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Soy. J. Trop. Medicina. Hyg., 85(4), 2011, págs. 619–625

doi:10.4269/ajtmh.2011.11-0154
Copyright © 2011 de la Sociedad Estadounidense de Medicina Tropical e Higiene

Parámetros hematológicos en Plasmodium falciparum pediátrico no complicado

Paludismo en el África subsahariana

Piero Olliaro ,* Abdoulaye Djimdé , Grant Dorsey , Corine Karema Jean-Louis , Andreas Martensson ,
Ndiaye , Sodiomon B. Sirima
Infancia/
FondoPrograma
de las Naciones michel vaillant
de las, Naciones
Unidas Unidas , y Julien Zwang
para la para
el Desarrollo/ Banco Mundial/ Programa Especial de Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales de la Organización Mundial de la Salud, Ginebra,
Suiza ; Centro de Medicina Tropical y Vacunología, Departamento de Medicina de Nuffield, Universidad de Oxford, Hospital Churchill, Oxford Reino Unido;
Centro de Investigación y Capacitación sobre Malaria, Departamento de Epidemiología de Enfermedades Parasitarias, Facultad de Medicina y Farmacia,
Universidad de Bamako, Bamako, Malí; Departamento de Medicina, Universidad de California, San Francisco, California; Programa Nacional de Control de la
Malaria, Kigali, Ruanda; Unidad de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina, Hospital Universitario Karolinska, Instituto Karolinska,
Estocolmo, Suecia; División de Salud Global, Departamento de Ciencias de la Salud Pública, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia; Departamento de
Parasitología, Facultad de Medicina, Universidad Cheikh Anta Diop, Dakar, Senegal; Centre National de Recherche et de Formation sur le Paludisme,
Ministère de la Santé, Uagadugú, Burkina Faso; Unidad de Epidemiología Clínica y Salud Pública, Centro de Estudios de la Salud, Centre de
Recherche Publique–Santé, Strassen, Luxemburgo; Iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas, Ginebra, Suiza

Resumen. Los cambios hematológicos en la malaria por Plasmodium falciparum aguda y convaleciente no complicada no han sido bien
estudiados, particularmente en niños pequeños en África. Se obtuvieron datos hematológicos de 3044 niños menores de cinco años en siete
ensayos controlados aleatorios en 14 sitios. Usando un análisis pareado entre el día 28 y el valor inicial en pacientes sin falla parasitológica
como indicador de los efectos inducidos por la malaria, encontramos un aumento estadísticamente significativo pero clínicamente modesto en
los recuentos de leucocitos (5 %) como resultado de un mayor aumento en los neutrófilos (43 %) que la disminución del recuento de linfocitos
(–16%); los niveles de hemoglobina y plaquetas disminuyeron (-13% y -49%, respectivamente). El análisis multivariante de efectos aleatorios
mostró tendencias durante el seguimiento (niveles aumentados de hemoglobina, plaquetas y linfocitos, y niveles disminuidos de leucocitos y
neutrófilos) e identificó variables explicativas. El riesgo de neutropenia aumentó con el tiempo de seguimiento independientemente del
resultado del tratamiento, y fue menor con la edad, la parasitemia inicial más alta y el tratamiento combinado con artemisinina. Estos análisis
proporcionan información sobre las variaciones hematológicas causadas por la malaria.

