad de 20 años. Los xantornas de
la piel también son más prominentes.

Las diversas mutaciones del receptor de las LDL (se han descrito más de 900 hasta la
fecha) se dividen en cinco clases generales:

• Clase I: síntesis inadecuada del receptor de las LDL (raro).

• Clase II: plegamiento anómalo del receptor de las LDL, lo que conduce a su retención en
el retículo endoplásrnico (frecuente).

• Clase III: reducción de la capacidad del receptor de las LDL.

• Clase IV: incapacidad de interiorizar el receptor de las LDL.

• Clase V: incapacidad de la LDL y del receptor de disociarse, con reciclado a la superficie

celular.

Trastornos multigénicos complejos:

Estos trastornos se deben a una interacción entre formas variantes de genes y factores
ambientales. Las variantes genéticas con al menos dos alelos diferentes y una incidencia en
la población 2: 1 o/o se llaman polimorfismos. Los trastornos genéticos complejos aparecen
cuando se heredan juntos varios polimorfismos -que de manera individual tienen efectos
moderados y penetrancia baja-. No todos los polimorfismos tienen la misma.

Trisomía 21 (síndrome de Down)

Es el trastorno cromosómico más frecuente (1 de cada 700 nacimientos) y una causa

importante de retraso mental:

• Alrededor del 95% tienen un cromosoma 21 extra completo (p. ej., 47,XY,+21). En el
95% de estos casos, el cromosoma extra es de origen materno. La incidencia está muy
influenciada por la edad materna: 1 de cada 1.550 nacimientos en mujeres menores de 20
años; 1 de cada 25 en mujeres mayores de 45 años.

• Aproximadamente el 4% de todos los casos tienen material cromosómico extra derivado

de un cromosoma de un progenitor que lleva una translocación del brazo largo del
cromosoma 21 al cromosoma 22 o 14. Debido a que el óvulo fecundado posee autosomas
21 normales, el fragmento cromosómico translocado proporciona la misma dosis de tres
genes de la trisomía 21. Tales casos son con frecuencia (pero no siempre) familiares,
porque el progenitor es portador de una translocación robertsoniana. La edad materna no
tiene ninguna influencia.

• Las variantes de tipo mosaico suponen alrededor del 1 % de todos los casos; tienen una
mezcla de células con un número normal de cromosomas y células con un cromosoma 21
extra. La edad materna no tiene ninguna influencia.

• Las características clínicas comprenden

• Cara plana con hendiduras palpebrales oblicuas y pliegues epicánticos; surcos simiescos
en las manos.

• Retraso mental acentuado.

• El 40% de los pacientes tienen cardiopatías congénitas, especialmente defectos en el
cojinete endocárdico, responsable de la mayoría de las muertes en la lactancia y la infancia.

• Aumento de 1 O a 20 veces en el riesgo de leucemia aguda.

• Respuestas inmunitarias anómalas que conducen a infecciones recurrentes y

autoinmunidad frente a la tiroides.

• Enfermedad de Alzheimer prematura.

Síndrome de Klinefelter:

El síndrome de Klinefelter es un hipogonadismo masculino asociado a dos o más

cromosomas X y al menos a un cromosoma Y. Tiene una incidencia de alrededor de 1 por
cada 660 nacimientos vivos de hombres; 47,XXY es el más frecuente (es decir, el 90% de
los casos) y el resto son mosaicos (p. ej., 46,XY/47,XXY).

Las características clínicas son:

• Infertilidad masculina.

• Hábito corporal eunucoide.

• Retraso mental mínimo o nulo.

• Elevada incidencia de diabetes mellitus de tipo 2 (la testosterona baja causa resistencia
relativa a la insulina).

• Ausencia de características sexuales secundarias masculinas.

• Ginecomastia con un riesgo 20 veces mayor de cáncer de mama respecto a los hombres
normales; distribución femenina del cabello.

• Testículos atrofiados.

• Concentraciones plasmáticas elevadas de hormona estimulante del folículo y de

estrógenos; las concentraciones de testosterona son bajas.

• Osteoporosis y fracturas por desequilibrio de hormonas sexuales.

El hipogonadismo y otras características clínicas se explican con el patrón de inactivación

X. Por ejemplo, el gen que codifica el receptor de andrógenos está en el cromosoma X.
Tiene repeticiones del trinucleótido CAG muy polimórficas con repeticiones CAG más
largas, lo que conduce a una menor actividad del receptor; de manera fortuita ( o no) el
cromosoma X con las repeticiones CAG más cortas se inactiva de forma preferente.

Síndrome de Turner:

El síndrome de Turner es un hipogonadismo en fenotipos femeninos debido a una

monosomía completa o parcial del cromosoma X; 45,X ocurre en el 57% de los casos, y
hay deleciones parciales del cromosoma X y mosaicos (p. ej., 45,X/46,XX) en el resto.
Técnicas sensibles indican que el 75% de los pacientes con síndrome de Turner pueden ser
en realidad mosaicos.

Los isocromosomas del brazo largo con deleción del brazo corto ( 46,X,i[Xq]) y los
cromosomas anulares con deleciones de los brazos largo y corto dan lugar a un fenotipo de
Turner. La variabilidad cariotípica explica la heterogeneidad del fenotipo de Turner ( 45,X
es el más afectado). En el 75% de los casos, el cromosoma X es de origen materno, lo que
apunta a que el defecto primario radica en la gametogenia paterna. Las características
clínicas comprenden las siguientes:

• Linfedema en el cuello, las manos y los pies.

• Cuello alado (debido a dilatación linfática precoz).

• Estatura corta.

• Tórax ancho y pezones muy separados.

