Errores, Sin Drogas: ¡Sin ESKAPE! Una Actualización de La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América

Errores, sin drogas: ¡sin ESKAPE!
Una actualización de la Sociedad de

Enfermedades Infecciosas de
América!
Helen W. Boucher, George H. Talbot, John S. Bradley,
John E. Edwards, David Gilbert, Louis B. Arroz,
Michael Scheld, Brad Spellberg, John Bartlett
Enfermedades Infecciosas Clínicas, Volumen 48, Número 1, 1

De Enero De 2009, Páginas 1-
12,https://doi.org/10.1086/595011
Publicado: 01 de enero de 2009 Historial del artículo "
Se ha publicado una corrección: Clinical Infectious

Diseases, volumen 48, número 9, 1 de mayo de 2009,
página 1334, https://doi.org/10.1086/599017
Resumen
La Infectious Diseases Society of America (IDSA)
sigue viendo con preocupación la delgada cartera de
nuevas terapias para tratar las infecciones
resistentes a los medicamentos, especialmente las
causadas por patógenos gramnegativos. Ahora se
producen infecciones que son resistentes a todas las
opciones antibacterianas actuales. Aunque la IDSA se
siente alentada por la perspectiva de éxito de algunos
agentes actualmente en desarrollo preclínico, existe
una necesidad urgente e inmediata de nuevos
agentes con actividad contra estos organismos
panrresistentes. No hay pruebas de que esta
:
necesidad se satisfagan en un futuro previsible.
Además, nos sigue preocupando que la
infraestructura para descubrir y desarrollar nuevos
antibacterianos continúe estancado, arriesgando así
la futura cartera de medicamentos antibacterianos.
La IDSA propuso soluciones en su informe de política
de 2004, "Bad Bugs, No Drugs: As Antibiotic R&D
Stagnates, a Public Health Crisis Brews", y
recientemente emitió un "Llamamiento a la Acción"
para proporcionar una actualización sobre el alcance
del problema y las soluciones propuestas. Un
objetivo principal de estos informes periódicos es
fomentar una respuesta comunitaria y legislativa
para establecer una mayor paridad financiera entre
el desarrollo de los antimicrobianos y el desarrollo
de otros medicamentos. Aunque las recientes
acciones de la Administración de Alimentos y
Medicamentos y del 110o Congreso de los Estados
Unidos presentan un rayo de esperanza, sigue
habiendo una incertidumbre significativa. Ahora,
más que nunca, es esencial crear una infraestructura
de investigación y desarrollo antibacteriano robusta
y sostenible, una que pueda responder a la
resistencia antibacteriana actual ahora y anticipar la
evolución de la resistencia. Este desafío requiere que
la industria, el mundo académico, los Institutos
Nacionales de Salud, la Administración de Alimentos
y Medicamentos, los Centros para el Control y la
Prevención de Enfermedades, el Departamento de
Defensa de los Estados Unidos y la nueva Autoridad
de Investigación y Desarrollo Avanzado Biomédico
del Departamento de Salud y Servicios Humanos
trabajen juntos de manera productiva. Este informe
:
proporciona una actualización sobre los
medicamentos antibacterianos potencialmente
efectivos en la fase de desarrollo en fase avanzada,
con la esperanza de fomentar dicha acción
colaborativa.
Tema: antibióticoscentros, para el control y la

prevención de enfermedades (estadounidense),
congreso (legislatura de , los Estados Unidos, )Estados ,
unidos institutos nacionales de saludparidadEstados,
unitarios departamento de salud y servicios
humanosEstados, unidos administración de alimentos
y medicamentosinfeccionesmedicina, de salud
públicaorganismo, patógenoantimicrobianosagentes,
antibacterianoscom,
Sección de problemas: Informe de IDSA
Antecedentes
Las infecciones causadas por bacterias resistentes a los

antibióticos siguen desafiando a los médicos en 2008. Nos
enfrentamos a una creciente resistencia entre los
patógenos grampositivos y gramnegativos que causan
infecciones en el hospital y en la comunidad [1-3]. Rice [2]
informó recientemente de estos como los patógenos
"ESKAPE"Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus,
Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii,
Pseudomonas aeruginosa y especies de Enterobacter) para
enfatizar que actualmente causan la mayoría de las
infecciones hospitalarias de los Estados Unidos y
:
efectivamente "escapen" de los efectos de los
medicamentos antibacterianos. Los datos de los Centros
para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC)
muestran tasas de infección en rápido aumento debido a S.
aureus resistente a la meticilina (MRSA), el E. faecium
resistente a la vancomicina (VRE) y la P. aeruginosa
resistente a la fluoroquinolona [4]. Ahora mueren más
personas de infección por SARM en los hospitales de EE.
UU. que por el VIH/SIDA y la tuberculosis juntos [5, 6].
Además, ahora se producen infecciones resistentes a los
panantibióticos. Varios patógenos gramnegativos
altamente resistentes, a saber, las especies de
Acinetobacter, P. aeruginosa multirresistente (MDR) y las
especies de Klebsiella resistentes al carbapenem y
Escherichia coli, están emergiendo como patógenos
significativos tanto en los Estados Unidos como en otras
partes del Nuestras opciones terapéuticas para estos
patógenos son tan extremadamente limitadas que los
médicos se ven obligados a usar medicamentos más
antiguos previamente desechados, como la colistina, que
están asociados con una toxicidad significativa y para los
que faltan datos sólidos que guíen la selección del régimen
de dosificación o la duración del tratamiento [4, 7-10]. El
creciente número de pacientes de edad avanzada y
pacientes sometidos a cirugía, trasplante y quimioterapia
y los aumentos dramáticos de la población en las unidades
de cuidados intensivos neonatales producirán un número
aún mayor de individuos inmunocomprometidos con
riesgo de estas infecciones [11].
En los últimos años, la Infectious Diseases Society of

