16 Trastornos del balance
hídrico
Joseph G. Verbalis
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
LÍQUIDOS CORPORALES:
COMPARTIMENTACIÓN, COMPOSICIÓN
Y RECAMBIO,  460
METABOLISMO DEL AGUA,  462
Síntesis y secreción de la vasopresina,  462
Sed,  471
Integración de la sed y la secreción
de vasopresina,  472
TRASTORNOS POR INSUFICIENCIA
DE VASOPRESINA O DISMINUCIÓN DE
SU EFECTO,  473
Diabetes insípida central,  473
Disfunción de los osmorreceptores,  477
Diabetes insípida gestacional,  480
Diabetes insípida nefrogénica,  480
Polidipsia primaria,  482
Manifestaciones clínicas de la diabetes
insípida,  483
Diagnóstico diferencial de la poliuria,  483
Tratamiento de la diabetes insípida,  486
TRASTORNOS POR EXCESO DE VASOPRESINA
O AUMENTO DE SU EFECTO,  490
Relación entre hipoosmolalidad
e hiponatremia,  490
Los trastornos de los líquidos corporales están entre los pro-
blemas más frecuentes que se diagnostican en medicina.
Esto se debe en gran parte a que numerosas enfermedades
tienen el potencial de alterar el delicado equilibrio existente
entre los mecanismos que controlan la entrada y la salida de agua
y de solutos. Como el agua corporal es el determinante primario
de la osmolalidad del líquido extracelular, los trastornos de su
metabolismo pueden dividirse a grandes rasgos en trastornos
hiperosmolares, en los que existe un déficit de agua en el cuerpo
con respecto a los solutos, y trastornos hipoosmolares, en los que
hay un exceso de agua con respecto a los solutos del organismo.
Dado que el sodio es el constituyente principal de la osmolalidad
plasmática, estos trastornos se caracterizan respectivamente
por hipernatremia e hiponatremia. Antes de comentar algunos
aspectos concretos de estos trastornos, revisaremos en primer
lugar los mecanismos reguladores que subyacen en el metabolis-
mo del agua que, junto con el metabolismo del sodio, mantienen la
homeostasis de los líquidos corporales.
460
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Variables que influyen en la excreción renal
de agua,  491
PATOGENIA Y CAUSAS
DE LA HIPONATREMIA,  491
Hiponatremia con depleción de volumen
del líquido extracelular,  492
Hiponatremia con exceso de volumen
del líquido extracelular,  493
Hiponatremia con volumen normal del líquido
extracelular,  495
Síndrome de secreción inadecuada
de hormona antidiurética,  497
SÍNTOMAS, MORBILIDAD Y MORTALIDAD
DE LA HIPONATREMIA,  500
TRATAMIENTO DE LA HIPONATREMIA,  503
Terapias actuales,  503
Guías de tratamiento,  506
Monitorización de la concentración
sérica de sodio en pacientes
hiponatrémicos,  508
Tratamiento a largo plazo de la hiponatremia
crónica,  508
Futuro del tratamiento
de la hiponatremia,  508
LÍQUIDOS CORPORALES:
COMPARTIMENTACIÓN, COMPOSICIÓN
Y RECAMBIO
El agua constituye aproximadamente del 55% al 65% del peso
del cuerpo, aunque varía en función de la edad, el sexo y la
cantidad de grasa corporal, y por tanto constituye el elemento
simple más grande del cuerpo. El agua corporal total (ACT)
se distribuye entre el compartimento del líquido intracelu-
lar (LIC) y el del líquido extracelular (LEC). Los cálculos de los
tamaños relativos de estos dos depósitos difieren notablemente
en función del trazador utilizado para medir el volumen del
LEC, pero la mayoría de los estudios realizados en animales y en
seres humanos han señalado que entre el 55% y el 65% del ACT
reside en el LIC y que entre el 35% y el 45% lo hace en el LEC.
Aproximadamente el 75% del compartimento del LEC es líquido
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Figura 16.1  Representación esquemática de los compartimentos
de líquidos corporales en los seres humanos. Las áreas sombreadas
representan el tamaño aproximado de cada compartimento en función
del peso corporal. Los números indican los tamaños relativos de los
diferentes compartimentos de líquidos y de los volúmenes absolutos
aproximados de los compartimentos (en litros) en un adulto de 70 kg.
ACT, agua corporal total; LEC, líquido extracelular; LIC, líquido intrace-
lular; LIT, líquido intersticial; LIV, líquido intravascular. (De Verbalis JG:
Body water and osmolality. En Wilkinson B, Jamison R, editors: Textbook
of nephrology, London, 1997, Chapman & Hall, pp 89-94.)
intersticial, y solamente un 25% es líquido intravascular (volumen
sanguíneo)1,2. En la figura 16.1 se resumen los espacios estimados
de los líquidos corporales para un adulto de tamaño medio.
La composición de solutos del LIC y el LEC difiere consi-
derablemente, ya que la mayoría de las membranas celulares
poseen numerosos sistemas de transporte que acumulan o que
expulsan determinados solutos de forma activa. Así pues, la
Na+-K+-ATPasa unida a la membrana mantiene al Na+ en una
localización fundamentalmente extracelular, mientras que el K+
está situado fundamentalmente en el interior de la célula3. Trans-
portadores similares condicionan que el Cl− quede confinado en
su mayor parte al LEC, mientras que el Mg2+, los ácidos orgánicos
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y los fosfatos quedan en el LIC. La glucosa, que necesita un sis-
tema de transporte activo activado por la insulina para entrar
en la mayoría de las células, solo está presente en cantidades
significativas en el LEC, ya que en el interior de la célula se
convierte rápidamente a glucógeno o a metabolitos. El HCO3−
está presente en ambos compartimentos, pero su concentración
en el LEC es tres veces mayor que en el LIC. La urea es el único
entre los principales solutos naturales que difunde libremente a
través de la mayoría de las membranas celulares4; por tanto, está
presente en concentraciones parecidas en la práctica totalidad
de los líquidos corporales, salvo en la médula renal, en la que
está concentrada gracias a transportadores de la urea (v. cap. 10).
A pesar de las grandes diferencias en las composiciones de los
solutos, tanto el LIC como el LEC tienen una presión osmótica
equivalente5, la cual depende de la concentración total de todos
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 461
los solutos en cada uno de los compartimentos, ya que la mayor
parte de las membranas biológicas son semipermeables (es decir,
permeables para el agua, pero no para los solutos acuosos). De
este modo, el agua fluirá a través de las membranas hacia el
compartimento que tenga una concentración de solutos mayor
hasta que se alcance el estado de equilibrio y se igualen las pre-
siones osmóticas a ambos lados de la membrana celular6. Una
consecuencia importante de esta ley termodinámica es que el
volumen de distribución del Na+ y el K+ es en realidad el ACT,
en lugar de ser solamente el volumen del LEC y del LIC, respec-
tivamente7. Por ejemplo, un incremento en la concentración de
sodio ([Na+]) del LEC provocará que el agua se desplace desde
el LIC hasta el LEC hasta que se igualen las presiones osmóticas
en ambos líquidos, distribuyendo de ese modo eficazmente el
Na+ a través del agua extracelular e intracelular.
La osmolalidad se define como la concentración de todos los
solutos en un peso concreto de líquido. La concentración total
de solutos de un líquido puede determinarse y expresarse de
varias formas. El método más frecuente consiste en medir su
punto de congelación o la presión de vapor, ya que son propie-
dades coligativas del número de partículas de solutos libres en un
volumen de líquido8. El resultado se expresa respecto a una solu-
ción estándar de una concentración conocida usando unidades
de osmolalidad (miliosmoles de soluto por kilogramo de agua,
mOsm/kg H2O) o de osmolaridad (miliosmoles de soluto por
litro de agua, mOsm/l H2O). La osmolalidad plasmática (Posm)
puede medirse directamente, tal y como acabamos de describir,
o bien se puede calcular sumando las concentraciones de los
principales solutos presentes en el plasma:
Posm (mOsm/kg H 2 O) = 2 × plasma [Na + ](mEq/l)
+ glucosa (mg/dl)/18
+ BUN(mg/dl)/2,8
Con ambos métodos se obtienen resultados comparables en
la mayoría de las condiciones (el valor obtenido aplicando esta
fórmula está generalmente dentro del margen del 1% al 2% del
obtenido mediante osmometría directa), ya que sencillamente
duplicará la [Na+] plasmática, puesto que el sodio y sus aniones
acompañantes son los solutos predominantes en el plasma. Sin
embargo, la osmolalidad total del plasma no siempre equivale
a la osmolalidad efectiva, conocida a menudo como tonicidad
del plasma, ya que esta última depende de las propiedades de
permeabilidad relativas para los solutos de las membranas que
separan a los dos compartimentos. Los solutos que son imper-
meables a las membranas celulares (p. ej., Na+, manitol) quedan
restringidos al compartimento del LEC. Son solutos eficaces, ya
que generan gradientes de presión a través de las membranas
celulares, condicionando el movimiento de agua desde el com-
partimento del LIC al del LEC. Los solutos que son permeables
a las membranas celulares (p. ej., urea, etanol, metanol) son
ineficaces, ya que no crean gradientes de presión osmóticos
a través de las membranas celulares, y por tanto no se asocian a
tales desplazamientos de agua9. La glucosa es un soluto singular,
ya que a concentraciones plasmáticas fisiológicas normales es
captada por las células mediante mecanismos de transporte
activo, y por tanto actúa como un soluto ineficaz, pero cuando
está alterada la captación celular (p. ej., déficit de insulina) se
convierte en un soluto extracelular eficaz10.
La importancia de la distinción entre osmolalidad total y efec-
tiva es que únicamente los solutos eficaces en el plasma determi-
narán la presencia de una hiperosmolalidad o una hipoosmolali-
dad clínicamente significativas. Un ejemplo de esto es la uremia;
un paciente con una concentración de urea nitrogenada (BUN)
que haya aumentado en 56 mg/dl tendrá una elevación corres-
pondiente de 20 mOsm/kg H2O de la osmolalidad plasmática,
462 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
pero la osmolalidad efectiva se mantendrá normal, ya que el
aumento de urea se distribuye proporcionalmente a través del
LEC y el LIC. Por el contrario, un paciente cuya [Na+] plasmática
haya aumentado en 10 mEq/l tendrá también una elevación
de 20 mOsm/kg H2O de la osmolalidad plasmática, ya que el
incremento del catión debe equilibrarse con un incremento
equivalente en los aniones plasmáticos. Sin embargo, la osmo-
lalidad efectiva también se elevará en este caso en 20 mOsm/kg
H2O, ya que el Na+ y los aniones acompañantes quedarán res-
tringidos en su mayor parte al LEC debido a la impermeabilidad
relativa de las membranas celulares al Na+ y a otros iones. Así
pues, a diferencia de las elevaciones del sodio, las elevaciones de
solutos como la urea no provocarán deshidratación celular, y en
consecuencia, no activarán los mecanismos que defienden la
homeostasis de los líquidos corporales mediante el incremento
de los depósitos corporales de agua.
Tanto el agua como los solutos del cuerpo están en un estado
de intercambio continuo con el entorno. La magnitud de este
recambio es sumamente variable y depende de factores físicos,
sociales y ambientales, pero en los adultos sanos supone por
término medio entre un 5% y un 10% del contenido corporal
total cada día. Para la mayoría, la ingesta diaria de agua y elec-
trolitos no está determinada por las necesidades fisiológicas,
sino que depende más de las preferencias dietéticas y de las
influencias culturales. Los adultos sanos ingieren diariamente
por término medio de 2 a 3 litros de líquidos, aunque con una
variación considerable; aproximadamente un tercio de esta
ingesta procede de los alimentos o del metabolismo de las grasas,
y el resto de la ingesta discrecional de líquidos. Igualmente, de
los 1.000 mOsm de solutos que se ingieren o que se generan
cada día en el metabolismo de los nutrientes, prácticamente
el 40% son intrínsecos de los alimentos, otro 35% se añade al
alimento en forma de conservantes o condimentos, y el res-
to es fundamentalmente urea. Al contrario del carácter en su
mayor parte no regulado de las ingestas basales, la excreción
urinaria de agua y de solutos está intensamente regulada para
preservar la homeostasis de líquidos del organismo. Así pues,
en circunstancias normales, la práctica totalidad del Na+, el
Cl− y el K+ ingeridos, así como la urea ingerida y generada en
el metabolismo, es excretada por la orina bajo el control de
mecanismos reguladores específicos. Otros solutos ingeridos,
como los minerales divalentes, se excretan principalmente por
el aparato gastrointestinal. La excreción urinaria de agua tam-
bién está regulada estrechamente por la secreción y los efectos
renales de la arginina vasopresina (AVP; vasopresina, hormona
antidiurética), comentada con más detalle en los capítulos 10
y 11 y en el apartado siguiente («Metabolismo del agua»).
METABOLISMO DEL AGUA
El metabolismo del agua es responsable del balance entre la
ingesta y la excreción de agua. Cada lado de esta ecuación de
balance consta de un componente regulado y otro no regulado, y
la magnitud de cada uno puede variar notablemente en las dife-
rentes condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. El componente
no regulado de la ingesta de agua consta del contenido de agua
intrínseco de los alimentos ingeridos, del consumo de bebidas,
principalmente por su buen sabor o por los efectos secundarios
deseados (p. ej., cafeína), o por motivos sociales o de hábitos
(p. ej., bebidas alcohólicas), mientras que el componente regu-
lado de la ingesta de agua consta de los líquidos consumidos en
respuesta a la sensación de sed percibida. Estudios en individuos
de mediana edad han demostrado una ingesta media de 2,1 li­
tros de líquidos al día, y los análisis de los líquidos consumidos han
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señalado que la mayor parte de estos viene determinada por
influencias, como la ingesta de líquidos asociada a las comidas,
por el sabor o por factores psicosociales, más que por una sed
verdadera11.
El componente no regulado de la excreción de agua se pro-
duce por pérdidas de agua desde una amplia gama de fuentes
(p. ej., pérdidas cutáneas por sudoración, pérdidas evaporadas
en el aire espirado, pérdidas gastrointestinales), así como por
la cantidad obligada de agua que deben excretar los riñones
para eliminar los solutos generados por el metabolismo corpo-
ral, mientras que el componente regulado de la excreción de
agua consta de la excreción renal del exceso de agua libre por
encima de la cantidad obligatoria necesaria para excretar a los
solutos metabólicos. A diferencia de los solutos, una proporción
relativamente grande de agua corporal es excretada por evapo-
ración desde la piel y los pulmones. Esta cantidad es sumamente
variable y depende de numerosos factores, como la vestimenta,
la humedad, la temperatura y el ejercicio12. En condiciones de
interior sedentarias y con una temperatura controlada normal
en la vida urbana moderna, las pérdidas diarias insensibles de
agua son mínimas, en torno a 8 a 10 ml/kg de peso corporal
(PC; ≈0,5 a 0,7 l para un hombre o una mujer de unos 70 kg). Sin
embargo, las pérdidas insensibles pueden duplicarse (20 ml/kg
de PC) aumentando simplemente la actividad y la temperatura,
y si la temperatura ambiente o la actividad aumentan aún más,
como por ejemplo en entornos áridos, el ritmo de las pérdidas
insensibles puede aproximarse incluso al ritmo de excreción de
agua libre por parte de los riñones12. Así pues, en términos cuan-
titativos, las pérdidas insensibles y los factores que las modifican
pueden tener la misma importancia potencial de actuación sobre
la homeostasis de los líquidos corporales que la diuresis regulada.
Otro determinante importante de la pérdida de agua no regu-
lada es el ritmo de excreción de solutos por la orina, el cual no
puede ser reducido por debajo de un nivel mínimo obligatorio
necesario para excretar la carga de solutos. El volumen de ori­
na necesario no solo depende de la carga de solutos, sino también
del grado de antidiuresis. Para un nivel basal habitual de concen-
tración urinaria (osmolalidad de la orina = 600 mOsm/kg H2O) y
una carga de solutos típica de 900 a 1.200 mOsm/día, un adulto
de 70 kilos necesitaría eliminar un volumen de orina total de 1,5 a
2 litros (21 a 29 ml/kg de PC) para excretar la carga de soluto. Sin
embargo, bajo condiciones de antidiuresis máxima (osmolalidad
de la orina = 1.200 mOsm/kg H2O), la misma carga absoluta
requeriría una diuresis obligatoria mínima de 0,75 a 1 litro/día,
y al contrario, una disminución en la concentración de la orina
hasta valores mínimos (osmolalidad de la orina = 60 mOsm/kg
H2O) obligaría a un volumen de orina proporcionalmente mayor,
de 15 a 20 litros/día, para excretar la misma carga de solutos.
Esta descripción hace hincapié en que la ingesta y la excreción
de agua tienen componentes no regulados sustanciales que pue-
den variar notablemente como consecuencia de factores que no
guardan relación con el mantenimiento de la homeostasis de los
líquidos corporales. En efecto, los componentes regulados del
metabolismo del agua son aquellos que actúan para mantener la
homeostasis de los líquidos corporales compensando cualquier
perturbación derivada de pérdidas o ganancias de agua no regula-
das. En este marco, los principales mecanismos responsables de la
regulación del metabolismo del agua son la secreción hipofisaria
y los efectos reales de la vasopresina y la sed, y cada uno de ellos
lo comentaremos con más detalle en los apartados siguientes.
SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE LA VASOPRESINA
El determinante principal de la excreción de agua libre en los
animales y los seres humanos es la regulación de la excreción

urinaria de agua por los valores circulantes de AVP en el plas-
ma. Los efectos renales de la AVP se comentan extensamente
en los capítulos 10 y 11. En este capítulo nos centraremos en la
regulación de la síntesis y la secreción de AVP.
ESTRUCTURA Y SÍNTESIS
Antes de que la AVP fuese caracterizada bioquímicamente, los
primeros estudios utilizaban el término general hormona antidiu-
rética (ADH) para describir a esta sustancia. Ahora que sabemos
que la AVP es la única sustancia antidiurética de origen natural,
es más apropiado referirse ella por su designación hormonal
correcta. La AVP es un péptido de nueve aminoácidos que se
sintetiza en el hipotálamo. Consta de una estructura de seis ami-
noácidos en forma de anillo formada por un enlace disulfuro,
con una cola de tres aminoácidos, en cuyo extremo se convierte
en amida el grupo carboxilo terminal. La sustitución de lisina
por arginina en la posición 8 da lugar a la lisina-vasopresina, la
hormona antidiurética presente en los cerdos y en otros miem-
bros del suborden Suina. La sustitución de la isoleucina por
fenilalanina en la posición 3, y de la leucina por arginina en la
posición 8, da lugar a la oxitocina (OT), una hormona presente
en todos los mamíferos y en numerosas especies de submamífe-
ros13. La OT posee una actividad antidiurética débil14, pero es un
constrictor potente del músculo liso en las glándulas mamarias
y en el útero. Como implican sus nombres, la arginina y la lisina
vasopresina también ocasionan constricción de los vasos sanguí-
neos, que fue la propiedad que condujo a su descubrimiento
inicial a finales del siglo xix15, pero este efecto presor solo
ocurre a concentraciones mucho más altas de las requeridas
para producir antidiuresis. Probablemente esto tenga muy poca
importancia fisiológica o patológica en los seres humanos, salvo
en situaciones de hipotensión e hipovolemia intensas, en las
que actuará para suplementar las acciones vasoconstrictoras de
la angiotensina II (Ang II) y al sistema nervioso simpático16. Las
numerosas acciones de la AVP están mediadas por diferentes
receptores acoplados a proteína G, denominados V1a, V1b y V217
(v. cap. 11).
La AVP y la OT son producidas por la neurohipófisis, deno-
minada a menudo hipófisis posterior, ya que el lóbulo neuronal
se sitúa central y posterior con respecto a la adenohipófisis,
o hipófisis anterior, localizada en la silla turca. Sin embargo,
es importante comprender que la hipófisis posterior consta
solamente de los axones distales de las neuronas magnocelulares
que componen la neurohipófisis. Los cuerpos celulares de estos
axones se localizan en células nerviosas especializadas (magno-
celulares) situadas en dos áreas discretas del hipotálamo, el par
de núcleos supraópticos (NSO) y los núcleos paraventriculares
(NPV; fig. 16.2). En los adultos, la hipófisis posterior está conec-
tada al cerebro mediante un tallo corto a través del diafragma de
la silla. La vascularización de la neurohipófisis procede de ramas
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de las arterias hipofisarias superior e inferior, que se originan a
partir de la porción intracavernosa y comunicante posterior de
la arteria carótida interna. En la hipófisis posterior, las arteriolas
se fraccionan en entramados de capilares localizados que drenan
directamente en la vena yugular a través de los senos venosos
de la silla, el cavernoso y el lateral. Muchas de las neuronas
neurosecretoras que finalizan más alto en el infundíbulo y en la
eminencia media se originan en las neuronas parvocelulares de
los NPV; desde un punto de vista funcional, difieren de las neu-
ronas magnocelulares que finalizan en la hipófisis posterior, ya
que fundamentalmente potencian la secreción de corticotropina
(ACTH) desde la hipófisis anterior. Las neuronas que contienen
AVP también se proyectan desde las neuronas parvocelulares
de los NPV hasta otras regiones del cerebro, como el sistema
límbico, el núcleo del tracto solitario y la materia gris lateral
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 463
de la médula espinal. Aún se está estudiando la totalidad de las
funciones de estas proyecciones extrahipofisarias.
Los genes que codifican a los precursores de la AVP y la OT
están muy cerca unos de otros en el cromosoma 20, pero se
expresan en poblaciones de neuronas neurohipofisarias mutua-
mente excluyentes18. El gen de la AVP consta aproximadamente
de 2.000 pares de bases y contiene tres exones separados por
dos secuencias intercaladas (fig. 16.3). Cada exón codifica a
uno de los tres dominios funcionales de la preprohormona,
aunque porciones pequeñas de secuencias de la neurofisina
no conservadas se localizan en el primer y en el tercer exón
que codifica a la AVP y a la glucoproteína carboxiterminal,
denominada copeptina, respectivamente. La región flanquean­
te 5′no traducida, que regula la expresión del gen, muestra una
homología de secuencia extensa entre varias especies, pero
difiere notablemente de la del gen para la OT, íntimamente
relacionado. Esta región promotora del gen de la AVP en la rata
contiene varios elementos supuestamente reguladores, como un
elemento de respuesta a los glucocorticoides, el elemento de
respuesta al monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), y cuatro
lugares de unión de la proteína 2 activadora (AP-2)19. En estu-
dios experimentales se ha sugerido que las secuencias de ADN
entre los genes de la AVP y la OT, la región intergénica, pueden
contener zonas cruciales para la expresión celular específica de
estas dos hormonas20.
El gen para la AVP también se expresa en otra serie de neu-
ronas, como las neuronas parvocelulares de los NPV y los NSO,
aunque sin limitarse a ellas. Los genes para la AVP y la OT tam-
bién se expresan en varios tejidos periféricos, como la médula
suprarrenal, los ovarios, los testículos, el timo y ciertos ganglios
sensitivos21. Sin embargo, el ARNm de la AVP en estos tejidos
parece ser más corto (620 bases) que su homólogo hipotalámico
(720 bases), debido aparentemente a diferencias específicas del
tejido en la longitud de las colas poli-A. Más importante aún es
el hecho de que los valores de AVP en los tejidos periféricos
normalmente son dos o tres órdenes de magnitud menores que
en la neurohipófisis, lo cual sugiere que la AVP en estos tejidos
probablemente ejerza funciones paracrinas, más que endocrinas.
Esto concuerda con la observación de que la destrucción de
la neurohipófisis elimina esencialmente a la AVP del plasma,
a pesar de la presencia de este gran número de localizaciones
periféricas para la síntesis de AVP.
La secreción de AVP, y de sus fragmentos peptídicos asocia-
dos, neurofisina y copeptina, ocurre mediante un proceso de
exocitosis dependiente del calcio, parecido al descrito para otros
sistemas neurosecretores. La secreción se desencadena por la
propagación de un impulso eléctrico a lo largo del axón que
provoca la despolarización de la membrana celular, el flujo de
entrada de Ca2+, la fusión de gránulos secretores con la mem-
brana celular y la extrusión de su contenido. Esta visión está
avalada por la observación de que la AVP, la neurofisina y la
glucoproteína copeptina son liberadas simultáneamente por
numerosos estímulos22. Sin embargo, al pH fisiológico de plasma,
la AVP y la OT no se unen a sus neurofisinas respectivas de modo
que, tras la secreción, cada péptido circula independientemente
en la sangre23.
Los estímulos para la secreción de AVP u OT también esti-
mulan la transcripción y aumentan el contenido de ARNm de
ambas prohormonas en las neuronas magnocelulares. Esto se ha
documentado bien en ratas, en las que la deshidratación estimula
la secreción de AVP, acelera la transcripción y aumenta los niveles
de ARNm de la AVP (y de la OT)24,25, y la hipoosmolalidad que
inhibe la secreción de AVP y produce un descenso en el conte-
nido de ARNm de la AVP26. Estos y otros estudios han señalado
que el control principal de la síntesis de AVP probablemente
resida a nivel de la transcripción27.
464 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales

Figura 16.2  Resumen de las principales vías del hipotálamo anterior que actúan de mediadoras en la secreción de arginina-vasopresina (AVP)
y oxitocina (OT). El órgano vascular de la lamina terminalis (OVLT) es especialmente sensible a la hiperosmolalidad. La hiperosmolalidad activa
también a otras neuronas en el hipotálamo anterior, como las del órgano subfornical (OSF) y las del núcleo preóptico medio (MnPO), y a las neuronas
magnocelulares, cuya sensibilidad osmótica es intrínseca. La angiotensina II (Ang II) circulante activa a neuronas del OSF, un lugar especial de
la acción de la Ang II, así como a células distribuidas por la totalidad de la lámina terminal y el MnPO. En respuesta a la hiperosmolalidad o a
la Ang II, las proyecciones desde el OSF y el OVLT hasta el MnPO activan a interneuronas excitadoras e inhibidoras que se proyectan hasta el
núcleo supraóptico (NSO) y el núcleo paraventricular (NPV) para modular las aferencias a estas zonas desde los órganos circunventriculares. La
colecistocinina (CCK) actúa fundamentalmente sobre las aferencias vagales gástricas que finalizan en el núcleo del tracto solitario (NTS), pero
a dosis más altas, también puede actuar sobre el área postrema (AP). Aunque las neuronas son activadas aparentemente en la médula ven-
trolateral (MVL) y el NTS, la mayor parte de la secreción neurohipofisaria parece estar estimulada por proyecciones monosinápticas desde las
células A2-C2, y posiblemente también desde las células no catecolaminérgicas de somatostatina-inhibina B del NTS. Los estímulos mediados
por barorreceptores, como la hipovolemia o la hipotensión, son más complejos. La proyección más importante a las neuronas magnocelulares de
AVP parece surgir desde las células A1 de la MVL, que se activan mediante interneuronas excitadoras procedentes del NTS. Otras zonas, como
el núcleo parabraquial (NPB), pueden contribuir con proyecciones multisinápticas. Los pares craneales IX y X, que finalizan en el NTS, también
contribuyen con aferencias a las neuronas magnocelulares de AVP. No está claro si la secreción de oxitocina mediada por los barorreceptores se
debe a proyecciones desde neuronas de la MVL o desde neuronas del NTS. CA, comisura anterior; HPA, hipófisis anterior; QO, quiasma óptico.
(De Stricker EM, Verbalis JG: Water intake and body fluids. En Squire LR, Bloom FE, McConnell SK, et al, editores: Fundamental neuroscience, San
Diego, 2003, Academic Press, pp 1011-1029.)

