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Investigación en psiquiatría: neuroimagen 271 (2018) 126–134

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Investigación en psiquiatría: neuroimagen

página de inicio de la revista: www.elsevier.com/locate/psychresns

Reducción de la materia gris frontal, historia de vida de agresión e influencia T

genética subyacente
Emil F. Coccaroÿ , Henk Cremers, Jennifer Fanning, Eryka Nosal, Royce Lee, Sarah Keedy,
Kristen C. Jacobson
Unidad de Investigación de Neurociencia Clínica, Departamento de Psiquiatría y Neurociencia del Comportamiento, Facultad de Medicina Pritzker, Universidad de Chicago, Chicago 60637, IL,
ciervo

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras clave: Gemelos del mismo sexo, adultos y físicamente sanos (n = 287) de una cohorte de gemelos basada en la población se
Agresión sometieron a imágenes de resonancia magnética (IRM) de alta resolución para identificar regiones cerebrales frontolímbicas
VBM
significativamente asociadas con antecedentes de agresión a lo largo de la vida. Las resonancias magnéticas utilizaron una
La corteza prefrontal
secuencia de eco de gradiente de adquisición rápida (MP-RAGE) preparada con magnetización 3D, para la morfometría
heredabilidad
basada en vóxeles (VBM) y el historial de comportamiento agresivo se evaluó utilizando la medida Life History of Aggression.
Mellizos
La agresión tuvo asociaciones inversas modestas con el volumen de materia gris (GMV) en la corteza prefrontal medial
(mPFC, b = ÿ0.20, se = 0.05, p < 0.001) y la corteza prefrontal lateral (lPFC, b = ÿ0.23, se = 0.06, p < 0,001). Estas
asociaciones no se confundieron con otros factores demográficos, psiquiátricos o de personalidad. Los análisis biométricos
de gemelos revelaron heredabilidades significativas de 0,57 para GMV en el grupo mPFC y 0,36 para GMV en el grupo lPFC.
Los factores genéticos explicaron la mayoría de las correlaciones fenotípicas entre agresión y mPFC GMV (85,3 %) y entre
agresión y lPFC GMV (63,7 %). El GMV reducido de las regiones cerebrales prefrontales puede ser una característica
neuronal de individuos con antecedentes sustanciales de comportamiento agresivo, independientemente del diagnóstico
psiquiátrico. Como tal, estos datos sugieren un correlato anatómico, con una posible etiología genética, asociado con déficits
funcionales en el procesamiento de información socioemocional.

1. Introducción
La evidencia convergente de los estudios de neuroimagen estructural,
funcional y de lesiones sugiere fuertemente que la agresión humana está
regulada por áreas cerebrales fronto-límbicas (Coccaro et al., 2011). Los estudios
de neuroimágenes estructurales de grupos clínicos caracterizados por agresión
impulsiva, en comparación con controles no agresivos, informan una reducción
del volumen de materia gris en varias áreas frontales, incluida la prefrontal
orbitaria (OFC; Tebartz van Elst et al., 2003), prefrontal medial (mPFC; Tebartz
van Elst et al., 2003), cíngulo anterior (ACC; (Tebartz van Elst et al., 2003)),
ínsula (INS; Sterzer et al., 2007) y uncal (UNC; Soloff et al., 2008 ), cortezas.
Las regiones límbicas subcorticales con volúmenes reducidos de materia gris en
individuos agresivos incluyen la amígdala (AMYG; Nunes et al., 2009; Tiihonen
et al., 2000) y el hipocampo (HIPP; Chesterman et al., 1995; Nunes et al.,
2009)] . En general, estas regiones comprenden un circuito frontal-límbico que
subyace al procesamiento de información socioemocional aberrante asociado
con la agresión no premeditada (Coccaro et al., 2011).
El presente estudio amplía la investigación previa sobre la neurobiología de
la agresión de varias maneras. Si bien el trabajo de neuroimagen estructural en
se han realizado sujetos agresivos, pocos estudios han utilizado sujetos basados
en la población. Dada la falta de trabajo previo en tales muestras, tomamos un
enfoque analítico basado en vóxeles de cerebro completo basado en datos para
identificar grupos de volumen de materia gris que se correlacionan con la historia
de vida de agresión en una muestra grande de sujetos gemelos del mismo sexo
de una cohorte de gemelos basada en la población (Coccaro y Jacobson, 2006).
Este enfoque nos permite descubrir nuevas áreas del cerebro que pueden ser
relevantes para la agresión fuera de las muestras clínicas. Además,
investigaciones previas no han examinado si las relaciones observadas entre el
volumen de materia gris y el comportamiento agresivo pueden estar impulsadas
por otros factores conductuales, condiciones psiquiátricas comórbidas con la
agresión, o si las relaciones observadas son específicas de la agresión. Por lo
tanto, este estudio prueba si la agresión continúa teniendo un efecto independiente
sobre el volumen de materia gris después de controlar otros factores
demográficos, de comportamiento y psiquiátricos que a menudo covarían con la
agresión, y también examina la especificidad de los resultados al probar si las
regiones cerebrales identificadas están relacionadas con ansiedad, depresión o
rasgos de personalidad de neuroticismo, psicoticismo y extraversión. Finalmente,
aunque varios estudios de gemelos han informado heredabilidades moderadas
a altas para el volumen de materia gris (Peper et al., 2007) y agresión (Miles y Carey, 1997),

ÿ Autor de correspondencia.