America (IDSA) ha trabajado con el Congreso de los
Estados Unidos, la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA), los Institutos Nacionales de Salud,
:
los CDC y otros grupos de partes interesadas para destacar
este problema. Más recientemente, la IDSA emitió un
"Llamamiento a la acción para la comunidad médica" con
la esperanza de crear conciencia [3].
A pesar de los esfuerzos en curso y algunos éxitos, solo se

ha aprobado 1 nuevo antibacteriano, el doripenem, desde
nuestro informe anterior (figura 1), y el número de nuevos
medicamentos antibacterianos aprobados para su
comercialización en los Estados Unidos sigue
disminuyendo [12]. Este informe actualiza el informe de
2006 [12].
Figura 1
Nuevos agentes antibacterianos aprobados en los Estados Unidos,

1983-2007, por período de 5 años [2, 3].
Métodos
Se revisaron las fuentes para identificar a los candidatos a

medicamentos antibacterianos en la cartera de desarrollo,
de la siguiente manera:
:
1. El informe de 2007 Pharmaceutical Research and
Manufacturers of America (PhRMA) "Medicines in
Development for Infectious Diseases" [13]
2. Resúmenes de la Conferencia Interscience de 2006 y

2007 sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia, que
se buscaron antimicrobianos en investigación
3. Entrevistas realizadas por el Grupo de Trabajo de

Disponibilidad de Antimicrobianos de la IDSA (AATF) a
líderes de 13 grandes empresas farmacéuticas y 6 de las
mayores empresas de biotecnología identificadas por
Spellberg et al. [14]; también se accedió a los sitios web de
estas empresas y se revisaron los datos sobre los
medicamentos en desarrollo
4. Se accedió al sitio web ClinicalTrials.gov y se buscó por

condición, con un título de enfermedad de "infecciones
bacterianas". Los compuestos identificados se
confirmaron accediendo al sitio web de la empresa
innovadora. Debido a la alta tasa de fallos de los
compuestos que no han navegado con éxito por los
estudios de fase 1, solo se discuten los compuestos en las
fases 2 o 3 de desarrollo.
5. Se buscó en la base de datos PubMed literatura

relevante publicada desde septiembre de 2005 hasta
diciembre de 2007 utilizando los términos de búsqueda
"desarrollo de medicamentos antimicrobianos",
"antimicrobianos de investigación" y "nuevos
antimicrobianos".
Al igual que en nuestro informe anterior, nos centramos

en nuevos medicamentos antibacterianos administrados
por vía oral o intravenosa que han progresado a la fase 2 o
:
3 del desarrollo, porque es más probable que estos agentes
lleguen a la clínica y están asociados con una inversión
sustancial por parte de los patrocinadores farmacéuticos.
Se excluyeron los antimicrobianos no absorbibles
administrados a través del tracto gastrointestinal y las
nuevas indicaciones o formulaciones de medicamentos
aprobados.
Resultados
La tabla 1 incluye 16 compuestos antimicrobianos en el

desarrollo clínico en fase avanzada (fase 2 y versiones
posteriores). De estos, 8 tienen actividad contra
organismos grampositivos (en adelante, "medicamentos
antigrampositivos"). La telavancina tiene un mecanismo
dual y afecta tanto a la pared celular como a la membrana
celular. Un segundo medicamento antigramopositivo, el
TD-1792, es nuevo desde nuestro informe de 2006. TD-
1792 es una cefalosporina multivalente que combina las
actividades de un glicopéptido y un β-lactámico en 1
molécula [15]. Según un comunicado de prensa emitido
por el fabricante, un estudio de fase 2 de TD-1792 mostró
una eficacia comparable a la de la vancomicina para
infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel
(cSSSI) causadas por bacterias grampositivas [16]. Sin
embargo, estos datos aún no se han publicado en un
contexto revisado por pares.
:
Tabla 1
Compuestos antibacterianos en desarrollo clínico en estudios de fase

2 o posteriores.
Tres de los medicamentos antigrampositivos (ceftobiprol,

telavancina y dalbavancina) están en revisión regulatoria
continua tras la emisión de cartas aprobables por parte de
la FDA para una indicación cSSSI; según se informa, los 3
cumplieron con los puntos finales preespecificados en los
estudios pivotales de fase 3 [17-19]. Dalbavancina se
consideró aprobada en septiembre de 2005 y de nuevo en
diciembre de 2007. El ceftobiprol se consideró aprobado el
19 de marzo de 2008, sujeto a la finalización de las
inspecciones en el lugar del estudio, la evaluación de los
datos clínicos y microbiológicos proporcionados por el
patrocinador a la FDA pero aún no revisados, y una mayor
:
caracterización de los pacientes diabéticos con
infecciones del pie [20]. Un comunicado de prensa de
Theravance señaló que la FDA tenía preocupaciones sobre
"problemas de monitoreo de estudios en un solo sitio" y
planeó nuevas inspecciones [21]. Del 18 al 20 de
noviembre de 2008 se celebró una reunión pública del
comité asesor de la FDA para revisar la telavancina, la
oritavancina y el iclaprim [22].
Los 2 fármacos antigrampositivos finales tienen una

formulación oral: (1) iclaprim, con un mecanismo de
acción similar al del trimetoprim, y (2) RX-1741, una
oxazolidinona de segunda generación. Sin embargo,
según nuestra entrevista con un alto ejecutivo de Arpida,
el fabricante de iclaprim, el desarrollo de la formulación
oral está significativamente por detrás del de la
formulación intravenosa.
Ocho compuestos tienen actividad contra organismos

grampositivos y gramnegativos. Cinco de estos
compuestos son nuevos en la lista. Cabe destacar que
otras 5 fueron descubiertas por empresas innovadoras
japonesas.
El doripenem es un carbapenem con mayor potencia in