INTRODUCCIÓN los parámetros cambian después del tratamiento antipalúdico (causado por la
recuperación o los efectos adversos inducidos por el tratamiento).
Los cambios hematológicos en la malaria aguda y convaleciente por
Plasmodium falciparum no han sido bien estudiados, particularmente en
MÉTODOS
la población más vulnerable, los niños en áreas endémicas de malaria.
Sin esa información, también es difícil apreciar la toxicidad hematológica
Datos y pacientes. Los datos sobre edad, parasitemia, parámetros
de los medicamentos antipalúdicos.
hematológicos (recuento total de leucocitos, recuento de neutrófilos y
Hasta donde sabemos, existe una falta general de datos sobre los
linfocitos, niveles de hemoglobina o hematocrito, recuento de plaquetas),
parámetros hematológicos para la malaria en niños en África y sobre la tratamiento y resultado del tratamiento se extrajeron de una base de
importancia clínica de las variaciones de estos parámetros en pacientes
1 datos de siete ECA realizados con un seguimiento de 28 días en 14
tratados con medicamentos antipalúdicos. tle seA excepción
sabe acerca de los
de la anemia, encendido
sitios. en África subsahariana 6–12 (Tabla 1). Se censuraron los datos
niños en África con malaria por P. falciparum ; otros parámetros
de los pacientes que no completaron el seguimiento o tenían infecciones
hematológicos antes y después de los tratamientos antipalúdicos no se
recurrentes por P. falciparum . Se han informado detalles sobre estos
han estudiado (o al menos informado) sistemáticamente para esta 13
estudios. Los análisis se restringieron a niños menores
población. La mayoría de los datos (limitados) disponibles de la literatura
de cinco años de edad para quienes se disponía de recuentos de
existente se refieren a pacientes adultos con malaria de áreas de baja
2–5 leucocitos en el momento de la inscripción en el estudio (n = 3044). El
endemicidad de malaria. Además,
número de pacientes tratados con una terapia combinada basada en
las investigaciones se han realizado esencialmente sobre los valores de
artemisinina (ACT) fue de 2459 (81 %): artesunato más amodiaquina
referencia y en su mayoría han ignorado los recuentos diferenciales de
(AS + AQ; n = 1633, 54 %) en comparación con artemetero-lumefantrina
leucocitos y sus cambios posteriores al tratamiento; estos últimos se
(n = 396, 13 %) , artesunato más sulfadoxina-pirimetamina (n = 217,
informan en una fracción de los ensayos controlados aleatorios (ECA)
7%), dihidroartemisinina-piperaquina (n = 211, 7%); y no ACT (n = 585,
publicados, y cuando lo son, se refieren a cambios de parámetros
19 %): AS (n = 228, 8 %), AQ (n = 39, 1 %), quinina más clindamicina (n
individuales sin análisis multivariado.
= 29, 1 %) y AQ + sulfadoxina pirimetamina (n = 289, 9%). Las
El propósito de este estudio fue obtener y analizar parámetros
densidades de parásitos (número/ÿL) se calcularon utilizando el recuento
hematológicos para niños en África menores de cinco años de edad en
de leucocitos de referencia real en lugar del método de aproximación
el momento de la presentación con P aguda no complicada . paludismo
falci
estándar. 14
parum en el momento del reclutamiento en los ECA y después del
Análisis estadístico. Los parámetros hematológicos basales (log
tratamiento antipalúdico. Esto se llevó a cabo para investigar cómo la
transformados) se analizaron utilizando un modelo lineal que incluye la
malaria afecta los parámetros hematológicos y cómo estos
edad (en años) y la parasitemia (log transformados) y su interacción. Se
incluyó un efecto aleatorio para cada sitio de estudio cuando el resultado
de la prueba del multiplicador de Lagrange (LM) la 15
heterogeneidad
fue significativo
entre
para
los estudios.
* Correspondencia dirigida a Piero Olliaro, Programa Especial de
Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales, Organización Durante el seguimiento de 28 días, el momento de las evaluaciones
Mundial de la Salud, Avenue Appia 20, 1211 Ginebra 27, Suiza. Correo hematológicas posteriores al tratamiento varió entre los estudios (Tabla 2).
electrónico: olliarop@who.int Por lo tanto, se realizó un ajuste por tiempo (día de observación).

619
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620 OLLIARO Y OTROS

tabla 1
Valores de admisión por sitio de estudio para pacientes con paludismo por Plasmodium falciparum no complicado , África subsahariana
Leucocitos Neutrófilos Linfocitos (×10 Hemoglobina
Años de edad) Media (×10 9 células/L) (×10 9 células/L) 9 células/L) (g/dL) Plaquetas (×10 9 células/L)
geométrica
Sitio Referencia SD media N.º Media DE N.º Media DE N.º Media DE N.º Media DE N.º Media DE N.º Media DE
de parasitemia (/ÿL)

Pouytenga, Burkina Faso

Faso 12 2,0 1,2 18.966 2,9 582 11,5 4,8 72 567 4,1 2,7 582 6,1 3,4 582 5,1 1,0 582 177 112
Mendong, Camerún 11 0,9 16.479 3,2 0,9 8,2 2,1 71 8,2 71 4,1 1,7 72 3,8 4,8 68 3,3 1,9 72 11,3 1,3
Lambaréné, Gabón 6 17.026 2,4 1,6 11.035 2,9 28 9,9 4,2
Migori, Kenia 6 28 6,2 3,3 28 8,8 1,8
Tsiroanomandidy,
Madagascar 11 3.3 0.8 21,942 55 7.7 2.9 3.0 0.9 37,676 94 50 4,2 2,6 55 2,9 1,2 90 6,4 3,0 94 55 9,8 2,2
Bancoumana, Malí 11 10.6 3.6 2.3 1.2 35,295 669 10.4
14,1514.4174
2.9 6.8
1.0 3,0 1,6 94 9,2 1,5
Bougoula, Malí 7 2.6 2.8 1.0 27,402 218 5.4 1.6
27,597
2.3 1.0
250 4.0 668 10.1 1.8 617 179 95
Kicukiro, Ruanda 9 1.6 3.1 0.9 15,285 204 11.2278
4.2 6,3
1.2.3,1
10.456
2,0 174 3,7 1,9 174 10,7 1,9
Mashesha, Ruanda 9 1,2 23.813 100 6,5 1,5 2,5 1,2
8,8 18.434
4,5 2.330
3.044
3,9 218 3,0 1,3 218 10,2 1,5
Rukara, Ruanda 9 2,6 992 5,2 3,4 2.968 8,9 2,6 1.440 187 187 250 1,8 1,0 250 10,4 1,8
Senegal 6 189 5,8 3,4 189 4,4 2,3 200 8,8 2,1
Kampala, Uganda 23 247 4,7 2,9 278 249 10,9 1,3 243 228 107
Kivunge, Zanzíbar 10 3,5 2,4 100 3,1 278 8,7 1,5
Micheweni, Zanzíbar 10 1,2 100 8,0 1,4
Total

