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Revista de Ciencias Farmacéuticas xxx (2018) 1-11

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Comentario de Salud Global

Determinación de la solubilidad de ingredientes farmacéuticos activos que

han sido agregados recientemente a la lista de medicamentos esenciales en el
Contexto del Sistema de Clasificación de BiofarmacéuticosBiowaiver
€ €

Gerlinde F. Ploger, Martin A. Hofs culo, Jennifer B. Dressman *

Instituto de Tecnología Farmacéutica, Universidad Goethe, Frankfurt am Main, Alemania

información del artículo resumen

Historial del artículo: Desde la publicación de Lindenberg et al., que clasificó los ingredientes farmacéuticos activos (API) administrados por
Recibido el 4 de diciembre de 2017
vía oral en la Lista de Medicamentos Esenciales (EML) de 2004 de la Organización Mundial de la Salud de acuerdo con
Revisado el 22 de enero de 2018
el Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticos (BCS), se han agregado varios API a la lista. EML.
Aceptado el 26 de enero de 2018
En este trabajo, se determinaron las clasificaciones BCS para 16 de los API administrados por vía oral que se agregaron
a la EML después de 2004. Para establecer una clasificación de solubilidad confiable para todos estos compuestos, se
introdujo un método de matraz de agitación mini aturizado. Este método permite una determinación rápida y económica
Palabras clave:
Sistema de clasificación de productos biofarmacéuticos
de la clase de solubilidad BCS mientras discrimina de manera confiable entre compuestos "altamente solubles" y "no
(BCS) altamente solubles". Nueve de los 16 API investigados se clasificaron como compuestos "altamente solubles", lo que los
bioequivalencia convierte en candidatos potenciales para la aprobación de productos farmacéuticos de múltiples fuentes a través del
propiedades fisicoquímicas pH procedimiento de bioexención basado en BCS. La elección de la definición de dosis (que actualmente varía entre las
solubilidad permeabilidad
guías relacionadas con la bioequivalencia basada en BCS publicadas por varias autoridades reguladoras) no tuvo efecto
en la clasificación de solubilidad de ninguna de las 16 sustancias evaluadas. Luego se completó la clasificación BCS de
los compuestos usando los datos de permeabilidad obtenidos de la literatura. Como varios API se descompusieron en
uno o más valores de pH, se estableció un árbol de decisiones para determinar su solubilidad. © 2018 Asociación
Estadounidense de Farmacéuticos®. Publicado por Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Introducción
La Organización Mundial de la Salud (OMS), que fue fundada en 1948,
es parte de las Naciones Unidas.1 Generalmente considerada como la
principal autoridad en salud internacional, su objetivo es lograr el nivel más
alto posible de salud para todas las personas.2 Según según su constitución,
la salud “es un estado de completo bienestar físico, mental y social, y no
solamente la ausencia de afecciones o enfermedades”. Establece la Lista
2
Modelo de Medicamentos
Como parteEsenciales
de su trabajo (LME) de lamundial,
para la salud OMS, laque incluyede la OMS
publicación
medicamentos que se consideran indispensables para el buen funcionamiento
de un sistema de salud y que, por lo tanto, deben estar disponibles en formas
farmacéuticas con calidad asegurada a un precio razonable.
Abreviaturas utilizadas: OMS, Organización Mundial de la Salud; EML, Lista de Medicamentos Esenciales;
APIs, Ingredientes Farmacéuticos Activos; BCS, Sistema de clasificación de productos biofarmacéuticos; FDA,
Administración de Alimentos y Medicamentos; EMA, Agencia Europea de Medicamentos; BE, bioequivalencia; IR,
liberación inmediata; D/S, dosis/solubilidad; HPLC, cromatografía líquida de alta presión; UV, ultravioleta; BA,
biodisponibilidad.
GFP y MAH son primeros autores iguales.
* Correspondencia a: Jennifer B. Dressman (Teléfono: þ49-69-7982-9680; Fax:
þ49-69-7982-9724).
Dirección de correo electrónico: dressman@em.uni-frankfurt.de (JB Dressman).
precio asequible.3 La primera versión de la EML fue lanzada en 1977 y desde
entonces ha sido actualizada en intervalos regulares. La edición actual es la
vigésima Lista de Medicamentos Esenciales.4
La clasificación de los ingredientes farmacéuticos activos (API)
enumerados en la EML según el Sistema de clasificación biofarmacéutica
(BCS)5 es un paso esencial para determinar si un producto de múltiples
fuentes es elegible para la aprobación a través de una bioexención basada
en BCS. Este procedimiento elimina la necesidad de realizar pruebas in vivo
de productos farmacéuticos de múltiples fuentes y, por lo tanto, reduce los
costos de desarrollo y el tiempo de aprobación.
De acuerdo con BCS, un API se puede asignar a 1 de 4 clases en función
de su solubilidad y permeabilidad (Fig. 1). Además de requerir que el API
pertenezca a una clase BCS elegible, se debe considerar el índice terapéutico,
la estabilidad del API en condiciones gastrointestinales, la elegibilidad de la
forma de dosificación para este procedimiento y los efectos del excipiente
sobre la absorción del tracto gastrointestinal.
Se evalúan los riesgos asociados con una decisión positiva incorrecta con
respecto a la bioequivalencia (BE) (es decir, la forma de dosificación se
considera bioequivalente según el procedimiento BCS-biowaiver pero en
realidad no es bioequivalente). Como último paso, se compara la disolución
in vitro del producto genérico con la del producto de referencia. Varias
autoridades sanitarias como la Administración de Drogas y Alimentos de los
Estados Unidos (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y

