UNIVERSIDAD NACIONAL DE INGENIERÍA

FACULTAD DE CIENCIAS
Unidad de Posgrado

MAESTRÍA EN CIENCIAS EN FÍSICA MÉDICA

CURSO: FM705-SEMINARIO DE TESIS II

TÍTULO : “EVALUACION DE CONTROLES DE CALIDAD DEL 18F-FDG
PRODUCIDAS POR EL CICLOTRON PETTRACE 800 Y SU
DETERMINACION RADIOLÓGICO EN POE CON EPD, OSL Y TLD
DEL CENTRO DE PRODUCCION DE RADIOFARMACOS”
ALUMNO: Bach: Gladys Aquino Hancco
ASESOR: Dr. Carlos Javier Solano Salinas NOTA: ______________

FECHA DE EXPOSICIÓN:
Docente Especialista (1) :________________________ NOTA: _______
Docente Especialista (2) :________________________ NOTA: _______

NOTA FINAL: (Asesor+Revisores)/3 ________

________________________________________
Director de la Unidad de PG-FC
Dr. ROSENDO OCHOA JIMENEZ

1
 ÍNDICE GENERAL

ABREVIATURAS..........................................................................................................................10
RESUMEN......................................................................................................................................12
CAPITULO I...................................................................................................................................14
1. INTRODUCCIÓN.......................................................................................................................14
1.1. Planteamiento y Formulación Del Problema........................................................................16
1.2. Estado de Arte.................................................................................................................17
1.2.1. Antecedentes del Problema 17
1.2.2. Desarrollo de la tesis 22
1.3. Justificación de la Investigación:..........................................................................................22
1.4. Hipótesis..........................................................................................................................23
1.5. Objetivos:........................................................................................................................23
1.5.1. Objetivos generales: 23
1.5.2. Objetivos Específicos: 23
CAPITULO II.................................................................................................................................25
MARCO TEORICO........................................................................................................................25
2.1 Radiofármacos PET.........................................................................................................25
2.2. Ligando............................................................................................................................25
2.3. Radionúclidos PET..........................................................................................................25
2.4. Consideraciones Radioquímicas específicas....................................................................27
2.4.1 Propiedades Físicas del 18F 28
2.5. Síntesis de la FDG...........................................................................................................29
2.5.1. Síntesis de 18F-FDG por fluoración electrofílica 29
2.5.2 Síntesis de 18F-FDG por fluoración nucleofílica 30
2.6. Controles de Calidad del producto final...........................................................................33
2.6.1. Pureza Radioquímica y Química 37
2.6.2. Pureza radionucleica (Radioisotópica) 37
2.6.3. Esterilidad y endotoxinas Bacterianas 38
2.6.4. Control de pH..............................................................................................................38
2.7. Solventes residuales 39
CAPÍTULO III................................................................................................................................40
RADIOPROTECCIÓN...................................................................................................................40
3.1. Enfoque de la Protección Radiológica.............................................................................40
3.2. Magnitudes Dosimétricas y Radiométricas......................................................................40
2
 3.2.1. Dosis absorbida media en un órgano DT 41
3.2.2. Factor de ponderación de la radiación wR. 42
3.2.3. Dosis equivalente en un órgano o tejido HT. 43
3.2.4. Factor de ponderación de los tejidos u órganos wT. 43
3.2.5. Dosis efectiva 𝐸.44
3.3. Magnitudes operacionales................................................................................................45
3.4. Límites de dosis ocupacionales........................................................................................46
3.5. Bases científicas para el cambio en el límite de dosis en cristalino..................................46
3.5.1. Límites De Dosis Ocupacionales 47
3.6. Monitoreo de la dosis en cristalino por irradiación externa.............................................52
3.7. Dosímetro Termoluminiscente (TLD).............................................................................52
3.8. Dosímetro Luminiscente Ópticamente Estimulado (OSLD)............................................56
3.8.1. Oxido de Aluminio Dopado con Carbono (Al2O3:C) 56
3.8.2. Descripción del fenómeno de luminiscencia ópticamente estimulada (Al2O3:C) 57
3.8.3. Dosimetría Luminiscente Ópticamente Estimulada (OSL) 59
3.8.4. Dosímetro OSL NanoDots 61
3.8.5. Sistema de lectura (Lector microStar) 62
3.9. Dosímetro Personal Electrónico (EPD)...........................................................................66
3.9.1 Dosímetro Thermo-Scientific EPD-MK2+ 66
3.10. Intercomparación dosimétrica......................................................................................67
3.11. Comparación de las características y rendimiento de los dosímetros personales
testeados..................................................................................................................................69
3.11.1 Respuesta de los dosímetros 69
3.11.2. Respuesta Angular 70
3.11.3. Fluctuaciones estadísticas de las dosis medidas 70
3.11.4. Respuesta para campos mixtos en términos de Hp(10) 71
CAPITULO IV................................................................................................................................73
METODOLOGIA Y PARTE EXPERIMENTAL...........................................................................73
4.1. Materiales.............................................................................................................................73
3.1.1. Reactivos 73
4.1.2. Laboratorio/Equipos 73
4.2. Metodología.....................................................................................................................75
3.2.1. Producción de 18F flúor 75
4.3. Desarrollo Experimental.......................................................................................................77
4.4. Preparación......................................................................................................................85
4.5. Líquidos radioactivos.......................................................................................................85

3
 4.7. Procedimientos después de la producción........................................................................91
4.7.1 Enjuague del blanco 91
4.7.2 Llenado del blanco 91
4.7.3. Blanco vacío 92
4.7.4. Blanco seco 92
4.7.5. Rutinas generales posteriores al procesamiento 92
4.8. Radioquímica...................................................................................................................96
4.8.1. Carga del módulo de síntesis de la 18F-FDG 96
4.9. Control de calidad de F18 FDG.......................................................................................99
4.9.1. Desarrollo de la síntesis 99
4.9.2. Controles de Calidad 99
4.9.2.7. Ensayos de esterilidad y pirógenos.. 107
CAPITULO V...............................................................................................................................109
RADIOPROTECCIÓN.................................................................................................................109
5.1. Caracterización del sistema dosimétrico utilizado.........................................................109
5.1.1. Irradiador. 109
5.1.2. Estimación del tiempo de irradiación y cálculo de la dosis teórica entregada. 110
5.2. Lectura de los OSLDs....................................................................................................111
5.2.1. Medición en fantoma antropomórfico 113
5.2.2. Evaluación de dosis en cristalino en personal ocupacionalmente expuesto de
radiofarmacia PET 115
CAPITULO VI..............................................................................................................................117
RESULTADOS Y DISCUCION DE RESULTAOS.....................................................................117
6.1. Resultados de los controles de calidad realizados..........................................................117
6.2. Caracterización analítica por cromatografía liquida de alta eficiencia...........................117
6.3. Evaluación de la pureza radionucleica...........................................................................118
6.4. Determinación de solventes residuales por cromatografía gaseosa................................118
6.5. Medición del pH............................................................................................................121
6.6. Integridad de la membrana filtrante...............................................................................122
6.7. Determinación cualitativa de Kriptofix 222...................................................................122
6.8. Ensayos de esterilidad y pirógenos................................................................................123
6.9. Radioprotección.............................................................................................................124
6.9.1. Resultados de la medición en fantoma antropomórfico 124
6.9.2. Evaluación de dosis en cristalino en personal ocupacionalmente expuesto de
radiofarmacia PET. 127
CAPITULO VII.............................................................................................................................129

4
CONCLUSIONES.........................................................................................................................129
CAPITULO VIII...........................................................................................................................131
RECOMENDACIONES...............................................................................................................131
CAPITULO IX..............................................................................................................................132
BIBLIOGRAFÍA...........................................................................................................................132

5
 INDICE DE FIGURAS
Figura 1 Número Total de de Estudios PET Fundación Escuela de Medicina Nuclear,
Mendoza, Argentina, 1998-2007.............................................................................18
Figura 2 Tipo de estudios PET Fundación Escuela de Medicina Nuclear, Mendoza,
Argentina, 1998-2007..............................................................................................18
Figura 3 Patologías estudiadas con PET
Fundación Escuela de Medicinas Nuclear, Mendoza, Argentina 1998-2007..........................19
Figura 4 Centro de Radiofarmacia, Mendoza - Argentina.......................................................19
Figura 5 Esquema de decaimiento del 18F..............................................................................28
Figura 6 Fluoración electrofílica..............................................................................................30
Figura 7 Síntesis de 18F-FDG por fluoración electrofílica [6]................................................30
Figura 8 Radiosíntesis 18F-FDG por hidrolisis básica, mecanismo de reacción [4]...............32
Figura 9 Factores de ponderación 𝑤𝑅, en función de la energía del neutrón [9].....................43
Figura 10 Detalle constructivo dosímetro Panasonic modelo UD-802....................................53
Figura 11 Resultados Intercomparación de Dosímetros Personales para el Centro de
Producción de Radiofármacos.................................................................................53
Figura 12 Diagrama simplificado del fenómeno OSL. (VB y CB), representan las
bandas de valencia y conducción respectivamente. Cada número representa una
etapa o posibilidad en el proceso de OSL................................................................57
Figura 13 Esquema del sistema de lectura de OSLDs [20]......................................................60
Figura 14 Dosímetro OSL nanoDots........................................................................................61
Figura 15 Lector microStar y PC acoplada..............................................................................63
Figura 16 Gaveta abierta para insertar el dosímetro (a), perilla giratoria (b)...........................64
Figura 17 Adaptador porta dosímetro nanoDot con dosímetro montado.................................64
Figura 18 Regiones de trabajo del lector microStar “Low-Dose” “High- Dose”,
respectivamente. Valor del “Cross-Over” Point [34]..............................................65
Figura 19 EPD Thermo Scientific modelo MK2+...................................................................66
Figura 20 .................................................................................................................................67
Figura 21 Curva de trompeta “trompet curve” para EPD-MK2.3, para Hp(10)[37]................68
Figura 22 Curva de trompeta “trompet curve” para EPD-MK2.3, para Hp(0.07)[37].............69
Figura 23 Respuesta de los dosímetros para 137Cs, magnitud Hp(10)[37].............................70
Figura 24 Respuesta angular relativa Hp(10) para 137Cs [37]................................................70
6
Figura 25 Repetitividad para Hp(10), para 137Cs [37]............................................................71
Figura 26 Respuesta de los dosímetros para haces mixtos de fotones (N- 80 + 137Cs) [37].. 72
Figura 27 76
Figura 28 Celda para dos módulos de síntesis de 18F-FDG....................................................77
Figura 29 Sintesis y Purificaciòn..............................................................................................77
Figura 30 Sintesis y Purificaciòn..............................................................................................78
Figura 31 Inicio de Fastlab Multitracer....................................................................................78
Figura 32 Sofware de Fastlab GE Healthcare..........................................................................79
Figura 33 Procedimiento de sisntesis.......................................................................................79
Figura 34 Start Test..................................................................................................................80
Figura 35 Presion de RegulaciònY...........................................................................................80
Figura 36 .................................................................................................................................81
Figura 37 FASTLab 2 equipado con casete FDG DUO De ejecución doble...........................81
Figura 38 IT-006-PR................................................................................................................82
Figura 39 CHECKLIST...........................................................................................................82
Figura 40 Sintetizador de produccion de 18F-FDG.................................................................83
Figura 41 Ready to transferTracer............................................................................................83
Figura 42 Reporte de Sintesis...................................................................................................84
Figura 43 DEE Ciclotron..........................................................................................................84
Figura 44 Ventana de mantenimiento para los blancos 18F- HYT, Gen II o Nb 25................87
Figura 45 Operator Signature...................................................................................................89
Figura 46 Licencia de blanco 18F............................................................................................89
Figura 47 Ventana de producción de trazadores para los blancos 18F- HYT, Gen II o Nb....90
Figura 48 Ventana de mantenimiento para los blancos 18F-HYT, Gen II ó Nb 25.................91
Figura 49 Tracer Lab. Para produccion de 18F-FDG..............................................................94
Figura 50 Agua enriquecida en 018 marca Rotem...................................................................95
Figura 51 Set de reactivos y columnas de purificación, bombas y reactor, con set
de reactivos y columnas acoplado...........................................................................97
Figura 52 Panel de Control de Bombardeo de 18F..................................................................98
Figura 53 Irradiador circular utilizado (a), disposición de los dosímetros dentro
del irradiador (b)...................................................................................................110
Figura 54 Fantoma antropomórfico con dosímetros colocados.............................................114

7
Figura 55 Operador 1 usando todos los dosímetros: los obligatorios de rutina y
los asignados durante la producción para el desarrollo del presente trabajo.........115
Figura 56 Operador 2 usando el dosímetros: los obligatorios de rutina y los asignados
durante la producción para el desarrollo del presente trabajo...............................116
Figura 57 Centro de producción de radiofármacos................................................................116
Figura 58 Estudio cromatográfico gaseoso para cuantificar solventes residuales.................120
Figura 59 Determinación de pH con tiras de colorimetria.....................................................122
Figura 60 Resultado de la corrida cromatográfica.................................................................123
Figura 61 The Endosafe® nexgen-PTS™ is a rapid, point-of-use handheld
spectrophotometer that utilizes USP/BET-compliant disposable cartridges for
precise, convenient, and real-time endotoxin testing, glucan concentration
determination, and
Gram identification................................................................................................123
Figura 62 Valores de razón: (dosis registrada por cada dosímetro / dosis teóricas
calculadas entregadas en aire.................................................................................125
Figura 63 Valores de razones: (dosis registrada por cada dosímetro/dosis teóricas
calculadas entregadas en aire), para EPDs cabeza y torso en términos de Hp(10) y
Hp(0.07).................................................................................................................126
Figura 64 Dosis Normalizadas con respecto a EPD cabeza dosis Hp(10).............................127

8
 INDICE DE TABLAS
Tabla 1 Nucleídos más utilizados en PET, Generador*[4] La selección del radionúclido se
basa en las siguientes consideraciones.......................................................................26
Tabla 2 Pruebas de control de calidad de la 18F-FDG [6].......................................................35
Tabla 3 Factores de ponderación de la radiación 𝑤𝑅 [9].........................................................42
Tabla 4 Factores de ponderación de tejidos u órganos 𝑤𝑇 [9].................................................44
Tabla 5 SOP para la producción de isótopos 18F-...................................................................86
Tabla 6 Valores de CV % para cada dosímetro (OSL)..........................................................113
Tabla 7 Integración por picos brindado por el software.........................................................117
Tabla 8 Valores proporcionados por Los dosímetros de cristalino en total son 4
irradiaciones.............................................................................................................119
Tabla 9 Valores Proporcionados por las lecturas del dosímetro Thermo scientific...............119
Tabla 10 Valores de concentración de solventes en ppm.......................................................121

9
 ABREVIATURAS

PET : (Positron Emission Tomography). Tomografía por Emisión de Positrones.

18
F-FDG : 2-Desoxi 2-[18F]-2-Fluor Glucosa.
ARN : Autoridad Regulatoria Nuclear.
ALI : Limite Anual de incorporación
ALARA : Tan bajo como razonablemente Alcanzable
%T : porcentaje de transmitancia
13
C-RMN : resonancia magnética nuclear de carbono
1
H- RMN : resonancia magnética nuclear de hidrógeno
CA : Cambio abierto
CIC : Cámara de ionización cilíndrica.
CV : Coeficiente de variación
Da : Dosis absorbida.
DAC : Concentración Derivada en Aire
Filtro Hepa : Filtro de Partículas de Alta eficacia
Gray : Símbolo de dosis absorbida
MLCs : Colimador multidosis
PW : Filtro cuña físico
SSD : Distancia de fuente a superficie
PDD : % de dosis de profundidad
QC : Control de Calidad
AE : Incremento de energía
µ : Coeficiente de atenuación
p : densidad de material
µ/p : coeficiente de atenuación de masa
eV : electrón voltio
MeV : Megaelectron voltio 106 ev
CCD : cromatografía de capa delgada
CCD-P : cromatografía de capa delgada preparativa
OIEA : Organismo Internacional de Energía Atómica.
DIGEMID : Dirección General de Medicamentos e Insumos y Drogas.

10
ICRP : (International Commission on Radiological Protection). Comisión
Internacional de Protección Radiológica.
IAEA : (International Atomic Energy Agency). Agencia Internacional de
Energía Atómica.
ICRU : (International Comission on Radiation Units and
Meassurements).Comisión Internacional de Unidades y Medidas
Radiológicas.
LSDC : Laboratorio Secundario de Calibraciones Dosimétricas
SN : Sustitución Nucleofílica.
QC : (Quatily Control). Control de Calidad.
HPLC : (High Pressure Liquid Chromatography). Cromatografía Líquida de
Alta Eficiencia.
TLC : (Thin Layer Chromatography). Cromatografía de Capa Delgada.
GC : (Gas Chromatography). Cromatografía Gaseosa
UV : Ultra Violeta
TLD : (Thermoluminescence Detectors). Detectores Termoluminiscentes.
OSLD : Detectores Luminiscentes Ópticamente Estimulados.
FWHM : (Full Width at Half Maximum). Anchura a Media Altura.
EPD : Dosímetro Personal Electrónico.
POE : Personal Ocupacionalmente Expuesto

11
 RESUMEN

Este trabajo tiene por objeto verificar la implementación de métodos y técnicas de

análisis que se le realizan al producto final FFDG
18
con el objetivo de cumplir los
requerimientos establecidos por la DIGEMID y la OTAN. El personal que realiza la
producción de estos radiofármacos está expuesto a radiaciones, por lo que las dosis recibidas
por el POE deben ser monitoreadas para que no se excedan los límites establecidos por la
OTAN. En el presente trabajo se realizaron ensayos analíticos basados en métodos
cromatográficos (HPLC, TLC y GC) a la F-FDG obtenida durante comisionamiento del
18

módulo de síntesis para producción de FDG Fastlab, el cual desarrolla la síntesis por
hidrólisis básica. Se obtuvieron resultados que comprobaron la integridad del sistema de
purificación que trae acoplado al módulo de síntesis, obteniéndose el producto final con
elevada pureza de identidad e integridad.

Los procesos de producción del 18F-FFDG y controles de calidad desarrollados por el

personal involucran la manipulación de fuentes abiertas de emisores de positrones, lo cual
implica que estén expuestos a dosis de radiación. La evaluación mensual requerida por la
OTAN de las dosis recibidas por el POE del servicio de radiofarmacia PET de centro de
Producción de Radiofármacos se realiza con la utilización de un Sistema de Dosimetría TLD,
provisto por el oficial de radioprotección.

El TECDOC 1731 de la IAEA hace referencia a las implicaciones de radioprotección

del personal ocupacionalmente expuesto para el nuevo límite de dosis. Basándose en este
documento se realizaron mediciones de caracterización de sistemas dosimétricos OSLD
nanoDots y EPD sobre fantoma antropomórfico de cabeza y torso, como potenciales
alternativas a los TLD de anillo montados en gafas, evaluados en un trabajo previo en
radiofarmacia PET de Centro de Producción de Radiofármacos. En tanto que los dosímetros
OSL presentan una reproducibilidad adecuada para dosimetría. Solo a partir de 9 mSv, Se
sugiere que la utilización de ambos sistemas dosimétricos de forma complementaria resulta
útil para desarrollar monitoreo rutinario de dosis equivalente en cuerpo entero.

A demás desde el punto de vista de la Física Médica, podemos confirmar la necesidad

imperiosa de contar con aceleradores de partículas con más energías y facilidades para el
desarrollo de la Ciencia y la Tecnología de nuestro país. Así mismo la instalación de
ciclotrón en ESSALUD, el cual tiene una potencia de 16.5 Mev, con flujo de protones de 60

12
µA, posibilidad de irradiación dual B para el blanco para el 18F-Fluoruro 18FH Blanco para
carbono, blanco para el nitrógeno-amonia 13NH3.

En base a los resultados obtenidos durante el año 2017 y 2018, se puede concluir que
las actividades del Centro de Producción de Radiofármacos no causan ningún tipo de impacto
radiológico en la población y el ambiente. Ademas el presente trabajo describe los métodos
mas utilizados para la síntesis de la 2-(18F)-Fluor-2-desoxi D-glucosa, que es el radiofármaco
mas utilizado en medicina nuclear en el diagnostico del càncer. El proceso consiste en la dos
reacciones químicas la radiofluoracion nucleofílica y una hidrolisis catalizada por acido, la
primera reacción incorpora al [18F-]marcado dentro de un precursor orgánico triflato de
manosa. El mecanismo de esta reacción es una sustitución nucleofílica bimolecular SN2 con
el ion [18F-] fluoruro; en la segunda reacción, la hidrolisis libres de la [ 18F]FDG. El proceso
incluye varios proceso de purificaciòn y luego los controles de calidad que deben cumplir los
procesos de farmacopea.

13
 CAPITULO I.

1. INTRODUCCIÓN

Los radiofármacos son moléculas radiomarcadas, las cuales están diseñadas para su
aplicación in vivo. Están constituidos por dos partes fundamentales:

 Una estructura molecular biológicamente activa, la cual determina el destino del

radiofármaco dentro del organismo (farmacocinética y biodistribuciòn).

 Un núcleo radiactivo, el cual es el responsable de emitir una señal detectable fuera del
organismo, para posteriormente visualizarlo con algún sistema de detección médico.

Esta formulación radioquímica debe tener una pureza y seguridad farmacéutica

adecuada, viable para la administración oral o intravenosa, por lo que es necesario controlar
de forma rigurosa la calidad de estos productos antes de su aplicación en humanos. Los
controles de calidad realizados a estos productos se establecen en procedimientos
operacionales, en los cuales quedan registrados los estándares de calidad requeridos para la
liberación final de cada lote en particular.

Los procesos de producción y controles de calidad desarrollados por el personal

involucran la manipulación de fuentes abiertas de emisores de positrones, lo cual implica que
estén expuestos a dosis de radiación. La evaluación mensual requerida por la OTAN de las
dosis recibidas por el POE del servicio de radiofarmacia PET de Centro de Producción de
Radiofármacos se realiza con la utilización de un Sistema de Dosimetría TLD, provisto por el
oficial de radioprotección.

Para el POE, la IAEA recomienda un límite de dosis efectiva anual de 20 mSv, como
promedio en un período de 5 años consecutivos y de dosis equivalente en extremidades de
500 mSv y desde 2011 recomienda un valor límite en cristalino de 20 mSv al año. Esta
recomendación es aceptada y profundizada por la IAEA en su TECDOC 1731 [1]. Donde
en la reunión realizada el 20 de julio del 2016 resuelve en su artículo N°2 lo siguiente:

“Establecer el límite de dosis equivalente en cuerpo entero en 20 mSv en un año para

la exposición ocupacional de trabajadores durante la operación normal de una
instalación o la realización de una práctica. Este valor debe ser considerado como promedio

14
en 5 años consecutivos (100 mSv en 5 años), no pudiendo excederse 50 mSv en un único
año” [2]

El LSDC realiza el monitoreo de dosis en cuerpo entero para el POE del servicio de
radiofarmacia a través de la cuantificación de la magnitud operacional Hp(3), obtenida a
partir de la colocación de un dosímetro TLD de cuerpo entero en el torso.

