Click 

aquí para guardar como PDF | 

Cambios en la era de la obesidad y el síndrome metabólico | 24 ABR 17

Diagnóstico del síndrome de Cushing
Influencia de la epidemia de obesidad y síndrome metabólico en el diagnóstico y el diagnóstico
diferencial del síndrome de Cushing
Autor: D. Lynn Loriaux.  N Engl J Med 2017;376:1451­9.

Página 1

IntraMed
Diagnóstico del síndrome de Cushing Share

Cookie policy
283

► Introducción

Hace más de un siglo, Harvey Cushing introdujo el término "síndrome pluriglandular" para describir un trastorno
caracterizado por el desarrollo de obesidad central, hipertensión arterial, debilidad muscular proximal, diabetes mellitus,
oligomenorrea, hirsutismo, piel delgada y equimosis. Cushing sabía que este síndrome estaba asociado con el cáncer
suprarrenal y sospechaba que algunos casos podrían tener un componente hipofisario.

El 6 de septiembre de 1911 realizó una craneotomía en uno de sus pacientes (conocido como Caso XLV) pero no halló
ningún tumor hipofisario. En su descripción del caso, continúa diciendo que "posiblemente estaremos en el camino
hacia el reconocimiento de las consecuencias del hiperadrenalismo." Con el tiempo, quedó claro que el trastorno podría
estar causado por pequeños adenomas basófilos de la hipófisis. Este síndrome pluriglandular se conoce como síndrome
de Cushing.

Fuller Albright proporcionó el siguiente avance conceptual en un informe extraordinario publicado en el primer volumen
de la Conferencia de la Hormona Laurentiana, "Los efectos de las hormonas sobre la osteogénesis en el hombre ":

Ha sido nuestro concepto que el protoplasma en general, como la matriz protoplasmática ósea, se anaboliza
constantemente y se cataboliza al mismo tiempo. Un factor que aumente el catabolismo conduciría al mismo
resultado neto que un factor que inhiba el anabolismo, pero podría haber diferencias. Yo creo que la hormona "S"
[cortisol], más que catabólica es antianabólica… En el síndrome adreno­genital, el antianabolismo... está
contrarrestado con el anabolismo aumentado debido a un exceso de hormona "N" [testosterona]. Este
antianabolismo del protoplasma en el síndrome de Cushing da cuenta no solo de la osteoporosis, sino también de la
debilidad muscular, la piel delgada, la probable tendencia a los hematomas y, posiblemente, la atrofia del tejido
linfoide y del timo.

No obstante, en los años transcurridos, el examen físico de los pacientes con sospecha de un exceso de
glucocorticoides se centró en los cambios anabólicos, sobre todo excluyendo los cambios antianabólicos. Con el rápido
aumento de la tasa de obesidad en la población general, el síndrome de Cushing ya no puede ser separado
confiablemente del síndrome metabólico de la obesidad simple solo sobre la base de los signos anabólicos. Sin
embargo, en el síndrome de Cushing los cambios antianabólicos sirven para hacer esta diferenciación.

► Examen físico

Casi un tercio de la población estadounidense es obesa. Se estima que la prevalencia mundial del síndrome metabólico
entre las personas obesas es 10%. El cuadro clínico de este síndrome es casi el mismo que el del síndrome de Cushing,
La prevalencia de pacientes con síndrome de Cushing no diagnosticado es de alrededor de 75 casos/1 millón de
personas.

Según estas estimaciones de prevalencia, la posibilidad de que 1 persona con obesidad, hipertensión, hirsutismo,
diabetes tipo 2 y dislipidemia tenga el síndrome de Cushing es de 1 en 500. En la época de Harvey Cushing, cuando la
obesidad era rara, el diagnóstico del síndrome de Cushing era el aspecto más certero del manejo de este trastorno. Hoy
en día, respecto del cuidado de los pacientes con síndrome de Cushing el establecimiento del diagnóstico es el aspecto
menos seguro.

