ÁMBITO FARMACÉUTICO

FARMACOLOGÍA

Avances en el tratamiento
de las enfermedades neurodegenerativas
JOAQUÍN JORDÁN
Doctor en Farmacia. Profesor titular de Farmacología. Centro Regional de Investigaciones Biomédicas.
Universidad de Castilla-La Mancha (joaquin.jordan@ uclm.es).

Las enfermedades neurodegenerativas constituyen, junto con

las enfermedades circulatorias y tumores, la causa de muerte más
importante en la población española. En el presente trabajo se aborda
el papel que desempeñan los neurotransmisores en la génesis de este tipo
de enfermedades, las acciones farmacológicas ante los procesos de muerte
celular y la importancia del diagnóstico precoz en el tratamiento.

D entro de las enfermedades neu-

rodegenerativas destacan los
accidentes vasculares, la enfermedad
de Alzheimer (EA), la enfermedad de
Parkinson (EP) y la esclerosis lateral
amiotrófica (ELA). Este tipo de
enfermedades se caracterizan por
una disminución en el número de
células en determinadas poblaciones
neuronales. Por ejemplo, en la EA
se ha observado una depleción en
neuronas colinérgicas del hipocam-
102 OFFARM
po, amígdala y corteza, en la EP son
las neuronas dopaminérgicas de la
sustancia nigra y ganglios basales
las afectadas, en enfermedades como
la de Huntington son las neuronas
de los ganglios basales y del tálamo
y, por último, en la ELA se han des-
crito disminuciones en la población
de motoneuronas.
Esta pérdida neuronal se refleja en
la aparición de disfuncionalidades
tales como alteraciones en los proce-
sos de memoria y lenguaje en la EA,
modificación en el control y la coor-
dinación del movimiento en la EP,
disminución en las capacidades inte-
lectuales y aparición de movimien-
tos irregulares e involuntarios de las
extremidades o de los músculos de la
cara en la enfermedad de Hunting-
ton y la progresiva paralización de
los músculos que intervienen en la
movilidad, el habla, la deglución y
la respiración en la ELA.
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La farmacología, en la búsqueda
de nuevos principios activos que
interfieran con los procesos neuro-
degenerativos, mantiene abiertas
dos grandes líneas de investigación.
La primera intenta prevenir, retar-
dar o paliar la aparición de la sinto-
matología propia de la alteración en
los niveles de neurotransmisores,
presentando como objetivo princi-
pal su mantenimiento. La segunda
centra sus estudios en los procesos
de muerte neuronal y en la búsque-
da de fármacos que modulen las
rutas moleculares y celulares impli-
cadas en estos procesos.
Niveles adecuados
de neurotransmisores
Los neurotransmisores son com-
puestos químicos que se liberan en
la superficie presináptica y se ligan
a sus correspondientes receptores
de la superficie posináptica produ-
ciendo, en algunos casos, un cam-
bio en el potencial de acción posi-
náptico. Se han descrito en deter-
minadas enfermedades neurodege-
nerativas alteraciones en los niveles
de algunos neurotransmisores. Así,
se han observado disminuciones de
acetilcolina en la EA y de dopami-
na en la EP, mientras que en la
ELA y el ict us se han descrit o
incrementos en la concentración
de glutamato.
Antes de la década de los ochenta
se utilizaron psicoestimulantes y
vasodilatadores cerebrales orienta-
dos al tratamiento de una enferme-
dad sindromática llamada deterioro
mental senil, basada en la insufi-
ciencia cerebral o deterioro cerebral
relacionado con la edad. Uno de
esos medicamentos fue la dihidroer-
gotoxina, aprobada por la FDA para
ese fin. El mejor conocimiento de la
fisiopatología, en especial en los
últimos 10 años, ha dado las bases a
la farmacología para el desarrollo de
nuevos fármacos que puedan modu-
lar los procesos que regulan la con-
centración de los neurotransmisores
como son: síntesis, almacenamiento,
liberación, catabolismo y recapta-
ción en la sinapsis.
Acetilcolina
La acetilcolina es el neurotransmi-
sor específico de las sinapsis, tanto
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FARMACOLOGÍA
Catabolismo
Recaptación
Receptores
postsinápticos
Dianas farmacológicas en el mantenimiento de los niveles de neurotransmisores.
del sist ema nervioso somát ico
como en las sinapsis ganglionares
del sistema nervioso autónomo y
en los órganos diana de la división
parasimpática. La síntesis de ace-
tilcolina tiene lugar en el botón
terminal y es metabolizada por la
acetilcolinesterasa en el espacio
sinápt ico. Ést a part icipa en la
regulación de los niveles de vigi-
lancia y en el funcionamiento de
grandes áreas de asociación. Varia-
ciones de sus niveles conllevan
alteraciones en la conducta, con
síndromes característicos como la
pérdida de memoria y atención, el
habla confusa y la ataxia, la confu-
sión y la desorientación. Variacio-
nes en las concentraciones de ace-
tilcolina, bien aumentos como dis-
minuciones, han sido descritas en
enfermedades como las de Parkin-
son y Alzheimer, respectivamente.
La acetilcolina ve aumentada su
acción cuando desciende el nivel
del neurotransmisor dopamina. El
bloqueo de la acción de la acetilco-
lina resulta eficaz en el control del
temblor y la rigidez descritos en la
enfermedad de Parkinson. Los fár-
macos anticolinérgicos como el
t rihexifenidilo, el mesilat o de
Síntesis
Secreción
Receptores
presinápticos
benztropina y la prociclidina son
utilizados en esta patología.
Una disminución en los niveles
de acetilcolina se ha descrito en
pacientes con la EA, por lo que
gran parte de los estudios farmaco-
lógicos en el tratamiento de esta
enfermedad se han dirigido hacia
fármacos que increment en los
niveles de dicho neurotransmisor.
De forma más concreta, esta línea
de invest igación present a t res
objetivos:
– Fármacos que potencian la sín-
tesis de acetilcolina como lecitina
y la CDP colina.
– Fármacos agonist as de los
recept ores nicot ínicos como el
bet anecol, la oxot remonina, la
xanomelina y la propia nicotina,
entre otros.
– Fármacos inhibidores del cata-
bolismo de la acetilcolina, inhibi-
dores de la acet ilcolinest erasa
como la tacrina, el donepezilo, la
rivastigmina y la galantamina.
De todos ellos, los más utiliza-
dos son los fármacos inhibidores
de la acetilcolinesterasa (o anticoli-
nesterásicos) que son capaces de
OFFARM 103