Por otro lado, el LSDC en el transcurso del presente año adquirió un nuevo sistema
dosimétrico (OSL nanoDots), que poseen ciertas características que los hacen deseables
como potenciales dosímetros de cristalino: son de pequeño tamaño, pueden colocarse
fácilmente en gafas y el proceso de lectura de dosis no implica la destrucción de la
información almacenada. Este sistema dosimétrico no está optimizado para los niveles de
dosis involucrados en las prácticas desarrolladas por el POE del servicio de radiofarmacia
PET, por lo que requiere que sea caracterizado y su validez demostrada para estas
condiciones. Paralelamente la instalación “Ciclotrón Línea de Producción de Radiofármacos
PET” de Centro de Producción de Radiofármacos adquirió al inicio de 2016 dosímetros
electrónicos, los que poseen ciertas características particulares, distintas a OSLD, que se
pueden realizar evaluaciones piloto de dosímetros en cristalino: alta sensibilidad, y lectura
inmediata.

El servicio de radiofarmacia PET de Centro de Producción de Radiofármacos desean

conjuntamente que se establezcan de forma precisa y completa todos los procedimientos de
control de calidad requeridos tanto por la DIGEMID como por la OTAN, para la síntesis
de 18
F-FDG por medio de técnica de hidrólisis básica. La razón es que el módulo de
síntesis incorporado recientemente por CPRF se vale de esta metodología, y que debido a
diferencias sustanciales con la técnica de hidrólisis ácida, tradicionalmente utilizada en
Centro de Producción de Radiofármacos, requiere la validación específica. Así mismo el
módulo de síntesis para su producción de 18F-FDG. La puesta a punto de los controles de
calidad, por lo tanto, será de suma utilidad a la hora de acumular la mayor cantidad de
experiencia posible y recabar la información necesaria para la confección de la
Documentación Mandatoria requerida por la OTAN para el Licenciamiento de Puesta en
Marcha de la instalación del Centro de Producción de Radiofármacos el servicio de
“Ciclotrón y línea de producción de radiofármacos PET”, desea evaluar sistemas
dosimétricos alternativos al tradicionalmente utilizado (TLD) con el objetivo de monitorear
de la forma más fidedigna las dosis en cuerpo completo del POE del centro de producción de
15
radiofármacos.

1.1. Planteamiento y Formulación Del Problema

La fuerte necesidad de contar con un equipo y celdas de plomo de esta embargadura

era necesario para ESSALUD, ya que dicha institución cuenta con muchos asegurados y
cientos de pacientes oncológicos y que reciben un tratamiento largo es muy necesario tener
este equipo para producir el F-FDG y diagnosticar a pacientes en estadios tempranos
18

intermedios con el Pet-ct. La construcción del Ciclotrón en la provincia constitucional del

Callao constituye un riesgo para el hospital aledaño Hospital de Negreiros ya que emana
gases radioactivos por la chimenea.

Es una instalación radiactiva relevante. El ciclotrón que se ha instalado pertenece a la

serie PETTRACE 800 de la casa comercial General Electric (GE), y los laboratorios conexos
de radiofarmacia fundamentalmente están constituidos por 04 celdas blindadas para el
procesamiento de los radioisótopos que se irradien en el ciclotrón. Las Celdas son estructuras
cerradas de plomo destinadas a albergar los módulos de síntesis y que permite el adecuado
control ambiental desde el punto de vista de las Buenas Prácticas de Manufactura y de la
Radio protección, debiendo respetarse la separación física en la producción de cada
radionúclido de 18FFDG, 11C, 18F-FDOPA.

Este conjunto de técnicas permite la producción de radionúclidos emisores de

positrones. El problema que se ha encontrado es contar con el 18 FFDG con altos niveles de
control de calidad porque el producto se coloca por vía intravenosa., el cual debe ser seguro y
la molécula que se aplicara a fin de monitorear el cáncer por medio del SPECT. Así mismo es
necesario evaluar la dosimetría del personal ocupacionalmente expuesto a las radiaciones
ionizantes, las actividades desarrolladas por los operarios de este servicio implica la
manipulación de fuentes abiertas para la producción, control de calidad del radiofármaco,
también el fraccionamiento y despacho del producto final esto implica que el personal está
expuesto a dosis de radiación más altas.

Se Analizare las características de funcionamiento del ciclotrón, los rendimientos de

producción, el control de calidad del producto final 18F-FDG producidos por el ciclotrón
y la dosimetría del personal activo. Y también observar la producción de 18FFDG A un
solo haz produciendo más de 2000 mCi de 18FFDG

16
 Problema: Evaluación de los controles de calidad del producto final de 18FFDG y
verificación de la protección radiológica por medio de dosímetros en el personal
ocupacionalmente expuestos a la radiación.

Formulación Del Problema: Evaluar los controles de calidad del producto final de
18
FFDG obtenida del Ciclotrón Pettrace 800 y verificación de la dosimetría personal con
EPD, OSL Y TLD del Centro de Producción de radiofármacos.

Problemas Específicos: En el Perú no hay radiofármacos de vida media corta que

detecte en forma eficaz y rápida el cáncer. Muchas personas mueren con dolor y cáncer de
hueso.

1.2. Estado de Arte

1.2.1. Antecedentes del Problema

 La Fundación Escuela de Medicina Nuclear, ubicada en la ciudad de Mendoza,

consolidó a Argentina como el primer país de América en crear un Centro PET-
Ciclotrón.
Entre 1986 y 1991 se realizaron las obras de infraestructura para albergar la
moderna tecnología. El edificio que consto de 2000 m2 en tres plantas, cuyo
proyecto y dirección de obra estuvo a cargo de lNVAP, comprende búnkeres
donde se encuentran ubicados los equipos de radioterapia (cobaltoterapia y
acelerador lineal, también diseñados y construidos por INVAP), el ciclotrón, los
laboratorios de análisis y las aulas de enseñanza. Parte del equipamiento didáctico
y de las unidades de tratamiento fueron provistas por INVAP, entre las que se
destacan la unidad de telecobaltoterapia, el simulador universal para tratamientos
de radioterapia y los módulos de radioquímica para el tomógrafo por emisión de
positrones (PET).(1) (Cecilia A. Tutor, 2008)

17
Figura 1
Número Total de de Estudios PET Fundación Escuela de Medicina Nuclear, Mendoza,
Argentina, 1998-2007

Figura 2
Tipo de estudios PET Fundación Escuela de Medicina Nuclear, Mendoza, Argentina, 1998-
2007.

18
Figura 3

Patologías estudiadas con PET

Fundación Escuela de Medicinas Nuclear, Mendoza, Argentina 1998-2007

Figura 4
Centro de Radiofarmacia, Mendoza - Argentina

19
  Hacia el año 2006, la producción de radiofármacos para uso médico en Brasil era
monopolio estatal. El compuesto más utilizado en la tomografía por emisión de
positrones en el mundo (18F) solamente era producido por cuatro ciclotrones estatales,
ubicados en São Paulo y Rio de Janeiro. Sin embargo, la creciente demanda por
radiofármacos emisores de positrones para uso en procedimientos de PET/CT y las
grandes distancias entre las ciudades en Brasil llevó a la necesidad de cambios en la
legislación y, En este trabajo es presentada la situación actual de la producción de 18F-
FDG en el país, con la descripción de los aceleradores en uso, características de
funcionamiento y particularidades.

Lopes et al.(9) Realizaron un estudio sobre los trabajadores de salud

ocupacionalmente expuestos a FFDG que no pueden usar equipos de protección como
18

delantales de plomo ya que no les permitirá moverse y también como la energía de 18F es
511 keV junto con el metal aumenta la absorción de radiación. El objetivo de este estudio fue
evaluar la eficacia de protección de un polímero plástico contra los efectos de la radiación
ionizante en linfocitos humanos.

Según Zargan et al. (36) Dentro de sus estudio Evaluación de la exposición a la

radiación del personal y la dosis ambiental de [18F] –FDG en PeT CT y centro del ciclotrón
mediante dosimetría termoluminiscente. El estudio se realizó en 80 pacientes. La
termoluminiscencia, el dosímetro personal electrónico Geiger Müller también se utilizó para
fines de medición.

La dosis media anual equivalente en órganos para el operador de exploración con

respecto al cristalino de los ojos, la tiroides, la mama y el dedo según el valor medio +/- DE
fue de:

 0.262 +/-0.044

 0,256 +/-0,046

 0,257 +/- 0,040

 0.316 +/- 0,118

respectivamente. Se observaron las dosis máximas y mínimas anuales estimadas para

todo el cuerpo para el grupo inyector y el químico con valores de (3,98±0,021) mSv/año y

20
(1,64±0,014) mSv/año, respectivamente. Las tasas de dosis observadas fueron de 5,67 µSv/h
en la sala de captación a una distancia de 0,5 metros del paciente, mientras que los valores de
4,94 y 3,08 µSv/h se registraron cerca de la cabeza del paciente en la sala de PET/CT y a 3,5
metros de la recepción.

En esta investigación se evalúa la estimación de la dosis equivalente por año según la

medición de TLD para el cristalino del ojo, tiroides, mama y dedo. Los grupos de
dispensación y químico se ilustraron con la menor dosis de radiación. Las dosis en la tiroides
también recibieron la menor exposición a la radiación en estos dos grupos (0,166 ± 0,012
(mSv/año) y 0,159 ± 0,0045 (mSv/año), respectivamente). Cabe señalar que, para el personal
dispensador, la dosis en el dedo ilustró la dosis más alta de radiación en órganos 0,179 ±
0,024 (mSv/año), pero en el grupo de químicos, el cristalino de los ojos estaba en el nivel
0,173 ± 0,069 (mSv/año).

Como la distribución de la radiación recibida era diferente en varios lugares de la

mano y también para diferentes personas realizadas por el mismo procedimiento [22]
Carnicer et al. [23] recomendó que la posición conveniente para TLD es la base del dedo
índice de la mano no dominante en la que la parte sensible del dosímetro se dirige hacia el
lado de la palma, pero esta ubicación no recibe la radiación máxima y requiere algunos
factores de corrección. [23,24]. En nuestro estudio, la dosis en el dedo (TLD colocado en la
primera falange del dedo índice derecho) en el grupo de inyectores fue el valor más alto y el
personal de farmacia fue el de menor valor, mientras que, en el grupo de operadores de
escaneo, los niveles más altos y más bajos. De la radiación recibida fueron para las dosis en
los dedos y los órganos mamarios, respectivamente. En nuestro centro de PET/CT y
ciclotrón, utilizamos dispensadores automáticos o inyectores automáticos, y la manipulación
de radiofármacos se realizaron mediante un protector de tungsteno y un carro adecuado, por
lo que la dosis equivalente acumulada en los dedos tanto para el dispensador como para el
personal de inyección fue muy baja en relación con Recomendación ICRP (la dosis
equivalente en manos es de 500 mSv en un año.

En el laboratorio, el grupo inyector recibió el nivel alto de dosis de radiación, el

operador de escaneo fue el segundo nivel y el grupo dispensador y químico obtuvo el tercer y
cuarto nivel de dosis de radiación recibida en órganos. En el estudio el personal de inyección
mostro una diferencia significativa en todos los órganos y la dosis corporal total con respecto
al resto del personal valor P< 0,05(24)
21
 1.2.2. Desarrollo de la tesis

La presente tesis tiene un contenido multidisciplinario, conjuga argumentos

Médicos, Físicos Médicos y de otras áreas, en las que el Físico y se desarrolló en el
centro de Producción de Radiofármacos que pertenece al Seguro Social de Salud del
Perù ESSALUD, se encuentra ubicado en el campus del Hospital Luis Negreriros
Vega, específicamente en la Av. Tomas Valle 3521, Distrito del Callao en la
Provincia Constitucional del Callao. Se trabajo en el año 2016 como jefa de
Aseguramiento de la calidad y luego cuando hice la maestría de física medica me dio
el interés de evaluar los controles de calidad de 18FFDG y el rendimiento del equipo
de ciclotrón y ver la dosimetría del personal ocupacionalmente expuesto. El trabajo se
desarrolló en el año 2017 y 2018. Es un trabajo que comienza con el bombardeo del
agua

Y medir la capacidad de rendimiento de la producción de FFDG en el

18

ciclotrón al acelerar los protones de H., Y evaluar el impacto radiológico ambiental

del Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren, cuyo periodo de Evaluación es de
marzo a Mayo del 2017.

1.3. Justificación de la Investigación:

La precaria información estadísticas nacionales que existen, no hay mucha

información recién es el segundo ciclotrón construido en el Perú, ya que esta tecnología es
muy relevante para dar datos precisos sobre los casos de cáncer y tumores en
crecimiento.Pero a la vez es muy importante que la producción de este radiofármaco 18F-FDG
no haga daño a los pacientes que reciben el producto final del 18FFDG de Los Hospital
Alberto Sabogal Sologuren y del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

y al personal Ocupacionalmente expuesto. Es por eso que se realizara controles de

calidad al producto final y la evaluación radiológica en los trabajadores ocupacionalmente
expuestos. Se desea evaluara el sistema dosimétrico alternativos al utilizado TLD, con el
objetivo de monitorear la dosis en los POEs.

22
1.4. Hipótesis

1.5. Objetivos:

1.5.1. Objetivos generales:

 Establecer los procedimientos de control de calidad para 18FFDG sintetizada a

través de hidrólisis acida.

 Realizar la evaluación de protección radiológica orientada al y análisis de

dosimetría personal del CPRF Para los procedimientos que implican la
exposición externa a las radiaciones ionizantes y del cristalino por exposición
externa en procedimientos de síntesis química y control de calidad de
radiofármacos PET, con la utilización de TLD, OSLD y EPD.

1.5.2. Objetivos Específicos:

 Caracterizar analíticamente el producto final obtenido a partir del proceso

de síntesis y purificación de 18
F-FDG utilizando el módulo de síntesis
Faslat.

 Caracterizar los lotes de dosímetros TLD y OSL provistos por el CPRF

para los objetivos de presente trabajo.

 Evaluar cuantitativa y cualitativamente el desempeño de dosímetros TLD,

OSLD y EPD para dosimetría de cristalino, por medio de mediciones sobre
fantoma antropomórficos con campo radiante de emisores de positrones.

 Evaluar la tasa de dosis que se genera en el ciclotrón de GE pettrace 800 de

ESSALUD al producir más de 5000mci.

 Indicar las acciones necesarias para a la producción segura del radioisótopo

Flúor 18 en forma iónica.

 Monitorización dosimétrica de áreas de la instalación.

 Evaluación de impacto en los trabajadores ocupacionalmente expuestos.

23
 Se deben medirse, registrarse y analizar los tiempo y niveles de dosis por
exposición externa de trabajadores en todas las tareas relevantes desde el
punto de vista radioprotectivo.

 Con la información obtenida se debe establecer el tiempo mínimo de

integración por periodo de medición para que se supere la dosis mínima
detectable por el sistema de dosimetría TLD

 Realizar las mediciones dosimétricas personales con TLD en cuerpo entero,

extremidades y cristalino

24
 CAPITULO II

MARCO TEORICO

2.1 Radiofármacos PET

Un radiofármaco PET está constituido principalmente por dos componentes.

 Una estructura molecular (ligando)

 Un radionúclido emisor positrónico

Para la conexión estable de estos dos componentes, en algunas ocasiones es necesaria
la utilización de un espaciador. El ligando define las características biológicas, y es el
responsable de las interacciones químicas y bioquímicas con el receptor dentro del
organismo. El radionúclido emisor positrónico es el responsable de emitir la señal detectable
producto de su decaimiento radiactivo. En el caso de emisores positrónicos se detectan dos
rayos gamma de 511 keV cada uno por coincidencia de detección [4].

2.2. Ligando

El ligando debe tener un alto grado de afinidad y especificidad por el blanco.

Los blancos pueden ser:

 Sistema de receptores específicos

 Antígenos

 Enzimas

 Transportadores

 Alteraciones metabólicas específicas

 Diferentes demandas energéticas de las células

 Diferencias en vascularización y perfusión

2.3. Radionúclidos PET

Los radionúclidos PET ampliamente usados, tienen tiempos de vida media corta, y
disponibilidad limitada. Por otro lado, la amplia y factible disponibilidad de estos

25
radionúclidos es un prerrequisito para cumplir con una aplicación satisfactoria en una rutina
básica. Por esto es que en la actualidad las moléculas marcadas con 18F y 68Ga, son usadas
prácticamente con exclusividad en la clínica rutinaria en instalaciones donde no se cuente con
una facilidad ciclotrónica para su producción debido a su fácil distribución dada su relativa
larga vida media respecto a otros radioisótopos PET. En el caso del 18F existe desde hace ya
varios años y su uso esta clínicamente extendido, el radiofármaco basado en un análogo de la
D- glucosa, el cual se comercializa de forma que puede ser usado directamente.

Sin embargo el 68Ga se comercializa en forma de generador radioisotópico, el cual

puede ser instalado localmente de manera fácil sin requerimientos técnicos específicos y
además presenta una vida útil mucho mayor que la del 18F. En la Tabla 1.1 se muestran los
radionúclidos PET más usados. Los radionúclidos que presentan tiempos de vida media corta
requieren que se produzcan en instalaciones que cuenten con ciclotrón, este tipo de
instalación demanda equipamiento técnico dedicado y específico además de personal
calificado y entrenado [4].

Tabla 1
Nucleídos más utilizados en PET, Generador*[4] La selección del radionúclido se basa en las
siguientes consideraciones.

Nucleído Producción Vida media

18
F(F-) 18
O(p,n)18F 109.8 min
18
F(F2) 20
Ne(d,α)18F 109.8min
11
C 14
N(p,α)11C 20 min
13
N 16
O(p,α)13N 10 min
15
O 14
N(d,n)15º 2 min
68
Ga 68
Ge/68Ga 68 min
82
Rb 82
Sr/82Rb 1.3 min

 Disponibilidad

 Características físicas

 Propiedades radioquímicas

 Propiedades radiofarmacológicas

26
2.4. Consideraciones Radioquímicas específicas

Las características físicas del isótopo determinan solo una parte del estudio en sí. Es
necesario la activación química y biológica del radionúclido a través de un procedimiento de
marcaje, donde se une el isótopo al ligando. Por lo general, estos radionúclidos se obtienen en
ciclotrón o generador en una forma química no deseada para el marcaje directo con el
ligando, por lo que se hace necesario una primera etapa de activación. Por ejemplo, el 18F se
obtiene normalmente en solución acuosa en forma de fluoruro [18F-] desde el blanco, esta
forma química es inactiva, agregando acetonitrilo se forma un azeótropo el cual en presencia
de un aminopoliéter como catalizador de transferencia de fase, queda listo para la etapa
posterior de reacción con el ligando (precursor). Por otra parte, las reacciones de marcaje
isotópico presentan algunas diferencias con la química convencional, algunas de estas son
[4]:

 La estereoquímica entre los reaccionantes (18F activado y el precursor) no se da, ya

que el precursor esta en exceso con respecto al radionúclido

 Debido a las masas pequeñas de los reaccionantes (en el orden de los miligramos), es
necesario el uso de equipamiento especial de escala en miniatura.

 Debido a que se trabaja con altos niveles de radiactividad, es necesario el control de

las exposiciones de los trabajadores, así como, la colocación de detectores monitores
de área. Por esto, en algunos casos, se requieren la utilización de celdas blindadas
con plomo y la manipulación a través de tele pinzas o brazos semi-robóticos.

 En la mayoría de las reacciones de marcaje isotópico se requiere agregar portador

(isótopo estable del radionúclido) debido a las bajas masas que se agregan de
isótopo radiactivo. En algunos casos este portador interfiere en la reacción química.

 La inestabilidad de las reacciones de marcaje debido a la formación de productos de

la radiólisis del agua. Estos productos se forman por las altas concentraciones
radiactivas que presentan las soluciones que intervienen. Con el objetivo de
disminuir la influencia de estas especies durante el proceso, es necesario la
reducción de los tiempos de reacción.

27
 2.4.1 Propiedades Físicas del 18F

Este radioisótopo 18F se produce a partir de agua enriquecida con 18

O (un
isótopo estable del oxígeno) en fase líquida, en el cual se produce una reacción
nuclear del tipo (p,n). Finalmente, el isótopo producido es un emisor de positrones. A
continuación se muestra el diagrama de decaimiento y sus propiedades físicas:

Figura 5
Esquema de decaimiento del 18F.

 Z=9

 A=18

 Exceso de masa: 873.431± 0.593 keV.

 Modo de decaimiento: Hacia 18O (estable)

 Emisión de positrones (97%)

 Energía cinética máxima de los positrones Δ(Z,A)- Δ(Z,A-1)-

2me=0.634 MeV.

28
  Energía cinética media de los positrones (0.211MeV)

 Constante gamma: 0.000149 (mSv*m2/MBq*h) [5]

 Vida media (T1/2)= 1.83 hs (109.771 min. 1h 50 min).

 Constante de decaimiento: 6.3E-3 min-1.

 Capa hemireductora de plomo para radiación gamma: 6 mm.

 Capa decireductora de plomo para radiación gamma: 17 mm

 Blindaje beta: 1.7 mm de Cemento.

 Radiación Gamma: 511 KeV(194% abundancia)

 Radiación Beta : 634 KeV (97% abundancia)

 Constante Gamma: 1.879 E -04 mSv/h por MBq a un metro

2.5. Síntesis de la FDG.

2.5.1. Síntesis de 18F-FDG por fluoración electrofílica

La primera síntesis de la 18F-FDG se llevó a cabo en el Laboratorio Nacional

de Brookhaven, (Upton, Long Island, USA) por Wolf y colaboradores, en 1976 por la
variante de fluoración electrofílica. La fluoración electrofílica comprende la adición
de átomos de flúor a un doble enlace carbono-carbono, produciendo el derivado
difluorado del compuesto padre, Figura 1.2. Esta variante de síntesis desarrollada por
Wolf y colaboradores involucra el uso de 3,4,6-tri-O-acetil-D- glucol como precursor.
El diflúor-glucosa derivado, obtenido al final de la síntesis fue separado en una última
etapa e hidrolizado con ácido hidroclórico para formar 2- fluor-2-desoxiglucosa,
Figura 1.3. El rendimiento obtenido al final del proceso fue de 8 %, y el tiempo de
síntesis fue de dos horas. Esta primera variante ha sufrido varias modificaciones con
el objetivo de reducir el tiempo de síntesis y aumentar el rendimiento final [6].