incluido. Se incluyó una intercepción aleatoria para cada persona en caso de un
resultado significativo de la prueba LM. Todos los valores hematológicos disponibles
para cada paciente se consideraron en análisis multivariados lineales para cada
parámetro hematológico (continuo, transformado logarítmicamente), incluidas las
tendencias temporales (en días), la edad (en años), la parasitemia (transformada
logarítmicamente), los efectos potenciales de ACT ( binaria), recurrencia parasitológica
(binaria), e interacción de la edad y la parasitemia.
Para ilustrar las tendencias en los parámetros hematológicos, se presenta un
análisis descriptivo de los valores medios ponderados por sitio para pacientes con
datos hasta el día 28 y una interpolación lineal para los valores faltantes el día 21
(todos excepto Zanzíbar para neutrófilos y hemoglobina) y el día 14 en algunos sitios
(Tabla 2).
La neutropenia se definió 16 como recuentos de neutrófilos < 1,2 × 10 9
células/L. La neutropenia de leve a moderada (grados 1 y 2) se definió como 0,4 a 1,2
× 10 9 células/L, y la neutropenia grave (grados 3 y 4) se
definió como < 0,4 × 10 9 células/L. Se incluyó una regresión logística multivariante
con efectos aleatorios para cada persona para evaluar la tendencia de la neutropenia
(analizada como variable binaria) durante el seguimiento y ajustando los riesgos (odds
ratio ajustado [AOR]) al incluir las variables citadas anteriormente .
La influencia de la malaria en los parámetros hematológicos se estudió mediante el
uso de un análisis de prueba t pareada que comparó los valores de la fase cent (día
28) y la fase aguda (día 0) de convalecientes en pacientes que eliminaron sus parásitos
y en quienes la parasitemia no reapareció (como un proxy para P. falciparum -cambio
fraccionario atribuible). Los cambios se presentan como diferencia relativa media
pareada (porcentaje, intervalo de confianza [IC] del 95% con el día 28 como referencia).
El coeficiente de correlación resultante de las regresiones lineales múltiples con
efectos aleatorios se anotó como r. Los valores de p < 0,05 se consideraron
significativos. El programa estadístico utilizado fue STATA versión 10 (Stata Corp.,
College Station, TX).
RESULTADOS
Analizamos los datos de 3044 niños y 8295 mediciones realizadas en varios
momentos para el recuento de leucocitos: 6195 para neutrófilos, 2518 para linfocitos,
8252 para niveles de hemoglobina y 3680 para plaquetas.
Relación entre parámetros hematológicos basales, parasitemia y edad. Se
detectó heterogeneidad entre los sitios en los parámetros hematológicos iniciales (LM,
P < 0,001 para cada parámetro) y se requirieron modelos de efectos aleatorios.
En la presentación, los recuentos de leucocitos fueron más altos en los niños con
parasitemias más altas (r = 0,20, P = 0,001), y no hubo una interacción significativa
entre la edad y la parasitemia ( P = 0,057), es decir, la correlación entre el recuento de
leucocitos y la parasitemia no varió con años. Los recuentos de neutrófilos fueron
mayores en los niños con parasitemias más altas (r = 0,30, P = 0,001)
independientemente de la edad ( P = 0,80); no se observó interacción entre la edad y
la parasitemia ( P = 0,72).
Los recuentos de linfocitos no mostraron relación con la parasitemia ni con la edad,
pero sí una interacción significativa entre la edad y la parasitemia; los recuentos de
linfocitos fueron más bajos en los niños mayores y los que tenían parasitemias más
altas (r = –0,06, P = 0,005).
La edad, la parasitemia y su interacción no se relacionaron significativamente con los
niveles de hemoglobina o el recuento de plaquetas.

Tabla 2
Duración del seguimiento por estudio para parámetros hematológicos de pacientes con paludismo por Plasmodium falciparum no complicado , África subsahariana
Ubicación (referencia) No. leucocitos neutrófilos linfocitos Hemoglobina plaquetas

Multicentro (6) 114 Día 0 Días 0, 28

Multicentro (11) 410 Días 0, 7, 28 Días 0, 7, 28 Días 0, 7, 14, 28 Días 0, 28
Burkina-Faso (12) 582 Días 0, 7, 14, 28 Días , 7, 14, 28 Días 0, 7, 14, 28 Días 0, 7, 14, 28 Días , 7, 14, 28
Malí (7) 669 Días 0, 7, 14, 28 Días 0, 7, 14, 28 Días 0, 7, 14
Ruanda (9) 642 Días 0, 14 Días 0, 14 Días 0, 14
Uganda (23) 249 Días 0, 14 Días 0, 14 Días 0, 14 Días 0, 14
Zanzíbar (10) 378 Días 0, 7, 14, 21, D28 Días 0, 7, 14, 21, 28 Días 0, 7, 14, 21, 28
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PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS PARA P. FALCIPARUM MALARIA 621