https://doi.org/10.1016/j.xphs.2018.01.025 0022-3549/©
2018 Asociación Estadounidense de Farmacéuticos®. Publicado por Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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2 GF Ploger et al. / Revista de Ciencias Farmacéuticas xxx (2018) 1-11
Figura 1. Sistema de clasificación de productos biofarmacéuticos (modificado de Amidon et al.5 ).
la OMS requiere que se cumplan criterios similares (pero aún no completamente
armonizados) para otorgar una aprobación de bioexención.6-8 En resumen, el
procedimiento BCS-bioexención es un enfoque que ahorra tiempo y dinero para la
aprobación de productos farmacéuticos genéricos porque no se basa en estudios de
BE in vivo sino en estudios de disolución in vitro y, por lo tanto, facilita la realización
del objetivo de la OMS de lograr la disponibilidad de productos farmacéuticos de
múltiples fuentes de alta calidad que contengan API enumerados en la EML a precios
asequibles.
En 2004, Lindenberg et al.9 clasificaron los API administrados por vía oral de la
12ª edición de la Lista de Medicamentos Esenciales10 según la BCS. Las
clasificaciones se basaron en datos de solubilidad y permeabilidad obtenidos de la
literatura farmacéutica abierta. Dependiendo de la calidad de los datos, las API se
asignaron a aquellas con una clase BCS confiable o provisional. Alternativamente, se
concluyó que los datos disponibles eran insuficientes para llegar a una conclusión
sobre la clase BCS. Los datos de solubilidad experimental no se obtuvieron en ese
estudio debido a la gran cantidad de API que se estaban investigando y la falta de
recursos disponibles para determinar experimentalmente la solubilidad de cada API
utilizando la técnica de matraz agitado estándar.
En 2005, Glomme et al.11 publicaron una modificación del método del matraz
agitado. Estos investigadores compararon un enfoque miniaturizado y reducido con el
método convencional del matraz agitado y demostraron que el método reducido era
rentable. alternativa al enfoque convencional a gran escala utilizado en el desarrollo
farmacéutico. Por esta razón, los enfoques reducidos se han vuelto cada vez más
populares y se han implementado con mayor frecuencia en los años siguientes.
Al combinar el enfoque reducido para la determinación de la solubilidad con la
necesidad de proporcionar clasificaciones BCS confiables para los API administrados
por vía oral que se agregaron a la EML, el propósito de este estudio fue determinar
experimentalmente la clasificación de solubilidad de 16 API que se agregaron. desde
la versión 14 de la EML.12 Todos los API incluidos en este estudio están formulados
en formas de dosificación orales sólidas de liberación inmediata (IR) y no se han
clasificado previamente de manera confiable de acuerdo con el BCS. Dado que los
datos de la literatura sobre la solubilidad de los API en condiciones relevantes para
BCS son escasos, y dado que la definición de "dosis" utilizada para calcular la relación
dosis/solubilidad (D/S) varía entre los diferentes documentos de orientación, 6-8 En
este estudio se presentan los valores de solubilidad determinados de los respectivos
API en condiciones relevantes para BCS. Esto permite el cálculo de una clasificación
de solubilidad de acuerdo con las diversas definiciones de dosis aplicadas en las
diferentes jurisdicciones. También permite verificar la clasificación BCS en el caso de
que la concentración de la dosis se revise en una versión futura de EML, si la
concentración de la dosis es diferente en un determinado
jurisdicción a la dosis recomendada por la EML, o si se agrega una nueva dosis de
API a los productos ya disponibles.
Materiales y métodos
Materiales
Los 16 API incluidos en este estudio fueron clorhidrato de amiodarona, sulfato
de atazanavir, ciclizina, dexametasona, emtricitabina, maleato de enalapril, ácido
fólico, sulfato de hidroxicloroquina, acetato de medroxiprogesterona, mesna,
mifepristona, sulfato de morfina, fosfato de oseltamivir, ribavirina, rifabutina y
succímero. .
El ácido fólico y el acetato de medroxiprogesterona ya figuraban en la 12.ª EML
de la OMS10 , pero también se incluyeron en este estudio debido a datos
contradictorios de solubilidad en la bibliografía. La dexametasona también figuraba en
la 12.ª EML10 con una dosis de 0,5 mg y en ese momento había sido clasificada como
“altamente soluble” por Lindenberg et al.9 Luego se retiró de la lista hasta la versión
17.ª,13 cuando se enumerados nuevamente, pero a una dosis más alta de 4 mg y
para una indicación diferente (consulte la Tabla 1). Por lo tanto, fue necesario confirmar
el criterio de “altamente soluble” a la dosis más alta de 4 mg. Debido a que la
clasificación de solubilidad del sulfato de morfina como “altamente soluble” por
Lindenberg et al.9 se basó únicamente en determinaciones por encima de pH 5.5 a 35
C,14 fue necesario realizar más estudios para este API para obtener una clasificación
confiable sobre todo el espectro fisiológico. Rango de pH de 1.2-6.8 a 37 C.
Se añadió mifepristona en la 14.ª EML, emtricitabina y ribavirina en la 15.ª y
clorhidrato de amiodarona, sulfato de atazanavir, mesna, sulfato de oseltamivir y
rifabutina en la 16.ª edición de la EML de la OMS (Tabla 1).12,15,16 Ciclizina, enalapril
maleato, sulfato de hidroxicloroquina y succímero aparecieron como API en formas
sólidas de dosificación oral por primera vez en la 17ª Lista de Medicamentos
Esenciales de la OMS13 en marzo de 2011.
Todas las API se compraron a proveedores en Alemania. La información sobre el
grado analítico, los números de lote y los detalles sobre el minorista y el fabricante se
pueden encontrar en la Tabla 2. Todos los demás productos químicos utilizados en
los estudios eran de grado analítico. El monohidrogenofosfato de dipotasio, el
monohidrogenofosfato de disodio dodecahidrato, el dihidrogenofosfato de potasio, el
cloruro de sodio y el hidróxido de sodio se obtuvieron de VWR® Prolabo®.
(Lovaina, Bélgica). Todos los ácidos y el hidróxido de sodio (1 M) se adquirieron de
VWR® Prolabo® (Fontenay-Sous-Bois, Francia).
El acetato de amonio, trihidrato de acetato de sodio, acetonitrilo y metanol se
obtuvieron de Merck KGaA (Darmstadt, Alemania).
El etanol se adquirió de AHK Alkoholhandel GmbH & Co.
(Ludwigshafen, Alemania). Se utilizaron filtros sin jeringa Uniprep™ de What man™
(Little Chalfont, Reino Unido) como sistemas de filtración a pequeña escala.
Experimentos de solubilidad
La solubilidad se determinó de acuerdo con los requisitos establecidos en el
Anexo 7 de la serie de informes técnicos de la OMS titulada “Productos farmacéuticos
multifuente (genéricos): pautas sobre los requisitos de registro para establecer la
intercambiabilidad”, que establece que un API se considera “altamente soluble”
cuando el La relación D/S es de 250 ml en el rango de pH de 1,2 a 6,8 a 37 ± 1 C.8
La solubilidad de todas las sustancias y la clasificación de solubilidad BCS resultante
se determinó de acuerdo con el protocolo de estudio que se muestra en la Tabla 3.
Los estudios de solubilidad se basaron en el método del matraz agitado, que se
utiliza para determinar la solubilidad de equilibrio de una sustancia. En este método,
se agrega un exceso de sustancia a un medio con un cierto valor de pH, creando una
suspensión (las composiciones de los medios se enumeran en la Tabla 4). A
continuación, la suspensión se agita durante un
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tabla 1
API examinados en el estudio de solubilidad, junto con el año de la primera aparición en la EML, la concentración de dosis más alta y la clase de fármaco enumerados en la 20.ª EML

Droga Primera lista en EML Fuerza de la dosis en Clase de fármaco enumerada en 20th EML
20º EML (mg)

Clorhidrato de amiodarona[C] 16 (2010) 400 antiarrítmico

sulfato de atazanavir 16 (2010) 300 inhibidor de la proteasa
Ciclizina 17 (2011) 50 4 Alivio de síntomas en cuidados paliativos
Dexametasona 17 (2011) 200 Antiemético
emtricitabina 15 (2007) inhibidor de la proteasa
maleato de enalapril 17 (2011) 5 antihipertensivo
Ácido fólico Antes 12 (2002) 17 5 Antianemia
Sulfato de hidroxicloroquina[C] (2011) 12 (2002) 16 200 DMARD
Acetato de medroxiprogesterona (2010) 14 (2005) progestágeno
Mesna[C] 5 Citotóxicos y adyuvantes
Mifepristona[C] 600 oxitócicos
sulfato de morfina Antes 12 (2002) 16 200 Analgésicos opioides
fosfato de oseltamivir (2010) 15 (2007) 16 10 antivirales
ribavirina (2010) 17 (2011) 75 600 antivirales
rifabutina 150 Antituberculosis
Succímero 100 Antídotos específicos

[C] Incluido en la lista complementaria pero no incluido en la lista principal.

tiempo especificado a una temperatura definida para producir un equilibrio
entre la solución saturada y el sólido no disuelto, es decir, la sustancia no disuelta
aún debe ser visible al final de la agitación
período. Después de una última medición de pH para comprobar si el pH
permanecido inalterado, la muestra se filtra y cuantifica. Él
El método de matraz de agitación también se puede realizar en un miniaturizado.
enfoque con una reducción tanto en la cantidad de fármaco como en el volumen
de medio necesario, como se mencionó anteriormente.11 En lugar de un matraz, un
Vial Whatman™ Uniprep™ con una cámara de 3 ml y un émbolo
con una membrana de filtración de politetrafluoretileno integrada
(tamaño de poro: 0,45 mm) se utilizó para nuestros experimentos.
Para los API altamente solubles, el enfoque se modificó aún más.
En lugar de determinar la solubilidad termodinámica (equilibrio)
como se describió anteriormente, la "solubilidad mínima" se determinó como
sigue. Según los criterios de la BCS, un fármaco se puede clasificar
como altamente soluble si la relación D/S es igual o menor a 250 mL.5 En
nuestros estudios de solubilidad, la dosis más alta enumerada en el 20
EML4 se utilizó como dosis para calcular la relación D/S para cada API.
Para reducir el experimento, la cantidad de API que necesitaría
para entrar en solución para corresponder a una clasificación como "altamente
soluble" si se calculó que se disuelve completamente en 3 ml de solución tampón.
Una cantidad al menos un 50% mayor que esta cantidad calculada
se pesó con precisión en los viales Uniprep™ por triplicado. Tres
Luego se agregaron mililitros de la solución tampón apropiada a cada
Vial de Uniprep™. Un émbolo con un politetrafluoretileno integrado
Se montó un sistema de filtro en cada vial y se cerró la unidad. Todos
Luego, las muestras se agitaron en un agitador orbital (Heidolph Polymax
1040) durante 24 h a una velocidad de rotación de 45 rpm y una temperatura de
37 ± 0,5 C. Después de 24 h, los viales se examinaron visualmente para detectar cualquier
exceso de sólido API, y las muestras se filtraron empujando el
émbolo en el vial de Uniprep™. Posteriormente, una alícuota de la muestra
se extrajo del filtrado y se diluyó con una solución apropiada

Tabla 2
Estándares de referencia química utilizados para determinaciones de solubilidad

Droga Grado analítico/pureza Lote Proveedor Fuente

clorhidrato de amiodarona 99,8% P500164 SigmaeAldrich, Alemania RT-Corp, Laramie, WY, EE. UU./SigmaeAldrich
Chemie GmbH, Steinheim, Alemania
sulfato de atazanavir 100% API pura era empresa bristol-myers squibb, Compañía Bristol-Myers Squibb, Nueva
obtenido de Nuevo Brunswick, Nueva Jersey, EE. UU. Brunswick, Nueva Jersey, EE. UU.