inhibir el catabolismo del neuro-
transmisor y aumentar la perma-
nencia de éste en la sinapsis. El
primer fármaco utilizado fue la
tacrina, un inhibidor alostérico
reversible, que ha dej ado de ser
empleado en clínica debido a su
efecto hepatotóxico. En la actuali-
dad disponemos de fármacos más
seguros, como el donepezilo, deri-
vado de las piperidinas, que es
inhibidor reversible no competiti-
vo mixto y la rivastigmina, un
inhibidor pseudoirreversible no
competitivo. De reciente intro-
ducción es la galant amina, un
inhibidor reversible competitivo
que a su vez es un modulador alos-
térico del receptor nicotínico, lo
que hace que aumente la libera-
ción de acetilcolina en la sinapsis.
La galantamina, cuya eficacia clí-
nica ha sido probada, mantiene la
función cognitiva y el funciona-
miento diario a largo plazo, pos-
tergando la aparición de las altera-
ciones de la conducta. En general,
este grupo de fármacos mejora de
forma leve o moderada los trastor-
nos cognitivos y conductuales en
pacientes con EA aunque ninguno
de ellos detiene la evolución de la
enfermedad.
Una segunda la línea de investi-
gación está dirigida a buscar fár-
macos que activen los receptores
colinérgicos de tipo muscarínico y
nicotínico, tanto a nivel pre como
posinápt ico. Se han est udiado
varios agonistas que actúan sobre
los receptores muscarínicos como
la pilocarpina, la arecolina y la
oxotremolina entre otros, pero los
resultados no han sido favorables.
Hoy día se investigan otros como
la xalomelina y la milamelina,
pero aún están en fase II de inves-
tigación. Los estudios sobre los
receptores nicotínicos son contra-
dictorios y no se puede afirmar, de
momento, que los parches de nico-
tina o la nicotina per se puedan
producir beneficios en la terapéu-
tica específica en la EA. En algunos
estudios de prevalencia de demen-
cia tipo Alzheimer se encontró que
la población de fumadores podría
tener un factor protector, pero este
dato ha sido corregido, entre otros
aspectos por el mayor riesgo de
poder presentar una demencia vas-
cular.
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FARMACOLOGÍA
Dopamina
Al presentar una localización ence-
fálica más elevada que la noradre-
nalina, la dopamina es el neuro-
transmisor catecolaminérgico más
importante y, por tanto, con mayor
repercusión comportamental. Dis-
minuciones en los niveles de dopa-
mina se han descrito en cerebros
post mortem, provenientes de pacien-
tes con enfermedad de Parkinson.
La farmacología mantiene abiertos
cuatro frentes de investigación con
un único objetivo, la recuperación
de los niveles de dopamina. Así,
investiga sobre fármacos:
– Precursores de la síntesis de
dopamina, como la levodopa.
– Potenciadores de su liberación
en los botones sinápticos, como la
amantadina.
La levodopa es capaz
de atravesar la barrera
hematoencefálica,
siendo el fármaco más
eficaz en el tratamiento
de la enfermedad
de Parkinson
– Agonistas de receptores dopa-
minérgicos, como la bromocripti-
na, la apomorfina, la lisurida, el
soligen y la pergolida.
– Inhibidores de las enzimas
encargadas de su catabolismo, como
la monoamino oxidasa B (MAO B),
destacando la selegilina, o la enzima
catecol-O-metiltransferasa (COMT);
la entacapona y la tolcapona son dos
fármacos de este grupo.
Debido a que la dopamina no
atraviesa la barrera hematoencefáli-
ca, no se utiliza como fármaco. Sin
embargo, son varias las aproxima-
ciones que se han realizado con el
fin de aumentar directamente sus
niveles, fundamentalmente median-
te trasplantes en las áreas afectadas
de células capaces de secretar dopa-
mina como son neuronas dopami-
nérgicas, células cromafines de la
glándula suprarrenal y células del
cuerpo carotídeo. Recientemente,
y en modelos animales, se están
realizando trasplantes de células
indiferenciadas logrando su creci-
miento y diferenciación completa
hasta neuronas dopaminérgicas.
El uso de precursores de dopa-
mina es ampliamente utilizado y
entre ellos destaca la levodopa. La
levodopa es capaz de atravesar la
barrera hematoencefálica, siendo el
fármaco más eficaz en el trata-
miento de la enfermedad de Par-
kinson. La levodopa se absorbe
bien en el intestino delgado, aun-
que es inactivada en una gran pro-
porción, próxima al 95% en algu-
nos casos, por la MAO periférica,
dando lugar a la aparición de efec-
tos secundarios conocidos. Con el
fin de evitar esta transformación
periférica se suele coadministrar
junto a fármacos inhibidores de la
descarboxilasa, como la carbidopa
o la benseracida, incapaces de atra-
vesar la barrera hematoencefálica,
y de esta manera no sólo se evitan
los efectos secundarios sino que se
reduce unas 10 veces las dosis de
levodopa necesarias.
Una segunda aproximación far-
macológica centra sus objetivos en
aumentar la liberación del neuro-
transmisor. Éste es el caso del clor-
hidrato de amantadina, originaria-
ment e ut ilizado como fármaco
antiviral para la profilaxis y el tra-
tamiento de infecciones producidas
por la gripe de tipo A, aumenta la
liberación y bloquea la recaptación
de la dopamina. La amantadina se
ha utilizado en estadios iniciales
de la enfermedad de Parkinson,
tanto en monoterapia como asocia-
da a levodopa/carbidopa de forma
intermitente.
Los fármacos agonistas de recep-
tores dopaminérgicos constituyen
la tercera aproximación. La bromo-
criptina y la pergolida mimetizan
la función de la dopamina y son
utilizados tanto en las etapas ini-
ciales de la enfermedad como para
prolongar la respuesta a la levodo-
pa en los enfermos que sufren una
aparición o desaparición repentina
de los síntomas. Pueden adminis-
trarse de forma conjunta con levo-
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 FARMACOLOGÍA

