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Overview of molecular signaling during embryonic development: The case of

Sonic Hedgehog

Article · December 2016

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Freddy Moreno
Pontificia Universidad Javeriana - Cali
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Revisión sistemática de la literatura

Generalidades de la señalización molecular durante el

desarrollo embrionario: El caso del Sonic Hedgehog.

Overview of molecular signaling during embryonic development: The case of Sonic

Hedgehog.

David Arias1,a, Marvin Astudillo1,a, Jorge Rayo1,a, Diana Rodríguez1,a, Diana Vallejo1,a , Freddy Moreno2,a,b

1. Odontólogo, Residente de la Especialización
en Endodoncia.
2. Odontólogo, Magíster en Ciencias Biomédicas,
Profesor Departamento de Ciencias Básicas
de la Salud, Profesor Escuela de Odontología.
a. Facultad de Salud, Universidad del Valle (Co-
lombia).
b. Facultad de Ciencias de la Salud, Pontificia
Universidad Javeriana Cali (Colombia).
CORRESPONDENCIA
Freddy Moreno
http://orcid.org/0000-0003-0394-9417
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud
Facultad de Ciencias de la Salud
Pontificia Universidad Javeriana Cali
E-mail: fmorenog@javerianacali.edu.co
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores del artículo hacen constar que no
existe, de manera directa o indirecta, ningún
tipo de conflicto de intereses que pueda poner en
peligro la validez de lo comunicado.
RESUMEN
La histogénesis y la organogénesis durante el desarrollo embrionario de los vertebrados –incluidos
los seres humanos– implica la interacción de un epitelio (derivado del ectodermo y del endodermo)
que tiene la capacidad de inducir un estímulo y del mesénquima subyacente (derivado del mesodermo
intramebrionario) que tiene la capacidad de recibirlo y responder al mismo. A nivel molecular, esta
interacción se encuentra regulada por una red de señalización paracrina que incluye varios ligandos
y sus respectivos receptores, además de una serie de factores de transcripción que controlan todo
el sistema. Dentro de estos factores se encuentran los factores de crecimiento fibroblástico (Fgf),
la familia Hedgehog (Hh), la familia Wingless (Wnt) y la superfamilia del factor de crecimiento de
fibroblastos beta (Tgf-β), quienes actúan de forma sinérgica o antagónica para organizar el patrón
morfogenético de un tejido, un órgano, un aparato y un sistema morfofuncional. Uno de los facto-
res que mas se ha estudiado es el Sonic hedgehog (Shh), el cual resulta fundamental para regular,
mediante procesos célulares de proliferación, diferenciación, migración y supervivencia celular, la
conformación de campos morfogéneticos en lugares específicos del esquema corporal del embrión
en desarrollo o en el adulto. Por tanto, el objetivo de esta revision de tema es describir el rol de Shh
en el desarrollo embrionario del tubo neural, las extremidades y los dientes.
Palabras clave: Biología del desarrollo, desarrollo embrionario, transducción de señales, proteínas
Sonic hedgehog.
ABSTRACT
Histogenesis and organogenesis of the vertebrates –including humans– involves the interaction of
an epithelium (derived from the ectoderm and endoderm) and the underlying mesenchyme (derived
from the intraembryonic mesoderm). This interaction is regulated by a paracrine signaling network
that includes several ligands and their respective receptors, in addition to a series of transcription
factors that control the whole system. Among these factors are fibroblast growth factors (Fgf), Hed-
gehog family (Hh), Wingless family (Wnt) and beta-fibroblast growth factor superfamily (Tgf-β),
which act to organize the morphogenetic pattern of a tissue, an organ, an apparatus and a morpho-
functional system. One of the most studied factors is Sonic hedgehog (Shh), which is essential for
regulating the formation of morphogenetic fields in specific places of the embryo’s body schema
through cell proliferation, differentiation, migration and cell survival processes –in development
or in the adult–. Therefore, the purpose of this literature review is to describe the role of Shh in the
embryonic development of the neural tube, the limbs and the teeth.

Key words: Biology development, embryonic development, signal transduction, Sonic hedgehog
proteins.
RECIBIDO: 22 de septiembre del 2016.
ACEPTADO: 01 de noviembre de 2016.

Arias D, AstudilloM, Rayo J, Rodríguez D, Vallejo D, Moreno F. Generalidades de la señalización molecular durante el desarrollo
embrionario: El caso del Sonic Hedgehog. Salutem Scientia Spiritus 2016; 2(2):24-31.