vitro que el meropenem contra P. aeruginosa; la actividad
del doripenem contra la β-lactamasa de espectro
extendido (ESBL), que produce organismos
gramnegativos, es similar a la del meropenem. La FDA
aprobó recientemente el doripenem para el tratamiento
de la infección intraabdominal complicada y la infección
complicada del tracto urinario [23]. Los estudios
fundamentales incluyeron a pacientes con infección por P.
aeruginosa [24]. Los resultados de 2 estudios de neumonía
:
adquirida en el hospital (PAHA), incluida la neumonía
asociada al ventilador (VAP), demostraron la no
inferioridad del doripenem a imipenem y a piperacilina-
tazobactam, respectivamente. La indicación HAP-VAP fue
revisada recientemente en una reunión del Comité Asesor
de Medicamentos Antiinfecciosos de la FDA, donde recibió
un voto dividido que favoreció por poco la aprobación [25,
26].
Tomopenem [27] es un carbapenem con actividad in vitro

contra P. aeruginosa (MIC>90, 4 µg/ml) pero con menos
actividad contra cepas resistentes al imipenem (MIC>90,
16 µg/ml) [28]. Tomopenem ha avanzado a la fase 2 de
desarrollo para el tratamiento de cSSSI y HAP (B.
Dannemann, comunicación personal con G.H.T.), pero su
posterior lanzamiento por parte de Roche al innovador
japonés deja en duda su estado de desarrollo en EE. UU.
[27].
La aminometilciclina intravenosa y oral PTK-0796 está

siendo desarrollada por Paratek Pharmaceuticals [29]. Al
igual que la tigeciclina, el espectro de PTK-0796 incluye
SARM, VRE y algunos patógenos gramnegativos
resistentes, incluido A. baumannii (MIC>90, 8 µg/ml) [30,
31]. Recientemente se completó un estudio de fase 2 de
PTK-0796 frente a linezolid para el tratamiento de cSSSI
[29]. Esperemos que estos datos proporcionen
información sobre la utilidad potencial de este
medicamento en el tratamiento de infecciones debidas a
bacterias resistentes, especialmente patógenos
gramnegativos.
Varios otros compuestos en etapas anteriores de

desarrollo pueden abordar la necesidad insatisfecha de
:
antimicrobianos que estén activos contra patógenos
gramnegativos resistentes. ME 1036, un carbapenem
intravenoso en desarrollo de fase 1, muestra potencia in
vitro contra organismos grampositivos resistentes,
incluidos el SARM y el VRE, y la E. coli y la K. pneumoniae
productoras de ESBL, pero sin actividad contra P.
aeruginosa [32-34]. PZ-601, un carbapenem intravenoso
fabricado por Protez, demuestra potencia contra un
amplio espectro de patógenos grampositivos (incluido el
SARM) y gramnegativos distintos de P. aeruginosa y A.
baumannii [35, 36]. Recientemente, Novartis anunció
planes para adquirir Protez, y un estudio cSSSI de fase 2
comenzó a inscribir a pacientes en mayo de 2008 [37]. El
sulfopenem, un penem intravenoso y oral que está siendo
desarrollado por Pfizer, es un antibacteriano de amplio
espectro con actividad contra patógenos gramnegativos,
incluidos los enterobacterias productores de ESBL,
patógenos grampositivos y anaerobios; se desarrolló
inicialmente en Japón.
BAL 30376 es una nueva combinación de inhibidores de la

β-lactámico-β-lactamasa desarrollada por Basilea [38,
39]. Este compuesto tripartito incluye un monobactam
sideróforo con estabilidad a las β-lactamasas de clase B,
un monobactam puenteado que inhibe las β-lactamasas
de clase C y el clavulanato inhibidor de la β-lactamasa que
inhibe las β-lactamasas de clase A. Los estudios in vitro
demuestran la actividad de BAL 3076 contra un amplio
espectro de patógenos gramnegativos, incluidas las
especies de Acinetobacter, los bacilos no fermentantes (por
ejemplo, P. aeruginosa y S. maltofilia) y las
enterobacteriaceae con β-lactamasas conocidas. Este
antibacteriano proporciona potencialmente terapia de un
solo fármaco para infecciones gramnegativas
:
nosocomiales graves [38-40].
Otro inhibidor de la metalo-β-lactamasa en etapa

temprana, ME1071 (CP3242), que está siendo desarrollado
por Meiji Seika Kaisha, ha demostrado una actividad
clínicamente relevante in vitro e in vivo contra A.
baumannii (y P. aeruginosa) [41-43].
Ninguno de estos agentes aborda la creciente necesidad

creada por la aparición de carbapenemasis. No
encontramos medicamentos antibacterianos con un
espectro gramnegativo puro que hayan alcanzado el
desarrollo de la fase 2.
La tabla 2 muestra una actualización de las vacunas

antiestafilococas y las inmunoglobulinas.
Desafortunadamente, el desarrollo de la mayoría de ellos
ha finalizado, y los resultados de los estudios clínicos aún
no son públicos para los pocos restantes. A pesar del
entusiasmo por estas intervenciones basadas en toxinas o
factores de virulencia, los problemas con la fabricación, el
diseño de estudios y la selección de pacientes han plagado
el desarrollo, lo que deja incierto el futuro de tales
estrategias [44-47].
:
Tabla 2
Vacunas antiestafilococas e inmunoglobulinas en desarrollo clínico

en estudios de fase 2 o posteriores.
Los resultados de nuestras entrevistas con líderes del

desarrollo antiinfeccioso en Abbott, AstraZeneca, Bayer,
GlaxoSmithKline, Lilly, Merck, Novartis, Ortho
McNeil/Johnson & Johnson, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis,
Schering Plough y Wyeth fueron decepcionantes. De estos
13 líderes farmacéuticos, solo 3 nuevos compuestos están
en desarrollo clínico avanzado: ceftobiprol y dalbavancina
(bajo revisión regulatoria) y PTK-0796. El pequeño
número de antibacterianos en el desarrollo de fase 2 o 3 en
estas grandes empresas, que una vez fueron los líderes
internacionales en el descubrimiento y desarrollo de
medicamentos antiinfecciosos, refleja la disminución de
la inversión de las empresas en esta área terapéutica [3].
El informe PhRMA de 2007 incluye 388 medicamentos y

vacunas contra enfermedades infecciosas y 83
medicamentos antibacterianos en desarrollo [13]. Una
revisión cuidadosa de estos datos revela que la mayoría
son compuestos preclínicos y de fase 1. También se
:
incluyen antimicrobianos tópicos y no absorbibles, que no
consideramos aquí, y varios compuestos para los que se
ha terminado el desarrollo. Por último, el informe PhRMA
no se centra en nuevas entidades moleculares, y muchos
de los medicamentos enumerados son agentes
previamente aprobados que se están estudiando para
obtener nuevas indicaciones.
Necesidades de desarrollo de
medicamentos antimicrobianos
El AATF de la IDSA identificó las siguientes necesidades de

desarrollo para los patógenos ESKAPE particularmente
problemáticos [2].
E: E. faeciumE. faecium (VRE)

