Cicatrizacion de Heridas

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manuscrito aceptado
Estrategias terapéuticas para mejorar la angiogénesis en heridas.

cicatrización
Austin P. Veith, Kayla Henderson, Adrianne Spencer, Andrew D.

Sligar, Aaron B. Baker
IIP: S0169-409X(18)30246-1
DOI: doi:10.1016/j.dirección.2018.09.010
Referencia: ADR 13378
Aparecer en: Revisiones avanzadas de administración de medicamentos
Fecha de recepción: 17 marzo 2018
Fecha revisada: 15 de septiembre de 2018
Fecha de aceptación: 24 de septiembre de 2018
Cite este artículo como: Austin P. Veith, Kayla Henderson, Adrianne Spencer, Andrew
D. Sligar, Aaron B. Baker, Estrategiasterapéuticas para mejorar la angiogénesis en heridas
cicatrización. Adr (2018), doi:10.1016/j.addr.2018.09.010
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MANUSCRITO ACEPTADO
Estrategias terapéuticas para mejorar la angiogénesis en la cicatrización de heridas
Austin P. Veith1,1 , Kayla Henderson1,1 , Adrianne Spencer1 , Andrew D. Sligar1 y Aaron B.
Panadero1,2,3,4,* abbaker1@gmail.com
1Departamento de Ingeniería Biomédica, Universidad de Texas en Austin, Austin, TX
2
Instituto de Biología Celular y Molecular, Universidad de Texas en Austin, Austin, TX
3
El Instituto de Ingeniería y Ciencias Computacionales de la Universidad de Texas en Austin,
Austin, Texas
4
Instituto de Biomateriales, Administración de Medicamentos y Medicina Regenerativa, Universidad de Texas en
Austin, Austin, Texas
*Autor para correspondencia en: Universidad de Texas en Austin, Departamento de Ingeniería Biomédica
1 estación universitaria BME 5.202D, C0800 Austin, TX 78712.
1 Los autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

MANUSCRITO ACEPTADO
Resumen
La mejora de la cicatrización de heridas ha sido un objetivo de los médicos durante miles de años.
años. El desarrollo de heridas crónicas que no cicatrizan es un problema médico persistente que
impulsa la morbilidad de los pacientes y aumenta los costes sanitarios. Un aspecto clave de muchos problemas no curativos
heridas es la presencia reducida de crecimiento de vasos a través del proceso de angiogénesis. Este
revisión examina la creación de nuevos tratamientos para la curación de heridas cutáneas a través de
angiogénesis. En particular, discutimos los desafíos y avances que se han hecho en
ofrecer terapias biológicas, farmacéuticas y basadas en células como potenciadores de la vascularización de las heridas
y curación.
Palabras clave: cicatrización de heridas, angiogénesis, terapia con factor de crecimiento, terapias basadas en células, células madre
terapéutica, neovascularización, úlceras diabéticas, heridas crónicas, heridas que no cicatrizan.

MANUSCRITO ACEPTADO
1. Introducción
En los tiempos modernos, las heridas cutáneas que no cicatrizan se han convertido en las principales enfermedades médicas y sociales.
carga en los Estados Unidos y en todo el mundo. La diabetes es la causa principal de enfermedades crónicas que no cicatrizan.
úlceras que dejan a los pacientes en mayor riesgo de amputación de extremidades [1, 2]. Se estima que la crónica
Las heridas le cuestan a los EE. UU. más de $ 25 mil millones al año y contribuyen significativamente al aumento del costo de
asistencia sanitaria [3-6]. Sorprendentemente, las úlceras diabéticas son responsables del 25-50% del costo total de
tratamiento de la diabetes [7] y son la causa más común de amputaciones de extremidades en los Estados Unidos
[8]. Desbridamiento de tejidos necróticos, descarga, control de infecciones, revascularización quirúrgica y
la elevación/compresión de las extremidades a menudo se requieren al mismo tiempo y conducen al inmenso costo y
complejidad [9, 10]. Además, se han aplicado multitud de técnicas y apósitos con el
objetivo de mejorar la curación de heridas crónicas, incluida la administración de factores de crecimiento, terapia génica,
terapias con células madre y estimulación mecánica/basada en presión [11-15]. Actualmente, sólo plaquetas
factor de crecimiento derivado-BB (PDGF-BB; Becaplermin/Regranex), está aprobado en EE. UU. para
Tratamiento clínico de heridas crónicas. Sin embargo, la eficacia mixta de este tratamiento ha
impidió que lograra una adopción clínica generalizada [16, 17]. Un aspecto importante de la no curación
heridas en la diabetes y la enfermedad vascular periférica es una capacidad reducida para volver a crecer
microvasculatura a través del proceso de angiogénesis [18]. Esta interrupción de la curación normal
proceso contribuye a la respuesta de curación disfuncional y es el principal objetivo terapéutico para
creando nuevos tratamientos para heridas que no cicatrizan e isquémicas. En esta revisión, examinaremos
avances recientes en terapias dirigidas a la mejora de la angiogénesis en la cicatrización de heridas.
La cicatrización de heridas es un proceso complejo que depende en gran medida de la extensión y
mecanismo de lesión. En términos generales, el proceso de cicatrización de heridas se puede separar en un
varias etapas que incluyen hemostasia inmediata, inflamación aguda, proliferación y

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maduración [19]. Una actividad clave de acompañamiento en la etapa de proliferación es la formación de nuevos
vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. En tejidos intactos, la microvasculatura permanece
en un estado de homeostasis donde los nutrientes y el oxígeno adecuados se entregan a los tejidos en
equilibrio con la eliminación de productos de desecho y dióxido de carbono. Tras la lesión, la microvasculatura se
interrumpida que conduce a la acumulación de líquido, la inflamación y el desarrollo de la hipoxia. Hipoxia
y las citocinas inflamatorias activan las células endoteliales, lo que lleva al reclutamiento de células inmunitarias.
El tejido lesionado recluta una afluencia temprana de neutrófilos seguida más tarde por macrófagos.
Recientemente se ha reconocido que los macrófagos se polarizan en un continuo de fenotipos y la
La naturaleza de esta polarización tiene un efecto crítico en la cicatrización de heridas, la formación de cicatrices y la angiogénesis.
[20]. Clásicamente, la polarización de los macrófagos varía en un continuo desde un pro
fenotipo inflamatorio M1 a fenotipos M2a-d activados alternativamente que han sido
asociado con la actividad antiinflamatoria y cicatrizante de heridas [20]. Los macrófagos son esenciales para
coordinan la respuesta angiogénica en la cicatrización de heridas y producen muchos factores que regulan
crecimiento de nuevos vasos sanguíneos [21-23]. Se cree que el fenotipo M2 está más fuertemente asociado
con actividad angiogénica [24, 25]. La presencia de terapias y/o biomateriales para la entrega
de compuestos también puede inducir una respuesta de los macrófagos. La respuesta de cuerpo extraño a algunos
biomateriales implica la formación de células gigantes de cuerpo extraño y la encapsulación fibrótica del
materiales [26]. La reacción del cuerpo extraño a los biomateriales implantados se puede dividir en etapas
incluida la adsorción de proteínas en contacto con sangre o biofluidos, respuesta/reclutamiento de células iniciales de
células del sistema inmune innato incluyendo macrófagos, producción de citoquinas y solubles
factores que pueden controlar la inflamación y el reclutamiento de células involucradas en el tejido fibroso
formación y, finalmente, formación de una cápsula fibrosa alrededor del cuerpo extraño [27]. los
polarización de los macrófagos puede ser alterada por interacciones con biomateriales y esto es un
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estrategia potencial para alterar el curso de la cicatrización de heridas y modular el resultado de la
reacción de cuerpo extraño [28, 29].
El tejido lesionado en esta etapa sufre una rápida proliferación en un provisional suelto
matriz extracelular (MEC). En una herida que cicatriza bien, este tejido de granulación se caracteriza por
angiogénesis intensa que le da su característico aspecto rosado hinchado [30]. Angiogénesis en
la matriz provisional está guiada por varios factores, incluido el desarrollo de gradientes de
hipoxia causada por alteración microvascular local y citocinas producidas por macrófagos.
Entre otros procesos, la hipoxia activa el factor de transcripción factor inducible por hipoxia-1-
alfa (HIF-1ÿ), que promueve la angiogénesis a través de múltiples mecanismos, incluido el
regulación de un gran número de genes relacionados con la angiogénesis [31] y la producción de angiogénicos
factores de crecimiento que incluyen Ang-2, factor 1 derivado de células estromales (SDF-1) y vascular
factor de crecimiento endotelial (VEGF-A) [32]. Los proteoglicanos de sulfato de heparán también juegan un papel clave en
regulando la actividad angiogénica de muchos de estos factores de crecimiento, incluidos VEGF-A y
factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2) [33, 34].
En heridas dérmicas con cicatrización robusta, la actividad angiogénica durante el proceso proliferativo
fase inicialmente crea una red vascular desorganizada con vasos de alta tortuosidad y muchos
vías de flujo sin salida, que a menudo alcanzan un mayor número de vasos que la piel antes de la lesión [35].
Después de este pico en la densidad de vasos, hay una mayor expresión de crecimiento antiangiogénico.
factores, como Sprouty2 y el factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF), lo que lleva a la subsiguiente
regresión de la red vascular [36, 37]. Maduración de la red vascular para incluir mayor
vasos y prevenir la regresión requiere la estabilización de los capilares por pericitos y
células de músculo liso vascular (vSMC) [38]. Un factor de crecimiento clave para promover la estabilización de
la red vascular es PDGF-BB, que ayuda en el reclutamiento y diferenciación de pericitos

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[39]. Además, la angiopoyetina-1 (Ang-1) y la angiopoyetina-2 (Ang-2), en combinación con la
receptor Tie2, juega un papel complejo en la regulación de la angiogénesis y la madurez de las redes vasculares
[40-42]. Específicamente, Tie2 se expresa en pericitos y señalización a través de Ang-2/Tie2 en
los pericitos pueden regular la angiogénesis [43, 44].
La angiogénesis reducida juega un papel destacado en la naturaleza no curativa del pie diabético
úlceras y otras heridas crónicas [45]. Se admiten múltiples mecanismos para reducir
angiogénesis en estas heridas crónicas. Los pacientes diabéticos con úlceras en los pies tienen mayor circulación
niveles de PEDF en su plasma en comparación con pacientes no diabéticos y pacientes diabéticos
sin úlceras en los pies [46]. En la piel diabética, también hay una marcada reducción de syndecan-4 y
glypican-1, dos proteoglicanos de sulfato de heparán de superficie celular clave que permiten la unión eficaz de
FGF-2 y otros factores de crecimiento a sus receptores afines [47, 48]. Del mismo modo, los exudados de heridas
aislados de úlceras venosas de la pierna tienen propiedades antiangiogénicas, incluso a pesar de un aumento
expresión de factores angiogénicos [49]. Estos análisis son consistentes con un análisis proteómico de
Exudados de úlceras venosas de la pierna que encontraron aumentos en las proteínas antiangiogénicas en las úlceras que no cicatrizan
[50]. En las úlceras venosas crónicas, también hubo un aumento de la proteólisis de VEGF-A [51], así como
niveles elevados de VEGFR-1 soluble, que puede servir para neutralizar la actividad de VEGF-A [52].
En esta revisión, resumimos el progreso reciente en la administración de compuestos a las heridas.
con el objetivo de inducir la angiogénesis terapéutica. En particular, nos centraremos en los nuevos sistemas.
y enfoques para administrar compuestos y células para mejorar la angiogénesis en la piel
heridas Como las heridas que no cicatrizan son un problema clínico importante, enfatizaremos los estudios con
resultados relevantes para las heridas crónicas. La revisión está organizada por la estrategia terapéutica global de
utilizando proteínas, suministro de genes/ácidos nucleicos, moléculas pequeñas/compuestos similares a fármacos o células
terapias (fig. 1).