El síndrome metabólico causado por la hipersecreción de glucocorticosteroides puede ser diferenciado del síndrome
metabólico asociado a la obesidad mediante una cuidadosa evaluación de los efectos antianabólicos del cortisol. Estos
efectos─osteopenia, piel delgada y equimosis─están presentes en los pacientes con síndrome de Cushing pero no en
Page 1 / 6
los pacientes con obesidad simple.
El síndrome metabólico causado por la hipersecreción de glucocorticosteroides puede ser diferenciado del síndrome
metabólico asociado a la obesidad mediante una cuidadosa evaluación de los efectos antianabólicos del cortisol. Estos
efectos─osteopenia, piel delgada y equimosis─están presentes en los pacientes con síndrome de Cushing pero no en
los pacientes con obesidad simple.

Los pacientes en los que se diagnostica osteoporosis radiográficamente tienen más probabilidad de tener síndrome de
Cushing que aquellos que no tienen osteoporosis, con un cociente de probabilidad positivo de 11. Hoy en día, un puntaje
z­2 en la columna lumbar apoya este criterio. Para esta medición, comúnmente se utiliza la piel que cubre la falange
proximal del dedo medio de la mano no dominante.

► Medición del grosor del pliegue cutáneo.

La medición se hace con un calibre y un micrómetro o regla milimétrica (Panel A). Se crea un pliegue cutáneo (Panel B)
y se mide con el calibre (Panel C). El grosor del pliegue cutáneo se lee en la regla. En este caso, el grosor es de 3 mm
(Panel D).

Se considera que la piel es delgada si el grosor es <2 mm. Los pacientes con la piel más delgada son más proclives a
tener síndrome de Cushing, con un cociente de probabilidad positivo de 116. Finalmente, los pacientes que tienen ≥3
equimosis >1 cm de diámetro y no están asociadas a traumatismos como la venopunción son más propensos a tener el
síndrome de Cushing que los pacientes sin estos hallazgos, con un cociente de verosimilitud de 4.

Si se conoce la prevalencia de casos de síndrome de Cushing no diagnosticados en la población de personas con
síndrome metabólico relacionado con la obesidad, se puede comenzar a calcular la probabilidad de que una persona
tenga síndrome de Cushing usando el cociente de probabilidad de las características antianabólicas observadas en el
examen físico. Los cocientes de probabilidad pueden ser convertidos en probabilidades usando el teorema de Bayes.
Esta conversión es notablemente facilitada por el nomograma de Fagan para este propósito.

La prevalencia del síndrome de Cushing no diagnosticado se desconoce, pero se puede estimar. Dos personas/1 millón
de habitantes mueren cada año por cáncer suprarrenal. La expectativa de vida actual para los pacientes con carcinoma
adrenocortical, después del diagnóstico, es de 2 a 4 años. Asumiendo que se tarda 3 años para hacer el diagnóstico, la
prevalencia dl síndrome no diagnosticado es de 6 casos/millón. En la mayoría de las series de casos de síndrome de
Cushing, un promedio del 8% de los pacientes tiene carcinoma suprarrenal.

El autor calcula que si 6 personas/millón corresponden al 8% del grupo, el grupo de síndrome de Cushing total es de 75
personas/millón, o sea, 24.000 personas. Si los 24.000 pacientes están incluidos en el grupo de síndrome metabólico,
compuesto por 12 millones de personas, la prevalencia del síndrome de Cushing es 0,002 o 0,2%. Con una
proba4bilidad de 0,2% y un cociente de verosimilitud de 116 para la piel delgada, 18 para la osteopenia y 4 para
equimosis, la probabilidad de que un paciente con estos 3 hallazgos tenga el síndrome de Cushing es del 95%.

► Cortisol libre urinario

El diagnóstico de todas las enfermedades endocrinas requiere una presentación clínica que sea compatible con la
enfermedad, así como la identificación de las causas fisiopatológicas. Una evaluación de los efectos del exceso de
glucocorticoides puede realizarse mediante el nivel de cortisol libre en la orina de 24 horas. Hay 2 tipos de cortisol libre:
el cortisol no ligado a las proteínas plasmáticas y el cortisol no conjugado al ácido sulfúrico o hialurónico. El cortisol no
ligado a las proteínas se filtra en el glomérulo y luego se reabsorbe en el túbulo colector. Alrededor del 3% del cortisol
filtrado se elimina por orina.

Por lo tanto, el cortisol libre urinario no está conjugado y su nivel en la orina refleja el nivel de cortisol bioactivo libre en el Page 2 / 6
ligado a las proteínas se filtra en el glomérulo y luego se reabsorbe en el túbulo colector. Alrededor del 3% del cortisol
filtrado se elimina por orina.

