FARMACOLOGÍA MOLECULAR:

Se refiere a:

Farmacodinamia:

Estudia las acciones y los efectos de los fármacos. Conocer la interacción del fármaco a
nivel molecular.

“Qué le sucede al organismo por efecto del fármaco”.

Mecanismo de acción – Efectos bioquímicos – Efectos biológicos.

Cualquiera sea el efecto que un fármaco produzca sobre el organismo el mismo resulta de
su interacción con las células, o las moléculas de fármaco deberán ejercer influencia
química sobre uno o más constituyentes celulares para producir la respuesta farmacológica,
por lo cual las moléculas de fármaco deben aproximarse a las moléculas que constituyen las
células lo suficiente para alterar el funcionamiento de la misma. La acción farmacológica es
la consecuencia de la combinación o de la interacción inicial fármaco-célula; éste a su vez
desencadenará una serie de eventos o modificaciones físicas, químicas o fisiológicas
conocidas como efecto farmacológico.

Los receptores son las primeras moléculas de una célula situadas en su interior o en su
superficie que responden a un neurotransmisor, a una hormona o a otra molécula endógena
o exógena, a la que llamamos ligando, y que transmite el mensaje vía transducción de la
molécula a la maquinaria celular. Los receptores aseguran la fidelidad de la comunicación
que se produce al responder sólo a una molécula señal determinada, o a moléculas con
estructuras químicas estrechamente relacionadas, como los fármacos.

El organismo posee docenas de tipos diferentes de receptores para mantener las vías de
comunicación que deben estar diferenciadas entre sí y que se utilizan con finalidades
diferentes.

La mayoría de las drogas ejercen su acción de manera específica. El mecanismo de la

acción farmacológica es mediado a través de una interacción con elementos celulares
específicos denominados receptores. Los receptores son elementos macromoleculares con
los cuales interactúan las drogas para producirse un efecto biológico característico.

La activación de los receptores y de los elementos celulares con los que se vinculan
generan efectos celulares muy disímiles que son propios de las funciones de cada elemento
celular.

Los fármacos no crean nuevas funciones, simplemente activan o inhiben las funciones
propias de las células, y, en consecuencia, de las estructuras celulares organizadas, tales
como tejido, órgano y sistema.
La mayoría de los fármacos o de las drogas ejercen su acción de manera específica, pero
también hay drogas que ejercen su acción de manera inespecífica; por ejemplo: Tenemos la
modificación del medio interno, la administración de sodio, potasio y bicarbonato u otros
electrolitos no producen efectos celulares directos sino que alteran la composición del
medio extracelular, y esta alteración es la que provoca distintas respuestas celulares. Por
ejemplo: Un paciente con acidosis metabólica, si se le administra bicarbonato por vía
intravenosa se produce una modificación del medio interno que lleva a un mejor
funcionamiento celular y a una mejoría del paciente.

Los receptores pueden ser de superficie o de membrana, e intracelulares, a los cuales se

unen los mensajeros extracelulares, ligandos o fármacos.

Los receptores de superficie celular: Son proteínas ancladas a la membrana que se unen
al ligando en la parte exterior de la célula. En este tipo de señalización el ligando no
necesita cruzar la membrana plasmática; de éste modo muchos tipos de moléculas,
incluyendo las grandes moléculas hidrofílicas pueden actuar como ligandos. Un receptor de
superficie celular típico tiene 3 diferentes dominios o regiones proteicas: Un dominio
extracelular (fuera de la célula, que se puede unir al ligando), un dominio hidrofóbico (que
se extiende a través de la membrana) y un dominio intracelular (dentro de la célula, que
transmite la señal); el tamaño y la estructura de estas regiones puede variar mucho de
acuerdo al tipo de receptor y la región hidrofóbica puede constar de varios tramos de
aminoácidos que entrecruzan la membrana.

Este diagrama muestra un receptor acoplado a proteína G, un tipo de receptor que veremos
más adelante. Los receptores acoplados a proteína G tienen 7 dominios que cruzan la
membrana, como se ve en los 7 segmentos transmembrana, o en los 7 segmentos que
atraviesan la región gris que representa la membrana plasmática.

Existen muchos tipos de receptores de superficie celular, pero aquí solo hablaremos de los
canales de iones activados por ligandos, los receptores acoplados a proteína G y los
receptores de tirosin kinasa.

Cuando un ligando se une a la región extracelular del canal la estructura de la proteína

cambia de tal manera que los iones de un tipo en particular como el calcio o el cloro puede
pasar a través de él… En algunos casos sucede al contrario, el canal generalmente está
abierto y la unión del ligando hace que se cierre. Los cambios en los niveles de iones dentro
de la célula pueden cambiar la actividad de otras moléculas, como las enzimas que se unen
a iones y los canales sensibles a voltaje, para generar una respuesta.