La antidiuresis se produce mediante la interacción de la hormo-
na circulante con los receptores V2 de la AVP en el riñón, lo cual
aumenta la permeabilidad al agua del conducto colector por la
inserción del canal de agua acuaporina 2 (AQP2) en las membranas
apicales de las células principales de túbulo colector (v. cap. 10).
La importancia de la AVP para el mantenimiento del equilibrio
acuoso está subrayada por el hecho de que los depósitos hipofisarios
normales de esta hormona son muy grandes, lo que permite el
suministro de la hormona durante más de una semana para lograr
una antidiuresis máxima ante condiciones de una deshidratación
mantenida27. Por tanto, para comprender el metabolismo del agua
es esencial conocer las diferentes condiciones que estimulan la
liberación de AVP desde la hipófisis en los seres humanos.
REGULACIÓN OSMÓTICA
La secreción de AVP está influenciada por numerosos estímulos
diferentes, pero desde los estudios pioneros de la secreción
de ADH realizados por Ernest Basil Verney, ha quedado claro
que el estímulo más importante en condiciones fisiológicas es
la presión osmótica del plasma. Gracias a los avances logrados
mediante radioinmunoanálisis para la AVP, se ha demostrado la
sensibilidad singular de esta hormona a cambios pequeños en la
osmolalidad, así como la sensibilidad correspondiente del riñón
a cambios pequeños en los valores plasmáticos de AVP. Si bien
se ha comprobado que las propias neuronas magnocelulares
poseen propiedades osmorreceptoras intrínsecas 28, la inves-
tigación realizada durante las últimas décadas ha demostrado
claramente que las células osmorreceptoras más sensibles que
pueden percibir cambios pequeños en la osmolalidad del plas-
ma, y traducir dichos cambios a la secreción de AVP, se localizan
en la parte anterior del hipotálamo, probablemente en el órgano
circunventricular, o próximo a él, y que recibe el nombre de
organum vasculosum de la lamina terminalis (OVLT; v. fig. 16.2)29.
Quizás la prueba más sólida acerca de la localización de los
osmorreceptores primarios en esta zona del cerebro sea la gran

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 CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 465

Figura 16.3  Gen de la arginina-vasopresina (AVP) y sus productos proteicos. Los tres exones codifican a una prohormona de 145 aminoácidos
con péptido de señalización en el grupo NH2-terminal. La prohormona se empaqueta en gránulos neurosecretores de las neuronas magnocelulares.
Durante el transporte axonal de los gránulos desde el hipotálamo a la hipófisis posterior, la escisión enzimática de la prohormona genera los
productos finales, la AVP, la neurofisina y una glucoproteína con un grupo COOH-terminal. Cuando la estimulación aferente despolariza las
neuronas que contienen AVP, los tres productos son liberados hacia los capilares de la hipófisis posterior. (Adaptado de Richter D, Schmale H:
The structure of the precursor to arginine vasopressin, a model preprohormone. Prog Brain Res 60:227-233, 1983.)

cantidad de estudios que han demostrado que la destrucción de

esta área altera la secreción de AVP y la sed estimuladas osmótica-
mente, sin afectar a la neurohipófisis o a su respuesta a estímulos
no osmóticos30,31.
Aunque todavía existe cierto debate acerca del patrón exacto
de la secreción de AVP estimulada osmóticamente, la mayoría de
los estudios realizados hasta la fecha han avalado el concepto
de un umbral osmótico discreto, por encima del cual existe una
relación lineal entre la osmolalidad plasmática y los valores de
AVP (fig. 16.4)32. A osmolalidades plasmáticas por debajo de un
cierto umbral se suprime la secreción de AVP hasta valores bajos
o indetectables; por encima de este punto, la secreción de AVP
aumenta linealmente en proporción directa a la osmolalidad
del plasma. La pendiente de la línea de regresión que relaciona
la secreción de AVP con la osmolalidad del plasma puede variar
notablemente de un individuo a otro, en parte por factores gené-
ticos33, pero también debido a otros factores. En general, cada
incremento de 1 mOsm/kg H2O en la osmolalidad plasmática
provoca un aumento en el valor plasmático de AVP, que oscila Figura 16.4  Sensibilidad comparada de la secreción de AVP en res-
entre 0,4 y 1,0 pg/ml. La respuesta renal a la AVP circulante puesta a incrementos en la osmolalidad plasmática frente a descensos
es igualmente lineal, de modo que la concentración urinaria en el volumen sanguíneo o la presión arterial en seres humanos. La
es directamente proporcional a los valores de AVP desde 0,5 a flecha indica las concentraciones plasmáticas bajas de AVP en la
osmolalidad plasmática basal. Obsérvese que la secreción de AVP es
4-5 pg/ml, tras los cuales la osmolalidad urinaria es máxima y ya
mucho más sensible a cambios pequeños en la osmolalidad sanguínea
no puede aumentar más, a pesar de que sigan aumentando los
que a cambios en el volumen o la presión. (Adaptado de Robertson GL:
valores de AVP (fig. 16.5). Así pues, cambios en la osmolalidad
Posterior pituitary. En Felig P, Baxter J, Frohman LA, editores: Endo-
plasmática, incluso de solamente un 1%, son suficientes para crinology and metabolism, New York, 1986, McGraw Hill, pp 338-386.)
causar un incremento significativo en los valores plasmáticos
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de AVP, con incrementos proporcionales en la concentración

de la orina, alcanzándose una antidiuresis máxima después de
incrementos en la osmolalidad plasmática de solamente 5 a
10 mOsm/kg H2O (2% al 4%) por encima del umbral para la
secreción de AVP.
No obstante, incluso este análisis infravalora la sensibilidad
de este sistema para regular la excreción de agua libre. La
osmolalidad urinaria es directamente proporcional a los valores
plasmáticos de AVP, debido al descenso en el flujo de orina
inducido por la AVP, pero el volumen de orina guarda cierta
relación inversa con la osmolalidad de la orina (v. fig. 16.5). Un
incremento en la concentración plasmática de AVP desde 0,5 a
2 pg/ml tiene un efecto relativo mucho mayor para disminuir
el flujo de orina que un aumento subsiguiente en la concen-
tración de AVP desde 2 a 5 pg/ml, magnificando de este modo
los efectos fisiológicos de los cambios pequeños en los valores
plasmáticos de AVP menores. Además, la respuesta rápida de la
secreción de AVP a los cambios de la osmolalidad plasmática,
junto con la semivida breve de la AVP en el plasma humano (10 a
20 minutos), permite que los riñones respondan a cambios en
la osmolalidad plasmática minuto a minuto. El resultado neto es
un sistema osmorregulador sumamente refinado que ajusta con
precisión el ritmo de excreción de agua libre con respecto a la
osmolalidad plasmática del entorno, principalmente mediante
cambios en la secreción de AVP desde la hipófisis.
El punto de ajuste del sistema osmorregulador también varía
de una persona a otra. En adultos sanos, el umbral osmótico
para la secreción de AVP oscila desde 275 a 290 mOsm/kg
H2O (promedio ≈280 a 285 mOsm/kg H2O). Al igual que la

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466 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales

Figura 16.5  Relación de la osmolalidad plasmática, las concentraciones plasmáticas de AVP, la osmolalidad urinaria y el volumen de orina en
seres humanos. El umbral osmótico para la secreción de AVP define el punto en el cual empieza a aumentar la concentración de la orina, pero
el umbral osmótico para la sed es notablemente mayor y se aproxima al punto en el cual ya se ha alcanzado la concentración urinaria máxima.
Obsérvese además que, debido a la relación inversa entre la osmolalidad urinaria y el volumen de orina, los cambios en las concentraciones plas-
máticas de AVP tienen efectos mucho mayores sobre el volumen de orina a concentraciones plasmáticas bajas de AVP que a concentraciones
altas. (Adaptado de Robinson AG: Disorders of antidiuretic hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 14:55-88, 1985.)

sensibilidad, las diferencias individuales en el punto de ajuste
del sistema osmorregulador son relativamente constantes con
el tiempo y parecen estar determinadas genéticamente33. Sin
embargo, numerosos factores pueden alterar la sensibilidad y
el punto de ajuste, o ambos, del sistema osmorregulador para
la secreción de AVP, aparte de las influencias genéticas33. Antes
que nada, entre estas influencias están los cambios agudos en la
presión arterial, el volumen sanguíneo efectivo o ambos (como
se comenta en el apartado siguiente). Se ha visto en múltiples
estudios que el envejecimiento incrementa la sensibilidad del
sistema osmorregulador34,35. Determinados factores metabóli-
cos, como las concentraciones séricas de Ca 2+ y de diferentes
fármacos, también pueden alterar la pendiente de la relación
AVP plasmática-osmolalidad36. Se han observado grados de des-
plazamiento menores de la sensibilidad osmótica y del punto de
ajuste para la secreción de AVP con alteraciones en las hormonas
gonadales. Algunos estudios han demostrado un aumento de
la sensibilidad osmótica en mujeres, particularmente durante
la fase lútea del ciclo menstrual37 y en hombres tratados con
estrógenos38, pero estos efectos eran relativamente menores, y
en otros estudios no se detectaban diferencias significativas en
cuanto al sexo33. El punto de ajuste del sistema osmorregulador
disminuye de una manera más notable y reproducible durante
el embarazo39. Las pruebas realizadas han sugerido la posible
implicación de una hormona placentaria, la relaxina40, en el
reajuste del regulador para la secreción de AVP en el embarazo,
más que la implicación de esteroides gonadales o de la gonado-
tropina coriónica humana. Tanto los cambios en el volumen
como en la osmolalidad se han reproducido mediante la infusión
de relaxina a mujeres vírgenes y a ratas normales, y se antagoni-
zaban en las ratas preñadas mediante la inmunoneutralización
de la relaxina41. Parece que el aumento de producción de óxido
nítrico (NO) por la relaxina aumenta la vasodilatación, y los
estrógenos también incrementan la síntesis de NO42. No resulta
sorprendente que haya múltiples factores que puedan influir
en el punto de ajuste y en la sensibilidad de la secreción de AVP
regulada osmóticamente, ya que la secreción de AVP refleja un
equilibrio de aferencias bimodal, inhibidoras y estimuladoras43, a
partir de numerosas aferencias diferentes hacia la neurohipófisis
(fig. 16.6)44.
Para comprender el mecanismo osmorregulador también
es preciso observar que la secreción de AVP no tiene la misma
sensibilidad para todos los solutos plasmáticos. El sodio y sus
aniones, que normalmente contribuyen a más del 95% de la
presión osmótica del plasma, son los solutos más potentes en
cuanto a capacidad para estimular la secreción de AVP y la sed,

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Figura 16.6  Modelo esquemático del control regulador de la neuro­
hipófisis. La actividad secretora de las neuronas magnocelulares
individuales está determinada por una integración de las actividades
de aferencias excitadoras e inhibidoras osmóticas y no osmóticas.
A esto se le superponen los efectos de hormonas y fármacos, que
pueden actuar a varios niveles para modular la función del sistema.
NPV, núcleo paraventricular; NSO, núcleo supraóptico; NVM, núcleo
ventromedial; OSF, órgano subfornical; OVLT, órgano vascular de
la lamina terminalis. (Adaptado de Verbalis JG: Osmotic inhibition of
neurohypophyseal secretion. Ann N Y Acad Sci 689:227-233, 1983.)
aunque ciertos azúcares, como el manitol y la sacarosa, tienen la
misma eficacia cuando se infunden por vía intravenosa9. Por el
contrario, los incrementos en la osmolalidad plasmática causados
por solutos no eficaces, como la urea y la glucosa, dan lugar a
un incremento escaso o nulo de la concentración plasmática de
AVP en animales o en seres humanos9,45. Estas diferencias en la
respuesta a diversos solutos plasmáticos son independientes de
cualquier influencia no osmótica reconocida, lo cual indica que
forman parte del propio mecanismo osmorregulador. Según los
conceptos vigentes, la neurona osmorreceptora es estimulada
por cambios en su contenido de agua inducidos osmóticamente.
En este caso, la potencia estimuladora de un soluto en concreto
sería una función inversa del ritmo al cual este soluto se desplaza
desde el plasma hacia el interior de la neurona osmorreceptora.
Los solutos que penetran lentamente, o que no lo hacen en
absoluto, crean un gradiente osmótico que provocará un flujo de
salida de agua desde el osmorreceptor, y la contracción resultante
de la neurona osmorreceptora activará un canal no catiónico
inactivado por el estiramiento que inicia la despolarización y la
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descarga de la neurona46. Por el contrario, los solutos que pene-
tran fácilmente en la célula no crearán un gradiente y de esta
manera no ejercerán ningún efecto sobre el contenido de agua y
sobre el volumen celular de los osmorreceptores. Este mecanismo
concuerda con la relación observada entre el efecto de ciertos
solutos como el Na+, el manitol y la glucosa sobre la secreción de
AVP y el ritmo al cual atraviesan la barrera hematoencefálica29.
Muchos neurotransmisores se han implicado como media-
dores de las acciones de los osmorreceptores sobre la neuro­
hipófisis. El núcleo supraóptico presenta una inervación profusa
por múltiples vías, como acetilcolina, catecolaminas, glutamato,
ácido γ-aminobutírico (GABA), histamina, opiáceos, Ang II y
dopamina47. Los estudios realizados han apoyado el papel de
estos mediadores y de otros en la regulación de la secreción de
AVP, al igual que en la secreción local de AVP en el hipotálamo
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 467
desde las dendritas de neuronas secretoras de AVP48. Aunque
aún no está claro cuál de estos mediadores está implicado en el
control fisiológico normal de la secreción de AVP, a la vista de
la probabilidad de que el sistema osmorregulador sea bimodal y
esté integrado por numerosas vías aferentes distintas (v. fig. 16.6),
parece probable que las neuronas magnocelulares de AVP estén
influenciadas por una mezcla sumamente compleja de sistemas
neurotransmisores, en lugar de estarlo solamente por unos pocos.
Un paso crucial de todos los mecanismos activados para lograr
la osmorregulación consiste en conocer con exactitud cómo per-
ciben las células los cambios de volumen. Algunos de los datos
novedosos más emocionantes se han observado en estudios de
osmorreceptores cerebrales29. El mecanismo de detección osmó-
tica celular utilizado por las células del OVLT es un potencial de
receptor despolarizador intrínseco. Este potencial se genera en
estas células a través de un complejo de transducción molecular.
Algunos estudios han sugerido la probable implicación de miem-
bros de los receptores del potencial transitorio de la familia
vanilloide (TRPV, transient receptor potential vanilloid) de las
proteínas de canales catiónicos. Generalmente, estos canales
son activados por el estiramiento de la membrana celular, el cual
dará lugar a una conductancia de cationes no selectiva, con una
preferencia por el Ca2+. Numerosos estudios han caracterizado a
diferentes miembros de la familia TRPV como mecanorrecepto-
res celulares en diferentes tejidos49. Los primeros estudios in vitro
e in vivo de la familia TRPV de proteínas del canal catiónico han
aportado pruebas que apoyan el papel de las proteínas TRPV1,
TRPV2 y TRPV4 en la transducción de estímulos osmóticos en
mamíferos, que son importantes para la detección del volumen
celular50. Además, la variación genética en el gen TRPV4 afecta a
la función del TRPV4 y puede influir en el equilibrio hídrico en
una población amplia51. Se necesitan más estudios para aclarar
con exactitud los detalles relativos a cómo y dónde participan
los diferentes miembros de la familia TRPV de proteínas del
canal catiónico en la osmorregulación en las diferentes especies.
Sin embargo, ya es posible aportar un argumento convincente
acerca de su implicación en la transducción de los estímulos
osmóticos en las células nerviosas en el OVLT y del hipotálamo
circundante que regula la homeostasis osmótica, la cual parece
estar sumamente conservada a lo largo de toda la evolución50.
REGULACIÓN NO OSMÓTICA
Estímulos hemodinámicos
No resulta sorprendente que la hipovolemia sea también un estí-
mulo potente para la secreción de AVP en los seres humanos32,52,
ya que una respuesta apropiada a la disminución del volumen
debería incluir una conservación renal de agua. En los seres
humanos y en numerosas especies animales, el descenso brusco
de la presión arterial por cualquier método aumentará las con-
centraciones plasmáticas de AVP en una cantidad que será pro-
porcional al grado de hipotensión alcanzado32,53. Esta relación
entre el estímulo y la respuesta sigue un patrón exponencial,
de manera que reducciones pequeñas en la presión arterial,
del orden del 5% al 10%, suelen tener un efecto escaso sobre
las concentraciones plasmáticas de AVP, mientras que descensos
del 20% al 30% darán lugar a incrementos de la concentración
de AVP mucho mayores que los necesarios para producir una
antidiuresis máxima (v. fig. 16.4). Las respuestas de la AVP a las
reducciones agudas en el volumen sanguíneo parecen ser simila-
res desde el punto de vista cuantitativo y cualitativo a la respuesta
a la presión arterial. En las ratas, la AVP plasmática aumenta
exponencialmente con el grado de hipovolemia. Así pues, un
incremento pequeño en la AVP plasmática puede detectarse
hasta que el volumen sanguíneo disminuye entre un 5% y un 8%;
más allá de este punto, la AVP plasmática aumentará siguiendo
468 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
un ritmo exponencial respecto al grado de hipovolemia, y suele
alcanzar valores 20 a 30 veces mayores de lo normal cuando
el volumen sanguíneo disminuye entre un 20% y un 40% 54,55.
La relación entre el volumen y la AVP no se ha caracterizado
detalladamente en otras especies, pero parece seguir un patrón
similar al de los seres humanos56. Por el contrario, incrementos
agudos en el volumen sanguíneo o en la presión suprimirán la
secreción de AVP. Esta respuesta está peor caracterizada que la
respuesta de la hipotensión o la de la hipovolemia, pero parece
tener una relación cuantitativa similar (es decir, se necesitan
cambios relativamente grandes, de entre el 10% y el 15%, para
modificar apreciablemente la secreción de la hormona)57.
El efecto mínimo o ausente que ejercen los cambios pequeños
en el volumen sanguíneo y en la presión sobre la secreción de AVP
contrastan notablemente con la extraordinaria sensibilidad del
sistema osmorregulador (v. fig. 16.4). El reconocimiento de esta
diferencia es esencial para comprender la contribución relativa de
cada sistema al control de la secreción de AVP en situaciones fisio-
lógicas y patológicas. Como las variaciones diarias del contenido de
agua corporal total rara vez exceden del 2% al 3%, su efecto sobre
la secreción de AVP debe estar mediado en gran parte, cuando
no exclusivamente, por el sistema osmorregulador. No obstante,
cambios modestos del volumen sanguíneo y la presión influyen
indirectamente sobre la secreción de AVP, aunque por sí mismos
son estímulos débiles. Esto ocurre debido a un desplazamiento de
la sensibilidad de la secreción de AVP a los estímulos osmóticos, de
modo que un incremento concreto en la osmolalidad provocará
una secreción mayor de AVP durante las situaciones de hipovole-
mia que durante los estados normovolémicos (fig. 16.7)58,59. En pre-
sencia de un estímulo hemodinámico negativo, la concentración
plasmática de AVP sigue respondiendo adecuadamente a cambios
Figura 16.7  La relación entre la osmolalidad del plasma y la concen-
tración de AVP en el plasma está modulada por el volumen sanguíneo y
la presión arterial. La línea señalada como N muestra la concentración
plasmática de AVP en un intervalo de osmolalidad plasmática en un
adulto con un volumen intravascular normal (normovolémico) y una
presión arterial normal (normotenso). Las líneas a la izquierda de
la N muestran la relación entre la concentración plasmática de AVP y la
osmolalidad del plasma en adultos cuyo volumen intravascular bajo
(hipovolemia) o su presión arterial baja (hipotensión) son del 10%, el
15% y el 20% por debajo de lo normal. Las líneas a la derecha de
la N indican volúmenes y presiones arteriales un 10%, un 15% y un 20%
por encima de lo normal. Obsérvese que las influencias hemodinámicas
no alteran la osmorregulación de la AVP, sino que elevan o descienden
el punto de ajuste, y posiblemente la sensibilidad, de la secreción de
AVP en proporción a la magnitud del cambio en el volumen sanguíneo
o la presión arterial. (Adaptado de Robertson GL, Athar S, Shelton RL:
Osmotic control of vasopressin function. En Andreoli TE, Grantham JJ,
Rector FC Jr, editores: Disturbances in body fluid osmolality, Bethesda, Md,
1977, American Physiological Society, pp 125.)
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pequeños en la osmolalidad plasmática, y todavía puede suprimirse
por completo si la osmolalidad disminuye por debajo del nuevo
punto de ajuste (menor). La retención de la función umbral es
un aspecto crucial de la interacción, ya que garantiza que no se
ha perdido la capacidad para regular la osmolalidad del cuerpo,
incluso en presencia de una hipovolemia o una hipotensión signi-
ficativas. Consecuentemente, sería razonable concluir que el efecto
más importante de los grados moderados de hipovolemia sobre la
secreción de AVP y en la sed consiste en modular la ganancia de
respuestas osmorreguladoras, con efectos directos sobre la sed y
la secreción de AVP que aparecen solamente durante los grados
de hipovolemia más intensos (p. ej., reducción >10% al 20% en
la presión arterial o el volumen).
Estas influencias hemodinámicas sobre la secreción de AVP
están mediadas, al menos en parte, por vías nerviosas que se
originan en receptores sensibles al estiramiento y denominados
normalmente barorreceptores, situados en las aurículas cardíacas,
en la aorta y en el seno carotídeo (v. fig. 16.2; revisados en detalle
en el capítulo 15). Las fibras nerviosas aferentes procedentes
de estos receptores ascienden a través de los nervios vago y
glosofaríngeo hasta los núcleos del tracto solitario (NTS) en el
tronco encefálico60. A continuación se proyectan una variedad
de vías postsinápticas desde el NTS, directa e indirectamente
a través de la médula ventrolateral y el núcleo parabraquial
lateral, hasta los NPV y los NSO en el hipotálamo61. Los primeros
estudios sugerían que las aferencias procedentes de estas vías
eran predominantemente inhibidoras en condiciones basales, ya
que su interrupción brusca daba lugar a aumentos importantes
en la concentración plasmática de AVP, así como de la presión
arterial62. Sin embargo, al igual que sucede para la mayoría de
los sistemas nerviosos, incluyendo la neurohipófisis, la inervación
es compleja y consta de aferencias excitadoras e inhibidoras. En
consecuencia, se han observado efectos diferentes bajo condi-
ciones experimentales distintas.
El mecanismo barorreceptor parece actuar también como
intermediario en una amplia gama de efectos farmacológicos y
patológicos sobre la secreción de AVP (tabla 16.1). Entre estos
están los diuréticos, la isoprenalina, la nicotina, las prostaglan-
dinas, el nitroprusiato, el trimetafán, la histamina, la morfina y
la bradicinina, y todos estimulan a la AVP, al menos en parte,
disminuyendo el volumen sanguíneo o la presión arterial52, mien-
tras que la noradrenalina suprime a la AVP elevando la presión
arterial63. Además, la postura en bipedestación, la hiponatremia,
la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis y la nefrosis proba-
blemente estimulen la secreción de AVP al disminuir el volumen
sanguíneo circulante efectivo64,65. La hipotensión ortostática sin-
tomática, las reacciones vasovagales y otras variedades de síncope
estimulan la secreción de AVP de una forma más notable a través
de descensos mayores y más agudos de la presión arterial, con la
excepción de la hipotensión ortostática asociada a la pérdida de
la función barorreguladora aferente66. Prácticamente cualquier
hormona, fármaco o patología que afecte al volumen sanguíneo
o a la presión influirá también sobre la secreción de AVP, pero en
la mayoría de los casos, el grado de cambio de la presión arterial
o del volumen es modesto y dará lugar a un desplazamiento
del punto de ajuste y de la sensibilidad de la respuesta osmo-
rreguladora, o de ambas, más que a una estimulación notable
de la secreción de AVP (v. fig. 16.7).
Ingesta de líquidos
Otros sensores nerviosos periféricos diferentes de los barorre-
ceptores también pueden afectar a la secreción de AVP. En los
seres humanos, al igual que en los perros, la ingesta de líquidos
disminuye las concentraciones plasmáticas de AVP antes de que
se produzca un descenso apreciable en la osmolalidad plasmática
o en la [Na+] sérica. Esta es claramente una respuesta al acto de
 CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 469