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2. Terapéutica proteica para la angiogénesis de heridas
2.1 Factores de crecimiento
Ha habido muchos años de estudio intensivo sobre el uso de factores de crecimiento tanto para
inducir la angiogénesis y mejorar el cierre de heridas en heridas crónicas. Crecimiento endógeno
factores juegan un papel fundamental en la orquestación del proceso de curación de heridas y son esenciales para
cicatrización efectiva de heridas [53]. Si bien la administración de factores de crecimiento exógenos ha demostrado
beneficios para el cierre de heridas y la angiogénesis en estudios con animales, casi todos basados en factores de crecimiento
los agentes para la cicatrización de heridas no han mostrado beneficios claros para mejorar la cicatrización de heridas en los pacientes
en ensayos clínicos. Una hipótesis sobre el fracaso de estos ensayos es que los pacientes humanos
desarrollar resistencia a los factores de crecimiento angiogénicos durante el desarrollo de la enfermedad vascular y
el proceso de envejecimiento [54]. También es incierto si una terapia de factor de crecimiento único podría ser
eficaz para la cicatrización de heridas [55]. Los resultados mixtos de los ensayos clínicos, combinados con la
costo prohibitivo de las terapias, han retrasado la adopción clínica de estos tratamientos, sin embargo
la investigación aún está en curso para desarrollar terapias de proteínas más efectivas para la cicatrización de heridas.
2.1.1 Factor de crecimiento derivado de plaquetas
Los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) son importantes quimioatrayentes en la herida
-BB) es el único crecimiento aprobado por la FDA
tratamientos de factor para la cicatrización de heridas [16, 56]. En algunos ensayos clínicos, se ha demostrado que la becaplermina
acelerar la cicatrización de heridas en las úlceras venosas de la pierna [57, 58]. En un ensayo clínico de becaplermina para
tratamiento de las úlceras del pie diabético, el 48 % de los pacientes (29/61) tenían úlceras curadas frente al 25 % (14/57) en el
2
del área de la úlcera [59]. Ensayos clínicos en 1998 y 1999
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mostró mejoras estadísticamente significativas en este tipo de herida crónica con becaplermina
tratamiento [60, 61]. En los grupos tratados una vez al día con becaplermina, las úlceras del pie diabético
exhibieron áreas de herida disminuidas y tasas de curación más rápidas que los controles de placebo. Estas
los resultados positivos se pueden atribuir a la capacidad de PDGF-BB para mejorar el reclutamiento de células al
sitio de la herida y la estimulación de una respuesta angiogénica. Sin embargo, otros ensayos clínicos no han
encontró mejoras en la cicatrización de heridas con el tratamiento con becaplermina [62]. Resistencia terapéutica
también puede desempeñar un papel importante en la prevención de la eficacia de las terapias con PDGF-BB, por lo que
lo que requiere concentraciones más altas y aumenta el riesgo de efectos secundarios del factor de crecimiento
terapia. Además, la FDA le dio a la becaplermina una advertencia de recuadro negro debido a un aumento de cinco veces
en la tasa de mortalidad entre los pacientes que recibieron tres tubos de becaplermina y que tenían antecedentes
malignidad [63]. Si bien el riesgo de contraer un nuevo cáncer no aumentó en pacientes sin
cáncer, este hallazgo destaca el riesgo de usar terapias angiogénicas y a favor del crecimiento en pacientes
con un cáncer existente. Se necesitan nuevas estrategias de administración para aumentar la eficacia de PDGF
BB sin aumentar la dosis y para aumentar su coste-efectividad [64].
La aplicación simultánea de múltiples factores de crecimiento y proteínas puede proporcionar la
beneficio adicional necesario para ver las terapias aplicadas en un entorno clínico. el simultáneo
Se ha demostrado que la aplicación de PDGF-BB y factor de crecimiento epidérmico (EGF) dirige el pericito
reclutamiento para ayudar a estabilizar los vasos sanguíneos [65, 66]. Otros estudios de factores de crecimiento múltiples han
demostrado que la aplicación simultánea de PDGF-BB y FGF-2 ha mejorado la estabilidad vascular
en modelos de isquemia de miembros posteriores en ratas y conejos [67]. La entrega dual de PDGF-BB y
VEGF-A de andamios de nanofibras electrohiladas aceleró la cicatrización de heridas en ratas y promovió
angiogénesis en el sitio de la herida [68]. Se lograron resultados similares en la entrega simultánea
de VEGF-A y PDGF-BB unidos por dominios de unión a heparina de laminina de matrices de fibrina [69].
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En otro estudio, los investigadores crearon un andamio de nanofibras electrohiladas de colágeno y
ácido hialurónico (HA) que libera FGF-2, EGF, VEGF-A y PDGF-BB con liberación variable
cinética. Esta construcción aceleró el cierre de la herida y la maduración de los vasos sanguíneos en el
lechos de heridas de ratas con diabetes inducida por estreptozotocina [70]. Finalmente, combinar PDGF-BB
con un sindecan-4 proteoliposomas aumentó significativamente su actividad en el cierre de heridas,
angiogénesis y aumentó la proporción de macrófagos M2 en un modelo de ratón diabético de
cicatrización de heridas [71]. La Tabla 1 resume los estudios recientes que utilizan múltiples factores de crecimiento para
mejorar la angiogénesis en la cicatrización de heridas.
2.1.2 Factor de crecimiento epidérmico
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es otro factor de crecimiento prometedor para la cicatrización de heridas
terapias y un conocido mediador de la angiogénesis. Los primeros ensayos clínicos mostraron una cicatrización reducida
veces y aumentar la reepitelización en heridas tratadas con EGF recombinante [72, 73],
sin embargo, las preocupaciones sobre el papel del EGF en el cáncer han reducido el entusiasmo por estas terapias en
Estados Unidos [74]. A pesar de este hecho, ha aumentado el interés en el tratamiento con EGF para mejorar
cicatrización de heridas en heridas crónicas en otras partes del mundo. Hay varios comercialmente
formas disponibles de EGF humano recombinante fuera de los EE. UU., incluido Easyef (Nepidermin),
Regen-D 150 y Heberprot-P. Easyef está disponible como spray o pomada y ha demostrado
mostró beneficios para las úlceras del pie diabético en un ensayo prospectivo abierto, estudio cruzado con 89
pacientes [75]. Regen-D 150 es una formulación en gel que contiene EGF que ha mostrado mejoras en
tiempo de cicatrización de heridas y reduce el riesgo de amputación en pacientes con pie diabético crónico
úlceras [76]. Heberprot-P es una formulación liofilizada de EGF que ha sido probada en más de 100.000
pacientes en Cuba y también se ha demostrado que aumenta la cicatrización de las úlceras crónicas y reduce
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amputaciones relacionadas con la diabetes [77]. Finalmente, los ensayos clínicos en Vietnam han respaldado que
El EGF humano recombinante tiene efectos curativos positivos en las úlceras del pie diabético de moderadas a graves
[78, 79].
Mecánicamente, se ha demostrado que EGF mejora la angiogénesis a través de
fosfatidilinositida 3-quinasa/proteína quinasa B (PI3K/Akt) y regulación de señalización extracelular
quinasa-1/2 (ERK1/2) a través de vías mediadas por VEGF [80]. EGF puede inducir la producción de
VEGF-A para mejorar la angiogénesis tumoral en las células cancerosas [81] y es un poderoso quimioatrayente
para la migración de queratinocitos para estimular la reepitelización de heridas [82] con EGF unido a heparina
siendo una de las formas más potentes [83]. EGF también regula el factor nuclear-ÿB (NF-ÿB)
activación controlada del factor de unión a CCCTC (CTCF), un regulador de genes que juega un papel importante
papel en la migración de células epiteliales [84]. En ratones con una inactivación de la subunidad NF-ÿB p50, el
el porcentaje de cierre de heridas se redujo significativamente en comparación con el control de tipo salvaje (WT)
ratones tras el tratamiento con EGF [85].
Recientemente, se han explorado nuevos métodos de administración para ayudar a localizar EGF y aumentar su
tiempo de circulación [86]. Se han desarrollado biomateriales de seda para entregar EGF para promover
angiogénesis y cierre de heridas en heridas por escisión cutánea en ratones [87, 88]. En un estudio de
Gil et al. tres estructuras materiales diferentes y dos métodos diferentes de incorporación de fármacos fueron
examinado [87]. El biomaterial de seda se formuló como una película sólida, una película porosa o electrospun
nanofibras. Los biomateriales de seda muestran porcentajes de cierre de heridas significativamente mayores que el control
heridas en un modelo de herida dérmica de espesor completo. La entrega de EGF a partir de biomateriales de seda.
disminución de la formación de tejido cicatricial y aumento de la epitelización sobre un control de Tegaderm. Otro
El grupo desarrolló una esponja de ácido hialurónico (HA)/colágeno que podría usarse para administrar EGF como un
apósito para heridas [89]. En un modelo de herida en ratas, el vendaje que contenía EGF aumentó la herida
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cierre y angiogénesis en comparación con los apósitos sin EGF y heridas de control. Finalmente,
Para abordar otro tema importante en la terapéutica de proteínas, la conjugación de dextrina se ha utilizado para
reducir la degradación proteolítica de EGF en circulación, aumentando así su cicatrización de heridas
capacidad [90]. Para el día 11 en un estudio de heridas por escisión de espesor completo en ratones diabéticos, neo
La generación de tejido dérmico fue mayor en el grupo que recibió 1 ÿg/mL y 10 ÿg/mL de
dextrina-EGF sobre el control que recibió 10 ÿg/mL de EGF sin conjugación de dextrina. los
construcción de dextrina-EGF también aceleró el cierre de la herida y la formación de tejido granulado en
la dosis de 10 ÿg/mL sobre el control. Seguir investigando sobre materiales novedosos y protectores
Las estrategias ayudarán a desarrollar terapias EGF más efectivas.
2.1.3 Factores de crecimiento de fibroblastos
Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) son una familia de factores de crecimiento que se muestran muy prometedores
para aplicaciones en la cicatrización de heridas dérmicas ya que afectan a un gran número de procesos físicos
[91]. Hay varios miembros diferentes de la familia FGF expresados durante el proceso de curación.
incluyendo FGF-1, FGF-2, FGF-7, FGF-10 y FGF-22 [92, 93]. En general, los ligandos de FGF se unen a
sus receptores en presencia de heparina o sulfato de heparán y estas señales pueden promover
angiogénesis y proliferación/migración de células endoteliales [94]. El miembro más estudiado de
la familia de FGF utilizada en aplicaciones de curación de heridas es FGF-2 [95], en parte debido a su fuerte
asociación con la angiogénesis de la herida. Los otros FGF se asocian más a menudo con el
mejora de la reepitelización [93, 96, 97], siendo el más notable FGF-7. FGF-7 ha sido
demostrado ser integral en la migración de queratinocitos al área de la herida [98] y la falta de FGF
7 retrasa la cicatrización de heridas cutáneas en ratones [99]. Además, la entrega dual de FGF-7 y FGF-2
MANUSCRITO ACEPTADO
Se ha demostrado que mejora la cicatrización de heridas en la piel, mostrando redes vasculares más desarrolladas que
el andamio de control[100].
Múltiples estudios han informado los beneficios de la administración de FGF-2 para la cicatrización de heridas. En
congelar injertos de piel lesionados, la entrega de FGF-2 estimuló la angiogénesis y aceleró la herida
curación [101]. Estudios más recientes han corroborado esta evidencia en una amplia gama de heridas.
modelos desde colgajos de piel hasta hernias incisionales [102, 103]. En un estudio, FGF-2 liberado de
las matrices compuestas de heparina-fibrina aumentaron la proliferación de fibroblastos y la densidad de colágeno,
disminuyó el área necrótica en el colgajo de piel y la densidad vascular en comparación con el control
heridas [102]. La investigación sobre las hernias incisionales ha demostrado que los tejidos tratados con FGF-2 después de la
la incisión había aumentado la resistencia a la rotura y un menor desarrollo de hernia en comparación con las incisiones no tratadas
[103]. En estudios clínicos, FGF-2 aumentó la cicatrización de heridas en pacientes con quemaduras y enfermedades crónicas.
úlceras [104, 105]. Un segundo estudio clínico también demostró un mayor cierre de heridas en pacientes
con quemaduras y mayor resistencia en heridas tratadas con FGF-2 [106].
Se han explorado nuevos métodos de administración de FGF-2 para mejorar su actividad de cicatrización de heridas.
Suministro de FGF-2 a partir de láminas de gelatina reticuladas con glutaraldehído acelerado re
epitelización, formación de tejido de granulación y angiogénesis en comparación con el control
heridas en un modelo de ratón [107]. Para aplicaciones inyectables, los hidrogeles de quitosano-heparina tienen
desarrollado para administrar FGF-2 a través de inyecciones en sitios de heridas subcutáneas [108]. cuando el gel
se inyectó en la extremidad posterior isquémica de un ratón diabético, hubo un aumento de los vasos sanguíneos
formación después de cuatro días. Además, hubo un aumento significativo en el flujo sanguíneo y
saturación de oxígeno en la pantorrilla y el tobillo hasta al menos el día 28. Los pacientes diabéticos tienen una reducción en
proteoglicanos de la superficie celular que son esenciales para la señalización sólida de FGF-2, incluido el sindecano-4
y glypican-1 [48, 54]. Varios estudios respaldan que la administración conjunta de sindecan-4 o glypican-1 en un
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El proteoliposoma con FGF-2 puede mejorar notablemente su actividad para la angiogénesis y la cicatrización de heridas.
curación en modelos animales diabéticos [47, 48, 54, 109, 110].
La entrega de factores de crecimiento y específicamente FGF-2 a partir de nanopartículas y
También se han investigado los nanocristales [111-113]. Las nanopartículas de sílice mesoporosas (MSN) son un
medios para crear perfiles de liberación controlada de fármacos mediante el ajuste fino de la relación entre el área superficial y el volumen,
tamaños de poro y propiedades superficiales. Zhang et al. entregó FGF-2 de MSN con una formulación
que permitió la liberación durante 20 días [111]. Además, Li et al. sintonizabilidad combinada de gelatina
microesferas y la estabilidad estructural de un andamio de nanocristales de colágeno/celulosa mostrado por Li
et al. proporcionó un entorno adecuado para mejorar el crecimiento angiogénico [112]. microesferas,
impregnados con FGF-2, se cargaron en un andamio compuesto de colágeno y celulosa
nanocristales (CNC), que aumentaron la estabilidad mecánica de la red de colágeno. en un
modelo de implantación subcutánea, el FGF-2 liberando microesferas de gelatina significativamente
aumentó el número de nuevos vasos sanguíneos en comparación con FGF-2 del andamio solo o
grupo de control.
2.1.4 Factor de crecimiento del endotelio vascular
La familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) está compuesta por cinco
factores de crecimiento, VEGF-A, -B, -C, -D y factor de crecimiento de la placenta (PlGF) [114]. Estos crecimientos
son los principales responsables de regular la angiogénesis y la linfangiogénesis en ambos
desarrollo embrionario y adulto [114]. La familia VEGF también juega un papel importante en la
permeabilidad de los vasos sanguíneos, vasodilatación y se ha demostrado que estabiliza nuevos vasos sanguíneos
crecimiento durante la cicatrización de heridas. Sin embargo, la aplicación de terapias con VEGF en entornos clínicos
ha sido limitada, debido en parte a la vasopermeabilidad inducida por el tratamiento [115]. Varios
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Se han realizado ensayos clínicos utilizando VEGF-A recombinante para mejorar la angiogénesis en
miembro crítico o isquemia miocárdica [116-119], pero los beneficios clínicos de la terapia con VEGF fueron
no se prosiguieron estudios menores y posteriores.
Durante el curso de la cicatrización de heridas, los niveles de VEGF-A y FGF-2 en el suero han
una correlación negativa entre sí, primero altos niveles de FGF-2 involucrados en la inicial
reclutamiento de células endoteliales seguido de altos niveles de VEGF-A utilizados para estabilizar el nuevo
el crecimiento de los vasos y proporcionar un período de señalización angiogénico prolongado [120]. Losi et al. mostró que
la entrega simultánea de FGF-2 y VEGF-A aumentó el número de células endoteliales alrededor del
vecindad inmediata de su andamio en un modelo de isquemia de las extremidades posteriores, así como una mayor perfusión
de sangre en las extremidades posteriores de ratas después de una lesión isquémica [121]. Además, la entrega de
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) para pacientes diabéticos con úlceras en las piernas
aumentó el nivel de VEGF-A producido por macrófagos y monocitos [95, 122]. Solicitud
de VEGF-A en heridas en ratones db/db aumentó el cierre de heridas y la angiogénesis [123]. En
heridas tratadas con VEGF-A hubo un mayor número de células progenitoras endoteliales que
conducir a la formación de nuevos vasos sanguíneos, así como a un aumento de la cantidad de solubles proangiogénicos
factores
Para mejorar aún más el efecto de VEGF-A en el sitio de la herida, muchas terapias también implican
la entrega del factor de crecimiento a partir de biomateriales. Durante la degradación, poli(láctico-co-glicólico
ácido) (PLGA) se hidrolizan en ácidos láctico y glicólico [124]. Este lactato ayuda a promover
angiogénesis y ayuda a reclutar células progenitoras endoteliales en los sitios de heridas y, cuando se combinan
con VEGF-A, promueve la cicatrización [125]. El VEGF-A liberado de los andamios de PLGA conduce a
cierre de heridas significativamente mayor en heridas cutáneas de espesor completo en ratones diabéticos (> 80% de la
área inicial de la herida) 10 días después de la lesión en comparación con los controles que recibieron solo VEGF-A o el
MANUSCRITO ACEPTADO
andamio solo. Los andamios de PLGA promovieron la angiogénesis en el sitio de la herida y el tejido
mostró una mayor deposición de colágeno, remodelación dérmica, granulación y capilaridad sanguínea
infiltración a una tasa mayor que los tratamientos de control. PLGA encapsulado VEGF-A
microesferas y nanopartículas liberadas de quitosano/hidrogeles de ácido hialurónico y fibrina
Los andamios, respectivamente, también se han utilizado para promover la angiogénesis en pacientes infectados que no cicatrizan.
heridas y en ratones diabéticos [126, 127]. La liberación de VEGF-A del alginato de calcio
Se ha demostrado que las microesferas aumentan la formación de redes capilares y la neovascularización como
bien en modelos de implantación subcutánea en ratas [128, 129]. Cuando el análisis histológico fue
realizado, todos los sitios mostraron un bajo nivel de tejido fibrótico y las microesferas cargadas con
VEGF-A mostró un crecimiento capilar considerable y vasos sanguíneos recién formados.
También se ha demostrado que el factor de crecimiento de la placenta (PlGF) mejora la angiogénesis y puede tener
sinergia angiogénica con VEGF-A [130-132]. Los ratones que sobreexpresan la exhibición de PlGF aumentaron
vascularización tanto en la vida fetal como en la adulta [133]. Estos ratones muestran piel hipervascularizada y
vasos sanguíneos agrandados. La transferencia de genes de PlGF aumenta la angiogénesis de heridas en personas sanas y
ratones diabéticos [131]. PlGF también promueve la quimiotaxis de las células madre mesenquimales (MSC), que
puede expresar factores angiogénicos o inducir una mayor angiogénesis/secreción de factores angiogénicos en
otros tipos de células. Cuando las MSC se cultivaron con sinoviocitos similares a fibroblastos, los sinoviocitos
se encontró que secretan niveles más altos de PlGF e inducen una mayor angiogénesis en comparación con
Controles de inyección de sinoviocitos similares a fibroblastos [134]. Los dominios de unión a ECM de PlGF tienen
también se ha utilizado para diseñar variantes de otros factores de crecimiento (VEGF-A, PDGF-BB y BMP-2)
con súper afinidad a la ECM, lo que conduce a una mayor reparación en heridas crónicas en roedores, más
sus contrapartes de tipo salvaje [135]. El concepto general es que la localización del crecimiento
factor puede controlarse mejor con súper afinidad a la ECM, reduciendo los efectos secundarios de
MANUSCRITO ACEPTADO
terapia angiogénica. La variante de superafinidad VEGF-A promovió la angiogénesis con reducción
inducción de la permeabilidad de la vasculatura para un tratamiento equivalente con VEGF-A de tipo salvaje [135].
2.2 Suministro de proteína sin factor de crecimiento
Muchas otras proteínas han mostrado efectos terapéuticos sobre la angiogénesis de heridas en
modelos preclínicos de cicatrización de heridas. La insulina es un ejemplo clave de una hormona proteica que ha demostrado ser un
regulador de la angiogénesis y la cicatrización de heridas [136, 137]. La entrega de insulina de PLGA
las microesferas encapsuladas en un apósito de esponja de alginato mejoraron la cicatrización y redujeron las cicatrices
de lesiones por quemaduras en ratas mediante la estimulación de la angiogénesis [137]. Además, la inyección de insulina en
la piel de ratones indujo angiogénesis, lo que sugiere que es un candidato adecuado para heridas isquémicas
[138]. Además, en un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, la administración tópica de
insulina a las úlceras cutáneas diabéticas mejoró la cicatrización de heridas [139]. Este resultado presenta
insulina como una alternativa de bajo costo a las terapias con factores de crecimiento.
La hormona eritropoyetina (EPO) es otra proteína que no es un factor de crecimiento que se ha
demostrado que aumenta la angiogénesis [140-143]. En el modelo de lesión por quemadura de segundo grado donde un
una porción sustancial de la vasculatura original se daña o se pierde por completo, ratones y ratas
tratados con aplicación tópica o infusión de EPO mostraron tasas de angiogénesis que fueron
aumentó significativamente sobre el control que no recibió EPO [140]. Además, el cierre de heridas
las tasas en las ratas tratadas con EPO se aceleraron sobre el control, con heridas en promedio
El 98,8% cerró el día 7. Además, la EPO se ha utilizado para tratar lesiones isquémicas, donde
se requiere una revascularización significativa para restaurar el flujo sanguíneo adecuado [143, 144], y es
sugirió que la EPO funciona sinérgicamente con VEGF para promover la angiogénesis en el sitio de la herida
[145]. Por otro lado, la EPO se ha implicado en la angiogénesis tumoral en tumores hepáticos y
MANUSCRITO ACEPTADO
tumores de carcinoma de pulmón de Lewis [146, 147], por lo que se deben tomar precauciones similares a las de muchos
terapias con factores de crecimiento.
El factor 1 derivado de células estromales (SDF-1) es otra proteína que se ha demostrado que regula
angiogénesis mediante el reclutamiento de células progenitoras endoteliales (EPC) en el sitio de la herida [148, 149] y
promover la proliferación celular sostenida [150]. SDF-1 es también un fuerte agente quimiotáctico para
Se ha demostrado que los monocitos, como los macrófagos [151], promueven el reclutamiento local de
monocitos con actividad antiinflamatoria mejora la expansión de la vasculatura local [152].
También se ha demostrado que SDF-1 promueve las células madre mesenquimales óseas (bMSC) y EPC
quimiotaxis a los sitios de heridas [153, 154]. La migración de bMSC y EPC promueve
vascularización y, a su vez, ayuda a acelerar el proceso de cicatrización de heridas. SDF-1 también ha sido
demostrado promover la angiogénesis en un modelo de ratón diabético, con un aumento de tres veces en la sangre
formación de vasos sobre un grupo de control que no recibió SDF-1 [149]. La entrega de SDF-1
Aceleró significativamente el cierre de heridas, así como la vascularización en heridas cutáneas de espesor total.
Finalmente, en un enfoque novedoso, Vågesjö et al. lactobacilos transformados con un plásmido que codifica
SDF-1 [155]. Estas bacterias luego se aplicaron tópicamente a los sitios de heridas en modelos de ratón de
hiperglucemia e isquemia periférica, lo que conduce a un cierre acelerado de la herida y la eficacia de
SDF-1 biodisponible.
También se han explorado otras terapias de proteínas no basadas en factores de crecimiento para
potenciando la angiogénesis durante la cicatrización de heridas. Spidroin, la proteína que se encuentra en la seda de araña, tiene
ha sido explorado por su avanzada capacidad de andamiaje [156]. Se utilizó espidroína recombinante (1F9)
como andamio celular para promover la proliferación de células mientras se someten a biorresorción. 1F9 podría
ser utilizado potencialmente en una amplia variedad de aplicaciones. Cuando se cultiva con fibroblastos 3T3, el 1F9
andamio proporcionó un entorno proliferativo para las células y tras la introducción a una herida en la piel
MANUSCRITO ACEPTADO
modelo en ratones, el andamio 1F9 ayudó a promover la cicatrización de heridas y la angiogénesis. Es más,
Las heridas tratadas con 1F9 experimentaron aumentos marcados en el cierre de heridas sobre los controles. timosina
Beta 4 (Tÿ4) es otra proteína que ha demostrado aumentar la cicatrización de heridas y la angiogénesis en
ratas diabéticas [157] y mejorar la reparación de tejidos. Tÿ4 acelera el cierre de heridas, con significativamente
mayores tasas de cierre de heridas sobre los grupos de control. Además, se demostró que Tÿ4 promueve
angiogénesis en el sitio de la herida como se ve por un marcado aumento en las células endoteliales y mayor
neovascularización. La densidad capilar relativa también aumentó en ratas que fueron tratadas con
Tÿ4.
El desarrollo de resistencia terapéutica es una hipótesis de la razón del fracaso.
de ensayos clínicos para terapias con factores de crecimiento [48, 110, 158]. En la piel del paciente diabético existe una
reducción marcada en syndecan-4 y glypican-1 [47, 48] proteínas que son clave para estabilizar el
interacciones de los factores de crecimiento con sus receptores [109]. Se ha demostrado que Syndecan-4
modular la migración de fibroblastos y queratinocitos en heridas dérmicas [159]. Entrega de
syndecan-4 en una formulación liposomal condujo a una revascularización mejorada en una isquemia de una extremidad trasera
modelo en ratones, ratones ob/ob diabéticos y ratas [54, 109, 110]. Este tratamiento también mejoró la herida.
cierre y angiogénesis en respuesta al tratamiento con FGF-2 o PDGF-BB (Fig. 2A-E) [47,
71]. La formulación de sindecan-4 recombinante en un proteoliposoma mejoró la activación de FGF-2
señalización mediada, aumento del tráfico nuclear de FGF-2 y provoca un mayor reciclaje de
syndecan-4/FGF-2 durante la captación [47, 110]. Los proteoliposomas de glipicano-1 también mejoraron
revascularización en un modelo de isquemia de extremidades traseras en ratones WT y ob/ob y aumento de FGF-2
actividad sobre las células endoteliales [48]. Monteforte et al. exosomas aislados por inmunoselección de
células de glioblastoma (uno de los tumores más angiogénicos), las aplicó en una pata trasera de ratón
modelo de isquemia y encontró una marcada mejoría en la recuperación de la perfusión y la formación de