La respuesta de éste tipo de receptores asociados a canales iónicos es muy rápida, de pocos
milisegundos. Ejemplos de ello tenemos los receptores nicotínicos, receptores del GABA.
Los receptores acoplados a proteína G son una gran familia de receptores de superficie
celular que comparten una estructura y métodos de señalización similares. Todos los
miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G tienen 7 segmentos de
proteínas diferentes que cruzan la membrana y transmiten señales dentro de una célula
mediante un tipo de proteína llamada proteína G. Las proteínas G son de diferentes tipos
pero todas se unen al GTP al que pueden degradar para formar GDP. Una proteína G unida
a GTP está activa, mientras que si está unida a GDP está inactiva. La proteína G que se
asocia a los receptores acoplados a proteína G son de un tipo compuesto por 3 subunidades
conocidas como proteína G Heterotrimérica; sin embargo, la unión con el ligando va a
cambiar la situación: El receptor acoplado a proteína G se activa y hace que la proteína G
cambie el GDP por el GTP. La proteína G activada se divide en dos piezas: Una de ellas se
denomina subunidad alfa, la otra la forman la subunidad beta y gamma. Ellas se separan del
receptor acoplado a proteína G.

Las subunidades pueden interactuar con otras proteínas y desencadenan una vía de
señalización que va a conducir a una respuesta. Finalmente, la subunidad alfa hidroliza el
GTP a GDP, lo que inactiva la proteína G; luego la proteína G inactiva se reensambla como
una subunidad de 3 partes asociada al gran receptor acoplado a proteína G.

La señalización celular que utilizan los receptores asociados a proteína G es cíclica y

pueden repetirse una y otra vez en respuesta a la unión con el ligando. Esta parte se verá en
la siguiente clase.

Los receptores tirosina kinasa son una clase de receptores ligados a enzimas. Los
receptores Tirosin kinasa son cruciales para muchos procesos de señalización; por ejemplo,
se unen a factores de crecimiento, entre los que se encuentran el factor de crecimiento
derivado de plaquetas.

Los receptores intracelulares son proteínas receptoras que se encuentran al interior de las
células, generalmente en el citoplasma o en el núcleo. En la mayoría de los casos los
ligandos de los receptores intracelulares son moléculas pequeñas e hidrofóbicas, ya que
deben poder cruzar la membrana plasmática para alcanzar sus receptores; por ejemplo, los
receptores principales de las hormonas esteroideas hidrofóbicas son intracelulares.

Cuando una hormona entra a una célula y se une a su receptor hace que éste cambie de
forma, lo que permite que el complejo receptor – hormona entre al núcleo. La unión de la
hormona expone regiones del receptor que pueden unirse a secuencias específicas del
DNA; éstas secuencias se encuentran junto a ciertos genes en el DNA celular y cuando el
receptor se une a ellas altera sus niveles de transcripción.

INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR:
Para interpretar los mecanismos de acción de las drogas, Clark (1885-1941) aplicó al
estudio cuantitativo de la interacción fármaco-receptor y su manifestación mensurable el
efecto farmacológico, la ley de acción de masas, fundando la llamada teoría de la
ocupación de los receptores. En ella la combinación del fármaco-receptor y su
consecuencia (el efecto biológico) son analizados en base al modelo de cinética enzimática
desarrollado por Michaelis-Menten (1913) de manera parecida a la unión de un sustrato con
la enzima para producir un producto. Así que en el caso de la interacción fármaco-receptor
la magnitud de la respuesta biológica se considera directamente proporcional al porcentaje
de sus receptores ocupados por las moléculas de la droga con un máximo equivalente a la
ocupación total o saturación de los sitios de los receptores.

Entre los postulados de ésta teoría tenemos:

 La unión del fármaco al receptor es reversible.

 El efecto de un fármaco es proporcional al número de receptores ocupados y el
efecto máximo se alcanza cuando todos los receptores están ocupados, aunque
puede producirse el efecto máximo aun cuando solo una pequeña fracción total de
receptores está ocupado. Es aquí cuando surge entonces el concepto de receptores
de reserva.

Esta teoría, aunque ha sufrido modificaciones posteriormente, actualmente es la

aceptada porque es la que cumplen la mayoría de los fármacos.