• Amenorrea primaria.

• Falta de desarrollo de las características sexuales secundarias normales.

• Ovarios muy atróficos y fibrosos (cintillas ováricas).

• Cardiopatías congénitas, en particular coartación aórtica. El hipogonadismo y la falta de

maduración sexual secundaria se deben a que son necesarios dos cromosomas X para una
ovogenia normal y para el desarrollo ovárico. De este modo, los pacientes afectados tienen
una pérdida acelerada de ovocitos y sufren la menopausia antes de experimentar la
menarquia. La estatura corta procede de la pérdida de las dos copias (expresadas) del gen
SHOX (short stature homeobox gene) en el cromosoma X, que afecta a la altura. Los
mecanismos de las malformaciones cardíacas son desconocidos.

Síndrome del cromosoma X frágil y síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X

frágil (p. 1 69)

El síndrome del cromosoma X frágil es el prototipo de estos trastornos; es una causa

frecuente de retraso mental familiar. Desde el punto de vista citogenético, se caracteriza por
una «zona frágil» en Xq27.3, que se visualiza como una falta de continuidad en la tinción
del cromosoma cuando las células se cultivan en un medio que carece de folato.

• La zona en Xq tiene múltiples repeticiones de nucleótidos CGG en la región 5' sin traducir
del gen del retraso mental familiar 1 (FMRl). En sujetos normales, el número medio de
repeticiones es de 29 (límites de 6 a 55), mientras que los sujetos afectados tienen de 200 a
4.000 repeticiones; los pacientes con premutaciones (asintomáticas) tienen de 55 a 200
repeticiones CGG.

• En mujeres portadoras, las premutaciones sufren una amplificación durante la ovogenia,

lo que da lugar a mutaciones completas que después pasan a la progenie. El empeoramiento
de la presentación clínica con las generaciones siguientes se llama anticipación.

• Como las mutaciones están en el cromosoma X, se trata de un trastorno recesivo ligado al

X; sin embargo, como las premutaciones se amplifican solo durante la ovogenia, el patrón
de transmisión difiere de los trastornos clásicos ligados al X. En consecuencia, los hombres
portadores con premutaciones no suelen tener ningún síntoma ni transmiten la enfermedad.
Por el contrario, se afectan casi todos los hijos y aproximadamente el 50% de las hijas de
portadores femeninos. Estos también se afectan ( es decir, retraso mental) con una
frecuencia del 30 al 50%, que es mucho mayor que la de los trastornos típicos ligados al X.

• La expansión de las repeticiones de trinucleótidos en FMRl por encima de 230 copias

lleva a una metilación génica anómala y a una supresión de la transcripción.

• La base molecular del síndrome del cromosoma X frágil se relaciona con la pérdida de
función de la proteína FMR (FMRP), una proteína citoplásmica abundante en el encéfalo y
el testículo. La FMRP es una proteína de unión al ARN asociada a los polirribosomas;
suprime la traducción de ciertos transcritos en las uniones sinápticas. La pérdida de FMRP
lleva a un aumento de la traducción proteínica y el desequilibrio resultante influye
adversamente en la función neuronal con cambios permanentes en la actividad sináptica.

• Los hombres afectados presentan un retraso mental acentuado y el 80% tienen los
testículos aumentados de tamaño. Otras observaciones físicas, como la cara alargada y la
mandíbula grande, son inconstantes.

• Los portadores de premutaciones también sufren un fracaso ovárico prematuro (mujeres)

y una neurodegeneración progresiva (hombres). Temblor/ataxia asociado al cromosoma X
frágil (p. 1 7 1) Las premutaciones CGG en el gen FMRl en portadores también producen el
síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil, fenotípicamente diferenciado.
En tal caso, en vez de ser metilado y silenciado, el gen FMRl continúa siendo transcrito,
generando sobreproducción «tóxica» de ARNm, que secuestra las proteínas de unión a
ARN en el núcleo. Ello induce insuficiencia ovárica prematura ( antes de los 40 años) en
mujeres portadoras; los hombres que transmiten el síndrome sufren un trastorno
neurodegenerativo progresivo, iniciado en la sexta década de vida.

Síndromes de Prader-Willi y Angelman (p. 1 72)

Los síndromes de Prader-Willi y de Angelman son trastornos genéticos ínfrecuentes

causados por la deleción de regiones adyacentes en el cromosoma 15 (15ql2). En esta
región hay genes maternos y paternos con impronta. El síndrome de Prader-Willi ocurre
cuando se elimina el 15q 12 paterno, lo que deja detrás solo el producto genético materno
«silenciado». El síndrome de Angelman implica la deleción de la región 15ql2 materna, lo
que deja detrás solo un gen paterno «silenciado».

• El síndrome de Prader-Willi se caracteriza por retraso mental, estatura corta, hipotonía,

obesidad e hipogonadismo. En algunos casos falta todo un cromosoma 15 paterno,
sustituido por dos cromosomas 15 maternos (y, por tanto, silenciados) (disomía
uniparental).

• Los pacientes con síndrome de Angelman presentan retraso mental, ataxia, convulsiones y
una risa ínapropiada. También puede producirse por una disomía uniparental (recepción de
dos cromosomas 15 paternos). En el síndrome de Angelman, el gen paterno con impronta
afectado es UBE3A, que codifica una ubicuitina ligasa que ínterviene en la dirección de
proteínas celulares para su degradación hacia el proteosoma en regiones particulares del
encéfalo. El gen o genes inversos en el síndrome de Prader-Willi no se conocen, aunque se
ha implicado a uno que codifica una pequeña riboproteína nuclear N (implicada en el corte
alternativo de los genes).