Identificadas consistentemente como la tercera causa más
frecuente de infección del torrente sanguíneo nosocomial
(BSI) en los Estados Unidos, las BSI enterocócicas siguen
siendo un problema significativo [48, 49]. La resistencia a
la vancomicina también sigue aumentando, con una tasa
de ∼60% entre los aislados de E. faecium [48]. A pesar de la
creciente incidencia, hay una escasez de datos
significativos que abordan la eficacia de nuestros agentes
más nuevos, como el linezolid, la daptomicina y la
tigeciclina, en el tratamiento de estas infecciones, y la
tolerabilidad sigue siendo problemática [50-52].
S: S. aureusS. aureus (MRSA)

:
A pesar de la adición de varios agentes nuevos para tratar
la infección por SARM, los médicos se enfrentan de forma
rutinaria a desafíos de tratamiento que involucran a
pacientes con enfermedad invasiva. Aunque los criterios
para tratar la infección de la piel y la estructura de la piel
debido al SARM asociado a la comunidad están
evolucionando [53], la necesidad es grande de agentes
orales para la terapia de reducción para el grupo de
pacientes que requieren terapia parenteral inicial. Debido
a la prominencia de la actividad toxínica en estas
infecciones, la inhibición de la síntesis de proteínas
también puede ser deseable [54, 55]. Es evidente que se
necesitan clases nuevas para el SARM, porque las clases
actuales de medicamentos muestran toxicidades
limitantes del tratamiento y resistencia emergente [56-
58]. Las terapias no farmacológicas, incluidas las vacunas
y los anticuerpos, son particularmente atractivas, ya que
pueden permitir una terapia preventiva o complementaria
dirigida para poblaciones con un riesgo particular, como
los pacientes dependientes de diálisis o los pacientes
quirúrgicos de alto riesgo (por ejemplo, cirugía cardíaca).
Desafortunadamente, los estudios realizados hasta la
fecha no han demostrado la eficacia de estos agentes.
K: E. coliE. coli y especies de

KlebsiellaKlebsiella productoras de ESBL
La infección debida a las especies de E. coli y Klebsiella
productoras de ESBL siguen aumentando en frecuencia y
gravedad. El número de enzimas y el número de
organismos que exhiben resistencia cruzada a otras clases
de antimicrobianos está creciendo, lo que hace que la
selección de la terapia sea aún más difícil [4, 11, 27,59,
:
60].
El impacto de estas infecciones fue inicialmente difícil de

determinar. Sin embargo, un estudio reciente de un solo
centro mostró que el BSI debido a un organismo productor
de ESBL era un predictor independiente de mortalidad,
duración prolongada de la estancia, retraso en el inicio de
la terapia antimicrobiana adecuada y aumento de los
costos de hospitalización. En un metanálisis de 16
estudios notificados para 1996-2003, el BSI productor de
ESBL se asoció significativamente con un retraso en el
inicio de la terapia eficaz y un aumento de la mortalidad
bruta [61, 62].
A pesar de este problema creciente y grave, las moléculas

en desarrollo en fase avanzada, así como el doripenem
recientemente aprobado, representan solo avances
incrementales sobre los carbapenems existentes [63].
Más K: K. pneumoniaeK. pneumoniae

Carbapenemase-Hidrolyzing β-
Lactamases
Las enterobacterias resistentes al carbapenem se
reconocen cada vez más como la causa de las infecciones
esporádicas y por brotes en los Estados Unidos y Europa
[64-69]. Las carbapenemasis codificadas en plásmidos se
describieron inicialmente en K. pneumoniae y más tarde se
reconocieron en E. coli y otras Enterobacteriaceae [64, 70].
Estos organismos causan infecciones graves entre los
residentes de los centros de atención a largo plazo y no se
detectan fácilmente en el laboratorio de microbiología
clínica [71]. Poco se sabe con respecto a la terapia
antimicrobiana óptima, y pocos medicamentos
:
demuestran actividad. La tigeciclina y las polimixinas,
incluida la colistina, se han utilizado en casos individuales
con éxito variable [9]. Se requieren prácticas agresivas de
control de infecciones para abortar estos brotes, y
actualmente no hay antibacterianos en desarrollo
avanzado para estos patógenos resistentes [66, 72].
A: A. baumanniiA. baumannii
La incidencia de infecciones debidas a especies de MDR
Acinetobacter sigue aumentando a nivel mundial [73, 74].
Estudios recientes de pacientes de la unidad de cuidados
intensivos que tenían BSI e infección por quemaduras
debido a especies de Acinetobacter resistentes al
carbapenem demuestran un aumento de la mortalidad
(mortalidad bruta, 26-68%), así como un aumento de la
morbilidad y la duración de la estancia en la unidad de
cuidados intensivos [75].
La tigeciclina muestra actividad in vitro contra

organismos grampositivos y gramnegativos, incluidos el
SARM, y los aislados de Acinetobacter. Aunque se ha
informado de un tratamiento exitoso de la infección por A.
baumannii, los informes de infecciones interruptorias han
llevado a cierta precaución con respecto al uso de este
agente más nuevo para tratar la infección causada por este
patógeno [74, 76-79].
La tigeciclina recibió la aprobación de la FDA en 2005 para