El efecto de los fármacos puede representarse gráficamente. En el eje de las ordenadas

tenemos el porcentaje del efecto máximo y en el eje de abscisas la dosis, obteniéndose
una curva. En un gráfico con escala lineal adopta una forma de hipérbola, y cuando se
representan los logaritmos de la dosis en la abscisas una sigmoidea.

Observamos que en la curva sigmoidea hay una porción de ésta curva (20 a 80% de la
respuesta máxima se observa que es lineal, por lo tanto ésta zona puede ser sometido a
regresión lineal, que esto sirve para comparar las potencias relativas de varios fármacos
de una misma clase, siempre que las rectas obtenidas sean paralelas).

Clark propone que la magnitud de la respuesta de un fármaco es directamente

proporcional a la fracción de receptores ocupados y la respuesta máxima que obtiene
cuando todos los receptores se ocupan, aunque admite que el fármaco debe activar el
receptor y no lo expresa esta propiedad???. Posteriormente los postulados de Clark han
sido modificados con el pasar del tiempo y se han considerado otros parámetros.

Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son:

- Afinidad elevada por su fármaco, con el que se fija independientemente de su

concentración.
 - Especificidad, gracias a la cual puede distinguir una molécula de otra aunque
sean parecidas.

La afinidad se debe a la formación de enlaces entre fármaco y receptor; el más

frecuente es el iónico, aunque también fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrógeno
o interacciones hidrófobas.

La fijación del fármaco al receptor es de carácter reversible, por lo que se aplica la

fórmula:

F= Moléculas del fármaco.

R= Número de receptores libres.

FR = Complejo fármaco-receptor o el número de receptores ocupados.

K1 y K2= Son las respectivas constantes de la velocidad de formación y desintegración

del complejo.

KD= Constante de disociación en equilibrio. Es un parámetro inverso a la afinidad. Es

decir, a mayor afinidad menor KD y viceversa.

K1

F+R FR

K2

K2/K1=Kᴰ

Kᴰ: Concentración del fármaco que se requiere para ocupar el 50% de los
receptores.

A (afinidad)= 1

Kᴰ

A mayor afinidad, menor Kᴰ y viceversa.

POTENCIA:

DE50= Cantidad de fármaco requerida para producir el 50% de la respuesta

máxima.

Compara fármacos de una misma clase.

Es inversamente proporcional a la potencia; es decir, a menor dosis efectiva 50,

mayor potencia y viceversa.
 Potencia: 1

DE50.

DE50 la relacionamos con potencia, KD con afinidad.

El efecto de los fármacos o la respuesta biológica puede medirse o cuantificarse. Las

mediciones de las respuestas pueden efectuarse por diversos medios, siendo el más clásico
el experimento de butano aislado??. Acá las respuestas son graduales; existe una relación
sistemática y continua entre las dosis aplicadas y la magnitud del efecto que dicha dosis
produce.

Curva farmacodinámica dosis-respuesta o dosis-efecto. En este gráfico observamos

en la ordenada el porcentaje del efecto y la abscisas el logaritmo de la dosis. Tenemos 3
fármacos: Fármaco A alcanza el efecto máximo (100%), el fármaco B alcanza el efecto
máximo (100%), el fármaco C no alcanza el efecto máximo, sino que alcanza el 50% del
efecto (50%).

Calculamos las dosis efectivas 50 para cada fármaco:

Ya dijimos que la dosis efectiva 50 es la dosis que se requiere para producir el 50%
del efecto o de la respuesta máxima.

Fármaco A: Buscamos en el eje de las ordenadas o en el eje de las Y el porcentaje

del efecto, en este caso, el 50%, buscamos una regla y pasamos una recta hasta el fármaco
A y desde allí marcamos hasta el eje de las X donde coincide con el logaritmo de las dosis,
y allí se corresponde a la dosis efectiva 50 del fármaco A.

De la misma forma calculamos la dosis efectiva 50 del fármaco B.

El fármaco C no alcanza el 100% del efecto, sólo el 50% del efecto. Al calcular la dosis
efectiva 50 nos fijamos en la ordenada y vamos a buscar el 50% del efecto del fármaco C,
que en este caso se corresponde de acuerdo al eje de las Y al 25% y desde allí trazamos una
recta hasta el fármaco C, y luego descendemos hasta el eje de las abscisas donde
coincidimos con la DE50 del fármaco C.

El fármaco que tiene la mayor dosis efectiva 50 es el menos potente, en este caso es el
fármaco B.

Los fármacos A y C tienen la menor dosis efectiva 50, por lo tanto, son los más
potentes. A y C tienen igual potencia.

El fármaco A es más potente que el fármaco B. El fármaco B es menos potente que A y C.