Tabla 3

Tendencias posteriores al tratamiento en parámetros hematológicos, todos los pacientes y observaciones (análisis multivariado lineal, efecto aleatorio en individuos) para
pacientes con paludismo por Plasmodium falciparum no complicado , África subsahariana*
Parámetro Tendencia de tiempo Predictor significativo Interacciones significativas

leucocitos Hacia abajo ( P = 0,001) Parasiemia basal (+), tratamiento ACT (+) Ninguna

neutrófilos Hacia abajo ( P = 0,001) Parasiemia basal (+), tratamiento ACT (+) Ninguna

Linfocitos * Hacia arriba ( P = 0,001) Parasemia basal (+), recurrencia parasitológica (–) Ninguna

Hemoglobina Hacia arriba ( P = 0,001) Edad (+), tratamiento ACT (–) Ninguna
plaquetas Hacia arriba ( P = 0,001) Tratamiento ACT (–) Ninguna

* Los datos solo estaban disponibles en ensayos de fármacos combinados a base de artemisinina (ACT).

Tendencias en los parámetros hematológicos durante el seguimiento
posterior al tratamiento. Los modelos de regresión lineal con efecto aleatorio
(LM, P = 0,001, para cada parámetro) mostraron tendencias a lo largo del tiempo
durante el seguimiento posterior al tratamiento para todos los parámetros
hematológicos estudiados e identificaron variables contribuyentes
( Tabla 3 ). Los recuentos de leucocitos y neutrófilos mostraron tendencias
decrecientes y los linfocitos mostraron tendencias crecientes. Los pacientes con
parasitemias basales más altas tenían recuentos de leucocitos (neutrófilos y
linfocitos) más altos durante el seguimiento que aquellos con parasitemias más
bajas. El tratamiento con ACT se asoció positivamente con los recuentos de
leucocitos y neutrófilos y negativamente con los niveles de hemoglobina y
plaquetas; no se encontró asociación con los recuentos de linfocitos. La edad
se asoció positivamente solo con un aumento del nivel de hemoglobina. La
parasitemia recurrente durante el seguimiento se asoció negativamente con
aumentos en los recuentos de linfocitos (en ensayos con ACT).
Los niveles de hemoglobina no cambiaron significativamente desde el inicio
hasta el día 7 y luego aumentaron hasta el día 28. Los recuentos de plaquetas
aumentaron bruscamente el día 7 y mostraron una meseta a partir de entonces.
Neutropenia. La prevalencia general de neutropenia al ingreso fue del 7 %
(161 de 2330), del 1 % (2 de 247) en Uganda al 9 % (86 de 642) en Ruanda.
Mediante regresión logística con efectos aleatorios en personas, observamos
que los riesgos de neutropenia aumentaron con el tiempo de seguimiento (AOR
= 1,04, IC del 95 % = 1,03–1,05, P = 0,001) independientemente del resultado
parasitológico.
Pacientes con mayores parasitemias al ingreso (ORA =
0,69, IC 95 % = 0,57–0,83, P = 0,001), pacientes de mayor edad (AOR = 0,81,
IC 95 % = 0,73–0,91, P = 0,001) y pacientes tratados con TCA (AOR = 0,48, IC
95 % = 0,33– 0,68, P = 0,001) tenían un riesgo menor de neutropenia. En
general, se encontró neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,4 × 10 9
células/L) en 33 pacientes: el 21 % (7 de 33) ocurrió en la presentación y se
recuperó durante el seguimiento, el 6 % (2/33) ocurrió el día 7 y 70% (23 de 33)

Para ilustrar las tendencias hematológicas, se utilizó un análisis descriptivo
(Tabla 4) para los resultados agregados de los estudios individuales.
( Figura 1 ). Los resultados fueron consistentes con los del análisis multivariante.
Desde el inicio hasta el día 7, los recuentos de leucocitos permanecieron sin
cambios y luego disminuyeron hasta el día 28 de una manera que fue
estadísticamente significativa pero de importancia clínica incierta.
Los recuentos de neutrófilos disminuyeron desde el inicio hasta el día 7 y luego
se mantuvieron constantes hasta el día 28, mientras que los recuentos de
linfocitos mostraron la tendencia opuesta (aumentaron el día 7 y permanecieron
constantes hasta el día 28).
ocurrió el día 28. Todos los casos graves ocurrieron solo una vez por paciente.
Veinticinco de estos 33 casos ocurrieron en Burkina Faso (6 en la presentación
y 19 el día 28).
Estimación de cambios fraccionarios atribuibles a P. falciparum en
parámetros hematológicos. Se evaluó la influencia del paludismo agudo no
complicado en los parámetros hematológicos definidos por la estimación de P.
falciparum : cambios fraccionales emparejados atribuibles entre el día 0
(pacientes con paludismo en fase aguda) y el día 28 (pacientes con paludismo
en fase convaleciente) para pacientes que eliminaron los parásitos y no mostró
recurrencia

Tabla 4

Evolución de los parámetros hematológicos a lo largo del tiempo en ensayos controlados aleatorios con datos del día 28 para pacientes en fase de convalecencia con insuficiencia
paludismo por Plasmodium falciparum , África subsahariana
Parámetro Valor Día 0 Día 7 día 14 día 21 día 28