Tabla 1. Mecanismos de muerte celular en enfermedades neurodegenerativas

Patología Apoptosis Excitotoxicidad Estrés Factores Proteínas Inflamación

oxidativo vasculares tóxicas
Enfermedad de Alzheimer + + + + + +
Enfermedad de Parkinson + + + + +
Enfermedad de Huntington + + + +
Esclerosis lateral amiotrófica + + +
Demencia vascular + + + +
Trauma + + + +
Isquemia cerebral + + + + +

dopa, ya que son menos eficaces flujo de cationes Na+, K +, Ca2+, el éste puede mediar su efecto por la
que ésta en el control de la rigidezreceptor de AMPA y el receptor inhibición de los canales de sodio
y la bradicinesia. D e recient e para kainato, asociado a los iones dependiente de voltaje y, de esta
int roducción es el sogilen, un Na+ y K + , y otros, presinápticos, manera, impedir la entrada masiva
potente agonista de los receptores conocidos como metabotrópicos, al de Ca2+ en la neurona presináptica,
de dopamina D2 cuya acción es mediar su efecto mediante la acti- disminuyendo la secreción de neu-
más prolongada que la de cual- vación de proteínas G. rotransmisor. El riluzol es acepta-
quier otro tratamiento antiparkin- Aunque el glutamato desempeña do para el tratamiento de la ELA y
soniano, proporcionando una efica- importantes funciones fisiológicas se encuentran abiertos varios ensa-
cia en el control de los síntomas deen el SNC, participa en el 70% de yos clínicos en pacientes de EA,
la EP y de las fluctuaciones moto- las sinapsis excitatorias, la activa- EP, EH e ictus.
ras durante 24 horas mediante una ción excesiva de sus receptores, Entre los fármacos antagonistas
única dosis diaria. bajo ciertas condiciones, es neuro- del receptor de NMDA destacan el
Por último, citaremos los fárma- tóxica, habiéndose relacionado con selfotel (no competitivo reversible);
cos inhibidores del catabolismo de procesos neurodegenerativos tanto el eliptorodil (un bloqueador del
la dopamina, en concreto de dos agudos como crónicos. En la neu- lugar de unión de las poliaminas);
enzimas la MAO B y la COMT. La rotoxicidad aguda (por ej emplo, la dizocilpina (inhibidor no compe-
selegilina, también conocida como isquemia cerebral) el déficit ener- titivo), el gavestigel (que se une al
deprenil, es un IMAO. Su admi- gético celular conlleva a una dis- lugar de unión de la glicina) y la
nist ración ret rasa, en algunos minución en la recaptación de glu- memantina (antagonista no compe-
casos, la implantación del trata- tamato del espacio sináptico, al titivo). La utilización en clínica de
miento con levodopa. Ensayos clí- consecuente aumento en su con- este grupo de fármacos es complica-
nicos han puesto de manifiesto que centración y a un incremento de la da. Ensayos clínicos sobre neuro-
la combinación de selegilina con sensibilidad de las neuronas al glu- protección, en pacientes que habían
levodopa, a largo plazo, resulta tamato. La sobreactivación de los sufrido isquemia cerebral, tuvieron
más eficaz para controlar los sínto-receptores en esta situación tiene que ser detenidos, bien por un
mas y aumentar la supervivencia como resultado una alteración en resultado desfavorable en la relación
que la administración de levodopa los iones Na+ y Cl – que genera la riesgo/beneficio como fue el caso de
sola. Los fármacos inhibidores de entrada masiva de agua, inducien- selfotel o cerestat, o por una evolu-
la COMT de segunda generación do la lisis osmótica de la neurona. ción funcional negativa, como la
presentan la característica de ser Por otro lado, la neurotoxicidad encontrada con el eliprodil y el
más selectivos y activos por vía crónica está mediada por mecanis- GV150526. La memantina presen-
oral, destacando los derivados del mos dependientes de la entrada de ta una actividad neuroprotectora y
dinitrofenol, como la entacapona y Ca2+ y está implicada en enferme- es el primero de su grupo utilizado
la tolcapona. En la actualidad, se dades como la esclerosis lateral en el tratamiento de la EA. La
están desarrollando varios ensayos amiotrófica, la demencia asociada memantina puede mejorar los sín-
clínicos que evalúan la combina- al sida, la enfermedad de Parkin- tomas de la demencia (mejoría fun-
ción de un ICOMT como la enta- son, la enfermedad de Huntington cional y reducción de la dependen-
capona con la levodopa. y la enfermedad de Alzheimer. cia) en pacientes con enfermedad
La «farmacología del glutama- moderada a grave.
Glutamato to» ha centrado sus estudios en
El glutamato es el neurotransmi- fármacos que, o bien disminuyen
sor excit at orio por excelencia. los niveles sinápticos del neuro- Los procesos de muerte celular
Media su efecto activando distin- transmisor (riluzol, lubeluzol), o como diana farmacológica
tos receptores: ionotrópicos, que antagonizan los receptores ionotró-