29
Figura 6
Fluoración electrofílica.

Figura 7
Síntesis de 18F-FDG por fluoración electrofílica [6].

La mayor limitación de la fluoración electrofílica es, que solo el 50 % de los

átomos de flúor radiactivo son incorporados a la estructura del precursor. Además, el
18F-F2 se produce desde un blanco gaseoso de neón 20Ne(d,α)18F. La actividad
específica obtenida es baja debido a la presencia de flúor gaseoso no radiactivo. Otra
limitación es el mantenimiento y la operación del blanco de neón.

2.5.2 Síntesis de 18F-FDG por fluoración nucleofílica

Se han llevado a cabo muchos intentos para desarrollar la variante por

sustitución nucleofílica en la síntesis de 18F-FDG, estos incluyen el uso de 18F-CsF

30
 (fluoruro de cesio) y 18F-KHF (hidrogeno fluoruro de potasio), como catalizadores.

La sustitución nucleofílica es una reacción química que involucra la adición de

un nucleófilo (molécula con densidad de carga negativa, rica en electrones) dentro de
un compuesto donde hay un grupo saliente (grupo deficiente de electrones unido por
un enlace covalente inestable). En la Figura 1.4 se muestra de manera general el
mecanismo de reacción. Es válido señalar que este tipo de reacción orgánica puede
llevarse a cabo por dos mecanismos, SN1 y SN2. En el caso particular de la síntesis
de la FDG ocurre por una SN2 o bimolecular y estereoespecífica, ya que durante el
desarrollo de la reacción el nucleófilo ataca desde el lado opuesto al carbono que está
enlazado al grupo saliente, siendo este paso, de vital importancia para la obtención del
producto final.

En la síntesis de 18F-FDG, el 18F es el nucleófilo, el precursor es el triflato de

manosa en la cual los carbonos 1,3,4,6 de la molécula de manosa están protegidos con
un grupo acetilo cada uno y el grupo triflato enlazado en el carbono 2 es el grupo
saliente. Esta reacción ocurre bajo determinadas condiciones de temperatura y presión
elevadas, además en presencia del Kryptofix 222 ó TBA como catalizador y
acetonitrilo como solvente [6].

Síntesis de FDG

31
Figura 8
Radiosíntesis 18F-FDG por hidrolisis básica, mecanismo de reacción [4]

La fluoración nucleofílica es una síntesis utilizado en la actualidad, por los altos

rendimientos alcanzados en la reacción, además solo se necesita un paso de purificación del
producto final para alcanzar el valor de pureza radioquímica para ser colocado a pacientes.
[4]

Flujo de Trabajo del Servicio.

La producción rutinaria de [18]F-FDG comienza con la preparación del ciclotrón y la

verificación de su sistema de seguridad ‘Última Persona’, una vez chequeado se da inicio al
bombardeo que dura de 40 a 60 min. Culminado este, el PLC verifica si se cumple la
condición de seguridad ‘Celda Lista ’ en caso afirmativo habilita la transferencia de [18]F-
hacia el módulo de síntesis dentro de la celda a través de un tubo capilar plástico, de la
siguiente forma: el volumen del blanco se propulsa hacia el módulo por medio de gas
nitrógeno a 25 psig durante 90 seg y a continuación se realiza una limpieza de la línea de

32
transferencia con argón a 375 psig durante otros 90 seg.

Actualmente radiofarmacia cuenta con dos módulos de síntesis destinados a la

producción de [18]F-FDG. Para la producción rutinaria se utiliza un módulo modelo Synthera
de IBA Radiopharma Solutions ubicado en la celda 2, mientras que en la celda 1 hay un
módulo de respaldo, Nuclear Interface. Ambos reciben la solución acuosa con [18]F- desde
los blancos del ciclotrón en un reservorio interno a los módulos denominado -Target Collect
Vial-. A partir de esto cada módulo realiza una secuencia de 3 pasos: Separación del [18]F-
(fluoruro), Síntesis química de la FDG y Purificación del producto final proceso, todo el
proceso dura aproximadamente 30-40 min, en función del Módulo de Síntesis utilizado.
Durante la síntesis los módulos realizan secuencias de vacío para eluir [18]F, reactivos,
solventes, FDG, secuencias de secado y venteo de desechos de la producción como parte de
su funcionamiento.

Finalizada la síntesis, el lote completo de FDG se transfiere hacia el vial de

recolección. A continuación, del lote de producto el operador extrae 3 alícuotas del orden de
pocas decenas de MBq que junto al filtro Micropore utilizado para esterilizar el fluido
proveniente del módulo son pasados en sus respectivos blindajes a través de la exclusa de aire
hacia el Laboratorio A para realizar la primera fase de los Controles de Calidad.

En primer lugar, se evalúa la integridad del filtro a través del ‘test de integridad de
membrana filtrante’; proceso con más riesgo de incorporación que consiste en realizar un
ensayo de punto de burbuja aplicando aire presurizado al filtro –Figura 2.5-. También se
realiza la medición del pH por medio de tiras reactivas y se acondicionan 2 subalícuotas del
orden de unidades de MBq de FDG destinadas a los ensayos en el laboratorio B: Test de
esterilidad, test con HPLC, para determinar identidad y pureza radioquímica; y
Cromatografía Gaseosa para cuantificar solventes residuales. Todos los controles de Calidad
insumen en torno a 12 min.

Culminado los controles de calidad el lote de [18]F-FDG queda liberado para la

administración a los pacientes, y la adquisición de las imágenes en el PET/CT.

2.6. Controles de Calidad del producto final

Los radiofármacos PET son considerados drogas. Esto merece que tengan que
someterse a una serie de controles de calidad antes de ser aplicados en humanos. Estos
controles deben asegurar que el radiofármaco cumpla con una serie de requerimientos
33
específicos que se describen en un programa de garantía de la calidad, antes de ser liberado
como producto final. En el programa de garantía de la calidad deben quedar descritas, las
pruebas que se le deben realizar al producto, así como, los procedimientos de operación, los
criterios de aceptación para cada prueba realizada y la documentación necesaria para asegurar
la calidad del producto [4].

En el caso del Perú, los radiofármacos son regulados y controlados por la Direccion
General de Medicamentos e insumos y Drogas (DIGEMID ). La reglamentación que debe ser
cumplida esta descrita en las disposiciones:

 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios

Ley 29459 Reglamento de Establecimientos Farmacéuticos D.S. Nª 014-2011-SA:
“Pautas, documentación y requisitos a presentar para solicitar la autorización para
el registro de Preparaciones Radiofarmacéuticas con fines diagnóstico o de
monitoreo”

 Disposición R.M. 055-99-SA/DM, “Buenas Prácticas de Fabricación de

Preparaciones Radiofarmacéuticas”.

La alta calidad imagenológica, diagnóstica y de radioprotección del paciente requerida

en los estudios PET, demanda que el radiofármaco sea producido con una alta calidad. Los
métodos analíticos y las pruebas de QC juegan un papel importante, para garantizar la
identidad, estabilidad y pureza del radiofármaco PET [7].

La mayoría de las pruebas que se le realizan a los radiofármacos de manera general,

comprenden una parte de los métodos analíticos de separación y concentración. Dentro de
estos se encuentran los métodos cromatográficos, como (HPLC, TLC y GC). En la Tabla 1.2
se muestran las pruebas que se le realizan a la 18F-FDG [7]

34
 Tabla 2
Pruebas de control de calidad de la 18F-FDG [6].

Prueba Método Criterio de aceptación

Carácter (visual) No específico Líquido transparente,
incoloro
Identificación
Espectro gamma Energía del fotón de 0.511
Mev.
Medición de la vida media 105 a 115 min
Pico en el cromatograma El producto debe tener un
(tiempo de retención) en la tiempo de retención similar a la
prueba de la pureza solución de referencia
radioquímica
pH No específico 4.5 a 8.5
Pureza química:

2-FDG HPLC El área integrada del pico de

2-FDG no debe ser mayor que
la del pico de referencia.
Kryptofix 222 Colorimétrico La prueba de mancha no debe
ser más oscura que la de
referencia.
Sal de tetra-alquil HPLC El área integrada del compuesto
amonio no debe ser mayor que la del
pico de
referencia
Solvente residual:
Acetonitrilo No específico Menor que 4.1 mg por dosis
máxima de volumen inyectado.
Pureza Espectro Gamma Energía de fotón de
0.511Mev.
radionuclídica
Medición de la vida media 105 a 115 min
(radioisotópica)
Pureza radioquímica HP No debe ser menor que el
LC 95% de la radiactividad
TL total
C
Esterilidad Prueba acorde a la No crecimiento bacterias
institución
Endotoxinas No especifico Depende del tipo de
Bacterianas medición realizada
Radiactividad Medición en el activímetro ------

35
1. INFORMACIÓN DEL PRODUCTO
Producto : 18F-FDG Código: RF-CEPRAF-01 Lote N°:
Orden de Producción: Protocolo Analítico Nº: N° páginas U.D.:
Actividad producida GBq (mCi): Fecha calibración: Hora calibración:
2. REVISIÓN DE LA UNIDAD DOCUMENTARIA DEL LOTE
Código Conforme No Conforme
2.1 Registros de Operación del Ciclotrón
2.1.1 Operación del ciclotrón RE-001-OP

2.2 Registros de Producción

2.2.1 Orden de Producción RE-014-PR
2.2.2 Estado de limpieza del recinto RE-002-PR
Registro
2.2.3 RE-001-PR
de producción de 18F-FDG
2.2.4 Solicitud de análisis RE-004-PR
2.2.5 Orden de Empacado RE-015-PR
2.2.6 Registro de Empacado RE-006-PR

2.3 Registros de Control de Calidad

2.3.1 Resultados de control de calidad de 18F-FDG RE004-CC
Inspección de empacado de producto
2.3.2 RE-013-CC
terminado
2.3.3 Control de esterilidad de producto terminado RE-011-CC
2.3.4 Control microbiológico de áreas limpias RE-036-CC
2.3.5 Protocolo analítico RE-012-CC
2.3.6 Aprobación/Rechazo de Producto Terminado RE-003-CC
Observaciones:

36
 2.6.1. Pureza Radioquímica y Química

Los estudios de validación de métodos analíticos, juegan un papel importante

en la determinación de la pureza radioquímica y química. En el caso de las impurezas

radioquímicas, estas pueden afectar el estudio clínico PET debido a captaciones no

específicas. Las impurezas químicas pueden poner en riesgo la aplicación segura

debida a que en cantidades mayores a los niveles de aceptación pueden causar

reacciones adversas o intoxicaciones [7].

La pureza radioquímica se define como el contenido de impurezas marcadas

con el mismo radioisótopo del compuesto marcado. Son fuentes de impurezas

radioquímicas:

 Los productos de la radiólisis

 El rendimiento de marcaje

 Otras impurezas químicas que se marcan paralelamente al compuesto

fundamental

Es pertinente señalar que la pureza radioquímica de un compuesto marcado no

es constante en el tiempo, ya que la acción de las radiaciones sobre una molécula

depende del tipo de isótopo, de las condiciones de conservación y del tiempo

transcurrido. En el producto final de síntesis de F-FDG son impurezas

18

radioquímicas, 18F-fluoruro y otras especies intermediarias radiomarcadas [7].

La pureza química se define como el contenido de impurezas no radiactivas

presentes en el compuesto marcado (el portador no se considera una impureza

química). Las fuentes de impureza químicas son:

 Las impurezas químicas presentes en el producto de partida durante el marcaje o

37
 proceso de producción.

 Los productos no-radiactivos.

 La contaminación en los procesos químicos que acompañan la obtención del

producto final.

En el proceso de producción de la 18F-FDG intervienen reactivos orgánicos,

algunos de los cuales son:

 Acetonitrilo (solvente residual, 50 % dosis letal en ratones por ingestión, 617mg/Kg)

[8].

 Kryptofix 222 (50 % dosis letal en ratas por ingestión, 35mg/Kg) [8].

Por ser estos reactivos extremadamente tóxicos, se hace necesaria la

cuantificación de los mismos en el producto final, antes de su liberación. Las

cantidades obtenidas en el producto final deben ser menores que los límites de

aceptación preestablecidos por la entidad productora y apoyados por los registrados en

las Farmacopeas.

2.6.2. Pureza radionucleica (Radioisotópica)

La pureza radioisotópica define el contenido de impurezas marcadas con otros

radionúclidos. Las impurezas radioisotópicas no son constantes en el tiempo ya que
dependen del tiempo de vida media de los radioisótopos. Si el tiempo de vida media
es mayor que el del preparado, la impureza crecerá con el tiempo.

La pureza radioquímica puede ser definida como la fracción de la radioactividad

total en la forma química deseada presente en el radiofármaco.

Se determina la pureza radioquímica del radiofármaco 18

F-FDG por cromatografía
ascendente en capa fina. Para ello se tiene el siguiente sistema cromatográfico [7].

38
  Solución estándar de 2 mg/mL de FDG
 Solución de prueba: La inyección de 18F-FDG
 Fase estacionaria: Tira de TLC silica gel para cromatografía en capa delgada
 Fase móvil: acetonitrilo: agua 95:5
 Procedimiento: Aplicar en una tira, sobre la línea de origen y en puntos
separados, aproximadamente 1 a 5 µL de la solución estándar de FDG y de la
muestra de la inyección. Desarrollar el cromatograma hasta que el solvente
alcance las ¾ partes del cromatograma. Retirar la placa y dejar secar. Medir la
distribución de la radioactividad en el Equipo TLC-Scaner
(Radiocromatograma).
 En este tipo de cromatografía cada componente de una determinada muestra es
caracterizado por un valor de Rf, que se define por la relación de la distancia
recorrida por cada componente y la distancia recorrida por el solvente.
Especificación:

18
F-FDG > 90%
18
F < 5%
FDG no hidrolizado < 5

39
2.6.3. Esterilidad y endotoxinas Bacterianas

Estas pruebas se realizan por diferentes métodos, la elección del mismo,

depende de la institución en particular. Es importante su realización ya que evalúa la
no presencia de patógenos externos (virus y bacterias), que pueden ocasionar en
humanos reacciones adversas no deseadas.

El control de pirógenos, se lleva a cabo por un método colorimétrico que

detecta endotoxinas bacterianas. El método consta de la comparación con soluciones
de endotoxinas estándar por absorbancia en un espectrómetro de absorción UV.

La prueba LAL: Nos permite determinar la presencia y concentración de

endotoxinas en formas farmacéuticas, productos biológicos, veterinarios, material
médico, materias primas, agua, etc. Existen dos métodos : Gel Clot y los Métodos
Fotométricos que incluyen los turbidimétricos y cromogénicos.

Método de Gel Clot: Es el método original descrito por la USP, se basa en la

propiedad que tiene el lisado de amebocitos del Limulus polyphemus de gelificar en
presencia de los lipopolisacáridos o endotoxinas de bacterias Gram negativas (42).

Endosafe PTS Portable Test System

2.6.4. Control de pH

El control de este parámetro químico se puede realizar usando pH-metro o con

cinta indicadora de pH de precisión 0,5 unidades. Los resultados en ambos casos
deben cumplir con los criterios de aceptación.
40
2.7. Solventes residuales

Mediante el uso de un cromatógrafo de gases se determinan los solventes

residuales, los cuales son aquellos compuestos volátiles presentes en la solución
de18F-FDG que son utilizados en el proceso de producción, tanto durante el lavado del
módulo (en el caso de síntesis por hidrólisis ácida) como en la síntesis. La presencia y
cuantificación de estos solventes permite garantizar que no se superan los niveles
límites establecidos para uso in vivo, ellos son:

 ACN: 400 ppm.

 Etanol: 5000 ppm.

 Acetona: 5000 ppm.

 Eter (desnaturalización del etanol): 5000 ppm.

41
 CAPÍTULO III.

RADIOPROTECCIÓN

3.1. Enfoque de la Protección Radiológica

La protección radiológica es una disciplina científico técnica cuyo objetivo es

contribuir a un adecuado nivel de protección contra los efectos nocivos de la exposición a las
radiaciones ionizantes, sin limitar indebidamente las acciones humanas deseadas que estén
asociadas con dicha exposición. Además, proteger la salud humana, disminuyendo la
probabilidad de ocurrencia de efectos estocásticos y la aparición de efectos determinísticos, y
prevenir la frecuencia de efectos nocivos de la radiación a un nivel donde tengan un impacto
despreciable sobre la conservación de la diversidad biológica, la conservación de las especies,
o la salud y estado de los hábitats naturales, comunidades y ecosistemas. La responsabilidad
primordial de la seguridad debe recaer en la persona u organización a cargo de las
instalaciones y actividades que generan riesgos radiológicos [2]

El ICRP en su publicación 103 plantea que la mayoría de los efectos adversos para la
salud por exposición a la radiación pueden agruparse en dos categorías generales:

 Efectos Deterministico (reacciones tisulares nocivas) debidos principalmente a la

muerte/defectos en el funcionamiento de las células tras dosis elevadas.

 Efectos estocásticos, es decir, cáncer y efectos heredables implicando, bien el

desarrollo del cáncer en los individuos expuesto debido a la mutación de células
somáticas o una enfermedad heredable en su progenie debido a la mutación en células
reproductoras (germinales)[9].

3.2. Magnitudes Dosimétricas y Radiométricas

Las mediciones de los efectos de la radiación pueden requerir distintos grados de

especificación del campo de radiación. Estas especificaciones se basan inicialmente en su
expresión más simple, en magnitudes físicas sencillas asociadas al campo de radiación, tales
como el flujo de partículas, la fluencia de partículas, el flujo de energía, fluencia de energía,
etc. De igual manera, la probabilidad de interacción de la radiación con la materia se describe
a partir de las magnitudes de interacción, las cuales se representan mediante coeficientes y
dependen de la energía de la radiación y del material blanco, algunos son; sección eficaz,
42
coeficiente de atenuación másico, coeficiente de absorción másico de energía, poder de
frenado másico, etc. Ambas magnitudes se relacionan con magnitudes dosimétricas que
proveen una medición física que correlaciona los efectos reales o potenciales de la radiación,
tales como la energía impartida, dosis absorbida, kerma, etc.

a) Magnitudes dosimétricas. Miden la cantidad de energía convertida y finalmente

depositada en la materia por la radiación a su paso por ella. Se conciben como una medida
física que se correlaciona con los efectos reales o potenciales de la radiación. Dosis
absorbida.

b) Magnitudes radiométricas. Miden el número y energía de las partículas ionizantes,

así como sus distribuciones espaciales y temporales. Fluencia, tasa de fluencia y
distribuciones energéticas de la fluencia.

Finalmente se deben determinar las magnitudes de protección radiológica que intentan

cuantificar el riesgo de efecto biológico, el cual no depende solo de la energía depositada por
unidad de masa de tejido irradiado (dosis absorbida) sino del modo en que esta energía es
distribuida microscópicamente, a lo largo de la trayectoria de la partícula cargada. A
continuación se definen algunas magnitudes de protección radiológica:

3.2.1. Dosis absorbida media en un órgano DT

En radiobiología y protección radiológica, la dosis absorbida es una magnitud física

básica de dosis y se utiliza para todos los tipos de tipos de radiación ionizante y cualquier
geometría de irradiación. La misma se define como:

𝑑𝐸
𝐷=
𝑑𝑚
Ecuación 2.1

Donde dE es la energía media impartida en un tejido u órgano por la radiación

ionizante a la masa dm. La masa puede variar desde menos de 10g hasta 70 Kg para
todo el cuerpo.

43
 3.2.2. Factor de ponderación de la radiación wR.

Al cuantificar el riesgo ocasionado por las radiaciones ionizantes, se ha

encontrado que este no depende solo de la energía impartida por unidad de masa del tejido

irradiado (dosis absorbida), sino también de la forma en que esta energía se distribuye

microscópicamente a lo largo de la trayectoria de la partícula. Se han detallado en la

publicación 103 del ICRP [11] una serie de valores que reflejan la efectividad biológica de

las radiaciones en la producción de efectos estocásticos a bajas dosis como se muestra en la

tabla 2.1

Según la 103 del ICRP se detallan una serie de valores que reflejan la

efectividad biológica de las radiaciones en la producción de efectos estocásticos a bajas

dosis, Tabla 2.1 [9].

Tabla 3

Factores de ponderación de la radiación 𝑤𝑅 [9].

Tipo de radiación Factor de ponderación de la radiación

𝑤𝑅
Fotones 1
Electrones y muones 1
Protones y piones cargados 2
Partículas alfa, fragmentos de fisión, 20
iones pesados
Neutrones Una función continua de la energía del
neutrón (ver Figura 2.1)

44
Figura 9

Factores de ponderación 𝑤𝑅, en función de la energía del neutrón [9].

3.2.3. Dosis equivalente en un órgano o tejido HT.

Se define como el producto de la dosis absorbida media en el órgano o tejido T

y el factor de ponderación de la radiación 𝑤𝑅.

Ecuación 2.2

Se introduce en esta ecuación la sumatoria para el caso de campos de radiación

compuestos por diferentes tipos de partículas y energías.

3.2.4. Factor de ponderación de los tejidos u órganos wT.

El riesgo de la ocurrencia de efectos de carácter estocásticos, no solo depende

del tipo de radiación considerado por el factor 𝑤𝑅, sino que distintos órganos y tejidos
muestran diferentes radiosensibilidades para determinados efectos. La consideración

45
 de este comportamiento se introduce con otro factor de ponderación por órgano o
tejido 𝑤𝑇, modificante de la dosis equivalente en un dado tejido u órgano. El ICRP 11
recomienda los factores que modifican la dosis equivalente en un tejido u órgano dado
se muestran en la, Tabla 2.2 [9].

Tabla 4
Factores de ponderación de tejidos u órganos 𝑤𝑇 [9].

Tejido 𝑤𝑇 ∑ 𝑤𝑇
Medula ósea, colon, 0.12 0.72
pulmón, estómago,
mama, resto de los
tejidos
Gónadas 0.08 0.08
Vejigas, esófago, 0.04 0.04
hígado, tiroides
Superficie del hueso, 0.01 0.04
cerebro, glándulas
salivares, piel
Total 1.00

Ecuación 2.3

WT: Factor de ponderación para el orden o el tejido T

HT: Dosis equivalente en el órgano o tejido T

3.2.5. Dosis efectiva 𝐸.

La dosis efectiva se define por medio de una doble sumatoria, de los productos
de la dosis absorbida media en órgano por los correspondientes factores de
ponderación de radiación y de órgano o tejido.

Donde 𝐷𝑇.𝑅 indica la dosis absorbida media en el órgano o tejido T debida a

la radiación del tipo R. La radiación es el incidente sobre el cuerpo producida por una
fuente externa o la emitida por un radionúclido incorporado al cuerpo. La dosis
46
 efectiva es de aplicación a trabajadores ocupacionalmente expuestos y al público, para
ambos sexos.