https://doi.org/10.1016/j.pscychresns.2017.11.007 Recibido el
22 de noviembre de 2016; Recibido en forma revisada el 6 de noviembre de 2017; Aceptado el 11 de noviembre de 2017
Disponible en línea el 13 de noviembre de 2017 0925-4927/ © 2017 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
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EF Coccaro et al.
ha examinado hasta qué punto los factores genéticos explican las correlaciones fenotípicas
observadas entre el volumen de materia gris y el comportamiento agresivo.
2. Métodos
2.1. Asignaturas
El estudio reclutó pares de gemelos del mismo sexo adultos físicamente sanos de la
cohorte PENNTwins (Coccaro y Jacobson, 2006). La cohorte PENNTwins se desarrolló
utilizando una determinación basada en la población y consta de 9401 gemelos individuales
nacidos entre 1959 y
1978. Los gemelos de la cohorte eran en gran medida representativos de la población general
(Coccaro y Jacobson, 2006). Los gemelos en el estudio actual fueron reclutados de una
muestra n = 3256 que completaron un cuestionario de salud conductual por correo. Los análisis
anteriores no mostraron diferencias demográficas entre los gemelos que completaron el
cuestionario enviado por correo y el resto de la cohorte de PENNTwins (Yeh et al., 2010).
Solo se reclutaron pares de gemelos del mismo sexo para el estudio de laboratorio actual.
Los criterios de exclusión incluyeron antecedentes de trastorno bipolar, esquizofrenia u otro
trastorno psicótico, retraso mental, lesión o trastorno neurológico grave, presencia de implantes
metálicos no extraíbles, uso actual de medicamentos psicotrópicos y mujeres embarazadas o
lactantes. Ambos miembros de la pareja de gemelos tenían que cumplir con los criterios de
elegibilidad para poder participar y ambos gemelos tenían que estar dispuestos a viajar a
Chicago para una visita de dos días. El estudio actual informa sobre 287 sujetos individuales,
incluidos 138 pares de gemelos completos (82 pares monocigóticos; 54 pares de gemelos
dicigóticos) y 11 gemelos individuales cuyos co-gemelos no pudieron escanearse con éxito.
Este tamaño de muestra tenía un poder del 80 % para detectar una correlación fenotípica de
tamaño pequeño a mediano entre la agresión y el volumen de materia gris (r = 0,15).
2.2. Procedimiento
Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de
Chicago. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. La mayoría
de los participantes completaron el estudio el mismo día que su co-gemelo.
La cigosidad se estableció mediante el análisis de marcadores de ADN (Coccaro y Jacobson,
2006). La salud médica se documentó mediante la historia clínica y los exámenes. Se analizó
la orina para detectar drogas ilícitas y un resultado positivo condujo a la eliminación del estudio.
Todos los participantes completaron entrevistas de diagnóstico detalladas para la evaluación
de factores demográficos y antecedentes de trastornos psiquiátricos, y los participantes
también completaron una serie de cuestionarios de autoinforme para evaluar la agresión y
otras características de comportamiento y personalidad. La resonancia magnética se realizó
en el Centro de Imágenes de Investigación Cerebral de la Universidad de Chicago.
2.3. Medidas
2.3.1. Evaluación diagnóstica Los
diagnósticos de trastornos psiquiátricos y de personalidad sindrómicos se realizaron de
acuerdo con los criterios del DSM-5 (Asociación Estadounidense de Psiquiatría, 2013). Los
diagnósticos se realizaron en base a la información de: (a) la Entrevista Clínica Estructurada
para Diagnósticos del DSM (SCID-I; First et al., 1997) para trastornos sindrómicos y la
Entrevista Estructurada para el Diagnóstico del Trastorno de la Personalidad del DSM (SIDP;
Pfohl et al. ., 1997) para trastornos de personalidad; (b) entrevista clínica por un psiquiatra
investigador; y, (c) revisión de todos los demás datos clínicos disponibles. Los trastornos
sindrómicos se codificaron como actuales, pasados o ninguno. Los trastornos de personalidad
se codificaron como presentes o ausentes.
2.3.2. Evaluaciones y medidas de comportamiento
2.3.2.1. Agresión. El historial de comportamiento agresivo se evaluó utilizando la subescala de
agresión de la evaluación Life History of Aggression (LHA; Coccaro et al., 1997)] . Agresión
LHA registra el número de veces que una persona ha tenido un comportamiento agresivo
manifiesto sobre su
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Investigación en psiquiatría: neuroimagen 271 (2018) 126–134
la vida. LHA Aggression tiene excelentes propiedades psicométricas y se correlaciona con
varias medidas de la función del neurotransmisor central
(Coccaro et al., 1998, 2010, 2012, 2013, 2009b, 1989).
2.3.2.2. Demográficas y otras características psicológicas y de comportamiento. El estado
socioeconómico actual (SES) se evaluó mediante el compuesto de educación y ocupación
ponderado de dos factores de Hollingshead (Hollingshead, 1975). El comportamiento impulsivo
se evaluó mediante el Life History of Impulsive Behavior (LHIB; Coccaro y Schmidt-Kaplan,
2012). El estado de depresión y la ansiedad se evaluaron con el Inventario de Depresión de
Beck-II (Beck y Brown, 1996) y el Inventario de Ansiedad de Beck (Beck y Steer, 1993),
respectivamente.
Las dimensiones de la personalidad (neuroticismo, psicoticismo y extraversión) se evaluaron
mediante el Cuestionario de personalidad de Eysenck (Eysenck y Eysenck, 1975).
2.3.3. Adquisición y procesamiento de imágenes de resonancia magnética
Las imágenes se adquirieron en un escáner de resonancia magnética Philips Achieva Quasar 3 T.
Los parámetros para la imagen ponderada en T1 de alta resolución (secuencia de eco de
campo turbo) fueron: TR = 7,4 ms, TE = 3,4 ms, ángulo de giro = 8°, FOV = 250 mm2 , espesor
de corte = 0,6
, mm, cortes sagitales.
visualmente en buscaTodas las imágenes
de movimiento. estructurales se
El procesamiento inspeccionaron
y análisis de imágenes
se realizó utilizando la caja de herramientas VBM8 (http://dbm.neuro.uni jena.de/vbm.html) y
el software Statistical Parametric Mapping (SPM8) (Wellcome Department of Cognitive
Neurology, Londres) que se ejecuta en MATLAB R2012a. Después de la extracción y
segmentación del cráneo en materia gris, materia blanca y líquido cefalorraquídeo (LCR), la
imagen de cada sujeto se normalizó espacialmente a la plantilla DARTEL proporcionada por la
caja de herramientas VBM8. A continuación, las imágenes normalizadas se modularon de
forma no lineal, se corrigieron por sesgo y se suavizaron utilizando un núcleo gaussiano medio
máximo de ancho completo de 6 mm.
2.4. análisis estadístico
2.4.1. Análisis de cerebro completo
Se examinaron las correlaciones de vóxeles de cerebro completo entre el volumen de
materia gris y la agresión a través del modelo lineal general en la caja de herramientas VBM8.
Los machos (M = 6,84, sd = 4,43) tenían puntuaciones de agresión significativamente más
altas que las hembras (M = 5,33, sd = 4,40, F[1138] = 6,76, p = 0,01) y la agresión se
correlacionó significativamente con la edad (r = 0,15, p = 0,01). Por lo tanto, los análisis
correlacionales se realizaron sin covariar por sexo o edad para reducir la posibilidad de falsos
negativos. Se excluyeron los vóxeles no cerebrales, dejando 604 016 vóxeles por sujeto
sometido a análisis. Se identificaron grupos significativos que sobrevivieron a una corrección
de error familiar de p < 0,05 [corte de vóxel individual p = 0,001, mínimo de diez (10) vóxeles
de 1,52 mm3] y se usaron para extraer el volumen promedio de materia gris (GMV) para cada
participante para el seguimiento. hasta los análisis, que se describen a continuación. Los
valores de GMV se extrajeron por separado para cada grupo significativo.
2.4.2. Confundidores y covariables
El modelo lineal general utilizado en la caja de herramientas VBM8 para identificar grupos
de GMV que se correlacionan significativamente con la agresión no permite la inclusión de
efectos aleatorios. Para examinar si la falta de independencia de la muestra influía en la
importancia de la relación entre la agresión y los conglomerados de GMV, se ejecutó un
modelo de efectos mixtos lineales para cada conglomerado de GMV identificado utilizando
SAS Proc Mixed Inc., SAS/STAT, 2008 con la agresión incluida como un predictor de efectos
fijos y una identificación familiar modelada como un efecto aleatorio. La inclusión de la
identificación familiar como efecto aleatorio explica la agrupación de datos dentro de pares de
gemelos y permite que el modelo produzca errores estándar precisos y pruebas de significación
para los efectos de la agresión (Papp, 2004).
Además, la agresión puede estar correlacionada con otros factores, como la edad, el
sexo, la raza, el nivel socioeconómico, la impulsividad, los antecedentes de trastorno sindrómico
y los antecedentes de trastorno de la personalidad. Por lo tanto, se realizó un segundo conjunto
de análisis de regresión múltiple utilizando SAS Proc Mixed
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EF Coccaro et al. Investigación en psiquiatría: neuroimagen 271 (2018) 126–134