Bristol-Myers Squibb
clorhidrato de ciclizina Farmacopea europea estándar H0D321 SigmaeAldrich, Alemania USP, Rockville, MD, EE. UU.
Dexametasona de referencia de la USP 13352310 Caelo, Alemania César y Lorentz GmbH,
(Ph. Eur.) 7.0 Hilden, Alemania
emtricitabina Estándar de referencia de USP F0J163 SigmaeAldrich, Alemania USP, Rockville, MD, EE. UU.
maleato de enalapril 100,4 % 100,2 % K45899584537 E13Z017 VWR, Alemania Alfa Aesar, Karlsruhe, Alemania
Ácido fólico Estándar de referencia de USP K0G211 Ph. Eur. Referencia VWR, Alemania Merck KGaA, Darmstadt, Alemania
Sulfato de hidroxicloroquina Norma Ph.Eur. SRC # 3.0 SigmaeAldrich, Alemania USP, Rockville, MD, EE. UU.
medroxiprogesterona SigmaeAldrich, Alemania Consejo de Europa, EDQM MS,
17-acetato Identificación: 00ESX7 Estrasburgo, Francia
Mesna Estándar de referencia USP F0H331 SigmaeAldrich, Alemania USP, Rockville, MD, EE. UU.
mifepristona 100% SLBJ7154V SigmaeAldrich, Alemania Sigmae Aldrich, Co, St. Louis, MO,
Estados Unidos/SigmaeAldrich Chemie GmbH,
Steinheim, Alemania
Sulfato de morfina pentahidratado Grado analítico (>98%) SLBL1738V SigmaeAldrich, Alemania Sigmae Aldrich Chemie GmbH,
Steinheim, Alemania
fosfato de oseltamivir Estándar de referencia de USP R00490 SigmaeAldrich, Alemania USP, Rockville, MD, EE. UU.
ribavirina Ph. Eur. Referencia Ph.Eur. SRC # 2.0 SigmaeAldrich, Alemania Consejo de Europa, EDQM MS,
Estándar (99,9%) #2583198 Estrasburgo, Francia
rifabutina Ph. Eur. Referencia Ph. Eur. SRC # 2.0 SigmaeAldrich, Alemania Consejo de Europa, EDQM MS,
Estándar (95,5%) Identificación: 0030C1 Estrasburgo, Francia
succímero ¼ meso-2, Grado analítico (~98%) SLBH6371V SigmaeAldrich, Alemania Sigmae Aldrich, Co, St. Louis, MO,
Ácido 3-dimercaptosuccínico Estados Unidos/SigmaeAldrich Chemie GmbH,
Steinheim, Alemania

CRS, estándares químicos de referencia; USP, Farmacopea de los Estados Unidos.

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Tabla 3
Protocolo de Estudio para Determinación de Solubilidad de APIs en la EML
Condiciones
1. preparación de muestras de solubilidad
en filtros sin jeringa Uniprep™
2. Agitación e incubación
3. Filtración
4. Muestreo y dilución
5. medición del pH
6. Análisis de HPLC
7. Clasificación de solubilidad basada en BCS
un
Consulte la Tabla 4 para los tampones.
medio (p. ej., disolvente orgánico o fase móvil) para evitar la precipitación a
temperatura ambiente. Un factor de dilución apropiado fue
determinado en pruebas preliminares para garantizar que la medida
la concentración caería dentro de la calibración lineal validada
distancia. Para todos los API, se demostró un factor de dilución entre 2 y 100
adecuado. Se verificó el pH del filtrado remanente, y cualquier
Se registraron los cambios en comparación con el pH inicial del tampón.
La cantidad de fármaco disuelto en cada muestra se cuantificó mediante
análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) con detección
espectrométrica ultravioleta (UV). El volumen de inyección fue
20 mL, y se realizaron 2 repeticiones para cada muestra. la HPLC
Los sistemas utilizados consistieron en una bomba Hitachi LaChrom (LaChrom
Elite L-2130 o LaChrom L-7110, respectivamente), un inyector automático
(L-2200/L-7200) un detector UV (L-2400/7400) y una unidad organizadora/integradora
de datos (D-7000). Un sistema también contenía un
horno de columna (VDS optilab). Cartuchos LiChroCART® llenos de
LiChrospher® 100 RP-18, LiChrospher® 100 RP-18e o LiChrospher®
100 RP-8e con tamaño de partícula de 5 mm (Merck Milipore, Darmstadt,
Alemania) de 2 longitudes diferentes (125 mm o 250 mm) se utilizaron para
análisis. Más detalles sobre los métodos de HPLC, como la composición
de fase móvil, velocidad de flujo, temperatura de la columna, tiempo de ejecución, retención
el tiempo y la longitud de onda de detección se pueden encontrar en la Tabla 5. Cada
método fue validado para la API respectiva de acuerdo con el
Directriz de la Conferencia Internacional sobre Armonización Q2(R1),23
centrándose en la linealidad, la repetibilidad, el límite de detección y el límite de
cuantificación.
Datos de permeabilidad
Para obtener datos de permeabilidad para la clasificación BCS, una literatura
la búsqueda se realizó en la base de datos bibliográfica PubMed
Tabla 4
Composiciones tampón utilizadas en medios para estudios de solubilidad
Buffer
Tampón de ácido clorhídrico pH 1,2 (5.17.1 Ph.Eur. 8,0)
Ácido clorhídrico pH 1,2 Tampón
fosfato pH 3,0 R1a (Ph.Eur. 8,0)
Tampón acetato pH 4,5 R (Ph.Eur. 8,0)
Tampón fosfato pH 6,8 R1 (Ph.Eur. 8,0)
un
Tampón con pH cercano al mínimo de solubilidad del ácido fólico.
Comentarios
Se pesó un exceso de API en viales Uniprep™ por triplicado (n = 3 para cada tampón).
Se agregaron tres mililitros de la solución tampón a cada vial de Uniprep™.a
Todos los viales se sellaron provisionalmente con el émbolo Uniprep™.
Las muestras se agitaron en un agitador orbital a 45 rpm.
La temperatura durante la incubación se mantuvo a 37 ± 0,5 C.
Las muestras se incubaron y agitaron durante 24 h.
El estado de disolución, es decir, si podía detectarse visualmente algún sólido, se comprobó antes de la filtración.
El émbolo Uniprep™ se introdujo en el vial para efectuar la filtración.
Se extrajo una alícuota del filtrado y se diluyó a una concentración adecuada
para el análisis (determinado en estudios preliminares).
Cualquier cambio en el valor del pH durante el proceso de disolución se evaluó mediante una medición final del pH.
La concentración de fármaco disuelto se cuantificó mediante métodos de HPLC validados
usando detección UV (ver Tabla 5). Se calcularon los valores medios de solubilidad.
La concentración de dosis más alta enumerada en la vigésima EML se dividió por la dosis experimentalmente
valores de solubilidad obtenidos para calcular las relaciones dosis/solubilidad para el API. proporciones
mayores de 250 mL se les asignó una clasificación como "no altamente soluble",
A los valores de 250 mL se les asignó una clasificación como “altamente soluble”.
(www.ncbi.nlm.nih.gov, consultado el 20 de octubre de 2017). Se buscó el nombre
internacional común de la respectiva API en
combinación con una o más de las siguientes palabras clave: absorción, BCS,
biodisponibilidad (BA), fracción absorbida, balance de masa,
perfusión, permeabilidad, farmacocinética y radiomarcado.
También se obtuvieron datos de permeabilidad de los productos médicos.
información profesional y el comentario sobre el europeo
farmacopea para los API respectivos, así como de las fuentes primarias de datos de
permeabilidad citados en estos documentos.
Clasificación de los APIs como “altamente permeables” o “no altamente
permeable” se basó en permeabilidad de la literatura o datos de BA
indicativo de fracción absorbida in vivo 85%, de acuerdo con la
documentos de orientación publicados por la FDA, la EMA y la OMS.6-8
Resultados
Los resultados de los estudios de solubilidad se muestran en la Tabla 6. Cuando
la cantidad de API pesado en los filtros sin jeringa Uniprep™
completamente disuelto en 3 mL de solución amortiguadora, la concentración
resultante (que representa la solubilidad mínima del API) es
listado. En todos los demás casos, el valor medio de solubilidad y estándar
desviación calculada a partir de la concentración de API en el saturado
Se indican las soluciones en equilibrio muestreadas a cada pH. La relación D/S
se calculó teniendo en cuenta la dosis más alta de
el API puro (base libre o ácido, respectivamente) enumerado en el 20
versión de la EML4 de la OMS (ver la primera columna de la Tabla 6). Una API fue
considerado "altamente soluble" cuando la relación D/S fue de 250 ml en absoluto
Valores de pH examinados, de acuerdo con los criterios BCS establecidos por
Amidon et al.5
La Figura 2 muestra los ratios D/S de las APIs clasificadas como “altamente
soluble." Con la excepción de la dexametasona y la ciclizina, el
Solicitud
Clorhidrato de amiodarona, sulfato de atazanavir, dexametasona, maleato de enalapril,
ácido fólico, hidroxicloroquina, acetato de medroxiprogesterona, mifepristona,
fosfato de oseltamivir, ribavirina, rifabutina
Ciclizina, emtricitabina, mesna, sulfato de morfina pentahidratado, succímero
Ácido fólico
Todas las sustancias
Todas las sustancias
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Tabla 5
Análisis HPLC de las APIs estudiadas