3.3. Magnitudes operacionales

Monitoreo Ambiental

La dosis equivalente ambiental, H*(d), la cual es adecuada para la radiación

fuertemente penetrante y, la dosis equivalente direccional H’(d) que lo es para radiación poco
penetrante, relacionada al campo de radiación externo con la dosis efectiva y con la dosis
equivalente en piel.

Dosis equivalente ambiental H*(d)

Es, en un punto de un campo de radiación, la dosis equivalente que será producida por
el correspondiente campo alineado y expandido, a una profundidad d en el radio de la esfera
ICRU de dirección opuesta al campo alineado.

Dosis equivalente direccional H’(d)

Es, en un punto de un campo de radiación, la dosis equivalente que será producida por
el correspondiente campo expandido a una profundidad d en un radio de dirección
especificada de la esfera ICRU.

Para radiación fuertemente penetrante se usa d = 10 mm, la dosis equivalente

ambiental se indica H*(10), y la dosis equivalente direccional H’(10, Ω). Para radiación poco
penetrante la dosis equivalente ambiental y la dosis equivalente direccional se indican d =
0.07 mm, H*(0.07) H’(0.07,Ω) respectivamente.

Monitoreo individual

Para la aplicación en el monitoreo individual de la irradiación externa del personal, se

establece la dosis equivalente individual Hp(d). Esta es la dosis equivalente en tejido blando,
a la profundidad apropiada d.

Dosis equivalente personal Hp(d)

En todos los casos de aplicación de las magnitudes de dosis equivalente ambiental e

individual, se indica la profundidad d en milímetros a que se la refiere. Para la piel y órganos
superficiales se recomienda d = 0.07 mm, para el cristalino d= 3 mm, mientras que para

47
órganos y tejidos profundos y el control de la dosis efectiva, se adopta d = 10 mm [10].

3.4. Límites de dosis ocupacionales

Los límites de dosis recomendados por el ICRP han sido admitidos por la ARN y
promulgados en la norma AR 10.1.1 [11], los cuales han sido establecidos para reducir los
niveles de exposición a la radiación en los trabajadores evitando así la ocurrencia de efectos
determinísticos y disminuyendo la probabilidad de aparición de los efectos estocásticos.
Estos límites son valores de dosis efectiva y equivalente establecidos para los TOEs por la
Autoridad Regulatoria y no deben ser superados en un período determinado.

El límite de dosis efectiva es 20 milisievert en un año. Este valor debe ser considerado
como el promedio en 5 años consecutivos (100 milisievert en 5 años), no pudiendo excederse
50 milisievert en un único año. El límite de dosis equivalente es 150 milisievert en un año
para el cristalino y 500 milisievert en un año para la piel.

La ICRP ha emitido como recomendación en el año 2011 la reducción del límite de

dosis equivalente en cristalino para exposiciones planificadas a 20mSv al año como promedio
en 5 años, sin superar en ninguno de esos años los 50 mSv [12]. La IAEA en su TECDOC
número 1731 [1] ha profundizado sobre la aceptación de este límite que sustituye al anterior
límite de dosis equivalente en cristalino de 150 mSv por año. Los límites de dosis equivalente
para el cristalino (y de las extremidades) se consideran actualmente necesarios para evitar la
ocurrencia de efectos deterministas.

3.5. Bases científicas para el cambio en el límite de dosis en cristalino.

El límite anterior de dosis equivalente para el cristalino de 150 mSv en un año se basó
en un umbral de dosis de 0,5-2 Gy para opacidad detectable en cristalino para una sola
exposición aguda (o breve) y 5 Gy de exposición prolongada; y para la discapacidad visual
(cataratas), 5 Gy para una sola exposición aguda (o breve) y 8 Gy después de una exposición
prolongada o fraccionada. Sin embargo, algunos de los estudios epidemiológicos anteriores,
en los que se basa este límite pueden no haber tenido un seguimiento suficiente a lo largo del
tiempo para detectar cualquiera de los cambios inducidos por la radiación al cristalino o la
discapacidad visual (cataratas) [13]. Además, la mejora de las técnicas para detectar,
cuantificar y documentar los cambios en el cristalino asociados con la irradiación temprana,
así como una mejora en la dosimetría, pueden haber sido los factores que contribuyeron a los

48
resultados más recientes sobre la observación de aparición de catarata inducida por radiación
a baja exposición.

En la publicación 118 del ICRP [14], presentó evidencia epidemiológica reciente

sobre la inducción de efectos deterministas y se concluyó que había algunos efectos
deterministas, particularmente aquellos con manifestaciones tardías, cuando la dosis umbral
fue o pudo haber sido más baja que la que se consideró anteriormente. La dosis umbral fue
definida a efectos prácticos como la dosis resultante en una incidencia del 1% para reacciones
tisulares u órganos específicos (es decir, de efectos deterministas).

A continuación, se reproduce la parte pertinente del resumen de la publicación 118

[14] del ICRP:

“Para cataratas inducida por exposición aguda, estudios recientes, donde se han hecho
estimaciones formales de dosis umbral después de largos períodos de seguimiento, indican
valores de aproximadamente 0,5 Gy con intervalos de confianza del 90-95% incluyendo dosis
cero. Dicho valor es más bajo por un factor de 10 que lo deducido en estudios anteriores.
Estos estudios generalmente tenían períodos de seguimiento cortos, no se tuvo en cuenta que
el período de latencia aumenta a medida que disminuye la dosis, no tenían la sensibilidad
suficiente para detectar cambios tempranos en el cristalino utilizando las diversas técnicas
empleadas y tenían relativamente pocos individuos con dosis inferiores a unos pocos Gy.
Para las exposiciones fraccionadas y prolongadas se han deducido valores de
aproximadamente 0,5 Gy de manera similar a partir de estudios recientes. Sin embargo, las
evidencias relativas a esta última exposición están referidas principalmente a la opacidad en
cristalino en lugar de cataratas, debido a que los tiempos de seguimiento son más cortos en
esos estudios. Para la exposición crónica durante años muchas de las evidencias se refieren a
una menor opacidad del cristalino. Sin embargo, no hay ninguna indicación de que el umbral
de dosis acumulado es más alto en este escenario”.

El juicio anterior de que las dosis agudas de hasta aproximadamente 0,1 Gy no

producen deterioro funcional de los tejidos fue mantenida por el ICRP [14].

3.5.1. Límites De Dosis Ocupacionales

Los límites de dosis recomendados por el ICRP han sido admitidos por la ARN y
promulgados en la norma AR 10.1.1. [12], los cuales han sido establecidos para reducir los
niveles de exposición a la radiación en los trabajadores evitando así la ocurrencia de efectos
49
determinísticos y disminuyendo la probabilidad de aparición de los efectos estocásticos.
Estos límites son valores de dosis efectiva y equivalente establecidos para los TOEs por la
Autoridad Regulatoria y no deben ser superados en un período determinado.

El límite de dosis efectiva es 20 milisievert en un año. Este valor debe ser considerado
como el promedio en 5 años consecutivos (100 milisievert en 5 años), no pudiendo excederse
50 milisievert en un único año. El límite de dosis equivalente es 150 milisievert en un año
para el cristalino y 500 milisievert en un año para la piel.

Para los trabajadores expuestos a incorporación de Radón 222 y sus productos de

decaimiento de período corto, el límite es 14 miliJoule hora por metro cúbico en un año) de
energía alfa potencial.

Los límites de dosis para trabajadores se aplican a la dosis que ha sido comprometida
durante un año de trabajo y la manera de verificar el cumplimiento de tales límites, es la
siguiente:

ECUACIÓN 2.4

Hp (0,07) : dosis equivalente personal a una profundidad de la piel de 0,07 milimetros

integrada en un año ver guía regulatoria GR 1/AR 10.1.1.
Hp(10): dosis equivalente personal a una profundidad de 10 milimetros desde la
superficie de la piel, integrada en un año (Guía Regulatoria GR 1 / AR 10.1.1.).

LD, T: límite de dosis equivalente en piel o cristalino.

Ij: incorporación del radionucleido j en un año.

IL,j: límite anual de incorporación para el radionucleido j, resultante de dividir

20 milisievert por el factor dosimétrico de dosis efectiva comprometida, para

trabajadores, por unidad de incorporación de dicho radionucleido (Guía Regulatoria GR 1 /
AR 10.1.1.) [43].
50
 Según la norma AR 8.2.4 [15]: En las instalaciones de Medicina Nuclear, los sistemas
de protección deben estar optimizados para que la dosis efectiva de radiación que reciba
cada trabajador no supere el valor de 6 mSv en un 1 año. Cuando la jornada de labor sea
menor que ocho 8 horas, no deberá superarse la parte proporcional de la restricción de dosis
establecida.

La ICRP ha emitido como recomendación en el año 2011 la reducción del límite de

dosis equivalente en cristalino para exposiciones planificadas a 20mSv al año como promedio
en 5 años, sin superar en ninguno de esos años los 50 mSv [44]. La IAEA en su TECDOC
número 1731 [3] ha profundizado sobre la aceptación de este límite que sustituye al anterior
límite de dosis equivalente en cristalino de 150 mSv por año. Los límites de dosis equivalente
para el cristalino (y de las extremidades) se consideran actualmente necesarios para evitar la
ocurrencia de efectos deterministas.

El límite anterior de dosis equivalente para el cristalino de 150 mSv en un año se basó
en un umbral de dosis de 0,5-2 Gy para opacidad detectable en cristalino para una sola
exposición aguda (o breve) y 5 Gy de exposición prolongada; y para la discapacidad visual
(cataratas), 5 Gy para una sola exposición aguda (o breve) y 8 Gy después de una exposición
prolongada o fraccionada. Sin embargo, algunos de los estudios epidemiológicos anteriores,
en los que se basa este límite pueden no haber tenido un seguimiento suficiente a lo largo del
tiempo para detectar cualquiera de los cambios inducidos por la radiación al cristalino o la
discapacidad visual (cataratas) [16]. Además, la mejora de las técnicas para detectar,
cuantificar y documentar los cambios en el cristalino asociados con la irradiación temprana,
así como una mejora en la dosimetría, pueden haber sido los factores que contribuyeron a los
resultados más recientes sobre la observación de aparición de catarata inducida por radiación
a baja exposición.

A continuación se reproduce la parte pertinente del resumen de la publicación 118 del ICRP:
“Para cataratas inducida por exposición aguda, estudios recientes, donde se han hecho
estimaciones formales de dosis umbral después de largos períodos de seguimiento, indican
valores de aproximadamente 0,5 Gy con intervalos de confianza del 90-95% incluyendo dosis
cero.

El juicio anterior de que las dosis agudas de hasta aproximadamente 0,1 Gy no

producen deterioro funcional de los tejidos fue mantenida por el ICRP [17]. Los riesgos

51
estocásticos de cáncer radio inducido y los efectos hereditarios, por tanto, siguen siendo los
principales riesgos a tener en cuenta por la IAEA para la mayoría de aplicaciones en
situaciones laborales, dentro de sus nuevos Requisitos Generales de Seguridad Parte 3. No
obstante, después de una dosis aguda o acumulada de más de 0,5 Gy, el riesgo de efectos
deterministas se vuelve cada vez más importante para el cristalino, a veces mucho tiempo
después de la exposición a la radiación. No hay indicación de que la entrega prolongada de la
dosis es menos perjudicial que la exposición aguda.

TRABAJADORES PARA LOS CUALES LA EXPOSICIÓN DEL CRISTALINO

PUEDE SER IMPORTANTE
Los grupos más numerosos de trabajadores que puedan verse afectados por Las radiaciones
en el límite de dosis para el cristalino se encuentran en el sector médico. Estos incluyen:

 El personal que trabaja en las proximidades de los pacientes en procedimientos de

intervencionismo guiado por fluoroscopía.
 El personal que lleva a cabo algunas tareas en medicina nuclear, como la
preparación de las fuentes y/o radiofármacos, PET / CT, sobre todo si se utilizan
fuentes de radiación beta.
 El personal que trabaja en ciclotrón.

En su publicación 113 [18], la ICRP señaló que no había evidencia de un riesgo de

opacidad del cristalino en los trabajadores que desempeñan su función en laboratorios de
cateterismo cardíaco donde la protección radiológica no había sido optimizada. Señaló
específicamente que los riesgos para el cristalino deben ser considerados en la radiología y
cardiología intervencionistas. En la publicación 120 [19], la ICRP indicó además que según
las encuestas a los cardiólogos y personal de apoyo que trabajan en los laboratorios de
cateterización, se había encontrado un alto porcentaje de opacidad del cristalino atribuible a
la exposición radiológica ocupacional cuando no se habían utilizado herramientas de
protección radiológica adecuada y los principios de protección de la radiación habían sido
ignorados. Ha habido informes de cataratas radioinducida en los intervencionistas que han
recibido dosis equivalentes en cristalino que se acerca al límite anual de 150 mSv durante un
número prolongado de años. En varias encuestas de cardiólogos y personal de apoyo que
trabajan en laboratorios de cateterización, en América Latina y Asia, se ha encontrado una
alta prevalencia de opacidad del cristalino asociado a la exposición radiológica ocupacional.
MONITOREO DE LA DOSIS EN CRISTALINO POR IRRADIACIÓN
52
 EXTERNA
El método más preciso para el monitoreo de la dosis equivalente en cristalino, Hlens,
es midiendo la dosis equivalente personal a 3 mm de profundidad, Hp(3), con un dosímetro
usado lo más cerca posible a los ojos y calibrado sobre un fantoma representativo de la
cabeza. Como este procedimiento es poco práctico, se pueden usar otro métodos tales
como la evaluación de Hp(3) a través de Hp(10) o Hp (0,07), ambas magnitudes medidas
con dosímetros usados en el tórax, o Hp(0,07) con dosímetros usados cerca de cristalino y
con monitores que midan las magnitudes H´(0,07), H´(3) o H*(10) [1].
Un dosímetro para Hp(0,07) puede ser modificado para medir directamente Hp(3).
Sólo si está disponible la información sobre los campos de radiación del lugar de trabajo,
estos tipos de dosímetros una vez calibrados en términos de Hp(0,07) o Hp (10) se pueden
utilizar con el fin de estimar un valor conservador para Hp(3). En tal caso, se debe conocer
que la exactitud de la medición es inferior y los valores de dosis medidas en cristalino, que
estén cercanos al límite deben ser considerados cuidadosamente [1].
No existen estándares disponibles actualmente para monitores de área que permitan
la medición de la dosis equivalente direccional a una profundidad de 3 mm, H'(3). Para
fotones y neutrones, los coeficientes de conversión de kerma en aire cantidad, Ka, a H'(3) no
se han acordado a nivel internacional y por lo tanto no se incluyen en las publicaciones de la
ICRU o la ICRP [1].
Con el fin de garantizar un seguimiento individual adecuado, los monitores y/o
dosímetros deben cumplir con los requisitos establecidos internacionalmente. En la
actualidad, los dosímetros diseñados para Hp(3) no están ampliamente disponibles y otros
tipos de monitores y dosímetros para otras magnitudes pueden ser usados.
Un dosímetro para Hp(0,07) puede ser modificado para medir directamente Hp(3).
Sólo si está disponible la información sobre los campos de radiación del lugar de trabajo,
estos tipos de dosímetros una vez calibrados en términos de Hp (0,07) o Hp (10) se pueden
utilizar con el fin de estimar un valor conservador para Hp(3). En tal caso, se debe conocer
que la exactitud de la medición es inferior y los valores de dosis medidas en cristalino, que
estén cercanos al límite deben ser considerados cuidadosamente.
No existen estándares disponibles actualmente para monitores de área que permitan
la medición de la dosis equivalente direccional a una profundidad de 3 mm, H '(3). Para
fotones y neutrones, los coeficientes de conversión de kerma en aire cantidad, Ka, a H '(3)
no se han acordado a nivel internacional y por lo tanto no se incluyen en las publicaciones

53
de la ICRU o la ICRP.

3.6. Monitoreo de la dosis en cristalino por irradiación externa

3.7. Dosímetro Termoluminiscente (TLD)

El Dosímetro Termoluminiscente (TLD) es ampliamente utilizado para el monitoreo

individual rutinario de la radiación externa. Su funcionamiento se basa en el fenómeno de la
termoluminiscencia, el cual está caracterizado por la emisión de luz de manera similar a los
demás fenómenos luminiscentes, pero con la particularidad de su dependencia con la
temperatura. Estos dosímetros presentan la capacidad de almacenar energía absorbida cuando
la radiación ionizante incide sobre los materiales por los cuales están constituidos. Al
interactuar la radiación ionizante con la red cristalina, algunos átomos resultan excitados y
estos no se desexcitan espontáneamente, sino que los electrones que fueron removidos de sus
órbitas quedan retenidos en niveles energéticos metaestables conocidos como “trampas”, la
cantidad de estas trampas ocupadas es directamente proporcional a la dosis de radiación
recibida por el cristal.

Los dosímetros suministrados por el Laboratorio de Dosimetría Personal en el Control

de las Radiaciones Ionizantes en el Centro de Producción de Radiofarmacos son marca
Panasonic, modelos UD-802AT y UD-807HA. Los dosímetros modelo UD-802AT, Figura
2.2, se usa para evaluar las magnitudes Hp(10), Hp(3) y Hp(0,07), esto es posible debido a
que posee cuatro elementos constituidos por dos cristales de Li2B4O7:Cu (Borato de litio
dopado con cobre ) y dos cristales de CaSO4:Tm (Sulfato de calcio dopado con Tulio), estos
dos últimos poseen filtros de plástico y plomo lo cual le permite que el dosímetro brinde
información sobre energía y angulación. Mientras que la respuesta plana del primer elemento
indica que, el dosímetro puede ser calibrado con un solo punto de irradiación en unidades de
dosis equivalente [15]. El modelo UD- 807HA, también conocido como TLD de anillo, está
compuesto únicamente por el elemento 2 del dosímetro UD-802AT, por lo cual no constituye
un dosímetro que pueda discriminar entre diferentes tipos de radiación, lo que quiere decir
que no hay disponible ninguna información acerca de la energía y no pueden informarse con
precisión la presencia de irradiación con energías menores a 100 keV.

54
Figura 10
Detalle constructivo dosímetro Panasonic modelo UD-802.

Las ventajas y desventajas de este sistema dosimétrico han sido expuestas y

ampliamente discutidas por los magister Marino Emiliano y Samiñon Milagros [16] [17],

destacándose para los intereses prácticos de esta tesis la desventaja de que solo puede ser

leído una vez, ya que el método de lectura es destructivo, la lectura destruye la información

de dosis acumulada en el dosímetro, y la posterior aniquilación del mismo lo inicializa. Por

otro lado, la principal ventaja que es destacable, es que el Centro de Producción de

Radiofármacos participó en el año 2017 en un ejercicio de Comparación Interlaboratorio de

Dosímetros Personales para Fotones, organizado por la ARN. En el ejercicio realizado

durante 2017 este laboratorio obtuvo la siguiente conclusión: el 100 % de los resultados

correspondientes al laboratorio están comprendidos dentro del rango de aceptación [18]. Por

lo tanto, cumple el criterio establecido en la Norma IRAM 14146/02 [19]. A continuación, se

muestra la curva de trompeta “curve tumpet”, Figura 2.3

Figura 11

55
Resultados Intercomparación de Dosímetros Personales para el Centro de Producción de
Radiofármacos.

CARACTERIZACIÓN DE LOS DOSÍMETROS

Generalmente una estadística común que utilizamos para expresar la reproducibilidad de

varias réplicas de mediciones es el coeficiente de variación (CV) expresado en términos de
porcentaje como:

𝐷𝑒𝑠𝑣𝑖𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑒𝑠𝑡á𝑛𝑑𝑎𝑟
𝐶𝑉% = ∗ 100
𝑀𝑒𝑑𝑖𝑎

ECUACIÓN 2.5

Al usar un lote de dosímetros sin caracterizar probablemente en los datos arrojados

por sus lecturas se encontraría que el CV entre los elementos semejantes sería alrededor de un
15%, y si se combinan a su vez en el mismo lote dosímetros nuevos y viejos el CV% sería
alrededor de un 30%. Además, al obtener grandes valores de los CVs entre elementos
similares, existe la posibilidad de que la emisión de luz de un elemento dado cambie en
cuanto el elemento es utilizado en el campo. El cambio en la emisión de luz, que por lo
general es una disminución, es debida a las múltiples lecturas, irradiación a grandes dosis y
abuso físico del TLD. Por este motivo previamente a utilizar los dosímetros, es necesario

56
llevar a cabo una caracterización de los mismos. Este proceso implica estudiar la respuesta
individual de cada cristal a una dosis determinada y compararla con la respuesta promedio de
todos los demás cristales que serán utilizados, obteniéndose los valores de ECF para cada uno
de los elementos que compone el dosímetro. Una vez caracterizados los TLDs el CV del lote
disminuye hasta alcanzar un valor en torno a un 5%.

Los pasos para generar ECFs para los elementos de los dosímetros se pueden describir
como sigue:

a) Irradiar y leer todos los dosímetros: Se requiere una fuente de radiación

para producir los ECFs. La fuente tiene dos requerimientos absolutos. Primero, que
sus radiaciones deban alcanzar a todos los elementos de un dosímetro con suficiente
intensidad para producir una buena respuesta estadística. Segundo, la fuente debe
enviar el mismo flujo a todos los elementos similares. Es útil irradiar todos los
dosímetros al mismo tiempo y leerlos a la misma vez.

b) Calcular los valores medios de los elementos de todos los dosímetros.

Es interesante calcular los CV% asociado con cada valor medio del elemento y se
notará que los CV% asociados con los valores medios de los elementos cuando no se
aplican los ECFs son típicamente alrededor del 15 %.

c) Producir los ECFs basados en los valores medios de los elementos:ç

ECF (i,j) =𝑒(𝑖,𝑗)

𝐸𝑀

ECF (i,j): Factor de Corrección del Elemento i del dosímetro j.

e (i,j): Respuesta del elemento i del dosímetro j.

EM: Respuesta media de todos los elementos i para todos los dosímetros.

1. Repetir los pasos del a al c varias veces (3 veces ha demostrado ser suficiente).

2. Calcular el promedio de los ECF y de los CV% para cada elemento. Si se realizan tres
irradiaciones es necesario calcular el promedio de los ECFs para cada elemento en
cada irradiación y sus respectivos CV%.

57
 3. Típicamente un ECF cercano a la unidad es lo más conveniente en el proceso de
caracterización de los dosímetros. Sin embargo, los valores de los CV%, deben de
estar convenientemente debajo de un 5%, lo cual es más importante que un ECF
cercano a la unidad, pues este valor nos indica la reproducibilidad de las lecturas de
los elementos. Si los elementos son reproducibles entonces cualquiera de los ECFs lo
son y son válidos [31].