MANUSCRITO ACEPTADO
vasos sanguíneos [160]. Otros ejemplos de correceptores del factor de crecimiento incluyen las neuropilinas
(NRP1, NRP2), que ayudan a modular el potencial angiogénico de VEGF-A [161-163]. De este modo,
Las nuevas terapias proteicas efectivas pueden implicar la entrega de correceptores para mejorar el crecimiento.
señalización de factores.
2.3 Péptidos
La entrega de péptidos antimicrobianos cortos (AMP) para la angiogénesis terapéutica y
la cicatrización de heridas es un desarrollo prometedor en el campo [164, 165]. Estos péptidos pueden costar
eficaz [166], y puede ofrecer una alternativa eficaz a las terapias tradicionales con factores de crecimiento.
Las catelicidinas son una clase notable de AMP naturales, siendo LL-37 la única catelicidina humana
[167-169]. Chereddy et al. mostró un mejor cierre de la herida en una herida por escisión de espesor completo
modelo en ratones con una dosis de hasta 7,5 mg/herida de LL-37 administrada desde una nanopartícula sintonizable
transportador. Las heridas que fueron tratadas con nanopartículas LL-37 experimentaron una herida promedio
porcentaje de cierre del 90% en el día 10, que fue significativamente más alto que el control negativo
grupos, que recibieron solo LL-37 o andamio PLGA con nanopartículas. Además, LL-37
la entrega reguló al alza la producción de IL-6 y VEGF-A y mostró una mayor reepitelización que
los tejidos de control. Otros grupos también han visto la regulación positiva de VEGF-A por la entrega de LL-37
[170]. Siguen existiendo preocupaciones sobre el tratamiento con LL-37, ya que los niveles elevados del péptido en circulación pueden
resultar en la actividad hemolítica [171, 172] y, en casos específicos, la entrega de LL-37 puede
promover el crecimiento de otros patógenos [173] o inhibir la respuesta inmune innata a las bacterias
[174]. Sin embargo, se ha demostrado que las versiones híbridas diseñadas del péptido LL-37 mitigan
este peligro [175]. AP-57 es otro AMP natural que se encuentra comúnmente en la mucosa del
estómago y colon [176]. Se administra una dosis de 40 ÿg por tratamiento de AP-57 a partir de nanopartículas
MANUSCRITO ACEPTADO
en un hidrogel de copolímero de bloque de ácido poliláctico anfifílico (PLA)-Pluronic F127-PLA se
suficiente para acelerar el cierre de la herida y promover la angiogénesis [177]. La entrega de la AP-57 a
el sitio de la herida aumentó el número de células endoteliales en el área y aumentó el vascular
densidad significativamente después de 14 días in vivo.
Los derivados de LL-37 también se han mostrado prometedores para mejorar la angiogénesis en las heridas [178].
LLKKK18 es un derivado peptídico de 18 mer de LL-37 que muestra el más poderoso
actividad neutralizadora de lipopolisacáridos de todos los derivados peptídicos de LL-37 [179]. para quemar
tratamientos de heridas, la entrega de LLKKK18 en hidrogeles de Carbopol redujo el tamaño de la herida
más rápido que el control, especialmente en los primeros 6 días. El nivel de reepitelización fue
aumentó en los grupos que fueron tratados con LLKKK18. Además, LLKKK18 ayuda a regular
los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), que están presentes en grandes cantidades en la etapa inicial
Etapas de curación después de una lesión por quemadura. Finalmente, las quemaduras tratadas con LLKKK18 mostraron tres
aumento de veces en el número de nuevos vasos sanguíneos en el sitio de la herida según lo determinado por ÿ-SMA
tinción
El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es un péptido largo de 28 aminoácidos que tiene propiedades angiogénicas.
y propiedades curativas de heridas [180, 181]. En un estudio, VIP se cargó en PCL nanospun
fibras y entregado a las heridas de la piel en la espalda de los ratones. Las heridas que fueron tratadas con VIP
experimentaron porcentajes de cierre más altos que los controles, logrando un 96% de cierre de heridas después de 7
días. Al igual que con la entrega de los AMP mencionados anteriormente, las heridas experimentadas
aumentos significativos en la proliferación celular y la angiogénesis. El tratamiento utilizado en este estudio
aumento del número de células endoteliales, niveles de VEGF-A y queratinocitos en proliferación. Otro
Se ha demostrado que los AMP naturales de fuentes no humanas aumentan la angiogénesis y la cicatrización de heridas.
cicatrización. La administración tópica de 200 ÿg/mL de CW49, un péptido derivado de la piel de rana, ha
MANUSCRITO ACEPTADO
demostrado aumentar la angiogénesis in vitro e in vivo, a través de ensayos de formación de tubos HUVEC y
un modelo de ratón diabético respectivamente [182]. Del mismo modo, la tilotoína, un péptido presente en la salamandra
piel, mostró una capacidad de curación de heridas comparable con EGF en una herida dérmica de espesor completo
modelo de ratón [183]. La aplicación tópica de 20 ÿL de 20 ÿg/mL de tilotoína en el sitio de la herida
dos veces al día resultó en el cierre casi completo de las heridas en el día 10, similar a un tratamiento
de 20 ÿL de 100 ÿg/mL de EGF. Combinado con la inducción de tilotoína de la formación de tubos endoteliales
in vitro, sugiere que puede desempeñar un papel angiogénico en la cicatrización de heridas.
Los AMP artificiales diseñados en laboratorio también se han mostrado prometedores para la cicatrización de heridas
aplicaciones SR-0379 es un ejemplo clave de la nueva ola de AMP artificiales [184]. En su totalidad
úlceras cutáneas de espesor en ratas, el tratamiento con 200 ÿg/mL de SR-0379 redujo significativamente el
área de la herida con una dosis de 60 ÿg/mL de FGF2 después de solo dos días y disminuyó la cicatrización de la herida
tiempo en general. Estos resultados son similares a los de otro AMP artificial, WRL3 [185]. en un SARM
modelo de herida por quemadura infectada en ratones, administración de 4 ÿg/mL de WRL3, aumento de la angiogénesis,
como se muestra por un aumento en el número de vasos sanguíneos en el análisis histológico, en el sitio de la quemadura como
así como ayudó a mitigar la infección.
2.4 Factores derivados de la sangre
Los factores derivados de la sangre presentan una nueva y prometedora área de investigación en este campo. plaquetas
contienen factores de crecimiento y citocinas que pueden mejorar el proceso normal de cicatrización de heridas y la
la entrega de una gran cantidad de estos factores en el sitio de una herida podría proporcionar una
forma sencilla de mejorar la cicatrización de heridas y la angiogénesis. El plasma rico en plaquetas (PRP) es
derivado de la centrifugación en gradiente de la sangre completa de un paciente [186], y algunos componentes de
El PRP incluye PDGF-BB, TGF-ÿ1, FGF-2, VEGF-A, EGF y factor plaquetario 4, por nombrar algunos
MANUSCRITO ACEPTADO
[187]. Las fortalezas potenciales de la terapia con PRP incluyen el hecho de que el PRP autólogo se
obtenible y que puede imitar el proceso de curación con una combinación de factores de crecimiento, fibrina
y otros componentes, como una terapia de factor de crecimiento único. Algunos estudios han apoyado que
El PRP puede mejorar la neovascularización y la reparación de heridas [188], sin embargo, la evidencia clínica para
El uso de PRP en heridas crónicas proviene de ensayos con poblaciones de pacientes relativamente pequeñas, lo que hace
el soporte actual para el uso en humanos no es concluyente [189].
En estudios con animales, la terapia con PRP puede inducir la neovascularización y también se ha demostrado que
promover la supervivencia del injerto en injertos compuestos condrocutáneos en orejas de conejo [190]. Tratamiento con
1 ml de PRP aumentó significativamente el número de células endoteliales y el número de
microvasos por campo de visión en el análisis histológico. La expresión de VEGF-A también
aumentó significativamente en el grupo de PRP en comparación con el grupo de control que no recibió
Inyecciones de PRP. Qui et al. también mostró que la liberación controlada de PRP de un hidrogel
compuesto por poli(d,l-lactida)-poli(etilenglicol)-poli(d,l-lactida) (PDLLA-PEG-PDLLA:
PLEL) el copolímero tribloque aumentó significativamente la migración celular y la formación de tubos durante el
controlar [191]. Además, la liberación controlada de 0,8 ml de PRP aumentó significativamente la herida
cierre en conejos sobre PRP solo y el control. Además, PRP entregado desde un PLEL
andamio aumentó significativamente el número de vasos sanguíneos en comparación con PRP sin el
andamio o los grupos de control. La terapia con PRP también puede promover la angiogénesis al modular
el tejido para secretar proteínas inflamatorias en el espacio circundante [192]. En las células tendinosas de
tendones sanos y expuestos a IL-1ÿ (condiciones tendinopáticas), la adición de PRP al
el cultivo redujo la secreción de IL-6, IL-8 y proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1). En
Además, el tratamiento con PRP aumentó la producción de VEGF-A y factor de crecimiento de hepatocitos
en células normales y tendinopáticas.

MANUSCRITO ACEPTADO
Se ha demostrado que porciones de PRP llamadas lisados de plaquetas promueven la angiogénesis y
ayudar a dirigir la migración celular durante el proceso de cicatrización de heridas [193]. Una función importante del PRP
la terapia se deriva de su efecto sobre el alojamiento y la migración de células madre mesenquimales (MSC).
Se ha demostrado que los lisados de plaquetas promueven una adhesión y migración significativamente más rápidas de las MSC.
en la cultura sobre los controles. Cuando se exponen al lisado de plaquetas, las MSC aumentan su secreción de
VEGF-A y PlGF, ambos importantes factores de crecimiento quimiotácticos para las células endoteliales. Tiempo
El lisado de plaquetas también promueve la migración endotelial, la adición de las proteínas secretadas desde el
Las MSC en el entorno local pueden incluso acelerar aún más la migración endotelial. Finalmente,
Se ha demostrado que los lisados de plaquetas aumentan los niveles de neovascularización, como lo demuestra el
aumento de la expresión de PECAM-1 en andamios recubiertos de lisado de plaquetas sobre los andamios no recubiertos
[193].
La hemoglobina es otra proteína que los investigadores han utilizado para mejorar la herida isquémica
curación [194, 195]. La hemoglobina transporta oxígeno por todo el sistema circulatorio del cuerpo y
El oxígeno juega un papel importante en la cicatrización de heridas, al facilitar la respiración aeróbica, así como
evolucionando hacia ROS. En un modelo isquémico de oreja de conejo, la administración de IKOR 2048 (un compuesto químicamente
hemoglobina bovina modificada) mejoró la reparación de heridas y aumentó la supervivencia celular.
La expresión local de Ki-67 (un marcador de proliferación celular), PECAM-1, VEGF y
el colágeno también aumentó con la administración de IKOR 2048 en comparación con la solución salina
control. La entrega de 400 mg/kg de IKOR 2048 aumentó significativamente la tensión de oxígeno en
el tejido sobre el tejido isquémico no tratado, sin embargo, el tejido tratado no pudo devolverlo a la normalidad
niveles Entrega de hemoglobina encapsulada en liposomas (LEH) a heridas gastrointestinales en ratas
produjo un aumento en la presión de estallido dos días después del parto, sobre los grupos de control,
demostrando una mayor cicatrización.

MANUSCRITO ACEPTADO
Los factores derivados de la sangre presentan un área prometedora de investigación para científicos y médicos.
Si bien se necesitan estudios a más largo plazo para evaluar la seguridad de estos tratamientos, los tratamientos autólogos
naturaleza de los tratamientos, la amplia gama de terapias disponibles y el auspicioso estudio preclínico
y los resultados clínicos indican que los tratamientos con PRP podrían proporcionar una mejor alternativa al crecimiento único
terapias de factor solas. La Tabla 2 resume los estudios que utilizan proteínas/péptidos distintos de los de crecimiento.
Factores para potenciar la angiogénesis en la cicatrización de heridas.
3. Terapias basadas en genes y ácidos nucleicos para la angiogénesis de heridas
3.1 MicroARN en la angiogénesis de heridas
La regulación génica juega un papel fundamental en la angiogénesis durante la cicatrización de heridas. microARN
(miARN) son ARN no codificantes de aproximadamente 21-25 nucleótidos de largo que juegan un papel importante en
controlar la expresión génica al unirse al ARNm objetivo y suprimir la síntesis de ARNm
o causando la degradación del ARNm [196-198]. Después de la inflamación, la expresión génica se regula
para aumentar la angiogénesis y la remodelación del tejido herido [199]. Se ha demostrado que los miARN
para regular muchos aspectos de la cicatrización de heridas, incluida la proliferación y migración celular, el colágeno
biosíntesis y maduración de la red, inhibición de la neovascularización y mejora de la sangre
crecimiento de vasos [200-206].
3.1.1 MicroARN que se dirigen a la angiogénesis en la cicatrización de heridas
Con el poder de aumentar o suprimir la expresión génica, los miARN se han convertido en un objetivo
de interés en el campo de la cicatrización de heridas. Se ha demostrado que un puñado de miRNAs específicamente
regular la angiogénesis dentro de la cicatrización de heridas, resumido en la Tabla 3. Estos miRNAs son
involucrado en el aumento de la formación y madurez de los vasos, la modulación de la migración, la reducción de la cicatriz
MANUSCRITO ACEPTADO
formación y regulación de la expresión de las proteínas proangiogénicas VEGF, GATA2, Ang-2 y
PDGF-B, así como la proteína antiangiogénica TSP-1 [200, 203, 205, 207-209]. En general, es
cada vez más claro que los miARN juegan un papel importante en la regulación de la angiogénesis en el
contexto de cicatrización de heridas.
La alta expresión de varios miARN se ha correlacionado con una menor angiogénesis. Por
dirigiéndose a estos inhibidores de la angiogénesis, varios grupos han podido aumentar la angiogénesis en
heridas Un método para inhibir los miARN es usar anti-miARN o “antagomirs”. Antagomires
son inhibidores de miARN que funcionan uniéndose a miARN específicos para evitar que
unión a sus objetivos de ARNm [210, 211]. Se ha encontrado que los pacientes con heridas crónicas tienen
una expresión más del doble de miR-92a en comparación con pacientes con piel en proceso de curación
heridas [212]. Asimismo, se ha demostrado que la sobreexpresión de miR-92a produce una disminución
angiogénesis, sin embargo, el tratamiento con antagomir anti-miR-92a (inyección de 8 kg/mg) mejoró la sangre
crecimiento de los vasos en un modelo in vivo de isquemia de las extremidades posteriores en ratones en más del 50 % [213]. Inhibición de
miR-92a también mejoró la cicatrización de heridas y la angiogénesis en una herida por escisión de espesor completo
modelo, específicamente a través de la disminución de la actividad de la subunidad integrina ÿ5 (Itga5) y la sirtuina-1 (Sirt1)
[212, 213]. Algunos tratamientos con antagomir se han modificado para que sean inducibles por luz. La suma de
los grupos protectores fotolábiles evitan la unión con el miARN objetivo hasta que se activan con una luz
fuente, este grupo inducible por la luz ha sido etiquetado como un antaogmir "enjaulado" [212]. esta luz
El método de administración inducible permite el control espacial de la administración de la terapia génica [212].
Tratamiento de ratones diabéticos (db/db) con una inyección intradérmica de 1 ÿg de anti inducible por luz
miR-92a en 50 ÿL de PBS resultó en el doble de la población de adhesión de células endoteliales de plaquetas
(PECAM-1) células positivas en el tejido de granulación en comparación con el control anti-miR
a los 11 días post lesión (Fig. 3 A). Cierre del área de la herida para antimiR-92a enjaulado con luz encendida
MANUSCRITO ACEPTADO
par con antimiR-92a no enjaulado. Mientras tanto, el antimiR-92a enjaulado no fue efectivo para mejorar
cicatrización de heridas, con tasas de cierre similares a las del control antimiR de jaula (Fig. 3B-G). identificando
Los miARN que regulan la cicatrización de heridas permiten un camino claro a seguir con el potencial antagomir
tratamiento, como se ve con miR92-a. En heridas de ratones diabéticos se han encontrado niveles de miR-26a
elevado en comparación con el tipo salvaje (aumento de 3,5 veces) [214]. Para apuntar a miR-26a, bloqueado
Se utilizaron inhibidores de ácido nucleico (LNA) anti-miR-26a. El ácido nucleico bloqueado (LNA) es un alto
análogo de ARN de afinidad, que se “bloquea” con el ARN diana. Inyección intradérmica de 0,63 mg/kg de
Los inhibidores de LNA-anti-miR-26a indujeron angiogénesis, aceleraron el cierre de heridas en un 53 % y
+
resultó en un aumento de aproximadamente el 50% en las células endoteliales (PECAM-1 celdas) en su totalidad
heridas por escisión de espesor.
Se ha informado que la regulación a la baja temporal de miR-200b durante la cicatrización de heridas
permite la angiogénesis [208, 215]. Se cree que MicroR-200b inhibe de epitelio a mesenquimatoso
citocinas angiogénicas de transición y diana y factores de transcripción. Tratamiento de espesor total
heridas por escisión en ratones con partículas lentivirales que expresan miR-200b (a un título de 2 x 107
ufc/mL, inyectado por vía intradérmica a 1 mm de la herida) indujo una cicatrización más lenta de la herida y
Flujo sanguíneo reducido, en comparación con el tratamiento de lentivirus de control. Además, números reducidos
de PECAM-1 +
Se encontraron células en la herida en los grupos de tratamiento con miR-200b en comparación con los
controlar [208]. El tratamiento con anti-miR-200b resultó en un aumento significativo de microvasos
densidad (medida mediante inmunotinción PECAM1+) en comparación con el tratamiento con el vehículo
control en un modelo de herida por escisión de grosor completo en ratones diabéticos (db/db) [216].
El perfil de miARN de la cicatrización de heridas en ratones C57BL identificó 54 miARN que fueron
aumentó o disminuyó más del doble en comparación con los niveles de expresión de miARN en la piel normal
[206]. Se recolectaron muestras de tejido de la herida del lecho de la herida, el margen y la piel normal y se
MANUSCRITO ACEPTADO
El ARN total se aisló para el análisis de microarrays de miARN. MiR-31, miR-21, miR-203 fueron
regulado al alza por más del doble y miR-429 fue regulado a la baja por más del doble,
confirmado por qPCR. MiR-31 ha sido identificado como un regulador de HIF-1ÿ, miR-203 se dirige a p63
que regula el mantenimiento de las células madre. Mientras tanto, miR-203 y miR-429 regulan genes
asociado a tumores. Tratamiento con 16 ÿg de miR-21 antagomirs disueltos en 100 ÿL de PBS
inyectado localmente en la dermis circundante redujo el cierre de heridas y la deposición de colágeno. En
Además, la migración de células epiteliales hacia la herida se redujo con antagonistas dirigidos a miR-21
tratamiento [206]. Tanto en los modelos de herida por escisión como por quemadura, la expresión de miR-29b fue
disminuyó en más del 50% en comparación con la piel intacta en el día 7 después de la herida [202]. Sin embargo,
el tratamiento con inhibidores de oligonucleótidos de miR-29b incrementó el gen HSP47 y COL1A1
expresión en fibroblastos in vitro en más del doble. Además, el lentivirus miR-29b
tratamiento para aumentar la expresión de miR-29b (2 x 107 TU/herida) aplicado tópicamente en un
Matrigel diluido o inyectado por vía intradérmica en un modelo de herida por escisión dio como resultado una disminución en
Expresión de HSP47 y COL1A1 en más del 50% en comparación con el tratamiento con virus de control.
El tratamiento con miR-29b también redujo la formación de tejido cicatricial y aumentó la resistencia a la rotura de
tejido recién formado [202].
El perfil de microARN de pacientes con y sin diabetes reveló resultados significativamente más bajos
niveles circulantes de miR-191 y miR-200b en pacientes con diabetes tipo 2. Curiosamente,
los pacientes diabéticos con heridas crónicas y enfermedad arterial periférica (EAP) tenían niveles elevados
miR-191 y miR-200b, como el de pacientes sanos [205]. Concentraciones ligeramente superiores de
miR-191 se encontró en el sitio de la herida en comparación con los niveles plasmáticos en pacientes diabéticos con PAD
y heridas crónicas. Para comprender los efectos de miR-191, se realizaron ensayos de formación de túbulos
realizado. Los ensayos de formación de túbulos son un ensayo in vitro para evaluar el potencial angiogénico, donde
MANUSCRITO ACEPTADO
una mayor formación de túbulos es indicativa de un mayor potencial angiogénico. Tratamiento con miR-191
redujo la formación de túbulos in vitro en más del 50% mientras tanto, el tratamiento con anti-miR-191
aumento de la formación de túbulos en comparación con el control scramble.
Otro estudio encontró niveles significativamente reducidos de miR-27b en células sanguíneas mononucleares
en pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con pacientes sanos [200]. Para confirmar el papel de miR
27b en angiogénesis durante la cicatrización de heridas, células angiogénicas derivadas de médula ósea (endotelial
células progenitoras seleccionadas a través de la absorción de LDL y la unión de lectina a través de aglutinina-FITC de Ulex europeus
ensayo de unión) se administraron conjuntamente con imitadores de miR-27 (0,25 nmol en un 1 % de gel plurónico F-127
aplicado localmente a la superficie de la herida). El miR-27 mimic delivery mejoró la herida
perfusión, medida por láser Doppler, en un modelo de herida por escisión de espesor completo en db/db
ratones. La perfusión mejoró en aproximadamente un 60 % en comparación con el tratamiento de control scramble, para
niveles similares a los de los ratones de control compañeros de camada heterocigotos no diabéticos después de 8-10 días [200].
Están surgiendo muchas nuevas terapias de miARN con el potencial de mejorar la angiogénesis en
heridas para mejorar la cicatrización. Estas terapias son prometedoras, en gran parte debido a los objetivos
naturaleza de los miARN utilizando tratamientos con antagomir. Sin embargo, la entrega efectiva y la estabilidad en el
El entorno de la herida sigue siendo un desafío para el uso de terapias basadas en miARN en esta área.
3.2 Métodos de entrega
3.2.1 Entrega gratuita de vectores virales
Los virus adenoasociados (AAV) son virus sin envoltura que contienen un solo virus lineal
ADN trenzado. Estos virus se caracterizan por una baja inmunogenicidad y la necesidad de un ayudante.
virus para replicarse [217]. Los AAV son un método atractivo para la terapia génica, particularmente debido a su
seguridad, ya que muestran poca evidencia de ser patógenos [217, 218]. Adeno recombinante
MANUSCRITO ACEPTADO
virus asociados (rAAV) que codifican factor de crecimiento endotelial vascular humano-165 (VEGF165)
se entregó en un modelo de herida de ratón diabético db/db en el que dos longitudinales de espesor completo
se hicieron heridas en el dorso de los ratones. Tratamiento recombinante AAV-VEGF165,
administrado por inyección intradérmica de ~ 1011 partículas, resultó en un aumento significativo en
angiogénesis después de 7 y 14 días en comparación con la administración de control de rAAV-LacZ. recombinante
AAV-VEGF165 aumentó la angiogénesis, la regeneración epidérmica y el tejido de granulación
espesor en el sitio de la herida en más del doble en los puntos de tiempo de 7 y 14 días [219].
Las angiopoyetinas son otra familia de reguladores de la angiogénesis y vasculogénesis.
Específicamente, Ang-1 es importante para la estabilización, maduración y remodelación de los vasos [220].
La entrega de rAAV que codifica Ang-1 duplicó con creces el grosor del tejido de granulación después de ambos 7
y 14 días en un modelo de herida incisional de ratón diabético, y capilares casi triplicados presentes en
las muestras de heridas en ratones tratados con rAAV-Ang-1 en comparación con la administración de rAVV-LacZ después
14 días [209]. En estos estudios, se demostró que VEGFR-2 se duplicó con creces como
resultado del tratamiento con rAAV-Ang-1 en comparación con el tratamiento con rAAV-LacZ, pero el ARNm de VEGF
expresión no difirió entre los grupos de tratamiento [209]. En general, parece que la entrega de AAV
de VEGF y angiopoyetina son tratamientos efectivos para mejorar la angiogénesis y la cicatrización de heridas.
curación en modelos de ratón diabético de curación de heridas.
3.2.2 Armazones e hidrogeles empleados en la entrega de genes
Se ha empleado una amplia gama de andamios y sistemas de suministro de hidrogel para
entregar terapias génicas dirigidas a la angiogénesis en la cicatrización de heridas, cada sistema de entrega con
beneficios únicos para las terapias basadas en genes. Los sistemas de entrega incluyen andamios de fibrina simples,
MANUSCRITO ACEPTADO
sistemas de gel en gel que permiten la liberación secuencial, geles electrohilados, geles multicapa e hidrogeles
funcionalizado con péptidos para estimular la translocación nuclear.
El óxido nítrico (NO) es un regulador del crecimiento de las células endoteliales, el tono vasomotor y la
angiogénesis [221]. Previamente, se ha demostrado que hay una disminución en la
producción de óxido nítrico (NO) en heridas de pacientes con diabetes [222]. nítrico endotelial
Se puede administrar óxido sintasa (eNOS) para aumentar la producción de NO y mejorar la cicatrización de heridas.
La administración de eNOS adenoviral (3x107 pfu) en un andamio de fibrina (60 mg/mL) condujo a una
producción de eNOS durante dos semanas en comparación con la entrega del virus libre en una oreja de conejo diabético
modelo de herida por escisión [223, 224]. Además, el andamio de fibrina produjo una reducción en la
volumen de células inflamatorias en aproximadamente la mitad desde el punto de tiempo de 7 días hasta el de 14 días
punto de tiempo [223].
Rab18, un gen involucrado en el tráfico y la regulación de la secreción, tuvo una disminución de 40 veces en
expresión en queratinocitos heridos en condiciones de glucosa alta [225]. un hiperglucémico
Se usó un modelo de conejo para probar la administración conjunta de Rab18 y el ADN del plásmido eNOS. Fibrina
Las microesferas se encapsularon en un gel de fibrina (60 mg/para administrar los plásmidos (10 ÿg de Rab18
ADN plásmido). Este sistema de entrega se basó en el uso de un andamio de fibrina para permitir la liberación de
Plásmidos eNOS del gel de fibrina seguidos de una ola secundaria de liberación de plásmidos Rab18
de las microesferas de fibrina dentro del gel. La combinación de entrega de ADN Rab18-eNOS
aumentó el cierre de la herida a aproximadamente el 90 % después de 14 días, mientras que la administración de eNOS sola tuvo
solo alcanzó aproximadamente el 70 % del cierre de la herida [225]. Este modelo es útil para entregar
múltiples tratamientos en secuencia para maximizar los efectos terapéuticos.
Los sistemas de polipéptidos similares a elastina (ELP) también se han utilizado para la administración secuencial de
genes como eNOS e IL-10 [226]. IL-10 es una citoquina antiinflamatoria que está presente en
MANUSCRITO ACEPTADO
tejido isquémico [227]. Al igual que las microesferas de fibrina en un gel de fibrina, este sistema fue diseñado para
entregar plásmidos IL-10 rápidamente seguidos por la entrega de eNOS de microesferas ELP dentro
la plataforma de entrega. Entrega conjunta de IL-10 (10 ÿg) y eNOS (20 ÿg) y entrega de eNOS
solos (20 ÿg) que codifican plásmidos dieron como resultado un aumento de la densidad de los vasos sanguíneos después de dos semanas en un
modelo de implante subcutáneo comparado con plásmidos IL-10. En un modelo de isquemia de miembros posteriores en
ratones, la perfusión casi se duplicó en los grupos de tratamiento con eNOS e IL-10/eNOS en comparación con
controles de solución salina, armazón ELP solo o tratamiento con IL-10 [226].
Se han utilizado poli-L-lactida (PLA) y policaprolactona (PCL) electrohiladas para crear
andamios para la entrega de genes del factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) [228]. Se encontró que
Los andamios compuestos PLA/PCL promovieron los niveles más altos de adhesión celular al andamio,
lo que indica que el andamio podría apoyar el crecimiento celular para permitir la angiogénesis y la cicatrización de heridas
[228]. En un modelo de herida de ratón por escisión de espesor completo, tratamiento con plásmidos KGF
(aproximadamente 3,4 ÿg de ADN/mg de andamio) en un lugar de andamio de PLA/PCL en la herida resultó en
un aumento del doble en la reepitelización de las heridas por escisión significativamente en el día 5 después
herida en comparación con las heridas no tratadas. Mayor proliferación y mejoría epidérmica.
se observaron espesores después de 7 días en comparación con andamios con plásmidos de control [228].
Los equivalentes dérmicos bicapa también se han utilizado para la administración de genes en espesor completo
heridas Los equivalentes dérmicos son útiles para proporcionar una plantilla para que la dermis la use a medida que sana.
Se han utilizado equivalentes dérmicos bicapa para administrar VEGF-165 a quemaduras de espesor total en un
modelo de herida porcina [229]. La membrana porosa de colágeno-quitosano/bicapa de silicona dérmica
equivalentes (BDE) cargados con el plásmido VEGF-165 (50 ÿg por mg andamio) demostrado
liberación sostenida hasta por 4 semanas in vitro. Los resultados in vivo mostraron significativamente más vasos
formación en el VEGF-BDE en comparación con BDE en blanco o ADN plasmídico solo, con la mayor
MANUSCRITO ACEPTADO
las mejoras a los 21 días fueron un aumento del 80 % en la densidad de vasos en comparación con el control [230].
Así como vasos significativamente más maduros a los 7, 14 y 21 días después de la herida. Este
demuestra los beneficios de las terapias combinatorias que proporcionan tanto un andamio de tejido como un gen
entrega en la herida.
Modificación del gen HIF1-ÿ al truncar el dominio dependiente de oxígeno del
(HIF1-ÿ-ÿODD) ha proporcionado un nuevo gen para aumentar la angiogénesis [231,
232]. En condiciones normóxicas, el oxígeno se une a HIF1-ÿ y eventualmente da como resultado la degradación
de la proteína HIF1-ÿ. La eliminación del ODD de HIF1-ÿ evita la unión de oxígeno y
degradación posterior, estabilizando así la proteína [233]. Una vez estabilizado, HIF1-ÿ puede
inducir la expresión de VEGF por más tiempo, con el objetivo de aumentar la angiogénesis. Entrega de HIF1-ÿ
ADN con un dominio de degradación sensible al oxígeno eliminado (HIF1-ÿ-ÿODD) recipiente mejorado
madurez medida por el número de estructuras vasculares que muestran PECAM-1 y liso
actina muscular (SMA) [232]. El tratamiento HIF1-ÿ-ÿODD resultó en el mayor número de
buques que muestran tanto PECAM- -SMA en comparación con el tratamiento con proteína VEGF-A o el
matriz de fibrina sola en un modelo de ratón con herida por escisión en el punto de tiempo de 7 días. En otro
estudio, el gen HIF1-ÿ-ÿODD se entregó con poli (L-lisina)-injerto-poli (etilenglicol)
(PLL-g-PEG) funcionalizado con uno de dos péptidos, ya sea un péptido TG diseñado para sostener
liberación del ADN o de un péptido de poliarginina diseñado para ayudar en la translocación nuclear [231]. los
La administración de PLL-g-PEG modificada con poliarginina de HIF1-ÿ-ÿODD resultó en el mayor aumento
en VEGF-A, PECAM-1 y actina alfa-2 del músculo liso (ACTA2) en heridas de ratones normales
y ratas diabéticas siete días después de la herida, en comparación con todos los demás grupos de tratamiento.
3.2.3 Suministro mejorado de electroporación y sonoporación