Hemos hablado de respuestas graduales, pero también hay respuestas que son cuartales?, es
decir, que son respuestas de todo o nada, el efecto se produce o no se produce, por ejemplo,
en animales de experimentación si están convulsionando decimos si hay convulsión o no
hay convulsión; si hay muerte, o no hay muerte. No es que el animal está medio muerto o
medio vivo. Es todo o nada.

Ya hemos dicho que el fármaco se une al receptor y forma el complejo fármaco-receptor, y

éste complejo fármaco-receptor entonces va a dar origen a un efecto, al efecto biológico.
Esa capacidad que tiene el fármaco de producir el efecto lo denominamos K3 o actividad
intrínseca, o α.

K3 = actividad intrínseca = α.

K1 K3

F+R FR EFECTO

K2

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS:

En base a α o a la actividad intrínseca los fármacos pueden clasificarse en agonistas y

antagonistas.
Tenemos los agonistas puros, cuyo α es igual a 1. Los agonistas parciales cuyo α es mayor
a 0, menor a 1. Los antagonistas α igual 0, y los agonistas inversos.

Un fármaco agonista puro es un fármaco que se une a un receptor y produce un efecto. Un

fármaco antagonista es un fármaco que se une al receptor y no produce efecto.

El fármaco agonista se une al receptor y produce un efecto. El agonista puro produce el

100% del efecto; el agonista parcial no produce el 100% del efecto. El agonista inverso
produce el efecto inverso al agonista.

Los fármacos agonistas tienen afinidad y actividad intrínseca. Los fármacos antagonistas
tienen afinidad pero no tienen actividad intrínseca.

De acuerdo al estado activo o inactivo del receptor los fármacos agonistas puros tienen
mayor afinidad por el estado activo del receptor. Los antagonistas tienen igual afinidad por
el estado activo e inactivo, y los agonistas inversos tienen mayor afinidad por el estado
inactivo del receptor.

Aquí ven una curva dosis-respuesta, en el eje de las X el porcentaje del efecto y en el eje de
las Y el logaritmo de la dosis. Observamos que el fármaco A produce el 100% del efecto,
entonces decimos que es un fármaco agonista puro; es un fármaco que se une al receptor y
produce un efecto. Los fármacos agonistas se unen al receptor y producen un efecto. Tiene
afinidad y el α es de 1.
El fármaco B también se une al receptor y produce un efecto, no produce el efecto máximo.
Es un agonista parcial, tiene afinidad y un α mayor a 0 y menor a 1.

Tenemos el fármaco C, que no produce efecto, entonces es un antagonista, cuyo α es igual a

0.

Interacciones farmacodinámicas:

- Antagonismo competitivo: Los antagonistas competitivos se unen al receptor en el

mismo sitio de unión del agonista pero sin activarlo. El agonista y el antagonista
compiten por el mismo sitio de unión en el receptor. Concentraciones suficientes de
un antagonista desplazarán al agonista del sitio de unión. Utilizando antagonistas
competitivos en dosis crecientes se observa un desplazamiento hacia la derecha en
paralelo en las curvas dosis-respuesta. Se observa también que se mantiene el efecto
máximo. Aunque la dosis efectiva 50 no está señalada en este gráfico, pueden
hacerlo, tal cual vimos en uno de los gráficos anteriores, y se darán cuenta que la
DE50 aumenta, por lo tanto disminuye la potencia. Otro aspecto importante es que
 si aumentamos la dosis del agonista el antagonista puede ser superable; es decir, el
antagonismo puede ser superado. Los antagonistas competitivos se utilizan para
revertir los efectos de otros fármacos, por ejemplo: La Naloxona se utiliza para
revertir la sobredosis de opioides.
- Antagonismo no competitivo: En este tipo de antagonismo no compiten por el
sitio de unión, el antagonista se une al receptor en un sitio diferente del agonista,
con lo que cambia la afinidad del receptor por el agonista. Un agonista en presencia
de dosis crecientes de un antagonista no competitivo desplaza la curva dosis-
respuesta hacia la derecha, con una reducción del efecto máximo sin variar la dosis
efectiva 50 ni la potencia.
- Agonista puro en presencia de un agonista parcial: La curva dosis-respuesta al
agonista puro en presencia de concentraciones fijas y crecientes del agonista parcial
muestra para las bajas concentraciones de ambas drogas la apariencia de adición o
sinergia, mientras que en altas concentraciones la imagen es la de un antagonismo
competitivo. Un agonista parcial puede comportarse como agonista o como
antagonista, de acuerdo a las circunstancias funcionales y a las dosis utilizadas.

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