3.8. Dosímetro Luminiscente Ópticamente Estimulado (OSLD)

En los últimos años se han propuesto nuevos materiales y métodos con el objetivo de
mejorar la dosimetría pasiva [20]. Uno de estos incluye materiales luminiscentes ópticamente
estimulados, los cuales están basados en fenómenos físicos muy similares a los detectores
TLD. Ambos detectores están constituidos por materiales semiconductores los cuales tienen
la propiedad de liberar luz después de estar estados expuestos a las radiaciones ionizantes
[20]

La luminiscencia ópticamente estimulada es un método muy popular dentro de la

dosimetría. fue propuesta por primera vez por Antonov-Romanovskii y colaboradores [21], y
posteriormente fue usado como herramienta para la datación arqueológica de minerales
naturales [22]. El fenómeno físico en el cual se basa los OSLDs es similar al de los TLDs, en
donde la radiación ionizante al interactuar con el material crea pares “electrón-vacante”
dentro del mismo, estimulando las cargas a la banda de conducción y valencia, después de lo
cual las cargas caen en trampas energéticas dentro de regiones prohibidas, creados por
defectos en el cristal (impurezas), las cuales impiden la recombinación inmediata. El proceso
de recombinación de las cargas ocurre cuando es estimulado externamente el material, este
proceso de estimulación viene acompañado con la emisión de fotones en el rango óptico. La
mayor diferencia entre estos sistemas dosimétricos es la técnica de lectura. Los TLDs son
cuidadosamente calentados mientras que los OSLDs son estimulados a través de métodos
ópticos. La estimulación óptica puede ser controlada y producida de forma sencilla y barata, y
es posible alcanzar un nivel de certeza en las mediciones comparable o mejor que los TLDs,
con la utilización de técnicas apropiadas [23]

3.8.1. Oxido de Aluminio Dopado con Carbono (Al2O3:C)

El óxido de aluminio es un material blanco, desarrollado en forma de cristales,

58
 bajo condiciones reductoras de oxígeno, y en presencia de carbono como impurezas.
Las vacantes de oxígeno presentes en la red cristalina, inducidas durante el desarrollo,
pueden ser ocupadas por uno o dos electrones, creando un centro (F- neutro) o, un
centro cargado positivamente llamado (F+- centro). La sensibilidad del cristal está
relacionada con la densidad de (F+-centros), ya que se cree que estos son los puntos
de recombinación [24]. El óxido de aluminio tiene un Zeff de 11.28 [25].

El nivel de dopaje de carbono puede oscilar en un rango de 100-5000 ppm

[26].Se reporta en la literatura que las impurezas de carbono incorporadas durante la
fabricación del material contribuyen más a las propiedades termoluminiscentes que a
las luminiscentes ópticamente estimuladas [27]. Una de las ventajas más atractivas del
Al2O3:C, es el gran espacio ”gap” de energía de la región prohibida (9.5 eV) [28].
Esto permite que las trampas energéticas, estén lo suficientemente alejados de la
banda de conducción para reducir los efectos térmicos atmosféricos normales.

3.8.2. Descripción del fenómeno de luminiscencia ópticamente estimulada

(Al2O3:C)

Al exponerse el material a la radiación ionizante los electrones removidos

pueden caer en diferentes niveles energéticos y quedar atrapados en las trampas. Una
simple y suficiente explicación del fenómeno puede ser descrita desde la Figura Nº
12.

Figura 12
Diagrama simplificado del fenómeno OSL. (VB y CB), representan las bandas de valencia y
conducción respectivamente. Cada número representa una etapa o posibilidad en el proceso
de OSL.

59
 El proceso 1 corresponde a la creación de un par electrón-vacante a partir de la
exposición a la radiación ionizante, donde el electrón migra a la banda de conducción
y la vacante a la banda de valencia. En el proceso 2, una vez que la vacante está en la
banda de valencia esta puede moverse libremente alrededor de la red cristalina, donde
es posible que se combine con un centro F-neutro para crear un F+-centro, Ecuación
2.4. Se cree que hay variedad de niveles de energías del centro F+-centro creado,
mostrados por más de una barra en la Figura Nª 12 La captura de vacantes aumentará
el total de posibles centros de recombinación descritos por la ecuación 2.4 [20].

𝐹 + 𝑣 = 𝐹+
Ecuación 2.4

Las trampas superficiales de electrones (SET), representadas en el proceso 3,

son las trampas con el descenso o caída de energía más superficial y son las más fácil
de estimular de regreso a la banda de conducción. La luminiscencia de las trampas
superficiales se observa durante e inmediatamente después de la exposición a la
radiación, permitiendo que el Al2O3:C pueda ser utilizado para aplicaciones en
tiempo real [29].

Las trampas medias de electrones (MET), representadas por el proceso 4,

también llamadas trampas intermedias o dosimétricas, son más profundas que las
superficiales y son las responsables tanto de la termoluminiscencia como de la
luminiscencia ópticamente estimulada al realizar la dosimetría. Se muestran varios
niveles de trampas que representan las MET, ya que hay un espectro de estimulación
permisible y niveles de trampas responsables de la luminiscencia ópticamente
estimulada [30].

Las trampas profundas de electrones (DET), representadas por el proceso 5,

son unas de las más cercanas a la banda de valencia, lo que significa que se necesita
una mayor cantidad de energía para estimular al electrón a la banda de conducción
para recombinarse. La energía de estimulación requerida para liberar los electrones
atrapados en estos niveles esta fuera del rango óptico, o sea mucho mayor. La
remoción de estas cargas profundamente atrapadas se logra calentando el material

60
hasta una temperatura de 900 °C [31]. Debido a que las cargas que han caído en las
DET, rara vez se liberan utilizando un método de blanqueo óptico, el número de
trampas disponibles disminuye. Esto puede causar un aumento o disminución de la
sensibilidad durante la vida útil del dosímetro, dependiendo de las características de
las trampas profundas [30].

Cuando el electrón cae desde la banda de conducción al ser estimulado, el

mismo se recombina con un F+-centro, mostrado en el proceso 6, creando un estado
excitado F*. Después de ser promovido a un estado excitado, la emisión dominante
del F+-centro es un fotón centrado en el rango 410-420 nm con un FWHM de 40-50
nm [30], representado por el proceso 7.

Esta emisión de luz azul es el mayor contribuyente de la señal al usar Al 2O3:C

para la dosimetría OSL pasiva mediante técnicas de lectura simples. La emisión es
más pronunciada para densidades de ionizaciones altas. Además, la luminiscencia
ópticamente estimulada de la emisión UV aumenta con el tiempo después de la
irradiación [30].

3.8.3. Dosimetría Luminiscente Ópticamente Estimulada (OSL)

El proceso básico de inducción y captura posterior de la luminiscencia en la

dosimetría OSL se muestra en la Figura 2.5. El proceso comienza estimulando el
material con una fuente de luz, en la mayoría de los casos se utiliza un diodo emisor
de luz (LED) o Láser. Esta luz pasa a través de un filtro pasa-bandas para seleccionar
la longitud de onda deseada. Los fotones de estimulación inciden sobre el dosímetro,
provocando la recombinación discutida en la sección anterior (sección 2.8.2). Después
de la recombinación, tanto los fotones de estimulación como los de emisión pasan a
través de un filtro con el objetivo de discriminar los fotones de estimulación y detectar
solo los de emisión. Posteriormente los fotones emitidos por el material son
detectados por un tubo fotomultiplicador (PMT), donde son multiplicados y luego
cuantificados electrónicamente. Este es el concepto básico detrás de la dosimetría
OSL, pero los resultados se pueden obtener a través de una variedad de métodos [20]

61
Figura 13
Esquema del sistema de lectura de OSLDs [20].

La forma más fácil de leer un dosímetro OSL es simplemente encender los LEDs de
estimulación en un tiempo determinado y luego recolectar simultáneamente los fotones que
surgen a partir de la recombinación con el PMT. Este proceso se llama OSL de onda continua
(CW-OSL, por sus siglas en inglés) el cual proporciona resultados confiables. Normalmente
se tarda unos minutos en estimular todas las cargas en el dosímetro. La intensidad inicial de
la curva de decaimiento también se puede usar para determinar la dosis, lo que significa que
una exposición corta a la estimulación puede dar una información algo similar a toda la curva
de decaimiento. Sin embargo la intensidad inicial no siempre es proporcional a la integral, en
situaciones de dosis bajas (< 1 Gy), la dosis se afecta con la rapidez que la señal decae y, por
tanto, el área de la curva [32]

Otro método de lectura utiliza pulsos cronometrados provenientes de la luz del LED,
los cuales estimulan al dosímetro durante un corto periodo de tiempo de la activación y
desactivación de luz LED son recolectados los fotones de recombinación en el intervalo de
encendido y apagado, este proceso de lectura se llama OSL pulsado [24].

62
 3.8.4. Dosímetro OSL NanoDots

Los OSLDs usados durante el desarrollo de esta tesis fueron la generación más
reciente de dosímetros comerciales InLight®/OSL de LANDAUER® llamados
nanoDots, Figura Nº 14 Según datos del fabricante estos dosímetros están diseñados
para usarse en aplicaciones de evaluación de dosis por exposición a la radiación en
único punto y están diseñados para ser leídos por el lector InLight® más pequeño
disponible, el fabricante recomienda (microStar®-reader). Las dimensiones del
nanoDots son, 1x1x0.2 cm3, el material sensible está confinado en una carcasa de
plástico negro hermético, la cual evita la exposición accidental a la luz y por lo tanto
el agotamiento de la señal. Cada nanoDots posee una etiqueta con un código de barras
que contiene información con identificación univoca del dosímetro y un factor de
sensibilidad obtenido por el fabricante, permitiendo una lectura rápida y precisa de
dicha información [33]. La lectura del código de barras se realiza por medio de un
detector óptico acoplado a la PC [34].

Figura 14
Dosímetro OSL nanoDots.

Características y beneficios según las especificaciones del fabricante

 Presenta amplio rango de energía de operación (5 keV-20 MeV), permitiendo que los
nanoDots sean una solución ideal en múltiples configuraciones, incluyendo radiología
diagnóstica, medicina nuclear, procedimientos intervencionistas, oncología de
radiación o cualquier medición de la radiación que requiera evaluaciones puntuales de
dosis.

 Capacidades completas de reanálisis. La lectura no destructiva permite realizarle

63
 reanálisis al dosímetro y además almacenar los datos de forma electrónica. No se
requiere factores de corrección posteriores a la medición.

 Mínima dependencia angular y energética. Es ideal para medir la dosis en piel en un

punto de interés, incluso en condiciones clínicas difíciles. Puede utilizarse para
mediciones dentro y fuera del campo de irradiación en técnicas radioterapia e
intervencionismo, incluyendo marcapasos y dosis en ojos. Ideal para dosis en
superficie.

 El dosímetro puede ser colocado en cualquier parte del cuerpo.

Especificaciones técnicas brindadas por el fabricante

 Rango de dosis de operación. Para aplicaciones generales, el rango de dosis útil es de

10µGy a >100Gy. Para aplicaciones de dosimetría médica, el dosímetro responde
linealmente con dosis de hasta 300 rad (cGy).

 Límite inferior de detección. (0.1mGy)

 Rango de energía útil. Desde 5 keV a 20 MeV

 Dependencia energética. Precisión dentro de ±10% sobre el rango de energía de

diagnóstico (70-140 kVp) y, dentro de ±5% para fotones y electrones de (5-20 MeV).

 Exactitud (incertidumbre total para una única medición). Varía ±10% con nanoDots
estándar y, ±5% con nanoDots seleccionados.

 Precisión. Varia ±5% para ambos (nanoDots estándar y seleccionados)

3.8.5. Sistema de lectura (Lector microStar)

El sistema microStar proporciona la lectura para los de dosímetros InLight®, e

incluye un lector, una PC externa que se acopla al lector y un software personalizado,

Figura 2.7. MicroStar es el lector InLight® más pequeño disponible, y puede ser

usado en el sitio o en el campo de trabajo para medir dosis de radiación inmediatas y

precisas [34].

64
Figura 15
Lector microStar y PC acoplada.

El lector consta de una gaveta para insertar los OSLD, Figura Nº15, al insertar el

dosímetro el mismo es estimulado por un arreglo de diodos (LEDs) y el PMT colecciona la

luz emitida (sección 2.8.3). El software que se utiliza más el lector permite que los resultados

se muestren y además sean exportados a una hoja de cálculo de Excel para su posterior

análisis. El proceso de lectura consta de una serie de pasos consecutivos. En primer lugar, se

debe escanear el código de barras o introducirlo manualmente. En segundo lugar, el

dosímetro se inserta en un adaptador diseñado para soportar físicamente el nanoDot y

permitir abrirlo, este adaptador se coloca en la gaveta del lector y se cierra la misma, Figura

16. En tercer lugar, la perilla de lectura se gira de posición H/P (Home Position) para iniciar

el proceso de lectura, Figura Nº16 Al concluir la lectura el software muestra los conteos

registrados por el PMT los cuales quedan almacenados en la base de datos.

65
Figura 16
Gaveta abierta para insertar el dosímetro (a), perilla giratoria (b).

Figura 17
Adaptador porta dosímetro nanoDot con dosímetro montado.

Para comenzar la lectura el fabricante recomienda en su manual de usuario evaluar

algunos parámetros que son inherentes al lector. El primero es la medición de las corrientes
oscuras (ruido electrónico) del sistema, las cuales se cuantifican colocando la perilla
mostrada en la Figura Nº16, en la posición DRK. El segundo corresponde a la evaluación de
la respuesta del PMT ante una fuente de 14C colocada dentro del lector (posición CAL de la
perilla). El último es la lectura de los conteos registrados con los LED encendidos (posición
LED de la perilla) [34].

El “Cross-Over” Point, define los rangos dinámicos de trabajo del lector. Para el caso
66
del lector microStar presenta dos rangos dinámicos, cada uno tiene su propio nivel de
estimulación óptica diseñada para equilibrar el error y el agotamiento de la muestra. En la
Figura Nº 18 se muestran las dos regiones de trabajo del lector microStar y el valor del
“Cross-Over” Point [34].

Figura 18

Regiones de trabajo del lector microStar “Low-Dose” “High- Dose”, respectivamente. Valor
del “Cross-Over” Point [34]

El fabricante expone en su manual de usuario la evaluación que realiza el lector antes

de estimular el dosímetro con luz. Primeramente genera un destello de luz de corta duración
(0.1 s) para estimar la cantidad de luminiscencia que generaría un destello de luz más largo
(1.0 s). Esta estimación la compara con el valor de cruce “crossover value”, el cual se
introduce dependiendo del rango en el cual se trabaja, y si es mayor que este valor, se utiliza
el nivel más débil de estimulación óptica. Esto asegura que el tubo fotomultiplicador (PMT)
no se dañe [34].

67
3.9. Dosímetro Personal Electrónico (EPD)

La Dosimetría Personal Electrónica o Activa (EPD y APD, por sus siglas en inglés,
respectivamente) tienen muchas ventajas sobre la dosimetría pasiva, la principal ventaja
destacable es la capacidad que tiene para registrar inmediatamente la dosis y exposiciones del
personal ocupacionalmente expuesto. Esto permite evaluar escenarios de trabajo donde se
requiera cuantificar rápidamente las dosis involucradas en los procedimientos llevados a cabo
[35]. En otras partes del mundo el uso de este sistema dosimétrico es limitado, ya que el costo
del mismo es mucho mayor que su contraparte pasiva [35].

3.9.1 Dosímetro Thermo-Scientific EPD-MK2+

El dosímetro personal electrónico Thermo Scientific modelo MK2+, Figura

2.11, está equipado con tres detectores activos de diodos de silicio con sus respectivos
filtros. Cada detector alimenta una cadena de amplificadores dedicados y circuito de
conteo que permiten medir rayos gamma de baja y alta energía, así como radiación
beta. Los conteos registrados por cada cadena de detectores se procesan a través de un
algoritmo, el cual calcula y brinda las dosis asociadas de dos magnitudes
operacionales (Hp (10) y Hp (0.07)). Además posee un sistema de alarma sonora y
lumínica la cual se activa cuando detecta dosis altas. Una de las expectativas de usar
este sistema dosimétrico es precisamente la reducción de las dosis, ya que el sistema
de alarma, alerta al trabajador cuando la dosis acumulada y/o tasa de dosis superan
ciertos límites, ayudándolo a optimizar aún más su trabajo.

Figura 19
EPD Thermo Scientific modelo MK2+.

68
 Figura 20

Algunas especificaciones técnicas brindadas por el fabricante

 Sensible a radiación X, gamma y beta

 Lectura directa de dosis equivalente Hp(10) [profunda/cuerpo entero] y Hp(0.07)

[superficial/piel]

 Unidades de visualización: Sv, mrem o cGy

 Resolución de dosis que muestra en pantalla: 1µSv (0.1 mrem), hasta 10 Sv.

 Respuesta Energética: Fotones, Hp(10): ±50% para 15 keV a 17 keV; ±20% para 17
keV a 1.5 MeV; ±30% para 1.5 MeV a 6MeV (todo referenciado a 137Cs) Fotones,
Hp(0.07): ±30% para 20 keV a 6 MeV; ±50% para 6 MeV a 10 MeV (todo
referenciado a 137Cs).

 Respuesta angular: Hp(10) para 137Cs ±20% hasta ±75°.

 Precisión: Hp(10) para 137Cs ±10%; Hp(0.07) para 90Sr/90Y ±20%

3.10. Intercomparación dosimétrica

El Organismo Internacional de Energía Atómica (IAEA) conjuntamente con el Grupo

Europeo de Dosimetría de la Radiaciones (ERAUDOS), llevaron a cabo una
intercomparación entre dosímetros activos. Las irradiaciones y las lecturas fueron realizadas
por dos laboratorios de calibración acreditados en Bélgica y Francia y el Laboratorio
Estándar Francés. La mayoría de las pruebas que realizaron están basadas y descritas en dos
estándares internacionales aceptados (IEC61526 y IEC61283). Los autores exponen un gran

69
número de estándares y normas para la protección contra las radiaciones y los objetivos de
vigilancia individual, pero que a los efectos de la intercomparación la IEC 61526 [36] es de
gran importancia para las características del campo de irradiación y los procedimientos de
calibración. Esta norma aplica a (IEC 61526: 2005. Instrumentación para la protección contra
las radiaciones - medición de los equivalentes de dosis personales Hp (10) y Hp (0,07) para
radiaciones X, gamma, neutrones y beta - medidores y monitores de dosis personales de
lectura directa y dispositivos de advertencia personal). Adicionalmente, evaluaron la
respuesta de cada dosímetro en campos mixtos de trabajos simulados (rayos X pulsados y
mezcla de gamma/rayos X) [37].

A continuación se muestran los resultados obtenidos para el caso particular del

dosímetro EPD-MK2.3 para Hp(10) y Hp(0.07) respectivamente, Figuras Nº 21 y 22 :

Figura 21
Curva de trompeta “trompet curve” para EPD-MK2.3, para Hp(10)[37].

70
Figura 22
Curva de trompeta “trompet curve” para EPD-MK2.3, para Hp(0.07)[37].

En la discusión de estos resultados exponen lo siguiente:

En cuanto a las pruebas de rendimiento de simulación en el lugar de trabajo, el

dosímetro MK2.3 mide satisfactoriamente en un campo mixto de energía de fotones (80 kvp
y 137Cs). La respuesta del dosímetro está dentro de los límites de la curva de trompeta para
la radiación de fotones y beta. Este dosímetro cumple con los requisitos de la prueba
correspondiente al estándar IEC 61526 para la radiación de fotones penetrantes y no
penetrantes (20 keV a 1.5 MeV) y para la radiación beta [37].

3.11. Comparación de las características y rendimiento de los dosímetros personales

testeados.

3.11.1 Respuesta de los dosímetros

Se evaluaron la respuesta de los dosímetros cuantificando la magnitud Hp(10)

para haces de fotones. A continuación se muestran los resultados correspondientes a la

irradiación con fuente de 137Cs, ya que esta responde a los intereses de esta tesis.

Para el caso del dosímetro EPD MK2.3 la respuesta estuvo dentro del 5%, Figura Nº

23.
71
Figura 23
Respuesta de los dosímetros para 137Cs, magnitud Hp(10)[37]

3.11.2. Respuesta Angular

Evaluaron la respuesta angular de los dosímetros participantes para ángulos de

45°y 60° frente a una fuente de fotones de 137Cs, midiendo la magnitud operacional
Hp(10). Exponen, que todos los dispositivos presentan una respuesta angular
satisfactoria, Figura Nº 23 [37].

Figura 24

Respuesta angular relativa Hp(10) para 137Cs [37].

3.11.3. Fluctuaciones estadísticas de las dosis medidas

En la siguiente se muestran los resultados de repetitividad obtenido por los

autores, Figura Nº 1 .

72
Figura 25
Repetitividad para Hp(10), para 137Cs [37]

Los dosímetros fueron probados para una dosis equivalente personal Hp(10)
de 100µSv para 137Cs. Todos los dosímetros presentaron una fluctuación estadística
muy por debajo del límite del estándar IEC 61526 5% [37].

3.11.4. Respuesta para campos mixtos en términos de Hp(10)

Los autores explican que la respuesta de los dosímetros en campos de

radiación mixtos no está detallada en el estándar ICE 61526. Sin embargo, todos los
dispositivos muestran un resultado satisfactorio para los campos de fotones mixtos
probados (N-80 + 137Cs), Figura N°27

73
Figura 26
Respuesta de los dosímetros para haces mixtos de fotones (N- 80 + 137Cs) [37].

A continuación, se exponen las conclusiones a las que arribaron los autores a partir de
los resultados de la intercomparación:

Los resultados de la intercomparación muestran que el rendimiento dosimétrico en

general de los dosímetros activos evaluados es comparable al rendimiento de los sistemas
dosimétricos pasivos estándar (excepto para radiación de baja energía de fotones y beta). La
precisión en radiación de fotones de referencia, la reproducibilidad y repetitividad de las
mediciones son mejores que en la mayoría de los dosímetros pasivos. Sin embargo, el estudio
destaca que no todos los dispositivos han sido diseñados para cualquier campo de radiación y
que el usuario final debe tener en cuenta al menos la información sobre dosis equivalente y
los rangos de energía involucrados en el lugar que será usado el dosímetro [37].