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Salutem Scientia Spiritus | Volumen 2 | Número 2 | Julio-Diciembre | 2016 | ISSN: 2463-1426 (En Línea) 24
 Arias D, Mancipe M, Rayo J, Rodríguez D, Vallejo D, Moreno F.
INTRODUCCIÓN
El cuerpo de los vertebrados cuenta con una serie de especiali-
zaciones que incluyen el sistema nervioso central y periférico,
el vicero y el neurocráneo, la musculatura y el tejido conectivo
subyacente proveniente de los somitas. Esta organización del es-
quema corporal permitió establecer las diferencias primarias entre
los vertebrados y los demás cordados, a tal punto que el estudio
morfológico y molecular de estas estructuras resultó fundamental
para conocer los orígenes de los vertebrados a partir de la trans-
cición de los cordados (precordados) desde los invertebrados1,2.
Durante su desarrollo filogenético, los cordados desarrollaron
una serie de innovaciones morfofuncionales que les permitieron
adaptarse de mejor manera a diferentes ambientes a través de la
diversidad genética de las especies y de su desarrollo particular.
Estas innovaciones incluyeron las células de la cresta neural y sus
derivados, las placodas neurogénicas, el cerebro segmentado, el
endoesqueleto y un incremento en el número de genes que confor-
ma el genoma. De hecho, estudios de anatomía comparada y biolo-
gía molecular en tunicados, anfioxos y vertebrados han permitido
comprender muchos de los mecanismos moleculares que regulan
el patrón de crecimiento y las transiciones epitelio-mesenquimales
durante la morfogénesis a partir de señales moleculares cuyos
receptores tienen actividad de enzima tirosin-quinasa3,4. Es asi
como el objetivo de esta revisión de tema consiste en describir la
vía de señalización de Shh y su rol en el desarrollo embrionario
del tubo neural, las extremidades y los dientes.
MORFOGÉNESIS
La asociación morfofuncional de células para formar tejidos y la
posterior asociación de estos para formar órganos se debe a las
interacciones que existen entre un grupo de células (agentes in-
ductores) que a través de señales moleculares induce a otro grupo
de células (agentes inducidos) para que estas últimas cambien
su destino (morfofunción) mediante la capacidad de respuesta
ante factores de competencia. El mejor modelo para explicar
estos procesos resulta del estudio de las interacciones entre los
tejidos epiteliales y el mesénquima subyacente. Los ejemplos mas
característicos de estas interacciónes se han descrito en el endo-
dermo del intestino primitivo y el mesénquima que lo rodea, en el
ectodermo de las extremidades y el mesénquima subyacente, en
los epitelios de la placoda del cristalino y en el ectomesénquima
de la lámina dental5,6.
De esta forma, los mecanismos de comunicación celular emplea-
dos durante la interacción entre células epiteliales (ectodermo y
endodermo) y mesenquimáticas (mesodermo) que se encuentran
en contacto físico, resultan de las vías de transducción de señales
o señalización paracrina, en la que factores paracrinos activan
o inhiben las vías mediante la interacción de una molécula
25 Salutem Scientia Spiritus
señalizadora (ligando) y un receptor de membrana específico
con actividad tirosin-quinasa. Debido a que el ligando se une al
dominio extramembranal para inducir un cambio conformacional
que activa el dominio citoplasmático del receptor, este adquiere
actividad enzimática para disparar una cascada de fosforilación
de proteínas que utiliza ATP como sustrato y que, a través de un
factor de transcripción, activa o inhibe la expresión génica de una
proteína específica. Dentro de los mecanismos de señalización
paracrina mas estudiados se encuentran cuatro familias de pro-
teínas solubles reconocidas como factores paracrinos, factores
de crecimiento o factores de diferenciación morfogenética; los
cuales, a través de sus respectivos receptores regulan el desarrollo
embrionario prenatal y la homeostasia postnatal. Estas familias de
factores paracrinos son los factores de crecimiento fibroblástico
(Fgf), la familia Wingless (Wnt), la superfamilia del factor de
crecimiento de fibroblastos beta (Tgf-ß) y la familia Hedgehog
(Hh)6-8.
FAMILIA HEDGEHOG
Desde las dos últimas décadas del siglo XX, el estudio de Hh en
embriones de diferentes biomodelos de laboratorio ha permitido
comprender el patrón de desarrollo a través de diferentes señales
paracrinas. De esta forma se pudo descubrir inicialmente la ex-
presión de Hh en Drosophila melanogaster (mosca de la fruta).
Posteriormente se describieron cinco genes homólogos Hh en
Danio rerio (pez cebra) y tres en Mus musculus (ratón común), en
Rattus norvegicus (rata parda) y en otros vertebrados mamíferos,
los cuales fueron denominados Sonic hedgehog (Shh), Indian
hedgehog (Ihh) y Desert hedgehog (Dhh), siendo el Shh el mas
estudiado en tejidos embrionarios y adultos, de tal forma que
fallas en la señalización de cualquiera de los Hh puede afectar
el desarrollo de los embriones, la actividad postnatal de células
madre en procesos de regeneración tisular y desarrollar lesiones
neoplásicas en el adulto. Sin embargo, si bien Hh resulta escencial
para el desarrollo de tejidos y órganos durante la embriogénesis
de los vertebrados, es el modelo de D. melanogaster el que mejor
explica la vía de señalización9-11.
La familia de factores paracrinos Hh constituyen un grupo de
proteínas inductoras y sus respectivos receptores cuya vía de
señalización implica una cascada de transducción de señales –a
larga distancia y dependiente del gradiente de concentración–
que van desde membrana celular al núcleo de la célula inducida.
De forma general esta cascada inicia cuando células específicas
en diferentes órganos secretan un ligando o factor paracrino ex-
tracelular que se une a su receptor en la membrana celular de la
célula blanco e induce un cambio conformacional de los dominios
citoplasmáticos del mismo, lo que le confiere naturaleza enzimá-
tica para catalizar reacciones que fosforilan proteínas –incluidas
las propias proteínas del receptor (autofosforilación)– mediante
la actividad tirosin-quinasa y uso de ATP. Finalmente, la fosfo-
 Sonic Hedgehog