beber propiamente dicho, ya que ocurre independientemente Náuseas

de la composición del líquido ingerido67,68, aunque pueda estar Del resto de estímulos no osmóticos para la secreción de
influenciada por la temperatura del líquido, ya que el grado de AVP en los seres humanos, parece que las náuseas son el más
supresión parece ser mayor en respuesta a líquidos más fríos69. notorio. La sensación nauseosa, con o sin vómitos, constituye
Las vías responsables de este efecto no se han delimitado, pero el estímulo más potente conocido para la secreción de AVP
probablemente incluyan aferencias sensitivas originadas en en los seres humanos. Aunque incrementos del 20% en la
la orofaringe y transmitidas centralmente a través del nervio osmolalidad elevarán normalmente las concentraciones plas-
glosofaríngeo. máticas de AVP hasta el rango de 5 a 20 pg/ml, y descensos
del 20% en la presión arterial lo harán hasta valores de 10 a
100 pg/ml, se ha descrito que las náuseas provocan elevaciones
Tabla 16.1 Fármacos y hormonas que afectan de la AVP por encima de 200 a 400 pg/ml70. La vía que actúa
a la secreción de vasopresina como mediadora de este efecto se ha cartografiado en estudios
en animales en la zona quimiorreceptora situada en el área
Estimuladoras Inhibidoras postrema del tronco encefálico (v. fig. 16.2). Puede activarse
por una serie de fármacos y situaciones, como apomorfina,
Acetilcolina Noradrenalina morfina, nicotina, alcohol y cinetosis. Su efecto sobre la AVP es
Nicotina Flufenazina instantáneo y sumamente potente (fig. 16.8), incluso aunque
Apomorfina Haloperidol las náuseas sean transitorias y no se acompañen de vómitos o
Morfina (dosis altas) Prometazina de cambios en la presión arterial. El tratamiento previo con
Adrenalina Oxilorfano
flufenazina, haloperidol o prometazina a dosis suficientes para
Isoprenalina Butorfanol
prevenir las náuseas abole por completo la respuesta de la AVP.
Histamina Agonistas opiáceos
El efecto inhibidor de estos antagonistas de la dopamina es
Bradicinina Morfina (dosis bajas)
Prostaglandina Etanol
específico para los estímulos eméticos, ya que no altera la res-
β-endorfina Carbamazepina puesta de la AVP a los estímulos osmóticos y hemodinámicos.
Ciclofosfamida i.v. Glucocorticoides La sobrecarga de agua amortigua el efecto de las náuseas sobre
Vincristina Clonidina la liberación de AVP, pero no lo suprime por completo, lo cual
Insulina Muscimol sugiere que las influencias osmóticas y eméticas interaccionan
2-desoxiglucosa Fenciclidina de una forma similar a la de las vías osmóticas y hemodiná-
Angiotensina II Fenitoína micas. Las diferencias entre especies también influyen sobre
Litio los estímulos eméticos. Los perros y los gatos parecen ser más
Factor liberador de corticotropina sensibles que los seres humanos a la estimulación emética
Naloxona de la liberación de AVP, mientras que los roedores tienen
Colecistocinina una respuesta escasa o nula de la AVP, pero liberan grandes
cantidades de OT71.
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Figura 16.8  Efecto de las náuseas sobre la secreción de AVP. Se inyectaba apomorfina (APO) en el punto señalado por la flecha vertical.
Obsérvese que la elevación en la AVP coincidía con la aparición de náuseas y no se asociaba a cambios detectables en la osmolalidad plas-
mática o la presión arterial. ARP, actividad de renina plasmática. (Adaptado de Robertson GL: The regulation of vasopressin function in health and
disease. Recent Prog Horm Res 33:333-385, 1977.)

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470 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
La respuesta emética probablemente actúa como mediadora
de numerosos efectos farmacológicos y patológicos sobre la
secreción de AVP. Aparte de los fármacos y de las situaciones
ya comentadas, puede ser responsable, al menos en parte, del
aumento en la secreción de AVP que se ha observado con las
reacciones vasovagales, la cetoacidosis diabética, la hipoxia aguda
y la cinetosis. Dado que las náuseas y los vómitos son efectos
secundarios frecuentes de numerosos fármacos y enfermedades,
probablemente ocurran también en otras muchas situaciones. Se
desconoce cuál es el motivo para esta estimulación tan intensa
(aunque se ha especulado que la respuesta de la AVP ayuda a
evacuar el contenido del estómago mediante la contracción
del músculo liso gástrico, no es necesaria para que ocurran los
vómitos), pero es responsable de la intensa vasoconstricción que
produce la palidez asociada a menudo a este estado.
Hipoglucemia
La hipoglucemia aguda es un estímulo menos potente, pero
razonablemente consistente, para la secreción de AVP72,73. Se des-
conoce cuál es el receptor y la vía que actúan como mediadoras
de este efecto; sin embargo, parecen ser independientes de otros
estímulos reconocidos, ya que la hipoglucemia estimula la secre-
ción de AVP, incluso en pacientes que han perdido selectivamente
la capacidad para responder a la hiponatremia, la hipotensión o
las náuseas73. El factor que desencadena realmente la liberación
de AVP probablemente sea un déficit intracelular de glucosa o
de ATP, ya que la 2-desoxiglucosa también constituye un estímulo
eficaz74. Por lo general, se necesita un descenso de glucosa mayor
del 20% para aumentar las concentraciones plasmáticas de AVP
de un modo significativo; el ritmo del descenso de la glucemia
probablemente constituya un estímulo crucial, ya que la elevación
de la concentración plasmática de AVP no se mantiene con la
hipoglucemia persistente72. Sin embargo, los estímulos glucopé-
nicos probablemente no tengan importancia en la fisiología o la
patología de la secreción de AVP, ya que probablemente existen
pocos fármacos o situaciones que disminuyan la concentración
de glucosa con la suficiente rapidez para estimular la liberación de
la hormona, y además este efecto es transitorio.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) también se
ha implicado íntimamente en el control de la secreción de la
AVP75. En estudios en animales se ha señalado una dualidad de
lugares de acción. La Ang II transportada por la sangre estimula
la secreción de AVP actuando en el cerebro a nivel del órgano
subfornical circunventricular (SFO)76, una pequeña estructura
localizada en la porción dorsal del tercer ventrículo cerebral
(v. fig. 16.2). Como los órganos circunventriculares carecen de
barrera hematoencefálica, el receptor de la Ang II tipo 1 (AT1R)
del SFO, densamente expresado, puede detectar incrementos
pequeños en las concentraciones sanguíneas de la Ang II77. Las
vías nerviosas desde el SFO hasta los NPV y NSO hipotalámicos
actúan como mediadoras de la secreción de AVP, y también
parece que utilizan a la Ang II como neurotransmisor78. Esto
explicaría el hecho de que la zona más sensible para la secreción
de AVP mediada por la angiotensina y para la sed sea la inyec­
ción intracerebroventricular en el líquido cefalorraquídeo. Otra
prueba que apoya la actuación de la Ang II como neurotransmisor es
que la administración intraventricular de antagonistas del recep-
tor de la angiotensina inhibe la respuesta de la AVP a estímulos
osmóticos y hemodinámicos79. La cantidad de Ang II plasmática
necesaria para estimular la liberación de AVP es bastante alta, lo
que ha condicionado que algunos autores argumenten que este
estímulo solamente está activo en condiciones farmacológicas.
Esto concuerda con las observaciones de que dosis presoras de
Ang II solo aumentan la concentración plasmática de AVP entre
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dos y cuatro veces75 y puede ser responsable de que muchos
investigadores no hayan podido demostrar la estimulación de
la sed mediante la administración de angiotensina exógena.
Sin embargo, este procedimiento puede infravalorar los efectos
fisiológicos de la angiotensina, ya que el aumento de la presión
arterial causado por la Ang II administrada exógenamente
parece amortiguar la sed inducida por la activación de las vías
barorreceptoras inhibidoras80.
Estrés
Durante mucho tiempo se ha pensado que el estrés inespecífico
causado por diversos factores, como el dolor, las emociones o el
ejercicio físico, provoca la secreción de AVP, pero nunca se ha
determinado si dicho efecto está mediado por una vía específica
o si es secundario a la hipotensión o las náuseas que suelen
acompañar a menudo a las reacciones vasovagales inducidas
por el estrés. En ratas81 y en seres humanos82, una amplia gama
de estímulos nocivos capaces de activar al eje hipofisario-supra-
rrenal y al sistema nervioso simpático no estimulan la secreción
de AVP, a menos que también disminuyan la presión arterial o
se modifique el volumen sanguíneo. La notable elevación en
las concentraciones plasmáticas de AVP desencadenadas por
la manipulación de las vísceras abdominales en perros anes-
tesiados se ha atribuido a influencias nociceptivas83, pero en
este contexto no puede descartarse la mediación a través de
vías eméticas. La fiebre inducida por endotoxinas estimula la
secreción de AVP en ratas, y algunos estudios han apoyado la
posible mediación de este efecto por citocinas circulantes, como
la interleucina 1 (IL-1) y la IL-684. La aclaración del posible papel
de las influencias nociceptivas y térmicas sobre la secreción de
AVP es particularmente importante a la vista de la frecuencia
con la que enfermedades dolorosas o febriles se asocian a una
secreción osmóticamente inapropiada de hormona antidiurética.
Hipoxia e hipercapnia
La hipoxia y la hipercapnia aguda también estimulan la secreción
de AVP85,86. Sin embargo, en seres humanos conscientes, el efecto
estimulador de una hipoxia moderada (presión parcial arterial
de oxígeno [Pao2] >35 mmHg) es inconsistente y parece ocu-
rrir fundamentalmente en individuos que desarrollan náuseas
o hipotensión. En perros conscientes, una hipoxia más intensa
(Pao2 <35 mmHg) aumenta de forma consistente la secreción
de AVP sin disminuir la presión arterial87. Estudios en perros
anestesiados han sugerido que la respuesta de la AVP a la hipoxia
aguda depende del grado de hipoxemia alcanzada. A una Pao2 de
35 mmHg o menor, la concentración plasmática de AVP aumenta
notablemente, incluso aunque no haya ningún cambio o aunque
aumente la presión arterial, pero una hipoxia menos grave (Pao2
>40 mmHg) no ejercerá ningún efecto sobre la concentración de
AVP88. Estos resultados indican que probablemente no exista un
umbral hipoxémico para la secreción de AVP, y sugieren que una
hipoxia intensa aislada también podría estimular la secreción de
AVP en los seres humanos. Si esto fuese cierto, podría ser respon-
sable, al menos en parte, de las elevaciones de AVP inapropiadas
desde el punto de vista osmótico, observadas en algunos pacientes
con insuficiencia respiratoria aguda89. En perros conscientes o
anestesiados, la hipercapnia aguda también aumenta la secreción
de AVP, independientemente de la hipoxia o la hipotensión87,88.
No se ha determinado si esta respuesta muestra también las carac-
terísticas de umbral o si depende del grado de hipercapnia, y
tampoco se sabe si la hipercapnia ejerce efectos similares sobre
la secreción de AVP en seres humanos u otros animales. Aún está
por definir el mecanismo por el cual la hipoxia y la hipercapnia
liberan AVP, pero probablemente impliquen a quimiorreceptores
y/o barorreceptores periféricos, ya que la vagotomía cervical
suprime por completo la respuesta a la hipoxia en los perros90.

Fármacos
Como se comentará con mayor detalle en el apartado sobre tras-
tornos clínicos, una amplia gama de fármacos también estimula
la secreción de AVP, como la nicotina (v. tabla 16.1). Los fár-
macos y las hormonas pueden afectar a la secreción de AVP en
numerosas localizaciones. Como ya se ha comentado, numerosos
estimulantes excitadores, como la isoprenalina, la nicotina,
dosis altas de morfina y la colecistocinina, actúan, al menos en
parte, disminuyendo la presión arterial y produciendo náuseas.
Otros, como la sustancia P, las prostaglandinas, las endorfinas
y otros opiáceos, no se han estudiado lo suficiente como para
poder definir su mecanismo de acción, pero pueden actuar por
uno o por ambos mecanismos. Los estímulos inhibidores tienen
igualmente numerosos modos de actuación. Fármacos vaso-
presores, como la norepinefrina, inhiben la secreción de AVP
indirectamente mediante una elevación de la presión arterial.
A dosis bajas, una amplia gama de opiáceos, como morfina,
metencefalina y agonistas k, inhiben la secreción de AVP en
ratas y seres humanos91. Los péptidos opioides endógenos inte-
raccionan con el sistema neurosecretor magnocelular a varios
niveles para inhibir la secreción basal y estimulada de AVP y
oxitocina. Se ha comprobado que la inhibición de la secreción
de la AVP por los opiáceos ocurre en tejido aislado de la hipófisis
posterior, y que la acción de la morfina y de varios agonistas
opiáceos, como butorfanol y oxilorfano, probablemente ocurra
a través de la activación de receptores opiáceos k localizados en
las terminaciones nerviosas de la hipófisis posterior92. El efecto
inhibidor del etanol sobre la secreción de AVP conocido de
sobra, puede estar mediado, al menos en parte, por opiáceos
endógenos, ya que se debe a una elevación del umbral osmótico
para la liberación de AVP93 y puede bloquearse parcialmente
administrando naloxona94. La carbamazepina inhibe la secreción
de AVP al disminuir la sensibilidad del sistema osmorregulador;
este efecto ocurre independientemente de los cambios en el
volumen sanguíneo, la presión arterial y la concentración de
glucosa, o de todos95. Otros fármacos que inhiben la secreción
de AVP son la clonidina, que parece actuar a través de receptores
adrenérgicos centrales y periféricos96, el muscimol97, que actúa
como un antagonista GABA, y la fenciclidina98, que probable-
mente actúa mediante la elevación de la presión arterial. Sin
embargo, a pesar de la importancia de estos estímulos durante
las situaciones patológicas, ninguno de ellos es un determinan­
te significativo de la regulación fisiológica de la secreción de AVP
en los seres humanos.
DISTRIBUCIÓN Y ACLARAMIENTO
La concentración plasmática de AVP está determinada por la
diferencia entre los ritmos de secreción desde la hipófisis poste-
rior y la eliminación de la hormona del compartimento vascular
por el metabolismo y el aclaramiento urinario. En adultos sanos,
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la AVP inyectada por vía intravenosa se distribuye rápidamente
hacia un espacio de un tamaño equivalente al del compartimento
del LEC. Esta fase inicial, o de mezcla, tiene una semivida de 4 a
8 minutos y prácticamente se completa en 10 a 15 minutos.
Esta fase rápida de mezclado va seguida de un segundo declive
más lento, que se corresponde con el aclaramiento metabólico
de la AVP. La mayoría de los estudios de esta fase han señalado
valores medios de 10 a 20 minutos mediante técnicas de esta­
do de equilibrio y no equilibrio32, lo que concuerda con los ritmos
de cambio observados en la osmolalidad de la orina después de la
sobrecarga de agua y la inyección de AVP, lo cual también apoya
una semivida breve99. En mujeres embarazadas prácticamente se
cuadriplica el ritmo de aclaramiento metabólico de la AVP 100,
lo cual adquiere una relevancia significativa en la fisiopatología
de la diabetes insípida gestacional (v. más adelante). Animales de
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 471
menor tamaño, como las ratas, eliminan la AVP más rápidamen­
te que los seres humanos, ya que su gasto cardíaco es relativamente
mayor con respecto a su peso corporal y al área de superficie99.
Aunque numerosos tejidos poseen la capacidad de inactivar a
la AVP, parece que el metabolismo in vivo ocurre en gran medida
en el hígado y el riñón99. Los procesos enzimáticos mediante los
cuales el hígado y el riñón inactivan la AVP suponen una reduc-
ción inicial de los puentes disulfuro, seguida de una escisión
aminopeptidasa del puente entre los residuos de los aminoácidos
1 y 2, y la escisión del residuo carboxi-terminal de glicinamida.
Parte de la AVP es excretada intacta en la orina, si bien no se
ha alcanzado un acuerdo acerca de la cantidad y de los factores
implicados. Por ejemplo, en adultos sanos normohidratados, el
aclaramiento urinario de AVP oscila entre 0,1 y 0,6 ml/kg/min
en condiciones basales, y no se ha comprobado que supere los
2 ml/kg/min, incluso en presencia de una diuresis de solutos32.
Aún no se han definido con certidumbre los mecanismos impli-
cados en la excreción de AVP, pero es probable que la hormona
se filtre en el glomérulo y se reabsorba en cantidades variables
en diferentes localizaciones a lo largo de la nefrona. Este último
proceso podría estar ligado a la reabsorción de Na+ o de otros
solutos en la nefrona proximal, ya que se ha comprobado que
el aclaramiento de la AVP puede variar unas 20 veces y guarda
una relación directa con el aclaramiento de solutos32. Conse-
cuentemente, las determinaciones de la excreción urinaria
de AVP no proporcionan un índice consistentemente fiable de
los cambios en la concentración plasmática de AVP y deberían
interpretarse con precaución cuando la filtración glomerular o
el aclaramiento de solutos sean inconstantes o anormales.
SED
La sed es el mecanismo de defensa del cuerpo para aumen-
tar el consumo de agua en respuesta a un déficit percibido de
líquidos corporales. Puede definirse fácilmente como el deseo
de agua percibido conscientemente. Es preciso distinguir la
sed verdadera de otros determinantes de ingesta de líquidos,
como las preferencias gustativas o dietéticas y las costumbres
sociales, como ya hemos comentado previamente. La sed puede
estimularse en los animales y en los seres humanos mediante
una deshidratación intracelular causada por incrementos en la
osmolalidad eficaz del LEC o mediante una hipovolemia intravas-
cular causada por pérdidas del LEC101,102. Como cabría esperar,
estas son muchas de las variables que provocan la secreción de
AVP. De ellas, la hipertonicidad es claramente la más potente. Al
igual que sucede con la secreción de AVP, pruebas sustanciales
hasta la fecha han apoyado la mediación de la sed osmótica por
parte de osmorreceptores situados en el hipotálamo anterior del
cerebro30,31, mientras que parece que la sed hipovolémica parece
estimularse por la activación de barorreceptores de presión alta
o baja103 y por la Ang II circulante104.
SED OSMÓTICA
En adultos sanos, un incremento en la osmolalidad plasmática
eficaz de solamente un 2% a un 3% por encima de los valores
basales genera un deseo intenso de beber105. Esta respuesta no
depende de cambios en el LEC o en el volumen plasmático, ya
que ocurre de un modo similar si se eleva la osmolalidad plasmá-
tica mediante la infusión de soluciones hipertónicas o mediante
la privación de agua. El valor absoluto de la osmolalidad plas-
mática a la cual una persona desarrolla una urgencia consciente
para buscar y beber agua se denomina umbral de sed osmótico. Varía
de un modo apreciable de un individuo a otro, probablemente
como resultado de factores genéticos33, pero en adultos sanos
su valor promedio es de 295 mOsm/kg H2O. Tiene relevancia
472 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
fisiológica el hecho de que este valor esté situado por encima
del umbral osmótico para la liberación de AVP y se aproxima a
la osmolalidad plasmática a la cual se consigue normalmente la
concentración máxima de orina (v. fig. 16.5).
Las vías cerebrales que actúan como mediadoras de la sed
osmótica aún no se han definido claramente, pero está claro que
para el inicio de la sed se necesitan osmorreceptores localizados
en el hipotálamo anteroventral, en la misma zona en la que están
los osmorreceptores que controlan la secreción osmótica de
AVP30,31. Aún se desconoce si los osmorreceptores para la AVP y
para la sed son las mismas células, o si simplemente están locali-
zadas en la misma área general29. Sin embargo, las propiedades
de los osmorreceptores son muy parecidas. Solutos plasmáticos
ineficaces, como la urea y la glucosa, que tienen un efecto escaso
o nulo sobre la secreción de AVP, son igualmente ineficaces para
estimular la sed, mientras que solutos eficaces, como el NaCl
y el manitol, pueden estimularla9,106. Las sensibilidades de los
osmorreceptores de la sed y de la AVP no pueden compararse
con precisión, pero probablemente sean similares. Así pues, la
intensidad de la sed en los adultos sanos aumenta rápidamente
en proporción directa a la [Na+] sérica o a la osmolalidad plas-
mática, y por lo general se vuelve intolerable a valores de un 3%
a un 5% por encima del valor umbral107. También parece que
el consumo de agua es proporcional a la intensidad de la sed
en los seres humanos y los animales, y en condiciones de esti-
mulación osmótica máxima, puede alcanzar tasas altas de hasta
20 a 25 l/día. La dilución de los líquidos corporales por el agua
ingerida complementa la retención de agua que ocurre durante
la antidiuresis inducida por la AVP, y ambas respuestas ocurren
simultáneamente cuando el agua de bebida está disponible.
Al igual que ocurre con la secreción de AVP, la osmorregu-
lación de la sed parece ser bimodal, ya que un declive modesto
en la osmolalidad plasmática induce una sensación de saciedad
y disminuye la tasa basal de ingesta de líquido espontánea107,108.
Este efecto es suficiente para prevenir una sobrehidratación
hipotónica, incluso cuando se fija la antidiuresis a valores máxi-
mos durante períodos prolongados, lo que sugiere que una
secreción de AVP inapropiada desde el punto de vista osmótico
(síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
[SIADH]) no debería dar lugar al desarrollo de hiponatremia,
a menos que se deteriore el mecanismo de la saciedad o que la
ingesta de líquidos sea inapropiadamente elevada por otro moti-
vo, como los componentes no regulados de la ingesta de líquidos
ya comentados antes108. Al igual que ocurre con la secreción de
la AVP, la sed también puede estar influenciada por receptores
orofaríngeos o digestivos altos que responden ante el acto de
beber propiamente dicho68. Sin embargo, en los seres humanos,
el alivio rápido proporcionado por este mecanismo dura solo
unos pocos minutos y la sed vuelve a reaparecer con rapidez, has-
ta que se absorbe una cantidad suficiente de agua para disminuir
la osmolalidad plasmática hasta la normalidad. Por tanto, aunque
las sensaciones orofaríngeas locales pueden tener una influencia
significativa sobre la sed a corto plazo, son los osmorreceptores
hipotalámicos los que determinan a la larga el volumen de la
ingesta de agua en respuesta a la deshidratación.
SED HIPOVOLÉMICA
Por el contrario, el umbral para generar sed hipovolémica o
extracelular es significativamente mayor en los animales y en los
seres humanos. Estudios en varias especies han demostrado que
se necesitan descensos mantenidos en el volumen plasmático o
en la presión arterial, de al menos el 4% al 8%, y en algunos casos
del 10% al 15%, para estimular la sed de forma consistente109,110.
En los seres humanos no se ha definido con precisión el grado de
hipovolemia o de hipotensión necesarios para producir sed, pero
ha sido difícil demostrar cualquier efecto de una hipovolemia
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leve a moderada para estimularla, independientemente de los
cambios osmóticos que ocurran con la deshidratación. Esta sensi-
bilidad amortiguada a los cambios en el volumen del LEC o de la
presión arterial en los seres humanos probablemente representa
una adaptación que ocurrió como resultado de la adopción de la
postura erguida por parte de los primates, lo que les predispone
a sufrir fluctuaciones más amplias en las presiones arteriales y del
llenado auricular debido al remanso ortostático de la sangre en
la parte inferior del cuerpo. La estimulación de la sed (y de la
secreción de AVP) por estos cambios posturales transitorios en
la presión arterial podrían dar lugar a un exceso de la ingesta de
líquidos y a una antidiuresis inapropiada en situaciones en las que
el volumen del LEC era en realidad normal, pero mal distribuido
transitoriamente. En concordancia con la respuesta amortiguada
a la activación de los barorreceptores, los estudios han demos-
trado también que la infusión sistémica de Ang II hasta valores
farmacológicos es un estímulo mucho menos potente para la sed
en los seres humanos que en los animales111, en los cuales es uno
de los dipsógenos más potentes conocidos. No obstante, esta res-
puesta no está completamente ausente en los seres humanos, tal y
como lo demuestran los raros casos de polidipsia en pacientes con
causas patológicas de hiperreninemia112. Aún no se han definido
por completo las vías por las cuales la hipovolemia o la hipoten-
sión producen sed, pero probablemente impliquen a las mismas
vías barorreceptoras del tronco encefálico que actúan como
mediadoras de los efectos hemodinámicos sobre la secreción
de AVP103, así como una probable contribución derivada de los
valores circulantes de Ang II en algunas especies113.
INTEGRACIÓN DE LA SED
Y LA SECRECIÓN DE VASOPRESINA
Un resumen de lo que se conoce actualmente acerca de la
regulación de la secreción de AVP y la sed en los seres humanos
nos conduce a un sistema refinado, pero relativamente simple,
para mantener el equilibrio del agua. En condiciones fisiológi-
cas normales, la sensibilidad del sistema osmorregulador para
la secreción de AVP es responsable del mantenimiento de la
osmolalidad plasmática dentro de unos límites estrechos con el
fin de ajustar la excreción renal de agua a cambios pequeños
en la osmolalidad. La sed estimulada no supone un mecanis-
mo regulador importante en estas condiciones, y la ingesta de
líquidos no regulada aporta una cantidad de agua que supera a la
«verdaderamente necesaria», la cual es excretada posteriormente
en relación a la secreción de AVP hipofisaria regulada osmótica-
mente. Sin embargo, cuando la ingesta de agua no regulada es
incapaz de aportar adecuadamente las necesidades del cuerpo
en presencia de concentraciones plasmáticas de AVP suficientes
para producir una antidiuresis máxima, la osmolalidad plas-
mática aumenta hasta valores que estimulan la sed (v. fig. 16.5),
y la ingesta de agua aumenta proporcionalmente a la elevación
de la osmolalidad por encima de este umbral para la sed.
En un sistema de este tipo, la sed representa esencialmente
una copia de seguridad que se activa cuando los mecanismos
hipofisarios y renales se muestran insuficientes para mantener
la osmolalidad plasmática dentro de un pequeño porcentaje de
valores basales. Esta disposición tiene la ventaja de liberar a los
seres humanos de episodios de sed frecuentes. Estos precisarían
una diversión de actividades hacia conductas orientadas hacia la
búsqueda de agua cuando el déficit de agua sea lo suficientemen-
te débil para ser compensado mediante la conservación renal de
agua, pero estimularía la ingesta de agua una vez que el déficit
alcanzase valores potencialmente nocivos. La estimulación de
la secreción de AVP a osmolalidades plasmáticas por debajo del
umbral para la sed subjetiva actuará para mantener un exceso
de agua corporal suficiente con el fin de eliminar la necesidad de