forman canales iónicos de localiza- picos (selfotel, eliptorodil, dizocil- Los procesos de muerte celular se
ción principalmente postsináptica pina y gavestigel, entre otros). engloban dentro de dos grandes
como el receptor de NMDA (N- Aunque el mecanismo exacto de bloques: necrosis y apoptosis. La
metil-D-aspartato), vinculado al acción del riluzol se desconoce, necrosis se ha relacionado con esta-
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Glutamato
Ca2
Cit c
caspasa
O2+ O2 Apaf-1
ADNasas
O2
+
Neurodegeneración
El calcio en los procesos neurodegenerativos.
dos agudos donde la célula pierde,
de una forma brusca, la integridad
de sus organelas, disipando la
capacidad de síntesis de energía y
el control de la homeostasis celu-
lar. Estos procesos se han relacio-
nado con patologías como el trau-
ma o la isquemia. Sin embargo,
durante los procesos apoptóticos la
célula mantiene la integridad de
sus organelas hasta estadios bien
tardíos, lo que le permite conser-
var el estado energético, la home-
ostasis celular y, en algunos casos,
mantener la maquinaria necesaria
para sintetizar proteínas implica-
das en estas rutas, por lo que tam-
bién se le ha denominado muerte
celular programada. Células con
características apoptóticas se han
observado en áreas afectadas en
neuropatías como EA, ELA, EP,
EH, entre otras.
En los procesos apoptóticos se
pueden distinguir tres fases: acti-
vación, propagación y ejecución,
que, en ocasiones, son precedidas
por un período de lat encia, de
extensión variable. La fase de acti-
vación suele estar mediada por
señales ext racelulares, como la
unión de un ligando a su receptor;
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FARMACOLOGÍA
NM
DA
Calpaínas
Factores de transcripción
Cinasas/fosfatasas
sirva de ejemplo el factor de necro-
sis tumoral alfa (TNF-alfa) o los
neurotransmisores excitatorios,
antes comentados. La fase de pro-
pagación, ya int racelular, est á
mediada por segundos mensajeros,
como el Ca2+, las especies reactivas
del oxígeno (ERO) y factores de
transcripción como p53 y AP-1,
entre otros. Finalmente, en la etapa
de ejecución, la célula activa proce-
sos de degradación en los que par-
ticipan proteasas y ADNasas. Entre
las dos últimas etapas se ha situado
a la mitocondria como organela
clave en el punto de no retorno.
En los siguientes apartados anali-
zaremos las tres fases de los procesos
apoptóticos: activación, propagación
y ejecución.
Fase de activación
Calcio
El calcio (Ca2+ ) es el ion funda-
mental en los procesos intracelula-
res de las células excitables inclu-
yendo las neuronas. En el sistema
nervioso central, el Ca2+ interviene
en multitud de procesos, incluyen-
do la producción del potencial de
acción, la liberación de neurotrans-
misores, la plasticidad neuronal y
probablemente la formación de
memoria. Sin embargo, la entrada
masiva de Ca2+ o el fallo de los
mecanismos que regulan su con-
centración intracelular desencade-
na una serie de acontecimientos
que conlleva la muerte neuronal.
En los últ imos veint e años, ha
tomado cuerpo una «teoría unifi-
cada» que pretende explicar cómo
una serie de distintas patologías,
desde la isquemia cerebral hasta
las enfermedades neurodegenerati-
vas, confluye en último término en
la muerte neuronal mediada direc-
ta o indirectamente por Ca2+ . El
aumento de la concentración de
calcio intraneuronal puede condu-
cir a la activación de rutas molecu-
lares, entre las que se incluyen las
proteincinasas, las fosfolipasas A2,
la óxido nítrico sintetasa y las pro-
t easas. En algunos casos, est as
rutas inducen la generación de
radicales libres, con el consiguien-
t e daño en organelas como la
mitocondria.
La homeost asis del calcio es
resultado del equilibrio de sistemas
que regulan su entrada, como los
receptores de glutamato y los cana-
les de calcio dependientes de volta-
je (CCDV) y sistemas encargados
en su extrusión como las bombas
dependientes de ATP y organelas
con capacidad de retenerlo en su
interior como la mitocondria y el
retículo endoplasmático.
Los fármacos inhibidores de los
CCDV, como el nimodipino, el
nicardipino y la flunaricina, empe-
zaron a ser utilizados en procesos
neurodegenerativos tales como la
enfermedad de Alzheimer y el
ictus, quizá debido a los resultados
esperanzadores obtenidos en mode-
los experimentales. Sin embargo,
los resultados obtenidos en los
ensayos clínicos no fueron los dese-
ados. Así, el nimodipino, adminis-
trado por vía endovenosa en pacien-
tes que han padecido una isquemia
cerebral focal, presentó resultados
dispares desde una mejoría en evo-
lución funcional frente a placebo,
hasta no encontrar diferencias; es
más, alguno de estos ensayos tuvo
que ser suspendido prematuramente
bien por razones de seguridad,
como por una peor evolución del
OFFARM 107