MANUSCRITO ACEPTADO
La electroporación usa pulsos eléctricos para inducir poros temporales en la membrana celular,
permitiendo el paso del ADN al interior de la célula. La sonoporación usa ultrasonido para crear cavitación
burbujas, que a su vez crean poros en la membrana celular [234]. El mayor beneficio de
electroporación y sonoporación es que no requieren partículas de virus para entregar el ADN a
células [235, 236]. El uso de la electroporación durante la entrega del plásmido TGF-ÿ1 significativamente
aumento del cierre de la herida tres y cinco días después de la herida en una herida por escisión de espesor total
modelo en ratones diabéticos (db/db) [237]. Aproximadamente cinco veces más células endoteliales fueron
observado en el tejido de granulación en el centro del lecho de la herida en comparación con el plásmido TGF-ÿ1
tratamiento sin electroporación, indicativo de angiogénesis.
El ADN minicírculo es un tipo de ADN plasmídico en el que se ha eliminado el esqueleto bacteriano para
reducir el potencial de respuestas inmunotóxicas [238, 239]. Minicírculo-ADN de VEGF165 (20 ÿg)
la administración mediante sonoporación mejoró la cicatrización de heridas en comparación con el control de plásmido nulo diabético
grupo de tratamiento de ratones en un modelo de herida por escisión de espesor total [240]. El cierre de la herida fue
mejoró significativamente en el día seis después de la herida, casi al mismo nivel que los ratones no diabéticos
control S. La perfusión sanguínea y la tinción de células endoteliales indicaron que la administración del gen VEGF165 a través de
la sonoporación aumentó la densidad capilar y la perfusión sanguínea en el sitio de la herida en comparación con nulo
ratones diabéticos tratados con control de plásmido. Estudios similares llegaron a la misma conclusión, ultrasonido
la entrega del gen del plásmido VEGF165 en un modelo de herida por escisión de ratón diabético produjo una fuerte
aumentos en la perfusión de sangre en la herida en comparación con la entrega del gen EGF y control diabético
ratones (sin tratar) [241]. Estos estudios demuestran el potencial de la electroporación y
sonoporación para impulsar la entrega de genes una vez que se han identificado genes dirigidos para la angiogénesis
en la cicatrización de heridas.
MANUSCRITO ACEPTADO
4. Fármacos y compuestos similares a fármacos para mejorar la angiogénesis de heridas
4.1 Estrategias que utilizan la entrega de moléculas pequeñas para promover la angiogénesis y el rescate
deterioro de la cicatrización de heridas en modelos animales
Una respuesta angiogénica dinámica es fundamental para la cicatrización de heridas. Numerosos investigadores
se han centrado en el desarrollo de enfoques innovadores para la angiogénesis terapéutica para ayudar en
curación de heridas crónicas [242-245]. Avances recientes en nuestra comprensión de las heridas crónicas
biología han llevado al desarrollo de terapias de moléculas pequeñas que promueven angiogénico
actividad y puede modular el proceso de reparación con un potencial emocionante para la aplicación clínica.
Previamente, las moléculas pequeñas se han utilizado para remediar la cicatrización deficiente de heridas diabéticas en
modelos animales [246-249]. El óxido nítrico (NO) ha sido identificado como una molécula que juega un
papel fundamental en la cicatrización de heridas. Los niveles de NO aumentan significativamente después de una lesión en la piel y luego
disminuir gradualmente a medida que avanza la cicatrización de heridas [250, 251]. Han et al. óxido nítrico sintetizado
liberando nanopartículas (NO-np) al encapsular en un compuesto de hidrogel-vidrio una mezcla de
ortosilicato de tetrametilo, polietilenglicol, quitosano, glucosa y nitrito de sodio en sodio
tampón de fosfato (0,5 mol/L) [250]. El nitrito dentro de la matriz se redujo a NO para permitir
liberación estable de NO a partir de nanopartículas. Han et al. encontró que la aplicación tópica de NO-liberador
Las nanopartículas aumentaron la angiogénesis en modelos de heridas cutáneas por escisión de ratones utilizando implantes
anillo de silicona Se observó generación de vascularización densa del área lesionada, mientras que no
las heridas tratadas experimentaron una formación mínima de nuevos vasos sanguíneos midiendo la expresión de
CD34. Las nanopartículas que liberan NO también aumentaron los niveles de TGF
papel importante en la promoción de la angiogénesis durante la reparación de heridas. Además de la angiogénesis, NO
también media la respuesta inflamatoria en la cicatrización de heridas regulando el reclutamiento y la infiltración de
células inflamatorias como los macrófagos inflamatorios [252-254]. Los macrófagos juegan un papel importante
MANUSCRITO ACEPTADO
papel en el inicio y la progresión de la cicatrización de heridas, pero una inflamación descontrolada
la respuesta a largo plazo puede ser contraproducente para la reparación del tejido. Es necesario realizar más estudios
realizado para evaluar la respuesta a la dosis a largo plazo de las nanopartículas que liberan NO para determinar
eficacia terapéutica a largo plazo.
4.2 Trifosfato de adenosina
La mayoría de los procesos que requieren energía, incluidas las actividades mitóticas y biosintéticas de
células durante la cicatrización de heridas, ya sea directa o indirectamente a través de la hidrólisis de adenosina
trifosfato (ATP). El ATP se utiliza en todo el proceso de cicatrización de heridas durante varios procesos metabólicos.
procesos que implican la biosíntesis de proteínas y lípidos, la producción de factores de crecimiento, la transducción de señales
y mitosis. Hay cambios en la actividad enzimática y metabólica a lo largo de la herida.
proceso curativo. La reducción del flujo sanguíneo y la disminución del suministro de oxígeno en el sitio de la herida a menudo resultan en
condiciones isquémicas y potencialmente hipóxicas que pueden alterar el equilibrio de la producción de energía
y utilización en las células. Este desequilibrio puede resultar en el agotamiento del fosfato de alta energía.
ATP que a su vez puede disminuir el suministro de energía celular, lo que podría dificultar la curación
proceso [255]. Aunque la entrega de ATP es una estrategia potencial para mejorar la cicatrización de heridas.
Se ha demostrado que el ATP extracelular liberado durante el daño celular y la apoptosis activa
señalización de patrones moleculares asociados a daños (DAMP) que provocan un sistema inmunitario inflamatorio
respuesta. [256] Por lo tanto, es importante utilizar un vehículo para entregar ATP soluble para mediar una
respuesta inmunitaria no deseada.
La encapsulación de ATP en pequeñas vesículas lipídicas unilamelares (vesículas ATP) aceleró la
cicatrización de heridas cutáneas de espesor total en modelos de conejos diabéticos y no diabéticos [257, 258]. Temprano
estudios in vivo que evalúan el tratamiento de heridas cutáneas de espesor completo con lípidos altamente fusogénicos
MANUSCRITO ACEPTADO
vesículas que contienen magnesio-ATP mostró que la entrega intracelular de ATP significativamente
mejora la cicatrización de heridas [257]. Wang et al. creó heridas en el lado ventral de cada oreja usando
un punzón de acero inoxidable. Las orejas isquémicas se generaron mediante la ligadura de la arteria en la base de la oreja.
La inmunotinción para PECAM-1 en la herida del oído no isquémica después de seis días mostró que
las heridas tratadas con vesículas de ATP contenían un número significativamente mayor de pequeños capilares
en comparación con el grupo tratado con solución salina 14,3 ± 2,7 capilares/campo versus 5,5 ± 1,2 capilares/campo
observado respectivamente. La entrega de ATP-vesículas (10 mM) a las heridas isquémicas del oído en conejos
inició la angiogénesis temprana en el lecho de la herida para promover un cierre más rápido de la herida y la generación de
Tejido granular y reepitelización mejor desarrollados en comparación con conejos no tratados [258]. En
además de la presencia de asas capilares en las capas más profundas del lecho de la herida en el ATP
El análisis histológico del grupo tratado con vesículas confirmó una mayor presencia de neutrófilos,
macrófagos y linfocitos en el grupo tratado con vesículas de ATP en comparación con el grupo tratado con solución salina
grupo seis días después de la lesión.
Un estudio de seguimiento realizado por Wang J. et al. realizado en conejos diabéticos observó resultados similares
al estudio publicado un año antes [258]. Se crearon heridas de oído isquémicas y de espesor total.
en ratones diabéticos inducidos con aloxano. Hubo una diferencia significativa en los tiempos de cierre de la herida
entre los grupos tratados con vesículas de ATP en oídos tanto isquémicos como no isquémicos. como su primera
papel, el tratamiento con ATP-vesículas aumentó la tasa de cierre de la herida exhibiendo significativamente
cierre de la herida tan pronto como el día 9 para los ratones tratados con vesículas de ATP en comparación con el día 12 para los ratones
tratado solo con solución salina. Cuando las heridas isquémicas de ratones diabéticos fueron tratadas con ATP
vesículas, el tiempo medio de cierre fue de 15,3 días en comparación con los 19,3 días de las heridas de control
[259]. El análisis histológico después de dos días mostró actividad angiogénica temprana la presencia de un
pocos capilares pequeños y numerosas células inflamatorias, incluidos neutrófilos, linfocitos y