API columna y Fase Móvil (V/V) Tasa de flujo Detección de temperatura (C) Tiempo de ejecución/retención
Dimensiones (ml/min) Longitud de onda (nm) Tiempo (min)

clorhidrato de amiodarona RP-18 (5 mm) Tampón de fosfato pH 3,0 R1 (Ph. 2.0 40 240 7.0/3.2
125 4mm Eur.)/acetonitrilo (1:4)
Sulfato de atazanavira RP-18e (5 mm) Acetonitrilo/fosfato de amonio 1.5 25 288 6,0/3,5
250 4mm tampón pH 2,5 (1:1)
Clorhidrato de ciclizinab RP-18 (5 mm) Acetonitrilo/potasio dihidrógeno 1.5 50 225 5.0/1.8
125 4mm fosfato 0,05 M pH 4 (1:1)
Dexametasona RP-18 (5 mm) Agua desionizada/acetonitrilo (1:4) 1.0 25 241 5.0/1.3
125 4mm
emtricitabina RP-18 (5 mm) Agua desionizada/acetonitrilo (1:4) 0.75 30 280 5.0/1.5
125 4mm
maleato de enalapril RP-18 (5 mm) Acetonitrilo/fosfato de amonio 0.75 25 255 6.0/3.2
125 4mm tampón pH 3,5 0,2% (1:2)
Ácido fólicoc RP-8e (5 mm) Tampón metanol/fosfato pH 6,3 0.6 25 280 30,0/8,2
250 4mm (12:88)
Sulfato de hidroxicloroquina RP-18 (5 mm) Acetonitrilo/fosfato de amonio 1.0 25 255 17,0/2,5
125 4 tampón pH 3,5 0,2% (1:2)
Acetato de medroxiprogesterona RP-18 (5 mm) Agua desionizada/acetonitrilo (1:4) 1.0 25 241 5.0/2.6
125 4mm
Mesnad RP-18 (5 mm) pH tampón acetonitrilo/fosfato 1.0 25 235 4.0/1.0
125 4mm 2,3 (2:3)
mifepristona RP-18e (5 mm) pH tampón acetonitrilo/fosfato 1.0 25 260 8.0/4.2
250 4mm 2,5 (1:1)
Sulfato de morfina pentahidratado RP-18 (5mm) Tampón acetato pH 4/acetonitrilo 0.75 30 280 10,0/1,85
125 4mm (2:3)
fosfato de oseltamivir RP-18 (5 mm) Acetonitrilo/fosfato de amonio 1.0 25 230 6.0/1.8
125 4mm tampón pH 3,5 0,2% (1:2)
ribavirina RP-18e (5 mm) Tampón fosfato pH 4,7 1.0 25 207 10,0/4,4
250 4mm
rifabutinf RP-18e (5 mm) Acetonitrilo/acetato de amonio 1.0 25 275 15,0/6,2
125 4mm solución pH 4,0 (1:1)
succímero ¼ meso-2, RP-18 (5 mm) Agua desionizada/acetonitrilo (1:4) 1.0 25 255 5.0/1.0
ácido 3-dimercaptosuccínico 125 4mm
un
Método adoptado de Berlin et al.17
b
La fase móvil tenía una composición similar a la descrita por El-Gindy et al.18 El caudal se obtuvo de la misma publicación.
C
Método adoptado de Ph. Eur. 8.0.19
d
Método adoptado de Ph. Eur. 8.0.20 Se modificó la composición de la fase móvil y se utilizó una longitud de columna diferente.
mi
Método adoptado de Belal et al.21
F
Método adoptado de Sangshetti et al.22

Proporciones D/S de todos los API clasificados como "altamente solubles" representados en
Figura 2 se basaron en la solubilidad mínima observada. figura 3
muestra las relaciones D/S de los API clasificados como "no altamente solubles".
La Tabla 7 presenta la clasificación BCS resultante de todas las API
incluidos en este estudio, basados en datos de permeabilidad obtenidos de
la literatura y sobre la solubilidad medida de la dosis más alta
fuerza enumerada en la vigésima versión actual de la EML.4
Discusión
Clasificación de solubilidad y elegibilidad para el procedimiento de bioexención
Nueve de los API examinados en el presente estudio se clasificaron de manera
concluyente como "altamente solubles", a saber, ciclizina, dexametasona,
emtricitabina, maleato de enalapril, sulfato de hidroxicloroquina,
mesna, sulfato de morfina pentahidratado, fosfato de oseltamivir y
ribavirina. Demostraron valores de solubilidad que no llevarían
a un cambio en la clasificación de solubilidad de la droga en particular
incluso si la dosis terapéutica única más alta se usara para
cálculo en lugar de la concentración de la forma de dosificación más alta que figura en
la EML. Considerando que la solubilidad que se determinó para
la mayoría de los compuestos altamente solubles es un valor mínimo, el verdadero
Se espera que las relaciones D/S sean aún más bajas que las que se muestran en
Figura 3 y Tabla 6. Además, ninguno de los compuestos clasificados como “altamente
solubles” mostró problemas de estabilidad en los tampones utilizados. Estas 9 APIs
son por lo tanto posibles candidatas para
un procedimiento BCS-biowaiver según la guía de la OMS
documento,8 ya que son compuestos BCS I o BCS III,
dependiendo de su clasificación de permeabilidad.
Observamos que además de la clasificación BCS I/III, además
se deben cumplir los requisitos para las formas de dosificación orales sólidas IR que
contienen API altamente solubles para ser elegibles para un procedimiento de exención
biológica de BCS como se establece en la guía de la OMS.8 Dependiendo de la clase de BCS,
ciertas consideraciones sobre los excipientes y la interpretación de
se deben seguir los resultados de la disolución. Los productos farmacéuticos que
contienen API de BCS I deben usar excipientes bien establecidos en la forma habitual.
cantidades sin influencia conocida en el proceso de absorción. En
pruebas comparativas de disolución con una referencia apropiada
producto, tanto el producto de referencia como el producto multifuente para
ser aprobado tiene que liberar el 85% de la cantidad total del fármaco en 15 min
(disolución muy rápida) o en 30 min (disolución rápida), en el que
caso debe haber una comparación adicional de la disolución
perfiles a través de la prueba f2. La disolución se lleva a cabo preferentemente con el
Aparato de la Farmacopea de los Estados Unidos II que opera a 50 rpm en
900 ml de medios de disolución de pH 1,2, 4,5 y 6,8. Para productos farmacéuticos
contienen BCS III API, todos los excipientes utilizados deben ser cualitativamente
el mismo y cuantitativamente muy similar al producto de referencia,
y ambos productos farmacéuticos tienen que mostrar una disolución muy rápida bajo
las condiciones expresadas anteriormente. Además, se realiza una evaluación riesgo-
beneficio, teniendo en cuenta el índice terapéutico del
medicamento, así como el posible riesgo para la salud pública si la aprobación de un
producto que en realidad es bioinequivalente se otorga erróneamente a través de
un procedimiento BCS-biowaiver. Una visión completa de todos los puntos.
abordado en una evaluación de la viabilidad de una aprobación de bioexención
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6 GF Ploger et al. / Revista de Ciencias Farmacéuticas xxx (2018) 1-11