para determinar si la agresión tenía una asociación independiente con tabla 1

cada clúster de GMV identificado después de controlar estos otros factores. Diagnósticos sindrómicos y de trastorno de personalidad DSM-5 en la muestra.

La agresión y todas las covariables se modelaron como predictores de efectos fijos,

(N = 287)
con DNI familiar incluido como efecto aleatorio.
Finalmente, para explorar la especificidad de los resultados para la agresión, ejecutamos Cualquier historial de por vida de síndrome psiquiátrico o de personalidad, 147 (52,1%)

modelos de regresión múltiple adicionales en SAS Proc Mixed para cada grupo de GMV trastorno
Trastornos sindrómicos actuales: 55 (19,2%)
significativo identificado, pero usando estados de depresión y ansiedad
Cualquier Trastorno Depresivo 17 (5,9%)
y medidas de personalidad de neuroticismo, psicoticismo y extraversión como predictores
Cualquier trastorno de ansiedad 30 (10,5%)
primarios. Estos modelos se ejecutaron con y sin Cualquier trastorno por consumo de sustancias 6 (2,1%)
covariables demográficas, psiquiátricas y de personalidad. Cualquier trastorno de estrés y trauma 6 (2,1%)
Cualquier trastorno alimentario 1 (0,3%)
Cualquier trastorno obsesivo-compulsivo 4 (1,4%)
2.4.3. Análisis genéticos
Trastorno explosivo intermitente 5 (1,7%)
Se llevó a cabo el modelado de ecuaciones estructurales biométricas de datos gemelos. Trastornos sindrómicos de por vida: 136 (47,5%)
utilizando el programa de modelado de ecuaciones estructurales Mx (Neale et al., Cualquier Trastorno Depresivo 33 (11,5%)

2003). Los modelos se ajustaron a los datos sin procesar. Para reducir el sesgo sistemático, antes de Cualquier trastorno de ansiedad 40 (13,9%)
Cualquier trastorno por consumo de sustancias 56 (19,5%)
análisis todos los puntajes fueron retrocedidos en género y edad, y residual
Cualquier trastorno de estrés y trauma 20 (7,0%)
se utilizaron puntuaciones. Debido a que nuestra muestra consiste en personas de la misma edad y del mismo sexo.
Cualquier trastorno alimentario 16 (5,6%)
pares de gemelos, los efectos del género y la edad conducirían a correlaciones aumentadas Cualquier trastorno obsesivo-compulsivo 8 (2,8%)
artificialmente entre gemelos, independientemente de la cigosidad. Esto aumentó Trastorno explosivo intermitente 12 (4,2%)

similitud sesgaría las estimaciones genéticas, ambientales compartidas y Trastornos de la personalidad de por vida: 57 (19,9%)
Clúster A (Impar) 2 (0,7%)
influencias ambientales no compartidas. Modelos gemelos univariados estimados
Grupo B (Dramático) 4 (1,4%)
las contribuciones relativas de la genética aditiva (A), el entorno compartido Grupo C (Ansioso) 23 (8,0%)
(C), y factores ambientales no compartidos (E) a las diferencias individuales en PD-NOS 26 (9,1%)
clústeres de GMV identificados. Además, una serie de Cholesky bivariado
Se utilizaron modelos para calcular el grado en que las relaciones fenotípicas entre cada uno Nota. Se realizaron diagnósticos de trastornos a lo largo de la vida para cada trastorno de forma independiente,
teniendo en cuenta las comorbilidades dentro de los sujetos. Por lo tanto, los números (porcentajes) que se muestran en la
de los grupos de GMV extraídos y la agresión
la suma de la tabla es superior a la prevalencia total de la muestra de cualquier trastorno a lo largo de la vida (52,1 %).
se debieron a factores genéticos versus ambientales. La razón de probabilidad
Se usó la estadística de prueba (LRT) para comparar todos los modelos con un modelo completamente saturado.
Tabla 2
modelo, que recupera perfectamente las medias observadas, la varianza y
Características demográficas y psicométricas de la muestra.
covarianza entre variables. Un modelo con un valor LRT no significativo
indica que el modelo no se ajusta significativamente peor que el (N = 287)

modelo saturado, y por lo tanto es un buen ajuste a los datos observados.

Variables demograficas
Edad 35,0 + 8,9
3. Resultados 50,5%
Género masculino)
Raza (Blanca / No Blanca) 239 / 48
Puntaje SES 49,5 + 9,7
3.1. Características de la muestra
Variables Psicométricas
Agresión LHA 6,1 + 4,5
La muestra se dividió equitativamente por género (50,5% hombres), fue 39,9 + 18,2
LHIB Impulsividad
predominantemente caucásico no hispano, y tenía una edad media de 35 Estado de depresión BDI 4.3 + 5.1