el tratamiento de cSSSI y las infecciones intraabdominales
complicadas. Aunque los ensayos de neumonía adquiridos
en la comunidad cumplieron los criterios de valoración
principales, el estudio HAP/VAP no tuvo éxito, lo que dejó
poco claro el papel de la tigeciclina en el tratamiento de la
:
PAV/VAP [27,80].
Desafortunadamente, al igual que en 2006, no podemos

identificar compuestos candidatos en desarrollo en etapa
avanzada para el tratamiento de la infección por
Acinetobacter por MDR; este patógeno es emblemático del
desajuste entre las necesidades médicas insatisfechas y la
actual cartera de investigación y desarrollo de
antimicrobianos [75].
P: P. aeruginosaP. aeruginosa
Las tasas de infección debidas a la resistencia de P.
aeruginosa siguen aumentando en los Estados Unidos y en
todo el mundo, al igual que la resistencia tanto a las
quinolonas como a los carbapenems. La resistencia a los
aminoglucósidos se está convirtiendo en un problema
significativo [4, 81, 82]. Informes recientes también
documentan la resistencia a las polimixinas. Los pacientes
en riesgo incluyen a los que se encuentran en unidades de
cuidados intensivos, especialmente si dependen del
ventilador, y las personas con fibrosis quística [1, 27, 60].
Hasta la fecha, ningún medicamento en desarrollo clínico
aborda el problema de la resistencia al carbapenem o la
MDR ni ofrece una alternativa menos tóxica a las
polimixinas.
E: Especies de EnterobacterEnterobacter
Las especies de Enterobacter causan un número cada vez
mayor de infecciones asociadas a la atención médica y son
cada vez más resistentes a múltiples antibacterianos
[83,84]. La infección debida a especies de Enterobacter,
especialmente el BSI, se asocia con una morbilidad y
:
mortalidad significativas [85]. Al igual que con otros
miembros de las enterobacterias, la resistencia se produce
a través de ESBL y carbapenemasas (incluidas las β-
lactamasas hidrolizantes de la carbapenemasa K.
pneumoniae) y las cefalosómicas esporinasas inducibles
[83, 86]. Aparte de la colistina y tal vez la tigeciclina,
pocos antibacterianos están activos contra estos
organismos resistentes, y no encontramos ningún
medicamento en fase avanzada en desarrollo para estos
patógenos [87, 88].
Discusión
El número de antibacterianos en la fase 2 o 3 del

desarrollo clínico sigue siendo decepcionante, y la
ausencia de agentes diseñados para tratar la infección
debido a bacilos gramnegativos resistentes pone en
peligro a los pacientes con estas infecciones. En este
momento, no hay antimicrobianos administrados
sistémicamente en desarrollo avanzado que tengan
actividad contra un espectro puramente gramnegativo o
bacterias ya resistentes a todos los antibacterianos
disponibles actualmente.
Determinar el verdadero número de compuestos en

desarrollo sigue siendo un desafío. Aunque PhRMA
notificó 388 medicamentos y vacunas en pruebas, 83 de
los cuales son antibacterianos, encontramos
significativamente menos de 83 nuevas entidades
moleculares en desarrollo clínico avanzado. Debido a que
no se llevó a cabo ninguna encuesta exhaustiva sobre el
desarrollo de antibióticos antes de los informes de la IDSA
de 2004 y 2006 [12, 14], no podemos determinar si los 388
:
medicamentos y vacunas notificados en desarrollo por
PhRMA, o incluso solo los nuevos antibacterianos
sistémicos enumerados en el presente informe, reflejan
un aumento o disminución en la cartera de desarrollo en
los últimos años. Lo cierto es que el número de nuevos
antibacterianos que superan el proceso de desarrollo
completo y, en última instancia, reciben la aprobación de
la FDA ha disminuido abruptamente en los últimos 25
años. De hecho, encontramos una disminución del 75 %
en los antibacterianos sistémicos aprobados por la FDA de
1983 a 2007, con evidencia de una disminución continua
en las aprobaciones, incluso durante el último período de
5 años (2003-2007) [3]. Estos datos no sugieren un
aumento reciente significativo del desarrollo
antibacteriano. Informes recientes sobre la disminución
de los esfuerzos de investigación de descubrimiento en las
grandes empresas farmacéuticas y la disminución de los
ensayos antibacterianos, sobre todo los ensayos clínicos
de "fase temprana", destacan aún más la disminución del
enfoque de la industria en la investigación y el desarrollo
de medicamentos antibacterianos [89,90]. Solo 5 grandes
compañías farmacéuticas, GlaxoSmithKline, Novartis,
AstraZeneca, Merck y Pfizer, todavía tienen programas
activos de descubrimiento de antibacterianos, y el número
de ensayos antibacterianos registrados en
ClinicalTrials.gov disminuyó entre 2005 y 2007 [89, 90].
Observamos algunos pequeños signos de éxito. La

aprobación del doripenem es alentadora; su aumento de la
potencia in vitro contra P. aeruginosa puede traducirse en
una ventaja clínica. Los resultados positivos en los
estudios de fase 3 para telavancina, ceftobiprol (aunque
no para el subconjunto VAP en los estudios de HAP) y
cetromicina son alentadores, aunque los retrasos
:
regulatorios son preocupantes. Varios compuestos en
desarrollo temprano parecen prometedores, pero los
estudios clínicos de fase 2 aún no están en marcha.
Encontramos evidencia de un posible aumento del interés
entre las grandes empresas farmacéuticas en los recientes
anuncios de colaboraciones entre Mpex Pharmaceuticals y
GlaxoSmithKline, Novexel and Forest Laboratories, y
Protez y Novartis [37, 91, 92]. Estas relaciones reflejan
algunos signos de renovado interés de inversión que
deben nutrirse con mucho cuidado si esperamos ver un
oleoducto productivo. De cara al futuro durante los
próximos 5-10 años, es posible que el número de
antibacterianos aprobados se estanque a un nivel similar
al de los últimos 5 años (es decir, ∼1 medicamento al año).
Es fundamental enfatizar que centrarse solo en el número