rilación activa de un factor de transcripción latente que activa o
suprime un grupo particular de genes, que regulan la proliferación
y diferenciación celular en lugares específicos del embrión durante
la histogénesis, además de la posterior migración de estas células
a otros tejidos durante la organogénesis, por lo que a Hh se le
ha considerado como un gen de polaridad celular que establece
patrones morfogénicos clásicos4,12.
Una característica fundamental de la secreción de Hh por parte de
la célula inductora es la modificación postranduccional lipídica, lo
cual repercute en la localización, secreción, difusión, propagación
y actividad de la señal a través de la matriz extracelular (especi-
ficamente por la interacción con glucosaminoglicanos –heparan
sulfato– y una proteína transportadora reconocida como Shifted);
y en el anclaje a la membrana celular de la célula inducida. Se ha
descrito que inicialmente se sintetiza un propéptido precursor de
Hh conformado por un dominio N-terminal muy conservado y un
dominio C-terminal mas variable. El dominio C-terminal regula
una autocatálisis en el retículo endoplásmico que hidroliza el
precursor y separa el dominio N-terminal, al cual se le unen cova-
lentemente colesterol y ácido palmítico para formar un complejo
molecular multimérico altamente hidrofóbico identificado como
HhNp, el cual finalmente es secretada a la matriz extracelular a
travez de un transportador de vesículas exocíticas específico para
Hh llamado Dispatched (Disp), de la señal peptídica SCUBE2 y
de la actividad enzimática Sheddasa13-16.
Una vez en la matriz extracelular, HhNp se asocia a heparán sulfa-
to, el cual es modificado por la enzima SULF1 (y las exostosinas
homólogas en vertebrados EXT1 y EXT2) de tal forma que el
grupo sulfato se hidroliza para contribuir con el establecimiento
de un gradiente de concentración, en el que la presencia de la
glicosaminoglicanotransferasa tout-velu (Ttv) resulta fundamental
para la difusión a larga distancia de Hh hacia su sitio de actividad17.
forma que, si no se establece el complejo HhNo-Ptc, Smo se en-
cuentra inactivo y la proteína Cubitus interruptus (Ci) –factor de
transcripción con dedos de zinc que regula la señalización Hh– se
fosforila se separa en dos fragmentos, el C-terminal se une a los
microtúbulos para ser degradada en un proteosoma –a través de
la ubiquitina ligasa E3 β-TrCP– y el N-terminal entra al núcleo
para unirse a promotores y potenciadores de genes específicos de
Hh comportándose como un represor transcripcional. En el caso
contrario, cuando HhNo se une a Ptc a través del colesterol, éste
se altera de tal forma que no puede inhibir a Smo, por lo que este
último se fosforila y librera Ci de los microtúbulos impidiendo
su fragmentación; así, Ci entra intacto al núcleo en donde actúa
como un activador transcripcional de los mismos genes específicos
de Hh que eran reprimidos17,20.
En los vertebrados las proteínas homólogas de Ci son GLI1, GLI2
y GLI3, las cuales se comportan como factores de transcripción
multifuncionales –dedos de zinc– que actúan como activadores o
represores de la señal Hh para activar o reprimir genes específicos
como Ciclina D1, N-myc, Bcl2, Bmi y Snail, tras la conformación
de los centros de procesamiento para la transducción de la señal
de Hh y el procesamiento de GLI en los vertebrados21-23. De esta
forma, la activación transcripcional de Ptc por factores de trans-
cripción GLI en respuesta a la señalización de Hh proporciona
retroalimentación negativa para restringir la señalización en
tiempo y espacio de los gradientes de concentración24. Algunos
aspectos generales de la vía de señalización se pueden observar
en la figura 1.