grupo activo. En esta misma pato-
logía se han detenido ensayos clíni-
cos con nicardipino, isradipino,
darodipino y flunaricina
Las neuronas, en su citoplasma,
contienen proteínas con capacidad
de amortiguar Ca2+ como la calbin-
dina o la parvoalbúmina. En deter-
minadas patologías, como la EA y
la ELA, los grupos neuronales que
carecen o expresan en cantidades
muy pequeñas estas proteínas resul-
tan más sensibles, mientras que
aquellos que expresan grandes can-
tidades parecen estar relativamente
respetados. En nuestro grupo de
investigación utilizamos vectores
adenovirales, con el fin de sobreex-
presar la calbindina D28K en culti-
vos primarios de neuronas de rata.
La sobreexpresión de esta proteína
ha conferido protección a estos cul-
tivos celulares frente a estímulos
como la presencia de péptido ami-
liode 25-35 o la adición de un fár-
maco, ampliamente utilizado como
modelo induct or de apopt osis,
como es la est aurosporina. Sin
embargo, ésta no confirió protec-
ción a cultivos expuestos a radica-
ciones gamma o en aquellos donde
el soporte trófico era retirado.
Especies reactivas del oxígeno
Aunque el estado de estrés oxidati-
vo no es el causante directo o el
factor etiológico responsable de las
neuropatologías, existen evidencias
de que la presencia de radicales
libres produce el daño tisular y
degenerativo secundario que acom-
paña a estas enfermedades. El siste-
ma nervioso central, y en concreto
el cerebro, tiene un alto requeri-
miento metabólico de oxígeno y
una alta concentración de ácidos
grasos poliinsaturados, lo que le
convierte en un lugar propenso a la
peroxidación lipídica. La sobrepro-
ducción de radicales libres que
pueden atacar y dañar irremedia-
blemente el tejido neuronal contri-
buye de manera directa o sinérgica
al proceso neurodegenerativo. Para
prevenir los aumentos descontrola-
dos de EROS las células tienen sis-
temas antioxidantes. Estos sistemas
pueden clasificarse en sistemas
enzimáticos (superóxido dismutasa,
la catalasa y la glutatión peroxida-
sa), antioxidantes endógenos (tras-
ferrina, la lactoferrina, la cerulopla-
108 OFFARM
FARMACOLOGÍA
mina, la albúmina, la bilirrubina,
el ácido úrico) o contenidos en la
dieta (las vitaminas C y E, el beta-
caroteno, los flavonoides, el selenio
y el cinc) y, por último, antioxi-
dantes farmacológicos (tirilazad,
ebselen, N-acetilcisteína, porfiri-
nas), entre otros.
El mantenimiento y la optimiza-
ción de los mecanismos de defensa
antioxidante en el cerebro consti-
tuyen una estrategia importante
para prevenir o reducir la progre-
sión de la disminución de la neu-
rodegeneración. El potencial de los
antioxidantes dietarios — inclui-
dos el betacaroteno, la vitamina C
y la vitamina E— para que prote-
jan contra la pérdida cognitiva y
los desórdenes neurodegenerativos
ha sido explorado en varios estu-
Durante algunos
procesos de muerte
celular se produce
la activación de rutas
metabólicas que
necesitan de la síntesis
de novo de determinadas
proteínas
dios epidemiológicos y clínicos,
mostrando una correlación signifi-
cativa entre los niveles de vitamina
E en el suero y la memoria en una
población adulta mayor. Específi-
cament e, exist en result ados de
cómo los niveles de vitamina E se
asocian a la pérdida cognitiva rela-
cionada con la edad y la EA. Asi-
mismo, ésta ha resultado eficaz en
modelos experimentales, retardan-
do la aparición de las alteraciones
motoras de la ELA y neuroprotec-
tora en cultivos neuronales.
Pacientes que han sufrido una
isquemia cerebral y han sido trata-
dos con fármacos antioxidantes
como Tirilazad y Ebselen presenta-
ron una evolución funcional, aun-
que no una mejoría significativa.
El uso de antioxidantes, como la
coenzima Q10 y el tocoferol, así
como de suplementos nutriciona-
les, como la creatina y la nicotina-
mida, además de la rest ricción
nutricional del hierro y el uso de
quelant es del hierro, merecen