de antibacterianos aprobados no necesariamente "cuenta
la historia completa" del impacto clínico general de los
nuevos medicamentos. Los nuevos antimicrobianos deben
proporcionar avances claros en el tratamiento de la
infección, en comparación con las terapias ya disponibles.
Al igual que en nuestro informe anterior, el número de
compuestos verdaderamente novedosos con un nuevo
mecanismo de acción sigue siendo pequeño. La mayoría
de los medicamentos antibacterianos que se encuentran
actualmente en fase inicial no augran un avance
importante en nuestra capacidad para tratar la infección
debido a patógenos resistentes, y el número total de
compuestos en desarrollo para tratar la infección
gramnegativa es pequeño. También cabe destacar el hecho
de que gran parte del esfuerzo de descubrimiento se base
en Japón [27]. La IDSA está preocupada por la falta de una
infraestructura internacional activa de descubrimiento de
drogas y las consecuencias concomitantes, en particular,
:
la disminución de la infraestructura de descubrimiento
antibacteriano con sede en Estados Unidos y Europa.
Estrategia y soluciones propuestas por la

IDSA
El objetivo de la IDSA es permitir a la industria, en
cooperación con el mundo académico, los Institutos
Nacionales de Salud, la FDA, los CDC, el Departamento de
Defensa y la nueva Autoridad de Investigación y
Desarrollo Biomédico Avanzado del Departamento de
Salud y Servicios Humanos, crear una infraestructura de
investigación y desarrollo sostenible que pueda responder
a la resistencia actual a los antimicrobianos y anticipar la
evolución de la resistencia. Este esfuerzo requiere prestar
atención a los detalles de la patogenicidad microbiana y la
epidemiología microbiana de las enfermedades humanas
y debe ir acompañado de un reconocimiento adecuado de
los plazos de desarrollo de medicamentos y los hitos
reglamentarios, así como incentivos legislativos
adecuados.
Para tener éxito, las principales partes interesadas

tendrán que adoptar una perspectiva a largo plazo y
mantener consultas continuas con expertos en
enfermedades infecciosas, con el objetivo de establecer
programas de investigación y desarrollo sostenibles para
satisfacer las necesidades de salud pública. Se necesitan
nuevos medicamentos intravenosos y orales para tratar
tanto a pacientes hospitalizados como comunitarios, a
diferencia de los medicamentos "yo también" que
proporcionan una mejora mínima con respecto a las
terapias existentes. Se debe dar prioridad a los
antimicrobianos con potencial para tratar infecciones
:
graves que sean resistentes a los agentes antibacterianos
actuales.
Una solución requiere una inversión continua y creciente

por parte de los patrocinadores farmacéuticos, tanto
"grandes farmacéuticas" como empresas biotecnológicas
innovadoras pero típicamente más pequeñas; esto
requerirá la mitigación de los desincentivos actuales, así
como la creación de nuevos incentivos, para hacer del
desarrollo de antibacterianos una opción viable para estas
empresas. Las entrevistas de la AATF con los líderes de las
empresas revelaron la necesidad de tales incentivos. El
establecimiento de nuevos incentivos específicos
permitirá a los equipos de desarrollo dentro de las
grandes empresas competir de manera más equitativa con
los programas de otras áreas terapéuticas que están
desarrollando medicamentos que tratan afecciones
crónicas (por ejemplo, la hipercolesterolemia) para
obtener recursos finitos de investigación y desarrollo.
Para las empresas de biotecnología, estos incentivos
harán del desarrollo antibacteriano una opción viable para
los capitalistas de riesgo y otros inversores.
Desafíos regulatorios, orientación y progreso. En los últimos

años, el debate regulatorio sobre el desarrollo y la
aprobación de nuevos antimicrobianos se centró en el
diseño del estudio de no inferioridad, especialmente el
tamaño adecuado del margen de no inferioridad para una
indicación determinada. Los líderes de la industria a los
que entrevistamos expresaron su preocupación por los
grandes tamaños de muestra que conducen a estudios
prohibitivos de costos, las demandas percibidas de
ensayos controlados con placebo en enfermedades para
las que los antibacterianos forman parte de las pautas de
:
tratamiento (y para las que los comités de ética no
permitirían el uso de placebo), y la incapacidad de definir
medidas de resultados aceptables. Los representantes de
las grandes empresas farmacéuticas y pequeñas de
biotecnología también informaron de la dificultad
causada cuando la FDA pareció "cambiar las reglas"
después de proporcionar asesoramiento sobre programas
de desarrollo.
Sigue habiendo una clara necesidad de orientación

normativa específica. Todos los representantes de la
empresa entrevistados por los miembros de la AATF
enumeraron la "incertidumbre regulatoria", o la falta de
una orientación regulatoria clara, como un desincentivo
importante para el desarrollo de medicamentos
antiinfecciosos. Un avance positivo que, con suerte,
eliminará cierta incertidumbre es un proyecto de guía de
la FDA que aborda cómo se pueden actualizar los criterios
interpretativos de las pruebas de sensibilidad que se
presentan en los insertos de los productos (etiquetado)
para reflejar los cambios en la epidemiología de la
resistencia bacteriana [93]. Además, en enero de 2008, la
FDA y la IDSA copatrocinaron un taller centrado en el
diseño de ensayos para la neumonía adquirida en la
comunidad [94]. Esta reunión proporcionó un lugar para
un debate científico completo de muchas de las cuestiones
en evolución en el diseño de ensayos para nuevas terapias
contra la neumonía adquiridas en la comunidad; los
procedimientos se publicaron en el reciente suplemento
de Enfermedades Infecciosas Clínicas sobre el tratamiento
de la neumonía adquirida en la comunidad [95, 96]. La
IDSA espera que este haya sido el primero de muchos
intercambios de este tipo y que estas interacciones y las
decisiones resultantes conduzcan a la claridad sobre las
:
cuestiones tanto del diseño de los ensayos como sobre los
requisitos generales del programa para el desarrollo de
nuevos agentes antimicrobianos.
Incentivos adecuados. En los últimos 5 años, la IDSA ha