beber cuando se produzcan elevaciones leves en la osmolalidad
plasmática. Este sistema de umbrales efectivos diferenciales para
la sed y la secreción de AVP complementa bastante bien a nume-
rosos estudios que han demostrado una ingesta no regulada (o
libre de necesidad) en seres humanos y en animales. La ingesta
de líquidos regulada por la sed se convierte en el mecanismo
de defensa predominante para evitar una deshidratación grave
únicamente cuando este mecanismo se vuelve inadecuado para
mantener la homeostasis de los líquidos corporales.
TRASTORNOS POR INSUFICIENCIA
DE VASOPRESINA O DISMINUCIÓN
DE SU EFECTO
Los trastornos por una cantidad o un efecto insuficiente de la
AVP se asocian a una concentración de orina inadecuada y a un
aumento de la diuresis (poliuria). Si los mecanismos de la sed
están intactos, esto se acompaña de incrementos compensadores
en la ingesta de líquidos (polidipsia) como resultado de un
aumento de la sed para preservar la homeostasis de los líquidos
corporales. El resultado neto es una poliuria y una polidipsia,
preservándose la normalidad de la osmolalidad plasmática y de
las concentraciones séricas de electrolitos. Sin embargo, si la sed
está deteriorada, o si la ingesta de líquido es insuficiente por
cualquier motivo para compensar este aumento de la excreción
urinaria, puede producirse una hiperosmolalidad con hiperna-
tremia, con las complicaciones consiguientes asociadas a estos
trastornos. El trastorno que representa el prototipo de una can-
tidad insuficiente de AVP es la diabetes insípida (DI), que es un
síndrome clínico caracterizado por la excreción de volúmenes de
orina anormalmente grandes (diabetes) y diluidos (hipotónica)
y desprovista de sabor por los solutos disueltos (p. ej., insípida), a
diferencia de la orina hipertónica y de sabor dulce característica
de la diabetes mellitus (del griego, miel).
La poliuria hipotónica puede deberse a varios mecanismos
fisiopatológicos diferentes (tabla 16.2). La DI central (DIC,
también denominada DI hipotalámica, neurógena, o neurohi-
pofisaria) se debe a una secreción inadecuada y normalmente
a una síntesis deficiente de AVP en el sistema neurohipofisario
hipotalámico. La falta de activación del receptor subtipo V2 esti-
mulada por AVP en los túbulos colectores renales (v. caps. 10
y 11) da lugar a la excreción volúmenes grandes de orina diluida.
Los mecanismos de la sed están intactos en la mayoría de los
casos, dando lugar a una polidipsia compensadora. Sin embar-
go, en una variante de la DIC, conocida como disfunción del
osmorreceptor, la sed también está deteriorada, dando lugar
a hipodipsia. La DI del embarazo es un trastorno transitorio
debido a un metabolismo acelerado de la AVP como resultado
de un aumento de la actividad de las enzimas oxitocinasa o vaso-
presinasa en el suero de las mujeres embarazadas, dando lugar
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de nuevo a poliuria y polidipsia; el metabolismo acelerado de la
AVP durante el embarazo también puede condicionar que una
paciente con una DI subclínica por otra causa pase de un estado
relativamente asintomático a un estado sintomático secundario
a una degradación más rápida de la AVP. La DI nefrogénica se
debe a respuestas renales inapropiadas a la AVP que dan lugar a
la excreción de orina diluida, a pesar de que la secreción de AVP
hipofisaria es normal, y a polidipsia secundaria, parecida a la DIC.
La causa final de la poliuria hipotónica, la polidipsia primaria,
difiere significativamente de otras causas, ya que no suele deberse
a una secreción deficiente de AVP o a respuestas renales alteradas
a la hormona, sino más bien a una ingesta excesiva de líquidos.
Esto puede deberse a una anomalía en el mecanismo de la sed, en
cuyo caso se denomina DI dipsogénica, o secundaria a trastornos
psiquiátricos, en cuyo caso se denomina polidipsia psicógena.
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 473
Tabla 16.2 Causas de poliuria hipotónica
Diabetes insípida central (neurogénica)
Congénitas (malformaciones congénitas, mutaciones génicas
de arginina vasopresina-neurofisina autosómicas dominantes)
Inducida por fármacos o toxinas (etanol, difenilhidantoína,
veneno de serpiente)
Granulomatosa (histiocitosis, sarcoidosis)
Neoplásica (craneofaringioma, germinoma, linfoma, leucemia,
meningioma, tumor hipofisario; metástasis)
Infecciosa (meningitis, tuberculosis, encefalitis)
Inflamatoria, autoinmune (infundibuloneurohipofisitis linfocítica)
Traumatismos (neurocirugía, lesión por desaceleración)
Vasculares (hemorragia o infarto cerebral, muerte cerebral)
Idiopáticas
Disfunción del osmorreceptor
Granulomatosas (histiocitosis, sarcoidosis)
Neoplásicas (craneofaringioma, pinealoma, meningioma,
metástasis)
Vasculares (aneurisma o ligadura de la arteria comunicante
anterior, hemorragia intrahipotalámica)
Otras (hidrocefalia, quiste ventricular o supraselar,
traumatismos, enfermedades degenerativas)
Idiopáticas
Aumento del metabolismo de la AVP
Embarazo
Diabetes insípida nefrogénica
Congénitas (recesiva ligada al cromosoma X, mutaciones
del gen del receptor V2 de la AVP, autosómica recesiva o
dominante, mutaciones génicas del canal de acuaporina 2)
Inducidas por fármacos (demeclociclina, litio, cisplatino,
metoxiflurano)
Hipercalcemia
Hipopotasemia
Lesiones infiltrantes (sarcoidosis, amiloidosis)
Vasculares (anemia drepanocítica)
Mecánicas (enfermedad renal poliquística, obstrucción ureteral
bilateral)
Diuresis de solutos (glucosa, manitol, sodio, medios de
contraste radiológico)
Idiopáticas
Polidipsia primaria
Psicógenas (esquizofrenia, conductas obsesivo-compulsivas)
Dipsogénicas (reajuste a la baja del umbral de la sed,
idiopáticas o lesiones similares, como en la DI central)
DIABETES INSÍPIDA CENTRAL
CAUSAS
La DIC se debe a una secreción inadecuada de AVP desde la
hipófisis posterior en respuesta a la estimulación osmótica. Esto
se debe en la mayoría de los casos a la destrucción de la neuro-
hipófisis por una amplia gama de lesiones anatómicas adquiridas
o congénitas que destruyen o dañan a la neurohipófisis por
presión o infiltración (v. tabla 16.2). La intensidad de la diuresis
hipotónica resultante depende del grado de destrucción de la
neurohipófisis, dando lugar a un déficit parcial o completo de
la secreción de AVP.
A pesar de la amplia gama de lesiones con el potencial de
ocasionar una DIC, es mucho más común no presentar una
474 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
DIC en presencia de dichas lesiones que realmente producir el
síndrome. Esta inconsistencia aparente puede comprenderse
teniendo en cuenta varios principios comunes de la fisiología
y la fisiopatología neurohipofisarias que son relevantes para
todas estas causas.
En primer lugar, la síntesis de la AVP tiene lugar en el hipo-
tálamo (v. fig. 16.2); la hipófisis posterior representa simple-
mente la zona de almacenamiento y de secreción de gránulos
neurosecretores que contienen AVP. Consecuentemente, las
lesiones restringidas al interior de la silla turca y que destruyen
solamente a la hipófisis posterior no suelen ocasionar DIC, ya
que los cuerpos celulares de las neuronas magnocelulares que
sintetizan AVP se mantienen intactos, y la zona de liberación de
AVP se desplaza más hacia arriba, normalmente hacia los vasos
sanguíneos de la eminencia media en la base del cerebro. Quizás
los mejores ejemplos de este fenómeno sean los macroadeno-
mas hipofisarios de gran tamaño que destruyen por completo
la hipófisis anterior y posterior. La DI es una presentación cla-
ramente inusual para estos adenomas hipofisarios, ya que la
destrucción de la hipófisis posterior por lesiones de la silla turca
de crecimiento lento destruye simplemente a las terminaciones
nerviosas, pero no a los cuerpos celulares de las neuronas de la
AVP. A medida que sucede esto, la zona de liberación de la AVP
va desplazándose hasta el tallo hipofisario y la eminencia media.
Esto puede detectarse a veces en la resonancia magnética (RM)
sin contraste como un desplazamiento de la mancha brillante
hipofisaria en dirección superior hasta la altura del infundíbulo
o de la eminencia media 114, pero este proceso a menudo es
sumamente difuso como para ser detectado de esta manera. El
desarrollo de DI secundaria a un adenoma hipofisario es tan
infrecuente, incluso con macroadenomas que obliteran por
completo el contenido de la silla turca lo suficiente como para
provocar un panhipopituitarismo, que su presencia debería
hacernos considerar otros diagnósticos alternativos, como un
craneofaringioma, que a menudo provoca daños en la eminen-
cia media debido a adherencias de la cápsula con la base del
hipotálamo, a masas de crecimiento rápido en la silla turca o por
encima de ella que impidan que haya un tiempo suficiente para
que la zona de liberación de la AVP se desplace más hacia arriba
(p. ej., lesiones metastásicas), o una enfermedad granulomatosa
con una afectación hipotalámica más difusa (p. ej., sarcoidosis,
histiocitosis). En el caso de los adenomas hipofisarios sumamente
grandes que dan lugar a un déficit de corticotropina (ACTH),
realmente es más probable que los pacientes manifiesten hipo­
osmolalidad secundaria a un cuadro del tipo SIADH como resul-
tado del deterioro de la excreción de agua libre que acompaña
al hipocortisolismo, como se comentará más adelante.
Un segundo principio general es que la capacidad de la neu-
rohipófisis para sintetizar AVP supera con mucho las necesidades
diarias del cuerpo para el mantenimiento de la homeostasis
del agua. En estudios con un control cuidadoso de la resección
quirúrgica del tallo hipofisario en perros se ha demostrado
claramente que es preciso destruir entre el 80% al 90% de las
neuronas magnocelulares del hipotálamo para producir poliuria
y polidipsia en estas especies115. Así pues, incluso las lesiones
que provocan destrucción de cuerpos celulares de neuronas
magnocelulares de AVP deben dar lugar a un grado de des-
trucción amplio para producir DI. El ejemplo más ilustrativo de
esto es la resección quirúrgica del tallo hipofisario en los seres
humanos. Los estudios de necropsia de estos pacientes han
puesto de relieve la atrofia de la hipófisis posterior y la pérdi­
da de neuronas magnocelulares en el hipotálamo116. Esta pérdida
de células magnocelulares se debe presumiblemente a la dege-
neración retrógrada de neuronas cuyos axones fueron cortados
durante la cirugía. Al igual que sucede para el resto de neuronas,
la probabilidad de degeneración neuronal retrógrada depende
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de la proximidad de la axotomía, que en este caso es el corte del
tallo hipofisario, con respecto al cuerpo celular de la neurona.
Esto se demostró claramente en estudios realizados en individuos
en los que el corte del tallo hipofisario realizado a la altura del
diafragma de la silla (un corte bajo del tallo) daba lugar a una DI
transitoria, no permanente, mientras que para provocar una
DI permanente se necesitaba un corte a la altura del infundíbulo
(un corte alto del tallo) en la mayoría de los casos117.
También se han caracterizado varias causas genéticas del
déficit de AVP. Antes de la aplicación de las técnicas de amplifi-
cación de ADN genómico, el único modelo experimental para
estudiar el mecanismo de la DI hipotalámica hereditaria era la
rata Brattleboro, una raza en la que se observó fortuitamente la
presencia de DIC118. En esta rata, la enfermedad mostraba un
patrón clásico de herencia autosómica recesiva en la cual la DI
solamente se expresaba en los homocigóticos. Se ha verificado
que la base hereditaria de la enfermedad es la deleción de una
sola base, lo que produce un desplazamiento de la pauta de lectu-
ra traduccional en la tercera porción de la secuencia que codifica
la neurofisina. Dado que el gen carece de codón de finalización,
hay una neurofisina modificada, sin glucopéptidos, y una cola de
polilisina larga119. Aunque la prohormona mutante se acumula
en el retículo endoplásmico, los alelos normales producen la
suficiente cantidad de AVP, de manera que los heterocigotos son
asintomáticos. Por el contrario, casi todas las familias con DIC
genética en seres humanos que se han descrito hasta la fecha
muestran un modo de herencia autosómico dominante120-122. En
estos casos, la DI se expresa a pesar de la expresión de un alelo
normal, el cual es suficiente para prevenir la enfermedad en las
ratas Brattleboro heterocigotas. Se han llevado a cabo numerosos
estudios para intentar comprender esta anomalía aparente. Dos
pistas potencialmente importantes acerca de la causa de la DI
en la DIC genética familiar son las siguientes:
1. El déficit de carácter grave a parcial de AVP y los signos
manifiestos de DI no se desarrollan en estos pacientes hasta
que transcurren entre varios meses y varios años después del
nacimiento, y a continuación evolucionan gradualmente a
lo largo de las décadas siguientes120,123, lo que sugiere una
función inicial adecuada del alelo normal con una descom-
pensación más tardía.
2. Un número limitado de estudios de autopsia han sugerido
que algunos de estos casos están asociados a gliosis y a una
pérdida notoria de neuronas de AVP magnocelulares en
el hipotálamo124, aunque otros estudios han demostrado
neuronas normales con una disminución de la expresión
de la AVP o sin anomalías hipotalámicas. En la mayoría de
estos casos, la señal hiperintensa emitida normalmente por
la neurohipófisis en las RM potenciadas en T1 (v. la des-
cripción más adelante) también está ausente, aunque se han
mencionado algunas excepciones125.
Otra observación interesante, pero aún sin explicar, es que
algunos adultos en estas familias presentaban una DI clínica-
mente aparente durante la infancia que entraba en remisión
al hacerse adultos, sin pruebas de que sus remisiones pudieran
atribuirse a insuficiencia renal o suprarrenal o a un aumento de
la síntesis de AVP126.
La variedad autosómica dominante de la DIC familiar se debe
a diversas mutaciones en el gen que codifica al precursor de la
AVP-neurofisina (fig. 16.9). Todas las mutaciones identificadas
hasta la fecha se han situado en la región codificadora del gen
y solo afectan a un alelo. Se localizan en los tres exones y es
de prever que alteren o que delecionen residuos aminoácidos
en el péptido de señalización, en la AVP y en las moléculas de
neurofisina del precursor. Se ha visto que solamente se afecta
 CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 475

Figura 16.9  Localización y tipo de mutaciones en el gen que codifica al precursor de la AVP-neurofisina en familiares con la variante autosó-
mica dominante de la diabetes insípida central (DIC) familiar. La localización de la mutación en un familiar diferente está indicada por flechas.
Las diferentes porciones de la proteína precursora se designan mediante AVP, vasopresina, CP, copeptina, NP, neurofisina, y SP, péptido de
señalización. La deleción y la mutación de sentido alterado son las esperables de la retirada o la sustitución de uno o más residuos de aminoácidos
en el precursor. Los designados como codones de finalización son de esperar que provoquen la finalización prematura del precursor. Obsérvese
que ninguna de las mutaciones causa un desplazamiento del marco o afecta a la parte del gen que codifica a la molécula de copeptina, todos los
codones están en la parte distal de la molécula de neurofisina y solo una de las mutaciones afecta a la molécula de AVP. Todos estos hallazgos
son compatibles con el hecho de que se produce el precursor mutante, pero no puede plegarse correctamente debido a la interferencia con la
unión de la AVP a la neurofisina, con la formación de puentes disulfuro o con la flexibilidad y la rigidez extremas en puntos cruciales de la proteína.
(Adaptado de Rittig S, Robertson GL, Siggaard C, et al: Identification of 13 new mutations in the vasopressin-neurophysin gene in 17 kindreds with
familial autosomal dominant neurohypophyseal DI. Am J Hum Genet 58:107-117, 1996; y Hansen LK, Rittig S, Robertson GL: Genetic basis of familial
neurohypophyseal diabetes insipidus. Trends Endocrinol Metab 8:363-372, 1997.)

el glucopéptido carboxi-terminal, o molécula de copeptina. La
mayor parte son mutaciones de sentido alterado (missense), pero
también hay mutaciones finalizadoras (nonsense) (codones finali-
zadores prematuros) y deleciones. Una característica compartida
por todas las mutaciones es que provocan la alteración o la dele-
ción de uno o más aminoácidos conocidos, o razonablemente
supuestos, que son cruciales para el procesamiento, el repliegue
y la oligomerización de la proteína precursora en el retículo
endoplásmico120,122. Dados los efectos funcionales relacionados
de las mutaciones, las características clínicas comunes de la enfer-
medad, el modo de trasmisión dominante negativo, y las pruebas
de autopsia y hormonales de degeneración neurohipofisaria pos-
natal, se ha postulado que todas las mutaciones actúan causando
la producción de unas proteínas precursoras anormales que se
acumulan y que a la larga destruyen a las neuronas, ya que no
pueden procesarse, plegarse y transportarse correctamente fuera
del retículo endoplásmico. Los estudios de expresión de ADN
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proteína mutante, y es degradada por el sistema de degradación
inespecífico activado. En este caso se reduciría notablemente la
cantidad de AVP que madura y que es empaquetada128,129. Esta
explicación concuerda con los casos en los que se observa una
patología escasa en las neuronas magnocelulares, y también en
los casos de DI en los que aún puede detectarse una pequeña
cantidad de AVP.
El síndrome de Wolfram es una enfermedad autosómica rece-
siva rara con DI, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera (DID-
MAOS). El defecto genético es la proteína wolframina, que se
observa en el retículo endoplásmico y que es importante para el
plegamiento de las proteínas130. La wolframina está implicada en
la proliferación de las células β, en el procesamiento de proteínas
intracelulares y en la homeostasis del calcio, produciendo un
amplio espectro de trastornos endocrinos y del sistema nervioso
central (SNC); la DI suele ser una manifestación tardía asociada
a una disminución de neuronas magnocelulares en los núcleos

mutante de diferentes mutaciones humanas en células de neuro- paraventricular y supraóptico131.

blastoma cultivadas apoyan esta hipótesis de neurotoxicidad por
un pliegue alterado mediante la demostración de un tráfico y
una acumulación anormales de la prohormona mutante en el
retículo endoplásmico, con una expresión escasa o ausente en
el aparato de Golgi, lo que sugiere una dificultad en el empa-
quetamiento de los gránulos neurosecretores127. Sin embargo,
puede que no sea necesaria la muerte celular para disminuir
la AVP disponible. Normalmente, las proteínas retenidas en el
retículo endoplásmico son degradadas selectivamente, pero si
se produce un exceso de mutantes y se sobrepasa el proceso de
degradación normal selectivo, se activará un sistema de degra-
dación (autofagia) alternativo, no selectivo. A medida que van
formándose más y más precursores mutantes en el retículo endo-
plásmico, la proteína normal tipo natural queda atrapada con la
Las variantes idiopáticas del déficit de AVP representan una
categoría patógena amplia en adultos y en niños. Un estudio
en niños ha revelado que algo más de la mitad (54%) de todos
los casos de DIC eran catalogados como idiopáticos132. Estos
pacientes carecen de pruebas históricas o clínicas de algún tipo
de lesión o enfermedad que pudiera relacionarse con su DI, y
por lo general, la RM de la zona hipofisaria-hipotalámica no
revelará ninguna anomalía, aparte de la ausencia de la mancha
brillante hipofisaria posterior, y a veces cierto grado de engrosa-
miento del tallo hipofisario. Varias líneas de investigación han
sugerido que muchos de estos pacientes pueden haber sufrido
una destrucción autoinmune de la neurohipófisis para justificar
su DI. En primer lugar, se ha documentado la presencia de
una infundibuloneurohipofisitis linfocítica en un subgrupo