74
 CAPITULO IV

METODOLOGIA Y PARTE EXPERIMENTAL

4.1. Materiales

3.1.1. Reactivos

 Agua enriquecida 18-O

 Agua O-16
 Hidrogeno Grado 6
 Helio grado 6.5
 Cassette de FDG
 Módulo FASTLAB
 Cassette para la producción de FDG
 Frasco de vidrio de 500 mL
 18F
 Computadora personal con el programa de síntesis

4.1.2. Laboratorio/Equipos

 Ciclotrón PETtrace (Sistemas conexos)

 Chiller
 Compresor
 Sistema de Ventilación y Aire Controlado.
 Mesadas de trabajo
 Caja de almacenamiento de viales, tapones y precintos
 Celda de Producción
 Panel digital de control de celda
 Sistema de inyección/extracción de aire
 Sistema electrónico
 Sistema eléctrico
 Sistema mecánico
 Sistema de Nitrógeno 6-8 bar
75
  Sistema de aire comprimido 6-8 bar
 Módulo de síntesis FASTlab
 Sistema PC
 Línea de transferencia de 18F del ciclotrón de la celda
 Monitor de radiación GM
 Celda de Fraccionamiento y Precamara
 Sistema de Inyección y extracción de aire
 Líneas de transferencia de 18F-FDG de la celda de producción a la de
Fraccionamiento.
 Dispensador Timotheo
 Sistema PC-PLC
 Bomba peristáltica
 Calibrador VDC- Cámara de Ionización.
 Pre-cámara -80 a -130 Pa.
 Cassette de FDG 01 kit
 Kit de Thimotheo
 Agua estéril 20G x 31/2(aguja de punción lumbar)
 Cloruro de sodio 0.9% incoloro
 Viales incoloro tipo I estériles de 10 ml
 Viales de 20 Ml

A. CONDICIONES PREVIAS

 Temperatura del agua del Chiller: entre 8ºC y 10ºC

 Temperatura del agua de enfriamiento en el Secundario: entre 18ºC y 22ºC
 Presión Aire Comprimido: entre 6 y 8 psi
 Nivel de Vacío en stand by: entre 1.2 x 10-7 mbar y 4.8 mbar

B. PRECAUCIONES

 Verificar el nivel de Agua de O-18

 Verificar el nivel de Agua de O-16
 Seguir el protocolo de cierre del Bunker (accionar los dos interruptores antes
del cierre de la puerta del Bunker).

76
  Cerrar la puerta del bunker.

C. ACCIONES

 Encender la PC Master
 Ingresar al software para poner en condiciones de funcionamiento al Ciclotrón.
 Iniciar el Start Up para Protones.
 Ingresar a TARGET y escoger el Target a usar (1 ó 4) e iniciar el llenado con
H218O para Producir 18F
 Una vez lleno el Target salir de la página.
 Ingresar a Producción e ingresar los datos de tiempo y de corriente para iniciar
la Irradiación
 Programar la corriente (uA) del “Blanco” y el tiempo (minutos) de acuerdo a
la cantidad de Ci solicitados por el Laboratorio de Producción.
 Iniciar “Start Irradiation”.
 Antes de concluir con la Irradiación llamar y coordinar con el personal de
4Producción a cuál de las Celdas Calientes se va a enviar.
 Seleccionar en el “Target Switch” la Celda a la cual se enviará el 18
F
producido.
 Llamar a Producción antes de finalizar la Irradiación para que aprueben el
envío 18F.

4.2. Metodología

3.2.1. Producción de 18F flúor

En este capítulo se presentan instrucciones para realizar la producción de 18F

flúor Condiciones operativas y consideraciones de 18F. HYT. Gen II y Nb 25

CONDICIONES PREVIAS

 El personal debe estar calificado, entrenado y capacitado en la operación del

recinto de producción de 18F-FDG y del módulo FASTlab para la producción
de radiofármacos, y licenciado por la Autoridad Nacional competente, para
llevar a cabo el procesamiento radioquímico en mención.
 Orden de Producción, según RE-014-PR.

77
  Registro de Producción 18F-FDG RE-001-PR.
 Celda Estanca de Producción con 75 mm de espesor de plomo, habilitado, con
sistema de inyección y extracción de aire filtrado, limpio, sanitizado, listo para
su uso y con despeje de línea.
 Realizar y/o verificar el despeje de línea del interior de la celda de producción.
 Verificar la limpieza del área supervisada.
 Verificar que el módulo FASTlab esté encendido y correctamente conectado a
la PC.
 Verificar que la presión de la celda esté en -100 Pa.
 Verificar que el suministro del nitrógeno y del aire comprimido al módulo
FASTlab estén entre 6-8 bars.
 Verificar que la línea de transferencia que va desde el ciclotrón al módulo
FASTlab esté conectado correctamente.
 Verificar que el frasco de desechos líquidos esté conectado a los conectores
correspondientes en la parte posterior del módulo FASTlab.
 Verificar la disponibilidad de insumos y materia prima.
 Verificar que el nivel de radiactividad del frasco de desechos líquidos esté por
debajo de los límites permisibles.
 Verificar que la línea de transferencia del 18F-FDG en el recinto de envasado
esté conectada a un vial estéril de 25 mL.
 Los sistemas de monitoreo radiológico deben estar en plena operatividad en
todo momento.
Figura 27

78
79
Figura 28
Celda para dos módulos de síntesis de 18F-FDG

.3. Desarrollo Experimental

Inicio del software FASTlab

En el escritorio de Windows, hacer doble clic en el icono FASTlab Multitracer situado en el

escritorio del equipo (Fig. 1)

Figura 29
Inicio de Fastlab Multitracer

Fuente: Manual de FASTlab Synthesizer

En la pantalla frontal seleccionar el radiofármaco a procesar en el menú desplegable, luego

hacer clic en el botón Start Operation. (Fig. 2)

80
Figura 30
Sintesis y Purificaciòn

Fuente
En la siguiente ventana introducir las credenciales predeterminadas:

Login Name: Admin

Password: admin

Luego hacer clic en el botón Iniciar Sesión, Fig. (3)

Figura 31
Sofware de Fastlab GE Healthcare

Fuente: Manual de FASTlab Synthesizer

81
En la siguiente ventana pulse sobre la imagen del sintetizador FASTlab para iniciar la
síntesis. (Fig. 30)

Figura 32

Imagen de inicio de sofware para realizar la producciòn

.Fuente: Manual de FASTlab Synthesizer

En la ventana principal pulse clic en el botón Start procedure para el Procedimiento de

Síntesis. Fig.31.

Figura 33

Procedimiento de sisntesis

Fuente: Manual de FASTlab Synthesizer.

82
En la siguiente ventana pulse el botón Start test para la Prueba del FASTlab. Fig. Nº 32

Figura 34
Start Test

Fuente: Manual de FASTlab Synthesizer

En la siguiente ventana pulse el botón Start test para la Prueba del FASTlab. Fig.Nº 33.

Figura 35
Presion de Regulaciòn

Fuente: Manual de FASTlab Synthesizer

83
Instalar el cassette según IT-006-PR, el equipo lee automáticamente el código de barras, el
software controla el cassette correspondiente. Fig. Nº 2

Figura 36

Clamp! Clamp!

Figura 37
FASTLab 2 equipado con casete FDG DUO De ejecución doble

Fuente: imagen de cortesía de GE Healthcare

Instalar el cassette según IT-006-PR, el equipo lee automáticamente el código de barras, el

software controla el cassette correspondiente. Fig. Nº 3

84
Figura 38
IT-006-PR

Fuente: Manual de FASTlab Synthesizer

Verificar la lista (CHECKLIST) de los elementos que tienen que ser controlados y luego

hacer clic en el botón Continue para continuar con el proceso. Fig. Nº 36

Figura 39
CHECKLIST

Fuente: Manual de servicio Fastlab Synthesizer

Comunicar al operador del Ciclotrón para que transfiera el 18F del ciclotrón a la celda
de producción. Finalizada la transferencia del 18F hacia la celda (2 min. aproximadamente)
hacer clic en el botón Activity received para dar inicio a la síntesis de 18F-FDG. Fig.Nº 37.

85
Figura 40
Sintetizador de produccion de 18F-FDG

Fuente: Manual de servicio Fastlab Synthesizer

Finalizado el proceso de síntesis del 18F-FDG, hacer clic en el botón Ready to transferTracer
para transferir el radiofármaco hacia la celda de fraccionamiento en la cual el producto es
recepcionado en un vial estéril de 25 mL. Fig. 18.

Figura 41
Ready to transferTracer

Fuente: Manual de FASTlab Synthesizer

86
Una vez que el 18F-FDG es transferido completamente a la celda

Figura 42
Reporte de Sintesis

Fuente: Manual de FASTlab Synthesizer

Figura 43
DEE Ciclotron

Fuente: Propia

87
4.4. Preparación

Los procedimientos que deben llevarse a cabo antes de ejecutar una producción de
flúor 18F- incluyen los siguientes:

 Compruebe la conexión de las salidas de gases y líquidos residuales.

 Gas residual radioactivo

 Conecte siempre el conducto de salida de gas residual y las botellas de residuos de la

unidad de recepción (FASTlab, TRACERlab FX C Pro, TRACERlab fx Mel etc.) a un
sistema de residuos de gases radioactivos.

 Prepare el TRACERlab/unidad de recepción

 Preparar el TRACERlab según las instrucciones que se indican en la documentación

de TRACERlab correspondiente. Si dispone de otra unidad de recepción, consulte la
documentación de dicha unidad de recepción para obtener instrucciones sobre la
preparación.

4.5. Líquidos radioactivos

 Utilice siempre guantes y gafas de protección cuando manipule el sistema de blancos

18
F-.

 Compruebe el nivel del agua del blanco en las botellas de almacenamiento de agua.

 Antes de iniciar un ciclo de producción, compruebe que las botellas de

almacenamiento de agua en el dispositivo de llenado del blanco líquido (LTF)
contengan suficiente agua para llevar a cabo la producción.

 Botella superior: Agua 16O. Botella inferior: Agua 18O.

 Para reemplazar las botellas de almacenamiento de agua.

88
 4.6. Producción de F18
Tabla 5
SOP para la producción de isótopos 18F-
Tiempo habitual Corriente de haz
Acción Medios del blanco Nota
(min) común (A)

Irradiación H216O 10 25
1
previa

Blanco vacío H216O 3 - 2

Producción H218O 60-120 35-40(HYT)

principal de
isótopos 40-60(Gen II)

50-70 (Nb 25)

Entrega de 18F- H218O 3 - 3

Llene con H216O 3 -

H2(16)O
4
Blanco vacío H216O 3 -

Banco seco He 15 - 5

1. Antes de la primera producción de isótopos F del día, se debe llevar a cabo una
18 -

irradiación con agua H216O. este procedimiento proporciona el acondicionamiento

necesario del blanco antes de la producción de isótopos 18F-
2. Compruebe el tiempo de transferencias y preferentemente el contenido de isótopos
(mCi) para obtener información con respecto al funcionamiento y al estado del
sistema. El incremento de los tiempos de transferencia es un signo típico de un filtro
obstruido o de una línea de transferencia deteriorada. Utilice las cifras registradas con
la nueva línea de transferencia y el nuevo filtro del blanco como referencia para
realizar el cálculo.
3. Compruebe el tiempo de transferencia y el contenido de isótopos (mCi).

89
 4. Mediante esta acción, se eliminará la actividad residual y otros agentes del blanco, del
filtro del blanco, de las válvulas y de la línea de transferencia, que deterioran las
propiedades del material.
Esta operación debe realizarse lo antes posible después de la entrega.
El enjuague prolonga la vida útil del blanco y de la línea de transferencia.
La cantidad de actividad residual en el agua de enjuague brindará información importante
acerca del estado del blanco.
5. La acción de secado elimina posibles gotas de agua residuales y otros agentes del
blanco, del filtro del blanco, de las válvulas y de la línea de transferencia:
 Irradiación previa y vaciado del blanco
 Antes de la primera producción de isótopos 18F- del día, se debe llevar a cabo una
irradiación previa con agua H216O. Este procedimiento proporciona el
acondicionamiento necesario del blanco antes de la producción de isótopos 18F-.
 En el menú PETtrace, colocar en Mantenimiento.
 Colocar en Target (blanco) y seleccione el blanco adecuado (Target F para el
blanco 18F- estándar o Target+ para HYT, Gen II o Nb 25).
 Se visualiza la ventana Maintenance Process (Proceso de mantenimiento) para este
blanco.

Figura 44

Ventana de mantenimiento para los blancos 18F- HYT, Gen II o Nb 25

Fuente: Elaboración Propia.

90
 En el Target(s) (BIanco/s) y seleccione Fill with H2160 (Llenar con H2160).
 Una vez finalizado el llenado, cierre la ventana.
En el menú PETtrace. Se coloca en Producción seleccione la producción F que
18 -

realizará.

Se visualizan la ventana Operator signature Firma del operador y la ventana Media

supply Suministro de medios.

 En la ventana Operator signature Firma del operador ajuste la corriente a 25 A, la

hora en 10 minutos y regístrese. Se visualiza la ventana Tracer Production
Producción de trazadores
 Start Irradiation iniciar irradiación cuando el botón esté activo.
 Para vaciar el blanco:

 Asegúrese de que las válvulas de cambio estén en la posición correcta para dirigir la
salida hacia el sistema de residuos.

 Delivery (Entrega) (por lo general transcurridos 10 minutos).

 Una vez finalizada la entrega, el sistema está listo para la producción principal de
isótopos.
 Seleccione la producción. En el menú PETtrace, colocar en Producción seleccione el
blanco 18F- apropiado.

Si, por algún motivo, el archivo de licencia se ha dañado o está defectuoso (error de
sintaxis, clave equivocada, no se encuentra el archivo), se mostrará un mensaje de
error. No obstante, aún se puede realizar la producción de PETtrace F con una
18 -

corriente máxima de 40 A.

a. Introduzca su firma y contraseña en la ventana de Operator Signature Firma del

operador y poner OK

91
Figura 45
Operator Signature

Fuente: Elaboración Propia

La corriente máxima del blanco 18F- es determinada por la tecla de software instalada. Si se
Ingresa una corriente mayor a la especificada, se visualizará un mensaje. La corriente se
ajusta al máximo valor según la licencia del usuario.
Figura 46
Licencia de blanco 18F

92
 b. Se visualiza la ventana Tracer Producción de trazadores para 18F-

Durante el llenado del blanco, la presión del blanco debe aumentar

aproximadamente 1 bar para el blanco HYT y levemente más para los blancos

Gen ll y Nb 25 antes de aplicar una presión elevada (como muestra el indicador

PTF). El aumento de la presión indica que el blanco se ha llenado de agua.

Figura 47

Ventana de producción de trazadores para los blancos 18F- HYT, Gen II o Nb

Fuente. Elaboración Propia

93
 
Inicie la irradiación


Entrega de 18F-

Detener la irradiación por medio de Delivery Entrega Finalizar la producción en

página.

 Fin del proceso

4.7. Procedimientos después de la producción

4.7.1 Enjuague del blanco

El enjuague del blanco debe realizarse lo antes posible después de la entrega.

Se divide en dos pasos: llenado y vaciado del blanco.

4.7.2 Llenado del blanco

En el menú Mantenimiento, colocar en Target Blanco y seleccione el blanco

apropiado Target F para el blanco 18F- estándar o Target+ para los blancos HYT, Gen
Il o Nb 25.

Se visualiza la ventana de Mantenimiento del blanco.

 Colocar en Target(s) (Blanco/s) y seleccione FilI with H2160 Llenar con H2160.

Figura 48

Ventana de mantenimiento para los blancos 18F-HYT, Gen II ó Nb 25

94
Fuente: Elaboración Propia

4.7.3. Blanco vacío

 Asegúrese de que las válvulas de cambio estén en la posición correcta paro

dirigir la salida hacia el sistema de residuos.

 También en la ventana Mantenimiento del blanco, hago clic en Targets

Blancos y seleccione Empty Target Vaciar el blanco.

4.7.4. Blanco seco

En el menú Maintenance Target Mantenimiento del blanco, colocar los

Target(s) Blancos y seleccione Dry target Secar el blanco.

4.7.5. Rutinas generales posteriores al procesamiento

Condiciones operativas y consideraciones acerca de 18F- HYT, Gen II y Nb 25

Condiciones de funcionamiento

 Presiones de helio. El 18F- HYT (blanco de alto rendimiento), el Gen II y el Nb

25, funcionan con una presión alta aplicada cuando el haz está encendido:

 Ajuste de alta presión, de la botella (He): de 430 a 460 psi (de 29,7 o 31,7 bar)
El sistema además dispone de un sistema de presión baja empleado durante el
llenado y el vaciado y para el mantenimiento del blanco en espera:

 Ajuste de presión baja, que se ajusta en un regulador pequeño en el LTF (He):

de 60 a 70 psi (de 4,1 o 4,8 bar)

La presión del blanco debería aumentar aproximadamente en 8 psi para el

blanco HYT y 12 psi para los blancos Gen II y Nb. 25 por encima del ajuste de
presión baja después de llenar el blanco. Esto se debe al agua del blanco que entra en
el blanco y por lo tanto aumenta la presión con V1 cerrada en el LTF.

Si el sistema no detecta el aumento de la presión como suficientemente alto,

mostrará un mensaje de error. Probablemente esto se debe a uno o dos frascos de

95
 agua vacíos o casi vacíos en el LFT. Una vez llenado el blanco, se aplica la alta
presión en forma constante.

El helio a alta presión se conecta al LTF mediante una válvula de aguja

ajustable (restricción del flujo) para evitar aplicar la alta presión de manera demasiado
abrupta sobre el blanco.

 Corriente de haz

La máxima corriente de haz para HVT, Gen II y Nb 25 es superior a la corriente del

haz estándar del sistema. Esto se consigue principalmente mediante la utilización de
Helio a alta presión durante el bombardeo que aumenta la temperatura de ebullición
del agua y hay un enfriamiento eficiente.

La corriente máxima del haz es de 30 uA para un blanco 18F_, 40 uA para un blanco

HVT, 60 uA para un blanco Gen II y 70 uA para un blanco Nb 25, manteniendo una
salida elevada, así como una calidad de la actividad producida.

Un sistema de alto rendimiento (HVT), Gen II o Nb 25 tiene uno tasa de producción

equivalente a un rendimiento por saturación de aproximadamente 200 mCi/pA. Tener
en cuenta que el rendimiento por saturación mencionado requiere que el medio del
blanco sea enriquecido al menos en un 98% de H2180.

 Volumen del blanco

Es importante llenar el blanco con la cantidad correcta de agua. Para comprobarlo,se

usa el Procedimiento de acondicionamiento para blancos líquidos (13N, 18F-, 18F-
HYT, 18F- Gen II, 18F- Nb 25). Asegúrese de que se obtenga el: valor especificado.

Si el blanco contiene una cantidad de agua insuficiente cuando se irradia, el haz

pasará sobre el nivel del agua y dañará el cuerpo de plata o del niobio.

La vida útil del blanco depende en gran medida de la calidad del agua enriquecida,
H2180. Se recomienda usar siempre agua dulce suministrada por un proveedor
calificado con buenas referencias para este tipo de aplicación.

96
El agua de alta calidad debe presentar una baja conductividad, preferiblemente por
debajo de 5 pS/cm.

La corriente del blanco empleada afectará la vida útil del blanco. Por lo tanto, no
utilice una corriente del blanco superior a la necesaria para producir lo actividad
previsto. Por lo general, no vale la pena compensar una tendencia negativa de las
salidas del blanco con corrientes de haz más elevadas.

Figura 49

Tracer Lab. Para produccion de 18F-FDG

Fuente: Elaboración Propia

97
PANEL DEL BLANCO

EL panel del blanco contiene las válvulas y tuberías necesarias para el control del
flujo de gases y líquidos hacia los blancos de 11 CO2, 18F2
Características. - El ciclotrón consta de dos placas semicirculares huecas, llamadas
Dees a las cuales se le hace el vacío, que se montan con sus bordes diametrales adyacentes
dentro de un campo magnético uniforme que es perpendicular al plano de las placas. A dichas
placas se le aplican oscilaciones de alta frecuencia que producen un campo eléctrico en la
región diametral entre ambas.
Las partículas cargadas positivamente se inyectan inicialmente en la D1 con una
velocidad pequeña procedentes de una fuente de iones próxima a la región diametral. Se
mueven en una semicircunferencia en D1, debido a la acción del campo magnético, y llegan
al hueco entre D1 y D2 (región diametral) al cabo de un tiempo 1/2 T.

Figura 50

Agua enriquecida en 018 marca Rotem

Fuente: Elaboración Propia.

98
A.- PROCESO DE PRODUCCION DE 18F

1. Generalidades

El radionúclido 18F se produce bajo la forma de iones fluoruro por bombardeo de agua
enriquecida [18O - agua] con protones acelerados. Por lo general, la cantidad del blanco
[18O -agua] empleado varía de 2.5 ml a 5 mL.

El tiempo de bombardeo es de hasta dos (2) horas. La energía de los protones que
inciden oscila de 8 a 17 MeV. La actividad de 18F recuperado es por lo general entre 600
y 15 000 mCi (20 y 740 GBq).

2. Pasos preliminares
o Verificación y recarga de agua enriquecida (H218O)
o Verificar la presión en balón de gases de Hidrogeno, Nitrógeno y Helio
o Verificar el funcionamiento de la radiofrecuencia
o Verificar el funcionamiento del magneto
o Verificar el funcionamiento del alto vacío
o Verificar las temperaturas del Chiller y del Secundario (Intercambiador de calor).
o Verificar la temperatura y Humedad Relativa dentro del Bunker
o Verificar el flujo del agua de enfriamiento.
o Verificar la presión del aire comprimido.
o Registrar los datos en la hoja de reporte diario.
o Pantalla Principal - Control del Haz - Parámetros.
Vacío
Tipo de Partícula
Magneto
Radiofrecuencia
Fuente de Corriente del Haz en el Target a utilizar

99
4.8. Radioquímica

4.8.1. Carga del módulo de síntesis de la 18F-FDG

La reacción orgánica para la obtención de la 18

F-FDG se llevó a cabo en el
módulo de síntesis Thimoteo, Este set módulo de reactivos y columnas se observa en
la Figura 48.

1a cual se acopla a el set de bombas y reactor Figura 48 no es reutilizable, ya

que el mismo se produce de acuerdo a requerimientos GMP (del inglés Good
Manufactured Practice) y contiene los reactivos necesarios para la síntesis, los cuales
han sido esterilizados en autoclaves antes del sellado, no contiene el precursor triflato
de manosa. Además, ambos sets se encuentran dentro de una celda blindada que
provee el blindaje necesario para la protección del operador, con una puerta de acero
con interior de plomo, por la cual se puede tener acceso visual mediante un vidrio
plomado. A su vez, la celda se encuentra dentro de un área que cumple las
condiciones reglamentarias para ser un área estéril (Clase 6 ISO 14644-1, para
partículas entre 0,5 y 5,0 μm), ello incluye la purificación del aire ambiental mediante
filtros esterilizantes tipo HEPA, (del inglés High Efficiency Particulate Air). El flujo
de productos y de personal se realiza a través de cierres herméticos puertas
herméticas, transfers, etc, el personal que ingresa al sector es solo personal autorizado
y al hacerlo se coloca ropa de trabajo adecuada (cubre zapatos, bata, cofia, barbijo,
guantes descartables), además el ambiente es estéril está sobrepresión con respecto al
exterior, para evitar el ingreso de biocarga.