Por lo tanto, el cortisol libre urinario no está conjugado y su nivel en la orina refleja el nivel de cortisol bioactivo libre en el
plasma. El nivel de cortisol libre se mide en una muestra de orina de 24 horas, promediando la secreción aumentada del
cortisol de la mañana y la secreción disminuida del cortisol de la tarde y la noche. También se mide la creatinina urinaria
para determinar si la recolección está completa. Los niveles de creatinina <1,5 g/día en los hombres y <1 g/día en las
mujeres indican que la recolección fue incompleta, y  la prueba debe ser repetida.

El cortisol no conjugado puede extraerse directamente de la orina con un disolvente lipídico no polar. Después de la
extracción, el cortisol se purifica mediante la cromatografía líquida de alta presión y luego, usualmente se cuantifica
mediante un radioinmunoensayo. El cortisol libre también puede ser  medido directamente por medio de la
espectroscopia de masas. Los análisis de elección del cortisol libre urinario utilizan la separación por cromatográfica
líquida de alta presión, seguida de la cuantificación por espectrometría de masas. Con este ensayo, el cortisol libre
urinario en los adultos los sanos oscila entre 8 y 51 μg/24 horas.

La depresión clínica aumenta la excreción urinaria de cortisol libre, y en los pacientes con síntomas y signos clínicos
típicos de depresión, la mayoría de los estudios muestra un nivel de cortisol que oscila entre 10 y 60 μg/día. Si el punto
de corte utilizado es <60 μg/día entre los valores normales (<60 μg/día) y los valores elevados (≥ 60 μg/día), un cortisol
libre urinario ≥62 μg/día da un cociente de probabilidad positivo de 11. Así, en un paciente que presenta obesidad,
hipertensión, diabetes tipo 2 e hirsutismo y tiene piel delgada, osteopenia y equimosis, y un nivel de cortisol urinario
elevado, la probabilidad de tener síndrome de Cushing es 1 (100%). En estos casos, el médico debe pasar
directamente a evaluar un diagnóstico diferencial.

► Prueba de supresión con dexametasona

Esta prueba se utiliza comúnmente para el diagnóstico del síndrome de Cushing. Fue desarrollada por Grant Liddle a
principios de la década de 1960 como prueba diagnóstica para distinguir el síndrome de Cushing corticotrofina­
dependiente del mismo síndrome pero corticotrofina­Independiente. En la actualidad, el diagnóstico se realiza midiendo
el nivel de corticotrofina plasmática. Lamentablemente, dice el autor, la prueba de supresión con dexametasona se ha
seguido usando para detectar el síndrome de Cushing.

El grupo de control para esta prueba comprende a los pacientes con obesidad y depresión en quienes la secreción de
cortisol no se suprime en respuesta a una dosis oral de 1 mg de dexametasona a la medianoche. De la actual población
estadounidense de 360 millones de personas, así un tercio son obesos. De los que son obesos, el 10% tiene depresión.
En la mitad de estos pacientes, la prueba de supresión con dexametasona será negativa. Basado en sus estimaciones,
el autor sostiene que “si la prevalencia actual de pacientes con síndrome de Cushing es de 24.000 casos y la estimación
de la población en riesgo es de 6 millones de personas, entonces el valor predictivo positivo de la prueba de supresión
con dexametasona es solo del 0,4%. Por lo tanto, acota, esta prueba no debe influir en las decisiones del médico y no
se debe seguir usando para este propósito.”

► Cuadros atípicos

En los pacientes con evidencia convincente de síndrome de Cushing en el examen físico y con niveles elevados de
cortisol libre en orina de 24 horas, se debe hacer el diagnóstico diferencial siguiendo el proceso descrito más adelante
por el autor. Sin embargo, un pequeño grupo de pacientes no cumple estos criterios.

Algunos pacientes tienen un examen físico muy característico pero con una excreción de cortisol libre urinario baja o
nula. En estos pacientes, los niveles de corticotrofina plasmática están suprimidos.  Se deben identificar los
glucocorticoides exógenos que el paciente está recibiendo. Se debe identificar el glucocorticoide para luego planificar
su descontinuación. A veces, el glucocorticoide es administrado por un tercero (por ej., un padre a su hijo), y no se puede
constatar el antecedente de su administración. Sin embargo, el glucocorticoide debe ser identificado y descontinuado.