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476 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
de pacientes con DI idiopática133. Se ha comprobado durante
muchos años que la infiltración linfocítica de la hipófisis ante-
rior es una causa de déficit de esta zona anterior de la hipófisis,
pero no se vio que también había una patología similar en la
neurohipófisis hasta que en una autopsia llamó la atención la
presencia de un hallazgo similar en la hipófisis posterior de
un paciente con DI134. Desde ese caso se han publicado otros
similares, con casos en el posparto que son característicos de
hipofisitis linfocítica135. Gracias a la RM, la infundibuloneurohi-
pofisitis linfocítica se ha diagnosticado basándose en el aspecto
de un tallo engrosado y de un aumento del tamaño de la hipó-
fisis posterior, simulando un tumor hipofisario. En estos casos
se pierde la mancha brillante característica en las imágenes de
RM potenciadas en T1. El aumento de tamaño del tallo puede
simular un proceso neoplásico, condicionando que algunos
de estos pacientes se sometan a una intervención quirúrgica
ante la sospecha de un tumor hipofisario. Desde entonces se
ha realizado el seguimiento de una serie de pacientes con sos-
pecha de infundibuloneurohipofisitis y sin otra causa obvia de
DI, demostrándose una reducción del engrosamiento del tallo
hipofisario con el tiempo132,133. Se han publicado varios casos
de coexistencia de DIC y adenohipofisitis; presumiblemente
representan casos de infundibuloneurohipofisitis linfocítica e
hipofisitis combinada136-138. Una segunda línea de investigación
que respalda una base autoinmune en muchos casos de DI
idiopática está basada en el hallazgo de anticuerpos frente
a la AVP en el suero de, al menos, un tercio de los pacientes
con DI idiopática y en dos tercios de los pacientes con his-
tiocitosis X de células de Langerhans, pero no en pacientes
con DI secundaria a tumores139. Una variante de infundibulo-
neurohipofisitis reconocida recientemente aparece en hom-
bres de mediana edad o de edad avanzada y se asocia a una
enfermedad sistémica relacionada con la inmunoglobulina G4
(IgG4)140,141. Varios órganos, y especialmente el páncreas, se
infiltran con células plasmáticas IgG4 y la neurohipofisitis es
la única manifestación de una enfermedad multiorgánica que
puede afectar a otras glándulas endocrinas. Esta causa debería
considerarse como una etiología de DI basada en la edad y en
el sexo en el momento de la presentación y como prueba de
otra enfermedad sistémica. El diagnóstico puede establecerse
mediante la elevación de las concentraciones séricas de IgG4
y mediante la histología característica de las biopsias. La res-
puesta a la administración de corticoides y de otros fármacos
inmunosupresores es característica.
FISIOPATOLOGÍA
La relación inversa normal entre el volumen de orina y la osmo-
lalidad de la orina (v. fig. 16.5) supone que los descensos iniciales
en la secreción máxima de AVP no provocarán un incremento
suficiente en el volumen de orina para definirlo clínicamente
como poliuria. En general, la secreción basal de AVP debe dis-
minuir hasta menos del 10% al 20% del valor normal antes
de que la osmolalidad basal de la orina descienda a menos de
300 mOsm/kg H2O y que el flujo de orina aumente hasta valores
sintomáticos (es decir, >50 ml/kg de PC/día). Esta pérdida
resultante de agua corporal produce una elevación leve en la
osmolalidad plasmática que estimula la sed e induce una poli-
dipsia compensadora. El incremento resultante en la ingesta
de agua restablece el equilibrio con la diuresis y estabiliza la
osmolalidad de los líquidos corporales hasta un valor nuevo,
ligeramente mayor, pero aún dentro de la normalidad. A medida
que aumenta el déficit de AVP, este nuevo valor de la osmolali-
dad plasmática en estado de equilibrio se aproxima al umbral
osmótico para la sed (v. fig. 16.5). Es importante reconocer
que el déficit de AVP necesita ser completo para que ocurra la
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poliuria y la polidipsia; solo es necesario que la concentración
plasmática máxima de AVP alcanzada, en o por debajo del
umbral osmótico para la sed, sea inadecuada para concentrar la
orina142. El grado de destrucción neurohipofisaria al cual ocurre
la insuficiencia es sumamente variable de una persona a otra,
en gran medida por las diferencias individuales en el punto de
ajuste y la sensibilidad del sistema osmorregulador33. En general,
las pruebas funcionales de los valores de AVP en pacientes con
DI de gravedad, duración y causa variables han señalado que la
capacidad secretora de AVP debería reducirse al menos entre un
75% y un 80% para que ocurriese una poliuria significativa, lo
cual concuerda con los estudios neuroanatómicos de la pérdida
celular en los núcleos supraópticos de perros con una sección
experimental del tallo hipofisario115 y de pacientes sometidos a
una cirugía hipofisaria116.
Dado que los mecanismos renales para la conservación del
sodio están intactos con una secreción de AVP deteriorada o
ausente, no hay déficit de sodio acompañante. Aunque la DI
no tratada puede dar lugar a hiperosmolalidad e hipovolemia,
hasta que las pérdidas de agua no se vuelven demasiado gra-
ves, la hipovolemia se ve minimizada por los desplazamientos
osmóticos del agua desde el compartimento del LIC hasta el
compartimento del LEC, más concentrado osmóticamente.
Este fenómeno no es tan evidente después de incrementos en
la [Na+] del LEC, ya que estos desplazamientos osmóticos dan
lugar a un incremento más lento en la [Na+] sérica que ocu-
rrirían en cualquier otro caso. Sin embargo, cuando se infunden
solutos diferentes al sodio, como el manitol, este efecto es más
obvio debido al decremento dilucional progresivo en la [Na+]
sérica causada por la translocación de agua intracelular hasta
el compartimento del LEC. Dado que los pacientes con DI no
tienen alterada la conservación urinaria de Na+, el volumen del
LEC no muestra por lo general un descenso notorio, y los meca-
nismos reguladores para el mantenimiento de la homeostasis
osmótica son principalmente la activación y la estimulación de
la sed y de la AVP (hasta cualquier grado que la neurohipófisis
sea todavía capaz de secretar AVP). En los casos en los que la
secreción de AVP siga estando totalmente ausente (DI comple-
ta), los pacientes dependen por completo de la ingesta de agua
para el mantenimiento del equilibrio hídrico. Sin embargo, en
los casos en los que se mantiene cierta capacidad residual para
secretar AVP (DI parcial), la osmolalidad plasmática puede
alcanzar en ocasiones valores que permiten grados moderados
de concentración urinaria (fig. 16.10).
El desarrollo de DI después de una lesión quirúrgica o trau-
mática de la neurohipófisis supone una situación singular y pue-
de seguir varios patrones diferentes bien definidos. En algunos
pacientes, la poliuria se desarrolla entre 1 y 4 días después de la
lesión y se resuelve espontáneamente. Con menos frecuencia,
la DI es permanente y continúa indefinidamente (v. la sección
previa sobre la relación entre la altura de la sección del tallo
hipofisario y el desarrollo de DI). Un hecho más interesante es
la posibilidad de que pueda ocurrir una respuesta trifásica como
consecuencia de una sección transversal del tallo hipofisario
(fig. 16.11)117. La DI inicial (primera fase) se debe al shock del
axón y a la pérdida de función de las neuronas dañadas. Esta
fase dura desde varias horas a varios días, y va seguida de una fase
antidiurética (segunda fase) que se debe a una liberación no
controlada de AVP desde la hipófisis posterior desconectada
y en degeneración, o desde las neuronas restantes secciona-
das143. Una administración de líquidos demasiado intensiva
durante esta segunda fase no suprimirá la secreción de AVP y
puede dar lugar a hiponatremia. La antidiuresis puede durar de
2 a 14 días, tras los cuales, la DI vuelve a aparecer después del
agotamiento de la AVP desde la hipófisis posterior degenerada
(tercera fase)144.

Figura 16.10  Relación entre las concentraciones plasmáticas de
AVP, la osmolalidad urinaria y la osmolalidad del plasma en individuos
con una función normal de la hipófisis posterior (100%) compara­
dos con pacientes con reducciones graduales en las neuronas secretoras
de AVP (hasta el 50%, el 25% y el 10% de lo normal). Obsérvese
que el paciente con un 50% de la capacidad secretora solamente
puede alcanzar la mitad del nivel plasmático de AVP y la mitad de
la osmolalidad urinaria de los individuos normales a una osmolali-
dad plasmática de 293 mOsm/kg H2O, pero con el incremento de la
osmolalidad del plasma, este paciente puede, a la larga, estimular
la suficiente secreción de AVP para llegar a una osmolalidad urinaria
casi máxima. Por el contrario, los pacientes con grados de déficit de
neuronas secretoras de AVP más intensos son incapaces de alcanzar
osmolalidades de la orina a cualquier valor de osmolalidad plasmática.
(Adaptado de Robertson GL: Posterior pituitary. En Felig P, Baxter J,
Frohman LA, editores: Endocrinology and metabolism, New York, 1986,
McGraw Hill, pp 338-386.)
Se han comunicado casos de hiponatremia transitoria sin
una DI precedente después de una cirugía transesfenoidal para
microadenomas hipofisarios 145, lo cual ocurre generalmente
a los 5 a 10 días de la intervención. La incidencia puede llegar a
ser de hasta el 30% cuando se realiza un seguimiento cuidadoso
de estos pacientes, aunque la mayoría de los casos son leves y se
resuelven espontáneamente146,147. Esto se debe a una secreción
inapropiada de AVP por el mismo mecanismo que en la res-
puesta trifásica, salvo que en estos casos solamente ocurre la
segunda fase (segunda fase aislada), ya que en la afectación
inicial del lóbulo neural o del tallo hipofisario no es suficiente
para alterar demasiado la secreción de AVP como para producir
manifestaciones clínicas de DI (v. fig. 16.11)148.
Una vez que el déficit de secreción de AVP se ha mantenido
varios días o semanas, rara vez mejora, incluso aunque se eli-
mine la causa subyacente de la destrucción neurohipofisaria.
La excepción más importante la constituyen los pacientes con
DI postoperatoria, en los cuales la resolución espontánea es
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la regla. Aunque la recuperación de una DI que persiste más
allá de varias semanas en el postoperatorio es menos frecuente,
se han documentado casos de recuperación a largo plazo 144.
El motivo de la mejoría y de la resolución es evidente en el
examen anatomopatológico e histológico del tejido neurohi-
pofisario después de una sección del tallo hipofisario149,150. Las
neuronas neurohipofisarias que tienen el pericarion intacto
son capaces de regenerar los axones y de formar terminaciones
nerviosas nuevas capaces de liberar AVP hacia los capilares
cercanos. En animales de experimentación, esto puede acom-
pañarse de un crecimiento bulboso en el extremo del tallo
seccionado, el cual representa un lóbulo neural nuevo, aunque
pequeño. En los seres humanos, el proceso de regeneración
parece proseguir más lentamente y no se ha apreciado la for-
mación de un lóbulo neural nuevo. No obstante, el examen
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 477
histológico del tallo humano seccionado procedente de un
paciente a los 18 meses de una hipofisectomía ha demostrado
una reorganización de las fibras neurohipofisarias, con grá-
nulos neurosecretores en íntima proximidad con los vasos
sanguíneos cercanos, imitando la histología de una hipófisis
posterior normal150.
El hecho de que la mayoría de los pacientes con DIC conserven
una capacidad limitada para secretar AVP permite comprender
algunas de las características, en cierto modo desconcertantes, de
este trastorno. Por ejemplo, una restricción de ingesta de agua
suficiente para elevar la osmolalidad plasmática entre un 1% y un
2% en muchos pacientes induce una secreción de AVP suficiente
para concentrar la orina (fig. 16.12). Si la osmolalidad plasmática
aumentase aún más, algunos pacientes con DI parcial podrían
secretar una cantidad de AVP incluso mayor para alcanzar una
osmolalidad de la orina casi máxima (v. fig. 16.10). Sin embargo,
esto no debería ocasionar una confusión acerca del diagnóstico
de DI, ya que la osmolalidad de la orina en estos pacientes segui-
rá siendo inapropiadamente baja con respecto a la osmolalidad
plasmática dentro de un intervalo normal, y responderán a la
administración de AVP exógena con incrementos adicionales en
la osmolalidad de la orina. Estas respuestas a la deshidratación
ilustran la naturaleza relativa del déficit de AVP en la mayoría
de los casos y subrayan la importancia del mecanismo de la
sed para restringir el uso de la capacidad secretora residual en
condiciones basales de una ingesta de agua espontánea.
La DIC también se asocia a cambios en la respuesta renal a la
AVP. El cambio más obvio es una reducción en la capacidad de
concentración máxima, que se ha atribuido al lavado del gradien-
te de concentración medular causado por la poliuria crónica.
La gravedad de este defecto es proporcional a la magnitud de la
poliuria y es independiente de su causa142. Debido a esto, el grado
de concentración urinaria alcanzado con los valores efectivos
máximos de AVP plasmática se reduce en todos los tipos de DI.
En pacientes con DIC, esta anomalía de la concentración se con-
trarresta en parte mediante un incremento aparente de la sensi-
bilidad renal a los valores plasmáticos bajos de AVP (fig. 16.13).
Se desconoce cuál es la causa de esta supersensibilidad, pero
puede reflejar una regulación al alza de la expresión o la función
del receptor V2 de la AVP secundaria a un déficit crónico de la
hormona151.
DISFUNCIÓN DE LOS OSMORRECEPTORES
CAUSAS
Hay una gran cantidad de referencias bibliográficas en animales
de experimentación que señalan que los osmorreceptores pri-
marios que controlan la secreción de AVP y de la sed se localizan
en el hipotálamo anterior; las lesiones de esta región en los
animales, denominada área AV3V, provocan hiperosmolalidad
mediante una combinación entre el deterioro de la sed y el
deterioro de la secreción de AVP estimulada osmóticamente30,31.
Las primeras publicaciones en seres humanos describían este
síndrome como una hipernatremia esencial152 y los estudios
posteriores utilizaron el término hipernatremia adípsica en reco-
nocimiento del déficit intenso de la sed observado en la mayoría
de los pacientes153. Basándonos en la fisiopatología conocida,
todos estos síndromes pueden agruparse como trastornos de
disfunción del osmorreceptor154. Aunque las causas patológicas
de esta entidad pueden ser bastante variables, todos los casos
publicados hasta la fecha se han debido a grados variables de
destrucción de los osmorreceptores asociados a lesiones cere-
brales diferentes, tal y como se resume en la tabla 16.2. Muchas
de ellas son los mismos tipos de lesiones que pueden ocasionar
una DIC, pero a diferencia de esta última, estas lesiones suelen
478 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales

Figura 16.11  Mecanismos subyacentes de la fisiopatología del patrón trifásico de la diabetes insípida (DI) y la segunda fase aislada. A, En la
respuesta trifásica, la primera fase de la DI se inicia después de una sección parcial o completa del tallo hipofisario, lo cual cercena las conexiones
entre los cuerpos celulares neuronales de AVP en el hipotálamo y las terminaciones nerviosas en la hipófisis posterior, evitando de este modo
la secreción de AVP estimulada (fase 1). Esto se sigue al cabo de varios días por la segunda fase del SIADH, el cual se debe a la liberación
incontrolada de AVP hacia el torrente sanguíneo a partir de los terminales nerviosos degenerados en la hipófisis posterior (fase 2). Una vez que
se ha liberado toda la AVP almacenada en la hipófisis posterior, regresa la tercera fase de la DI si más del 80% al 90% de los cuerpos celulares
neuronales en el hipotálamo han sufrido una degeneración retrógrada (fase 3). B, En la segunda fase aislada, el tallo hipofisario está lesionado,
pero no cortado por completo. Aunque la respuesta secretora máxima de AVP disminuirá como resultado de la lesión del tallo hipofisario, no
aparecerá una DI si la lesión deja intactas entre el 10% y el 20% de las fibras nerviosas que conectan los cuerpos celulares neuronales de AVP
en el hipotálamo con terminaciones nerviosas en la hipófisis posterior (fase 1). Sin embargo, esto se sigue al cabo de varios días por la segunda
fase del SIADH, el cual se debe a la liberación incontrolada de AVP desde terminaciones nerviosas en degeneración de la hipófisis posterior que
han sido lesionadas o cortadas (fase 2). Como una porción más pequeña de la hipófisis posterior está denervada, la magnitud de la AVP liberada
será menor a medida que vaya degenerando, y la respuesta trifásica completa tendrá una menor duración. Una vez que se haya liberado toda
la AVP almacenada en la zona dañada de la hipófisis posterior, cesará la segunda fase, pero no se producirá una DI clínica si menos del 80% al
90% de los cuerpos celulares neuronales de AVP en el hipotálamo sufren degeneración retrógrada (fase 3). (De Loh JA, Verbalis JG: Disorders of
water and salt metabolism associated with pituitary disease. Endocrinol Metab Clin North Am 37:213-234, 2008.)

producirse más rostralmente en el hipotálamo, lo que concuerda
con la localización hipotalámica anterior de las células del osmo-
rreceptor primario (v. fig. 16.2). Una lesión particular de este
trastorno es un aneurisma de la arteria cerebral comunicante
anterior. Como las arteriolas de pequeño tamaño responsables
de la vascularización de la pared anterior del tercer ventrículo
se originan a partir de la arteria cerebral comunicante anterior,
un aneurisma en esta región155 (pero más a menudo después
de una reparación quirúrgica de un aneurisma de este tipo,
normalmente mediante una ligadura de la arteria comunicante
anterior156) produce un infarto de la porción del hipotálamo
que contiene las células del osmorreceptor.
FISIOPATOLOGÍA
El defecto cardinal de los pacientes con este trastorno es la
ausencia de osmorreceptores que regulan la sed. Con raras
excepciones, también está alterada la osmorregulación de la AVP,
aunque la respuesta hormonal a los estímulos no osmóticos per-
manece intacta (fig. 16.14)157,158. Se han descrito cuatro patrones
principales de disfunción del osmorreceptor por defectos en la
sed y en las respuestas secretoras de la AVP, o en ambas: 1) res-
tauración al alza del centro regulador de la osmolalidad, tanto
para la sed como para la secreción de AVP (las respuestas de la
AVP y la sed son normales, pero la osmolalidad plasmática es
anormalmente alta); 2) destrucción parcial del osmorreceptor
(respuestas amortiguadas de la AVP y la sed a cualquier osmo-
lalidad plasmática); 3) destrucción total del osmorreceptor
(ausencia de secreción de AVP y de la sed, independientemente
de la osmolalidad plasmática), y 4) disfunción selectiva de la
osmorregulación de la sed con una secreción de AVP intacta154.
Independientemente de cuál sea el patrón real, el sello dis-
tintivo de este trastorno es una respuesta de la sed anormal, junto
con defectos variables en la secreción de AVP. Así pues, estos
pacientes no beben lo suficiente a medida que va aumentando
su osmolalidad plasmática, y como resultado, el nuevo punto
de ajuste para la osmolalidad plasmática aumenta bastante por
encima del umbral de la sed normal. A diferencia de los pacien-
tes con DIC, cuya polidipsia mantiene su osmolalidad plasmática
dentro de unos límites normales, los pacientes con disfunción
del osmorreceptor muestran normalmente una osmolalidad en
el intervalo de 300 a 340 mOsm/kg H2O. De nuevo, este hecho
subraya el papel crucial desempeñado por los mecanismos de
la sed normales en el mantenimiento de la homeostasis de los
líquidos corporales; una función renal intacta no es suficiente
por sí sola para mantener la osmolalidad plasmática dentro de
los límites normales en dichos casos.
El ritmo del desarrollo y de la gravedad de la hiperosmolalidad
y de la deshidratación hipertónica en pacientes con disfunción
del osmorreceptor está influenciado por diversos factores. El
primero es la capacidad para mantener cierto grado de sed
y de secreción de AVP estimuladas osmóticamente, lo que

