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Avances
recientes en la
investigación de
la esquizofrenia

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Dar a conocer recientes hallazgos en la
investigación de la esquizofrenia.

Reflejar la heterogeneidad de la
esquizofrenia.
ÍNDICE

01 Generalidades de esquizofrenia Pág. 03

02 Genes y esquizofrenia Pág. 04

03 Reposicionamiento de Pág. 06
antiinflamatorios en esquizofrenia

04 Algunas consideraciones acerca Pág. 07

de la hipótesis neuroquímica

05 Desafíos terapéuticos para la Pág. 08

esquizofrenia

Objetivo / Índice 02
Generalidades de 01
esquizofrenia

La esquizofrenia es una enfermedad neuropsiquiátrica incapacitante que

se caracteriza por comprometer diversos aspectos de la salud mental de las
personas. Genera disturbios en el pensamiento, la percepción, las
emociones y el comportamiento de quienes la padecen. Afecta al 1% de la
población mundial y es considerada un problema de salud pública.
Fundamentalmente, debido a que suele debutar en edades tempranas de la
vida, durante la adolescencia o la primera etapa de adultez.

Una persona que padece esquizofrenia nota un fuerte impacto en su

expectativa de vida. Aquellos que la sufren viven, en promedio, 15 años
menos que quien no lo hace y, lamentablemente, tienen un aumentado
riesgo de cometer suicidios.

El comienzo temprano de la enfermedad desencadena, además,

elevados costos directos e indirectos que deben ser absorbidos por los
sistemas de salud y los Estados en diversos países.

Algunos datos de los Estados Unidos dan cuenta de gastos anuales de

150 mil millones de dólares por esquizofrenia en ese país.

La esquizofrenia suele tener una evolución crónica. La presentación

clínica de la enfermedad es heterogénea y de variada severidad. Resulta de
la combinación de síntomas rotulados como positivos, negativos o
cognitivos. Los primeros engloban a las alucinaciones y los delirios visibles
en los episodios psicóticos. Constituyen el principal motivo por el cual
consulta a un médico un enfermo con esquizofrenia. Los síntomas negativos
suelen ser un tanto más difícil de reconocer. Se destacan: falta de
motivación, inhibición afectiva, alogia, anhedonia y aislamiento social. Por
último, las manifestaciones cognitivas afectan a las funciones ejecutivas, la
atención sostenida y la memoria de trabajo. Todo lo relatado opera en
conjunto y se encarga de comprometer severamente diversos aspectos de
la vida del enfermo.

El manejo clínico de la esquizofrenia resulta aún desafiante. Desde 1950,

se cuenta con fármacos antipsicóticos útiles para el control de los síntomas
positivos. Pero no han tenido igual suerte los síntomas negativos y las
manifestaciones cognitivas. Existe, en definitiva, una demanda insatisfecha

Generalidades de esquizofrenia 03
 de medicamentos para aspectos relevantes de la enfermedad. Esto se
debe, fundamentalmente, al pobre entendimiento de la etiología y la
fisiopatología del trastorno.

Se considera a la esquizofrenia como una enfermedad en la que opera de

manera temprana una interrelación compleja entre genes y factores
ambientales. Pero la ausencia de un mecanismo fisiopatológico central, la
falta de hallazgos patognomónicos en la anatomía patológica y el no contar
con adecuados marcadores biológicos, han hecho difícil dar aquí con una
comprensión más profunda de este trastorno.

Recientes avances en la genómica, el desarrollo de las neuroimágenes y

la identificación de mecanismos fisiopatológicos subyacentes gracias a
investigaciones preclínicas, abren un promisorio panorama. El desafío es
lograr trasladar ese nuevo conocimiento obtenido a intervenciones clínicas
beneficiosas para los pacientes.

Genes y esquizofrenia 02
En la última década se han registrado importantes avances en el
conocimiento de la genética de la esquizofrenia. Estudios en gemelos han
establecido la alta heredabilidad de la patología, con valores de alrededor del
80%.