años. La mayoría de los participantes eran de clase media a media-alta.
Casi una quinta parte (19,2 %) de los participantes cumplió con los criterios del DSM-5 para un
trastorno sindrómico actual, el 28,2 % cumplió con los criterios del DSM-5 para antecedentes de
trastorno sindrómico, y el 19,9% cumplió con los criterios del DSM-5 para una personalidad
trastorno. Aproximadamente la mitad de la muestra (48,8%) no tenía antecedentes de
cualquier trastorno psiquiátrico o de personalidad de por vida. Detalles sobre la frecuencia de
diagnóstico psiquiátrico se muestran en la Tabla 1; características demográficas
y las estadísticas descriptivas de agresión, impulsividad, depresión, ansiedad y características
de personalidad se muestran en la Tabla 2. El promedio
El historial de vida de la puntuación de agresión estuvo en el rango informado previamente en
muestras no clínicas (Coccaro et al., 1997) y se distribuyó normalmente (sesgo = 0,77).
Para examinar el posible sesgo de respuesta, comparamos los n = 287 gemelos
en el estudio de laboratorio actual a n = 2969 gemelos que completaron la encuesta enviada
por correo anterior pero que no viajaron a Chicago, utilizando las respuestas
dado en la encuesta enviada por correo. Los gemelos en el estudio actual tenían más probabilidades
ser hombre (50,5 % frente a 41,3 %), minoría (16,7 % frente a 6,6 %) y soltero
(50,6 % frente a 38,8 %) que los gemelos que no acudieron al laboratorio (todos ÿ2 > 9,0,
gl = 1, todos p < 0,01). No hubo diferencia en el NSE infantil. Mientras
no hubo diferencia en la prevalencia de consumo de alcohol, drogas o
problemas de ira, los gemelos en el estudio actual tenían menos probabilidades de informar
fumar durante el cuestionario de salud conductual (14,3% vs. 28,6%,
x2 = 25,7, p <0,001).
3.2. Correlaciones de todo el cerebro en términos de vóxeles con la agresión
BAI Estado de Ansiedad 25,2 + 4,9
EPQ Neuroticismo 7,8 + 5,3
EPQ Psicoticismo 5,0 + 3,4
Extraversión EPQ 13,7 + 5,1
mostrando una correlación inversa significativa con la agresión (Fig. 1).
Un grupo estaba ubicado en la corteza prefrontal medial derecha (mPFC;
Brodmann 10/11, polo frontal) y otro en prefrontal lateral izquierdo
corteza (lPFC; Brodmann 45/46, giro frontal inferior). Los análisis post hoc adicionales utilizando
el enfoque de región de interés (ROI) no revelaron evidencia de asociaciones a nivel de
tendencia con otras regiones previamente
asociado con agresión en muestras clínicas (p. ej., ACC, INS, AMYG,
HIPP; resultados disponibles de los autores). La Fig. 2 muestra las correlaciones
entre los valores de conglomerados extraídos para los valores de mPFC y lPFC GMV
con puntajes de agresión LHA.
Las tablas 3, 4 presentan coeficientes de regresión estandarizados de la
modelos lineales de efectos mixtos que predicen el GMV extraído del mPFC
(Tabla 3) y lPFC (Tabla 4) clústeres. Además de los modelos mostrados,
también ejecutamos un modelo de medios incondicionales para mPFC GMV y
lPFC GMV sin ningún predictor, incluyendo solo la identificación familiar como un elemento aleatorio
efecto. En ambos conjuntos de análisis, las estimaciones de los parámetros de covarianza para
tanto la varianza entre familias como dentro de la familia fueron significativas al
p < 0,001. Cálculo de las correlaciones intraclase para cada modelo
indicó que el parecido entre gemelos de la misma familia explicaba el 52,7% y el 37,4% de la
varianza de mPFC GMV y lPFC

GMV, respectivamente. Después de controlar las observaciones correlacionadas entre

El análisis de todo el cerebro en cuanto a vóxeles reveló dos grupos de GMV

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EF Coccaro et al.
pares de gemelos, la asociación entre agresión y GMV fue estadísticamente significativa
(es decir, Modelo 1; mPFC: ÿ = ÿ0.20, se = 0.05,
p < 0,001; lPFC: ÿ = ÿ0,23, se = 0,06, p < 0,001). La asociación inversa entre agresión y
GMV también se mantuvo significativa después
controlando por factores demográficos (Modelo 2) y de comportamiento y
covariables clínicas (Modelo 3). Diagramas de dispersión para la relación entre
La agresión y el GMV del Modelo 3 se muestran en la Fig. 1b. De las covariables
demográficas, solo el sexo y la edad se asociaron significativamente con los dos grupos de
GMV. Impulsividad e historia de síndrome
El trastorno no se asoció con ninguno de los grupos de GMV. La historia de trastorno de la
personalidad se asoció inversamente con lPFC GMV; no se observó relación para mPFC
GMV.
Como respuesta a un revisor, llevamos a cabo un análisis adicional de vóxeles
análisis correlacional de todo el cerebro que incluye el género y la edad como covariables.
En estos análisis, la agresión ya no se asoció significativamente con grupos de GMV en
mPFC o lPFC; de hecho, no es significativo
Se encontraron grupos asociados con la agresión. Sin embargo, hay evidencia de que esto
se debió a problemas con la colinealidad entre la agresión, el género y la edad que hacen
que los análisis de todo el cerebro tengan poca potencia para detectar efectos únicos.
Específicamente, también ejecutamos voxel-wise,
análisis correlacionales de todo el cerebro utilizando la edad como el predictor principal de
GMV. Como era de esperar, se identificaron docenas de grupos significativos en todo
el cerebro, incluso en mPFC y lPFC, donde menos volumen se asoció con una mayor edad,
como se esperaba. Cuando se volvieron a ejecutar estos análisis
al agregar el género y la agresión como covariables, todas menos una de las regiones
previamente significativas se volvieron no significativas; entre las regiones no significativas
estaban mPFC y lPFC. Se observó un patrón similar
cuando realizamos análisis de todo el cerebro en forma de vóxeles con el género como
predictor principal y luego agregamos la agresión y la edad como una covariable. En
la suma, la edad, el género y la agresión, cada uno por sí solo, predicen el GMV en
corteza frontal, pero cuando las otras son covariables, la corteza frontal
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Investigación en psiquiatría: neuroimagen 271 (2018) 126–134
Fig. 1. Dos grupos de volumen de materia gris con importantes,
inversa, correlación con las puntuaciones de agresión A. Medial derecha
PFC (coordenadas de vóxel asociadas al pico: x = 10, y = 64, z =
4, espacio MNI; p pico (FWE) = 0,026; tamaño de grupo 495 vóxeles
[1742 mm3 ]); B. PFC lateral izquierdo (x = ÿ51, y = 24, z = 12;
p pico (FWE) = 0,022; tamaño de grupo 516 vóxeles [1671 mm3 ]).
los hallazgos se vuelven no significativos.
Finalmente, para describir la magnitud de la reducción de GMV
como una función categórica del comportamiento agresivo clínicamente significativo
(es decir, puntuación LHA > 12; Coccaro et al., 1997), análisis post-hoc compararon GMV
entre participantes que tenían niveles clínicamente relevantes de
agresión (n = 35, 12,2% de la muestra) con aquellos sin antecedentes de
comportamiento agresivo (es decir, puntuación LHA = 0; n = 36, 12,5 % de la muestra),
controlando por edad, género, raza y SES. El GMV fue significativamente diferente entre
los grupos tanto para mPFC (F[1,65] = 13,65, p < 0,001)
y lPFC (F[1,65] = 8,52, p = 0,005) grupos. En comparación con los participantes sin
antecedentes de comportamiento agresivo, el GMV se redujo en
10,0% para ambas regiones entre los participantes con clínicamente significativo
niveles de comportamiento agresivo (Fig. 3).
3.3. Asociaciones entre el volumen de materia gris y otros problemas psiquiátricos y
medidas de personalidad
La Tabla 5 resume los resultados de los modelos de regresión que predicen el GMV
grupos en el mPFC y lPFC por depresión, ansiedad, neuroticismo,
psicoticismo y extraversión. Los modelos se corrieron por separado para cada
predictor y para cada clúster de GMV. Se calcularon los coeficientes de regresión
estandarizados antes y después de controlar los factores demográficos y los diagnósticos
psiquiátricos. GMV no fue significativamente
asociado con cualquiera de estas otras medidas.
3.4. Análisis genéticos
La Tabla 6 presenta las correlaciones de gemelos para monocigóticos (MZ) y
pares de gemelos dicigóticos (DZ) y resultados de los modelos univariados. Debido a que
los análisis univariados estimaron las influencias ambientales compartidas en
cero para las tres variables, las heredabilidades se calcularon bajo AE
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EF Coccaro et al. Investigación en psiquiatría: neuroimagen 271 (2018) 126–134