especial atención como estrategias
en la prevención de la neurodege-
neración de la enfermedad de
Huntington.
Factores de transcripción
Durante algunos procesos de muer-
te celular se produce la activación
de rutas metabólicas que necesitan de
la síntesis de novo de determinadas
proteínas. Una de las formas más
importantes de control de la expre-
sión génica es la regulación trans-
cripcional, y dentro de ésta, los fac-
tores de transcripción (FT) se encar-
gan de llevarla a cabo de forma pre-
ferente. Los FT son proteínas que se
unen a secuencias específicas de
DNA y que modulan la expresión
de los genes. Los FT se encuentran
localizados en el citoplasma de
forma inactiva y, tras un estímulo
determinado, Ca2+, EROS o factores
tróficos son activados traslocándose
al núcleo. Entre los factores de
transcripción destacan el factor
nuclear κB (NF-κB), la familia de
la proteína activadora-1 (AP-1),
que engloba miembros como c-fos,
c-jun, y el p53, entre otros.
El enorme progreso en la com-
prensión de los mecanismos de
transcripción ofrece la posibilidad
del desarrollo de una nueva gene-
ración de fármacos, que deberán
ser capaces de modular la síntesis
de factores de transcripción, regu-
lar su actividad y las interacciones
con proteínas activadoras e inhibi-
doras o su unión a ADN. Debido a
la alta especificidad de esta nueva
vía terapéutica, parece claro que
estos agentes proporcionarán bue-
nas herramientas para la preven-
ción y el tratamiento de una gran
variedad de enfermedades en un
futuro no muy lejano.
Uno de los más importantes es el
factor nuclear κ B (NF- κ B ) que
permanece en el citoplasma celular
unido a prot eínas inhibit orias
conocidas como IkBs. Cuando una
señal externa, como factores neuro-
tróficos o EROS, afecta a la célula
el complejo IkB cinasa (IKK) se
activa y fosforila a las proteínas
IkB. Entonces, IkB fosforilada es
degradada rápidamente, liberando
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y activando así al NF-kB. Entre
los fármacos inhibidores de la
familia N F- κ B , se encuent ran
algunos de los fármacos antiinfla-
matorios más comúnmente usados,
como es el salicilato aspirina y
algunos esteroides.
Otra diana farmacológica es la pro-
teína p53. Ésta controla la integri-
dad del ADN y la terminación
correcta de las diferentes fase del
ciclo, deteniendo el crecimiento
celular cuando existe daño en el
ADN o los sistemas de control se
desregulan. Se ha encontrado activa-
da en pacientes de la EP, EA, y tras
la exposición a radiaciones gamma.
Fármacos inhibidores de p53, como
la pifithrin-alfa y el Z-1-117, han
sido eficaces en modelos experi-
mentales frente a diversos estímu-
los neurotóxicos.
Fase de propagación
La mitocondria, que durante muchos
años se consideró sólo como centro
generador de energía, ocupa hoy
un lugar privilegiado en los proce-
sos de muerte celular, papel que ha
sido objeto de revisión por nuestro
grupo en esta revista.
Alt eraciones mit ocondriales
como la pérdida del pot encial
eléctrico mitocondrial, alteracio-
nes en los complejos de la cadena
transportadora de electrones, han
sido descritas en células de indi-
viduos que padecen la corea de
Huntington o la enfermedad de
Alzheimer. El campo de la farma-
cología mitocondrial se ha centra-
do en los últimos años en el estu-
dio de los procesos que rodean a
la formación y apertura del poro
de permeabi l i dad t ransi t ori a
mitocondrial (PPTM). El bloqueo
de la formación del PPTM resulta
en la protección de cultivos celu-
lares frente a estímulos apoptóti-
cos que pueden ser mediados por
el Ca2+ y las EROS. Fármacos blo-
queadores de l a apert ura del
PPTM, como la ciclosporina A y
el ácido bongkrekico, presentan
efectos neuroprotectores en mode-
los neurotóxicos de la corea de
Hunt ingt on o en las zonas del
hipocampo afectadas tras procesos
isquémicos o tras la exposición a
NMDA.
110 OFFARM
FARMACOLOGÍA
Fase de ejecución