En la actualidad, se concibe a la esquizofrenia como una enfermedad

poligénica. Su arquitectura se construye a partir de cientos de variantes
genéticas, dotadas en su mayoría de una pequeña participación.

Hasta 2019 se habían identificado 270 loci que tendrían algún rol
significativo en la aparición de esquizofrenia.

La genómica ha permitido cuantificar ese riesgo poligénico para padecer

la enfermedad. Fundamentalmente, gracias a puntajes que se construyen a
partir de la sumatoria de los riesgos de las variantes encontradas. Es cierto
que existen también algunas variantes que, por sí solas, incrementan
notoriamente el riesgo para padecer la enfermedad. Por ejemplo, la deleción
22q11.2 ha sido relacionada con un incremento, en el 30% de las
posibilidades, de padecer esquizofrenia. Pero es importante mencionar que
Generalidades de esquizofrenia / Genes y 04
esquizofrenia
 dicha alteración aparece solo en el 2% al 3% de los pacientes.

Mucho más complejo ha sido tratar de determinar cómo esas variantes

interactúan entre sí y se relacionan con factores ambientales. Aún cuesta
entender de qué modo esos factores genéticos impactan en las funciones
celulares, los circuitos neuronales y, finalmente, en el comportamiento de las
personas. Los genes que se asocian a un incremento en el riesgo de
esquizofrenia no se expresan en todas las poblaciones de neuronas. Han
sido detectados, específicamente, en las células piramidales del hipocampo
y las neuronas espinosas del cuerpo estriado, entre otras.

Las variantes observadas en esquizofrenia determinan la desregulación

de numerosos procesos biológicos asociados al neurodesarrollo, la
excitabilidad neuronal, la función sináptica y la inmunidad local. Hacen, en
definitiva, que la esquizofrenia tenga una etiología compleja y, todavía, difícil
de descifrar.

Por ejemplo, recientemente se ha jerarquizado el rol de algunas variantes

que comprometen reacciones de glicosilación. Estudios genómicos han
delimitado loci específicos que estarían involucrados. Las variantes
encontradas en pacientes con esquizofrenia afectan enzimas que se
encargan de aportar carbohidratos a proteínas o lípidos. La glicosilación es
vital para el normal desarrollo de procesos celulares en el sistema nervioso
central.

Se cree que dicho trastorno cumple, entonces, un rol importante en la

etiología de la esquizofrenia. Pero la sola identificación de este mecanismo
no alcanza por si solo para explicar la fisiopatogenia en su totalidad. Suma a
la complejidad citada, la interrelación documentada entre genes y ambiente
en la patogénesis de la esquizofrenia. Algunos estudios, por ejemplo, dan
cuenta de un incremento 5 veces mayor en el riesgo de padecerla en
aquellos pacientes que han sufrido, además, complicaciones perinatales.

En la actualidad, los expertos consideran que es imperativo trasladar toda

la información brindada por la genómica al entendimiento del origen de la
esquizofrenia. Proponen pasar de la estática de los loci a la dinámica de los
diversos mecanismos desencadenantes de complicaciones en los
pacientes. Solo de ese modo se comprenderá un poco más la neurobiología
de la enfermedad, se podrán identificar mejor a los pacientes según el
pronóstico y, probablemente, poner en marcha estrategias terapéuticas
superadoras a las actuales.

Genes y esquizofrenia 05
Reposicionamiento de 03
antiinflamatorios en
esquizofrenia
Existen algunas evidencias que dan cuenta de la participación de
mecanismos inflamatorios en el desarrollo y progresión de la esquizofrenia.
En ese sentido, uno de los fenómenos estudiados en embarazadas ha sido
lo que se conoce como activación inmune materna. Dicho evento consiste
en la liberación de mediadores de inflamación sistémica.