Otros pacientes tienen pocos o ningún signo clínico del síndrome de Cushing pero tienen una excreción elevada de
cortisol libre urinario. En estos casos, la corticotrofina plasmática es mensurable y son Identificados durante la
evaluación de la hipertensión arterial. Todos estos pacientes deben someterse a un muestreo del seno petroso para
determinar el origen de la secreción de corticotrofina. Las fuentes ectópicas casi siempre son neoplásicas y usualmente 
torácicas. Los pacientes con secreción eutópica usualmente tienen el síndrome de resistencia a los glucocorticoides
generalizada.

Finalmente, algunos pacientes tienen hallazgos convincentes en el examen físico acompañados de un nivel normal de
cortisol libre urinario. En tales casos, el médico clínico debe asegurarse de que la medición del cortisol se está haciendo
mediante la cromatografía de líquidos de alto rendimiento y la espectrometría de masas, que la función renal es normal y
que las recolecciones son completas. Se debe descartar el síndrome de Cushing "periódico" midiendo frecuentemente
el cortisol libre urinario, en el transcurso de 1 mes. Si estos esfuerzos fracasan se debe hacer el seguimiento del
paciente durante un año,  midiendo con frecuencia el nivel de cortisol libre urinario. No deben hacerse pruebas
adicionales hasta que la situación se haya resuelto. Es probable que más pruebas conduzcan a un procedimiento
quirúrgico innecesario.

► Diagnóstico diferencial Page 3 / 6
► Diagnóstico diferencial

Si la corticotrofina plasmática es mensurable, el proceso de la enfermedad depende de la corticotrofina. Si la
corticotrofina no es mensurable, el proceso es independiente de la corticotrofina. Las causas del síndrome de Cushing
dependientes de la corticotrofina se dividen en las que el origen de la corticotrofina es la hipófisis (causas eutópicas) y
en las que dicho origen es otra parte (causas ectópicas). Esta diferenciación se realiza midiendo la corticotrofina
plasmática del seno petroso inferior y la medición simultánea de la corticotrofina en el plasma periférico (antecubital),
inmediatamente después de la estimulación de la secreción de la corticotrofina pituitaria con la hormona liberadora de
corticotrofina.

En las muestras obtenidas a los 4, 6 y 15 minutos después de dicha estimulación, la secreción eutópica de corticotrofina
se asocia con un cociente corticotrofina plasmática­central/corticotrofina periférica/central ≥3. La secreción ectópica de
corticotrofina se asocia con un cociente corticotrofina central/periférica <3. El valor predictivo positivo de esta prueba es
1.

Aunque algunas autoridades sugieren que el muestreo del seno petroso puede evitarse con seguridad en los pacientes
con síndrome de Cushing corticotrofina dependiente y adenoma hipofisario bien definido, el autor no está de acuerdo.
La incidencia de microadenomas hipofisarios oscila entre el 15% y el 40%.Esto significa que hasta el 40% de los
pacientes con secreción ectópica de corticotrofina tiene una anormalidad hipofisaria incidental. Si se asume que la
anormalidad hipofisaria es responsable de la secreción de corticotrofina, el 15 al 40% de los pacientes con secreción
ectópica de corticotrofina será diagnosticado erróneamente y sometido a un tratamiento de exploración transesfenoidal
de la selva turca y la glándula pituitaria.

Los tumores suprarrenales que secretan más de una hormona (cortisol y andrógenos o
estrógenos) son casi siempre malignos

La prevalencia de Secreción ectópica de corticotrofina en la población de pacientes con síndrome de Cushing no
diagnosticado es 10%, lo que representa 2.400 pacientes. Hasta el 40% de estos pacientes, es decir 960, tiene un
tumor de hipófisis incidental. La mortalidad asociada a la microadenomectomía transesfenoidal es del 1%.Si 360 de los
960 pacientes se someten a este procedimiento, se producirán hasta 10 muertes por una operación que no puede tener
ningún beneficio. Por esta sola razón, afirma el autor, “todos los pacientes con síndrome de Cushing corticotrofina­
dependientes deben someterse a un muestreo del seno petroso inferior para confirmar el origen de la secreción de
corticotrofina antes de decidir cualquier intervención quirúrgica.”