De esta forma, la vía clásica de señalización Hh incluye el receptor

Patched (Ptc) –dependiente de provitamina D3– cuya función es
la unión física de HhNp para la internalización por endocitosis
del complejo HhNo-Ptc y su posterior degradación lisosomal,
razón por la cual Ptc no cumple funciones de transductor de
señales. Durante este proceso de internalización pueden actuar
moduladores negativos y positivos de Hh, cuya función es ate-
nuar (inhibidor Hhip) o magnificar (promotores Ihog y Boi y sus
homólogos en vertebrados CDO, BOC y GAS1) la afinidad de
HhNp con Ptc18,19. Así, Shh se une a Ptc no para activarlo sino
para inhibir un transductor que normalmente de encuentra activo.
De esta forma Shh inhibe un inhibidor6.

El sistema de transducción de la señal de Hh inicia con la unión

de HhNo a Ptc. En ausencia de Hh, Ptc inhibe la actividad de
Smoothened (Smo) –o transductor universal de señalización–; Figura 1. Vía de señalización de Hh. Tomado y adaptado de Cell
por tanto, la función de Ptc es impedir que Smo funcione, de tal signal (https://www.cellsignal.com).

Salutem Scientia Spiritus | Volumen 2 | Número 2 | Julio-Diciembre | 2016 | ISSN: 2463-1426 (En Línea) 26
 Arias D, Mancipe M, Rayo J, Rodríguez D, Vallejo D, Moreno F.
Sonic hedgehog
Shh fue inicialmente descrito en 1978 por Wieschaus Volhard
como un gen de polaridad durante la segmentación del cuerpo del
embrión de D. melanogaster. Su nombre (Sonic headhog) se debe
a que, al ser inhibido en moscas mutantes, las larvas desarrollaron
una serie de espinas en todo el cuerpo que les confirieron un aspec-
to de erizo (hedgehog) y en referencia al personaje de videojuegos
de Sega Genesis®25,26. Shh es una glicoproteína perteneciente a la
familia de genes Hh, la cual es secretada mediante mecanismos
paracrinos –vía de gran conservación evolutiva– para regular la
histogénesis y la organogénesis mediante procesos célulares de
proliferación, diferenciación, migración y supervivencia celular,
que favorecen la conformación de campos morfogéneticos en
lugares específicos del cuerpo del embrión en desarrollo o en
el adulto, que a su vez establecen gradientes de concentración
que regulan la densidad y destino de diferentes poblaciones
celulares6,8,27.
El modelo empleado para explicar el desarrollo de los órganos
corresponde al gradiente de expresión de un agente morfógeno
(molécula reguladora de la forma) en los tejidos embrionarios,
constitiyendo un centro de señalización o campo morfogénetico
que va a diferenciarse en un tejido o va a constituir el esbozo
embrionario de determinado órgano. De esta manera, Shh se
constituye en un agente morfogénico cuyo antagonista molecular
es la familia Fgf19,25,26. Asi, la expresión de Shh –en conjunto con
otros factores paracrinos– cumple un papel fundamental durante
el desarrollo embrionario de los mamíferos (Tabla 1).
MATERIALES Y MÉTODOS
Se empleó la herramienta MeSh on demand de la Biblioteca
Nacional de los Estados Unidos (https://www.nlm.nih.gov/mesh/
MeSHonDemand.html) para identificar los descriptores en salud
“Embryonic Development” y “Hedgehog Proteins” a través de la
pregunta “What is the role of Sonic Hedgehog in embryonic deve-
lopment”. Se hizo búsqueda sistemática en PubMed con los dos
descriptores en salud y el conector booleano “AND” encontrando
3844 artículos. Luego se empleó el conector booleano “NOT”
para excluir los artículos sobre cáncer quedando 3277 artículos.
Posteriormente se filtro por “humans” y los últimos 10 años,