Leucocitos (×10 9 células/L) No. 1.470 1.076 547 NA 841

Media 9,8 9,9 9,5 9.3 * 9.1
SD 1,6 1,8 1,4 1.3 1.2
Cambio medio % No. 1% ÿ3 % NA ÿ7%
Neutrófilos (×10 9 células/L) 1.175 839 385 316 3.3 1,078
Media 4,5 3,4 3,3 0.6 3.2
SD 1,2 0,5 0,6 ÿ27% 0.6
Cambio medio % No. ÿ24 % ÿ27 % NA 5.1 * ÿ29%
Linfocitos (×10 9 células/L) 877 532 111 5,2 1.3 768
Media 5,4 1,3 NA 5.1
SD 4 1.4 1,5 30 317 1.4
Cambio medio % No. 35 % % 9.7 28%
Hemoglobina (g/dL) 1.730 1.410 8,7 914 9,2 0.8 NA 1,642
Media 8,9 0,9 0,8 NA 10.2
SD 1,1 ÿ2 3% 303 † 0.9
Cambio medio % No. % 535 42.4 15%
Plaquetas (×10 9 células/L) 993 682 297 NA 459
Media 178 321 37,6 67 309
SD 0.8 32,5 % 47.2
Cambio medio % 80 % 74%

* El cambio medio es la diferencia relativa con el día 0 como referente. NA = no aplicable. †

Interpolación linear.
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622 OLLIARO Y OTROS

Figura 1. Valores hematológicos medios ponderados por sitio para pacientes con datos hasta el día 28 y paludismo por Plasmodium falciparum no complicado , África subsahariana. WCC =
recuento de glóbulos blancos (leucocitos). Las unidades para leucocitos, neutrófilos, linfocitos y plaquetas son ×10 9 células/litro y las unidades para hemoglobina son g/dL. Se muestra una
interpolación lineal para los valores faltantes en el día 21.

parasitemia dentro de los 28 días (Tabla 5). Estos hallazgos representan
el 92 % (1157 de 1254), el 92 % (1061 de 1153), el 95 % (768 de 806),
el 89 % (1642 de 1841) y el 96 % (459 de 478) de pacientes con valores
pareados de leucocitos. recuentos de neutrófilos y linfocitos; niveles de
hemoglobina; y recuento de plaquetas, respectivamente.
Los cambios fraccionarios estimados fueron un ligero aumento en los
recuentos de leucocitos (5 %, IC del 95 % = 3–7 %); un marcado aumento
en los recuentos de neutrófilos como recuentos absolutos (43 %, IC del
95 % = 26–35 %) y como proporción del recuento total de leucocitos (del
34 % al 45 %); una disminución de linfocitos tanto como recuentos absolutos

Tabla 5

Diferencia fraccional atribuible pareada inducida por infección por Plasmodium falciparum en los días 0 y 28 en ensayos controlados aleatorios para
pacientes en fase de convalecencia con paludismo por Plasmodium falciparum no complicado , África subsahariana*
día 28 Día 0 diferencia fraccionaria emparejada diferencia emparejada

Parámetro No. Significar Dakota del Sur Significar Dakota del Sur % IC 95% inferior IC del 95% superior Significar Dakota del Sur PAGS

Leucocitos (×10 9 células/L) 1.157 9,0 1.061 3,0 3,8 9,5 4,4 5 2,8 43 0,5 4.1 0.001
Neutrófilos (×10 9 células/L) 768 6,1 1.642 9,4
459 1,7 4,2 3,3 ÿ16 2,7 3 8 1,3 3 0.001
Linfocitos (×10 9 células/L) 338 3,1 5,1 ÿ13 102 ÿ49 37 50 ÿ0,9 3.5 0.001
Hemoglobina (g/dL) 2,4 8,2 ÿ20 ÿ11 ÿ1,2 1.5 0.001
Plaquetas (×10 9 células/L) 163 172 ÿ14 ÿ50 ÿ11 ÿ48 ÿ165 174 0.001

