CARCINOGENIA: UN PROCESO ESCALONADO

La carcinogenia es un proceso multiescalonado que se debe a la acumulación de múltiples

alteraciones genéticas que originan de forma conjunta el fenotipo transformado y todas las
características asociadas al mismo.

Es importante recordar que los cánceres sufren una evolución daiwiniana y siguen evolucionando
después de su inicio a partir de una sola célula fundadora

CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

Una forma mucho más sencilla y conceptualmente satisfactoria de plantearse la biología del
cáncer es considerar las propiedades fenotípicas y biológicas de las células cancerosas

todos los cánceres muestran ocho cambios fundamentales en la fisiología celular, que se
consideran las características del cáncer.

 Autosuficiencia en las señales de crecimiento.

La autosuficiencia en el crecimiento que caracteriza a las células cancerosas se suele deber
a mutaciones con ganancia de función que convierten los protooncogenes en oncogenes.
Para entender cómo regulan los oncogenes el crecimiento inadecuado de las células es útil
revisar de forma breve la secuencia de acontecimientos que caracteriza la proliferación
celular normal
-Unión del factor de crecimiento a su receptor específico en la membrana celular.
-Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento.
-Transmisión de la señal transducida a través del citosol.
-Inducción y activación de los factores reguladores nucleares que inician y regulan la
transcripción del ADN.
-Entrada y progresión de la célula por el ciclo celular, que culmina en la división celular.
Los mecanismos que dotan a las células cancerosas de la capacidad de proliferar se
pueden agrupar en función del papel que juegan dentro de la cascada de transducción de
señales inducida por el factor de crecimiento y la regulación del ciclo celular

Factores de crecimiento
Los cánceres pueden secretar sus propios factores de crecimiento o inducir la producción
de factores. Normalmente, evita la formación de circuitos de retroalimentación positiva en
la misma célula. Las células cancerosas pueden romper esta «regla» de muchas formas
Algunas células cancerosas adquieren autosuficiencia de crecimiento porque
- pueden elaborar los mismos factores de crecimiento a los que responden. Por ejemplo,
muchos glioblastomas secretan el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).
-mediante la interacción con el estroma.

Receptores de los factores de crecimiento

Muchos de los múltiples receptores del factor de crecimiento se comportan como
oncoproteinas cuando se mutan o sobreexpresan. mejor demostrados de sobreexpresión
corresponden a la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). el
receptor de EGF, está sobreexpresado en un 80% de los carcinomas epidermoides de
pulmón, un 50% de los glioblastomas o más y un 80-100% de los tumores epiteliales de
cabeza y cuello. Algunos receptores tienen actividad tirosina cinasa intrínseca que se
activa por la unión de los factores de crecimiento, mientras que otros transmiten señales
mediante la estimulación de la actividad de las proteínas distales.

Proteínas transductoras de señales distales

Las células cancerosas suelen adquirir autonomía de crecimiento como consecuencia de
mutaciones en los genes que codifican los componentes de las vías de transmisión de
señales distales a los receptores de factores de crecimiento. Las proteínas transmisoras de
señales que acoplan los receptores de factores de crecimiento con sus dianas nucleares se
activan por la unión del ligando a los receptores de los factores de crecimiento. Dos
importantes oncoproteínas dentro del grupo de las moléculas transmisoras de señales son
RAS y ABL
RAS
RAS es el oncogén mutado con más frecuencia en los tumores humanos.
Aproximadamente un 30% de todos los tumores humanos contienen genes RAS mutados y
la frecuencia es incluso superior en algunos cánceres específicos.
La transmisión de señales a través de RAS implica una serie de pasos secuenciales:
Modelo para la acción de RAS. Cuando la célula normal se estimula por el receptor de un
factor de crecimiento, el RAS inactivo (ligado a GDP) se activa a un estado de unión a GTP.
El RAS activado transduce las señales proliferativas al núcleo a través de dos vlas: la
denominada «vla de la RAF/ERK/MAP cinasa» y la via PI3 cinasa/AKT

ABL
La protooncoproteína ABL tiene actividad tirosina cinasa que se amortigua por dominios
reguladores negativos internos. en la leucemia mieloide crónica y algunas leucemias
agudas, una parte del gen ABL se transloca de su posición normal en el cromosoma 9 al
cromosoma 22.
Este gen de fusión codifica una proteína híbrida BCR-ABL, que contiene el dominio tirosina
cinasa ABL y el dominio BCR
Es importante recordar que la proteína BCR-ABL activa todas las señales distales de RAS, lo
que le convierte en un potente estimulador del crecimiento celular.

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas

la progresión ordenada de las células por las diversas fases del ciclo celular, proceso en el
cual las células replican su ADN preparándose para la división celular. Recordará que la
progresión de las células por el ciclo celular está regulada por las cinasas dependientes de
ciclina (CDK),
Los complejos CDK-ciclina fosforilan unas proteínas diana fundamentales que permiten
que las células avancen en el ciclo celular. La expresión de estos inhibidores se regula a la
baja por las vías de transmisión de señales mitógenas, de forma que se fomenta la
progresión del ciclo celular.
 las lesiones concretas muestran una amplia variabilidad en su frecuencia entre los
distintos tipos de tumores, aunque se pueden clasificar en dos categorías
-Mutaciones con ganancia de función de CDK4 o ciclinas D.
- Mutaciones con pérdida de función de los CDKI.
Un dato de importancia en este análisis sobre las señales que fomentan el crecimien to es
que la producción aumentada de oncoproteínas por sí sola no consigue mantener la
proliferación de las células cancerosas

 Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento.

Los oncogenes codifican proteínas que fomentan el crecimiento celular, mientras que los
productores de los genes supresores de tumores aplican frenos a la proliferación.

RB: comanda ciclo celular regulador negativo esencial del ciclo celular, está inactivada de
forma directa o indirecta en la mayor parte de los cánceres humanos. El gen del
retinoblastoma (RB) fue el primer gen supresor de tumores descubierto y actualmente se
considera el prototipo de esta familia de genes del cáncer.
- La función de la proteína RB es regular el punto de control G1/S, que es el punto que
deben pasar las células antes de que comience la replicación del ADN.

TPS3: el guardián del genoma

El gen supresor de tumores que codifica p53, TPS3, es el gen mutado con más frecuencia
en el cáncer humano.
Se han descrito cientos de genes cuya activación se estimula por p53, estos genes
suprimen la transformación neoplásica por tres mecanismos:
-parada del ciclo celular mediada por p53 (se debe fundamentalmente a la transcripción
dependiente de p53 del gen del CDKI CDKN1A).
- parada perrnanente del ciclo celular (La senescencia inducida por p53 es una forma)
caracterizada por cambios específicos en la morfología y la expresión de los genes, que la
diferencian de la parada del ciclo celular reversible.
-la apoptosis inducida porp53 de las células con lesiones irreversibles en el ADN.

Vía del factor de crecimiento transformador beta.

el TGF-beta es un potente inhibidor de la proliferación
se conoce mucha información sobre los circuitos que frenan el ciclo celular, La más
conocida es el TGF-beta, miembro de una familia de factores de crecimiento diméricos
que incluyen las proteínas morfógenas óseas y las activinas.
los efectos inhibidores del crecimiento de las vías de TGF-P se alteran por mutaciones que
afectan a la transmisión de las señales de TGF-beta.