para quedar con 414 artículos. Finalmente se tuvieron en cuenta
35 artículos que describieron la vía fisiológica de señalización
Shh durante la morfogénesis del tubo neural (neurulación), las
extremidades y los dientes de los mamíferos (odontogénesis).
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Los tres procesos embrionarios en los que se ha descrito de mejor
manera la vía de señalización Shh son la diferención del tubo
neural, el desarrollo de las extremidades y el desarrollo de los
27 Salutem Scientia Spiritus
dientes. Si bien las interacciones epitelio-mesenquimáticas son
muy conservadas en el desarrollo embrionario de cada órgano,
la constitución de los diferentes campos morfogéneticos varía de
acuerdo a los procesos moleculares que explican la histogénesis
y la organogénesis a partir de los genes específicos transcritos.
Neurulación
En la tercera semana de desarrollo de los seres humanos, células
del ectodermo migran por la fosita primitiva y se proyectan en
sentido caudo-cefálico en dirección a la placa precordal, constitu-
yendo la notocorda6,29. Lás células de esta estructura embrionaria
producen Shh para contribuir con la organización de la placa neu-
ral en sentido transversal en la medida que suprime la expresión
de los genes Pax3 y Pax7 en la mitad ventral del tubo neural. A
este proceso se le conce como neurulación27. Por tanto, Shh cuenta
con un amplio repertorio morfogénico al generar el gradiente de
concentración que proporciona la especificidad de la identidad
neuronal en el neuroectodermo durante la embriogénesis. Durante
la tercera semana de desarrollo (gastrulación y neurulación), la
notocorda induce la diferenciación de un grupo de células de la
superficie ventral de la placa neural en dos subtipos neuronales a
partir de dos tipos de proteínas, las proteínas del homeodominio
de clase I (Pax6, Pax7, Dlx1 y Irx3) que son reprimidas por Shh
para especializar las células postmitóticas en neuronas motoras
ventrales, y las proteínas del homeodominio de clase II (Nkx2 Y
Nkx6), que son activadas por Shh para diferenciar interneuronas
sensoriales dorsales. Así, Shh regula la proliferación y densidad
de células en el tubo neural, además de especificar el destino
de dichas células para el desarrollo del cerebelo, el neocortex y
tectum, entre otras estructuras neurales. De igual forma, la vía
de señalización de Shh en el sistema nervioso central, regula la
proliferación (ciclo mitótico) y la supervivencia (apoptosis) de
las células en los individuos adultos; por ejemplo, en la médula
espinal la expresión de Shh induce la diferenciación de las células
ventrales del tubo neural en dos linajes de células diferentes a
partir de la misma célula progenitora, neuronas motoras y células
gliales reconocidas como oligodendrocitos, a través de la activa-
ción y represión de Twhh, Ngn2 y Olig2 respectivamente4,25,30,31. Es
por ello que Shh es considerado como el factor morfogénico que
ha conservado la identidad del patrón ventral de la placa neural
durante la evolución de los vertebrados. Mientras que proteínas de
la familia Tgf-β (Bmp, Dorsalin y Activin) determinan el patrón
dorsal (Figura 2)19,20.
Extremidades
El desarrollo de las extremidades (aletas, alas, patas, brazos y
piernas) de los vertebrados a partir de la cresta ectodérmica apical
(CEA) se encuentra regulada por la expresión de Shh a través
de la zona de actividad polarizante (ZPA), la cual se constituye
en un centro de señalización morfogénica del mesodermo. Esta
 Sonic Hedgehog