* IC = intervalo de confianza.
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PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS PARA P. FALCIPARUM MALARIA
(–16 %, IC del 95 % = –14 % a –23 %) y como proporción del recuento total
de leucocitos (59 % a 47 %); una disminución en los niveles de hemoglobina
(–13 %, IC del 95 % = –14 % a –11 %); y una marcada disminución en el
recuento de plaquetas (-49 %, IC del 95 %: -48 % a -50 %). La proporción de
neutrófilos a linfocitos fue de 0,96 en pacientes con paludismo agudo y de
0,58 en pacientes con paludismo convaleciente.
DISCUSIÓN
Este estudio analizó los parámetros hematológicos de una muestra
relativamente grande de niños menores de cinco años con malaria aguda por
P. falciparum sin complicaciones que vivían en países del África subsahariana
con transmisión de malaria de moderada a intensa.
Los resultados de los análisis coinciden en mostrar la dirección de los cambios
en los parámetros hematológicos en pacientes con paludismo agudo y
durante la recuperación. Sin embargo, cuantificar los cambios inducidos por
la malaria (en la presentación) y la contribución de la recuperación y los
efectos del fármaco después del tratamiento resulta un desafío.
El propósito general de estos análisis fue obtener conocimiento de una
estimación de la historia natural de los parámetros hematológicos antes y
después del tratamiento de la enfermedad no complicada.
PAGS
. paludismo falciparum en niños pequeños en África. Estos análisis podrían
ayudar a mejorar la comprensión de los fenómenos biológicos básicos y
evaluar mejor las relaciones causales entre los medicamentos antipalúdicos
y los eventos adversos asociados con el laboratorio.
Los recuentos basales de leucocitos y neutrófilos se asociaron
consistentemente con parasitemias más altas en todo el rango de edad.
Los recuentos de plaquetas y los niveles de hemoglobina no se relacionaron
con la parasitemia; los recuentos de linfocitos variaron con la edad y fueron
más bajos en niños mayores con parasitemias más altas. En adultos en
Tailandia, no se encontró correlación entre la parasitemia y los recuentos de
leucocitos. 2,3 El primer estudio informó una correlación entre el recuento de
leucocitos y la temperatura, y el segundo estudio informó una correlación
inversa con el recuento de plaquetas. Por el contrario, McKenzie y otros 17
encontraron una correlación positiva entre los recuentos de leucocitos y las
parasitemias en adultos de Birmania y Perú (la fuerza de la correlación varió
con el sitio y el año de estudio), pero no con la fiebre y la duración de la
enfermedad.
En un intento por describir la influencia del paludismo agudo no complicado
en los parámetros hematológicos al ingreso (es decir, la historia natural del
paludismo), utilizamos los valores de los pacientes en fase de convalecencia
(valores del día 28 de aquellos pacientes que despejaron sus parasitemias
iniciales y no mostró recurrencia durante el seguimiento) como sustituto del
valor inicial de los pacientes; la dirección y la dimensión del cambio se derivó
como la diferencia entre este valor y el valor de referencia (definido como
cambio fraccional atribuible a P. falci parum ).
Estimamos que la malaria aguda por P. falciparum no complicada induce
un ligero aumento neto (5 %) en el recuento total de leucocitos como resultado
de un gran aumento en los neutrófilos (43 %) y una disminución
proporcionalmente menor en los linfocitos (–16 %).
Los niveles de hemoglobina se redujeron en un -13 % y los recuentos de
plaquetas se redujeron a la mitad (-49 %).
Nuestro método de estimación tiene limitaciones. Se debe suponer que
para el día 28 los valores vuelven a los niveles de referencia (normales)
después de la malaria aguda, que los efectos (adversos) del fármaco sobre
estos parámetros desaparecen y que, si ocurriera una recurrencia después
del día 28, tendría efectos insignificantes en el valores de recuperación.
Además, la normalidad tiene rangos relativamente amplios y se ve afectada
por otros factores, incluida la frecuencia de los episodios de paludismo
(determinada por la intensidad de la transmisión) y las infecciones
concomitantes (p. ej., helmintos gastrointestinales, esquistosomiasis).
623
En ausencia de rangos de laboratorio de referencia (específicos del sitio
y específicos de la edad) para niños en África, es difícil cuantificar la
importancia clínica del cambio inducido por la malaria aguda. Quintó y otros
18 encontraron que los intervalos locales en Mozambique eran diferentes de
los estándares occidentales. En niños de 1 a 5 años de edad, los niveles de
hemoglobina aumentaron de 6,8 a
12,4 g/dL a 8,0–13,5 g/dL; el recuento de leucocitos disminuyó de 6,2 a 16,6
× 10 9 células/L a 5,6 a 14,4 × 10 9 células/L); y los recuentos de plaquetas
permanecieron estables (de 133–750 × 10 9 células/L a 138–
533 × 10 9 células/L). La aplicación de los valores de referencia de Quintò y
otros no fue informativa porque el 67 % de los niños que respondieron al
tratamiento tenían recuentos de leucocitos basales dentro de los rangos de
referencia en comparación con el 65 % de los que tuvieron una recurrencia.
Las proporciones de quienes tenían valores por debajo y por encima de los
rangos de referencia fueron 25% versus 28% y 8% versus 6%, respectivamente.
Otros estudios estimaron los cambios comparando personas infectadas