abogado por una acción federal para estimular el
desarrollo de nuevos antibióticos. La IDSA sigue
trabajando con los responsables políticos federales y los
miembros del Congreso para fomentar la eliminación de
los desincentivos y fomentar incentivos responsables. La
mayor necesidad son incentivos que produzcan una
infraestructura de investigación y desarrollo sostenible
que pueda responder a la resistencia actual a los
antimicrobianos y anticipar la evolución de la resistencia.
También se necesita una legislación que refuerce el
enfoque general de los Estados Unidos sobre la resistencia
a los antimicrobianos, una "gran crisis de salud pública en
florecimiento" [89, p. 357].
Hemos visto pequeños signos de éxito en las asociaciones

y en las recientes acciones del Congreso. Por ejemplo, en
2007, el Wellcome Trust otorgó a GlaxoSmithKline 4
millones de libras esterlinas (∼7,4 millones de dólares
estadounidenses) para acelerar el desarrollo de
compuestos para tratar infecciones con patógenos
gramnegativos. Esta asociación público-privada ilustra un
medio creativo para estimular el desarrollo de
medicamentos antibacterianos [97].
Además, en septiembre de 2008, el Congreso promulgó

una legislación apoyada por la IDSA que proporcionaría
un período de exclusividad de mercado de 3 años para la
aprobación de una nueva indicación para un medicamento
antibacteriano "más antiguo" ya aprobado y un período
:
de exclusividad de mercado de 5 años para la aprobación
de un medicamento antibacteriano "más antiguo" no
Dicha exclusividad ya ha estado disponible para otras
categorías terapéuticas. Esta disposición creará paridad
para los antibióticos. (Contenida en el S. 3560, la Ley de
Financiación Suplementaria del Programa QI fue
aprobada por el Senado de los Estados Unidos el 25 de
septiembre de 2008 y la Cámara de Representantes de los
Estados Unidos el 27 de septiembre de 2008. Se presentó
al presidente el 29 de septiembre de 2008.) Otra
legislación pendiente, S. 2351/H.R. 4200, de promulgarse,
proporcionaría un crédito fiscal del 50 % para la
investigación y el desarrollo a los desarrolladores de
nuevos productos para enfermedades infecciosas. La
promulgación de este incentivo debería ser valiosa para
las empresas más grandes y rentables. Para que este
incentivo sea relevante para las empresas biotecnológicas
de nueva creación, el incentivo debe modificarse para
permitir que el crédito fiscal se canjee en años futuros,
cuando se obtenga un beneficio; alternativamente, el
crédito debe ser vendible.
Se deben considerar y promulgar incentivos legislativos

adicionales dirigidos específicamente a las terapias
antibacterianas prioritarias (por ejemplo, premios,
subvenciones y plazos más largos de exclusividad del
mercado) y otras herramientas útiles (diagnóstico,
vacunas) [3]. Otras medidas legislativas importantes
actualmente pendientes en el Congreso incluyen la Ley de
Estrategias para Abordar la Resistencia a los
Antimicrobianos (STAAR) (S. 2313-H.R. 3697), que tiene
como objetivo fortalecer los esfuerzos federales de
vigilancia, prevención, control e investigación de la
resistencia a los antimicrobianos, y la Ley de Preservación
:
de Antibióticos para el Tratamiento Médico (S. 549-H.R.
962), que tiene como objetivo eliminar gradualmente el
uso de antibacterianos de importancia clínica crítica en la
medicina humana para el uso no terapéutico (es decir, la
estimulación del crecimiento) en animales. La IDSA y
muchas otras organizaciones médicas, sanitarias y de
salud pública han respaldado estos proyectos de ley.
Irónicamente, aunque es probable que la disminución del
uso inadecuado de antibacterianos (por ejemplo, la
administración de antibióticos) disminuya el problema de
la resistencia, la disminución del uso de antibacterianos
también conducirá, lógicamente, a una disminución del
interés de las empresas farmacéuticas en el desarrollo de
nuevos medicamentos.
Conclusiones
Al igual que en nuestro informe anterior, la cartera de
desarrollo clínico en fase avanzada para antibacterianos
sigue siendo inaceptablemente magra. Aunque algunas
moléculas importantes están en desarrollo en fase
avanzada para el tratamiento de la infección debido a
patógenos problemáticos, como el SARM, se han
avanzado pocas moléculas novedosas para el tratamiento
de los otros patógenos ESKAPE. Es importante destacar
que ningún medicamento ha alcanzado etapas avanzadas
de desarrollo para la infección debido a los bacilos
gramnegativos MDR, como A. baumannii y P. aeruginosa, y
ninguno representa más que un avance incremental con
respecto a las terapias disponibles actualmente.
IDSA apoya el fortalecimiento de los enfoques actuales de

la resistencia a los antimicrobianos, para proteger la
eficacia de los medicamentos disponibles actualmente.
:
Debemos maximizar las prácticas de control de
infecciones hospitalarias para limitar la propagación de la
resistencia. Y lo que es más importante, los Estados
Unidos deben hacer del desarrollo de una infraestructura
sostenible de investigación y desarrollo de medicamentos
antibacterianos una prioridad nacional. Solo esto
garantizará un flujo constante de nuevos antibacterianos
para satisfacer las necesidades tanto de nuestros
pacientes actuales como de las de sus hijos.
Agradecimientos
Expresamos nuestro agradecimiento a nuestros colegas,

que proporcionaron información e información. Los
líderes del desarrollo antiinfeccioso en Abbott, Arpida,
AstraZeneca, Bayer, Cerexa, Cubist, GlaxoSmithKline,
Lilly, Merck, Mpex, Novartis, Ortho McNeil/Johnson &
Johnson, Pfizer, Rib-X, Roche, Sanofi A Estamos en deuda
con Robert J. Guidos, Director de Políticas Públicas y
Relaciones Gubernamentales, por su continuo apoyo a la
AATF de la IDSA.
Posibles conflictos de intereses. H.W.B. es asesor o consultor