Tabla 1. Zonas, funciones y proteinas involucradas en la activiada polarizante del gen Shh
durante el desarrollo embrionario de mamiferos6,8,20,27-29.
Sistema Estructura Interacción Campo Proteínas Proteínas
Función
morfofuncional embrionaria histológica morfogenético activadas suprimidas
Pax3
Nkx2 Pax6
Diferenciación de
Sistema nervioso Neuroectodermo Superficie ventral Nkx6 Pax
Tubo neural neuronas motoras
central (Notocorda) del tubo neural Twhh Dlx
y oligodendrocitos
Ngn2 Irx1
Olig2
Noggin
Diferenciación
Sistema Neuroectodermo Superficie ventral myoD
Somitas del esclerótomo y -
musculo-esquelético (Notocorda) del tubo neural Pax1
demomiótomo
Pax2
Fgf4
Formin IV
Hox
Ectodermo y Fgf4
Sistema Esbozo extre- Zona de actividad Desarrollo de
mesénquima Gdf11 Gli3
musculo-esquelético midades polarizante brazos y piernas
subyacente Tbx3
Tbx5 DI-
CER1
Gremlin
Bmp4
Extremos Endodermo y Aberturas intes- Diferenciación
Sistema Fgf8
intestino pri- mesénquima tinales anterior y histológica del -
gastrointestinal Lefty1
mitivo subyacente posterior tubo digestivo
Pitx
Ectodermo y Conformación
Faneras e Placodas
mesénquima Placodas de pelos de los folículos Cilcina D1 -
integumentos démicas
subyacente pilosos
Neuroctodermo Prominencias fron- Fusión de pro-
Cabeza Prominencias
y mesénquima tonasales y proce- minencias para Fgf8 -
y cuello faciales
subyacente sos nasomediales organizar el rostro
Fgf4
Ectomesénquima
Cabeza Morfogénesis de Wnt10b
Placoda dental y mesénquima Lámina dental Bmp4
y Cuello los dientes Bmp2
subyacente
Lef1
Ectodermo Procesos fron-
Ectodermo y
Sistema apical del tonasales y los
mesénquima Primordios faciales Fgf8 -
gastrointestinal segundo arco procesos maxilar
subyacente
faríngeo y mandibular
Puntas de
las yemas Endodermo y
Sistema Formación del
epiteliales en mesénquima Yemas epiteliales - Fgf10
respiratorio árbol bronquial
los esbozos subyacente
pulmonares
Placa precordal y Bmp4
Patrón arqui-
Órganos Neuroectodermo en la línea media Neurogénesis de Otx2
tectónico de la Pax6
de los sentidos y ectodermo ventral del diencé- la retina Vax2
retina
falo Pax2
Endodermo y
Sistema Tubérculo Placa epitelial en- Crecimiento del
mesénquima - -
genitourinario genital dodérmica tubérculo genital
subyacente

Salutem Scientia Spiritus | Volumen 2 | Número 2 | Julio-Diciembre | 2016 | ISSN: 2463-1426 (En Línea) 28
 Arias D, Mancipe M, Rayo J, Rodríguez D, Vallejo D, Moreno F.

cresta se encuentra en el extremo distal del primordio, esbozo

o yema de la extremidad en desarrollo y evidencia la inducción
recíproca entre el epitelio ectodérmico y el mesénquima subya-
cente derivado del mesodermo intraembrionario lateral. La ZPA
corresponde a un grupo de células situadas en el borde posterior
(proximal al cuerpo) del esbozo de la extremidad cuya función
consiste en la síntesis de Shh para establecer el patrón morfogené-
tico anteroposterior y dorsoventral de la extremidad en conjunto
con la expresión de Fgf4 y Formin IV, además de la presencia
de ácido retinoico25.
Figura 2. Esquema de expresión (gradientes de concentración)
En los mamíferos, una vez constituido el esbozo de las extremi-
de Shh desde la notocorda para regular la diferenciación de di-
dades por la acción de los reguladores transcripcionales Hoxd12, ferentes tipos de neuronas en el techo y el piso del tubo neural
Hoxb8, dHAND y Fgf, y de los factores transcripcionales Gdf11, durante la neurulación (Adaptado de Gilbert, 2000)20.
Tbx3, Tbx5 y DICER1; se establecen los ejes anteroposterior,
próximodistal y dorsoventral, los cuales controlaran el proceso
de formación de la dirección del pulgar para el dedo meñique, de
la escápula y cresta iliaca y de la parte posterior de la palma de
la mano y la planta de los pies, respectivamente. De esta forma
Shh tiene un importante papel en la polarización temprana de
los ejes de crecimiento y la proliferación celular para controlar
la expansión distal del esbozo32.