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Figura 16.12  Relación entre la concentración plasmática de AVP y la
osmolalidad plasmática simultánea en pacientes con poliuria de causas
diversas. Todas las mediciones se efectuaron al final de la prueba de
deshidratación estándar. Área sombreada, intervalo de la normalidad.
En pacientes con DI central grave (  ) o parcial (  ), la AVP plasmática
casi siempre era inferior a la normal con respecto a la osmolalidad plas-
mática. Por el contrario, los valores de pacientes con DI dipsogénica ( )
o nefrogénica (  ) estaban de manera constante dentro o por encima del
intervalo normal. (De Robertson GL: Diagnosis of diabetes insipidus. En
Czernichow AP, Robinson A, editores: Diabetes insipidus in man: frontiers
of hormone research, Basel, 1985, S Karger, pp 176.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Figura 16.13  Relación entre la osmolalidad urinaria y la AVP plas-
mática simultánea en pacientes con poliuria de causas diversas. Todas
las mediciones se efectuaron al final de la prueba de deshidratación
estándar. Área sombreada, intervalo de la normalidad. En los pacientes
con DI central grave (  ) o parcial (  ), la osmolalidad urinaria es normal
o supranormal con respecto a la AVP del plasma cuando esta última
es submáxima. En pacientes con DI nefrogénica (  ), la osmolalidad
urinaria casi siempre es menor de la normal para la AVP plasmática.
En pacientes con DI dipsogénica (  ), la relación es normal a valores
submáximos de AVP plasmática, pero normalmente inferiores a los nor-
males cuando la AVP es alta. (De Robertson GL: Diagnosis of diabetes
insipidus. En Czernichow AP, Robinson A, editores: Diabetes insipidus
in man: frontiers of hormone research, Basel, 1985, S Karger, pp 176.)
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 479
Figura 16.14  Respuestas de la AVP plasmática a la hipotensión
arterial producida por la infusión de trimetafán en pacientes con DI
central (diabetes insípida craneal) y disfunción del osmorreceptor
(diabetes insípida adípsica). En el área sombreada se muestran las
respuestas normales en voluntarios sanos. Obsérvese que, a pesar
de las respuestas ausentes o notablemente mitigadas de la AVP a la
hiperosmolalidad, los pacientes con disfunción del osmorreceptor res-
ponden con normalidad a la estimulación del barorreceptor inducida
por la hipotensión. (De Baylis PH, Thompson CJ: Diabetes insipidus and
hyperosmolar syndromes. En Becker KL, editor: Principles and practice
of endocrinology and metabolism, Philadelphia, 1995, JB Lippincott,
pp 257.)
determinará el nuevo punto de ajuste para la osmolalidad plas-
mática. El segundo son las influencias ambientales que afectarán
al ritmo de eliminación de agua. Cuando la actividad física es
mínima y la temperatura ambiente no está elevada, las tasas
globales de pérdidas renales e insensibles de agua son bajas, y es
posible que la dieta del paciente sea suficiente para mantener un
equilibrio relativamente normal durante períodos prolongados.
Cualquier cosa que aumente la transpiración, la respiración
o la diuresis acelerará notablemente el ritmo de pérdida de
agua y de este modo descubrirá la incapacidad del paciente
para establecer un incremento compensador adecuado en la
ingesta de agua12. En estas condiciones puede desarrollarse una
hipernatremia intensa, a menudo mortal, con relativa rapidez.
Cuando la deshidratación solamente es moderada (osmolali-
dad plasmática = 300 a 330 mOsm/kg H2O), el paciente suele
estar asintomático y los signos de hipovolemia son mínimos,
pero si la deshidratación aumenta de intensidad, el paciente
puede comenzar a mostrar signos y síntomas de hipovolemia,
como debilidad, mareos posturales, parálisis, confusión, coma,
uremia hipopotasemia, hiperglucemia e hiperaldosteronismo
secundario (v. más adelante, «Manifestaciones clínicas de la
diabetes insípida»). En los casos graves puede haber también
rabdomiólisis, con elevaciones séricas notables de enzimas mus-
culares, y ocasionalmente insuficiencia renal aguda.
Sin embargo, existe un tercer factor que también influye sobre
el grado de hiperosmolalidad y deshidratación presente en estos
pacientes. En todos los casos de disfunción del osmorreceptor
es importante recordar que las vías aferentes desde el tronco
encefálico hasta el hipotálamo están intactas; por tanto, estos
pacientes tendrán respuestas de la AVP y de la concentración
renal normales ante estímulos mediados por barorreceptores,
480 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
como la hipovolemia o la hipotensión (v. fig. 16.14)158, o a otros
estímulos no osmóticos, como las náuseas (v. fig. 16.8)153,157. Su
efecto es prevenir una deshidratación grave, ya que a medida que
se desarrolla la hipovolemia se estimulará la secreción de AVP a
través de vías de barorreceptores hasta el tronco encefálico
(v. fig. 16.2). Aunque se trata de un efecto protector, puede gene-
rar confusión, ya que en ocasiones parece que estos pacientes
presentan DI y otras pueden concentrar su orina con bastante
normalidad. No obstante, la presencia de hiperosmolalidad
refractaria con sed ausente o inapropiada, debería alertar a
los médicos sobre la posibilidad de una disfunción del osmo-
rreceptor, independientemente de la concentración de orina
aparentemente normal ocasional.
En unos pocos pacientes con disfunción del osmorreceptor
se ha observado que la hidratación forzada da lugar a hipona-
tremia, además de una concentración de orina inapropiada152,153.
Este defecto paradójico se parece al observado en el SIADH y
se han postulado dos mecanismos patogénicos diferentes. Uno
es la secreción fija o continua de AVP debido a la pérdida de
la capacidad para la inhibición osmótica y la estimulación de
la secreción de la hormona. Estas observaciones, así como los
datos electrofisiológicos43, han sugerido firmemente que el sis-
tema osmorregulador es bimodal (es decir, está compuesto de
aferencias inhibidoras y estimuladoras hacia la neurohipófisis;
v. fig. 16.6). La otra causa del defecto de dilución parece ser la
hipersensibilidad al efecto antidiurético de la AVP, ya que en
algunos pacientes, la osmolalidad de la orina puede permanecer
elevada, incluso cuando la hormona es indetectable153.
La hipodipsia también aparece con frecuencia en adultos de
edad avanzada en ausencia de una lesión hipotalámica mani-
fiesta159. En dichos casos, no está claro si el defecto está en los
osmorreceptores hipotalámicos, en sus proyecciones a la corteza,
o en otros mecanismos reguladores. Sin embargo, lo más proba-
ble es que en la mayoría de los casos el osmorreceptor no esté
implicado, ya que se ha comprobado que los valores plasmáticos
de AVP basales y estimulados son normales, o incluso hipersensi-
bles, en relación a la osmolalidad plasmática en adultos de edad
avanzada, con la excepción de unos pocos estudios que demos-
traban valores plasmáticos de AVP disminuidos respecto a la
osmolalidad plasmática160.
DIABETES INSÍPIDA GESTACIONAL
CAUSAS
Un déficit relativo de AVP en plasma también puede deberse a
un incremento en la tasa metabólica de esta hormona100,161. Esta
entidad se ha observado solamente en el embarazo y por tanto
suele denominarse diabetes insípida gestacional. Se debe a la acción
de una enzima circulante denominada cisteína aminopeptidasa
(oxitocinasa o vasopresinasa), que normalmente es producida
por la placenta para degradar a la oxitocina circulante y evitar
las contracciones uterinas prematuras162. Dada la íntima similitud
estructural entre la AVP y la OT, está enzima degrada a ambos
péptidos163. Existen dos tipos de diabetes insípida gestacional162.
En el primer tipo, la actividad de la cisteína aminopeptidasa
muestra una elevación extrema y anormal. Este síndrome se
ha denominado diabetes insípida del embarazo resistente a la
vasopresina164. Puede aparecer asociado a preeclampsia, hígado
graso agudo y coagulopatías (p. ej., síndrome HELLP [hemóli-
sis, elevación de enzimas hepáticas (liver), recuento bajo (low)
de plaquetas]). Estas pacientes muestran una disminución del
metabolismo de la vasopresinasa en el hígado165. Normalmente,
estas mujeres no padecen diabetes insípida ni hígado graso
agudo en los embarazos siguientes. En el segundo tipo, el acla-
ramiento metabólico acelerado de la vasopresina produce DI en
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una paciente con una función limítrofe de la vasopresina debido
a una enfermedad concreta (p. ej., DI nefrogénica leve o DIC
parcial). La AVP se destruye rápidamente y la neurohipófisis es
incapaz de satisfacer el aumento de la demanda. El trabajo del
parto y el alumbramiento suelen ocurrir con normalidad y no
suelen tener problemas con la lactancia. Existe la amenaza de
una deshidratación crónica y grave cuando no se diagnostica la
DI, lo cual puede poner en riesgo a la embarazada. La relación
de este trastorno con la DI nefrogénica (DIN) transitoria no
está clara164.
FISIOPATOLOGÍA
La fisiopatología de la DI gestacional es parecida a la de la DIC.
La única excepción es que la poliuria no suele corregirse median-
te la administración de AVP, ya que esta se degrada rápidamente,
al igual que la AVP endógena, pero puede controlarse mediante
la administración de desmopresina, el agonista del receptor V2
de la AVP que es más resistente a la degradación por parte de la
oxitocinasa o la vasopresinasa162. Debe recordarse que las pacien-
tes con DIC parcial, en las que solamente pueden mantenerse
valores bajos de AVP, o en las pacientes con DIN compensada,
en las que puede que la ausencia de respuesta del riñón a la
AVP no sea absoluta, pueden estar relativamente asintomáticas
con respecto a la poliuria. Sin embargo, es posible que se mani-
fieste la DI subyacente con la destrucción acelerada de la AVP
durante el embarazo. Consecuentemente, en las pacientes que
acudan con DI gestacional no debería asumirse simplemente
que tengan un exceso de oxitocinasa o de vasopresinasa; más bien,
deberían descartarse otros diagnósticos patológicos subyacentes
(v. tabla 16.2)166.
DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA
CAUSAS
La resistencia a la acción antidiurética de la AVP suele deberse
a un cierto defecto en el interior del riñón y normalmente se
denomina diabetes insípida nefrogénica (DIN). Se diagnosticó
por primera vez en 1945 en varios pacientes con una variedad
familiar del trastorno ligada al sexo. Posteriormente se identi-
ficaron a otros parientes con una variedad de la DIN familiar
ligada al cromosoma X. Los estudios clínicos de la DIN han
señalado la presencia de poliuria sintomática desde el momento
del nacimiento, valores plasmáticos de AVP normales o elevados,
resistencia al efecto antidiurético de la AVP parcial o casi com-
pleta, y la enfermedad afecta principalmente a los hombres,
y normalmente, aunque no siempre167, es leve o ausente en
las portadoras femeninas. Más del 90% de los casos de DIN
congénita se deben a mutaciones del receptor V2 de la AVP168
(v. cap. 45). La mayoría de las mutaciones ocurren en la porción
del receptor sumamente conservada entre las especies, y que
se conserva entre receptores similares, como las homologías
con los receptores V1A de la AVP o con los receptores de la OT.
El efecto de algunas de estas mutaciones sobre la síntesis, el
procesamiento, el tráfico y la función del receptor se ha estu-
diado mediante la expresión in vitro169,170. Estos tipos de estudios
han demostrado que las diversas mutaciones ocasionan varios
defectos diferentes en el procesamiento celular y la función
del receptor, pero pueden clasificarse en cuatro categorías
generales basándose en las diferencias en el transporte hasta la
superficie celular y en la unión de la AVP o la estimulación de
la adenilato ciclasa: 1) el receptor mutante no está insertado en
la membrana; 2) el receptor mutante está insertado en la mem-
brana, pero no se une a la AVP ni responde a ella; 3) el receptor
mutante está insertado en la membrana y responde a la AVP,
pero no activa a la adenilato-ciclasa, o 4) la proteína mutante
 CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 481

está insertada en la membrana y se une a la AVP, pero responde
por debajo de lo normal en términos de activación de la ade-
nilato-ciclasa. Dos estudios han demostrado una relación entre
el fenotipo y el genotipo clínico y/o el fenotipo celular169,171.
Aproximadamente el 10% de los defectos del receptor V2 que
ocasionan DIN congénita parecen ser nuevos. Esta elevada
incidencia de casos nuevos, junto con el gran número de muta-
ciones que se han identificado, dificultan la aplicación clínica
de la identificación genética, ya que es necesario secuenciar la
totalidad del marco de lectura abierto del gen del receptor en
lugar de secuencias cortas de ADN. No obstante, la aplicación
de técnicas de secuenciación de genes automatizadas en familias
seleccionadas ha identificado mutaciones en pacientes con
enfermedad clínica y en portadores asintomáticos172. Aunque la
mayoría de las portadoras femeninas del defecto de los recepto-
res V2 ligado al cromosoma X no muestran enfermedad clínica,
se han publicado algunos casos con DIN sintomática 167. Las
portadoras pueden tener una disminución de la osmolalidad
máxima de la orina en respuesta a los valores plasmáticos de
AVP, pero por lo general son asintomáticas, debido a la ausencia
de una poliuria manifiesta. En un estudio, una chica manifestó
una DIN grave secundaria a una mutación del receptor V2, la
cual se debía probablemente a una inactivación desequilibrada
del cromosoma X normal173.
La DIN congénita puede deberse también a mutaciones del
gen autosómico que codifica a la AQP2, la proteína que forma
los canales de agua en los túbulos colectores medulares renales.
Cuando el probando es una chica, es probable que el defecto sea
una mutación en el gen de la AQP2 en el cromosoma 12, región
q12-q13174. Se han descrito más de 20 mutaciones diferentes del
gen de la AQP2175 (v. cap. 45). Los pacientes pueden ser heteroci-
gotos para dos mutaciones recesivas diferentes176 u homocigotos
para la misma anomalía procedente de ambos progenitores177.
Como la mayoría de estas mutaciones son recesivas, los pacientes
no suelen tener antecedentes familiares de DI, a menos que
exista consanguinidad. Los estudios de expresión funcional
de estas mutaciones han demostrado que todas ellas dan lugar
a grados variables de reducción en el transporte de agua, ya
que las acuaporinas mutantes no se expresan en cantidades
normales, están retenidas en diversas organelas celulares, o
simplemente no funcionan tan eficazmente como canales de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
agua. Independientemente del tipo de mutación, el fenotipo
de la DIN por mutaciones de la AQP2 es idéntico al producido
por las mutaciones del receptor V2. Algunos de los defectos
de la ruta celular y del transporte del agua pueden revertirse
mediante la administración de sustancias químicas que actúan
como chaperonas178, lo cual sugiere que el plegamiento alterado
de la AQP2 mutante podría ser responsable de esta ruta alterada.
Se ha comprobado la existencia de efectos saludables similares
de las chaperonas para revertir los defectos en la expresión en
la superficie celular y la función de mutaciones concretas del
receptor V2 de la AVP179.
La DIN también puede deberse a varios fármacos, enfermeda-
des y trastornos metabólicos, como el litio, la hipopotasemia y la
hipercalcemia (v. tabla 16.2). Algunos de estos trastornos (p. ej.,
enfermedad renal poliquística) distorsionan la arquitectura
normal del riñón e interfieren en el proceso de concentra­
ción normal de la orina. Sin embargo, estudios experimentales en
modelos de animales han sugerido que muchas de ellas com-
parten una regulación a la baja de la expresión de la AQP2 en
los túbulos colectores renales (fig. 16.15; v. también caps. 10 y 
11)180,181. La poliuria asociada al déficit de potasio discurre en
paralelo a un descenso de la expresión de la AQP2 renal, y
la reposición de potasio restablece el mecanismo normal de
concentración de la orina y normaliza la expresión renal de la
AQP2182. Asimismo, se ha comprobado que la hipercalcemia
se asocia a una regulación a la baja de la AQP2183. Una dieta
hipoproteica disminuye la capacidad para concentrar la orina,
fundamentalmente por un descenso del aporte de urea a la
médula interna, disminuyendo de este modo el gradiente de
concentración medular, pero las ratas sometidas a una dieta
hipoproteica también parecen regular a la baja a la AQP2, lo
cual podría representar un componente adicional de la menor
capacidad para concentrar la orina184. Una obstrucción bilateral
del aparato urinario condiciona una incapacidad para producir
una concentración máxima de la orina, y los modelos de rata
han demostrado una regulación a la baja de la AQP2, la cual
persiste durante varios días después de la liberación de la obs-
trucción185. Sin embargo, aún no está claro cuál de estos efectos
sobre la expresión de la AQP2 son primarios o secundarios, y
qué mecanismos celulares son responsables de la regulación a
la baja de la expresión de la AQP2.

Figura 16.15  Expresión renal del canal de agua acuaporina 2 (AQP2) en diferentes modelos de animales de poliuria y retención de agua.
Obsérvese que la expresión de la AQP2 renal está uniformemente regulada a la baja respecto a los valores de los controles en todos los modelos
animales de poliuria, pero estaba regulada al alza en modelos animales de antidiuresis inapropiada. DI+/+, diabetes insípida genética. (De Nielsen S,
Kwon TH, Christensen BM, et al: Physiology and pathophysiology of renal aquaporins. J Am Soc Nephrol 10:647-663, 1999.)

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482 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
La administración de litio para tratar trastornos psiquiátricos
es la causa más frecuente de DIN inducida por fármacos y sirve
de ejemplo de los diversos mecanismos que probablemente estén
implicados en la producción de este trastorno. Entre un 10% y
un 20% de los pacientes en tratamiento crónico con el litio desa-
rrolla cierto grado de DIN186. Se sabe que el litio interfiere con
la producción de AMPc187 y produce una reducción espectacular
(95%) de los valores renales de AQP2 en los animales 188. El
defecto de las acuaporinas es lento para corregirse en animales
de experimentación y en seres humanos, y en algunos casos
puede ser permanente189 y asociado a nefropatía glomerular o
tubulointersticial190. Otros fármacos que inducen defectos de la
concentración renal también se han asociado a anomalías de las
síntesis de la AQP2191.
FISIOPATOLOGÍA
Al igual que la DIC, la insensibilidad renal al efecto antidiu-
rético de la AVP también da lugar a la excreción de un mayor
volumen de orina diluida, a un descenso del agua corporal y a
una elevación de la osmolalidad plasmática, que al estimular
la sed, inducen un incremento compensador en la ingesta de
agua. Como consecuencia, la osmolalidad del líquido corporal
se estabiliza a un valor ligeramente mayor, que se aproxima al
umbral osmótico para la sed. Al igual que en los pacientes con
DIC, la magnitud de la poliuria y la polidipsia varía notablemente
en función de diversos factores, como el grado de insensibilidad
renal a la AVP, las diferencias individuales en los puntos de ajuste
y la sensibilidad de la sed y la secreción de AVP, así como de la
carga total de solutos. Es importante señalar que la insensibilidad
renal a la AVP no necesita ser completa para que se produzca la
poliuria; solo es necesario que el defecto sea lo suficientemente
grande para prevenir la concentración de la orina a valores plas-
máticos de AVP alcanzables en condiciones normales de una
ingesta de agua espontánea (es decir, a osmolalidades plasmáti-
cas cercanas al umbral osmótico para la sed). Cálculos similares
a los usados para los estados de déficit de AVP señalan que este
requisito no se cumple hasta que la sensibilidad renal a la AVP
disminuye más de 10 veces. Como la insensibilidad renal a la
hormona suele ser incompleta, especialmente en casos de DIN
adquirida más que congénita, muchos pacientes con DIN son
capaces de concentrar su orina hasta grados variables cuando se
ven privados de agua o cuando se les administran dosis grandes
de desmopresina.
La información recabada acerca del mecanismo de concen-
tración renal a partir de estudios de la expresión de la AQP2 en
animales de laboratorio (v. caps. 10 y 11) ha sugerido que una
variedad de DIN probablemente esté asociada a todos los tipos de
DI, así como a la polidipsia primaria. Las ratas Brattleboro tienen
cifras bajas de expresión de la AQP2 renal comparadas con las
ratas de control Long-Evans; los valores de AQP2 se corrigen
mediante la administración de AVP o desmopresina, pero este
proceso tarda de 3 a 5 días, durante los cuales la concentración
de la orina es inferior a la normal, a pesar de las concentraciones
farmacológicas de AVP192. Así mismo, la supresión fisiológica de
la AVP mediante una administración crónica excesiva de agua
produce una regulación a la baja de la AQP2 en el conducto
colector renal192. En la clínica, es bien conocido que los pacientes
con DIC y polidipsia primaria suelen ser incapaces de concen-
trar al máximo la orina cuando se les administra desmopresina
durante una prueba de privación de agua para diferenciar entre
las diversas causas de DI. Este efecto se ha atribuido durante
mucho tiempo al lavado del gradiente de concentración medular
como consecuencia de flujos de orina altos en pacientes poliú-
ricos; sin embargo, basándonos en los resultados de estudios en
animales, parece ser cierto que parte de la disminución de la
respuesta a la AVP se debe, al menos en parte, a una regulación
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a la baja de la expresión de AQP2 renal. Esto explica también
por qué se tarda bastante tiempo, normalmente varios días, en
restablecer la concentración urinaria normal después de que los
pacientes con polidipsia primaria y DIC sean tratados mediante
una restricción de agua o con terapia antidiurética193.
POLIDIPSIA PRIMARIA
CAUSAS
Una ingesta excesiva de líquido da lugar también a poliuria hipo-
tónica, y por definición, a polidipsia. Consecuentemente, este
trastorno debe distinguirse de las diversas causas de DI. Además,
es evidente que a pesar de que los pacientes con este trastorno
muestran una función renal e hipofisaria normal, comparten
muchas de las características de la DIC (la secreción de AVP esta
suprimida como resultado de la disminución de la osmolalidad
plasmática) y de la DIN (la expresión de la AQP2 está disminuida
como consecuencia de la supresión de los valores plasmáticos de
AVP). Se han utilizado numerosos nombres para describir a los
pacientes con una ingesta de líquidos excesiva, pero el término
polidipsia primaria sigue siendo el que mejor lo describe, ya que
no presupone ninguna causa concreta para este aumento de la
ingesta hídrica. La polidipsia primaria suele deberse a menudo
a una enfermedad mental grave, como esquizofrenia, manía o
un trastorno obsesivo-compulsivo194, en cuyo caso se denomina
polidipsia psicógena. Estos pacientes suelen negar una sed verda-
dera y atribuyen su polidipsia a motivos extravagantes, como
la necesidad de limpiar su cuerpo de toxinas. Estudios de una
serie de pacientes polidípsicos han demostrado una incidencia
alta de hasta un 42% con alguna variante de polidipsia, y en la
mayoría de los casos publicados no había una explicación ob­
via para este comportamiento195.
Sin embargo, la polidipsia primaria también puede deberse
a una anomalía en el control osmorregulador de la sed, en
cuyo caso se ha denominado diabetes insípida dipsogénica196. Estos
pacientes no presentan una enfermedad psiquiátrica manifiesta y
atribuyen invariablemente su polidipsia a una sed prácticamente
constante. La DI dipsogénica suele ser idiopática, pero también
puede ser secundaria a lesiones estructurales orgánicas en el
hipotálamo idénticas a cualquiera de los trastornos descritos
como causas de DIC, como la neurosarcoidosis del hipotálamo,
la meningitis tuberculosa, la esclerosis múltiple o traumatis-
mos. Consecuentemente, todos los pacientes polidípsicos deben
someterse a una RM cerebral antes de concluir que una ingesta
de agua excesiva tiene una causa idiopática o psiquiátrica. La
polidipsia primaria también puede producirse por fármacos que
ocasionan sequedad de boca o por cualquier trastorno periférico
que provoque elevaciones patológicas de los valores de renina,
angiotensina, o de ambos112.
Finalmente, la polidipsia primaria está causada en ocasiones
por médicos, enfermeras o por prensa de la calle que aconseja
una ingesta elevada de líquidos por motivos de salud válidos
(p. ej., nefrolitiasis recurrente) o no confirmados 197. Estos
pacientes no muestran signos obvios de enfermedad mental,
pero también niegan sed, y suelen atribuir su polidipsia a hábitos
adquiridos durante años de adherencia a su régimen de ingesta
hídrica.
FISIOPATOLOGÍA
La fisiopatología de la polidipsia primaria es esencialmente la
inversa de la existente en la DIC: la ingesta excesiva de agua
expande y diluye ligeramente los líquidos corporales, suprime
la secreción de AVP y diluye la orina. El incremento resultante
en el ritmo de excreción de agua equilibra el aumento de la
ingesta, y la osmolalidad del agua corporal se estabiliza a un