modelos (ver Tabla 6). Las estimaciones de heredabilidad fueron 0,36 (agresión),
0,57 (mPFC GMV) y 0,36 (lPFC GMV). Estimaciones correspondientes de
las influencias del entorno no compartido fueron 0,64, 0,43 y 0,64.
Los análisis genéticos bivariados separados estimaron la medida en que
los factores genéticos y ambientales explicaron las correlaciones fenotípicas entre cada
grupo de GMV y la agresión. El apéndice
muestra las matrices de correlación de gemelos completas de los modelos saturados para
cada análisis bivariado. Los modelos bivariados se ajustaron sin influencias ambientales
compartidas, dada la ausencia de efectos ambientales compartidos en los modelos
univariados. El modelo AE que explica la covarianza entre agresión y mPFC GMV se
ajusta bien a los datos (LRT = 17.5, df =
20, p = 0,62). En este modelo se estimó la correlación fenotípica
en r = ÿ0,20. Los factores genéticos representaron el 85,3 % (IC 95 %: 28,3; 100)
de la correlación fenotípica, con factores ambientales no compartidos
representando el 14,7% restante (IC 95%: 0, 71,7). El modelo A.E.
para la covarianza entre agresión y lPFC GMV también se ajustan los datos
bien (LRT = 21,6, gl = 20, p = 0,36). La correlación fenotípica fue
estimado en r = ÿ0,20, con factores genéticos que representan el 63,7%
(IC 95%: 0; 100) y factores ambientales no compartidos que explican
36,3% (IC 95%: 0, 100) de la correlación fenotípica. Finalmente, la genética
se calcularon las correlaciones (Rg) de cada modelo. Estas correlaciones
indicar hasta qué punto la variación genética se comparte entre dos
variables Rg = ÿ0,38 y ÿ0,35 para la superposición de influencias genéticas
entre agresión con la mPFC y la lPFC, respectivamente.

4. Discusión

Este es el primer estudio que demuestra una relación entre la reducción

Fig. 2. Gráfico de regresión parcial para la relación entre los valores del volumen de materia gris (GMV)
extraída de la mPFC (A; ÿ = ÿ0.20, p < 0.001) y lPFC (B; ÿ = ÿ0.23,
p < 0,001).
volumen de materia gris (GMV) en áreas seleccionadas del cerebro y la historia de vida de
agresión en una muestra no clínica de base poblacional; este es también el
primer estudio de este tipo en gemelos. Observamos una inversa estadísticamente significativa
relación entre agresión y GMV en la mPFC y lPFC en 287
gemelos adultos del mismo sexo. La asociación entre agresión y GMV
fue independiente de factores demográficos, antecedentes de diagnóstico psiquiátrico e
impulsividad. Además, los modelos biométricos de gemelos revelaron que
factores genéticos explicaron el 57% y el 36% de la varianza en mPFC y
lPFC, respectivamente, y que los factores genéticos también representaron una parte
sustancial de las correlaciones fenotípicas entre agresión y
GMV.
La naturaleza del GMV reducido en mPFC y lPFC en función de
Se desconoce la historia de vida de la agresión en sujetos humanos. Animal
(McLaughlin et al., 2009) y humanos post mortem (Stockmeier et al.,
2004) estudios sugieren que GMV reducido probablemente refleja un aumento en

Tabla 3

Coeficientes de regresión estandarizados de modelos mixtos que predicen el volumen de materia gris extraído del grupo mPFC.

modelo 1 modelo 2 modelo 3

b se T PAG
b Ver t pag b Ver t pag

0.00 0.07 – – ÿ0,18 0.10 – – ÿ0,21 0.18 – –

Interceptar
Agresión ÿ0,20 0.05 ÿ3,60 0.001 ÿ0,16 0.05 ÿ2,97 0.004 ÿ0,14 0.06 ÿ2,37 0.019
Género
Femenino 0.29 0.13 2.17 0.03 0.31 0.14 2.24 0.03
Masculino 0 – – 0 – –

Carrera

no blanco 0.21 0.18 1.18 0.24 0.18 0.18 0.99 0.32

Blanco 0 – – 0 – –

Edad ÿ0,24 0.07 ÿ3,49 0.001 ÿ0,23 0.07 ÿ3,14 0.002

NSE del hogar ÿ0.01 0.06 ÿ0,09 0,92 ÿ0.01 0.06 ÿ0,24 0.81

Impulsividad ÿ0.03 0.06 ÿ0,49 0,62

Diagnóstico sindrómico
Actual ÿ0,13 0.16 ÿ0,82 0.41
Pasado 0.08 0.13 0,60 0,55
Ninguna 0 – –

Desorden de personalidad
Sí 0.05 0.15 0.36 0.72
No 0 – –

130
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EF Coccaro et al. Investigación en psiquiatría: neuroimagen 271 (2018) 126–134

Tabla 4

Coeficientes de regresión estandarizados de modelos mixtos que predicen el volumen de materia gris extraído del grupo lPFC.

modelo 1 modelo 2 modelo 3

b se T PAG
b Ver t pag b Ver t pag

ÿ0.01 0.07 – – ÿ0,11 0.09 – – 0.16 0.08 – –

Interceptar
Agresión ÿ0,23 0.06 ÿ3,99 0.001 ÿ0,20 0.06 ÿ3,42 0.001 ÿ0,19 0.06 ÿ3,07 0.003
Género
Femenino 0.24 0.13 1.81 0.07 0.23 0.14 1.68 0.096
Masculino 0 – – 0 –– –
Carrera

no blanco ÿ0,07 0.17 ÿ0,43 0,67 ÿ0,11 0.18 ÿ0,59 0,56

Blanco 0 – – 0 –– –

Edad ÿ0,19 0.07 ÿ2,86 0.005 ÿ0,21 0.07 ÿ2,91 0.004

NSE del hogar ÿ0,06 0.06 ÿ0,95 0.34 ÿ0.03 0.06 ÿ0,51 0,61

Impulsividad ÿ0,11 0.06 ÿ1,63 0.11

Diagnóstico sindrómico
Actual 0.00 0.17 ÿ0.01 0.99
Pasado 0.04 0.14 0.32 0.75
Ninguna 0 –– –

Desorden de personalidad
Sí ÿ0,31 0.16 ÿ1,98 0.05
No 0 –– –

0.50
AHL bajo Tabla 6

Correlaciones gemelas y estimaciones de las influencias genéticas y ambientales sobre la agresión.