MANUSCRITO ACEPTADO
los macrófagos estaban presentes en el tejido de granulación de las heridas tratadas con vesículas de ATP. Desafortunadamente,
Wang et al. no midió la formación de redes vasculares maduras. Después de 17 días, solución salina
las heridas tratadas mostraron una reepitelización incompleta y menos formación de tejido de granulación,
mientras que el grupo tratado con vesículas de ATP mostró una cobertura completa de tejido granular y re completa
epitelización de la herida, lo que indica que las vesículas de ATP tienen el potencial de iniciar la formación de
una nueva red de vasculatura en el tejido lesionado para restaurar la circulación sanguínea en el área de la herida crítica para
facilitar la producción y epitelización de ECM, pero esto no fue confirmado. [259]. Estos hallazgos
indican que la entrega intracelular de ATP mejoró la cicatrización de heridas en personas normales y diabéticas
heridas y ofrece una opción potencial para el tratamiento de heridas crónicas que no cicatrizan. Estos estudios
evaluó el potencial angiogénico de las vesículas de ATP varios días después de la lesión. Futuros estudios que
investigar el potencial terapéutico de las vesículas de ATP en la cicatrización de heridas debe evaluarse más a fondo
el efecto a largo plazo del tratamiento con vesículas de ATP sobre la angiogénesis en la cicatrización de heridas, y cómo
la presencia o falta de una vasculatura estable altera el progreso de la cicatrización de heridas. Aunque el
Los mecanismos por los cuales la entrega de ATP intracelular mejora la cicatrización de heridas no están completamente
entendido, es evidente que la disponibilidad de ATP es un aspecto importante de la curación
proceso.
4.3 Estatinas
Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa
Se utiliza principalmente para tratar la hipercolesterolemia y la aterosclerosis. En la última década,
investigadores han demostrado que, además de su efecto hipolipemiante, las estatinas poseen pro
propiedades angiogénicas que potencialmente pueden proteger contra la lesión isquémica y estimular
angiogénesis [260]. Aunque todavía está bajo investigación, los primeros estudios sugieren que las estatinas
MANUSCRITO ACEPTADO
la actividad angiogénica está mediada a través de la vía Akt/PI3K para regular la proliferación de células endoteliales
células y morfogénesis capilar, y para modular la secreción de factores críticos como VEGF-A
en múltiples tipos de células [261]. En un estudio preliminar que evaluó el potencial terapéutico de la simvastatina
para mejorar la cicatrización de heridas, Bitto et al. usó simvastatina para tratar heridas de espesor completo en mujeres
ratones db/db . La inyección intraperitoneal de ratones diabéticos con simvastatina (5 mg/kg) aumentó
Proteína VEGF-A y expresión génica en ratones diabéticos con heridas por escisión, después de 3 y
6 días de tratamiento [262]. Se observó una mejor cicatrización de heridas y un aumento de la angiogénesis en
la simvastatina trató las heridas diabéticas el día 12. La inmunotinción se usó para detectar PECAM-1 en
las secciones de tejido lesionado revelaron un aumento en la tinción positiva de PECAM-1 y casi el doble de la
densidad de la microvasculatura en el grupo tratado con simvastatina en comparación con el grupo de control no tratado
[262]. Además, el tratamiento diario con simvastatina también mejoró la resistencia a la tracción de
tejido dañado y mayor producción de óxido nítrico en la herida, óxido nítrico como anteriormente
discutido es una molécula que se ha demostrado que juega un papel importante en el proceso de curación de heridas [250, 251].
Un estudio similar realizado unos años más tarde por Asai et al. Observó que las heridas de
Los ratones db/db tratados tópicamente con simvastatina (50 µg/herida) exhibieron más del 90 % de re
epitelización del tejido lesionado y cierre acelerado de la herida con una herida significativamente más pequeña
áreas observadas el día 7 en comparación con el control. La inmunotinción para PECAM-1 mostró una marcada
aumento de la neovascularización en las heridas tratadas el día 14 (fig. 4A, B). Además de mejorado
vascularidad de heridas, inmunotinción para marcador específico de células endoteliales linfáticas
El receptor 1 de hialuronano (HA) endotelial (LYVE-1) mostró la presencia de nuevos
vaso en los márgenes de la herida (Fig. 4C, D) [246]. Presencia de nuevos vasos linfáticos.
sugiere la recuperación de la función linfangiogénica, que es importante para mantener el tejido
homeostasis e infiltración de macrófagos durante una respuesta inmune [263]. Tratamiento con
MANUSCRITO ACEPTADO
la simvastatina resultó en un aumento de la población de macrófagos M2 (activar alternativamente)
macrófagos que expresan IL-13 con una población significativamente menor de TNF-ÿ que expresa M1
macrófagos que indican que el tratamiento con simivastatina no provocó una reacción inflamatoria no deseada
respuesta que podría dificultar la cicatrización de heridas. El grupo tratado con simvastatina también exhibió
aumento de la expresión proteica de VEGF-C en heridas tratadas con simvastatina. expresión génica para
PDGF-B, eNOS y FGF-2 también aumentaron significativamente con el tratamiento con simvastatina [246].
Más recientemente, se han utilizado sistemas mejorados de administración de fármacos para mejorar la
potencial angiogénico y cicatrizante de heridas de las estatinas para el tratamiento de heridas crónicas. liofilizado
Se han desarrollado obleas compuestas de carboximetilcelulosa sódica y metilcelulosa
como posibles apósitos para heridas para administrar simvastatina y otras moléculas pequeñas a pacientes crónicos.
sitios de heridas [263]. Los vendajes que retienen la humedad son deseables para el tratamiento de heridas crónicas para absorber
exudado de la herida y gestionar el equilibrio de humedad [264]. Las obleas liofilizadas son una opción viable
Candidato para apósitos para heridas que requieren un ambiente húmedo, como heridas mucosas y
úlceras venosas [265]. Cuando se aplican a los sitios de heridas, absorben el exudado de la herida y forman un gel para
mantener un ambiente húmedo [263, 265]. También se han desarrollado hidrogeles que poseen
propiedades mecánicas deseadas que mantienen la humedad óptima en el área de la herida y ayudan a
proceso de cicatrización de heridas. Un apósito ideal para heridas exhibiría una liberación más lenta del fármaco desde el
apósito medicado para ayudar a prolongar la acción y la liberación del fármaco activo en el sitio de la herida. A
estudio reciente de Yasasvini et al. evaluó la eficacia de cicatrización de heridas in vivo del alcohol polivinílico
(PVA) hidrogeles cargados con micropartículas de quitosano encapsuladas en simvastatina. simvastatina
Se generaron micropartículas de quitosano cargadas a través del método de gelificación iónica modificada y se cargaron
los hidrogeles se prepararon mediante el método de reticulación química.[266] Las heridas cutáneas fueron
creado en ratas seguido de tratamiento con concentraciones variables de simvastatina-quitosano

MANUSCRITO ACEPTADO
hidrogeles de PVA cargados con micropartículas (2,5, 5 y 10 mg). Tratamiento con dosis bajas de simvastatina
los hidrogeles (2,5 mg/parche) cada 7 días durante 21 días mostraron una mayor tasa de cierre de la herida
en comparación con el control de heridas no tratadas y heridas tratadas con dosis media y alta (5 mg y
10 mg respectivamente) [266]. En heridas de rata tratadas con hidrogeles a dosis bajas, análisis histológico
reveló tejido de granulación con epitelización completa 21 días después de la herida. Reciente
Los estudios han demostrado que la utilización de sistemas de administración de fármacos para administrar estatinas ha aumentado la
Eficacia como terapéutica en la cicatrización de heridas. Desafortunadamente, todavía hay muy poca investigación que
explora cómo estos sistemas mejoran el potencial angiogénico de las estatinas in vivo. Estudios previos
explorar el potencial angiogénico de las estatinas libres ha demostrado que la administración tópica de
las estatinas promueven la formación vascular en heridas lesionadas. El campo se beneficiaría aún más de
explorar cómo los sistemas de administración de fármacos diana mejoran este efecto. Además, aunque novedoso
Los sistemas de administración de fármacos ofrecen una estrategia para la liberación controlada sostenible de fármacos para facilitar una
efecto terapéutico prolongado de las drogas y ayuda en la recuperación de heridas a largo plazo, además
caracterización de la toxicidad y eficacia in vitro e in vivo de la administración cargada con simvastatina
se necesitan sistemas.
4.4 Deferoxamina
En heridas crónicas, el proceso de curación a menudo se ve afectado y muchos factores de crecimiento como
El VEGF, que es esencial para la angiogénesis y el proceso de reparación de heridas, está regulado a la baja.
[267, 268]. Como parte del mecanismo de reparación de heridas, el microambiente de la herida puede volverse
hipóxico debido a lesión de la microvasculatura. Esta hipoxia puede inducir la producción de citoquinas y
reclutamiento de células para acelerar el cierre de heridas [247, 269]. El factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) es
participa en la regulación de la respuesta de las células a los niveles alterados de oxígeno y juega un papel clave en
MANUSCRITO ACEPTADO
controlar los eventos mediados por la hipoxia en la cicatrización de heridas [247, 269]. Durante la reparación de heridas, el
La subunidad activa HIF-1ÿ regula varios procesos, incluido el metabolismo celular, la proliferación,
supervivencia y angiogénesis dirigidas a importantes genes proangiogénicos como VEGF-A y
factor derivado de células estromales 1-ÿ (SDF-1ÿ) [247]. SDF- -Quimiocina motivo XC
12 (CXCL12), se ha demostrado que es beneficioso para promover la cicatrización de heridas in vivo
modelos.[155] La quimiocina CXL12 se une a los receptores en la superficie de las células inmunitarias para regular
respuesta inflamatoria durante el proceso de cicatrización. Bacteria Lactobacillus reuteri (L. reuteri)
transformado con un plásmido que codifica la quimioquina CXCL12 para producir prolongar
sobreexpresión de CXCL12 al mantener un microambiente de herida hipóxica regulado por pH
demostraron ser beneficiosos para la cicatrización de heridas cuando se administraron tópicamente en todo el espesor
heridas en ratones con isquemia periférica después del procedimiento de isquemia de las extremidades posteriores y
hiperglucemia.[155] Se observaron mejoras en la cicatrización de heridas y la perfusión sanguínea en ambos
ratones hiperglucémicos e isquémicos. Por lo tanto, los efectores aguas abajo de HIF-1 particularmente
CXCL12 o SDF-1
La deferoxamina (DFO) es un quelante de hierro, que se ha utilizado para imitar el oxígeno
privación en las células e inducen la acumulación de HIF-1ÿ. Hou et al. exploró el efecto de
Tratamiento de DFO sobre la neovascularización en heridas diabéticas, y la expresión de HIF-1ÿ y
genes corriente abajo. Se generaron heridas cutáneas de escisión de espesor total en la piel dorsal de
ratas con diabetes inducida por estreptozotocina y tratadas con el grupo de control de vehículo (PBS), DFO
(10 mg/ml) o VEGF-A (0,5 nM) [247]. El grupo tratado con DFO exhibió herida acelerada
cierre a los 7, 10 y 14 días en comparación con los grupos tratados con vehículo y VEGF-A [247].
El análisis histológico mostró que el tratamiento con DFO estimuló la formación de microvasos alrededor
el tejido de granulación recién formado siete días después de la herida. La densidad de vasos se evaluó mediante
MANUSCRITO ACEPTADO
Inmunotinción de vWF a los 7 y 14 días. El número de embarcaciones por campo fue de aproximadamente cuatro
veces mayor en las heridas tratadas con DFO en comparación con el grupo de vehículo solo, y ligeramente mayor
que los grupos tratados con VEGF-A con 20 y 15 vasos/campo respectivamente. Análisis de Western Blot
de lisados de tejido mostró que HIF-1ÿ se asoció con la mejora del tratamiento DFO
neovascularización. La expresión de proteína de HIF-ÿ fue significativamente elevada en los tratados con DFO
También se encontró que la expresión de proteínas VEFG y heridas era mayor en el grupo tratado con DFO
en comparación con el grupo de control del vehículo. Los niveles de expresión de proteína de SDF-1ÿ se elevaron en el día 7
en comparación con los grupos tratados con VEGF-A y vehículo. Estos resultados sugieren el potencial de
DFO para mejorar la neovascularización en la cicatrización de heridas mediante el aumento de la actividad de HIF-1ÿ.
Un estudio posterior de Ram et al. encontró que el tratamiento de heridas de ratas inducidas por diabetes con DFO
pomada (0,1%) también mejoró la cicatrización de heridas y la angiogénesis. Heridas tratadas con DFO
experimentó un mayor cierre de la herida del día 7 al 19 en comparación con el grupo de control. PCR en tiempo real
y el análisis de transferencia Western mostró que la expresión génica y proteica de HIF-1ÿ, VEGF-A, SDF-1ÿ,
TGF-ÿ1 e IL-10 aumentaron significativamente en heridas tratadas con DFO entre los días 3 y 14
[270]. Por el contrario, las expresiones relativas de ARNm de citocinas proinflamatorias TNF-ÿ, MMP
9 e IL-1ÿ se regularon significativamente a la baja en los días 7 y 14 después de la herida. Además,
Se observó que el tratamiento con DFO disminuía los niveles de proteína del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-ÿ)
después de la herida desde el día 3 en adelante y aumento de los niveles de proteína de IL-10 en comparación con los controles en
día 3 en adelante. Indicando que el tratamiento con DFO no induce una inflamación temprana
respuesta en vivo. La DFO también indujo la angiogénesis en el tejido de granulación recién formado [270].
Aunque no se cuantificó la densidad de los microvasos, un número mayor general de sangre pequeña
Se observaron vasos en el tejido regenerado del grupo tratado con DFO a lo largo del estudio de 19 días.
en comparación con el grupo de control.

MANUSCRITO ACEPTADO
Los investigadores han tratado de mejorar el potencial terapéutico de DFO utilizando transdérmico
sistemas de entrega que pueden obtener una penetración más profunda en el lecho de la herida. Duscher et al. desarrollado
un sistema de administración transdérmica de fármacos que utilizó encapsulación de micelas inversas de DFO por no iónico
tensioactivos (polisorbato 80 y monolaureto de sorbitán) dentro de una poliviniprrolidona (PVP)
matriz biodegradable y se dispersa en etilcelulosa para liberación lenta [271]. Las úlceras por presión fueron
inducida en ratones db/db mediante la colocación de dos imanes cerámicos para tres isquemia/reperfusión separadas
ciclos Cada ciclo consistía en la colocación de imanes durante 3 o 6 horas seguido de la liberación o
reperfusión durante 3 o 6 horas. El tratamiento de las úlceras por presión con DFO transdérmico (1%) mejoró
curación y estimuló el cierre completo de la herida el día 27 en comparación con el día 39 para el grupo de control.
El análisis histológico mostró que el tratamiento localizado con administración transdérmica de DFO mejoró
el grosor dérmico de la úlcera diabética curada y promovió la neovascularización dentro de la herida
cama (Fig. 5A-D). La inmunotinción para PECAM-1 mostró que el tratamiento con DFO transdérmico
tenían más del doble del número de capilares positivos para PECAM-1. Entrega local sostenida de
También se descubrió que el tratamiento con DFO aumenta la expresión temprana de la proteína VEGF en las úlceras diabéticas a los 24
y 48 horas. Pretratamiento durante 48 horas con DFO administrado transdérmicamente antes de la inducción de la úlcera
redujo visiblemente la necrosis tisular y evitó la formación de úlceras más tarde. Desregulación del HIF
La señalización de 1ÿ/VEGF puede ser causada por una producción excesiva de ROS, un problema central en diabéticos
cicatrización de heridas Los niveles de ROS se vieron afectados negativamente por el pretratamiento con DFO.
El dihidroetidio (DHE) es un indicador de superóxido que se utiliza para medir la generación in situ de ROS.
La tinción inmunofluorescente de DHE mostró que los niveles de ROS disminuyeron drásticamente en DFO
ratones db/db pretratados. Por lo tanto, DFO es una terapia prometedora para rescatar problemas de cicatrización de heridas en
los pacientes diabéticos y los nuevos sistemas de administración ofrecen una estrategia potencial para mejorar el tratamiento
eficacia.
MANUSCRITO ACEPTADO
4.5 Compuestos naturales
Además de la cicatrización y regeneración de tejidos, otro objetivo del tratamiento de heridas es
promover una cicatrización adecuada y minimizar las complicaciones de las cicatrices, como el colágeno desequilibrado
síntesis [272]. Astragaloside IV (AS-IV) uno de los principales ingredientes activos en Astragali Radix
derivado de la raíz de Astragalus membranaceus ha sido explotado durante mucho tiempo en Tradicional
Medicina China por sus efectos curativos y anticicatrices [272, 273]. Chen et al. observó que
AS-IV (0,5 %) administrado localmente en el sitio de la herida de heridas de escisión de piel de espesor total en ratas
estimuló una recuperación más rápida de las heridas con cicatrices mínimas en el día 30 en comparación con el blanco
controlar heridas. Se observó una menor proporción de tipo I/III en el grupo AS-IV en comparación con el de
el grupo de control en blanco que demostró que el tratamiento pudo regular la síntesis de colágeno y
reducir la formación de cicatrices durante el proceso de remodelación de la herida (Fig. 6C). De acuerdo con el
reducción de la cicatrización, el tratamiento AS-IV estimuló la angiogénesis en el sitio de la herida. un poco de sangre
Se pudieron observar vasos sanguíneos en el tejido curado del grupo tratado con AS-IV 30 días después de la herida (Fig.
6A-B) [272].
Para reducir la frecuencia de dosificación y mejorar la eficacia terapéutica, los vehículos farmacéuticos
para la aplicación tópica de AS-IV han sido investigados. Un estudio examinó el uso de sólidos
hidrogel enriquecido con nanopartículas lipídicas (SLN-gel) preparado mediante un método de evaporación de disolvente para
encapsular AS-IV (0,5 % AS-IV/gel) y administrarlo localmente para una escisión de piel de espesor total
heridas en ratas [273]. Encontraron que el tratamiento de heridas con nanopartículas lipídicas sólidas enriquecidas
hidrogel cargado con AS-IV (gel SLN basado en AS) mejoró drásticamente la cicatrización de heridas
Capacidades en comparación con un SLN-gel en blanco y grupos tratados con solución AS-IV gratis en los días 4 y
12 después de herir. La solución AS-IV y el SLN-gel basado en AS estimularon la angiogénesis en el