Los pacientes con secreción eutópica de corticotrofina casi seguro tienen un microadenoma pituitario secretor de
corticotrofina. Algún paciente tendrá el síndrome seudo Cushing inducido por alcohol. La mínima sospecha de
alcoholismo debe conducir a un período de abstinencia de 3 semanas antes de considerar cualquier cirugía. Los
pacientes con secreción ectópica de corticotrofina se evalúan primero mediante la tomografía computarizada (TC) o la
resonancia magnética (RM) de tórax. En dos tercios de estos pacientes se hallará un tumor.

Si no hay hallazgos en el tórax entonces se procederá a hacer una RM abdóminopelviana. Si estos estudios de imagen
adicionales también son negativos, hay 2 opciones: la adrenalectomía bilateral o el bloqueo de la síntesis de cortisol. Si
se elige el bloqueo, hay que repetir el escaneo cada 6 meses. Si al cabo del segundo año no se encuentra el origen, es
poco probable que alguna vez se llegue a encontrar y como tratamiento definitivo está indicada la adrenalectomía
bilateral.

El síndrome de Cushing inducido por corticotrofina está provocado generalmente por una neoplasia suprarrenal. Los
tumores benignos tienden a ser pequeños (<5 cm de diámetro) y secretan una sola hormona, el cortisol. La glándula
suprarrenal contralateral es suprimida por el cortisol secretado por la glándula tumoral. Si el valor de las unidades
Hounsfield es <10 y el lavado del material de contraste es >60% a los 15 minutos, casi seguro se trata de un tumor.
Estos tumores pueden ser tratados con éxito mediante la adrenalectomía laparoscópica.

Los síndromes micronodulares y macronodulares suelen afectar a ambas glándulas suprarrenales. Los nódulos secretan
cortisol. La corticotrofina está suprimida, así como el tejido internodular de las glándulas suprarrenales. La
adrenalectomía percutánea bilateral seguida de la administración de glucocorticoides y mineralocorticoide es curativa.

Los tumores suprarrenales que secretan más de una hormona (cortisol y andrógenos o estrógenos) son casi siempre
malignos. Está indicada la extirpación quirúrgica de toda la enfermedad detectable así como la búsqueda meticulosa de
metástasis, que si se hallan deben ser removidas. Esto suele requerir la adrenalectomía abierta. No hace falta decir que
los tumores, nódulos y metástasis suprarrenales deben ser tratados por cirujanos endocrinólogos  oncológicos más
experimentados.

Si después de una microadenomectomía transesfenoidal el nivel de cortisol plasmático matinal es 0, la operación fue un
éxito. El paciente debe ser tratado con hidrocortisona oral (12 mg/m2 de superficie corporal), 1 vez/día a la mañana, y c/3
meses, realizarse una prueba de  estimulación con tetracosactida. Cuando el nivel de cortisol plasmático estimuulado
por la tetracosactida supera los 20 μg/dl se puede suspender su administración. La misma regla se aplica en el caso de
una adrenalectomía unilateral. Si la adrenalectomía es bilateral, se debe prescribir cortisol, en dosis de 12­15 mg/m2/día Page 4 / 6
meses, realizarse una prueba de  estimulación con tetracosactida. Cuando el nivel de cortisol plasmático estimuulado
por la tetracosactida supera los 20 μg/dl se puede suspender su administración. La misma regla se aplica en el caso de
una adrenalectomía unilateral. Si la adrenalectomía es bilateral, se debe prescribir cortisol, en dosis de 12­15 mg/m2/día
y fludrocortisona, a una dosis de 100 μg/día, como terapia de por vida.

► Resumen

La epidemia de obesidad ha generado cambios necesarios en la evaluación y el tratamiento de los pacientes con
síndrome de Cushing. El cambio más notable es la importancia que en este síndrome se le adjudica a las alteraciones
antianabólicas, lo que puede proporcionar una base sólida para distinguir a los pacientes con síndrome de Cushing de
los pacientes con la obesidad y síndrome metabólico, más numerosos. Todavía hay mucho por hacer en este campo. Se
conoce el cociente de probabilidad de la debilidad muscular proximal y se puede conocer para la atrofia cerebral y el
retraso del crecimiento en los niños. La prueba de supresión con dexametasona, aunque aún es muy popular, ya no tiene
un papel en la evaluación y tratamiento de los pacientes con síndrome de Cushing.