Tabla 6
Valores de solubilidad y clasificación de los API según BCS-Biowaiver Solubility Criteria

Fármaco (dosis)a pH Solubilidad (mg/ml)b (Media ± DE) Relación dosis/solubilidad (ml)b (media ± DE) Clasificación de solubilidadc

1.2 3
Clorhidrato de amiodarona (400 mg) 3,4 ± 0,3 10 125 ± 11 103 No muy soluble
4.5 5,0 85
6.8 3
1,02 ± 0,03 10 2,51 415 ± 12 103
Sulfato de atazanavir (300 mg) 1.2 ± 0,11 5,21 ± 0,03 136 ± 11 No muy soluble
4.5 3
10 3 <1,0 10 65,5 ± 0,4 103
6.8d >0,34 106
Ciclizina (50 mg) 1.2 3.75 13.2 Altamente soluble
4.5 3.94 12.8
6.8 1,731 ± 0,019 28,9 ± 0,3
Dexametasona (4 mg) 1,2 99,3 ± 2,7 10 3 220 3 40,3 ± 1,1 Altamente soluble
4,5 ± 4 10 66,8 ± 1,8 18,2 ± 0,3
6,8 3
10 3,35 3,87 3,86 59,9 ± 1,7
Emtricitabina (200 mg) 1,2 60,6 Altamente soluble
4,5 51,3
6,8 51.3
Maleato de enalapril (5 mg) 1.2 5.13 1.27 Altamente soluble
4.5 5,23 1.25
6.8 5,13 1.27
Ácido fólico (5 mg) 1.2e 15,95 ± 0,22 10 3 1,46 3 314 ± 5 No muy soluble
3.0 ± 0,04 10 63,6 ± 0,7 10 3,42 ± 0,09 103
4.5 3
6,47 78,6 ± 0,8
6.8 0.773
Sulfato de hidroxicloroquina (200 mg) 1.2 4.83 53.5 Altamente soluble
4,5 4,97 52.1
6,8 4,97 52.1
1,2 3
Acetato de medroxiprogesterona (5 mg) 0,9 ± 0,4 10 6,1 7 ± 4 103 0,82 No muy soluble
4,5 3
± 0,4 10 <0,1 10 ± 0,05 103
6,8d 3 >0,05 106
Mesna (600 mg) 1,2 3.56 166.7 Altamente soluble
4.5 4.11 146.3
6.8 3,52 171.4
Mifepristona (200 mg) 1.2 4,57 43,8 No muy soluble
4.5 69,0 ± 2,6 10 3 <1 3 2,90 ± 0,11 103
10 4,39
6.8d 3,98 3,79 4,90 4,87 >0,2 106
Sulfato de morfina pentahidratado (10 mg) 1.2 4,97 4,73 4,87 3,03 Altamente soluble
4.5 4,93 0,48 ± 0,07 3,34
6.8 3,13 ± 0,05 54 ± 3.51
Fosfato de oseltamivir (75 mg) 1.2 6 10 1,06 ± 0,16 20,2 Altamente soluble
4.5 0,30 5,0 ± 0,3 20,3
6.8 20.2
Ribavirina (600 mg) 1.2 127 Altamente soluble
4.5 123
6.8 122
Rifabutina (150 mg) 1.2e 0,31 ± 0,04 103 47,9 No muy soluble
4.5 ± 0,7
6.8 3
2,82 ± 0,27 103
Succímero (100 mg) 1.2e 96 ± 14 No muy soluble
4.5e 0,35 ± 0,04 103
6.8e 85 ± 28

DE, desviación estándar.

un
Las concentraciones de dosis enumeradas son las concentraciones más altas que se encuentran en la 20ª EML4 de la OMS y se refieren a la base libre o al ácido, respectivamente.
b
Si la cantidad en exceso pesada en las muestras se disolvió por completo al final del estudio de solubilidad de 24 h, una solubilidad mínima y dosis máxima/relación de solubilidad
“”
calculado a partir de la muestra con la menor cantidad de fármaco pesado en los filtros sin jeringa Uniprep™ se presenta y se indica con “ ” antes del valor de solubilidad o antes de la relación dosis/solubilidad,
respectivamente.
C
La clasificación se basa en las concentraciones de dosis en la primera columna (corregidas para la forma de sal respectiva) divididas por los valores de solubilidad obtenidos experimentalmente. Una dosis/
relación de solubilidad 250 mL corresponde a una clasificación como “altamente soluble”.
d
El sulfato de atazanavir, el acetato de medroxiprogesterona y la mifepristona mostraron valores de solubilidad por debajo del límite de cuantificación a pH 6,8. El valor de solubilidad presentado
es igual al límite de cuantificación para el API respectivo y se presentan las proporciones mínimas de dosis/solubilidad.
mi
El ácido fólico y la rifabutina mostraron degradación a pH 1,2, el succímero mostró una degradación notable en todos los valores de pH.