Durante la fase de ej ecución se
lleva a cabo la degradación de pro-
teínas, que esta mediada funda-
mentalmente por la acción de pro-
teasas como los miembros de las
familias de cisteína (caspasas y cal-
paínas) y serina proteasas. Estas
enzimas hidrolizan sustratos selec-
tivos como elementos del citoes-
queleto (actina, fodrina, proteína
tau y catenina), enzimas encarga-
das de reparar (PARP) o degradar
(ADNasa) el ADN celular, factores
de transcripción (retinoblastoma,
MDM2), y proteínas reguladoras
cinasas y fosfatasas (proteína cinasa
C, fosfatasas 2A, cinasas de adhe-
sión focal, Akt, raf1).
En modelos experimentales, la
activación de las caspasas parece
estar implicada en algunas enfer-
medades neurodegenerativas como
la enfermedad de Alzheimer, la
esclerosis lateral amiotrófica, la
enfermedad de Parkinson y la corea
de Huntington. Hoy día, dispone-
mos de fármacos inhibidores de
caspasas, t ant o de origen viral
(crmA, p35 y el péptido inhibidor
de apoptosis), como de origen sin-
tético (Z-VAD-FMK específico
para las caspasas 1, 3, 4 y 7; Z-
DEVD-FMK, inhibidor de la cas-
pasa-3). La utilización de estos fár-
macos protege a los cultivos celu-
lares de la disminución de la viabi-
lidad inducida por neurotoxinas, y
se está comenzando a utilizar, con
ciert o éxit o, en pacient es con
enfermedad de Parkinson. Así, el
pépt ido inhibidor Ac- Y VAD -
CMK favorece la viabilidad de los
implantes de neuronas dopaminér-
gicas y mejora sustancialmente la
recuperación funcional de ratas
parkinsonianas.
Las calpaínas se han descrit o
estar activadas en procesos neuro-
degenerativos como en las neuritas
dist róficas de placas seniles de
pacientes de EA, y se postula que
podría ser causa de la pérdida
sináptica. Fármacos inhibidores de
éstas, como el MDL28170, pro-
mueven la recuperación de las res-
puestas sinápticas en rodaj as de
hipocampo sometidas a hipoxia y
se muestran eficaces frente a los
procesos de muerte neuronal indu-
cidos por el péptido betaA(25-35);
o los compuestos ALLnL y ALLnM
que protegen líneas celulares fren-
te a estímulos como el NMDA y la
glucoproteína del virus del sida
gp120 y los derivados del alfa-mer-
captoacrilato, como el PD150606,
que confieren protección a cultivos
neuronales cerebro-corticales fren-
te al daño inducido por estímulos
hipóxicos/hipoglucémicos.
Otras dianas
Estrategia antiinflamatoria
La progresión de algunas enferme-
dades neurodegenerativas viene
acompañada de procesos de infla-
mación en astrocitos y microglía.
Así, la EA presenta procesos de
inflamación asociados a las placas
neuríticas y a la degeneración neu-
rofibrilar. Estudios epidemiológi-
cos asocian a los AINE con retra-
sos en la aparición, o con una pro-
gresión más lenta de la EA. Este
efecto neuroprotector puede ser
explicado por la inhibición de la
ciclooxigenasa (COX ), y en con-
creto de la COX -2, cuya expresión
se encuentra elevada en áreas rela-
cionadas con la memoria y que se
correlaciona con la deposición de
la proteína betaamiloide.
Otro fármaco que se encuentra
en las primeras fases de investiga-
ción es la propent ofilina, que
interfiere con la neuroinflamación
relativa a la activación de las célu-
las gliales en la EA y en la demen-
cia vascular.
Homeostasis del colesterol
El tratamiento prolongado con
hipolipemiantes, como las estati-
nas, se ha asociado a una menor
incidencia de EA. Los científicos
han observado que los niveles de
colesterol influyen en la formación
de las placas amiloides de la enfer-
medad de Alzheimer y se han
puest o en marcha ensayos para
valorar la acción neuroprotectora
de las estatinas. Los estudios, coor-
dinados por el Prof. Tobias Hart-
mann, de la Universidad de Hei-
delberg (Alemania), señalan que
dos medicamentos utilizados para
reducir el colesterol, la simvastati-
na y la lovastatina, son capaces de
disminuir notablemente los nive-
les del péptido betaamiloide. En
VOL 22 NÚM 3 MARZO 2003