AHL alta
y volumen de materia gris (GMV).

0,45 rMZ rDZ UN Y

(IC del 95 %) (IC del 95 %) (IC del 95 %) (IC del 95 %) Ajuste del modelo

Agresión 0,39 LRT = 5,92, gl 0.14 0.36 0,64

0.40 0,20; 0,56 0,00; 0,38 0,18; 0,51 0,49; 0,82 = 7, p = 0,55
mPFC GMV 0,59 0.29 0.57 0.43 LRT = 10,31, gl
0,43; 0,71 0,03; 0,52 0,42; 0,69 0,31; 0,58 = 7, p = 0,17
lPFC GMV 0,39 0,15 LRT = 3,43, gl 0.36 0,64

0,19; 0,55 0,00; 0,41 0,18; 0,51 0,49; 0,82 = 7, p = 0,84

0.35

Nota. MZ = monocigoto. DZ = dicigótico. A = proporción de la varianza debida al aditivo

factores genéticos (es decir, heredabilidad). E = proporción de la varianza debida a factores
ambientales no compartidos. LRT = Prueba de razón de verosimilitud. LRT se basa en la comparación con un
0.30 modelo saturado.
mPFC lPFC
el comportamiento agresivo se vuelve más probable. Los hallazgos con respecto a la
Fig. 3. Volumen medio (+SEM) de materia gris (GMV) extraído de mPFC e lPFC
mPFC están en línea con esta predicción. Resultados de funciones anteriores
Grupos para individuos con niveles bajos (puntuación LHA = 0) y altos de agresión (LHA
puntuación > 12; p < 0,05).
Los estudios de neuroimagen han implicado a la mPFC en la agresión, con una
papel hipotético para el mPFC en el procesamiento socioemocional y
regulación emocional (Coccaro et al., 2011), quizás por modulación de arriba hacia abajo de la
la densidad de empaquetamiento de las neuronas y la glía y/o la pérdida celular localizada. Estos
amígdala y otras estructuras subcorticales (Coccaro et al.,
Se esperaría que los cambios estructurales afectaran las neuronas y los circuitos.
2007, 2011). El mPFC tiene un papel establecido tanto en el ámbito socioemocional
función. Por ejemplo, el efecto inhibitorio neto de las estructuras prefrontales sobre los objetivos
procesamiento de información (Fellows, 2007a, 2007b) y decisión moral
subcorticales, como el área tegmental ventral
making (Phan et al., 2002; Walker et al., 2009).
(Fuxjager et al., 2010) y núcleo dorsal del rafe (Hajós et al., 1998), es
Informes anteriores también han implicado al lPFC en un comportamiento agresivo; aunque
normalmente se logra a través de proyecciones glutamatérgicas. Sin embargo cuando
mucha de la evidencia ha sido indirecta, viniendo de
la integridad de las estructuras de la corteza prefrontal está degradada, inadecuada
estudios de lesiones animales y estudios de funcionamiento ejecutivo en antisocial
Pueden ocurrir señales a estos objetivos, alterando la función de tal manera que

Tabla 5

Coeficientes de regresión estandarizados de modelos de regresión multinivel que predicen el volumen de materia gris a partir de otras variables psicológicas y de personalidad.

Corteza prefrontal medial corteza prefrontal dorsolateral

Sin covariables Con covariables Sin covariables Con covariables

Vaticinador b se pag b Ver pag

B se pag b Ver pag

Depresión ÿ0,07 0.06 0.23 ÿ0,06 0.06 0.36 0.00 0.06 0.97 ÿ0.01 0.07 0.82

Ansiedad 0.01 0.05 0.79 0.01 0.06 0,92 0.05 0.06 0.43 0.02 0.06 0.74
neuroticismo 0,02 0,06 0,78 0,04 0,06 0,57 0,11 0,06 0,06 0,10 0,07 0.12

psicoticismo ÿ0,04 0,06 0,49 ÿ0,04 0,06 0,47 0,05 0,06 0,39 0,05 0,06 0.44
Extraversión 0.06 0.05 0.29 0.04 0.05 0.46 ÿ0,06 0.06 0.30 ÿ0,06 0.06 0.31

Nota. Se realizaron análisis separados para cada predictor con cada medida cerebral. Todos los modelos controlaron las observaciones correlacionadas entre pares de gemelos usando Family ID como una muestra aleatoria.
efecto. Las covariables incluyeron sexo, raza, edad, SES, antecedentes de diagnóstico sindrómico e antecedentes de trastorno de la personalidad.