MANUSCRITO ACEPTADO
sitio de la herida. El análisis histológico de los lechos de las heridas mostró una mayor densidad de neoplasias
vasos sanguíneos tanto en la solución AS-IV como en el SLN-gel basado en AS, mientras que no se observaron vasos sanguíneos
observado en el control y solo unos pocos microvasos en el grupo tratado solo con portador de gel SLN [273].
Además, AS-IV se ha utilizado para funcionalizar apósitos para heridas para promover la cicatrización.
y prevenir la formación de cicatrices en heridas por quemaduras. Shan et al. fibroína de seda desarrollada/gelatina electrohilada
apósitos nanofibrosos cargados con AS-IV (0,5 mg). Una solución homogénea de un adecuado
La proporción de mezcla de SF/gelatina y AS-IV se hizo fluir a través de una aguja a una velocidad fija de 0,01
ml/min. bajo un alto voltaje aplicado, 15kV, y electrohilado para producir un apósito nanofibroso.
El tratamiento con apósito cargado con AS-IV aceleró significativamente la cicatrización de heridas en comparación con
grupos de control en blanco (solución salina normal) a los 7 y 15 días después de la herida en una quemadura de espesor parcial
modelo de herida en ratas [274]. Se observó cicatrización mínima en el tejido reparado de ambos AS-IV
apósito nanofibroso cargado y heridas tratadas con solución AS-IV. Además, la inmunotinción para
PECAM-1 mostró vasos sanguíneos aumentados en ambos grupos de tratamiento. Los vasos recién formados eran
observado en el tejido de granulación recién formado 31 días después de la herida en ambos tratamientos AS-IV
grupos El tratamiento con AS-IV mejoró el número y las dimensiones de los vasos sanguíneos en comparación
a ninguna vasculatura formada en el control en blanco y muy pocos microvasos en el nanofibroso en blanco
vendaje [274]. AS-IV es un candidato prometedor para el tratamiento de problemas de cicatrización de heridas. Anterior
los estudios han demostrado su capacidad para promover la reepitelización de heridas, la angiogénesis y regular
remodelación de la matriz extracelular en heridas crónicas y por quemadura. Aunque es poco soluble en agua
fármaco, se ha incorporado con éxito en nuevos portadores biocompatibles que permiten
liberación sostenida del fármaco para inducir una mayor regeneración tisular e inhibir la formación de cicatrices durante
cicatrización de la herida.
MANUSCRITO ACEPTADO
Los remedios a base de hierbas han sido útiles en el tratamiento de trastornos dermatológicos como
lesiones cutáneas, eccemas, quemaduras y cicatrices hipertróficas [275-277]. Un ejemplo es la planta Centella
asiatica que contiene varios compuestos activos como centeloides, asiaticósido, madecasosido,
ácido asiático y ácido madecásico que han resultado beneficiosos para la cicatrización de heridas [275].
Los ungüentos que contienen dosis variables (0,1 a 1%, p/p) de estos compuestos o una combinación tienen
previamente se ha demostrado que mejora la reparación de heridas [275, 278-280]. Asiaticósido derivado de
Centella asiatica posee diversos efectos farmacológicos, incluida la promoción angiogénica
capacidad de mejorar la actividad y la cicatrización de heridas. Kimura et al. observó que el tratamiento tópico
de quemaduras en ratones con asiaticósido en dosis más bajas de 10ÿ8 a 10ÿ12 (p/p) herida por quemadura mejorada
cicatrización. Tratamiento con ungüento durante 20 días que contiene varias dosis de asiaticósido significativamente
reducción del área de la herida por quemadura en los días 6 a 18 en comparación con el control del vehículo (solo vaselina) con
no se observaron diferencias significativas entre las tres concentraciones (10ÿ8 , 10ÿ10 y 10ÿ12 p/p)
[278]. El grupo de Kimura también trató la superficie quemada con gránulos filtrantes de polietileno que contenían
tres concentraciones diferentes de asiaticósido 10 pg, 1 ng y 100 ng. Asiaticoside (10 pg y 1
ng/gránulo de filtro) disminuyó la infiltración de leucocitos polimorfonucleares en el sitio de la herida en 1 y 3
días, mientras que el tratamiento con las tres dosis (10 pg, 1 ng y 100 ng/gránulo de filtro) aumentó la
número de macrófagos presentes en la herida a los 1, 5 y 7 días después del tratamiento en comparación con el control.
El examen de los niveles de citoquinas en los exudados de heridas por quemaduras tratadas con asiaticósido mostró
aumento de los niveles de IL-1ÿ en múltiples puntos de tiempo en comparación con el grupo tratado con vehículo de control [278].
La aplicación tópica de asiaticósido también aumentó el nivel de proteína 1 quimioatrayente de monocitos
(MCP-1) en exudados de ratones tratados con heridas por quemaduras en comparación con el grupo de control [278]. histológico
El análisis de la regeneración de la piel de ratones tratados con heridas por quemaduras mostró un mayor número de
células en proliferación, evaluadas mediante tinción con Ki-67, y aumento en el número de células que expresan VEGF
MANUSCRITO ACEPTADO
células en la cicatrización de la herida el día 9 [278]. Varios otros estudios demostraron que las dosis bajas de
El asiaticósido estimula la angiogénesis al aumentar la producción de MCP-1 en los queratinocitos que, a su vez,
aumenta los niveles de VEGF-A en heridas crónicas [278, 279].
La escasa solubilidad del asiaticósido en medio acuoso es un factor limitante importante en la
eficacia terapéutica del fármaco [279-281]. Para mejorar el efecto farmacológico de la libre
Se han desarrollado portadores de asiaticósido para aumentar el potencial de cicatrización de heridas. Fechamud et al.
Alabama. realizó el ensayo de membrana corioalanotoica de pollo (CAM) para evaluar el angiogénico
efecto de los apósitos de esponja compuestos de quitosano y monoestearato de aluminio cargados con diferentes
concentraciones de asiaticósido. Se obtuvo una mezcla homogénea de solución de quitosano y asiaticósido.
fabricado mediante la técnica de liofilización, congelado, liofilizado y tratado con deshidrotermal
tratamiento para estabilizar la estructura del apósito de esponja liofilizada. Phaechamud et al. mostró que
el asiaticósido exhibe una actividad angiogénica dependiente de la dosis in vitro [279]. La angiogénesis promedio
la puntuación aumentó con el aumento de la concentración de asiaticósido. La puntuación media de angiogénesis
se calculó como la relación entre el número total de embriones tratados y los embriones evaluables que quedaron después de un
estudio de 12 días. Embriones tratados con concentraciones variables de asiaticósido 40 µg, 80 µg, 160 µg,
y 320 µg generaron las puntuaciones de angiogénesis generales más altas 1,25, 1,25, 1,83 y 2,12
respectivamente. En comparación con el control positivo de VEGF que a las siguientes concentraciones
100 ng, 200 ng y 300 ng obtuvieron 0,43, 0,17 y 0,2 respectivamente.
En otro estudio, las heridas cutáneas de espesor total en ratas se trataron con asiaticoside
microesferas porosas de alcohol polivinílico (PVA) [280]. Las microesferas de asiaticósido mejoradas
cicatrización de heridas en comparación con heridas no tratadas o aquellas tratadas con solución de asiaticósido libre.
Las microesferas de asiaticoside mejoraron la cicatrización de heridas acelerando las tasas más cercanas en comparación con las gratuitas
fármaco significativamente en el día 7 y el día 14 y minimizó la formación de cicatrices. En las ratas tratadas con
MANUSCRITO ACEPTADO
microesferas de asiaticósido, la tinción inmunohistoquímica para PECAM-1 mostró una mayor densidad
de microvasos en comparación con los otros grupos de tratamiento. En general, el tratamiento con asiaticósido
reducción de las complicaciones de las cicatrices, reepitelización estimulada y depósito de colágeno, y
promovió la angiogénesis de heridas para mejorar la cicatrización de heridas. Aunque el asiaticósido libre se ha
previamente demostrado que posee propiedades que mejoran la cicatrización y reducen la formación de cicatrices, su falta
de solubilidad es una limitación importante y los nuevos portadores para su entrega serían beneficiosos para
mejorando su biodisponibilidad.
También se ha demostrado que los materiales derivados de procesos naturales tienen importantes ventajas
actividad angiogénica en la cicatrización de heridas. Los apósitos a base de hidrogel de dextrano fueron altamente
proangiogénico en lesiones por quemaduras en ratones y cerdos [282, 283]. En comparación con las heridas de control, hay
aumentó la infiltración de neutrófilos en heridas tratadas con hidrogeles de dextrano [282]. Además,
hubo un aumento de la infiltración de células endoteliales con el tratamiento con el hidrogel de dextrano
aderezos Las microfibras de vidrio bioactivas dopadas con óxido cúprico también aumentaron la angiogénesis y
cicatrización de heridas [284]. Estas microfibras se degradan a hidroxiapatita bajo condiciones fisiológicas.
condiciones en siete días. En un modelo de herida de rata, estas fibras aumentaron el cierre de la herida y el vaso
zona durante la cicatrización.
4.6 Oligosacáridos hialuronanos
El ácido hialurónico (HA), también conocido como hialuronano, es un glicosaminoglicano (GAG) que se
un polímero largo no ramificado compuesto por repetición de ácido D-glucurónico y N-acetil-D
unidades de disacárido de glucosamina, unidas a través de enlaces glucosídicos ÿ-1, 4 y ÿ-1, 3 alternos.
HA es un componente funcional de la ECM del tejido conectivo que juega un papel crítico en la célula
señalización, desarrollo de tejidos y mantenimiento de la salud y homeostasis de los tejidos [285, 286].
MANUSCRITO ACEPTADO
A diferencia de muchos otros GAG, el HA no está sulfatado ni unido covalentemente a la proteína central como un
proteoglicano [287]. Investigaciones anteriores han implicado al hialuronano como un potencial terapéutico
capaz de estimular e inhibir la angiogénesis dependiendo de su forma y concentración
[287, 288]. Las respuestas fisiológicas al ácido hialurónico están muy influenciadas por la molécula de HA.
peso, que se clasifica en bajo (ÿ 5 kDa), intermedio (60-800 kDa) y alto (> 800 kDa)
grupos de peso molecular [289]. Concentraciones fisiológicas de cadena larga nativa, alta
Se ha demostrado que el HA de peso molecular induce actividad antiinflamatoria y antiangiogénica.
in vivo e in vitro [249, 288, 290, 291]. En particular, los oligómeros de HA que consisten en 2-10
Los disacáridos son altamente bioactivos y capaces de estimular la neovascularización en animales.
modelos de heridas [249, 292]. Aunque los efectos dependientes del tamaño de HA en los procesos biológicos
no se entienden completamente, el tamaño de HA puede tener una influencia considerable en el receptor
activación y su señalización aguas abajo. En un estado lesionado o de enfermedad, las condiciones aberrantes pueden
causar la degradación de alto peso molecular por hialuronidasas y ROS en bajo peso molecular
peso HA que se despolimerizó aún más para formar HA oligomérico [293, 294]. Los subproductos pueden entonces
se unen a varios receptores de superficie celular como CD44, motilidad mediada por HA (RHAMM), ácido hialurónico
receptor de ácido para endocitosis (HARE), receptor de ácido hialurónico endotelial de vasos linfáticos 1
(LYVE1), layilin, receptor tipo toll 2 (TLR2) y receptor tipo toll 4 (TLR4) para influir
activación del receptor y su señalización aguas abajo. CD44 es un receptor de superficie celular para
hialuronano implicado en la regulación de las funciones de las células endoteliales y la angiogénesis tumoral
[295, 296]. Aunque todavía se está investigando el papel del CD44 en la angiogénesis, el CD44 se ha
ha demostrado poseer propiedades antiangiogénicas que alteran la formación de tubos in vitro e in vivo [296,
297]. CD44 media la señalización celular dependiente de HA involucrada en la regulación de las células endoteliales
proliferación, migración, adhesión y formación de tubos necesarios para la angiogénesis. La interacción

MANUSCRITO ACEPTADO
entre HA y el receptor CD44 es, en parte, dictada por el tamaño de la molécula de HA que puede
influir en la agrupación y activación de CD44. El HA oligomérico puede unirse competitivamente a CD44
receptor en lugar de HA antiangiogénico de alto peso molecular para actuar como antagonista de CD44,
activación de la señalización intracelular para promover la proliferación de células endoteliales y la migración a
estimular la neovascularización in vitro [287, 291].
Estudios previos han demostrado que la administración tópica de oligómeros de HA exógenos a pacientes lesionados
promueve la reparación de heridas in vivo [249, 292]. Gao et al. murino tratado tópicamente por escisión
heridas dérmicas con oligómeros de HA (50 ÿg/por herida) encapsulados en un gel de liberación lenta de
copolímero de etileno-acetato de vinilo. El tratamiento con oligómeros de HA aceleró la cicatrización de heridas,
con las heridas tratadas exhibiendo tasas de cierre y recuperación similares a las tratadas con
VEGF-A (10 ÿg por herida). Las heridas tratadas con oligómero de HA tenían un mayor número de sangre
vasos En comparación con los ratones tratados con PBS y HMW-HA, hubo una cantidad significativamente mayor
número de vasos sanguíneos en el lecho de la herida. El grupo tratado con gel encapsulado con oligómero HA
para el día 6 tenía aproximadamente 4 veces el número de vasos sanguíneos por área de campo de esas heridas
tratados con PBS y HMW-HA. Para el día 8 después de la herida, los geles de oligómero de HA contenían más
Vasos sanguíneos positivos para PECAM-1, aunque este número fue menos significativo que en el día 6.
Además, el tratamiento con oligómeros de HA indujo la formación de nuevos linfáticos
endotelio La inmunotinción para LYVE-1, un marcador de células endoteliales linfáticas, fue
regulado al alza y disperso a lo largo de los vasos en el lecho de la herida de ratones tratados con HA
oligómeros, VEGF y HMW-HA [292]. Densidad global de vasos linfáticos en oligómero HA
ratones tratados fue significativamente mayor que los ratones tratados con PBS en los días 4 y 8. Aunque el
la densidad de los vasos linfáticos fue menor en comparación con HA y VEGF-A de alto peso molecular,
lo que sugiere que los oligómeros de HA son superiores para estimular la angiogénesis sobre la linfangiogénesis.
MANUSCRITO ACEPTADO
Se descubrió que la administración de oligómeros de HA afecta la expresión de numerosos factores
involucrado en la reparación de heridas, incluida la proliferación de células endoteliales, la migración celular y el colágeno
síntesis. El tratamiento con oligómeros de HA incrementó la expresión génica de eNOS endotelial, un
importante molécula ateroprotectora y moléculas de adhesión celular, E- 3 a las
puntos de tiempo tempranos en comparación con el control [292]. Además de inducir la angiogénesis durante la herida
reparación de lesiones dérmicas, el tratamiento con HA oligomérico afecta la expresión de ARNm de clave
mediadores endoteliales y reguladores del depósito de colágeno.
Un estudio reciente también respalda el uso de oligómeros de HA para el tratamiento de heridas diabéticas.
Pomada preparada por emulsificación que contiene oligómeros de HA (0,15%), vaselina (2,4 g),
ácido esteárico (2,4 g), monoestearato de glicerol (1,6 g) y cera de parafina líquida (2,5 g) por vía tópica
administrado a heridas creadas en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina [249]. Tratamiento
con oligómeros de HA que contenían pomada redujeron significativamente el tamaño de la herida e indujeron
formación de tejido de granulación y reepitelización de la superficie de la herida el día 14 después
herida [249]. Además de mejorar la cicatrización de heridas, el tratamiento con oligómeros de HA mejoró
flujo sanguíneo en heridas diabéticas medido por imágenes con láser doppler. Análisis histológico de
el tejido de la herida 14 días después de la herida mostró un aumento en el número de capilares en la HA
grupos de oligómeros en comparación con heridas de control [249]. Tratamiento con oligómero HA
Se encontró que el ungüento no afectaba la expresión total de Src y ERK1/2 en el tejido de la herida,
pero los niveles de fosfo-Src y fosfo-ERK1/2 aumentaron significativamente [249]. Además,
El tratamiento con HA oligomérica aumentó la expresión de la proteína TGF-ÿ1.
En general, el hialuronano ha demostrado ser una molécula bioactiva versátil que juega un papel importante
papel en la iniciación y progresión de procesos biológicos y condiciones patológicas. Corto
Los fragmentos de HA como los oligómeros son mediadores cruciales de las cascadas de señalización intracelular que desencadenan
MANUSCRITO ACEPTADO
activación de receptores de superficie como CD44 para regular las respuestas inflamatorias y angiogénicas
[287]. La administración tópica de HA oligomérico es una estrategia terapéutica prometedora para promover
cicatrización de heridas y angiogénesis en modelos animales de heridas crónicas y diabéticas [249, 292].
La evidencia sugiere que el tratamiento con oligómeros de HA es beneficioso para promover la neovascularización en
modelos de heridas en animales, pero se necesitan estudios adicionales para perfilar mejor los efectos adversos de
tratamiento prolongado con oligosacáridos HA, incluida la posible activación celular no deseada y
inflamación prolongada. Las tablas 4, 5 y 6 resumen los resultados de los estudios que utilizan pequeños
terapias moleculares para mejorar la cicatrización de heridas y la angiogénesis.
5. Terapias basadas en células madre para la angiogénesis de heridas
5.1 Desafíos y estrategias para la administración de células terapéuticas
Las terapias con células madre son un enfoque emergente y prometedor para tratar enfermedades que no están bien
abordado por las terapias convencionales. Se han explorado varios tipos de células madre para facilitar
angiogénesis y cicatrización de heridas. Células madre adultas, incluidas las células madre derivadas de tejido adiposo (ASC),
células madre mesenquimales derivadas de médula ósea (MSC) y células madre pluripotentes inducidas
(iPSCs) se han explorado por sus posibles efectos paracrinos, modulación de la respuesta inmune,
y su capacidad para diferenciarse en linajes vasculares.
El modo de entrega de las células a la herida puede tener efectos profundos en el estado celular.
y actividad regenerativa [298]. Se han probado múltiples estrategias para superar la falta general
del injerto y la viabilidad celular asociados con la terapéutica celular [299]. muchos investigadores
han utilizado andamios porosos construidos con varios polímeros e hidrogeles. Ante todo,
estos andamios funcionan para mejorar el injerto celular para que puedan provocar un efecto prolongado
en el sitio de la lesión. Idealmente, los materiales del andamiaje deben ser no inmunogénicos, no citotóxicos y
MANUSCRITO ACEPTADO
facilitar un fenotipo en las células entregadas que apoye sus propiedades regenerativas. para herida
aplicaciones curativas, los andamios reabsorbibles se utilizan a menudo para que los tejidos endógenos puedan crecer hasta
reemplace el área del andamio. Además, los andamios se benefician de tener un nivel de porosidad que puede
permitir la infiltración celular de su red y la migración hacia el sitio de la lesión. Promover
esta migración hacia el exterior, los sitios de adhesión celular/unión de integrinas se pueden añadir a la superficie del material.
Si bien cada una de estas características puede ayudar con la viabilidad celular y la integración en el huésped
tejido, algunas terapias celulares han tenido éxito sin el uso de un andamio. El seguimiento
sección resume y destaca varios enfoques diferentes para promover la angiogénesis y
cicatrización de heridas a través de la entrega celular terapéutica.
5.2 Células madre derivadas de tejido adiposo
Las células madre derivadas de tejido adiposo (ASC, por sus siglas en inglés) son un tipo de célula terapéutica prometedora para la cicatrización de heridas como
son multipotentes y pueden lograr un fenotipo vascular, sin embargo su éxito ha sido
obstaculizado debido a la escasa capacidad de supervivencia en el microambiente de la herida [299]. Numerosos estudios han
llevado a cabo para optimizar la entrega de ASC y lograr un efecto terapéutico sólido en varios
modelos de cicatrización de heridas (Tabla 7). Zamora et al tenían como objetivo acelerar la cicatrización de heridas mediante el uso
de ASC humanas que se diferencian en un papel vascular de apoyo en geles de PEG-fibrina (FPEG) [300].
Las ASC se derivaron de muestras de piel quemada desechadas y se cultivaron en un gel de fibrina PEG 3D. Después
tres días en cultivo, las ASC formaron estructuras similares a túbulos como las creadas por las células endoteliales,
sin embargo, carecían de expresión de PECAM-1 y vWF. Expresión génica de marcadores de pericito
incluyendo para alfa actina-2 (ACTA2), PDGFRB, antígeno neural/glial-2 (NG2), angiopoyetina-1
(ANGPT1) y angiopoyetina-2 (ANGPT2) se detectaron mediante RT-PCR. Este resultado fue
confirmado mediante inmunotinción de NG2 y PDGFR- , lo que sugiere un soporte vascular