se pueden encontrar en las diversas monografías de bioexención publicadas que
están disponibles en el sitio web de International Pharmaceutical
Federación en: http://www.fip.org/bcs_monographs.
Los 7 API restantes investigados, a saber, clorhidrato de amiodarona, sulfato de
atazanavir, ácido fólico, acetato de medroxiprogesterona, mifepristona, rifabutina y
succímero, se clasificaron como "no
altamente soluble.” Todos ellos, excepto succimer (ver Degradación
sección Desafíos ), no cumplió con los criterios de solubilidad
por al menos una diferencia de 10 veces. Cabe señalar que 5 de estos 7
Los API tuvieron sus valores de solubilidad más bajos a pH 6,8. Dado que este valor de pH
representa el entorno fisiológico del intestino delgado,
la mala solubilidad a pH 6,8 podría conducir potencialmente a problemas de BA
in vivo debido al comportamiento de disolución lenta o precipitación después de un
disolución inicial en el estómago y por lo tanto disponibilidad reducida
de sustancia farmacológica disuelta para su absorción. Independiente de sus
clasificación de permeabilidad, una aprobación de productos farmacéuticos que contienen
estas API a través de BCS-biowaiver no es posible actualmente según
a cualquiera de las diversas guías regulatorias.
La mayoría de los API demostraron perfiles de pH versus solubilidad en
en línea con las expectativas basadas en la presencia o ausencia de ácido
y/o grupos funcionales básicos (por ejemplo, mifepristona, una molécula básica
con un pKa de 4.89 muestra un aumento en la solubilidad cuando el pH
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Figura 2. Relación dosis/solubilidad de los API clasificados como “altamente solubles”.
disminuye). Sin embargo, el clorhidrato de amiodarona, la dexametasona y el
acetato de medroxiprogesterona se desviaron del comportamiento esperado.
En base a la estructura molecular de la amiodarona, se espera un aumento de
la solubilidad con la disminución del pH debido a la cadena lateral básica de la
amina terciaria. Como se observó en nuestros experimentos, la amiodarona
demostró una alta solubilidad a pH 4,5 y una menor solubilidad a pH 1,2 y 6,8.
La solubilidad sorprendentemente baja a pH 1,2 podría explicarse por el efecto
del ion común, ya que la forma de sal de la amiodarona utilizada en los
experimentos es un clorhidrato y el medio también contiene iones de cloruro, lo
que reduce el grado de disociación de la sal y la solubilidad. La dexametasona
y el acetato de medroxiprogesterona son moléculas neutras; y por lo tanto, no
se espera influencia del pH del medio sobre la solubilidad. Sin embargo, ambos
API demuestran la solubilidad más alta a pH 4,5 y la solubilidad más baja a pH
6,8. Los valores de solubilidad observados, aunque difieren entre sí, residen en
el mismo orden de magnitud. No se observó una interacción visual con los
componentes del tampón, por ejemplo, la formación de precipitados, ni hubo
ningún cambio en la apariencia o el número de picos en el cromatograma. En
cualquier caso, las mediciones en los 3 valores de pH indican de manera
concluyente una alta solubilidad para la dexametasona y una baja solubilidad
para el acetato de medroxiprogesterona, respectivamente.
Figura 3. Relación dosis/solubilidad de los API clasificados como “no altamente solubles”.
7
Clasificación BCS y posible influencia de los cambios en la fuerza de la dosis
Las clasificaciones BCS representadas en la Tabla 7 se obtuvieron usando
los valores de solubilidad determinados experimentalmente y los datos de
permeabilidad de la literatura. Para facilitar la comparación con otras
clasificaciones de API previamente establecidas, agregamos clasificaciones
disponibles de la literatura en la columna 5 de la Tabla 7. El método adoptado
para clasificar varió entre las publicaciones citadas. Para la clasificación de la
solubilidad, algunos autores usaron, siempre que fue posible, los datos de
solubilidad encontrados en la literatura obtenidos de experimentos usando
condiciones fisiológicamente relevantes (pH 1.2-6.8, 37 C),9,31,45 mientras
que otros usaron datos de solubilidad acuosa a temperatura ambiente sin
especificación. de pH, 28-30,39,40 por ejemplo, obtenido de las definiciones de
solubilidad de la Farmacopea de los Estados Unidos o del índice Merck. Una
publicación incluso se basó en datos de solubilidad calculados derivados de
propiedades fisicoquímicas.29 Con respecto a la clasificación de permeabilidad,
algunos autores usaron datos de fracción absorbida y BA encontrados en la
literatura,9,45 otros confiaron únicamente en datos in silico correlacionados con
valores de fracción absorbida,28 ,29,39,40 un grupo usó datos de permeabilidad
aparente de CaCo-2 para la clasificación,30 y un grupo usó el Sistema de
Clasificación de Disposición de Medicamentos Biofarmacéuticos76 con un 70%
de extensión del metabolismo como criterio para alta permeabilidad.31 Aunque
diferentes enfoques para establecer un Si se utilizó la clasificación BCS, las
clasificaciones BCS resultantes están en su mayoría de acuerdo entre sí
(Tabla 7), especialmente con respecto a las clasificaciones de solubilidad. Las
únicas excepciones fueron el acetato de medroxiprogesterona, la mifepristona
y el ácido fólico, que se clasificaron como “altamente solubles” o “no altamente
solubles”, según la referencia citada.
El acetato de medroxiprogesterona figura como “altamente soluble” en el
documento “Propuesta para eximir los requisitos de bioequivalencia in vivo para
las formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata de la Lista
Modelo de Medicamentos Esenciales 45
de la OMS (Anexo
solubilidad 8)”a en
en agua función de su
temperatura
ambiente. Debido a la baja dosis de 5 mg, el uso de la definición de solubilidad
“prácticamente insoluble en agua (<0,1 mg/mL)” del análisis de drogas y
venenos de Clarke aún conduce a una clasificación como altamente soluble
con una relación D/S de 50 ml. Esta relación D/S es una subestimación, ya que
la solubilidad a pH 6,8 es mucho menor que 0,1 mg/mL (Tabla 6) y, por lo tanto,
el acetato de medroxiprogesterona se clasifica correctamente como "no
altamente soluble".
La mifepristona fue clasificada provisionalmente como BCS III o IV por la
OMS45 porque no había datos de solubilidad disponibles en ese momento para
establecer una clasificación de solubilidad confiable. Según nuestros
experimentos, la mifepristona claramente debe clasificarse como "no altamente
soluble" y, por lo tanto, se considera un compuesto BCS IV (Tabla 7).
El ácido fólico fue clasificado como “no altamente soluble” por varios
autores.9,31,40 En cambio, otros han considerado que el ácido fólico es un
compuesto altamente soluble.28,30,39,45 El rango de pH considerado para
clasificar la solubilidad puede explicar esta divergencia. Si solo se consideran
los datos de solubilidad en agua pura o con un pH de 1,2, 4,5 o 6,8, el ácido
fólico se clasificará incorrectamente como muy soluble en el límite. Pero cuando
se tiene en cuenta la solubilidad a pH 3,0, el ácido fólico se clasifica claramente
como poco soluble porque a este pH, la relación D/S es de 3 L para una dosis
de 5 mg (Cuadro 6). Este ejemplo demuestra la importancia de confiar no solo
en los datos de solubilidad en agua pura o en los valores de pH "estándar"
propuestos en los documentos de orientación, sino también en los valores de
solubilidad al pH donde se espera que la solubilidad sea la más baja.
En los diversos documentos de orientación, se pueden encontrar diferentes
definiciones de la concentración de la dosis que se utilizará para establecer la
relación D/S.6-8 Aunque la FDA recomienda el uso de la concentración de la
dosis más alta de un producto farmacéutico IR comercializado,6 la OMS y la
orientación de la EMA definen que la relación D/S debe establecerse con
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8 GF Ploger et al. / Revista de Ciencias Farmacéuticas xxx (2018) 1-11

Tabla 7
Clasificación BCS de los API basada en datos de solubilidad medidos y datos de permeabilidad de la literatura

Nombre del medicamento (Dosis EML de la OMS) Solubilidad Permeabilidad Clase BCSa Clasificación(es) anterior(es) Comentarios

Clorhidrato de amiodarona (400 mg) Bajo Bajo24-27 IV II28-31 Absorción incompleta (~20%-50%),
inhibidor de la gp-P
Sulfato de atazanavir (300 mg) Bajo Bajo/alto17,32,33 IV/II IV,30 II/IV,17 II31,33 Farmacocinética no lineal (rango
100-1200 mg), fa no concluyente
datos, salida de gp-P
Ciclizina (50 mg) Alto Alto/bajo34,35 yo/iii I29-31 No hay datos fiables de permeabilidad
Dexametasona (4 mg) Alto Alto36-38 yo
III,30 III/I,9,39,40 I 28,29,31 AB incompleta por presistémica
eliminación en lugar de pobre
absorción
Emtricitabina (200 mg) Alto alto41 yo III30,31 Oral BA 90%, cinética lineal
(100-1200 mg)
Maleato de enalapril (5 mg) Alto Bajo42-44 tercero
III,30,40,42,45 III/I,28 I 29,39 ~60%-70% de una dosis se absorbe
Ácido fólico (5 mg) Bajo Bajo/alto46-51 IV/II IV,40 IV/II,9 II,31 III,28,30,39 III/I45 No hay datos fiables para dosis de 5 mg,
transporte activo saturable
Sulfato de hidroxicloroquina (200 mg) Alto Alto/bajo52,53 yo/iii I30,31 Rápido y casi completo
absorción, BA ~ 67%-74%
Acetato de medroxiprogesterona (5 mg) Bajo bajo54 IV IV,31 IV/II,30,39 II,28,40 III/I45 El grado de absorción oral es <10%,
efecto positivo de la comida
31
Mesna (600 mg) Alto Bajo/alto55,56 III/I III/I, 30 I El 70% de una dosis oral se encuentra en la orina.
(comparado con datos intravenosos)
Mifepristona (200 mg) Bajo Bajo57,58 IV IV/III45 Fracción absorbida ~70%, BA ~ 40%,
farmacocinética no lineal
por encima de 100 mg
31
Sulfato de morfina (10 mg) Alto Alto/bajo59-62 yo/iii III,29,30 III/I,9,28,40,45 I BA ~ 30%, FPE alto, 90% de una dosis es
metabolizado y encontrado en la orina
Fosfato de oseltamivir (75 mg) Alto Alto63-66 yo
III/I,28,40 I 30,31 FPE alto (~70%-80% de una dosis es
metabolizado en el hígado), BA alto
de fármaco metabolizado (>80%)
31
Ribavirina (600 mg) Alto Bajo/alto67-69 III/I III, 28, 30, 40 III/I, 69 I FPE intestinal alta, transporte activo,
efecto positivo de la comida
Rifabutina (150 mg) Bajo Bajo70-72 IV IV,30 II31 Bajo BA, induce el propio metabolismo, ~
50%-60% metabolizado en la orina;
altamente variable; significativo
degradación en medios ácidos
Succímero (100 mg) Bajo No concluyente73-75 IV/II No clasificado Los datos de la literatura no fueron concluyentes.