131
Machine Translated by Google
EF Coccaro et al.
poblaciones (Giancola et al., 2006; Morgan y Lilienfeld, 2000). El lPFC tiene un
papel importante en dos procesos subyacentes a la función ejecutiva conocida
como control cognitivo: 1) representación del conflicto; y 2) atención selectiva
(Mansouri et al., 2009). Ambos procesos son importantes en la codificación de la
información social durante un encuentro agonístico. Se necesita más trabajo para
comprender el papel de la mPFC
y lPFC en procesamiento socioemocional deficiente en trastornos agresivos.
La ausencia de relaciones significativas entre la agresión y otras regiones del
cerebro previamente vinculadas a la agresión, como la amígdala, la corteza
cingulada anterior y el hipocampo, fue sorprendente. Es concebible que las
regiones identificadas en estos estudios clínicos anteriores, que a menudo se
basan en muestras pequeñas, puedan reflejar un error de tipo I. Por otro lado,
nuestra incapacidad para identificar grupos con volumen reducido en estas
regiones puede reflejar un error de tipo II, ya que los análisis basados en vóxeles
pueden tener poca potencia. Aunque los análisis de seguimiento que utilizan un
enfoque de ROI aún no lograron encontrar asociaciones significativas con la
agresión, es posible que una combinación de vóxeles significativos y no
significativos en estas regiones podría haber reducido el poder estadístico. Una
tercera posibilidad puede estar relacionada con diferencias fundamentales entre
muestras clínicas y no clínicas; solo un número modesto de sujetos en el estudio
actual tenían antecedentes clínicamente significativos de comportamiento agresivo
y los sujetos en estudios clínicos también pueden estar motivados para participar debidoúnicos
a otrasde
Los resultados de nuestra muestra basada en la población son consistentes
con trabajos previos que muestran que el daño o la disfunción en OFC y lPFC en
individuos por lo demás sanos está asociado con la agresión, y que la disfunción
en estas áreas por sí sola es suficiente para aumentar el riesgo de comportamiento
agresivo (Dannlowski et al. al., 2012; Frodl et al., 2010a, 2010b).
Sin embargo, vale la pena señalar que las asociaciones entre agresión y GMV
prefrontal en esta muestra fueron de tamaño modesto; la agresión representó solo
entre el 2% y el 5% de la varianza de los grupos de GMV (coeficientes de regresión
estandarizados que van desde ÿ = -0,14 a -0,23).
Estos valores de ÿ son sustancialmente más bajos en comparación con los efectos
informados en una muestra clínica de sujetos con trastorno explosivo intermitente
(ÿ = ÿ0,30; Coccaro et al., 2016). Es probable que los efectos más pequeños
encontrados en este estudio se deban al uso de una muestra basada en la población.
De hecho, nuestro examen post-hoc de "sujetos extremos" encontró reducciones
de materia gris de magnitudes comparables a las observadas en estudios clínicos
(Raine et al., 2000), con volúmenes de GMV entre participantes con niveles de
agresión clínicamente relevantes disminuidos en aproximadamente 10% en
comparación con participantes sin antecedentes de comportamiento agresivo. No
obstante, se necesitan futuras muestras independientes para confirmar nuestros
hallazgos.
Es algo sorprendente que no encontráramos una asociación entre la
impulsividad y cualquiera de las regiones GMV, dada la fuerte evidencia del papel
de la corteza prefrontal en la inhibición del comportamiento (Coccaro et al., 2011).
Sin embargo, observamos que la impulsividad y la agresión correlacionaron r =
0,36 (p < 0,001) en la muestra actual. Los análisis de seguimiento que excluyeron
la agresión y usaron la impulsividad como predictor primario mostraron efectos
significativos de la impulsividad en la dirección esperada tanto para mPFC (b =
ÿ0.14, se = 0.06, p = 0.01) como para lPFC (b = ÿ0.19 , se = 0,06, p = 0,002).
No encontramos una asociación independiente entre antecedentes de
trastornos sindrómicos y GMV. El antecedente de trastorno de personalidad se
asoció de forma independiente con GMV, pero solo en el lPFC. Los análisis
separados que utilizaron medidas de estado de depresión, ansiedad u otras
características de personalidad tampoco lograron encontrar asociaciones
significativas con GMV. Por lo tanto, los resultados sugieren un cierto grado de
especificidad entre los grupos de GMV identificados con agresión. Los déficits de
materia gris prefrontal se han asociado con otras condiciones psiquiátricas como
la esquizofrenia y la depresión (p. ej., Bremner et al., 2002; Gur et al., 2000).
Observamos que nuestro estudio utilizó una muestra basada en la población que
excluyó a las personas con psicosis o que actualmente estaban usando
medicamentos psicotrópicos, por lo que los resultados no son directamente
comparables con trabajos previos en muestras clínicas con psicopatologías más
graves. Además, nuestra medida de antecedentes de trastorno sindrómico
adolescencia
combinó diferentes tipos de diagnósticos psiquiátricos, lo que puede haber influido en nuestros
132
Investigación en psiquiatría: neuroimagen 271 (2018) 126–134
Es posible que otros clústeres de GMV ubicados dentro de la mPFC y la lPFC se
hayan asociado a otros factores. Por lo tanto, los resultados del estudio actual no
deben tomarse como evidencia de que estas regiones están asociadas únicamente
con la agresión.
Una debilidad potencial del estudio que amerita discusión es la confusión
entre agresión, edad y género. No podemos concluir con total confianza que la
asociación de los grupos de GMV identificados con la agresión no se deba a los
efectos del género y la edad, ya que cuando se realizaron los análisis de vóxeles
cerebrales completos que incluían el género y la edad como covariables, mPFC e
lPFC ya no eran grupos significativos. . Por otro lado, puede que no sea importante
eliminar la ambigüedad de estas variables.
Ser un hombre mayor se asocia con puntajes más altos en nuestra medida de
historia de vida de agresión. Esa asociación biología-conducta no es nueva.
Lo novedoso es que nuestros resultados sugieren que un GMV más bajo en la
corteza prefrontal puede mediar estos efectos biológicos sobre la agresión.
En lugar de ser un conjunto confuso de variables, los datos sugieren una posible
comprensión mecánica de la observación de que los hombres son más propensos
a tener un comportamiento agresivo.
Al mismo tiempo, hay razones para creer que nuestra falla para detectar
regiones asociadas con la agresión mientras controlamos la edad y el género se
debe únicamente a problemas de bajo poder estadístico para detectar efectos
comorbilidades.
variables correlacionadas en análisis basados en vóxeles, dado que el
cerebro las regiones significativamente correlacionadas con la edad y el género
también desaparecieron cuando los análisis basados en vóxeles controlaron la
agresión. Además, dado que los análisis adicionales basados en vóxeles
identificaron las docenas esperadas de grupos de GMV en todo el cerebro que
estaban asociados con la edad y el género en esta muestra (resultados disponibles
del autor), si nuestros resultados fueran impulsados por el género y la edad, en
lugar de la agresión, habríamos esperado encontrar otros grupos significativos
entre las docenas. De hecho, el hecho de que los grupos que encontramos en
mPFC e lPFC estén respaldados por trabajos teóricos y empíricos previos sobre
los correlatos neuronales de la agresión da confianza de que nuestros análisis
iniciales de todo el cerebro están identificando regiones que están verdaderamente
asociadas con la agresión. Además, observamos que cuando probamos los
efectos independientes de la agresión, el género y la edad en modelos de regresión
de efectos mixtos lineales utilizando el GMV extraído, las tres variables tuvieron
efectos únicos significativos, y la asociación entre la agresión y el GMV se atenuó
solo ligeramente después de la evaluación demográfica. controles, lo que indica
que hay correlaciones independientes de agresión con estas dos regiones. Sin
embargo, los resultados requieren replicación en otras muestras.
Una contribución novedosa del estudio actual fue la investigación de la
arquitectura genética y ambiental que subyace en las relaciones entre GMV y
agresión. La heredabilidad estimada de la agresión (0.36) es consistente con