Ocurre, frecuentemente, en respuesta a infecciones perinatales (entre

otros estímulos). Debido a esto se ha documentado en animales de
laboratorio la aparición de trastornos en el desarrollo neurocognitivo fetal.
También, se ha detectado una mayor vulnerabilidad ante la esquizofrenia.
Los efectos perjudiciales generados por la activación inmune materna son
mediados en el feto también por citoquinas proinflamatorias,
fundamentalmente interleuquina 1β, interleuquina 6 o el factor de necrosis
tumoral α (TNFα).

Se ha determinado, además, que las citadas citoquinas se encuentran

incrementadas en sangre periférica de pacientes con esquizofrenia,
fundamentalmente durante las exacerbaciones psicóticas. Dichos
mediadores de inflamación pueden liberarse a partir de las células de la
microglía, en respuesta a injuria, infección o eventos estresantes. Estudios
post mortem en pacientes con esquizofrenia crónica han detectado, a nivel
cerebral, un incremento en la densidad de la microglía.

Por último, en tomografías por emisión de positrones se ha detectado

activación de la microglía en pacientes con esquizofrenia.

Lo relatado ha llevado a pensar en estrategias antiinflamatorias que

permitan optimizar el tratamiento de la esquizofrenia. Algunos estudios
preclínicos en ratas han brindado evidencia acerca del rol potencial de
fármacos antiinflamatorios en esta enfermedad. Uno de los examinados ha
sido celecoxib, un medicamento que ejerce una inhibición selectiva de la
ciclooxigenasa-2. Se ha observado que dicho fármaco, en combinación con
risperidona, reduce el deterioro conductual desencadenado por anfetamina.
También, disminuye los niveles de TNFα presentes en cerebros de ratas.

Reposicionamiento de antiinflamatorios en 06
esquizofrenia
 En humanos se han realizado, además, ensayos con otros medicamentos

antiinflamatorios, generalmente en asociación con el tratamiento

antipsicótico. Un reciente estudio demostró mejoras en los síntomas

positivos, negativos y cognitivos en pacientes que recibieron dosis bajas de

aspirina (325 o 500 mg al día, durante 6 semanas).

Otros estudios han experimentado con N-acetilcisteína, minociclina,

estatinas, interferón-γ-1b y anticuerpos monoclonales. Todavía resta camino

por recorrer, pero los hallazgos comentados abren un panorama interesante

a la hora de reposicionar fármacos antiinflamatorios en esquizofrenia.

Algunas consideraciones 04

acerca de la hipótesis

neuroquímica

La hipótesis neuroquímica busca explicar aspectos de la fisiopatología de

la esquizofrenia a partir de desequilibrios en algunos neurotransmisores. La

disrupción de la conexión sináptica visible en este trastorno sería explicada

por esta vía. Algunos hallazgos obtenidos por medio de neuroimágenes,

análisis genómicos o exámenes post mortem en pacientes esquizofrénicos

sustentan esa visión. Especialmente, han sido involucrados dopamina,

glutamato y ácido γ-amíno butírico (GABA), entre otros.

Se cree que la disfunción dopaminérgica es responsable de los síntomas

psicóticos de la esquizofrenia. Ocurre en ratones expuestos a anfetaminas,

así como en aquellos que sobreexpresan receptores D2 para dopamina. En

esos modelos se ha observado un incremento de la concentración de

dopamina en el cuerpo estriado, además de síntomas análogos a los

observados en pacientes esquizofrénicos.

Algunos estudios post mortem en humanos sugirieron que los receptores

D2 para dopamina se encuentran también elevados en sujetos con

esquizofrenia. De todos modos, la mayoría de los ensayos realizados

incluyeron a individuos crónicamente tratados con medicamentos

Genes y esquizofrenia / Hipótesis neuroquímica 07

 antipsicóticos. Dichos fármacos han sido, también, relacionados con
aumentos en la concentración de receptores para dopamina.