MANUSCRITO ACEPTADO
fenotipo. Para probar el potencial de curación de heridas de las ASC, los investigadores emplearon un espesor total
modelo de herida por escisión en ratas. Aunque las heridas parecían cerrarse a un ritmo similar, histológico
análisis reveló que la vascularización del lecho de la herida se produjo antes y en mayor grado en
el grupo tratado con ASC-FPEG. Se utilizó un antígeno mitocondrial específico humano para determinar si
estas ASC diferenciadas desempeñaron un papel directo en la cicatrización de heridas y la vascularización. Células humanas
se encontraron en la capa exterior de los vasos de tamaño mediano en el lecho de la herida, aparentemente realizando una
función similar a la de los pericitos o vSMC. En ASC cultivadas en andamios FPEG in vitro, VEGFA
se encontró que la expresión génica aumentaba durante el período de cultivo junto con la proteína VEGF-A
expresión en el transcurso de 15 días. Estos resultados indican que, en condiciones específicas,
Las ASC pueden diferenciarse en células que fomentan la neovascularización a través de la secreción de VEGF
y estabilizar los vasos a través de interacciones similares a las de los pericitos.
Si bien los tratamientos celulares particulares están destinados a facilitar la supervivencia o diferenciación celular
por lo que pueden tener un efecto directo en la cicatrización de heridas, otros pueden tener un efecto vía paracrina
señalización. En artículos de Garg et al y Kosaraju et al, se crearon hidrogeles de pululano-colágeno
que aumentó el reclutamiento de células progenitoras mesenquimales derivadas de la médula ósea (BM-MPC) para
sitios de lesión [301, 302]. Pullulan es un material no inmunogénico, hemocompatible, compuesto por
polisacáridos. Para probar el reclutamiento de células progenitoras, Kosaraju et al utilizaron un modelo de parabiosis en
que la vasculatura de un ratón reportero que expresa GFP y un ratón de tipo salvaje fueron
conectado. Este modelo permite observar la transferencia de células entre ratones. dos dorsales
Se crearon heridas por escisión en la espalda de los ratones de tipo salvaje. Estas heridas fueron tratadas
con hidrogeles sembrados con ASC, una inyección de ASC en PBS o una inyección de control de PBS. Células de
los ratones que expresaban GFP sin heridas migraron luego a los sitios lesionados en los ratones WT. BM
Las MPC compuestas por 23 %, 8,4 % y 2,1 % del total de células reclutadas en el sitio de la lesión en ASC
MANUSCRITO ACEPTADO
tratamientos de implante de hidrogel, inyección de ASC y control de PBS, respectivamente. Además, un
la subpoblación de estos BM-MPC se identificó aún más utilizando el perfil de expresión génica de una sola célula
análisis. Esta población incluía la expresión de procesos provasculogénicos y remodeladores conocidos.
genes como angiogenina (ANG), endosialina (CD248), NANOG, NFKB1, antígeno de células madre-1
(SCA1) y superóxido dismutasa extracelular (SOD3). Este gen mejorado de curación de heridas
el perfil fue expresado por una mayor cantidad de BM-MPC para la condición de hidrogel ASC
en comparación con la inyección de ASC y el control de PBS.
Los medios acondicionados se recolectaron de ASC cultivadas en hidrogeles o ASC cultivadas
utilizando superficies de cultivo celular de vidrio o plástico[302]. Medios acondicionados recolectados de hidrogel
las ASC cultivadas aumentaron significativamente la migración y la proliferación en BM-MPC aisladas.
Expresión de genes relacionados con la cicatrización de heridas, reclutamiento celular y genes neovasculares
incluyendo el ligando de quimiocina 2 (CCL2), metaloproteinasa de matriz-3 (MMP3), crecimiento de hepatocitos
(HGF), factor inducible por hipoxia 1ÿ (HIF1ÿ) y endoglina (ENG) fue significativamente
elevado en cultivos BM-MPC con medios acondicionados cultivados con hidrogel en comparación con el control
medios de comunicación. Además, observaron niveles elevados de proteínas de HGF y MMP3. Acondicionado
los medios de ASC cultivados en hidrogeles aumentaron la formación de tubos por BM-MPC en comparación
a los grupos de control. En general, este estudio mostró que las ASC crecidas en este andamio de pululano-colágeno
angiogénesis mejorada a través de mecanismos paracrinos y aumento del reclutamiento de circulante
BM-MPC al área de la herida.
5.3 Células madre mesenquimales derivadas de médula ósea
Las células madre mesenquimales (MSC) derivadas de la médula ósea también son candidatas prometedoras como
una terapia celular para mejorar la cicatrización de heridas (Tabla 8). Se ha descubierto que las MSC modulan
MANUSCRITO ACEPTADO
inflamación en los sitios de la herida, así como influir en las células circundantes para fomentar la regeneración como
opuesto a la fibrosis [303-306]. En un estudio, los investigadores usaron una herida cutánea de espesor completo
modelo en ratas para estudiar el potencial de cicatrización de heridas de las MSC de rata [307]. Las células fueron tratadas con
dexametasona y ácido ascórbico (vitamina C) y se cultivan para crear una mezcla apretada, confluente y
hoja de celdas. Después de 12 días, la capa de agregado celular comenzó a desprenderse de la superficie de cultivo.
y se usó en lugar de un andamio para la administración terapéutica. Evaluación de la expresión génica
mostró que los marcadores de curación de heridas colágeno 1 (COL1) y el factor de crecimiento transformante beta
(TGF-ÿ) se elevaron significativamente en las células que crecieron en forma agregada, lo que sugiere una superior
potencial de cicatrización de heridas. Se realizó un modelo de herida cutánea de espesor completo en ratas para probar
cicatrización de la herida. El agregado de células se colocó sobre el lecho de la herida con tres capas de esterilizado
submucosa de intestino delgado porcino para proteger las células del vendaje de la herida. Tamaño de la herida después
cuatro semanas fue significativamente menor (~ 50% menor) para el grupo agregado en comparación con el
suspensión celular administrada por vía tópica y células administradas por vía intravenosa. Además, el capilar
Se encontró que la densidad era mayor en el grupo agregado.
La inflamación se evaluó para cada grupo mediante RT-PCR e inmunofluorescencia.
tinción Después de la semana dos, la expresión génica mostró niveles significativamente más bajos de TNF-ÿ e IL-1ÿ
en comparación con los controles. Además, los grupos de agregados celulares mostraron un marcador inflamatorio más bajo
niveles en comparación con los otros dos grupos de tratamiento. Expresión génica del óxido nítrico inducible
se encontró que la sintasa (iNOS) era más alta para el grupo agregado en comparación con el control
y otros grupos de tratamiento. En conjunto, estos resultados indican un nivel más bajo de inflamación
y un ambiente favorable a la cicatrización de heridas. Además, la presencia de linfocitos CD45+ fue
se redujo y el injerto de BM-MSC mejoró en el lecho de la herida después de dos semanas. Este estudio
no mostró que las MSC estuvieran directamente involucradas en la formación de nueva vasculatura, sino que la
MANUSCRITO ACEPTADO
los autores atribuyen la mejora de la cicatrización de heridas a la regulación inflamatoria. Además, este
trabajo representa una desviación de una parte sustancial de la investigación de ingeniería de tejidos que
utiliza un andamio independiente para la supervivencia celular y el injerto logrando un efecto positivo
con un enfoque de agregado celular relativamente simple. Este método evita problemas que normalmente son
considerado con andamios sintéticos tales como degradación/absorción, citotoxicidad e inmunidad
respuesta. Si bien esta técnica resultó eficaz en la cicatrización de heridas dérmicas en este trabajo, más
La investigación ha abierto la puerta a otros campos de curación de heridas, como la reparación del tejido cardíaco,
con áreas pronto a seguir. [308, 309]
Si bien se ha demostrado que las CMM actúan como moduladores de la respuesta inmunitaria, todavía son
susceptible al entorno potencialmente citotóxico del lecho de la herida. Geesala et al intentaron
complementar la función antiinflamatoria y proregenerativa de las MSC al incluir un andamio
compuesto por polietilenglicol y poliuretano (PEG-PU) [310]. Especies de oxígeno reactivas
puede afectar la función de las células madre y reducir la cicatrización de heridas [311, 312]. Este grupo tuvo como objetivo
modular los niveles de ROS y aumentar la eficacia de su tratamiento celular a través de la combinación
actividad de MSC y un andamio PEG-PU. El andamio PEG-PU se sintetizó usando castor
aceite, una sustancia que contiene niveles elevados de vitamina E. En estudios de control de vehículos, la vitamina E
ha demostrado aumentar la actividad de la enzima antioxidante, Cu/ZnSOD. El trabajo preliminar fue
realizado para crear la red de polímero interpenetrante, probar la biocompatibilidad del andamio y para
asegurar la migración celular dentro y fuera del andamio. El papel protector del andamio fue
evaluada por concentraciones variables de peróxido de hidrógeno para inducir el estrés oxidativo en las células que
fueron cultivadas con o sin andamios. Cada uno de los grupos de solo células exhibió una dosis
caída dependiente en la proliferación basada en un ensayo MTT. Todos los grupos de andamios mostraron un aumento
proliferación en comparación con los grupos de solo células cuando fueron MSC tratadas con 1 ÿM y 10
MANUSCRITO ACEPTADO
ÿM H2O2. La tinción de Hoechst mostró marcadamente menos núcleos apoptóticos entre el andamio y
grupos que no son andamios.
Luego, los andamios se probaron en un modelo de herida por escisión de espesor total en C57BL/6J.
ratones. El estudio consistió en cuatro grupos de tratamiento, incluido un control sin tratar, andamio
solo, MSC libres y MSC incrustados en el andamio. Para el día 7, el grupo MSC-andamio
parecía tener el mayor nivel de cierre de heridas, con aproximadamente cinco veces el número
células en el sitio de la lesión que el control. Aumento significativo de citoquinas proinflamatorias
la expresión génica se observó en el grupo de MSC solo en comparación con el andamio solo y
grupos de andamios MSC, lo que indica que el andamio puede reducir la inflamación y podría proteger
células trasplantadas una respuesta inmune. La presencia de ROS en el tejido se evaluó mediante
tinción con tinción de dihidroetidio sensible a la oxidación. Estos resultados indicaron que el andamio solo
y los grupos de MSC-andamio tuvieron la menor actividad de ROS, mientras que el grupo de solo MSC tuvo la mayor.
De acuerdo con estos hallazgos, la expresión génica de las enzimas antioxidantes catalasa y GPX2,
una glutatión peroxidasa, fue significativamente elevada para el grupo de MSC-andamio en comparación con
MSC gratuitos.
Para probar el injerto exitoso en el sitio de la herida, marcadores fluorescentes indicativos de MSC
incluyendo CD133-PE y CD90.2-APC se utilizaron en muestras de tejido. El grupo de andamios MSC
mostró la mayor cantidad de fluorescencia en los días 7 y 10, lo que sugiere que se logró un mejor injerto
conseguido con el andamio. Las secciones del grupo MSC-andamio contenían una cantidad significativamente mayor
cantidad de células teñidas con PECAM-1 en comparación con los grupos de andamio y solo de MSC. Además,
hubo una mayor expresión génica para los genes relacionados con la angiogénesis, incluidos los de VEGFR2,
VEGFR3 y Tie-2 de tejidos extraídos del sitio de la herida. En general, el estudio demuestra
MANUSCRITO ACEPTADO
una estrategia novedosa y potencialmente eficaz para combinar terapias celulares con hidrogel
andamios para mejorar el área inhóspita del sitio de la herida para permitir una curación acelerada.
5.4 Células madre pluripotentes inducidas
Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) han recibido recientemente una atención significativa como un tipo de célula
para mejorar la angiogénesis y la cicatrización de heridas. Kim et al diferenciaron iPSCs en separados
poblaciones de células endoteliales y vSMC [313]. Compararon la capacidad angiogénica de
estas células vasculares derivadas de iPSC a células somáticas primarias del mismo tipo. Actuaron por primera vez
un ensayo de formación de tubos de cocultivo utilizando células vasculares diferenciadas de iPSC, células
diferenciados de EC y HUVEC/hvSMC en proporciones variables. Ambos grupos celulares diferenciados
exhibió cooperación entre EC y vSMC y una mayor área de túbulos en comparación con el
Grupo HUVEC/hvSMC (Fig. 7 A, B). Luego inyectaron los grupos de células por vía subcutánea en
ratones nu/nu atímicos suspendidos en una mezcla de Matrigel y colágeno I. Después de dos semanas,
encontró un aumento del área del vaso perfundido y la densidad vascular en los grupos tratados con iPSC
células derivadas en comparación con los grupos tratados con el gel solo o células endoteliales somáticas
celular/vSMC en el gel. A través del perfil proteómico de los factores secretados, encontraron que iPSC
la célula vascular derivada produjo más factores solubles proangiogénicos. También implantaron el
células en un modelo de herida dérmica en ratones nu/nu y descubrió que las células vasculares derivadas de iPSC
fueron superiores en su capacidad para inducir la cicatrización de heridas y la angiogénesis en el lecho de la herida. Lee y
al encontró que las células endoteliales linfáticas derivadas de iPSC también mejoraron la cicatrización de heridas y
crecimiento vascular [314]. Utilizando modelos de herida dorsal y de oído en ratones nu/nu, observaron
incorporación de las células a la red de vasos linfáticos y aumento de la linfavasculogénesis
y linfangiogénesis. Además, las células endoteliales linfáticas derivadas de iPSC indujeron

MANUSCRITO ACEPTADO
mejorar la cicatrización de heridas en comparación con el control (PBS) o endotelial linfático primario humano
heridas tratadas con células. Zhang et al también probaron la capacidad de los exosomas producidos por derivados de iPSC
MSC para inducir una mejor cicatrización de heridas y angiogénesis [315]. Después de confirmar la actividad
de los exosomas a través de ensayos de proliferación/migración y formación de tubos, los exosomas fueron
introducido por vía subcutánea en un modelo de lesión cutánea dorsal en ratas. Cierre de herida después de dos
semanas fue significativamente mayor para el grupo tratado con exosomas en comparación con los controles de los medios y
observaron un aumento en la deposición de colágeno y elastina. Además, herida
la epitelización y la densidad de los vasos aumentaron significativamente, mientras que el ancho de la cicatriz fue
disminuido significativamente. En general, estos trabajos respaldan que las células derivadas de iPSC tienen potencial para
mejorando la cicatrización de heridas y la angiogénesis.
5.5 Otras poblaciones de células madre
También se han investigado otros tipos de células madre en la cicatrización de heridas y
angiogénesis. Los modelos de heridas con células madre mesenquimales derivadas de placenta (PMSC, por sus siglas en inglés) han sido
estudiado tanto en ratas como en ratones [316, 317]. Kong et al. empleó una rata diabética, Goto-Kakizaki
modelo con heridas cutáneas dorsales de espesor total. Se inyectaron PMSC marcadas con fluorescencia
por vía intradérmica en el sitio de la herida y monitoreado hasta que todas las heridas cerraron. En comparación con los no tratados
controles, las heridas tratadas con PMSC demostraron un cierre acelerado de la herida, así como un aumento
densidad vascular como el sitio de la herida. Además, se confirmó que las EMSP incorporarían al
Red vascular del huésped visualizada mediante histología de inmunofluorescencia. Del mismo modo, Abd-Allah
et al. empleó un modelo de herida en la piel en ratones de tipo salvaje durante 7 y 12 días. como el anterior
experimento, las PMSC administradas por vía intraperitoneal o intrarregionalmente inducidas más rápidas
curación en comparación con el grupo no tratado. Además, la RT-PCR detectó una mayor
MANUSCRITO ACEPTADO
expresión de factores angiogénicos y de cicatrización de heridas, incluidos Integrin ÿ1, Integrin ÿ3 y un
Disminución de la expresión de ICAM. También se utilizó RT-PCR para detectar la presencia de células humanas en
la forma de expresión de albúmina y GAPDH. Un ELISA también reveló mayor VEGF en el
Tejidos tratados con PMSC. Ambos estudios dan mérito a las EMSP como agentes de cicatrización de heridas por
no solo demuestra el cierre acelerado sino también el injerto de PMSC en el funcional
tejidos en el lecho de la herida. Con la relativa facilidad de recolectar este tipo de células madre, las EMSP
aparentemente podría ver un uso más amplio en estudios y aplicaciones similares en el futuro.
Las células progenitoras de la piel se han explorado como una terapia para la cicatrización de heridas y
angiogénesis [318, 319]. Ke et al. buscó examinar los efectos de las células precursoras derivadas de la piel
(SKP) sobre la cicatrización de heridas diabéticas en ratones T2D. Formularon la hipótesis de que los SKP podrían ayudar en la
proceso de curación de estados de enfermedades de heridas crónicas al mejorar la vascularización en el área a través de
diferenciación e integración de SKPs. Se usó una esponja de colágeno como andamio para ayudar a la
integración de SKP en la herida cutánea dorsal de espesor completo de ratones diabéticos. herida mayor
Se observó un cierre para los grupos de SKP/colágeno, así como para los grupos de solo colágeno en comparación con el
control de solución salina el día 7, pero se observó una ligera diferencia entre los grupos el día 14.
Además, se observaron mayores densidades capilares en el grupo SKP/colágeno vía ÿSMA y
tinción con isolectina de la histología en el lecho de la herida. Los autores también observaron potencial neuronal
regeneración junto con la formación vascular mediante la adición de tinción de nestina. Aparecen SKP
tener un gran potencial en el campo de la cicatrización de heridas, ya que pueden diferenciarse hacia tres cruciales
curaría linajes celulares (vSMC, EC y neuronas). Junto con un andamio eficaz,
las dificultades relacionadas con el injerto y la supervivencia celular pueden mitigarse y el efecto de las SKP puede
ser mejorado como se ve en el artículo preciosamente discutido. En conjunto, estas células presentan otra
opción prometedora para una terapia con células madre adultas de fácil obtención para la cicatrización de heridas.
MANUSCRITO ACEPTADO
6. Conclusión
El desarrollo de terapias efectivas para mejorar la angiogénesis de heridas,
particularmente para heridas que no cicatrizan o complejas, requiere la capacidad del compuesto para trabajar en
el duro entorno de una herida que no cicatriza bien. Como se discutió en esta revisión, muchos compuestos
han demostrado ser muy prometedores para mejorar la cicatrización de heridas y la angiogénesis en modelos animales de
cicatrización de la herida. En el pasado, muchos tratamientos de cicatrización de heridas que han tenido éxito en
los modelos preclínicos finalmente no brindan beneficios a los pacientes cuando se prueban en ensayos clínicos.
Fundamentalmente, el campo adolece de la falta de un modelo animal preclínico validado de enfermedades crónicas.
curación de heridas que se correlaciona bien con la curación de heridas humanas en la clínica. Mientras que muchos
se han utilizado enfoques para reducir la cicatrización de heridas en modelos animales, no hay consenso como
al modelo con la mejor correlación con la cicatrización comprometida de heridas humanas [320]. Un cambio en
Se necesita un enfoque y una mentalidad experimental en la forma en que se diseñan los estudios para evaluar
prometedoras terapias para heridas. Los estudios in vitro deben estar dirigidos no solo a evaluar la actividad en
células sanas sino células de pacientes enfermos o en combinación con tratamientos que inhiben
la respuesta angiogénica o de cicatrización de heridas. El supuesto de referencia debe ser uno de
respuesta comprometida y resistencia terapéutica, en lugar de una curación saludable. Nuevos tratamientos
deben diseñarse o evaluarse en el contexto de su capacidad de trabajo en heridas comprometidas
entornos.
En última instancia, la cicatrización efectiva de heridas es un proceso temporal que potencialmente puede ser
comprometida por enfermedad o infección de varias maneras. En la cicatrización de heridas diabéticas, los estudios
han identificado muchos factores que comprometen la cicatrización de heridas, incluida la pérdida de heparán
proteoglicanos de sulfato [47, 48, 54], alteraciones en la respuesta inflamatoria [321], aumento
MANUSCRITO ACEPTADO
proteólisis[322] y alteraciones en la señalización de ROS [323], por nombrar solo algunas. Es difícil
imagine la terapia con cualquier agente único para poder abordar más de algunos de estos factores,
señalando la necesidad de terapias combinadas que aborden los problemas de la condición particular de un paciente
ensayos de heridas y de diagnóstico para delinear cuándo se debe usar un compuesto en particular. En esto
contexto, la biología y los mecanismos comprometidos de la cicatrización de heridas deben tenerse en cuenta en el
diseño y desarrollo de tratamientos y plataformas de entrega para el tratamiento de heridas crónicas.
Tabla 1. Enfoques de factores de crecimiento múltiple para mejorar la cicatrización de heridas y la angiogénesis
Factores de crecimiento Resultados Exp. Modelo Árbitro.
PDGF-BB y Promueve la angiogénesis en el sitio de la herida, Ratas [68]
VEGF-A con un número significativamente mayor de
capilares en el lecho de la herida
PDGF-BB y Aumento de los niveles de neovascularización Ratas [67]
FGF-2 significativamente
PDGF-BB, FGF Acelera el cierre de heridas y mejora la Ratas diabéticas [70]
2, VEGF-A y maduración de los vasos sanguíneos en la herida
FEAG cama en rata diabética
Dominios de PlGF Angiogénesis promovida por proteínas quiméricas Ratas [135]
y VEGF-A con permeabilidad vascular reducida
PDGF-BB y Aumento del número de vasos sanguíneos en el Ratas [324]
IGF-1 sitio de la herida, aumento de la expresión de VEGF

MANUSCRITO ACEPTADO
Tabla 2. Proteínas, péptidos y factores derivados de la sangre para mejorar la cicatrización de heridas y
angiogénesis
Tratamiento Función Exp. Árbitro.
Modelo
Insulina Acelera la cicatrización de heridas, promueve queratinocitos Ratones/Ratas [136-138]
migración, aumenta la angiogénesis
El suministro de eritropoyetina aumenta las tasas de neovascularización y Ratones/Ratas [140-143]
aumenta los niveles de PECAM-1 + células en el sitio de la herida
hGH Aumenta la reepitelización, aumenta la angiogénesis y Diabético [325, 326]
aumenta la infiltración de linfocitos T Ratas
Syndecan-4 Mejora la revascularización, el cierre de heridas y ob/ob [159]
angiogénesis en respuesta al tratamiento con FGF-2 y Ratones/Ratas
PDGF-BB
Glipicano-1 Aumenta la revascularización en el modelo de isquemia de las extremidades posteriores ob/ob [48]
y aumenta la actividad de FGF-2 en las células endoteliales Ratones
SDF-1 Promueve el reclutamiento de células progenitoras endoteliales y Ratones [148, 153]
monocitos antiinflamatorios. Ayuda a acelerar la
proceso de cicatrización de heridas y promueve la migración de bMSC a
el sitio de la herida.
espidroína Aumenta la proliferación de células en el sitio de la herida para Ratones [156]
promover el cierre de heridas y la angiogénesis

MANUSCRITO ACEPTADO
Tÿ4 Promueve tasas de cierre de heridas más rápidas, mayor Diabético [157]
neovascularización en el sitio de la herida, y mayor Ratas
densidad capilar.
LL-37 Regula al alza la producción de VEGF-A, aumenta la herida Ratones [91-92, 94]
(péptido) porcentaje de cierre, aumenta las tasas de reepitelización
CW49 Aumenta la angiogénesis in vivo, formación de tubos HUVEC Diabético [171]
(péptido) in vitro Ratones
Tilotoína Cierre acelerado de heridas (comparable a 100 ÿg/mL Ratones [172]
dosis de EGF), induce la formación de tubos in vitro
SR-0379 Disminución del tiempo de cicatrización de heridas, herida acelerada Ratas [173]
cierre
WRL3 Aumento de la angiogénesis en el modelo de quemadura como se muestra por Ratones [174]
aumentar el número de vasos sanguíneos por campo de visión
Ap-57 Aumenta las tasas de cierre de heridas y promueve la angiogénesis. Ratones [93, 95]
(péptido)
VIP Aumenta los porcentajes de cierre de heridas, proliferación celular Ratones [180, 181]
y angiogénesis en el sitio de la herida
+
PPR Aumenta el número de PECAM-1 células endoteliales y Conejos [190, 191,
el número de microvasos en el sitio de la herida. aumenta 193]
la tasa de cierre de la herida y la migración de MSC a la herida
sitio
MANUSCRITO ACEPTADO
Hemoglobina Aumenta la supervivencia celular, la tensión de oxígeno en el tejido, Ratas [194, 195]
mayor infiltración de macrófagos y granulación tisular.