Solo se necesitan 3 análisis bioquímicos: las mediciones del cortisol libre urinario, la corticotrofina plasmática y el
cortisol plasmático. La excreción de cortisol libre urinario es la prueba que confirma el diagnóstico clínico de síndrome
de Cushing. Para ser confiable, la cuantificación del cortisol debe ser realizada de manera estricta, utilizando la
cromatografía líquida de alta presión seguida de la espectrometría de masas. La medición de la corticotrofina
plasmática se utiliza para distinguir el síndrome de Cushing corticotrofina­dependiente del síndrome de Cushing
corticotrofina­independiente y diferenciar la secreción de corticotrofina eutópica de la ectópica.

En todos los pacientes con síndrome de Cushing corticotrofina dependiente se debe realizar un muestreo del seno
petroso inferior debido a la elevada prevalencia de los adenomas hipofisarios no funcionales hallados en forma
incidental en estos pacientes. La medición del cortisol en el plasma tiene un solo uso: determinar el éxito o el fracaso de
la microadenomectomía transesfenoidal o de la adrenalectomía. Si el nivel de cortisol plasmático matinal no es
mensurable después de la operación (<5 μg/dl), el procedimiento ha sido exitoso; si es mensurable, la operación falló.

El cirujano no debe administrar glucocorticoides sintéticos intra o postoperatorios hasta haberse medido el nivel de
cortisol plasmático. La evaluación exitosa de un paciente sospechado de tener síndrome de Cushing requiere la
intervención de un endocrinólogo experto en el diagnóstico basado en el examen físico. También se requiere un
laboratorio que mida el cortisol libre urinario mediante la cromatografía líquida de alto rendimiento y la espectrometría de
masas, y que pueda medir el cortisol y la corticotrofina plasmáticos mediante el radioinmunoensayo.

El muestreo del seno petroso inferior debe ser realizado por un radiólogo intervencionista. El tratamiento de todas las
causas del síndrome de Cushing, otro que los glucocorticoides exógenos, es quirúrgico, y debe estar en manos de
neurocirujanos, cirujanos endocrinos y cirujanos de oncológicos. En general, este nivel de experiencia médica
multidisciplinaria se encuentra solo en los centros médicos. Así que la mayoría de los pacientes con síndrome de
Cushing, si no todos, deben ser derivados a un centro de tratamiento especializado.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

Referencias bibliográficas
Referencias bibliográficas: 

1. Cushing H. The pituitary body and its disorders: clinical states produced by disorders of the hypophysis cerebri. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1912: 2.

2. Cushing H. The pituitary body and its disorders: clinical states produced by disorders of the hypophysis cerebri. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1912: 94.

3. Cushing H. The pituitary body and its disorders: clinical states produced by disorders of the hypophysis cerebri. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1912: 93.

4. Cushing H. The basophil adenomas and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hosp 1932; 50: 137­95.

5. Albright F. The effect of hormones on osteogenesis in man. Recent Prog Horm Res 1947; 1: 293­353.

6. Garrison FH. History of medicine. Philadelphia: W.B. Saunders, 1922: 216.

7. Cameron AJ, Shaw JE, Zimmet PZ. The metabolic syndrome: prevalence in worldwide populations. Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33: 351­75.

8. Lee WY, Park JS, Noh SY, Rhee EJ, Kim SW, Zimmet PZ. Prevalence of the metabolic syndrome among 40,698 Korean metropolitan subjects. Diabetes Res Clin Pract 2004;
65: 143­9.

9. Reaven GM. Banting Lecture 1988: role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595­607.

10. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension,

dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14: 173­94.

11. van der Eerden AW, den Heijer M, Oyen WJ, Hermus AR. Cushing’s syndrome and bone mineral density: lowest Z scores in young patients. Neth J Med 2007; 65: 137­41.