valor nuevo, ligeramente menor, que se aproxima al umbral
osmótico para la secreción de AVP. La magnitud de la poliuria y
la polidipsia es sumamente variable y depende de la naturaleza
o de la intensidad del estímulo para beber. En pacientes con
una sed anormal, la polidipsia y la poliuria son relativamente
constantes de un día para otro. Sin embargo, en los pacientes
con polidipsia psicógena, la ingesta de agua y la diuresis tien-
den a fluctuar ampliamente y en ocasiones puede ser bastante
grande.
La ingesta de líquidos aumenta en ocasiones hasta valores
tan extraordinarios que se supera la capacidad de excreción de
los riñones y aparece una hiponatremia dilucional198. Hay pocas
dudas de que una ingesta excesiva de agua exclusiva pueda ser
suficiente en ocasiones para superar la capacidad de excreción
renal y dar lugar a una hiponatremia grave. Aunque el ritmo
de excreción de agua de los riñones adultos puede superar en
general los 20 litros/día, los ritmos horarios máximos rara vez
superan los 1.000 ml/hora. Como muchos pacientes psiquiá-
tricos beben predominantemente durante el día o durante borra-
cheras intensas199, son capaces de alcanzar transitoriamente
valores sintomáticos de hiponatremia, siendo el volumen diario
total de ingesta de agua menor de 20 litros si la ingieren con
la suficiente rapidez. Este hecho probablemente proporcio­
na una explicación para muchos de los pacientes que acuden con
una orina diluida al máximo, siendo responsable del 50% de los
casos en algunos estudios, y se corrige rápidamente mediante
una diuresis de agua libre200. La prevalencia de este trastorno,
basada en los ingresos hospitalarios por hiponatremia aguda
sintomática, puede haber sido infravalorada, ya que en estudios
de pacientes psiquiátricos polidípsicos se ha demostrado una
variación diurna notable en la [Na+] sérica, desde 141 mEq/l a
las 7 de la mañana hasta 130 mEq/l a las 4 de la tarde, lo cual
sugiere que muchos beben excesivamente durante el día, pero
pueden autocorregirse mediante una diuresis de agua por la
noche201. Tanto esta consideración como otras han conducido
a definir este trastorno como un síndrome de psicosis, intermi-
tente hiponatremia y polidipsia (PIP)199.
Sin embargo, se ha visto que otros muchos casos de hipona-
tremia psicógena cumplen los criterios de SIADH, sugiriendo
la presencia de una secreción de AVP no estimulada osmóti-
camente. Como cabría esperar, en presencia de una ingesta
de agua mucho mayor de la normal, prácticamente cualquier
deterioro de la dilución urinaria y de la excreción de agua puede
exacerbar el desarrollo de un balance hídrico positivo y produ­
cir por tanto hipoosmolalidad. La psicosis aguda puede ocasionar
por sí misma la secreción de AVP202, la cual adopta a menudo
la forma de una puesta a cero del centro regulador osmótico194.
Por tanto, es evidente que ningún mecanismo por separado
puede explicar por completo la aparición de hiponatremia en
pacientes psiquiátricos polidípsicos, pero la combinación de una
ingesta de agua mayor de la normal, más elevaciones modestas
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de las concentraciones plasmáticas de AVP debida a numerosas
posibles causas, podría explicar una proporción significativa de
estos casos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
DE LA DIABETES INSÍPIDA
Los síntomas clínicos característicos de la DI son la poliuria y la
polidipsia secundarias al deterioro subyacente de los mecanis-
mos de concentración de la orina que ya hemos descrito antes
en las secciones sobre la fisiopatología de cada tipo concreto
de DI. Es interesante señalar que los pacientes con DI refieren
normalmente ansias por agua fría, la cual parece sofocar mejor
su sed69. Los pacientes con DIC también suelen describir un
inicio precipitado de su poliuria y polidipsia, lo cual refleja
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 483
simplemente el hecho de que la concentración urinaria puede
mantenerse bastante bien hasta que el número de neuronas
productoras de AVP en el hipotálamo disminuye hasta el 10%-
15% de lo normal, tras lo cual, los valores plasmáticos de AVP
disminuyen hasta un intervalo en el cual aumenta de forma
espectacular la diuresis.
Sin embargo, los pacientes con DI, y en particular aquellos con
síndromes de disfunción del osmorreceptor, también pueden
presentar grados variables de hiperosmolalidad y de deshidra-
tación en función de su estado de hidratación global. Por tanto,
también es importante conocer las manifestaciones clínicas de
la hiperosmolalidad. Estas manifestaciones pueden dividirse
en los signos y síntomas producidos por la deshidratación, que
en gran medida son cardiovasculares, y aquellos causados por
la hiperosmolalidad propiamente dicha, que son predominan-
temente neurológicos y que reflejan la deshidratación cerebral
como resultado de desplazamientos de agua osmóticos fuera del
SNC. Las manifestaciones cardiovasculares de la deshidratación
hipertónica consisten en hipotensión, uremia, necrosis tubu-
lar aguda secundaria a hipoperfusión renal o rabdomiólisis, y
shock203,204. Las manifestaciones neurológicas van desde síntomas
inespecíficos, como irritabilidad y disfunción cognitiva, hasta
manifestaciones más graves de encefalopatía hipertónica, como
desorientación, disminución del nivel de consciencia, obnubi-
lación, corea, convulsiones, coma, déficits neurológicos focales,
hemorragia subaracnoidea e infarto cerebral203,205. Un estudio
sugería también una mayor incidencia de trombosis venosa
profunda en los pacientes hiperosmolares206.
La gravedad de los síntomas puede guardar una relación
aproximada con el grado de hiperosmolalidad, pero la varia-
bilidad individual es notable, y para cualquier paciente, es
imposible predecir el grado de [Na+] sérica al cual aparecerán
los síntomas. Al igual que en los síndromes hipoosmolares, la
duración del tiempo a lo largo del cual se desarrolla la hiperos-
molalidad puede influir notablemente en la sintomatología
clínica. El desarrollo rápido de una hiperosmolalidad grave
se asocia con frecuencia a síntomas neurológicos notorios,
mientras que el desarrollo gradual a lo largo de varios días
o semanas ocasiona por lo general síntomas más leves203,207.
En este caso, el cerebro contrarresta la contracción osmótica
aumentando el contenido intracelular de solutos. Entre ellos
están electrolitos como el potasio y una amplia gama de osmo-
litos orgánicos, que antiguamente se denominaban osmoles
idiogénicos; para la mayoría, son los mismos osmolitos orgánicos
que se pierden desde el cerebro durante la adaptación a la
hipoosmolalidad208. El efecto neto de este proceso es proteger
al cerebro contra una contracción excesiva durante una hiper­
osmolalidad mantenida. Sin embargo, una vez que el cerebro
se ha adaptado mediante el incremento de su contenido en
solutos, una corrección rápida de la hiperosmolalidad puede
desencadenar edema cerebral, ya que se tarda un tiempo finito
(24 a 48 horas en estudios en animales) para disipar los solutos
acumulados y, hasta que este proceso se haya completado, el
cerebro acumulará un exceso de agua hasta que se normalice
la osmolalidad del plasma209. Este defecto suele observarse en
pacientes pediátricos deshidratados que pueden desarrollar
convulsiones con una rehidratación rápida 210, pero son muy
pocos los casos descritos en adultos, incluyendo a la mayoría de
los pacientes con hiperosmolalidad intensa con coma hiperos-
molar hiperglucémico no cetósico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA POLIURIA
Antes de iniciar las pruebas diagnósticas para diferenciar las
diferentes variedades de DI y la polidipsia primaria, debe estable-
cerse la presencia de poliuria hipotónica verdadera midiendo el
484 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
volumen y la osmolalidad de la orina de 24 horas. Los estándares
aceptados generalmente son que el volumen de orina de 24
horas debería superar los 50 ml/kg de PC, con una osmolalidad
menor de 300 mOsm/kg H2O211. Simultáneamente, hay que
distinguir si la poliuria se debe a una sustancia osmótica, como
la glucosa, o a una nefropatía intrínseca. Los estudios analíticos
de rutina y el contexto clínico facilitarán normalmente la dis-
tinción de estos trastornos; la diabetes mellitus, y otras formas
de diuresis de solutos, normalmente pueden descartarse por
la anamnesis, los análisis de orina rutinarios para glucosa, y/o
mediante las determinaciones de la tasa de excreción de solutos
(osmolalidad urinaria × volumen de orina de 24 horas [en litros]
>15 mOsm/kg de PC/día). Se ha llegado al consenso universal
de que el diagnóstico de la DI exige una estimulación osmótica
de la secreción de AVP, calibrando a continuación la idoneidad de
la secreción mediante la medición directa de los valores plas-
máticos de AVP o mediante una valoración indirecta, evaluando
la osmolalidad urinaria.
En un paciente que ya está en situación hiperosmolar, con
una orina concentrada por debajo del valor máximo (es decir,
osmolalidad de la orina <800 mOsm/kg H2O), el diagnóstico
es rápido y directo; la polidipsia primaria se descarta por la
presencia de hiperosmolalidad211, confirmando un diagnós-
tico de DI. A continuación puede distinguirse la DIC de la DIN
valorando la respuesta a la administración de AVP (5 unida­
des s.c.) o preferiblemente, del agonista del receptor V2 de la AVP, la
desmopresina (1-desamino-8-d-arginina vasopresina [DDAVP],
1 a 2 µg por vía subcutánea o intravenosa). Un incremento
significativo en la osmolalidad de la orina en la primera o dos
primeras horas tras la inyección indica una secreción endógena
de AVP insuficiente, y por tanto una DIC, mientras que una
ausencia de respuesta indica resistencia a los efectos de la AVP,
y por tanto DIN. Aunque desde el punto de vista conceptual
parece simple, pueden surgir dificultades de interpretación,
ya que la diuresis de agua producida por el déficit de AVP en
la DIC da lugar a un lavado del gradiente de concentración
medular renal y a una regulación a la baja de los canales de
agua AQP2 renales (v. antes), de modo que el incremento inicial
en la osmolalidad de la orina en respuesta a la AVP o a la des-
mopresina administradas no es tan grande como cabría esperar.
En general, incrementos en la osmolalidad de la orina mayores
del 50% indican de un modo fiable una DIC, y respuestas de
menos del 10% apuntan hacia una DIN, pero las respuestas entre
el 10% y el 50% son indeterminadas142. Por tanto, deben medirse
los valores plasmáticos de AVP para facilitar esta distinción; los
pacientes hiperosmolares con DIN tendrán valores plasmáticos
de AVP claramente elevados, mientras que aquellos con DIC ten-
drán una respuesta ausente (completa) o amortiguada (parcial)
de la AVP respecto a su osmolalidad plasmática (v. fig. 16.11).
Dado que no puede saberse de antemano qué pacientes tendrán
respuestas diagnósticas o indeterminadas a la AVP o a la des-
mopresina, en los pacientes con hiperosmolalidad y una orina
inadecuadamente concentrada sin diuresis de solutos deberá
determinarse el valor plasmático de AVP antes de administrar
AVP o desmopresina.
Los pacientes con DI tienen intactos sus mecanismos de la sed,
de manera que no suelen presentarse con hiperosmolalidad, sino
más bien con una osmolalidad plasmática y una [Na+] sérica nor-
males y síntomas de poliuria y polidipsia. En estos casos, resulta
más apropiado realizar una prueba de privación de líquido. Se
han debatido en la bibliografía médica los méritos relativos de
la prueba de privación de líquidos indirecta (prueba de Miller-
Moses212) frente a la determinación directa de las concentracio-
nes plasmáticas de AVP después de un período de privación de
líquidos142, con argumentos considerables a favor y en contra de
cada una de estas pruebas. Por una parte, la prueba indirecta
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estándar tiene un registro de largo recorrido de diagnósticos
apropiados en la mayoría de los casos, proporcionando por lo
general resultados interpretables al final de la prueba, aparte de
que no requiere análisis sensibles para una determinación noto-
riamente difícil de las concentraciones plasmáticas de AVP213,214.
Sin embargo, es de sobra conocido que la capacidad de concen-
tración máxima de la orina está reducida de un modo variable
en todas las formas de DI, así como en la polidipsia primaria142,
y como consecuencia, los valores absolutos de osmolalidad de
la orina alcanzados durante la privación de líquidos y tras la
administración de AVP están reducidas hasta grados solapados
en pacientes con DIC parcial, DIN parcial y polidipsia primaria.
Las determinaciones de la osmolalidad plasmática basal o
de la [Na+] sérica tienen aplicaciones escasas, ya que existe un
solapamiento considerable entre estos trastornos211. Aunque
la asociación con ciertas enfermedades, con procedimientos
quirúrgicos o los antecedentes familiares suelen ayudar a dife-
renciar entre estos trastornos, en ocasiones el contexto clínico
no es de gran ayuda, ya que ciertos trastornos (p. ej., sarcoidosis,
meningitis tuberculosa, otras patologías hipotalámicas) pueden
causar más de un tipo de DI (v. tabla 16.2). Consecuentemente,
se ha propuesto una estrategia más simple, que consiste en medir
la AVP en plasma o en orina antes y después de un estímulo
osmótico idóneo, como la restricción hídrica o la infusión de
NaCl hipertónico, y representar gráficamente los resultados
como una función de la osmolalidad plasmática concurrente o
de la [Na+] plasmática (v. figs. 16-12 y 16-13)215,216. Utilizando un
análisis de investigación validado y sumamente sensible para las
determinaciones plasmáticas de AVP, se ha demostrado que esta
estrategia proporciona un diagnóstico definitivo en la mayoría de
los casos, siempre que el valor final de la osmolalidad plasmática
o del sodio alcanzado esté por encima del intervalo normal
(>295 mOsm/kg H2O o 145 mmol/l, respectivamente). La
eficacia diagnóstica de esta estrategia deriva del hecho de que la
magnitud de la respuesta de la AVP a la estimulación osmótica no
disminuye apreciablemente mediante una sobrehidratación194
o una deshidratación crónica. Así pues, la relación de la AVP plas-
mática con la osmolalidad plasmática suele estar en o por encima
de los límites normales en la DIN y en la polidipsia primaria.
En la mayoría de los casos, estos dos trastornos pueden dis-
tinguirse midiendo la osmolalidad de la orina antes y después de
la prueba de deshidratación y relacionando estos valores con la
concentración plasmática concurrente de AVP (v. fig. 16.12). Sin
embargo, como la capacidad de concentración máxima puede
estar intensamente amortiguada en los pacientes con polidipsia
primaria, a menudo es mejor analizar la relación en condiciones
basales sin deshidratación cuando la concentración plasmática
de AVP no está elevada. Las determinaciones de la osmolalidad
urinaria o de la excreción de AVP no son indicadores fiables de
cambios en la secreción hormonal debido a la diuresis de solutos
que suele seguir a la infusión de NaCl hipertónico, y su valor es
escaso o nulo cuando se utiliza este procedimiento para aumen-
tar la osmolalidad a más de 295 mOsm/kg H2O. Dada la utilidad
probada de las estrategias directas e indirectas, puede realizarse
fácilmente una prueba de privación hídrica combinada que
sintetice los aspectos cruciales de ambas pruebas (tabla 16.3).
En muchos casos, esto permitirá interpretar las concentraciones
plasmáticas de AVP y la respuesta a una sobrecarga de AVP.
Mediante la utilización de la prueba de privación hídrica para
realizar las determinaciones plasmáticas de AVP pueden diagnos-
ticarse con exactitud la mayoría de los casos de poliuria y poli-
dipsia. Una estrategia de utilidad en los casos indeterminados
restantes consiste en realizar un ensayo con dosis terapéuticas
estándar de desmopresina estrechamente monitorizado. Si este
tratamiento suprime por completo la sed y la polidipsia, así
como la poliuria, durante 48 a 72 horas sin producir intoxicación

Tabla 16.3 Prueba de privación de líquido
para el diagnóstico de la diabetes insípida
Procedimiento
1. El inicio del período de privación depende de la gravedad
de la DI; en los casos rutinarios, el paciente permanece
en ayunas después de cenar, mientras que en pacientes
con poliuria y polidipsia más graves, puede ser demasiado
tiempo sin líquidos, y la privación debe iniciarse a primera
hora de la mañana (p. ej., 6 de la mañana) de la prueba.
2. Obtener osmolalidad plasmática y urinaria, y los valores
de electrolitos séricos y plasmáticos de AVP al inicio
de la prueba.
3. Medir el volumen de orina y la osmolalidad cada hora
o con cada micción.
4. Detener la prueba cuando el peso del cuerpo disminuya
≥3%, cuando el paciente desarrolle cambios ortostáticos
de la presión arterial, cuando la osmolalidad urinaria alcance
un valor de meseta (p. ej., un cambio <10% a lo largo de
dos a tres mediciones consecutivas), o si la concentración
sérica de Na+ es >145 mmol/l.
5. Medir la osmolalidad plasmática y urinaria y los valores
de electrolitos séricos y plasmáticos de AVP al final de la
prueba, cuando la osmolalidad plasmática está elevada,
preferiblemente >300 mOsm/kg H2O.
6. Si la concentración sérica de Na+ es <146 mmol/l o la
osmolalidad plasmática es <300 mOsm/kg H2O cuando se
detiene la prueba, considerar entonces una infusión breve
de salino hipertónico (NaCl al 3% a un ritmo de 0,1 ml/kg/
min durante 1 a 2 horas) para alcanzar estos objetivos.
7. Si no se necesita una infusión de salino hipertónico
para lograr la hiperosmolalidad, administrar AVP (5 U) o
desmopresina (DDAVP; 1 µg) por vía subcutánea y mantener
el seguimiento de la osmolalidad urinaria y del volumen
de orina durante al menos otras 2 horas.
Interpretación
1. Una concentración de orina inequívoca tras la
administración de AVP o DDAVP (incremento >50%) indica
una diabetes insípida central (DIC); una ausencia inequívoca
de concentración de la orina (<10%) sugiere con firmeza
una DI nefrogénica (DIN) o una polidipsia primaria (PP).
2. La distinción entre la DIN y la PP, así como casos en los
que el incremento en la osmolalidad de la orina tras la
administración de AVP o de DDAVP es más equívoca
(p. ej., del 10% al 50%), es mejor hacerla utilizando la
relación entre las concentraciones plasmáticas de AVP
y la osmolalidad plasmática medida al final del período
de deshidratación y/o la infusión de salino hipertónico
y determinar la relación entre los valores plasmáticos
de AVP y la osmolalidad urinaria en condiciones basales
(v. figs. 16.12 y 16.13).
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hídrica, lo más probable es que el paciente padezca una DIC no
complicada. Por otra parte, si el tratamiento suprime la poliuria,
pero tiene un defecto menor o nulo sobre la sed o la polidipsia
y da lugar al desarrollo de hiponatremia, es más probable que
el paciente padezca alguna variante de polidipsia primaria. Si
la desmopresina no ejerce ningún efecto durante este intervalo
de tiempo, incluso cuando se administra mediante inyección,
lo más seguro es que el paciente tenga alguna variante de DIN.
Como cabría esperar, la mayoría de los pacientes con DI
mostrará también un incremento de la secreción de AVP menor
de la normal en respuesta a estímulos no osmóticos, como hipo-
tensión, náuseas e hipoglucemia215. Sin embargo, y con fines
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 485
diagnósticos, estas pruebas no osmóticas de la función neuro-
hipofisaria no aportan ninguna ventaja sobre la deshidratación
o la infusión de NaCl hipertónico, ya que los estímulos ortos-
táticos, eméticos y glucopénicos son difíciles de controlar o de
cuantificar, y por lo general causan una respuesta notablemente
variable de la AVP. Una desventaja más importante con todos
los estímulos no osmóticos es la posibilidad de resultados falsos
positivos o falsos negativos, debido a que algunos pacientes
muestran una elevación escasa o nula de la AVP después de la
hipotensión o la emesis, aunque carecen de poliuria y muestran
una respuesta normal a los estímulos osmóticos. Por el contrario,
los pacientes con disfunción del osmorreceptor muestran una
respuesta escasa o nula de la AVP al NaCl hipertónico, pero un
incremento normal en la respuesta a la hipotensión inducida
(v. fig. 16.14)158.
La RM también ha demostrado su utilidad para el diagnóstico
de la DI. En individuos normales, la hipófisis posterior produce
una señal brillante característica en la porción posterior de
la silla turca parecida a la de las imágenes potenciadas en T1,
y por lo general se ve mejor en las proyecciones sagitales217.
Originalmente se pensó que representaba tejido graso, pero
pruebas más recientes han señalado que la mancha brillante
era en realidad la hormona almacenada en los gránulos neuro­
secretores218. Un estudio experimental realizado en conejos
sometidos a deshidratación durante períodos variables demos-
traba una correlación lineal entre el contenido hipofisario de
AVP y la intensidad de la señal de la hipófisis posterior mediante
RM219. Como cabría esperar del hecho de que se necesite una
destrucción de más del 85% al 90% de la neurohipófisis para
producir sintomatología clínica de DI, se ha comprobado que la
señal está casi siempre ausente en pacientes con DIC en múlti-
ples estudios220. Sin embargo, como sucede con cualquier prueba
diagnóstica, la utilidad clínica depende de la sensibilidad y la
especificidad de la prueba. Aunque en los primeros estudios
con un número pequeño de individuos se demostró la presencia
de la mancha brillante en todos los sujetos normales, estudios
posteriores a mayor escala mencionaron una ausencia de esta
mancha brillante hipofisaria relacionada con la edad hasta en
el 20% de los individuos normales221. Por el contrario, algunos
estudios han mencionado la presencia de una mancha brillante
en pacientes con pruebas clínicas de DI222. Esto puede deberse a
que algunos pacientes con DIC no han evolucionado aún hasta el
punto del agotamiento de todas las reservas neurohipofisarias de
AVP, o porque una mancha brillante persistente en pacientes con
DI podría deberse al contenido hipofisario de OT, más que de
AVP. Para apoyar esto, se sabe que las neuronas oxitocinérgicas
son más resistentes a la destrucción por traumatismos que las
neuronas vasopresinérgicas en ratas223 y en seres humanos22. La
presencia de una mancha brillante positiva en la hipófisis pos-
terior se ha mencionado invariablemente en otros trastornos
poliúricos. En la polidipsia primaria suele verse la mancha bri-
llante220, lo cual concuerda con estudios en animales en los que,
incluso una falta prolongada de secreción de AVP causada por
hiponatremia, no disminuía el contenido de AVP en la hipófisis
posterior26. En la DIN, la mancha brillante está ausente en algu-
nos pacientes, pero está presente en otros125. Consecuentemente,
no existe especificidad con respecto a la utilización rutinaria de
la RM como prueba de cribado diagnóstica para la DI. No obs-
tante, la sensibilidad es suficiente para permitir una probabilidad
alta de que un paciente con una mancha brillante en la RM no
padezca una DIC. Así pues, la RM es más útil para descartar que
para confirmar un diagnóstico de DIC.
La RM puede aportar información útil adicional mediante la
valoración del tallo hipofisario. Un aumento de tamaño del tallo
más allá de 2 a 3 mm suele considerarse patológico224 y puede
deberse a múltiples procesos225. Consecuentemente, cuando la RM
486 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
Tabla 16.4 Opciones terapéuticas para la diabetes
insípida
Agua
Antidiuréticos
Arginina-vasopresina
1-desamino-8-d-arginina-vasopresina (desmopresina; DDAVP)
Fármacos potenciadores de la antidiuresis
Clorpropamida
Inhibidores de la prostaglandina-sintetasa (indometacina,
ibuprofeno, tolmetina)
Natriuréticos
Diuréticos tiazídicos
Amilorida
revela un engrosamiento del tallo, especialmente con ausencia de
la mancha brillante de la hipófisis posterior, debería investigar-
se con diligencia la presencia de alguna enfermedad sistémica,
incluyendo determinaciones del líquido cefalorraquídeo (LCR),
de la gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en plasma
y de la alfa-fetoproteína como parte del estudio de un germinoma
supraselar, imágenes del tórax y determinaciones en el LCR y el
plasma de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) como
parte del estudio de la sarcoidosis, y estudios óseos y cutáneos
para el estudio de la histiocitosis. La RM debe repetirse cada 3 a
6 meses cuando el diagnóstico siga siendo dudoso. Un aumento
de tamaño continuado, especialmente en niños durante los tres
primeros años de seguimiento, sugiere un germinoma y obliga
a realizar una biopsia, mientras que un descenso en el tamaño
del tallo con el paso del tiempo es más indicativo de un proceso
inflamatorio, como una infundibuloneurohipofisitis linfocítica226.
TRATAMIENTO DE LA DIABETES INSÍPIDA
Los objetivos generales del tratamiento de todas las variantes de
DI son la corrección del déficit de agua preexistente y la reduc-
ción de las pérdidas urinarias excesivas de agua mantenidas. La
terapia específica necesaria (tabla 16.4) variará en función del
tipo de DI y de la situación clínica. Los pacientes despiertos y
ambulatorios con sed normal tienen un déficit de agua corporal
relativamente pequeño, pero se benefician notablemente si se
alivian la poliuria y la polidipsia que alteran sus actividades coti-
dianas normales. Por el contrario, los pacientes comatosos con
DI aguda después de un traumatismo craneal son incapaces de
beber en respuesta a la sed, y en estos casos, la hiperosmolalidad
progresiva puede ser potencialmente mortal.
El déficit de agua corporal total en un paciente hiperosmolar
puede calcularse utilizando la fórmula siguiente:
Déficit de agua corporal total = 0, 6 × peso premórbido × (1 − 140/[Na])
donde [Na+] es la concentración sérica de sodio en mmol/l y
el peso está en kilogramos. Esta fórmula depende de tres supo-
siciones: 1) el agua corporal total es aproximadamente el 60%
del peso corporal premórbido; 2) no se perdió ningún soluto
corporal a medida que se desarrolló la hiperosmolalidad, y
3) la [Na+] sérica premórbida era de 140 mEq/l.
Para disminuir el riesgo de afectación del SNC por una exposi-
ción prolongada a una hiperosmolalidad grave, en la mayoría de
los casos debería disminuirse rápidamente la osmolalidad plasmá-
tica en las primeras 24 horas hasta valores de 320 a 330 mOsm/
kg H2O, o aproximadamente un 50%. La osmolalidad plasmática
puede estimarse con más facilidad como el doble de la [Na+]
sérica si no hay hiperglucemia, y la osmolalidad medida puede
sustituirse si no hay uremia. Como ya hemos comentado, el
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cerebro aumenta la osmolalidad mediante el incremento del
contenido de un gran número de osmolitos orgánicos como
protección frente a una contracción excesiva durante la hiperos-
molalidad208. Dado que estos osmolitos no pueden disiparse
inmediatamente, la corrección adicional hasta una osmolalidad
plasmática normal debe extenderse de 24 a 72 horas para evitar
producir un edema cerebral durante el tratamiento209. Esto es
especialmente importante en los niños227, en los que diversos
estudios han señalado que la limitación de la corrección de la
hipernatremia hasta un ritmo máximo inferior a 0,5 mmol/l/h
evita la aparición de edema cerebral sintomático con convulsio-
nes210,228. Además, también debe tenerse en cuenta la posibilidad
de una insuficiencia tiroidea o suprarrenal asociada, ya que los
pacientes con DIC secundaria a masas hipotalámicas pueden
tener déficit asociados de la función de la hipófisis anterior.
La fórmula anterior no tiene en cuenta las pérdidas conti-
nuadas de agua, y en el mejor de los casos, es una estimación
aproximada. Deben realizarse determinaciones séricas y urina-
rias frecuentes de los electrolitos y ajustar en consonancia el
ritmo de administración de agua oral o de suero glucosado al
5% por vía i.v. Observar, por ejemplo, que el déficit estimado
de un paciente de 70 kg cuya [Na+] sérica es de 160 mEq/l es
de 5,25 litros de agua. En este individuo se necesitaría adminis-
trar agua a un ritmo mayor de 200 ml/h, simplemente para
corregir el déficit establecido a lo largo de 24 horas. Además,
se necesitarían líquidos adicionales para satisfacer las pérdidas
continuadas hasta que se haya producido una respuesta definitiva
al tratamiento.
AGENTES TERAPÉUTICOS
En la tabla 16.4 se muestran los agentes terapéuticos disponibles
para el tratamiento de la DI. El agua debería considerarse una
sustancia terapéutica, ya que cuando se ingiere o se infunde
en cantidades suficientes, no hay anomalías del volumen o la
composición de los líquidos corporales.
Como ya se ha señalado previamente, la sed permanece intac-
ta en la mayoría de los pacientes con DI y beberán la suficiente
cantidad de líquido para mantener un equilibrio hídrico relativa-
mente normal. Por tanto, un paciente con DI conocida debería
recibir tratamiento para disminuir la poliuria y la polidipsia hasta
valores aceptables que le permitan mantener un estilo de vida nor­
mal. Como la meta principal del tratamiento es mejorar la
sintomatología, el régimen terapéutico prescrito deberá ajustarse
individualmente en función de sus necesidades. La seguridad
del agente prescrito y la utilización de un régimen que evite
los efectos nocivos potenciales del sobretratamiento deben ser
las consideraciones más importantes, debido a la evolución
relativamente benigna de la DI en la mayoría de los casos y a las
consecuencias adversas potenciales de la hiponatremia. A conti-
nuación se resumen los tratamientos disponibles; su aplicación
se describe por separado para los diferentes tipos de DI.
Arginina-vasopresina
Pitressin es una variante sintética de la AVP humana natural.
La solución acusa contiene 20 unidades/ml. Dada la semivida
relativamente breve del fármaco (2 a 4 horas de efecto antidiuré-
tico) y la propensión a causar incrementos agudos en la presión
arterial cuando se administra en un bolo i.v., por lo general
debería evitarse esta ruta de administración. Este fármaco se
utiliza fundamentalmente para situaciones agudas, como la
DI postoperatoria. Sin embargo, es preciso repetir la dosis, a
menos que se utilice una infusión continua, y la frecuencia de la
dosificación o el ritmo de infusión deberán ajustarse para lograr
la reducción deseada de la diuresis (v. apartado siguiente sobre
DI postoperatoria).