MANUSCRITO ACEPTADO
Tabla 3. Terapias génicas para mejorar la cicatrización de heridas y la angiogénesis
Gen/miARN
Función Exp. Modelo Árbitro.
microARN
Apoya la contracción de heridas y el colágeno. Modelo de herida en

miR-21 [206]
maduración de la red Ratones
Reducción de la expresión de miR, aumento
miR-23a expresión de MET y aumento de angiogénicos in vitro [204]
potencial
Inhibición de la angiogénesis inducida por miR-26a, Modelo de herida en

miR-26a [214]
y aumento del cierre de heridas (en un 53 %) ratones db/db
Modelo de herida en
Mejora la angiogénica derivada de la médula ósea.
Ratones db/db/Piel [200,
miR-27b células mediante la supresión de TSP-1. Sobreexpresión
quemar modelo en 201]
reduce la migración direccional de mMSC.
ratones
Reduce la biosíntesis de colágeno durante la herida.

[327]
curación a través de la inhibición de la expresión de HSP47, Herir y quemar

miR-29b
también suprime la angiogénesis, lo que lleva a modelo en ratones
reducción de la formación de cicatrices
La sobreexpresión bloquea la angiogénesis y miembro posterior
Los antagonistas mejoran el crecimiento de los vasos sanguíneos. Ratones de isquemia [213,
miR-92a
La inhibición mejora la cicatrización de heridas y y herida 328]
angiogénesis. Modelo en db/db

MANUSCRITO ACEPTADO
Ratones
Reduce la neovascularización, reduce FOG2, tapón de matrigel

miR-184 [203]
PDGF-B y PPAP2B ensayo en ratones
perfilado miR en
diabético
Modula la migración celular y la angiogénesis
miR-191 pacientes/in vitro [205]
a través de la regulación ZO-1
formación de túbulos
ensayo
Modelo de herida en
La regulación a la baja de miR aumenta Ets-1-
miR-199a-5p WT y Ets-1 [329]
Expresión de la vía MMP1 y angiogénesis
ratones KO
por escisión
La inhibición de miR-200b aumentó GATA2
modelo de herida en [208,
miR-200b y VEGFR2 que conducen a una herida mejorada
WT y db/db 215]
angiogénesis y cierre
ratones
MANUSCRITO ACEPTADO
Tratamiento Resultados Mecanismo de acción Exp. Árbitro.
Tabla 4. Moléculas pequeñas para mejorar la cicatrización de heridas y la angiogénesis en ratones

MANUSCRITO ACEPTADO
Modelo
ÿ ARNm de VEGF
Inhibición de HMG-CoA
ÿ Células endoteliales
simvastatina reductasa base de datos/base de datos
[26
ÿ SIN productos
Efectos pleiotrópicos Ratones 2]
ÿ Síntesis de colágeno
ÿ LYVE-1 Inhibición de HMG-CoA
simvastatina ÿ Infiltración de macrófagos reductasa base de datos/base de datos

[24
ÿ VEGF-C Efectos pleiotrópicos Ratones 6]
ÿ PDGF-ÿ, eNOS, FGF-2
ARNm
ÿ Proteína VEGF
quelante de hierro
Aumenta HIF-1ÿ base de datos/base de datos
[27
deferoxamina ÿ Necrosis de la piel/Apoptosis
transactivación regula al alza Ratones 1]
ÿ ROS
factores angiogénicos
Formación de úlceras prevenidas
ÿ Infiltración de macrófagos Inhibición de los receptores de TGF-ÿ

asiaticósido [27
ÿ VEGF, MCP-1 e IL-1ÿ Aumento de la producción de NO Ratones
8]
ÿ Proliferación celular Aumento de la producción de TNF-ÿ
MANUSCRITO ACEPTADO
Se une al receptor CD44

ÿ LYVE-1
Oligómeros HA promover efectos pro-mitóticos [29
Ratones
ÿ Proliferación de fibroblastos
en las células endoteliales y 2]
ÿ ARNm de eNOS/procolágeno
angiogénesis
ÿ ARNm de MMP-9/MMP-13
MANUSCRITO ACEPTADO
Exp.
Tratamiento Resultados Mecanismo de acción Árbitro.
Modelo
Regula la producción de pro y

Mg-ATP entregado en factores antiangiogénicos que activan

Conejo ÿ Células Inflamatorias [258]
vesículas lipídicas unilaminares varios receptores como A2B
ÿ Reepitelización
receptores
Regula la producción de pro y

ÿ Tejido de granulación
Diabético Mg-ATP entregado en factores antiangiogénicos que activan
ÿ Reepitelización [259]
Conejo vesículas lipídicas unilaminares varios receptores como A2B
ÿ Células inflamatorias
receptores
Tabla 5. Moléculas pequeñas para mejorar la cicatrización de heridas y la angiogénesis en conejos

MANUSCRITO ACEPTADO
Tabla 6. Moléculas pequeñas para mejorar la cicatrización de heridas y la angiogénesis en ratas

MANUSCRITO ACEPTADO
Exp.
Tratamiento Resultados Mecanismo de acción Árbitro
Modelo
Simvastatina cargada ÿ Tamaño de la herida Inhibición de la HMG-CoA reductasa
Rata micropartículas de quitosano en Epitelización completa Efectos pleiotrópicos [266]
hidrogel de PVA (d21)
ÿ Formación de cicatrices
ÿ Resistencia a la herida de la piel
Altera la actividad de los receptores de VEGF

Astragalosido IV Fuerza
Rata vías de regulación que implican [272]
Aplicado tópicamente ÿ Densidad de microvasos
PKB/PI3K
ÿ Relación de Tipo I/III
colágeno
Astragalosido IV ÿ Vasos Sanguíneos Altera la actividad de los receptores de VEGF
Rata Nanopartícula lipídica sólida en ÿ colágeno tipo I vías de regulación que implican [273]
hidrogel PKB/PI3K
declaración
ÿ Formación de cicatrices
Astragalósido IV en
ÿ VEGF Altera la actividad de los receptores de VEGF
fibroína de seda/gelatina
Rata ÿ número de sangre vías de regulación que implican [274]
nanofibroso electrohilado
buques PKB/PI3K
vendaje
Deposición de colágeno tipo I
Asiaticósido en ÿ Vasos Sanguíneos

Inhibición de los receptores de TGF-ÿ
Rata PVA/etilcelulosa Cicatrización mínima [280]
Aumenta NO y TNF-ÿ
microesferas Colágeno Organizado I
MANUSCRITO ACEPTADO
Fibras
+/- OFD ÿ Densidad Capilar quelante de hierro

Diabético
+/- VEGF ÿ HIF-1ÿ, SDF-1ÿ y Aumenta la transactivación de HIF-1ÿ [247]
Rata
Inyección intraperitoneal VEGF Regula al alza los factores angiogénicos
ÿ HIF-1ÿ, VEGF, SDF

quelante de hierro
Diabético 1ÿ, TGF-ÿ1 e IL-10
Ungüento DFO Aumenta la transactivación de HIF-1ÿ [270]
Rata ÿ TNF-ÿ, MMP-9 e IL
Regula al alza los factores angiogénicos
1ÿ
ÿ Tamaño de la herida
ÿ Flujo Sanguíneo
Se une al receptor CD44 promoviendo
Diabético Oligómeros HA en
ÿ Densidad Capilar efectos promitóticos en el endotelio [249]
Rata Ungüento
ÿ p-Src, p-ERK y TGF células y angiogénesis
1
MANUSCRITO ACEPTADO
Tabla 7. Terapias con células madre derivadas de tejido adiposo para mejorar la angiogénesis de heridas
MANUSCRITO ACEPTADO
Exp.
Tipo de célula Andamio Tratamiento Resultado Árbitro.
Modelo
pululano ÿContratación de BM-MPCs Ratones
mASC colágeno Ninguna ÿExpresión génica provasculogénica [302]
hidrogel
pululano Ratones
Capilar ÿVelocidad de cicatrización de heridas

hASC colágeno [301]
siembra ÿ Vascularidad
hidrogel
ÿVelocidad de remodelación Ratas
hASCs PEG-fibrina gel Ninguna [300]

ÿ Formación de vasos
integra cerdos
ÿDensidad vascular
pASC colágeno Ninguna [330]
ÿNúmero de vasos maduros
andamio
ÿVelocidad de cierre de la herida Ratas

rASC hoja de celda Ácido ascórbico [331]
ÿDensidad de vasos
Nivel bajo ÿVEGF y HIF- Ratones
hASC Ninguna Luz ÿSupervivencia celular [332]
Terapia ÿRecuperación de la perfusión
ÿMódulo elástico del injerto Ratas

rASC ncl-PADM Ninguna [333]
ÿInfiltración celular y vascular
MANUSCRITO ACEPTADO
Tabla 8. Terapias basadas en células para mejorar la angiogénesis de la herida

MANUSCRITO ACEPTADO
Tipo de célula Andamio Tratamiento Resultado Árbitro.
ÿ Cierre de heridas
Agregado celular Dexametasona/
rBM-MSC ÿ Densidad capilar [307]
Matriz Ácido ascórbico
ÿ Inflamación
ÿ Antiinflamatorio
citoquinas
mBM-MSC PEG-PU Ninguna

ÿ Estrés oxidativo [310]
ÿ Proinflamatorio
citoquinas
ÿ ROS en el sitio de la herida
ÿ Neovascularización
rBM-MSC Espuma de grafeno Ninguna [334]
ÿ ARNm de VEGF y FGF-2
ÿ Formación de cicatriz fibrótica
VEGF y ÿ Integración celular en

hiPSCs HA hidrogel [335]
SB-431542 vasculatura
ÿ Formación de túbulos
VEGF, BMP-4,
hiPSCs Ninguna ÿ Densidad vascular [313]
y FGF-2
EMSP Ninguna Ninguna
ÿ Densidad vascular
MANUSCRITO ACEPTADO
ÿ Integración celular
ÿIntegrina ÿ1, Integrina ÿ3,
VEGF
ÿICAM
SKP Esponja de colágeno Ninguna ÿ Regeneración capilar [336]
Monocitos tratados
monocitos Gel iMonogrid hacia M2 ÿ Densidad vascular [337]
fenotipo
MANUSCRITO ACEPTADO
Figura 1. Diagrama resumen de los componentes celulares y moleculares de la cicatrización de heridas y
angiogénesis de heridas (creada con BioRender y Adobe Illustrator).
Figura 2. Mejora de la angiogénesis de la herida por proteoliposomas sindecan-4. (A) von
Tinción con factor de Willebrand (vWF) en el lecho de la herida. Barra = 250 um. (B) Cuantificación de la
vasos pequeños y (C) grandes en el lecho de la herida. (D) inmunotinción de fluorescencia PECAM-1 para
(rojo), ÿSMA (verde) y núcleos (azul). Barra = 50 um. (E) Cuantificación de PECAM-1 + -SMA+
vasos en los lechos de las heridas. * p < 0,05 frente al grupo control. p < 0,05 frente
† a control y S4PL
grupos (p < 0,05). Usado con permiso de [71].
Figura 3. (A) Expresión de miR-92a en ratones sanos y diabéticos, y en condiciones agudas y crónicas
heridas humanas (B) Porcentaje de cierre de la herida a lo largo del tiempo en el modelo de herida por escisión de espesor total.
(C) Fotografías del área de la herida a lo largo del tiempo para cada grupo de tratamiento. (D) Distancia entre
puntas epiteliales como medida de reepitelización. (E) Cantidad de tejido granulado, medida como
un área. (F) Distancia entre los extremos del panículo carnoso. (GRAMO). Imágenes representativas de
tinción con hematoxilina y eosina, que indica tejido de granulación (gt), epitelio (e) y extremos de la
paniculus carnosus (puntas de flecha). Usado con permiso de [328].
Figura 4. Efectos de la simvastatina sobre la vascularización y la linfangiogénesis en la escisión de espesor total
herida en la piel de ratones db/db. (A) Neovascularización 14 días después de la herida en el margen de la herida
de ratones db/db tratados con simvastatina o tratados con vehículo. (B) Cuantificación del porcentaje de vascularidad.
(C) Linfangiogénesis 14 días después de la herida en el margen de la herida de pacientes tratados con simvastatina o
ratones db/db tratados con vehículo. (D) Cuantificación del porcentaje de vascularidad linfática. Verde
MANUSCRITO ACEPTADO
corresponde a vasos linfáticos recién formados positivos para LYVE-1. La fluorescencia azul indica
Núcleos marcados con DAPI. Barra de escala = 100 µm. Usado con permiso de [246].
Figura 5. Las úlceras diabéticas tratadas con deferoxamina muestran una mayor neovascularización y
espesor dérmico mejorado. (A) Tinción inmunohistoquímica para capilares recién formados a través de
+
marcador de células endoteliales PECAM-1 (rojo). Barra de escala = 10 ÿm. (B) Cuantificación de PECAM-1
píxeles por campo de alta potencia (HPF). (C) Tinción roja de Picrosirius utilizada para evaluar el grosor dérmico de
úlceras de ratones diabéticos completamente curadas. Barra de escala = 10 ÿm. (D) Cuantificación de picrosirius red
píxeles positivos por HPF. Usado con permiso [271].
Figura 6. Efectos anticicatrices del astragalosido IV en heridas por escisión de piel de espesor total en ratas 30
días después de la herida. (A) Tinción tricrómica de Masson del tejido de granulación para evaluar el colágeno
síntesis y formación de vasos sanguíneos. Colágeno y vasos sanguíneos identificados por rojo y verde.
flechas, respectivamente. (B) Efecto sobre la angiogénesis evaluado por la presencia de vasos sanguíneos en
tejido de granulación indicado por flechas negras. (C) Tinción con rojo Sirius para evaluar el colágeno
composición en tejido curado. Colágeno tipo I indicado por flecha blanca y colágeno tipo III
indicado por flechas rosas. El control en blanco se refiere al grupo sin tratamiento. Usado con permiso
de [272].
Figura 7. El potencial angiogénico de ECs (rojo) y vSMCs derivados de hiPSC y hESC
(verde) con los controles HUVEC/vSMC en un ensayo de formación de tubos de cocultivo. Igual
número de células en cada grupo se cultivaron en Matrigel y se les permitió formar túbulos
durante la noche. Se probaron múltiples proporciones de EC a vSMC en todos los grupos, incluidos 100:0, 60:40 y
MANUSCRITO ACEPTADO
40:60. (A) Imágenes de microscopía fluorescente del ensayo de formación de tubos. (B) Cuantificación de la
área del tubo para las células en el ensayo de formación de tubos. *p < 0,05 frente al grupo HUVEC 100:0. Escala
bar = 100 ÿm. Usado con permiso [313].

MANUSCRITO ACEPTADO
Figura 1
Células madre de ácidos nucleicos Moléculas Pequeñas P
Estrato córneo
Fibrina/Provisional
Calle Lucidum/Granulosum
estrato espinoso plaquetas Queratinoc

Estrato basal
M1M
fibroblastos
angiogénesis
bacterias
Macrófagos M2
Endot
Célula
PDGFR
FGFR fibroma
VEGFR
pericitos
MANUSCRITO ACEPTADO
Figura 2
figura 3
MANUSCRITO ACEPTADO
MANUSCRITO ACEPTADO
Figura 4
Figura 5
MANUSCRITO ACEPTADO
MANUSCRITO ACEPTADO
Figura 6
MANUSCRITO ACEPTADO
Figura 7
MANUSCRITO ACEPTADO
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Estrategias terapéuticas para mejorar la angiogénesis en heridas.

Austin P. Veith, Kayla Henderson, Adrianne Spencer, Andrew D.

Aparecer en: Revisiones avanzadas de administración de medicamentos

Fecha de recepción: 17 marzo 2018

Fecha revisada: 15 de septiembre de 2018

Fecha de aceptación: 24 de septiembre de 2018

Estrategias terapéuticas para mejorar la angiogénesis en la cicatrización de heridas

Austin P. Veith1,1 , Kayla Henderson1,1 , Adrianne Spencer1 , Andrew D. Sligar1 y Aaron B.

1Departamento de Ingeniería Biomédica, Universidad de Texas en Austin, Austin, TX

Austin, Austin, Texas

1 estación universitaria BME 5.202D, C0800 Austin, TX 78712.

1 Los autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

angiogénesis. En particular, discutimos los desafíos y avances que se han hecho en

terapéutica, neovascularización, úlceras diabéticas, heridas crónicas, heridas que no cicatrizan.

[8]. Desbridamiento de tejidos necróticos, descarga, control de infecciones, revascularización quirúrgica y

proceso contribuye a la respuesta de curación disfuncional y es el principal objetivo terapéutico para

avances recientes en terapias dirigidas a la mejora de la angiogénesis en la cicatrización de heridas.

La cicatrización de heridas es un proceso complejo que depende en gran medida de la extensión y

mecanismo de lesión. En términos generales, el proceso de cicatrización de heridas se puede separar en un

varias etapas que incluyen hemostasia inmediata, inflamación aguda, proliferación y

interrumpida que conduce a la acumulación de líquido, la inflamación y el desarrollo de la hipoxia. Hipoxia

Recientemente se ha reconocido que los macrófagos se polarizan en un continuo de fenotipos y la

[20]. Clásicamente, la polarización de los macrófagos varía en un continuo desde un pro

fenotipo inflamatorio M1 a fenotipos M2a-d activados alternativamente que han sido

estrategia potencial para alterar el curso de la cicatrización de heridas y modular el resultado de la

reacción de cuerpo extraño [28, 29].

angiogénesis intensa que le da su característico aspecto rosado hinchado [30]. Angiogénesis en

alfa (HIF-1ÿ), que promueve la angiogénesis a través de múltiples mecanismos, incluido el

regulando la actividad angiogénica de muchos de estos factores de crecimiento, incluidos VEGF-A y

factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2) [33, 34].

vasos y prevenir la regresión requiere la estabilización de los capilares por pericitos y

la red vascular es PDGF-BB, que ayuda en el reclutamiento y diferenciación de pericitos

[39]. Además, la angiopoyetina-1 (Ang-1) y la angiopoyetina-2 (Ang-2), en combinación con la

[40-42]. Específicamente, Tie2 se expresa en pericitos y señalización a través de Ang-2/Tie2 en

los pericitos pueden regular la angiogénesis [43, 44].

niveles de PEDF en su plasma en comparación con pacientes no diabéticos y pacientes diabéticos

En esta revisión, resumimos el progreso reciente en la administración de compuestos a las heridas.

y enfoques para administrar compuestos y células para mejorar la angiogénesis en la piel

terapias (fig. 1).

2. Terapéutica proteica para la angiogénesis de heridas

2.1 Factores de crecimiento

inducir la angiogénesis y mejorar el cierre de heridas en heridas crónicas. Crecimiento endógeno

2.1.1 Factor de crecimiento derivado de plaquetas

-BB) es el único crecimiento aprobado por la FDA

BB sin aumentar la dosis y para aumentar su coste-efectividad [64].

La aplicación simultánea de múltiples factores de crecimiento y proteínas puede proporcionar la

demostrado que la aplicación simultánea de PDGF-BB y FGF-2 ha mejorado la estabilidad vascular

VEGF-A de andamios de nanofibras electrohiladas aceleró la cicatrización de heridas en ratas y promovió

angiogénesis en el sitio de la herida [68]. Se lograron resultados similares en la entrega simultánea

En otro estudio, los investigadores crearon un andamio de nanofibras electrohiladas de colágeno y

con un sindecan-4 proteoliposomas aumentó significativamente su actividad en el cierre de heridas,

angiogénesis y aumentó la proporción de macrófagos M2 en un modelo de ratón diabético de

mejorar la angiogénesis en la cicatrización de heridas.

2.1.2 Factor de crecimiento epidérmico

Mecánicamente, se ha demostrado que EGF mejora la angiogénesis a través de

fosfatidilinositida 3-quinasa/proteína quinasa B (PI3K/Akt) y regulación de señalización extracelular

ratones tras el tratamiento con EGF [85].

reducir la degradación proteolítica de EGF en circulación, aumentando así su cicatrización de heridas

construcción de dextrina-EGF también aceleró el cierre de la herida y la formación de tejido granulado en

Las estrategias ayudarán a desarrollar terapias EGF más efectivas.

2.1.3 Factores de crecimiento de fibroblastos

angiogénesis y proliferación/migración de células endoteliales [94]. El miembro más estudiado de