de Astellas, Basilea, Cubist, Johnson & Johnson, Merck,
Pfizer, Targanta y Theravance y ha sido propietario de
acciones de Pfizer y Cubist. G.H.T. sirve o se ha
desempeñado recientemente como consultor de Actelion,
Bausch y Lomb, Calixa, Cerexa, Cubist, Ipsat, Nabriva,
PTC, Rib-X, Shire, Targanta, Tetraphase, Theravance,
ViroPharma y Wyeth. El empleador de J.S.B. ha recibido
becas de investigación de AstraZeneca, Cubist, Johnson &
Johnson y Wyeth y reembolso por el papel de J.S.B. en la
consultoría para AstraZeneca, Cubist, Johnson & Johnson,
:
Wyeth, Forest/Cerexa, Pfizer, Schering Plough y Trius.
J.E.E. forma parte de las juntas asesoras científicas de
Pfizer, Merck y Gilead; ha participado en programas
educativos sobre infecciones fúngicas financiados por
Pfizer, Merck y Astellas; ha recibido apoyo de laboratorio
de investigación de Pfizer, Merck y Gilead; y ha
participado en el programa de investigación Bristol- D.G.
se desempeña como asesor o consultor de Pfizer,
Advanced Life Sciences, Pacific Bioscience, Schering-
Plough, Roche, Wyeth y Pfizer y forma parte de la oficina
de oradores de Merck. L.B.R. se desempeña como
consultor de Advanced Life Sciences, Cadence Novexel
Paratek, Pfizer, Johnson & Johnson y Wyeth; forma parte
de la junta asesora de Theradoc; y forma parte de la
oficina de oradores de Arpida y Targanta. W.M.S. forma
parte de la junta asesora de Pfizer, Cubist y
GlaxoSmithKline. B.S. ha recibido apoyo de investigación
de Astellas, Gilead, Enzon, Novartis, Merck y Pfizer;
forma parte del consejo asesor científico de Merck; ha
consultado para Arpida, Basilea y Cerexa; y posee acciones
en NovaDigm Therapeutics. J.G.B. forma parte de las
juntas asesoras sobre el VIH de Bristol-Myers Squibb,
Abbott Laboratories y GlaxoSmithKline.
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infecciosas dedicados a promover la salud a través de la excelencia
en la investigación, la educación, la prevención y la atención al
paciente de enfermedades infecciosas. La Sociedad, que tiene más
de 8400 miembros, fue fundada en 1963 y tiene su sede en Arlington,
VA. Para obtener más información, visite http://www.idsociety.org/.
Este trabajo fue desarrollado por el Grupo de Trabajo de
Disponibilidad de Antimicrobianos (AATF) de la IDSA: John Bartlett
(presidente) y Helen W. Boucher, John S. Bradley, John E. Edwards Jr,
David Gilbert, W. Michael Scheld, Brad Spellberg, George H. Talbot y
Robert Guidos (personal de la AAATF). El Consejo de Administración
de IDSA aprobó el informe el 3 de septiembre de 2008.
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Errores, sin drogas: ¡sin ESKAPE!

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Se ha publicado una corrección: Clinical Infectious

Tema: antibióticoscentros, para el control y la

Las infecciones causadas por bacterias resistentes a los

En los últimos años, la Infectious Diseases Society of

A pesar de los esfuerzos en curso y algunos éxitos, solo se

Nuevos agentes antibacterianos aprobados en los Estados Unidos,

Se revisaron las fuentes para identificar a los candidatos a

2. Resúmenes de la Conferencia Interscience de 2006 y

3. Entrevistas realizadas por el Grupo de Trabajo de

4. Se accedió al sitio web ClinicalTrials.gov y se buscó por

5. Se buscó en la base de datos PubMed literatura

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Los 2 fármacos antigrampositivos finales tienen una

Ocho compuestos tienen actividad contra organismos

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Tomopenem [27] es un carbapenem con actividad in vitro

La aminometilciclina intravenosa y oral PTK-0796 está

Varios otros compuestos en etapas anteriores de

BAL 30376 es una nueva combinación de inhibidores de la

Otro inhibidor de la metalo-β-lactamasa en etapa

Ninguno de estos agentes aborda la creciente necesidad

La tabla 2 muestra una actualización de las vacunas

Vacunas antiestafilococas e inmunoglobulinas en desarrollo clínico

Los resultados de nuestras entrevistas con líderes del

El informe PhRMA de 2007 incluye 388 medicamentos y

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E: E. faeciumE. faecium (VRE)

S: S. aureusS. aureus (MRSA)

K: E. coliE. coli y especies de

El impacto de estas infecciones fue inicialmente difícil de

A pesar de este problema creciente y grave, las moléculas

Más K: K. pneumoniaeK. pneumoniae

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Una solución requiere una inversión continua y creciente

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Sigue habiendo una clara necesidad de orientación

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Hemos visto pequeños signos de éxito en las asociaciones

Además, en septiembre de 2008, el Congreso promulgó

Se deben considerar y promulgar incentivos legislativos

IDSA apoya el fortalecimiento de los enfoques actuales de

Expresamos nuestro agradecimiento a nuestros colegas,

Posibles conflictos de intereses. H.W.B. es asesor o consultor

1 Giske CG, Monnet DL, Cars O, Carmeli Y.Impacto clínico y

2 Arroz LB.Financiación federal para el estudio de la resistencia a

3 Spellberg B, Guidos R, Gilbert D, et al.La epidemia de infecciones

4 Informe del Sistema Nacional de Vigilancia de Infecciones

Klevens RM, Edwards JR, Tenover FC, McDonald LC, HoranT,

6 Boucher HW, Corey GR.Epidemiología de Staphylococcus aureus