ratones de laboratorio, la adminis-
tración de dosis elevadas de sim-
vastatina es capaz de disminuir
considerablemente los niveles de
los péptidos betaamiloides en el
líquido cefalorraquídeo y en los
tejidos cerebrales. Los investigado-
res argumentan que la reducción
del colesterol es la causa de la dis-
minución en los niveles de pépti-
dos betaamiloides, y consideran
que las estatinas pueden regular
los niveles del péptido betaamiloi-
de. Sin embargo, los resultados de
otro estudio que utiliza a 2.581
personas, a partir de 800 familias
registradas en 15 centros, en el
período de 1996 a 2000, no mos-
traron diferencia en la relación
entre el uso de estatinas y el riesgo
de aparición de la EA.
Factores de crecimiento y hormonas
La falta o escasez de determinados
factores de crecimiento (FC) puede
ser causa de procesos neurodegene-
rativos. El factor de crecimiento
nervioso (NGF), la neurotrofina 3
(NT-3), o el factor neurotrófico
derivado de cerebro (BDNF), son
miembros de la familia genética
de las neurotrofinas que inducen
supervivencia, diferenciación,
mantenimiento y reparación de
poblaciones neuronales específicas.
Posiblemente la falta de modula-
ción, de los complej os ciclinas-
cdk, por parte de determinados FC
sea uno de los motivos que condu-
cen a la apopt osis. Además, la
ausencia de inducción de los genes
responsables de la sí nt esis de
determinadas enzimas antioxidan-
tes, o de determinadas proteínas
amortiguadoras de Ca2+, probable-
mente también influya en el desa-
rrollo de la muerte neuronal. Así,
los niveles de BDNF están signifi-
cativamente reducidos en el hipo-
campo y la cort eza pariet al de
pacientes con EA. En este sentido,
el suministro de determinados FC,
como el N G F, la N T- 3 , o el
BDNF, podría constituir una tera-
pia protectora en muchas enferme-
dades neurodegenerativas.
El factor de crecimiento similar
a la insulina (IGF-I) es efectivo en
modelos animales de ELA, al igual
que el CNTF, el BDNF y la NT-3.
Por otra parte, el NGF ha exhibi-
do un efecto protector sobre neu-
VOL 22 NÚM 3 MARZO 2003
FARMACOLOGÍA
ronas colinérgicas en cultivo, que
son las mismas que se comprome-
ten tempranamente en la EA, y en
la EP experimental se ha mostrado
el beneficio del FGF, del TGF-beta
y del GDNF.
Diversas pruebas terapéuticas
han sido completadas. En pacien-
tes con la ELA se han ensayado el
CNT F, el IGF-I y el B DNF sin
que hayan logrado modificar el
curso natural de la enfermedad.
Sin embargo, cabe señalar que en
todos esos intentos la vía de admi-
nistración utilizada ha sido la sub-
cutánea que, aparentemente, no es
la más apropiada. Muy posible-
mente, la modificación de la vía de
administración de estos factores
conduzca a resultados más alenta-
dores, como apunt an est udios
experimentales que utilizan tras-
plant es de células modificadas
genéticamente capaces de sinteti-
zar FT o vectores virales.
En la actualidad se están desa-
rrollando fármacos capaces de
inducir la síntesis de estos FC. El
SR577746A aumenta la secreción
de neurotrofinas y ha mejorado las
alteraciones de la memoria, por lo
que podría ser éste un candidato
para la prevención de EA. El xali-
proden, fármaco experimental para
la ALS, ha most rado t ener un
mayor período de respiración inde-
pendiente y de supervivencia, al
aumentar la producción de factores
neurot róficos. Por últ imo, una
est imulación moderada de los
receptores glutamato puede resul-
tar también en un aumento de la
síntesis de FC. La ensaculina, una
benzopirona que activa los recep-
t ores N- met il- D- aspart at o, ha
mostrado alguna eficacia en ani-
males de experimentación con res-
pecto a parámetros de memoria,
así como una tolerancia aceptable
en varones humanos.
La terapia hormonal sustitutiva
es también utilizada en pacientes
con enfermedades neurodegenera-
tivas. El 17-betaestradiol, además
de ejercer sus características accio-
nes hormonales relacionadas con el
desarrollo y vida sexual de la
mujer, ejerce efectos diversos celu-
lares en el sistema nervioso cen-
tral, tanto de la mujer como del
varón. Los est rógenos poseen
acciones de carácter neurotrófico y
neuroprotector. Estudios retros-
pectivos han sugerido que el trata-
miento estrogénico en muj eres
menopáusicas parece reducir, del
40-50% , el riesgo de padecer la
EA. No obst ant e, se necesit an
ensayos clínicos aleatorizados para
demostrar la eficacia de la terapia
sustitutiva estrogénica en la pre-
vención de la enfermedad. Estu-
dios recientes realizados por inves-
tigadores estadounidenses mostra-
ron que una terapia sustitutiva
basada en estrógenos administrada
durante un año, no redujo la pro-
gresión de la enfermedad, ni mejo-
ró la función cognitiva global de
97 pacientes con el mal de Alzhei-
mer. Tratamientos con otras hor-
monas esteroideas, como el coles-
terol y la corticosterona, no han
conseguido estos resultados.
Otras aproximaciones
El esclarecimiento de las rutas de
síntesis del péptido betaamiloide,
componente mayoritario de las
placas y depósitos neurofibrilares,
ha permitido grandes avances en la
terapéutica de la EA. El bloqueo
del paso de la proteína precursora
del betaamiloide (APP) a betaami-
loide mediante el uso de fármacos
inhibidores de las secretasas, pro-
teasas encargadas de metabolizar la
APP, constituye una de las grandes
apuestas.
Por últ imo, se han realizado
aproximaciones para la construc-
ción de vacunas contra las enfer-
medades neurodegenerativas. Así,
en la EA se ha desarrollado una
vacuna experimental, la AN-1792,
OFFARM 111
 FARMACOLOGÍA

utilizando placas amiloides como agente invasor del

cerebro. Aunque, en un principio, presentó resulta-
dos muy esperanzadores ya que su administración a
un grupo de pacientes indujo la formación y acumu-
lación de anticuerpos dirigidos contra las placas de
betaamiloide, el ensayo clínico ha tenido que ser
detenido debido a la aparición de repuesta inflama-
toria en el SNC.

Conclusiones

– El carácter progresivo de las enfermedades neu-

rodegenerativas es actualmente el mayor reto tera-
péutico.
– La farmacología dispone de una amplia gama de
dianas celulares sobre las que actuar bien inhibién-
dolas o activándolas, y aunque los resultados obteni-
dos en los laboratorios de investigación son muy
prometedores, sólo los ensayos clínicos nos permiti-
rán el poder aceptar o no un fármaco.
– Un diagnóstico precoz resulta clave en el trata-
miento de la enfermedad, ya que los enfermos pue-
den beneficiarse de los fármacos que retardan la apa-
rición de las alteraciones. ■

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