FPE, efecto de primer paso.

un
Las clasificaciones BCS representadas en negrita son las clasificaciones preferidas sugeridas por los autores de este artículo.

la dosis única más alta (que podría consistir en administrar
múltiples formas de dosificación para lograr una dosis requerida).7,8 Las proporciones D/S
en la Tabla 6 se calcularon en base a la dosis más alta de un fármaco IR
producto incluido en la EML de la OMS, que suele ser el más alto
concentración de dosificación del producto farmacéutico. Un cambio en la definición
de dosis solo puede tener un impacto en los compuestos altamente solubles, como
la relación D/S solo puede volverse más grande y no más baja. Incluso cuando
aplicando la definición de “dosis” de la OMS/EMA, todos los API clasificados
como "altamente soluble" según la definición de la FDA en el presente estudio
permanecen en esa categoría, lo que indica además que la clasificación de
solubilidad establecida para los API incluidos en nuestro estudio es confiable
independiente de la definición de dosis utilizada.
La influencia de la definición de "dosis" en la clasificación BCS también se
investigó en una revisión de la bioexención publicada.
monografías.77 El impacto de la diferencia entre los 2
las definiciones variaron entre las 24 API individuales; en cuanto a algunos, la
la dosis considerada no cambió (dosis única más alta ¼ dosis más alta
fuerza de dosificación, 6 API), mientras que para otras API, la más alta
la dosis única fue hasta 5 veces la dosis más alta
(p. ej., clorhidrato de etambutol, isoniazida).77 De las clasificaciones BCS de 24 API
examinadas, 2 cambiaron cuando se usó la EMA/
OMS en lugar de la definición de dosis de la FDA de EE. UU. y 2 tuvieron que ser
reevaluado.77
Elección de condiciones y desafíos experimentales
Las condiciones experimentales de un estudio de solubilidad deben ser
elegido cuidadosamente. Un aspecto crucial es la influencia del sólido
forma de estado de la sustancia evaluada en la solubilidad. Diferente
las formas polimórficas pueden mostrar diferentes valores de solubilidad. Con
respecto a APIs con varias formas polimórficas, se recomienda
que la forma de estado sólido del material elegido se identifique en el
informe de solubilidad Dado que una caracterización completa del estado sólido de la
API examinados estaba fuera del alcance de este estudio, la farmacopea
los patrones de referencia se eligieron como material de estudio siempre que
posible (ver Tabla 2).
A diferencia del método propuesto para la determinación de la solubilidad
en los diversos documentos de orientación,6-8 determinamos un mínimo
solubilidad después de 24 h en lugar de un equilibrio termodinámico
solubilidad para los API altamente solubles. Dado que algunas API en EML
son bastante caros, se eligió un método más rentable para
establecer clasificaciones de solubilidad. El enfoque reducido,
adoptado de Glomme et al., 11 arrojó varias ventajas cuando
en comparación con el método convencional de matraz de agitación. En la mayoría
casos, alrededor de 15 mg de API por muestra fue suficiente para establecer un
clasificación de solubilidad fiable. Determinación del equilibrio
la solubilidad de los compuestos altamente solubles a veces habría
requiere usar más de 600 mg por muestra para exceder el
dosis máxima, incluso usando la escala reducida
experimente, por ejemplo, para la ribavirina. Usando tan excesivo
cantidades de API para determinar la solubilidad de equilibrio no sólo es
es un derroche, pero también puede conducir a un cambio en el pH de las soluciones
tampón si el fármaco tiene propiedades ácidas o básicas, como es el caso de
varias de las API investigadas en nuestro estudio. El alto resultante
la concentración de fármaco disuelto probablemente exceda el tampón
capacidad de los medios y, por lo tanto, requeriría un ajuste de la
pH durante el período de incubación, cambiando el volumen total y
introduciendo una fuente adicional de variabilidad.
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GF Ploger et al. / Revista de Ciencias Farmacéuticas xxx (2018) 1-11
Además de utilizar una versión reducida del método del matraz agitado,
seleccionamos un marco de tiempo de 24 horas para determinar la solubilidad.
Se seleccionó un punto de tiempo de 24 h porque la experiencia en nuestros
laboratorios ha demostrado que la mayoría de los API alcanzan su solubilidad
de equilibrio dentro de este marco de tiempo. Además, dado que el tiempo de
tránsito fisiológico de los fármacos a través de los compartimentos de
absorción del tracto gastrointestinal rara vez supera las 24 h, parece
innecesario extender las determinaciones de solubilidad a más de 24 h.
Las Figuras 2 y 3 muestran que se obtuvieron valores relevantes y confiables
para todos los API usando el enfoque de solubilidad (mínima) a las 24 h, con
la excepción de succímero y ribafutin. En el caso del succímero y la ribafutina,
las medidas de solubilidad se complicaron por su degradación en las
condiciones experimentales. En estos casos, puede ser más apropiado un
marco de tiempo considerablemente más corto para la medición de la
solubilidad, por ejemplo, correspondiente al tiempo de tránsito gastrointestinal
superior.
Desafíos de degradación
Durante las 24 h de incubación a 37 C, se observó degradación de 3
fármacos, que luego se categorizaron como “poco solubles”: ácido fólico,
rifabutina y succímero. En estudios adicionales para cuantificar el grado de
degradación, se encontró que después de 4 h a pH 1,2 C y 37 C,
aproximadamente el 5 % de la cantidad total de ácido fólico en una solución
de concentración conocida y aproximadamente el 30 % de la cantidad total de
la rifa butina en una solución de concentración conocida se había degradado.
La extensión relativa de la degradación se estimó para cada API a partir de su
área máxima en el cromatograma en cada momento individual dividido por el
área máxima al comienzo del estudio de degradación (t = 0 h). Las tasas de
degradación del ácido fólico y la rifabutina a valores de pH ácido observados
en este estudio están de acuerdo con los resultados de los estudios de
degradación encontrados en la literatura.22,78-81 El succímero se disolvió
directamente después de la inmersión en los diferentes tampones, pero una
gran cantidad se había sedimentado después de las 24 horas de incubación.
Inmediatamente después de añadir el medio, se detectó organolépticamente
sulfuro de hidrógeno, especialmente con los medios más ácidos. En contraste
con las soluciones de succímero preparadas en solventes orgánicos, estas
muestras mostraron picos de degradación en el análisis de HPLC. Se infirió
que el succímero sufre hidrólisis y que los valores obtenidos, aunque indican
que el succímero no es altamente soluble, no reflejan la verdadera solubilidad
termodinámica del succímero. La inestabilidad del succímero en medios
acuosos a valores de pH fisiológicos, el hecho de que no haya datos confiables
de permeabilidad disponibles en la literatura abierta y que muestre un
comportamiento de solubilidad límite hacen que sea imposible clasificar de
manera confiable el succímero de acuerdo con el BCS.
Siguiendo el enfoque del peor de los casos, el succímero se clasifica de manera conservadora
como BCS IV y, por lo tanto, no es adecuado para la aprobación de una bioexención de BCS.
La posibilidad de degradación durante la determinación de la solubilidad
requiere un procedimiento analítico que indique la estabilidad, como el análisis
mediante HPLC, que también se recomienda en el borrador del documento
de orientación de la FDA.6 Los métodos analíticos basados únicamente en la
espectroscopia UV-Vis pueden conducir a resultados sesgados si el el fármaco
demuestra inestabilidad en los medios de prueba.
Los diversos documentos de orientación no establecen ninguna
consecuencia específica para la clasificación BCS de un API si se produce
una degradación durante la medición de la solubilidad. En la sección de
solubilidad del borrador del documento de orientación de la FDA, se establece
que la ocurrencia de degradación simplemente debe informarse,6 ya que la