12. Leong GM, Mercado­Asis LB, Reynolds JC, Hill SC, Oldfield EH, Chrousos GP. The effect of Cushing’s disease on bone mineral density, body composition, growth, and
Page 5 / 6
11. van der Eerden AW, den Heijer M, Oyen WJ, Hermus AR. Cushing’s syndrome and bone mineral density: lowest Z scores in young patients. Neth J Med 2007; 65: 137­41.

12. Leong GM, Mercado­Asis LB, Reynolds JC, Hill SC, Oldfield EH, Chrousos GP. The effect of Cushing’s disease on bone mineral density, body composition, growth, and
puberty: a report of an identical adolescent twin pair. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1905­11.

13. McGee S. Evidence­based physical diagnosis. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier­Saunders, 2012: 91.

14. Corenblum B, Kwan T, Gee S, Wong NC. Bedside assessment of skin­fold thickness: a useful measurement for distinguishing Cushing’s disease from other causes of
hirsutism and ligomenorrhea. Arch Intern Med 1994; 154: 777­81.

15. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease. Am J Clin
Nutr 1956; 4: 20­34.

16. Streeten DH, Stevenson CT, Dalakos TG, Nicholas JJ, Dennick LG, Fellerman H. The diagnosis of hypercortisolism: biochemical criteria differentiating patients from lean
and obese normal subjects and from females on oral contraceptives. J Clin Endocrinol Metab 1969; 29: 1191­211.

17. Fagan TJ. Nomogram for Bayes’s theorem. N Engl J Med 1975; 293: 257.

18. Allolio B, Fassnacht M. Clinical review — adrenocortical carcinoma: Clinical update. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: 2027­37.

19. Macfarlane DA. Cancer of the adrenal cortex: the natural history, prognosis and treatment in a study of fifty­five cases. Ann R Coll Surg Engl 1958; 23: 155­86.

20. Icard P, Louvel A, Chapuis Y. Survival rates and prognostic factors in adrenocortical carcinoma. World J Surg 1992; 16:753­8.

21. Ammini AC, Tandon N, Gupta N, et al. Etiology and clinical profile of patients with Cushing’s syndrome: a single center experience. Indian J Endocrinol Metab 2014; 18: 99­
105.

22. Wood L, Ducroq DH, Fraser HL, et al. Measurement of urinary free cortisol by The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on April 12, 2017.

23. Lin CL, Wu TJ, Machacek DA, Jiang NS, Kao PC. Urinary free cortisol and cortisone determined by high performance liquid chromatography in the diagnosis of Cushing’s
syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 151­5.

24. Ceccato F, Barbot M, Zilio M, et al. Screening tests for Cushing’s syndrome: urinary free cortisol role measured by LC­MS/MS. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 3856­61.

25. Isidori AM, Lenzi A. Ectopic ACTH syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007; 51: 1217­25.

26. Chrousos GP, Vingerhoeds A, Brandon D, et al. Primary cortisol resistance in man: a glucocorticoid receptor­mediated disease. J Clin Invest 1982; 69: 1261­9.

27. Meinardi JR, Wolffenbuttel BH, Dullaart RP. Cyclic Cushing’s syndrome: a clinical challenge. Eur J Endocrinol 2007;157: 245­54.

28. Oldfield EH, Doppman JL, Nieman LK, et al. Petrosal sinus sampling with and without corticotropin­releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing’s syndrome.

N Engl J Med 1991; 325: 897­905.

29. Chong BW, Kucharczyk W, Singer W, George S. Pituitary gland MR: a comparative study of healthy volunteers and patients with microadenomas. AJNR Am J Neuroradiol
1994; 15: 675­9.

30. Barker FG II, Klibanski A, Swearingen B. Transsphenoidal surgery for pituitary tumors in the United States, 1996­2000: mortality, morbidity, and the effects of hospital and
surgeon volume. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4709­19.

31. Besemer F, Pereira AM, Smit JW. Alcohol­induced Cushing syndrome: hypercortisolism caused by alcohol abuse. Neth J Med 2011; 69: 318­23.

32. Doppman JL. The search for occult ectopic ACTH­producing tumors. Endocrinologist 1992; 2: 41­6. 33. Ilias I, Sahdev A, Reznek RH, Grossman AB, Pacak K. The optimal
imaging of adrenal tumours: a comparison of different methods. Endocr Relat Cancer 2007; 14: 587­99.

Page 6 / 6