Figura 51

Set de reactivos y columnas de purificación, bombas y reactor, con set de reactivos y

columnas acoplado

100
 Fuente: Propia

Se procede a cargar el módulo de radiosíntesis con los reactivos que intervienen en la

reacción:

 Solución Cryptand (Kriptofix 222)

 Agua ultra pura para síntesis

 Acetonitrilo

 Triflato de manosa

 Hidróxido de sodio

Luego se procede a la activación de las columnas cromatográficas intercambiadoras de iones

que van a intervenir en la purificación del 18F en forma aniónica obtenido en el ciclotrón y del
producto final 18F-FDG respectivamente. Las columnas utilizas son:

 Columna QMA ( del inglés Quaternary ammonium anion exchange, Sep Pak® Plus)
 Columna C18 (Sep Pak® Plus)
 Columna Alúmina B (Sep Pak® Plus)
 Columna Sample Prep SCX (Solid-Phase Extraction Products)

Figura 52
Panel de Control de Bombardeo de 18F

101
4.9. Control de calidad de F18 FDG

4.9.1. Desarrollo de la síntesis

La síntesis se llevó a cabo colocando el set-módulo de reactivos y columnas en

el set de bombas y reactor. Primeramente se realizó una revisión de las condiciones
de las bombas (presión y temperatura). Se desarrolló la reacción bajo las condiciones
de temperatura y presión adecuadas, las cuales fueron monitoreadas por el software
que viene integrado al módulo en su conjunto y que permite controlar el proceso. Una
vez consumidos los reactivos que intervienen y obtenerse el producto final, se
conduce el mismo hasta otra celda, donde al culminar el traslado de 18
F- FDG
obtenida en el proceso de reacción química y de purificación, se extrae unas 2 ml
desde el vial con el objetivo de realizar los controles de calidad obligatorios y
mandatorios por la OTAN y la Digemid para la el control de calidad del producto
final.

4.9.2. Controles de Calidad

Los controles de calidad se llevaron a cabo basándonos en la monografía de

F-FDG de la farmacopea USA [38] específica para 18F-FDG. El primer control de
18

calidad realizado fue el visual, la observación se realiza a través del vidrio plomado de
la celda

102
4.9.2.1. Evaluación del pH. El pH se midió tomando 3µL de la muestra del
producto final y agregándola sobre papel indicador de pH (Merck, Alemania)
(Rango de aceptación 4.5-8.5)
4.9.2.2. Evaluación de la integridad del filtro. El producto final es filtrado a
través de una membrana de 0.22µm de tamaño de poro. Este sistema de
filtrado constituye el principal método de esterilización del producto final, ya
que el mismo permite eliminar bacterias y microorganismo que llegara a tener.
Para realizar la evaluación de la integridad de la membrana filtrante se procede
a realizarle el ensayo de punto de burbuja, el cual se realiza aplicando aire
presurizado a la membrana.
4.9.2.1 Evaluación de la integridad y pureza radioquímica R-TLC usando
EZ-scan del producto final.
Prepare las tiras R-TLC.

Cortar una placa de gel de sílice en tiras de 2 x 10 cm. Con lápiz, dibuje líneas
ligeras a 10 mm y 90 mm.

Guarde las tiras en un recipiente de vidrio cubierto.

Prepare la fase móvil de R-TLC y el tanque de desarrollo

Mida 45 ml de acetonitrilo en un cilindro graduado. Agregue 5 ml de agua de

grado reactivo y mezcle bien.

Guarde la fase móvil en un recipiente de vidrio sellado. Etiquete el contenedor

RTLC Mobile Phase con el número estándar, la fecha de preparación, la fecha
de vencimiento y las iniciales del analista. No usar más de 7 días después de
la preparación. Registre la información adecuada en el registro estándar.

Vierta la fase móvil en la cámara de desarrollo R-TLC. La profundidad no

debe ser superior a 5 mm. Cubre la cámara.

Factor de retención (Rf) de la 18FDG.

Calcule el (Rf) de la 18FDG utilizando la fórmula indicada en la Hoja de

resumen de datos y los tiempos de retención en el informe de prueba. Registre
el resultado en el Resumen de datos de RTLC.

103
 Calcule el Rf del estándar FDG.

Retire la tira del escáner de tiras y sumérjala en una mezcla 90:10 de metanol
y ácido sulfúrico. Retire y seque al aire la tira. Calentar con cuidado la tira
pasando la pistola de calor lentamente a través de la tira hasta que aparezca el
punto estándar.

Con una regla, mida la distancia que recorrió el punto estándar desde el origen
y calcule el Rf usando la fórmula, distancia recorrida por el punto estándar
dividida por la distancia recorrida por el frente del solvente.

Calcule el % de diferencia entre el Rf del estándar FDG y el de la muestra de

prueba y registre el resultado en el Resumen de datos.

((Test Sample Rf – Standard Rf)/ Standard Rf ) x 100

Determinar la pureza radioquímica de la muestra de prueba del producto final.

En la impresión de RTLC, el porcentaje de área se registra debajo del
cromatograma. Registre el porcentaje de área de la 18FDG en el resumen de
datos.

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

El Rf del producto final debe ser igual al Rf del estándar dentro de ± 10%.

La pureza radioquímica no debe ser inferior al 90 %, es decir, el porcentaje

de área de 18FDG debe ser > 90 %.

4.9.2.4. Evaluación de la pureza radionucleica. La pureza radionucleica del

producto final se determinó calculando el período de semidesintegración del mismo.
Para ello se midió la concentración de actividad de una alícuota en el calibrador de
dosis (Capintec, USA) para un determinado margen de tiempo. Luego por medio de la
ley de desintegración radiactiva se calcula el T1/2.

4.9.2.5. Determinación de Kriptofix 222. Con el objetivo de determinar

cualitativamente la presencia de Kriptofix 222 en el producto final, se desarrolló la
metodología descrita en la Farmacopea USA [38]. La cual describe un método
cromatográfico de capa delgada, donde se utiliza como fase estacionaria papel TLC

104
 (SG), y como fase móvil metanol: hidróxido de amonio al 30 % (9:1) (v:v).
Brevemente, se puntearon 2µL de la muestra a 2cm de la parte inferior de la tira
(8x1cm). En otra tira se punteo 2µL de solución patrón de Kriptofix 222 de
concentración 50µg/mL. Luego se procede al revelado de ambas tiras en un ambiente
de iodo, contenido en un frasco sellado y alejado de la luz.

3.9.2.6. Determinación de solventes residuales. Durante la síntesis intervienen

diferentes sistemas de solventes orgánicos, como por ejemplo el acetonitrilo. La
determinación de los mismos se realizó en un cromatógrafo de gases marca auto
sampling Se inyecta una alícuota en el mismo y se procedió al análisis de la misma
separando y cuantificando cada solvente presente.

Estandarice el ensayo realizando 3 inyecciones de estándar de GC

NOTA: Para instrumentos equipados con un sistema de autoinyección/muestreador

automático.

Enjuague bien la jeringa de cromatografía GC-Standard con agua HPLC y bombee el embolo
para expulsar toda el agua.

Extraiga 1 ul de aire, seguido de 1 ul de la solución estándar de GC, seguido de 1 ul de aire

en la jeringa de cromatografía. Limpie la solución del exterior de la aguja. Verifique que el
volumen del líquido sea precisamente de 1 L y que no haya burbujas de aire en el líquido.

Inserte la aguja de la jeringa en el puerto de inyección, presione el émbolo para expulsar la

solución estándar, retire la aguja de la jeringa del puerto de inyección y luego presione el
botón de inicio en el GC. El proceso de inyección no debe durar más de 2 segundos.

Llene el vial de muestra automática con una cantidad suficiente de Solución estándar.
Recomendado para llenar el vial al 50% de su capacidad como mínimo. Omita este paso si
utiliza la inyección manual.

INICIE EL CROMATÓGRAFO

105
Permita que se complete la adquisición de datos. Revise el informe y los datos del
cromatograma para asegurarse de que los picos de etanol y acetonitrilo estén integrados
correctamente y se notifiquen en el resumen de datos. Nota: puede aparecer un pico en el
cromatograma en cada región de interés marcada; etanol y acetonitrilo. Ajuste los parámetros
de integración si los picos esperados no se integran o si se integran los picos de ruido.

Rechazo de área: disminuya el rechazo de área para reconocer picos con áreas más pequeñas,
aumente para rechazar picos con áreas más grandes.

Rechazo de altura: disminuya el rechazo de altura para reconocer picos con alturas más
pequeñas, aumente para rechazar picos con alturas más grandes.

Imprima el informe del cromatograma e indique el número estándar, la fecha y las iniciales
del operador. Registre el tiempo de retención y el área del pico de cada solvente encontrado
dentro de la solución estándar Calcule el tiempo de retención promedio y el área del pico de
cada solvente y registre el resultado en el formulario FQ101.

Registre las concentraciones estándar en g/100 mL en el formulario FQ101.

Determinar los solventes residuales en el producto final.

Repita el procedimiento de inyección en la sección 8.2. usando una muestra de 1 µL del

producto final

Permita que se complete la adquisición de datos.

Imprima el informe del cromatograma e indique la identificación del lote del producto final,
la fecha y las iniciales del operador en el informe. Registre el tiempo de retención y el área
del pico de cada solvente encontrado en el producto final en el formulario FQ101.

Obtenga la resolución máxima, indique la identificación del lote del producto final, la fecha y
las iniciales del operador en el informe. Registre la resolución máxima en el formulario
FQ101.

C product = C standard (Peak Area product / Peak Area standard)

Where C = concentration in g/100 mL

106
Calcule la diferencia porcentual entre el tiempo de retención de cualquier solvente presente
en el producto final y ese solvente estándar utilizando la siguiente fórmula:

% de diferencia = (producto RT – estándar RT)  estándar RT * 100

Donde RT = tiempo de retención en minutos

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

Las áreas/concentración de los picos estándar del solvente (g/100 ml) deben coincidir con los
valores de la tabla de control dentro de  10 %

Los tiempos de retención del estándar y la muestra deben estar dentro de ±10%.

No pueden presentarse picos inesperados en el espectro.

Los solventes residuales por lote deben estar por debajo de los límites establecidos en el QE
SOP correspondiente.

La resolución entre los picos adyacentes debe ser mayor que 1.

Identidad y pureza radionucleídica - T½

PROCEDIMIENTO

Verifique el fondo del calibrador de dosis y ajuste a cero según sea necesario.

Coloque la muestra de prueba (el resto de la muestra de control de calidad después de que se
hayan extraído todas las muestras de prueba) en el calibrador de dosis

Registre la actividad con al menos tres cifras significativas y el tiempo de medición. Dejar la
muestra en el calibrador de dosis.

Registre la actividad con al menos tres cifras significativas y el tiempo de medición después
de que hayan transcurrido aproximadamente 10 minutos desde el primer ensayo.

Repita la medición de actividad después de que hayan transcurrido aproximadamente 20

minutos desde el primer ensayo.

107
Calcule la vida media a partir de los tres intervalos de conteo: primer conteo a segundo
conteo, segundo conteo a tercer conteo y primer conteo a tercer conteo. Promediar los
resultados.

Calcular la vida media;

t½ = (ln2)t  ln(A0/A)

Donde A0 = Actividad Inicial

A = Actividad después de un tiempo

t = tiempo transcurrido en minutos entre dos ensayos

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

Para pasar la prueba de identificación de radionucleidos, la vida media medida debe estar
entre 105 y 115 minutos.

Las actividades incluidas en el cálculo deben tener al menos 3 cifras significativas.

Pureza radionucleídica ACM

El propósito de este documento es proporcionar un procedimiento para la determinación de

la pureza radionucleídica del producto radiofarmacéutico final mediante espectroscopia de
rayos

Preparación de la muestra de ensayo

Agregue aproximadamente 1L de producto final a aproximadamente 3 mL de agua destilada

en un tubo de ensayo.

Mezclar bien.

Extraiga una muestra del producto diluido y colóquela en un tubo de ensayo para contar.

Conteo de muestras

108
Coloque el tubo que contiene la muestra de ensayo en la posición de conteo calibrada en el
protector del detector.

Cuente la muestra durante un minuto en el rango de energía útil de 0,080 a 2,0 MeV,
asegurándose de que el tiempo muerto del analizador no supere el 10 %.

Si el tiempo muerto del analizador es superior al 10 %, realice una dilución adicional de la

solución de prueba (registre la dilución realizada) y prepare una nueva muestra de recuento a
partir de la dilución.

Examine el espectro de rayos γ (sobre el rango de energía útil de 0,080 a 2,0 MeV). Los
fotopicos asociados con la descomposición deben observarse a 0,511 MeV (γ ±) y
posiblemente a 1,022 MeV (pico total). Pueden observarse picos de rayos X a bajas energías.
No pueden estar presentes otros fotopicos.

Obtenga una copia impresa del espectro y una etiqueta con la siguiente información:

Numero de lote

Fecha y hora

Iniciales del operador

Dilución del producto

Adjunte la impresión a los registros de liberación de inyección de producto final.

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN Los fotopicos deben estar presentes a 0,511 MeV y

posiblemente a 1,022 MeV. No pueden estar presentes otros fotopicos de rayos  en el
espectro.

Calibrador de linealidad de dosis

ITEM QUANTITY SPEC.
Dose Calibrator 1
18
F source > 1000 mCi
Long-handled tongs 1

1. Procedimiento

109
 Antes de cada medición durante esta prueba, seleccione el rango adecuado y la
configuración de isótopos en el módulo calibrador de dosis. También verifique los niveles
de fondo y cero en el módulo y ajústelos si es necesario.

Usando pinzas de mango largo, coloque la fuente de 18F en la cámara de ionización del
calibrador de dosis que se va a probar.

Mida la actividad a intervalos de aproximadamente una hora durante las horas de trabajo
y durante el día siguiente hasta que la actividad medida sea inferior a 10 uCi.. Calcule la
actividad restante, A, en cada momento del ensayo desde A = A0e-t, donde A0 es la
actividad al comienzo de la prueba y t es el momento del ensayo.

Para cada ensayo, reste la actividad teórica de la lectura real del calibrador y divida el
resto por la actividad teórica calculada y registre los resultados. El cociente se expresará
como porcentaje de error.

2. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

La actividad medida en cada momento durante la prueba debe estar dentro de ± 10% de la
actividad calculada (corregida por decaimiento). Si el calibrador de dosis falla la prueba
de linealidad, el instrumento debe repararse o reemplazarse.

4.9.2.7. Ensayos de esterilidad y pirógenos. La presencia de pirógenos en la muestra,

se comprobó mediante un método colorimétrico que detecta endotoxinas bacterianas
(Limulus Amebocyte Lysate, QCL-1000TM, USA). El método se basa en el desarrollo
de una reacción enzimática. Donde el sustrato es la endotoxina presente en la muestra,
se compara con una solución estándar, la cual cuenta con la endotoxina a una
determinada concentración. Luego de concluidas las reacciones enzimáticas se realiza
la medición de la absorbancia por medio de un espectrómetro de absorción UV (Stat
Fax® 303 Plus).

El propósito de este procedimiento es determinar que el contenido de

endotoxinas bacterianas en un lote de radiofármacos de PET es inferior al límite
permitido de 175 UE/dosis.

1. Equipos y Materiales
ITEM QUANTITY
110
 Portable Test System (PTS) 1

Vortex mixer 1

USP Sterile Water for Injection 5 mL

5 mL or 10 mL syringe 1

14 mL polystyrene tube 1

Automatic Pipettor, calibrated to deliver 100 μL 1

Final Product 0.1 mL

LAL test cartridge 1

Procedimiento de prueba

Inicie el PTS presionando la tecla "menú". El lector iniciará una autocomprobación

del sistema y se calentará a 37 °C en aproximadamente 5 min.

Prepare la muestra de prueba diluyendo 100 μL del producto final con 5 mL de agua
estéril para inyección USP. Esto hará una concentración de 1:50. Utilice materiales estériles y
libres de pirógenos para todas las diluciones del producto final para la prueba LAL.

Cuando el PTS parpadea "Insertar cartucho", retire un cartucho del envoltorio e

insértelo con los depósitos de muestra hacia arriba. Presione firmemente en la ranura. Tenga
cuidado de no tocar los depósitos de muestra o las celdas ópticas.

Responda las indicaciones dadas por el PTS. "Ingresar OID" significa identificación
del operador, "Ingresar número de lote" significa el número de lote del cartucho, "Ingresar
código de calibración" solo debe ingresarse una vez para cada lote de cartuchos de prueba
LAL y se encuentra en el certificado de análisis. Después de esto, la máquina mostrará
"Comprobación de endotoxinas" durante unos segundos. Aparecerá el siguiente "N.º de lote"
que muestra el número de lote del cartucho; simplemente verifique que sea correcto. “N.° de
lote de muestra” es el número de lote de fludesoxiglucosa. Para "ID de muestra", ingrese el
producto (p. ej., FDG) si aún no se muestra y para "Factor de dilución", ingrese 50.

En este punto, el PTS debe mostrar "Add Sample Press Enter", agitar la dilución del
producto final durante unos segundos y luego pipetear 25 μL de la dilución en cada depósito
de muestra del cartucho. Cuando haya terminado, presione "Enter" en el teclado.

111
 Cuando se complete la prueba, el PTS lo indicará con un tono audible.

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

La prueba es válida si el CV (coeficiente de variación) para la muestra y el pico son <

25 % y la recuperación del pico está entre el 50 y el 200 %.

Si se produce una recuperación de pico no válida porque era < 50 % y el % CV del

pico era válido (< 25 %), entonces puede existir una inhibición del producto. Diluya la
muestra otro 1:10. Póngase en contacto con el proveedor de PTS para obtener asesoramiento
si la invalidez persiste.

9.3. La prueba pasa si el valor de la muestra es < 12,5 Eu/mL, el límite de

endotoxinas, cuando se supone una dosis máxima de 14 mL. El software PTS corrige la
dilución.

Dilución máxima válida = 175/(volumen de producto)(sensibilidad del cartucho)

CAPITULO V

RADIOPROTECCIÓN

5.1. Caracterización del sistema dosimétrico utilizado.

La caracterización de los dosímetros se realizó con el objetivo de verificar el

comportamiento de los mismos bajo condiciones de irradiación de referencia, antes de ser
asignados al personal. Con la caracterización de los mismos se evalúa la respuesta de cada
cristal de los dosímetros. Fueron irradiados simultáneamente 15 dosímetros TLD cuerpo
entero (badge) modelo UD-802AT marca Panasonic, 15 dosímetros de anillo modelo UD-
807HA y 10 dosímetros OSL InLight® nanoDotTM.

5.1.1. Irradiador.

Se construyó un irradiador de geometría circular utilizando como material

poliestireno expandido (EPS), en el centro del mismo se colocó una fuente radiactiva,
112
la cual se encuentra a la misma distancia desde cada dosímetro, 12.6 cm, Figura 50 [3]
[16], el diseño es un sencillo irradiador de fácil manipulación, que minimice los
tiempos de exposición de operadores de la fuente no blindada.

Minimizar la contribución de dosis por dispersión en los materiales

implementados.

Lograr una fluencia de fotones uniforme, ya que todos los dosímetros deben
estar bajo las mismas condiciones de irradiación, por lo tanto, todos deben estar a la
misma distancia de la fuente.

113
 Figura 53

Irradiador circular utilizado (a), disposición de los dosímetros dentro del irradiador
(b).

Fuente: Elaboración Propia.

La fuente utilizada contempla un volumen de 3 gotas determinado de solución del

producto 18
F-FDG. La implementación de esta fuente abierta implica la manipulación de
líquido radiactivo, lo cual es desventajoso desde el punto de vista de la seguridad radiológica
de los operadores, pero nos permite caracterizar los dosímetros para la energía que serán
expuestos en dosimetría personal. La fuente se elaboró fraccionando un volumen de 200 µL
desde el vial que contiene el producto final de la síntesis de F-FDG hacia un eppendorf
18

(capacidad máxima 500 µL). La fuente es entregada por el operador en un blindaje de plomo.

Se realizaron tres irradiaciones al lote, todas bajo las mismas condiciones, por
cuestiones radioprotectivas, se llevaron a cabo en la sala de tableros de la instalación. Antes
de comenzar cada irradiación fue monitoreada la tasa de dosis ambiental con el equipo
Thermo Radeye B20 ER, verificándose siempre un valor menor de 0.20 µSv/h.

5.1.2. Estimación del tiempo de irradiación y cálculo de la dosis teórica

entregada.

Las condiciones que impone este tipo de fuentes implican una actividad
específica variable debido a las fluctuaciones en la actividad producida día a día. Por
lo que se hace necesario antes de comenzar las irradiaciones realizar los cálculos de

114
 tiempo de irradiación, y dosis teórica entregada en aire para la actividad utilizada. A
continuación, se describe el procedimiento utilizado, y las ecuaciones utilizadas.

En primer lugar, se determinó el tiempo estimado que se debería irradiar a los

dosímetros, para ello se utilizó la siguiente ecuación:

𝑡 = 𝐷 * 𝑑2

⌈*A_0*k

Ecuación 3.1

Siendo:

D: Dosis que se desea entregar

⌈: Constante de gamma del 18F

A0: Actividad inicial de la irradiación

K: Factor de corrección por decaimiento

5.2. Lectura de los OSLDs.

La lectura de OSLDs se realizó en el lector microStar 24 horas después de cada

irradiación. Aunque en el caso particular de este sistema dosimétrico se realizó entre 15-20
minutos post- irradiación, ya que la señal se estabiliza teniendo poca interferencia del fading
[20]. Antes de registrar las cuentas se evaluaron los parámetros discutidos. Los resultados de
la evaluación de los mismos seran brindados por los colegas del servicio de IPEN, donde
corroboraron que se cumplía las condiciones que recomienda el fabricante, brevemente:

 Lecturas DRK menores que 30

 Lecturas CAL, dentro del ±10% del valor promedio establecido para lecturas
específicas.

 Lecturas LED, dentro del ±10% del valor promedio establecido para lecturas
específicas.

115
 La dosis diferencial para cada dosímetro se calculó realizado 5 lecturas a cada
dosímetro, tomando el promedio de las cuentas obtenidas y restando las cuentas acumuladas
por cada uno.

Los cálculos de dosis se realizaron utilizando la siguiente ecuación:

Siendo:

FC: Factor de

calibración FS: Factor de sensibilidad.