degradación también puede influir en la cantidad de fármaco disponible para
la absorción. En la sección que trata sobre la permeabilidad del mismo
documento, se afirma que debe tenerse en cuenta la inestabilidad en el tracto
gastrointestinal. En este caso, la degradación hasta un 5 % se considera
significativa6 y la FDA recomienda que se lleven a cabo estudios de
degradación en fluidos gástricos o intestinales simulados a 37 C durante un
período de 1 h o 3 h, respectivamente6. Cuando un compuesto muestra una
9
alto grado de degradación en medios ácidos, por ejemplo, rifabutina (30 % en
4 h a pH 1,2), se supone que esto también podría influir en el criterio de
permeabilidad definido por la BCS. De hecho, si el compuesto presenta una
degradación superior al 15 % en las condiciones correspondientes a las
anteriores o en el lugar de la absorción, es razonable inferir que la fracción de
dosis absorbida in vivo no puede ser igual o superior al 85 %. Por esta razón,
proponemos que un fármaco altamente permeable que muestre una
degradación del 15 % durante 1 h en fluido gástrico simulado (lo que refleja
un tiempo de vaciado gástrico bastante lento en ayunas) a una temperatura
de 37 C (las condiciones establecidas en el borrador del documento de
orientación de la FDA6 ), el fármaco debe clasificarse como "no altamente
permeable". Para la investigación de la degradación en condiciones
intestinales, la recomendación de la FDA de experimentos en fluido intestinal
simulado a 37 C durante 3 h parece apropiada. Dado que la degradación en
un grado del 15 % en 3 h medida in vitro podría compensarse o incluso
anularse mediante una absorción rápida in vivo, no se puede hacer aquí una
suposición fiable sobre la fracción de la dosis disponible para la absorción.
Por lo tanto, la influencia potencial de la degradación intestinal de un API debe
discutirse individualmente para cada API. Ambos experimentos de degradación
deben llevarse a cabo utilizando pruebas de disolución que indiquen la
estabilidad, un método que se describe e implementa en la monografía de
bioexención para el ácido acetilsalicílico.82
Impacto de la degradación en la clasificación de solubilidad BCS
Una degradación significativa durante la medición de solubilidad de 24 h
en cualquiera de los medios puede influir en la clasificación de solubilidad
resultante. Si se produce descomposición, el enfoque de solubilidad de 24
horas podría arrojar valores de solubilidad más altos o más bajos en
comparación con las mediciones de solubilidad de menor duración y, por lo
tanto, podría conducir a una clasificación BCS incorrecta. Para los API que
muestran degradación a valores de pH que son relevantes para la clasificación
BCS (es decir, pH 1 a pH 6,8), se deben realizar mediciones de solubilidad adicionales.
El período de tiempo adecuado para los experimentos de solubilidad
adicionales se puede inferir de los estudios de degradación discutidos en la
sección anterior: para las sustancias que muestran una degradación a pH 1,2,
el período de tiempo máximo para la determinación de la solubilidad adicional
debe ser de 1 h, ya que una exposición más prolongada a este medio el pH
es improbable in vivo. Para la degradación a otros valores de pH, es razonable
un máximo de 3 h como período de tiempo para experimentos de solubilidad
adicionales porque este marco de tiempo corresponde aproximadamente al
período en el que se produce la mayor parte de la absorción de un API en una
formulación IR del intestino delgado. esperado.
Si un fármaco presenta una tasa de degradación superior al 15 % en 1 h
en condiciones gástricas o 3 h en condiciones intestinales, la duración de los
experimentos de solubilidad no debe superar el tiempo necesario para una
descomposición del 15 % (es decir, hasta que momento en que el 85% del
fármaco aún está intacto). Para los API investigados en nuestro estudio, tales
experimentos de solubilidad adicionales no fueron necesarios incluso para los
API que mostraban degradación, como el ácido fólico y la rifa butina. Aunque
estos dos API se degradaron en medios ácidos (pH 1,2), ya habían mostrado
poca solubilidad a otros valores de pH y, por lo tanto, se podía concluir que
no eran "altamente solubles" dentro de la definición de BCS.
No obstante, la consideración de la degradación puede ser importante
para otros API, que son altamente solubles en todo el rango de pH requerido
para BCS. Por ejemplo, el impacto de la hidrólisis en la medición de la
solubilidad se analiza en la monografía de bioexención del ácido
acetilsalicílico.82 En esa publicación, los autores eligieron una duración de
15-45 min (dependiendo del pH del medio) para los experimentos de
solubilidad para garantizar que el grado de degradación durante el estudio
sería inferior al 2%. Si se hubiera utilizado una determinación de solubilidad
de 24 h, la degradación del ácido acetilsalicílico sería
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Figura 4. Árbol de decisión para realizar determinaciones de solubilidad en el contexto de la
bioexención basada en BCS.
han sido casi completas, dando como resultado una subestimación de la solubilidad y
potencialmente una clasificación errónea de la solubilidad como "no altamente soluble". Para
el ácido acetilsalicílico, también habría sido posible determinar la solubilidad durante 1 h a pH
1,2 y durante 3 h a pH 6,8, como se recomendó anteriormente en este párrafo porque, usando
la suposición del peor de los casos, el tiempo para una degradación del 10 % es 3,17 h a pH
6,8 para el ácido acetilsalicílico, lo que indica que más del 90 % del API permanecería intacto
durante al menos 3 h.
Una visión general del procedimiento experimental propuesto en este
La sección se representa en la Figura 4 como un árbol de decisión.
Conclusiones
El protocolo de estudio experimental elaborado en estos estudios, que se basa en un
método de matraz de agitación miniaturizado, es un enfoque rápido y rentable para establecer
una clasificación de solubilidad confiable de los API enumerados en la EML de la OMS en el
contexto de la BCS. bioexención y permitió que todos los API estudiados se clasificaran
claramente en 1 de las 2 categorías de solubilidad. De las 16 API, 3 fueron asignadas a BCS
clase I, 1 a clase III y 4 a clase IV. Para 8 API, la permeabilidad no se pudo definir bien a
partir de la literatura, lo que resultó en 5 clasificaciones de clase I/III y 3 clasificaciones de
clase II/IV. La solubilidad resultante y la clasificación BCS estuvieron de acuerdo con otras
clasificaciones propuestas previamente, lo que sugiere que aunque los resultados actuales
se obtuvieron utilizando un método reducido y que los experimentos se realizaron durante 24
h en lugar de requerir alcanzar el equilibrio termodinámico, la escala La metodología -down
proporciona una clasificación BCS precisa.
En particular, el uso del enfoque de "solubilidad mínima" puede reducir drásticamente la
cantidad de API necesaria para obtener una clasificación de solubilidad para fármacos
"altamente solubles" y, al mismo tiempo, evitar problemas con el mantenimiento del valor de
pH objetivo al estudiar ácidos y bases débiles. Por lo tanto, se propone que se permita cierta
flexibilidad en la determinación de la solubilidad para propósitos de BCS en guías futuras.
Además, nos gustaría enfatizar la importancia de establecer las condiciones experimentales
junto con la clasificación de solubilidad como "altamente soluble" o "no altamente soluble",
para permitir cálculos basados en otras definiciones de "dosis" y para permitir una mejor
evaluación de la calidad de los datos.
Expresiones de gratitud
El Instituto de Tecnología Farmacéutica de la Universidad Goethe de Fráncfort es un
Centro Colaborador de la OMS para la Investigación de Pruebas de Bioequivalencia de
Medicamentos. La OMS amablemente proporcionó
financiación para la compra de algunas API investigadas. Este artículo refleja la opinión
científica de los autores y no necesariamente las políticas de la OMS.
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