con malaria con personas sanas. Un estudio en adultos (n = 1100 con malaria
versus 979 controles negativos; rango de edad = 20–70 años) en Tailandia
encontró que el recuento de leucocitos < 5000 células/ÿL, el recuento de
eritrocitos < 4 000 000 células/ÿL y el recuento de plaquetas < 150 000
células/ ÿL fue significativamente más probable en pacientes con paludismo
( P. falciparum o P. vivax ) que en los controles. 3 Otro estudio de recuentos
de leucocitos en personas con paludismo por P. falciparum o P. vivax y
personas no infectadas (esencialmente adultos de Myanmar y Perú) mostró
que los recuentos de leucocitos en personas con paludismo por P. falciparum
eran mayores que los de personas con paludismo por P. vivax malaria y
17
sujetos sanos.
En este estudio no se informaron recuentos diferenciales de células. En
adultos en la India, no se detectaron diferencias en los recuentos de leucocitos
y neutrófilos entre personas con P. vivax o P. falciparum
20
malaria. 19 En niños en Kenia, la leucocitosis resultante de parasitemias altas
se asoció con resultados graves y mortalidad, pero en niños hiperparasitémicos
(ÿ 10 % de parasitemia) en Nigeria, la trombocitopenia, aunque común, no se
relacionó con recuentos de parásitos más altos.
21
Cuando comparamos los resultados de nuestro estudio con estudios
previos, está claro que hay recuentos de leucocitos aumentados y recuentos
de plaquetas disminuidos en personas con paludismo agudo no complicado.
Sin embargo, es controvertido si estos cambios están relacionados con la
parasitemia. Es probable que las diferencias estén influenciadas por la
diferencia de edad de los pacientes estudiados y la intensidad de fondo de la
infección entre niños de África y adultos de áreas de baja transmisión.
Además, a diferencia de estudios previos, nuestro estudio analizó recuentos
diferenciales de células (neutrófilos y linfocitos).
Los análisis multivariados y descriptivos mostraron cambios estadísticamente
significativos durante el seguimiento de 28 días, lo que nos permitió derivar
tendencias e identificar predictores e interacciones.
Sin embargo, si uno considera todos los pacientes y las observaciones, no
podemos cuantificar los cambios de una manera que se transpongan
fácilmente a ganancias o pérdidas netas. Con respecto a la dirección de los
cambios, hubo una disminución neta en los recuentos de leucocitos como
resultado de una disminución en los recuentos de neutrófilos (también
informado por Adjei y otros 1 ) que fue proporcionalmente mayor que el
aumento en los recuentos de linfocitos. Los niveles de hemoglobina y el
recuento de plaquetas también aumentaron.
Nuestro análisis identificó predictores del alcance de estos cambios. La
parasitemia inicial se asoció positivamente con las tendencias en los recuentos
de leucocitos y células diferenciales: cuanto mayor era la parasitemia inicial,
mayor era la disminución de los recuentos de neutrófilos y leucocitos y mayor
el aumento de
Machine Translated by Google
624 OLLIARO Y OTROS
recuentos de linfocitos. Los niños que recibieron ACT tuvieron una mayor
disminución en los recuentos de neutrófilos y leucocitos (los recuentos de
linfocitos no se vieron afectados) y un aumento menor en los niveles de
hemoglobina y plaquetas. El aumento en los recuentos de linfocitos fue
menor que en aquellos que tuvieron un episodio recurrente de malaria.
Los niños mayores dentro de esta población de personas menores de cinco
años tuvieron un mayor aumento en los niveles de hemoglobina.
Los principales problemas con respecto a la disminución de los recuentos
de neutrófilos durante el seguimiento son 1) si está relacionado con la
historia natural de malaria (convaleciente) o inducida por fármacos (por lo
tanto, un evento adverso), y 2) cuál es la entidad de la enfermedad.
disminución es (aparición y gravedad de la neutropenia). En este conjunto
de datos, la prevalencia de neutropenia (recuento de neutrófilos < 1,2 ×
10 9 células/L) varió mucho al ingreso y durante el seguimiento entre los
sitios de estudio y fue menor para los pacientes que eran mayores, tenían
parasitemias basales más altas y recibieron ACT. Siguen existiendo
preocupaciones sobre los riesgos potenciales de neutropenia asociados
con los regímenes de medicamentos que contienen AQ, especialmente en
niños infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana, en quienes
el riesgo de neutropenia fue significativamente mayor entre los que
recibieron medicamentos22
antirretrovirales.
Los datos del presente análisis no especifican
el estado del virus de la inmunodeficiencia humana, pero no indican
diferencias en el riesgo de neutropenia posterior al tratamiento entre quienes
reciben AS + AQ y quienes reciben otros tratamientos antipalúdicos.
Las revisiones sistemáticas y los análisis de pacientes individuales
pueden generar nueva evidencia. La combinación de datos de pacientes
individuales ofrece ventajas sobre el metanálisis agregado porque permite
definir y analizar resultados secundarios y realizar análisis multivariados y
de subgrupos que no se informan en publicaciones y no se pueden realizar
para datos agregados. Este hallazgo es particularmente cierto para la
seguridad en general y más específicamente para los datos de laboratorio.
Sin embargo, es probable que los datos de diferentes escenarios sean
heterogéneos (como fue el caso en nuestro estudio), lo que indica que se