𝐷= 𝐶𝑢𝑒𝑛𝑡𝑎𝑠

𝐹𝐶 * 𝐹𝑆

Ecuación 3.5

El factor de calibración utilizado fue calculado por la Ing. Noreña Tatiana en el marco
de trabajo de tesis de Maestría en Física Medica “Dosimetría Interna con uso de OSL
nanoDot” la cual acoplo una curva de calibración al software de lectura para irradiaciones
realizadas con 137Cs. Los factores de sensibilidad son independientes para cada dosímetro y
los brinda el fabricante.

A continuación se muestran los valores de CV % para cada dosímetro, Tabla Nº 6:

116
Tabla 6

Valores de CV % para cada dosímetro (OSL)

Dosímetro CV %
DB088080302 4,47
DB08906560Q 10,90
DB08906524M 4,38
DB089088666 2,71
DB09010654S 2,47
DB09103674O 5,95
DB09010628N 9,57
DB08906296H 4,90
DB09010660Z 3,86
DB09006299B 5,47

5.2.1. Medición en fantoma antropomórfico

El IAEA en su TECDOC número 1731 recomienda que antes de emprender un

monitoreo individual de rutina debe ser estimada la dosis en Cuerpo entero en el
lugar de trabajo, con el fin de determinar que método utilizar, y si los hay, que
intervalo de monitoreo de rutina debe ser utilizado. Además, indica que el monitoreo
rutinario debe llevarse a cabo si la estimación provisional indica que la dosis
equivalente anual en cristalino es probable que supere una dosis del orden de 5 mSv
[1].

Recomienda también, que los dosímetros que van a ser destinados para realizar
el monitoreo de rutina deben ser calibrados en términos de Hp(3) utilizando un
fantoma apropiado. Si el campo de radiación es bien conocido, Hp(3) se puede
estimar por el uso de dosímetros calibrados en términos de otras magnitudes, tales
como, Hp(0.07) y Hp(10) ya que, en muchos casos, estos pueden proporcionar una
estimación adecuada de la dosis en cristalino. Sin embargo, en tal caso, se debe
asegurar la precisión de la estimación de dosis en cristalino es más baja y la
incertidumbre de la medición de la dosis probablemente puede aumentar [1].

Los experimentos planteados en esta tesis para la simulación de la irradiación de

un trabajador con una fuente abierta de 18F ubicado a cierta distancia de la fuente

117
 involucraron la utilización de un fantoma antropomórfica de tórax (Alderson), un
fantoma cilíndrico de 20 cm de diámetro y 16 cm de altura que reproduce la cabeza.

Se colocaron sobre el fantoma antropomórfico de tórax 3 dosímetros tipo TLD

modelo UD-802AT (badge), adyacente a estos un dosímetro EPD MK2+. En el
fantoma cilíndrico simulador de la cabeza se colocaron unas gafas, a las cuales se le
acoplaron dos dosímetros TLD modelo UD-802AT ubicados en la posición de los
ojos (derecho, izquierdo), y tres dosímetros OSL conjuntamente con tres dosímetros
TLD de anillos modelo UD-807HA ambos ubicados en la posición central de las
gafas, encima de las gafas se colocó un dosímetro EPDMK2+, Figura Nº 4

Figura 54

Fantoma antropomórfico con dosímetros colocados

Para la ubicación central de los dosímetros de TLD de anillo y OSL se consideraron los
resultados obtenidos por Aquino [17], donde recomienda ubicar los dosímetros que van a
utilizarse para establecer sistemas de dosimetría en cristalino en el centro de las gafas.

Las irradiaciones se realizaron con una fuente puntual de 18F-FDG contenida en un eppendorf
(capacidad máxima 1.5 mL), la misma se ubicó a una distancia de referencia con respecto al
primer dosímetro TLD ubicado en el tórax de 62.5 cm. Por razones radioprotectivas, el
recinto que albergo el fantoma durante el desarrollo de las irradiaciones fue la sala de tableros
de la instalación.

118
 5.2.2. Evaluación de dosis en cristalino en personal ocupacionalmente expuesto
de radiofarmacia PET

El personal ocupacionalmente expuesto en el laboratorio de radiofarmacia PET

del Centro de Producción de Radiofármacos está compuesto por dos personas
Operador 1 y Operador 2 quienes realizan de forma alternada semana tras semana los
procedimientos de producción y control de calidad. Basándonos en los resultados
obtenidos por Fernández, donde expone que para el caso de cristalino las subtareas de
extracción de alícuotas y rotulado implican más del 90% de la dosis total [3], fueron
evaluadas las dosis involucradas durante los procedimientos de extracción de alícuotas
y controles de calidad. Paralelamente se evaluaron las dosis integradas día a día en
cada procedimiento, para ello se le asignó un EPDMK2+, el cual se ubicó con la
ayuda de una vincha elástica por encima de las gafas, en el centro de la cabeza de cada
operador, Figuras 3.4y 3.5.

Con el objetivo de evaluar las dosis en cristalino de los operadores en campos

de irradiación bajo condiciones de trabajo se le asignaron dos dosímetros TLD anillo
y dos OSL ubicados en el centro de las gafas a ambos operadores. Además, se le
asignaron dosímetros TLD (badge) de torso y en muñeca diestra, Figuras 3.4 y 3.5.

Figura 55

Operador 1 usando todos los dosímetros: los obligatorios de rutina y los asignados durante la
producción para el desarrollo del presente trabajo.

119
Figura 56

Operador 2 usando el dosímetros: los obligatorios de rutina y los asignados durante la

producción para el desarrollo del presente trabajo.

Figura 57
Centro de producción de radiofármacos

120
 CAPITULO VI

RESULTADOS Y DISCUCION DE RESULTAOS

6.1. Resultados de los controles de calidad realizados

Los controles de calidad se desarrollaron en los laboratorios de control de calidad del

servicio de radiofarmacia del centro de radiofarmacia

El primer control realizado fue el visual, donde se obtuvo una solución incolora y
traslucida, libre de partículas. Solución transparente.

6.2. Caracterización analítica por cromatografía liquida de alta eficiencia

A continuación se muestran los resultados obtenidos para evaluar la integridad y la

pureza del producto final, la18F-FDG, Figura4.1.

El estudio realizado por HPLC, reveló que el producto 18F-FDG obtenido a partir del
módulo de síntesis Fastlab2, presenta una elevada pureza radioquímica mayor del 98%, al
integrar con respecto al cromatograma total. En el cromatograma, se observa la no presencia
de picos correspondientes a impurezas asociadas a la eficiencia del sistema de purificación
implementado en este módulo de síntesis, se puede asegurar la integridad del sistema de
columnas de purificación.

Las impurezas radioquímicas contribuyen a la pérdida de la calidad de los estudios

imagenológicos, ya que las mismas son captadas por órganos diferentes al blanco “target”, y
además contribuyen a que los pacientes reciban dosis innecesarias. El tiempo de retención
obtenido fue de 4.66 min, el cual es similar al patrón interno del HPLC, para este sistema
cromatográfico.

En la Tabla 4.1 se observa los valores de integración de cada pico que brinda el software del
HPLC.

Tabla 7

Integración por picos brindado por el software.

121
6.3. Evaluación de la pureza radionucleica

El valor obtenido de T1/2 para el producto final fue de 110,2 min, por tanto se
encuentra dentro del rango de aceptación (105-115 min).

6.4. Determinación de solventes residuales por cromatografía gaseosa

A continuación, se muestran los resultados obtenidos en la evaluación cuantitativa de

solventes residuales del producto 18F-FDG, Figura 4.2.

CARACTERIZACIÓN DE LOS DOSÍMETROS TLD

El lote de dosímetros provistos para la realización de este trabajo fue sometido al

procedimiento de caracterización de dosímetros, que rutinariamente utiliza dicho laboratorio
para calcular los ECFs de cada elemento que compone a los dosímetros de los trabajadores
ocupacionalmente expuestos

122
Tabla 8

Valores proporcionados por Los dosímetros de cristalino

en total son 4 irradiaciones.

1era 2da 3era 4ta

Lectura Lectura Lectura Lectura
Dosímetro
(µSv) (µSv) (µSv) (µSv)
1 11600 11100 11700 11600
2 8560 8620 9340 13500
3 12700 12000 12400 7330
4 9470 8820 9570 8230
5 12500 11900 12800 9450
6 9960 10100 10500 12900

Tabla 9
Valores Proporcionados por las lecturas del dosímetro Thermo scientific.
Dosímetro 1era Lectura (µSv) 2da Lectura (µSv) 3era Lectura (µSv)
1 9760 9600 9490
2 10000 9210 11700
3 9370 11100 9950
4 10800 9590 9960
5 10500 9850 9590
6 10100 9200 10500

Los pasos seguidos para efectuar esta operación se detallan a continuación:

Se irradiaron y se leyeron todos los dosímetros:

Los dosímetros fueron irradiados con la fuente de 18

F Es un isótopo emisor gamma, con una
energía media de 511 Kev y un tiempo de vida media de 110 min

El rendimiento entregado por este equipo es de 71,62 cGy/min bajo las condiciones de
irradiación de referencia:

DFS (Distancia Fuente-Superficie)=75 cm

d ( profundidad)=5 cm

Tamaño de campo = (100x100) mm

123
Figura 58
Estudio cromatográfico gaseoso para cuantificar solventes residuales

124
 La cuantificación de solventes orgánicos residuales reveló que, con respecto a un
estándar interno de metanol mediante el cual el software realiza los cálculos, los valores de
concentración para cada solvente son menores a los permisibles [38] para que el producto sea
liberado y administrado a pacientes. En la Tabla 4.2 se muestran los valores en ppm de los
solventes orgánicos determinados.

Tabla 10
Valores de concentración de solventes en ppm
Reten. Response Amount Amount Peak Type Compound
Time (ppm) (%) Name
(min)
1 3,970 976,596 ISTD ISTD ISTD Metanol
2 5,39 164,135 1368,133 98,7 Ordnr Etanol
3 6,18 2,295 18,624 1,3 Ordnr Acetonitrilo
Total 1386,757 100,0

6.5. Medición del pH

El valor de pH para el producto final fue de 6,5; que está dentro del rango de
aceptación (4,5-8,5). Es de vital importancia el control de la concentración de iones hidronios
para cualquier producto farmacéutico que va a ser utilizado en humanos, ya que en caso que
no se encontrara dentro del rango de pH neutro, los mismos conllevarían a un leve
desequilibrio de los electrolitos disueltos en la sangre por su gran reactividad.

125
Figura 59

Determinación de pH con tiras de colorimetria

6.6. Integridad de la membrana filtrante

Al someter el filtro utilizado en la purificación del producto final a presión de aire

comprimido, se obtuvo un valor de tolerancia de la membrana de 56 psi. Este valor está
dentro de los niveles de aceptación implementados por el servicio de radiofarmacia PET de
FUESMEN (50-60 psi).

6.7. Determinación cualitativa de Kriptofix 222

El color de la mancha obtenido perteneciente a la muestra del producto final durante

la corrida cromatográfica y posterior revelado en ambiente de iodo, no supero el color en
densidad óptica del patrón, Figura 4.3.

126
Figura 60

Resultado de la corrida cromatográfica.

6.8. Ensayos de esterilidad y pirógenos

El ensayo basado en la reacción enzimática reveló la no presencia de pirógenos. En la Tabla

4.3 se muestran los valores de absorbancia obtenidos, donde el producto final mostro valores
menores que los del patrón.

Figura 61

The Endosafe® nexgen-PTS™ is a rapid, point-of-use handheld spectrophotometer that

utilizes USP/BET-compliant disposable cartridges for precise, convenient, and real-time
endotoxin testing, glucan concentration determination, and Gram identification.

127
Tabla 1

Ensayo enzimático.

Muestra Absorbancia

Patron 1.899

Producto Final 0.265

Blanco (agua) 0.215

Se confirmó la esterilidad del producto final, ya que no se apreció crecimiento de

microorganismos durante el tiempo de incubación.

6.9. Radioprotección

6.9.1. Resultados de la medición en fantoma antropomórfico

Los valores de dosis obtenidos en las irradiaciones realizadas en fantoma

antropomórfico fueron corregidos por divergencia con respecto a la distancia de
referencia seleccionada (62,5 cm). Con el objetivo de analizar la reproducibilidad de
las mediciones de todos los dosímetros, para cada irradiación en fantoma se
calcularon las razones entre los valores de dosis registradas por cada dosímetro,
corregidas a la distancia de referencia, y el valor de dosis teórica entregada en aire,
Figura Nº 5

A continuación, se muestra la gráfica obtenida a partir de los cálculos

anteriores:

128
 Figura 62

Valores de razón: (dosis registrada por cada dosímetro / dosis teóricas calculadas entregadas
en aire.

Razón: [Dosis registrada por dosímetro(Sv)] / [Dosis teórica entregada en aire(Sv)]

EPD Cabeza Hp(10)

EPD Torso Hp(10)

1.0
EPD Cabeza Hp(0,07)
EPD Torso Hp(0,07)
OSL 6299B
0.5
OSL 0628N
OSL 3674O

1000 2000 3000

Dosis teóricas calculadas entregadas en aire(Sv)

Los dosímetros EPD mostraron el comportamiento más reproducible del conjunto de

detectores para todas las irradiaciones realizadas en un rango de dosis de entre
aproximadamente 0,55 a 3,22 mSv. La variación de las razones de dosis reportadas fue en
todos los casos inferior al ±15%.

Para los dosímetros OSL, bajo las condiciones de irradiación impuestas, cuando las
dosis teóricas en aire están por debajo de 1,3 mSv la razón decrece drásticamente. La
existencia de algunos valores de razones negativas a bajas dosis puede explicarse por dos
fenómenos. Primero, se detectó que los dosímetros OSL presentaron una pérdida de contaje
durante cada proceso de lectura muy superior al nivel reportado por el fabricante de 0.5%,
quien establece dicho valor para haces más energéticos y niveles de dosis mayores [34].
Simultáneamente, en el rango de dosis aquí analizado las fluctuaciones estadísticas entre
lecturas sucesivas son muy elevadas. Segundo, la metodología seleccionada en el presente
trabajo para el cálculo de dosis, ya que los dosímetros OSL no fueron aniquilados luego de
cada procedimiento de lectura, sino que se calculó la dosis diferencial, entre irradiaciones
sucesivas. Se evidencia que los dosímetros OSL utilizados presentan reproducibilidad
adecuada para dosimetría en cristalino a partir de 1.3 mSv.

Los resultados correspondientes al lote de dosímetros TLD utilizados durante la

investigación no son considerados aquí debido a que presentaron inconvenientes,
129
 consecuentemente los valores no reflejan el desempeño habitual de la metodología TLD. Un
proceso de indagación para determinar el origen del error en el lote de detectores TLD en
cuestión está en curso, pero aun sin resultados al momento de la escritura del trabajo.

Con los resultados obtenidos sobre fantoma para los dosímetros EPD, se realizó un
análisis comparativo para las razones de dosis entre las magnitudes Hp(10) y Hp(0.07) en el
rango de 0,55 a 3,2 mSv, Figura 4.5. Los valores de las razones para la magnitud
operacional Hp(0.07) presentaron un CV (coeficiente de variación) de 4,0 y 3.3% en cabeza
y torso respectivamente. Mientras que para la magnitud operacional Hp(10) las razones
presentaron un CV de 1,3 y 1,6%. Por tanto para EPDs la medida de Hp(10) demuestra ser
la magnitud operacional más reproducible. La mayor variación relacionada a Hp(0.07)
responde a que, para esta magnitud operacional el fabricante calibra los dosímetros para
fuente estándar emisora beta (90Sr/90Y) (sección 2.9.1,capitulo 2), mientras que el tipo de
exposiciones aquí analizadas, las dosis por irradiación de partículas beta es despreciable
frente a los fotones de aniquilación, como demostró Fernández en su trabajo de tesis [3]

Figura 63

Valores de razones: (dosis registrada por cada dosímetro/dosis teóricas calculadas entregadas
en aire), para EPDs cabeza y torso en términos de Hp(10) y Hp(0.07)

Razón: [Dosis registrada por dosímetro(Sv)] / [Dosis teórica entregada en aire(Sv)]

1.2
EPD Cabeza Hp(10)

EPD Torso Hp(10)

1.1 EPD Cabeza Hp(0,07)
EPD Torso Hp(0,07)

1.0

1000 2000 3000

Dosis teóricas calculadas entregadas en aire(Sv)

Figura 4.5. Valores de razones: (dosis registrada por cada dosímetro / dosis
El TECDOCcalculadas
teóricas númeroentregadas
1731 del en aire),
IAEA pararecomienda
EPDs cabeza y el
torso en términos
uso de
de dosímetros que midan
Hp(10) y Hp(0.07)
Hp(0.07) para estimar la Dosis en Equivalente en cristalino, si estos son utilizados en la
cabeza. Sin embargo, a partir de los resultados obtenidos, se evidencia para los dosímetros
130
EPD aquí utilizados existe una pequeña diferencia de dosis entre las magnitudes reportadas
Hp(10) y Hp(0.07). Para el tipo de campo radiante involucrado la magnitud Hp(3) debería
estar comprendida en algún punto entre Hp(10) y Hp(0.07). Dada la mayor reproducibilidad
de los valores medidos en Hp(10), se considera que esta magnitud operacional puede
minimizar el error en el rango de dosis de interés.

Por lo anterior Hp(10) reportada por el dosímetro EPD de cabeza fue elegida como
valor de referencia en campo para estimar Hlens. Consecuentemente se recalcularon las
razones de dosis de los dosímetros OSL, respecto a esta magnitud, Figura 4.6. Pudo
calcularse entonces un único factor multiplicativo (Factor de Corrección = 1.22 ±6%) para
todo el lote de dosímetros OSL que convierte con mínimo error las dosis registradas dentro
del rango reproducible, en un valor igual a Hp(10) de EPD de cabeza.

[Dosis registrada por dosimetro(uSv)] / [EPD cabeza dosis(uSv) Hp(10)]

Figura 64

Dosis Normalizadas con respecto a EPD cabeza dosis Hp(10).

1.2 EPD Torso Hp(10)

1.0 O S L 6 29 9B
0.8 OSL 0628N

0.6 OSL 3674O

0.4
0.2
0.0
-0.2

6.9.2. Evaluación de dosis en cristalino en personal ocupacionalmente expuesto

de radiofarmacia PET.

Se muestra en la Tabla las dosis integradas obtenidas para cada procedimiento a partir
de los dosímetros EPD colocados en la cabeza durante el desarrollo de la prueba
piloto:

ProcedimientoDosis integradas (µSv) Hp(10). Dosis integrada por jornada (µSv)

Hp(10).

Extracción de alícuotas 772 38

131
Controles de calidad 377 18

La prueba piloto comprendió un periodo de 21 jornadas de trabajo, los valores

de dosis integrada registrados fueron similares en la mayoría de los casos presentando
una variación menor al 25% en cada procedimiento.

Conforme con lo obtenido para los OSLD en las irradiaciones de fantoma

antropomórfico, estos dosímetros brindaron para estos bajos niveles acumulados de
dosis unos valores incongruentes respecto a la dosimetría EPD de cabeza.

132
 CAPITULO VII

CONCLUSIONES

Se obtuvo que el módulo de síntesis Fastlab2, permite obtener soluciones de 18F-FDG

con elevada pureza, identidad e integridad. Además, el sistema de purificación que trae
acoplado, permite obtener el producto final con valores de concentración de Kriptofix 222
menores a los permisibles.

El flúor F-18 decae por las emisiones de positrones(β+) y tiene una vida media física
de 109.7 minutos. El cual se cumplió dentro nuestros análisis realizados, Así mismo la pureza
radioquímica es mayor del 98%, al integrar con respecto al cromatograma total. En el
cromatograma, se observa la no presencia de picos correspondientes a impurezas asociadas a
la eficiencia del sistema de purificación implementado en este módulo de síntesis, lo cual
asegurara la integridad del sistema de columnas de purificación.

El acondicionado del QMA con etanol (10mL) obtuvo los mejores resultados;
rendimiento superior al 98% el pH esta dentro del rango y el etanol por debajo de los limites
exigidos. Es Por tanto el procedimiento de elección. Y los parámetros de calidad aseguran los
controles de calidad del producto 18F-FDG.

Se describe un método eficiente, sencillo, rápido y económico completamente

automatizado que permite la preparación de una disolución inyectable 18
F-FDG y un
adecuado control de calidad que esta al alcance de cualquier centro de preparación de
radiofármacos PET para uso clínico.

A partir de las irradiaciones en fantoma antropomórfico se obtuvo que el sistema

dosimétrico EPD presenta una adecuada reproducibilidad para estimar dosis en cristalino en
el rango de interés estudiado. Además, mostró un desempeño satisfactorio durante el
desarrollo de la prueba piloto realizada al personal de radiofarmacia PET. Sin embargo el
tamaño y peso del instrumento pueden entorpecer el normal desempeño de los operadores,
por lo tanto son inadecuados para evaluaciones que impliquen mediciones durante un gran
número de jornadas de trabajo. Dados los niveles de dosis por jornada de la Tabla N°6, los
EPD solo permitirían realizar un análisis prospectivo de las dosis recibidas, en un intento de

133
corroborar si se superaban los 5 mSv en un año, recomendados por el IAEA en su TECDOC
1731[1] para la implementación rutinaria de dosimetría personal de cristalino,

Para el caso del sistema dosimétrico OSL con nanoDots se determinó el rango de
dosis dentro del cual los dosímetros presentan una reproducibilidad adecuada para dosimetría
en cristalino: entre 1,3 hasta al menos 3,2 mSv; y se halló un Factor de Corrección que les
permite estimar Hlens. La metodología planteada en esta tesis demostró que el sistema
dosimétrico OSL permitiría realizar evaluaciones de dosis equivalente en cristalino solo para
un mayor número de jornadas de trabajo que las que han podido medirse en el presente
trabajo. Dado su pequeño tamaño y versatilidad resultan muy convenientes para montaje en
gafas.

134
 CAPITULO VIII

RECOMENDACIONES

Radioquímica

Se recomienda tomar los datos obtenidos en el presente trabajo y redactar procedimientos

normalizados para la realización de controles de calidad de la F- FDG obtenida por
18

hidrólisis básica.

Los controles de calidad que se realizo al producto de 18F-FDG, permitió tener un producto
con alta pureza radioquímica de 98%, con altos niveles de radioseguridad.

Radioprotección

Se recomienda realizar mediciones de dosis en cristalino en el servicio de radiofarmacia PET

con el sistema dosimétrico OSL, siguiendo la metodología descrita en el presente trabajo
durante 2 periodos de al menos 6 meses cada uno, a fin de determinar la necesidad o no de
monitoreo de rutina.

135
 CAPITULO IX

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