Otro de los involucrados ha sido el glutamato. Se trata de un

neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central. El bloqueo de sus
receptores en animales de laboratorio desencadena una variedad de
comportamientos asociados a la esquizofrenia. Algunos hallazgos recientes
jerarquizan el papel del glutamato, por encima de la dopamina, en la
fisiopatología de la esquizofrenia.

Desafíos terapéuticos 05
para la esquizofrenia

El tratamiento actual de la esquizofrenia se sostiene en el empleo de

medicamentos antipsicóticos. Han demostrado ser efectivos en el manejo
de los síntomas positivos. Pero hasta un 30% de los pacientes presenta
resistencia a estos fármacos. La falta de un conocimiento más exhaustivo de
otros mecanismos alternativos es responsable de la escasez de
medicamentos para esta condición. En la práctica clínica diaria, por el
momento, todo se remite al bloqueo de los receptores D2.

Antes de instalarse, la esquizofrenia tiene una fase prodrómica que se

caracteriza por un período de declive funcional y la presencia de
manifestaciones subclínicas. Dicha fase ocurre, generalmente, en la
pubertad y progresa en severidad a medida que transcurre el tiempo y se
vuelve crónica. El período en que esta enfermedad persiste sin tratamiento
ha sido considerado crítico a la hora de establecer un pronóstico a largo
plazo. Si se logra atacar la enfermedad en fases tempranas existe mayor
posibilidad de aminorar el impacto de las manifestaciones clínicas. Los
expertos consideran de gran utilidad el desarrollo de biomarcadores que
permitan predecir esa evolución en los pacientes e instaurar un tratamiento
temprano.

Dado lo heterogénea que ha demostrado ser la enfermedad, algunos

profesionales ven necesario un abordaje más individualizado de los
pacientes, por medio de iniciativas que hagan pie en la genómica, las

Hipótesis neuroquímica / Genes y esquizofrenia 08

 neuroimágenes, y la epigenética, entre otras. Una estrategia que se
enmarque dentro de lo que se denomina psiquiatría de precisión y que, en
definitiva, permita cambiar la forma de interrogar a eso que se ha dado en
llamar esquizofrenia.

Bibliografía
Mealer, R.G., Williams, S.E., Daly, M.J. et al. Glycobiology and schizophrenia: a biological hypothesis emerging
from genomic research. Mol Psychiatry 25, 3129–3139 (2020).

Smeland, O.B., Frei, O., Dale, A.M. et al. The polygenic architecture of schizophrenia — rethinking pathogenesis
and nosology. Nat Rev Neurol 16, 366–379 (2020).

Hong J, Bang M. Anti-inflammatory Strategies for Schizophrenia: A Review of Evidence for Therapeutic
Applications and Drug Repurposing. Clin Psychopharmacol Neurosci 2020;18:10-24.

Indrit Bègue, Stefan Kaiser, Matthias Kirschner. Pathophysiology of negative symptom dimensions of
schizophrenia – Current developments and implications for treatment. Neuroscience & Biobehavioral Reviews,
Volume 116, 2020, Pages 74-88.

McCutcheon RA, Reis Marques T, Howes OD. Schizophrenia—An Overview. JAMA Psychiatry.
2020;77(2):201–210.

Birnbaum, Rebecca MD∗ ; Weinberger, Daniel R. MD† Special Article: Translational Science Update.
Pharmacological Implications of Emerging Schizophrenia Genetics, Journal of Clinical Psychopharmacology: 7/8
2020 - Volume 40 - Issue 4 - p 323-329

McCutcheon, R. ., Krystal, J.H. and Howes, O.D. (2020), Dopamine and glutamate in schizophrenia: biology,
symptoms and treatment. World Psychiatry, 19: 15-33.

Zamanpoor M. Schizophrenia in a genomic era: a review from the pathogenesis, genetic and environmental
etiology to diagnosis and treatment insights. Psychiatric Genetics. 2020 Feb;30(1):1-9.

Genes y esquizofrenia / Bibliografía 09

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