trabajos previos utilizando la escala LHA (Yeh et al., 2010). Del mismo modo, los
factores genéticos representaron entre el 36 y el 57 % de la varianza en el GMV,
en consonancia con un creciente cuerpo de investigación de gemelos en MRI
estructural (Batouli et al., 2014). Lo que es más importante, los factores genéticos
representaron la mayoría de las correlaciones fenotípicas entre agresión y mPFC
GMV (85,3 % de la correlación) y agresión y lPFC GMV (63,7 % de la correlación).
Se desconoce la naturaleza de estos factores genéticos, pero pueden incluir genes
relacionados con el transportador 5-HT (Frodl et al., 2010a) y genes relacionados
con la apoptosis (Gigante et al., 2011), entre otros. Sin embargo, la magnitud de
las correlaciones genéticas indica que la mayoría de la variación genética entre
las regiones de agresión y GMV no se superpone. Por lo tanto, mientras que los
factores genéticos compartidos parecen ser los principales responsables de las
relaciones entre la agresión y la GMV, es probable que estos factores genéticos
compartidos no sean responsables de la mayoría de las heredabilidades de la
agresión o la GMV.
Si bien no observamos ningún efecto de los factores ambientales compartidos
en las correlaciones fenotípicas entre agresión y GMV en mPFC o lPFC, los
factores ambientales no compartidos explicaron el 14,7 % (mPFC) y el 36,3 %
(lPFC) de las correlaciones fenotípicas. Un posible factor ambiental no compartido
que podría influir tanto en la agresión como en el GMV es el trauma de la primera
infancia. El trauma de la primera infancia se ha asociado con la agresión y los
déficits en el procesamiento de la información socioemocional en la niñez y la
(Dodge
resultados. et al., 1990) y
Finalmente,
Machine Translated by Google
EF Coccaro et al.
en la edad adulta (Coccaro et al., 2009a) y los sujetos con agresión impulsiva, problemática y
recurrente tienen puntajes más altos en las medidas de trauma/maltrato infantil (Fanning et al.,
2014). Los antecedentes de trauma infantil también se han asociado con un volumen reducido
de materia gris en varias regiones cerebrales relevantes, incluidas la OFC y la lPFC (Dannlowski
et al., 2012; Edmiston et al., 2011; Frodl et al., 2010a, 2010b), y la ACC (Dannlowski et al., 2012;
Treadway et al., 2009), INS (Dannlowski et al., 2012; Edmiston et al., 2011), AMYG (Hoy et al.,
2012) y HIPP (Dannlowski et al. ., 2012). Por lo tanto, la exposición al trauma de la primera
infancia podría afectar la agresión a través de reducciones en el volumen de materia gris.
Sin embargo, se requiere precaución al interpretar los resultados de nuestros análisis
genéticos bivariados. Los intervalos de confianza del 95 % que rodean el porcentaje de
correlaciones fenotípicas explicadas por factores ambientales genéticos y no compartidos son
amplios e incluyen tanto el 0 % como el 100 % para el análisis de la correlación entre agresión y
lPFC GMV. Por lo tanto, mientras que los resultados sugieren que la mayoría de las correlaciones
fenotípicas pueden explicarse por factores genéticos, estas estimaciones son imprecisas.
Las fortalezas de este estudio incluyen una muestra bien caracterizada de una cohorte de
gemelos adultos basada en la población, medidas validadas de agresión, el enfoque de todo el
cerebro para evaluar el volumen de la materia gris, la evaluación de varias variables relevantes
que podrían confundir estos hallazgos, y magnético estructural de alta resolución. escaneos de
resonancia
Dicho esto, se deben discutir una serie de limitaciones. Primero, aunque nuestro enfoque
de todo el cerebro puede considerarse una fortaleza del estudio, no podemos descartar la
posibilidad de errores de Tipo I. En particular, las limitaciones del modelo lineal general utilizado
en la caja de herramientas VBM8 no nos permitieron ajustar los análisis correlacionales basados
en vóxeles para la no dependencia de los gemelos en nuestra muestra. Si bien los modelos de
regresión posteriores confirmaron que los efectos de la agresión en los grupos de GMV
identificados seguían siendo significativos después de incluir la identificación familiar como efecto
aleatorio, es posible que el ajuste de los errores estándar y los valores de p posteriores para
cada vóxel individual hayan afectado la identificación de los grupos. durante los análisis de todo
el cerebro. Por lo tanto, se necesitan futuros estudios en otras muestras para replicar estos
resultados. Sin embargo, notamos que usamos otras "mejores prácticas" actuales en el
procesamiento y análisis de los datos del cerebro completo, incluido el uso de una plantilla
DARTEL y criterios estrictos tanto para el tamaño del conglomerado como para los umbrales de
los valores p en la identificación de nuestros datos significativos. racimos Nuestra muestra n =
287 también fue sustancial, reduciendo la probabilidad de errores de Tipo I. Finalmente, si bien
podríamos haber realizado análisis utilizando un enfoque de región de interés, las amplias
máscaras anatómicas habrían incluido áreas dentro de regiones que no estaban relacionadas
con la agresión. Por lo tanto, elegimos el enfoque más conservador de hacer que el análisis de
datos revele las regiones del cerebro mejor asociadas con la historia de comportamiento
agresivo. En segundo lugar, de acuerdo con las estimaciones de grandes encuestas
epidemiológicas (Kessler et al., 2005), casi la mitad de los sujetos de nuestra muestra tenían un
historial de por vida de un trastorno psiquiátrico sindrómico o un trastorno de personalidad. Sin
embargo, las asociaciones entre GMV y agresión siguieron siendo significativas después de
agregar estos factores como covariables a los modelos de regresión. Por lo tanto, es poco
probable que la presencia de otra psicopatología en la muestra actual explique nuestros
resultados. En tercer lugar, hubo algunas diferencias entre los gemelos del estudio actual y otros
gemelos de la cohorte PENNTwins. Los gemelos en el estudio actual tenían más probabilidades
de ser hombres y menos probabilidades de ser caucásicos no hispanos en comparación con
otros gemelos en la cohorte, debido a nuestros esfuerzos para reclutar un número igual de
gemelos masculinos y femeninos, y para reclutar en exceso a las minorías. Los mellizos también
tenían más probabilidades de ser solteros, lo que no sorprende dada la necesidad de viajar a
Chicago para el estudio. Cuarto, debido a que este es un estudio transversal, no se pueden
sacar conclusiones causales. Sin embargo, nuestro hallazgo de que los factores genéticos
compartidos explican una proporción sustancial de la covarianza entre el GMV y la agresión
sugiere que existe una etiología biológica común entre el cerebro y el comportamiento. Sin
embargo, no podemos descartar definitivamente la posibilidad de que el GMV se reduzca en
función de la historia de comportamiento agresivo.
En conclusión, reportamos una relación inversa entre gris
133
Investigación en psiquiatría: neuroimagen 271 (2018) 126–134
volumen de materia en el mPFC y lPFC y la historia de vida del comportamiento agresivo en
sujetos físicamente sanos extraídos de una muestra basada en la población. Como tal, estos
datos sugieren un correlato anatómico asociado con déficits funcionales en el procesamiento de
información socioemocional en estos individuos. Finalmente, mientras que la relación fenotípica
entre el volumen de materia gris y la historia de comportamiento agresivo era de magnitud
modesta, la relación en sí misma estaba bajo una influencia genética significativa.
encia
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones del Instituto Nacional de Salud Mental:
RO1 MH60836, RO1 MH63262, RO1 MH66984, RO1 MH80108 (Dr. Coccaro).
Divulgaciones financieras
El Dr. Coccaro informa estar en el Consejo Asesor Científico (y es consultor) tanto de
Azevan Pharmaceuticals, Inc. como de Avanir Pharmaceuticals, Inc.; El Dr. Lee informa haber
recibido una beca de investigación de Azevan Pharmaceuticals, Inc.; Dres. Cremmers, Fanning,
Keedy, Jacobson y la Sra. Nosal no tienen nada que revelar.
Apéndice A. Información de apoyo
Los datos complementarios asociados con este artículo se pueden encontrar en la versión en línea en
http://dx.doi.org/10.1016/j.pscychresns.2017.11.
007.
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