deben aplicar enfoques analíticos apropiados y que los resultados pueden
no ser universalmente aplicables.
Estos análisis confirman la complejidad de examinar los cambios
hematológicos en niños menores de cinco años, un grupo que es
particularmente susceptible porque es más probable que presenten
parasitemias basales más altas, sean anémicos, sean portadores de
gametocitos y tengan un mayor riesgo de fracaso del tratamiento en
comparación con niños mayores y adultos, lo que es consistente con la falta
23
de inmunidad adquirida por malaria. La interpretación de
estos resultados no es sencilla y requerirá confirmación en bases de datos
extendidas. Por esta razón, es importante que se haga un esfuerzo para
obtener y cotejar información de tantos estudios y sitios como sea posible y
analizarlos sistemáticamente. Finalmente, el establecimiento de rangos de
laboratorio de referencia que sean relevantes a nivel local debe ser una
prioridad. Estos valores serán útiles para la investigación clínica.
Las limitaciones adicionales de nuestro estudio que pueden ser fuentes
de sesgo, incluida la composición del espectro, son que se limitó a ECA
hasta agosto de 2008 con datos disponibles para niños menores de cinco
años; los tratamientos estaban representados de manera desigual (AS +
AQ constituyendo aproximadamente la mitad de todos los tratamientos);
hubo relativamente pocas fallas en el tratamiento, lo que dificulta contrastar
cambios para resultados favorables y desfavorables; y los datos
hematológicos a menudo no se presentaron en las publicaciones, lo que
dificultó la identificación de todos los estudios (adicionales) que podrían
incluirse. Por lo tanto, es importante concienciar sobre la pertinencia de esta
investigación para ampliar la
base de datos. Además, estos análisis no pueden distinguir entre los
cambios que ocurren mientras los pacientes se recuperan de la malaria
aguda y los que resultan de las reacciones adversas a los medicamentos.
Una vez más, un espectro más amplio de tratamientos ayudará a abordar
este problema. Finalmente, estos análisis muestran una heterogeneidad
sustancial de los parámetros hematológicos en los niños entre y dentro de
los países, un hallazgo que ilustra los desafíos que se enfrentan al tomar
decisiones sobre políticas de drogas.
Recibido el 18 de marzo de 2011. Aceptado para su publicación el 19 de mayo de 2011.
Agradecimientos: Agradecemos a todos los pacientes y al personal de todos los sitios del
ensayo por participar en este estudio, y a los investigadores principales por compartir sus
conjuntos de datos.
Apoyo financiero: Julien Zwang recibió el apoyo de una subvención de la
Iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas para el análisis. Esta
iniciativa es un desarrollador de productos independiente y sin fines de lucro
que trabaja en asociación para investigar y desarrollar tratamientos nuevos y
mejorados para enfermedades desatendidas. Patrocinó uno de los ensayos,
pero no participó en el diseño y la realización del análisis o la interpretación de
los resultados informados en el artículo.
Descargo de responsabilidad: los autores son los únicos responsables de las
opiniones expresadas en esta publicación, que no representan necesariamente las
decisiones, políticas o puntos de vista de la Organización Mundial de la Salud o el
Centre de Recherche Publique.
Divulgación: Ninguno de los autores tiene ningún conflicto de intereses.
Direcciones de los autores: Piero Olliaro, Programa Especial de Investigación
y Capacitación en Enfermedades Tropicales, Organización Mundial de la
Salud, Avenue Appia 20, 1211 Ginebra 27, Suiza, Correo electrónico: olliarop@
quien.int . Abdoulaye Djimdé, Centro de Investigación y Capacitación sobre
Malaria, Departamento de Epidemiología de Enfermedades Parasitarias,
Facultad de Medicina y Farmacia, Universidad de Bamako, Bamako, Mali,
Correo electrónico: adjimde@mrtcbko.org. Grant Dorsey, Departamento de
Medicina de la División de Enfermedades Infecciosas, Universidad de
California, San Francisco, San Francisco CA, Correo electrónico:
gdorsey@medsfgh.ucsf.edu. Corine Karema, Programa Nacional de Control
de la Malaria, Kigali, Ruanda, Correo electrónico: ckarema@gmail.com.
Andreas Mårtensson, Unidad de Enfermedades Infecciosas, Instituto
Karolinska, Hospital Universitario Karolinska, Estocolmo, Suecia, Correo
electrónico: andreas.martensson@ki.se. Jean-Louis Ndiaye, Departamento
de Parasitología, Facultad de Medicina, Universidad Cheikh Anta Diop,
Dakar, Senegal, Correo electrónico: jlndiaye@yahoo.com. Sodiomon B.
Sirima, Centre National de Recherche et de Formation sur le Paludisme,
Ministère de la Santé, Ouagadougou, Burkina Faso, Correo electrónico:
s.sirima.cnlp@fasonet.bf. Michel Vaillant, Unidad de Epidemiología Clínica
y Salud Pública, Centro de Estudios de Salud, Centre de Recherche Publique-
Santé, 1A-B, Rue Thomas Edison L-1445, Strassen, Luxemburgo, Correo
electrónico: michel.vaillant@crp-sante.lu . Julien Zwang, Iniciativa
Medicamentos para Enfermedades Olvidadas, Ginebra, Suiza, 15 Chemin Louis-Dunant, 1202 G
libre.fr .
Solicitudes de reimpresión: Piero Olliaro, Programa Especial de Investigación y
Capacitación en Enfermedades Tropicales, Organización Mundial de la Salud,
Avenue Appia 20, 1211 Ginebra 27, Suiza, correo electrónico: olliarop@who.int.
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