Por tanto, en el esbozo de las extremidades se conforman tres cen-

tros de señalización (cresta ectodérmica apical, zona de actividad
polarizante y el ectodermo dorsoventral). La zona de actividad
polarizante se constituye en el segundo centro de transmisión de
señal Shh a lo largo del eje anteroposterior de las extremidades
superiores e inferiores que favorece el crecimiento de la cresta Figura 3. Esquema de expresión (gradiente de concentración) de
Shh en la zona de actividad polarizante durante la formación de
apical en los primordios. Shh induce la expresión de la molécula
los esbozos de las extremidades (Adaptado de Gilbert, 2000)20.
de señalización Gremlin, la cual tiene la función de inhibir Bmp2 * Microscopías electrónicas de barrido de fetos humanos en los
para favorecer la expresión de Fgf4 en la cresta ectodérmica api- que se observa la organogénesis de las extremidades superiores
cal para el mantenimiento de la actividad en la zona de actividad (http://www.med.unc.edu/embryo_images/).
polarizante, lo que provoca la proliferación de células mesenqui-
matosas por debajo de la cresta. De igual forma Gremlin inhibe la
acción de Gli3, lo que inhibe la acción de Shh27,33-35. Finalmente,
Las células de CEA sufren apoptosis mientras que las de ZPA –en
donde se secreta Shh– se diferencian en las células progenitoras
que van a dar origen a los tejidos conectivos de la dermis, al tejido
óseo y al músculo estriado esquelético (Figura 3)33.

Odontogénesis

Todos los apéndices epiteliales de los vertebrados (folículo pilo-

so, uñas, glándulas exocrinas de la piel, globos oculares, papilas
linguales y pulmones, además de los dientes) cuentan con una
histogénesis –interacción epitelio-mesenquimática– muy similar
y conservada genéticamente. De los tres miembros de la familia
Hh, Shh es el único que se expresa durante la morfogénesis de los
dientes, específicamente en el epitelio de la lámina dental (placoda
dental), lo que sugiere un papel fundamental en el inicio de la
odontogénesis durante el engrosamiento (proliferación celular)
Figura 4. Esquema de expresión (gradiente de concentración) de
Shh durante la morfogénesis de los dientes a través de las rela-
ciones epitelio-mesenquimáticas y la conformación de la lámina
dentaria y la placoda dentaria (Adaptado de Gilbert, 2000)20. *Mi-
croscopías electrónicas de barrido de fetos humanos en los que
se observa la conformación del epitelio oral en las prominencias
maxilares y mandibulares derivadas del primer arco branquial
(Moore et al, 2016)29.

29 Salutem Scientia Spiritus

 Sonic Hedgehog
e invaginación (migración celular) del epitelio dental hacia el
mesénquima subyacente para formar los brotes epiteliales que
da origen a los dientes. Es así como Shh se expresa en el epitelio
dental en los estadios tempranos de la odontogénesis cuando se da
inicio a la formación de los dientes y en el mesénquima subyacente
para el posicionamiento correcto del germen dental a partir de la
activación de factores de proliferación celular5. Posteriormente,
en los estadios de casquete y campana, se expresará desde el
mesénquima en los nudos de esmalte o centros de crecimiento
de los tejidos mineralizados (esmalte y dentina) para configurar
la morfología de los cuatro tipos de dientes de los vertebrados
heterodontos (incisivos, caninos, premolares y molares)36,37.
De esta forma, Shh se requiere para la odontogénesis temprana
(crecimiento) y conformación de las cúspides (desarrollo) de
los dientes a través de la regulación genética de diferentes rutas
de señalización; sin embargo, no desempeña ningún papel en la
citodiferenciación de odontoblastos y ameloblastos (Figura 4)38,42.
CONCLUSIONES
La vía de señalización Hh regula un gran número de eventos
histogénicos a partir de los procesos celulares de proliferación y
migración durante la morfogénesis de algunas estructuras histoló-
gicas y órganos, de tal forma que actúa como una señal inductora,
un factor de crecimiento y un agente de supervivencia. De esta for-
ma, la acción de Hh a través de factores de transcripción GLI –en
los vertebrados– genera gradientes de concentración que regulan
la formación de los tejidos durante el desarrollo embrionario, lo
que permite definir a Hh como un agente morfogénico que regula
los campos morfogenéticos del tubo neural, las extremidades y
los dientes, entre otros.
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