Desmopresina
La desmopresina (DDAVP) es un agonista del receptor V2 de
la AVP que se desarrolló para aplicaciones terapéuticas, gracias
a que posee una semivida más prolongada que la AVP (8 a 20 ho­
ras de efecto antidiurético) y está desprovista de la actividad
vasopresora de esta última debido a la ausencia de activación de
los receptores V1A de la AVP en el músculo liso vascular229. Como
resultado de estas ventajas, constituye el fármaco de elección
para la administración aguda y crónica en pacientes con DIC230.
Existen varios preparados diferentes. El preparado intranasal
está formulado en una solución acusa que contiene 100 µg/ml
en un bote con un tubo renal calibrado, y para el cual se requiere
un entrenamiento especializado con el fin de usarlo adecua-
damente, o en forma de un pulverizador nasal que administra
una dosis predeterminada de 10 µg en 0,1 ml. También existe
un preparado oral en dosis de 0,1 o 0,2 mg. Recientemente se
ha introducido un preparado sublingual, llamado Minrin Melt,
en dosis de 60 a 120 µg231.
Los preparados intranasales u orales no deberían utilizarse
en emergencias agudas, en las cuales es esencial que el paciente
alcance una dosis terapéutica del fármaco; en este caso siempre
debería utilizarse el preparado parenteral. Esta formulación
viene en una solución que contiene 4 µg/ml y puede admi-
nistrarse por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. La
formulación parenteral es unas 5 a 10 veces más potente que el
preparado intranasal y la dosis recomendada es de 1 a 2 µg cada
8 a 12 horas. En los preparados intranasales y parenterales, el
incremento de la dosis prolonga por lo general la duración de
la antidiuresis durante varias horas en lugar de incrementar su
magnitud; consecuentemente, la modificación de la dosis puede
ser de utilidad para disminuir la frecuencia de administración
necesaria.
Clorpropamida
La clorpropamida se utiliza fundamentalmente como hipogluce-
miante oral; esta sulfonilurea potencia también el efecto hidro­
osmótico de la AVP en el riñón. La clorpropamida disminuye la
poliuria entre un 25% y un 75% en pacientes con DIC. Este efec-
to parece ser independiente de la gravedad de la enfermedad y
se asocia a un incremento proporcional en la osmolalidad de la ori­
na, a la corrección de la deshidratación y a la eliminación de la
polidipsia, de forma similar a lo conseguido con dosis pequeñas
de AVP o desmopresina211. La clorpropamida parece actuar sobre
todo en el túbulo renal para potenciar la acción hidroosmótica
de la AVP circulante, pero también hay pruebas de un efecto
hipofisario para aumentar la liberación de AVP; este último
efecto podría ser responsable de que la clorpropamida pueda
producir una antidiuresis significativa, incluso en pacientes con
DIC grave y un déficit supuestamente casi total de AVP211. La
dosis habitual es de 250 a 500 mg/día, observándose una res-
puesta en 1 a 2 días y una antidiuresis máxima en 4 días. Debe
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recordarse que se trata de una aplicación fuera de indicación de
la clorpropamida; no debería usarse en mujeres embarazadas ni
en niños, y tampoco en situaciones de emergencia aguda, en las
cuales será necesario lograr una antidiuresis rápida, y debería
evitarse en pacientes con hipopituitarismo concurrente, debido
al mayor riesgo de hipoglucemia. Otras sulfonilureas comparten
el efecto de la clorpropamida, pero por lo general son menos
potentes. En particular, las generaciones más modernas de hipo-
glucemiantes orales, como glipizida y gliburida, prácticamente
están desprovistas de efectos potenciadores de la AVP.
Inhibidores de la prostaglandina-sintetasa
Las prostaglandinas ejercen efectos complejos en el SNC y en
el riñón, muchos de los cuales aún no se comprenden del todo,
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 487
debido a la amplia gama de prostaglandinas y a su multiplicidad
de efectos celulares. En el cerebro, la infusión intracerebro­
ventricular de prostaglandinas E estimula la secreción de AVP232
y la administración de inhibidores de la prostaglandina-sintetasa
atenúa la secreción de AVP estimulada osmóticamente233. Sin
embargo, en el riñón, la prostaglandina E 2 (PGE2) inhibe la
generación de AMPc estimulada por la AVP en el túbulo colector
cortical al interaccionar con la proteína G inhibidora (Gi)234. Así
pues, el efecto de los inhibidores de la prostaglandina-sintetasa
para sensibilizar los efectos de la AVP en el riñón probablemente
se deba a la generación potenciada de AMPc sobre la unión de la
AVP al receptor V2. Los efectos renales predominantes de estas
sustancias se demuestran por el hecho de que, desde el punto
de vista clínico, estas sustancias reducen satisfactoriamente el
volumen de orina y el aclaramiento de agua libre, incluso en
pacientes con DIN de causas diferentes235.
Natriuréticos
Los diuréticos tiazídicos ejercen un efecto antidiurético para-
dójico en los pacientes con DIC236. Sin embargo, dado que se
dispone de antidiuréticos mejores para el tratamiento de la DIC,
su aplicación principal es la DIN. La hidroclorotiazida a dosis de
50 a 100 mg/día suele disminuir la diuresis aproximadamente en
un 50%, y su eficacia puede potenciarse aún más restringiendo
la ingesta de sodio. A diferencia de la desmopresina o de otros
fármacos que potencian la antidiuresis, estas sustancias son
igualmente eficaces para tratar la mayoría de las variantes de la
DIN (v. más adelante).
TRATAMIENTO DE LOS DIFERENTES TIPOS
DE DIABETES INSÍPIDA
Diabetes insípida central
Los pacientes con DIC deben tratarse por lo general mediante
la administración de desmopresina intranasal u oral. A menos
que el centro hipotalámico de la sed también esté afectado
por la lesión primaria causante de la disfunción superpuesta
del osmorreceptor, estos pacientes desarrollarán sed cuando la
osmolalidad plasmática aumente solamente entre un 2% y un
3%211. Por tanto, la hiperosmolalidad grave no es un riesgo en el
paciente en alerta, capaz de deambular y de beber en respuesta
a la sed percibida. De este modo, la poliuria y la polidipsia son
síntomas inconvenientes y alteradores, pero no potencialmente
mortales. Sin embargo, la hipoosmolalidad es en gran medida
asintomática y puede ser progresiva si continúa la ingesta de
agua durante un período de antidiuresis continua. Por tanto,
el tratamiento debe diseñarse para minimizar la poliuria y la
polidipsia, pero sin un riesgo indebido de hiponatremia por un
tratamiento excesivo.
El tratamiento debe individualizarse para establecer la dosis y
los intervalos de dosificación óptimos. Aunque los comprimidos
son más convenientes y suelen ser preferidos por los pacientes,
resulta de gran utilidad empezar con una pulverización nasal,
ya que la absorción y el efecto fisiológico son más consistentes,
pasando después a comprimidos orales una vez que el paciente
se siente cómodo utilizando el preparado intranasal para lograr
la antidiuresis. Después de haber probado ambos preparados,
el paciente puede elegir cuál prefiere para su uso a largo plazo.
Debido a la variabilidad de la respuesta, sería deseable deter-
minar la duración de acción de la dosis individual en cada
paciente237. Por lo general, puede lograrse una programación
satisfactoria utilizando dosis bajas, y es poco frecuente que
la dosis máxima de desmopresina necesaria supere los 0,2 µg
por vía oral o 10 µg (una pulverización nasal) administrada
dos, o en ocasiones, tres veces al día238. Por lo general, esta dosis
produce concentraciones plasmáticas de desmopresina mucho
488 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
mayores que las necesarias para lograr una antidiuresis máxima,
pero obvian la necesidad de un tratamiento más frecuente. En
raras ocasiones es suficiente con una sola dosificación diaria.
En unos pocos, el efecto de la desmopresina intranasal u oral
es errático, probablemente como resultado de la interferencia
variable con la absorción desde el aparato digestivo o la mucosa
nasal. Esta variabilidad puede reducirse y la duración de acción
puede prolongarse administrando el fármaco con el estómago
vacío239 o después de una limpieza a fondo de las narinas. No
se han mencionado resistencias secundarias a la producción de
anticuerpos.
La hiponatremia es una complicación rara del tratamien­
to con desmopresina; sin embargo, solo ocurre si el paciente está
con una antidiuresis continua mientras mantiene una ingesta
de líquidos suficiente para expandir el volumen y desarrollar
natriuresis240. La ausencia de sed es protectora en este caso, pero
además, la mayoría de los pacientes con DIC con un tratamiento
estándar no muestra una antidiuresis máxima continua. Se han
publicado casos de hiponatremia en pacientes con una función
normal de la AVP, y presumiblemente con una sed normal, cuan-
do se les administra desmopresina para tratar una hemofilia o
la enfermedad de von Willebrand241 y en niños tratados con
desmopresina para una enuresis primaria242. En estos casos, la
hiponatremia puede desarrollarse rápidamente y a menudo
se observa por primera vez con la aparición de convulsiones y
coma243. La hiponatremia grave en pacientes con DI que están
siendo tratados con desmopresina puede evitarse monitorizando
con frecuencia las concentraciones séricas de electrolitos al
principio del tratamiento. A los pacientes que muestran una
tendencia a desarrollar una [Na+] sérica baja y que no responden
a las disminuciones recomendadas de la ingesta de líquidos se
les debe enseñar a retrasar la dosis programada de desmopresina
una o dos veces por semana para que vuelva a aparecer la poliu-
ria, permitiendo de este modo que se excrete cualquier exceso
de líquido retenido212.
La DI postquirúrgica aguda ocurre con relativa frecuencia
después de una cirugía en el área hipotalámica supraselar, pero
deben tenerse en cuenta varios factores de confusión. Estos
pacientes suelen recibir dosis de estrés de glucocorticoides y la
hiperglucemia con glucosuria resultante puede confundir un
diagnóstico de DI. De este modo, en primer lugar se debe con-
trolar el valor de la glucemia para eliminar a la diuresis osmótica
como causa de la poliuria. Además, el exceso de líquidos admi-
nistrados por vía intravenosa en el perioperatorio puede quedar
retenido, pero posteriormente se excretarán con normalidad
en el postoperatorio. Si esta diuresis grande se contrarresta
con una infusión intravenosa continua, puede establecerse un
diagnóstico incorrecto de DI basándose en la poliuria resultante.
Por tanto, si la [Na+] sérica no se eleva simultáneamente con
la poliuria, deberá ralentizarse el ritmo de líquidos adminis-
trados por vía parenteral, monitorizando cuidadosamente la
[Na+] sérica y la diuresis para establecer el diagnóstico. Una vez
confirmado el diagnóstico de DI, la única terapia farmacológi-
ca aceptable es un antidiurético. Sin embargo, como muchos
neurocirujanos temen una sobrecarga de agua y la formación
de edema cerebral después de este tipo de cirugía, el paciente
se trata a veces solamente mediante una reposición de líquidos
intravenosos durante un tiempo considerable antes de la ins-
tauración de la terapia hormonal antidiurética (v. más adelante
los beneficios potenciales de esta estrategia). Si el paciente está
despierto y es capaz de responder a la sed, puede tratarse con
hormona antidiurética, y la sed del paciente puede servir de
guía a continuación para la reposición de agua. Sin embargo,
si el paciente es incapaz de responder a la sed debido a una
disminución del nivel de consciencia o a daños hipotalámicos
en el centro de la sed, debe mantenerse el equilibrio hídrico
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mediante la administración de líquidos por vía intravenosa. La
osmolalidad de la orina y la [Na+] sérica deben verificarse cada
varias horas durante el tratamiento inicial, y posteriormente al
menos una vez al día hasta la estabilización o la resolución de
la DI. El volumen de reposición de agua debe calcularse con
precaución, ya que un exceso de agua durante la administración
continuada de AVP o desmopresina puede generar un síndrome
de antidiuresis inadecuada, así como la posibilidad de una hipo-
natremia grave. Los estudios en animales de experimentación
han señalado que la hiponatremia inducida por desmopresina
deteriora notablemente la supervivencia de las neuronas de la
AVP después de la compresión del tallo hipofisario223, lo que
sugiere que la sobrehidratación, con el descenso subsiguiente de
la estimulación de la neurohipófisis, también puede incrementar
la probabilidad de una DI permanente.
La desmopresina puede administrarse postoperatoriamente
a una dosis de 1 a 2 µg por vía subcutánea, intramuscular o
intravenosa. La ruta intravenosa es preferible, ya que evita las
preocupaciones de la absorción, no se asocia a una actividad pre-
sora significativa y tiene la misma duración de acción total que el
resto de rutas parenterales. Debería producirse una reducción
rápida de la diuresis; la duración del efecto antidiurético oscila
por lo general entre 6 y 12 horas. Normalmente, cuando se inicia
el tratamiento el paciente está hipernatrémico y con una orina
relativamente diluida. Es preciso monitorizar la osmolalidad
y el volumen de la orina para asegurarse de que la dosis fue
eficaz, y verificar la [Na+] sérica a intervalos frecuentes para
garantizar una cierta mejoría de la hipernatremia. Por lo general
se recomienda permitir un cierto retorno de la poliuria antes
de administrar la dosis siguiente de desmopresina, ya que la DI
postoperatoria suele ser transitoria y el retorno de la secreción
endógena de AVP se pondrá de manifiesto por la ausencia del
retorno de la poliuria. Además, la DI postoperatoria transitoria
forma parte en algunos casos de un patrón trifásico bien des-
crito después de la sección transversal del tallo hipofisario
(v. comentarios previos y la fig. 16.11). Debido a esta posibilidad,
al permitir que regrese la poliuria antes de administrar otra dosis
de desmopresina, podrá detectarse precozmente una segunda
fase potencial de una antidiuresis inadecuada y se disminuye la
probabilidad de producir una hiponatremia sintomática por
la terapia antidiurética y una administración de líquidos intra-
venosos mantenida innecesaria.
Algunos médicos han recomendado una infusión intravenosa
continua de una solución diluida de AVP para controlar la DI
postoperatoria. Los algoritmos para la infusión continua de AVP
en la DI postoperatoria y postraumática en pacientes pediátricos
comienzan con ritmos de infusión de 0,25 a 1,0 mU/kg/h, ajus-
tando el ritmo en función de la densidad específica de la orina
(objetivo entre 1.010 a 1.020) y del volumen de orina (objetivo
entre 2 y 3 ml/kg/h) como guía para una antidiuresis idónea244.
Aunque con estos ritmos de infusión no se han mencionado
efectos presores y los efectos antidiuréticos se revierten rápi-
damente en 2 o 3 horas, debe recordarse que la utilización de
infusiones continuas frente a dosificaciones intermitentes no
permite valorar cuándo el paciente se ha recuperado de una
DI transitoria o si el paciente ha entrado en la segunda fase de
una respuesta trifásica. En caso de que persista la DI, el paciente
deberá ser cambiado a la larga a una terapia de mantenimiento
con preparados intranasales u orales de desmopresina para
tratar la DI crónica.
La DI traumática aguda puede aparecer después de lesiones
craneales, normalmente tras accidentes en vehículos a motor.
La DI es más frecuente con las lesiones por desaceleración,
que provocan una acción de cizalla sobre el tallo hipofisario
y provocan una isquemia hemorrágica del hipotálamo y de la
hipófisis posterior, o ambas144. La DI postraumática, de forma

parecida a la DI posquirúrgica, suele detectarse mediante la
aparición de poliuria hipotónica en presencia de una osmolali-
dad plasmática aumentada. El tratamiento clínico es parecido
al de la DI postquirúrgica, salvo que en estos casos debe tenerse
en cuenta la posibilidad de un déficit hipofisario anterior, y el
paciente debe recibir dosis de estrés de glucocorticoides (p. ej.,
hidrocortisona, 50-100 mg i.v. cada 8 horas) hasta que pueda
evaluarse definitivamente la función de la hipófisis anterior.
Disfunción del osmorreceptor
En la fase aguda, los pacientes con hipernatremia secundaria
a disfunción del osmorreceptor deben tratarse de la misma
manera que a cualquier paciente hiperosmolar, reponiendo
el déficit de agua libre subyacente, tal y como se ha descrito
al inicio de esta sección. El tratamiento a largo plazo de la dis-
función del osmorreceptor exige una investigación detallada de
todas las causas potencialmente tratables (v. tabla 16.2), junto
con la utilización de medidas para prevenir la recurrencia de la
deshidratación. Como la hipodipsia no puede curarse y rara vez
mejora de forma espontánea, el pilar del tratamiento consiste en
educar al paciente y a la familia acerca de la importancia de regu-
lar continuamente su ingesta de agua en función de su estado
de hidratación. Esto nunca se consigue fácilmente, pero puede
lograrse con más eficacia estableciendo una programación diaria
de la ingesta de agua basada en los cambios del peso corporal,
independientemente de la sed del paciente. En efecto, para estos
individuos debe redactarse una prescripción de la ingesta de
líquidos diaria, ya que no beberán espontáneamente. Además,
si el paciente presenta poliuria, también debería administrarse
desmopresina, como a cualquier paciente con DI. El éxito de este
régimen debe monitorizarse periódicamente (semanalmente
al principio, y mensualmente más adelante, dependiendo de
la estabilidad del paciente) midiendo la [Na+] sérica. Por otra
parte, puede ser necesario recalcular periódicamente el objetivo
del peso (al cual son normales el estado de hidratación y la
concentración sérica de [Na+]) para permitir el crecimiento del
niño o cambios en la grasa corporal en los adultos.
Diabetes insípida gestacional
La poliuria de la DI gestacional no suele corregirse mediante la
administración de AVP propiamente dicha, ya que se degrada
rápidamente debido a que los valores circulantes de oxitocinasa
o vasopresinasa son altos, y la AVP es degradada por estas enzi-
mas. El tratamiento de elección es la desmopresina, ya que este
agonista sintético del receptor V2 de la AVP no es destruido por
la cisteína aminopeptidasa (oxitocinasa-vasopresinasa) en el
plasma de las mujeres embarazadas245, y hasta la fecha, parece
segura tanto para la madre como para el niño246,247. La desmopre-
sina tiene solamente un 2% a un 5% de la actividad oxitócica
de la AVP230 y puede usarse con una estimulación mínima de
los receptores de la OT en el útero. Las dosis deben ajustarse
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individualmente, ya que a veces se necesitan dosis mayores e
intervalos de dosificación más frecuentes como consecuencia
del aumento de la degradación del péptido. Sin embargo, los
médicos deben recordar que la expansión del volumen y la
puesta a cero del centro de control de la osmolalidad que sucede
de forma natural durante el embarazo mantiene la [Na+] sérica
en un valor más bajo durante el embarazo39. Durante el parto,
estas pacientes pueden mantener una ingesta oral adecuada y
puede seguirse con la administración continua de desmopre-
sina. Sin embargo, los médicos deben tener precaución con la
administración excesiva de líquidos por vía parenteral durante
el parto, ya que estas pacientes no serán capaces de excretar el
líquido y serán propensas a desarrollar intoxicación acuosa
e hiponatremia. Después del parto, los valores plasmáticos de
oxitocinasa-vasopresinasa disminuyen a lo largo de varios días,
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 489
y dependiendo de la causa de la DI, el trastorno puede desapa-
recer, o las mujeres pueden volverse asintomáticas con respecto
a la ingesta de líquidos y al volumen de orina248.
Diabetes insípida nefrogénica
Por definición, los pacientes con DIN son resistentes a los
efectos de la AVP. Algunos pacientes con DIN pueden tratarse
eliminando el fármaco (p. ej., litio) o la enfermedad (p. ej.,
hipercalcemia) responsables del trastorno. Para muchos otros,
sin embargo, incluyendo aquellos con variantes genéticas, la
única forma práctica de tratarlos en la actualidad consiste en
restringir la ingesta de sodio y en administrar un diurético tiazí-
dico236, solo o combinado con inhibidores de la prostaglandina
sintetasa o amilorida249-251. El efecto natriurético de los diuréticos
tiazídicos lo confiere su capacidad para bloquear la absorción
de sodio en la zona de dilución cortical renal. Estos fármacos
provocan una hipovolemia modesta cuando se combinan con
una restricción dietética de sodio. Esto estimula la reabsorción
isotónica de solutos en el túbulo proximal y disminuye el aporte
de solutos a la zona de dilución más distal, donde los estudios
experimentales han indicado que los diuréticos tiazídicos actúan
también potenciando la reabsorción de agua en el conducto
colector medular interno, independientemente de la AVP252.
En conjunto, estos efectos disminuyen la capacidad de dilución
renal y del aclaramiento de agua libre, también independiente-
mente de cualquier acción de la AVP. Así pues, los fármacos de
esta clase constituyen los pilares del tratamiento para la DIN.
Se recomienda monitorizar la hipopotasemia, y en ocasiones es
preciso administrar suplementos de potasio. Cualquier fármaco
de la clase de las tiazidas puede utilizarse con el mismo potencial
de beneficios y los médicos deben usar aquel con el que estén
más familiarizados por haberlo utilizado en otras situaciones. El
tratamiento de los pacientes que toman litio y diuréticos debe
hacerse con precaución, ya que la contracción del volumen
plasmático inducida puede aumentar las concentraciones de
litio y agravar los efectos tóxicos potenciales de la terapia. Los
diuréticos no tienen ninguna aplicación en la DIN en los casos
agudos, y la hiperosmolalidad únicamente puede revertirse
mediante la administración de agua libre.
En este contexto se ha utilizado indometacina, tolmetina
e ibuprofeno249,253,254, aunque el ibuprofeno puede ser menos
eficaz que los otros dos. La combinación de tiazidas y de un
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) no aumentará la osmola-
lidad urinaria por encima de la plasmática, pero no obstante, la
disminución de la poliuria es beneficiosa para estos pacientes. En
muchos casos es preferible combinar tiazidas con un diurético
ahorrador de potasio (amilorida) para mitigar los efectos adver-
sos potenciales asociados a un uso prolongado de AINE250,251. La
amilorida tiene la ventaja de que disminuye la entrada del litio
en las células en el túbulo distal, y debido a esto, puede tener
una acción preferible para el tratamiento de la DIN inducida
por litio255,256.
Aunque por lo general la desmopresina no es eficaz en la DIN,
unos pocos pacientes pueden tener mutaciones del receptor que
permiten respuestas parciales a la AVP o a la desmopresina257,
con aumentos en la osmolalidad de la orina después de dosis
mucho más altas de estos fármacos que las utilizadas normal-
mente para tratar la DIC (p. ej., 6 a 10 µg i.v.). Por lo general,
merece la pena realizar una prueba con desmopresina a estas
dosis para asegurarse de que es una terapia potencialmente
útil en pacientes seleccionados en los que todavía no se conoce
la respuesta de otros familiares afectados. Otras posibilidades
futuras apasionantes168 son las terapias potenciales que suponen
la administración de chaperonas para evitar los defectos en las
rutas celulares de la acuaporina178 plegada erróneamente y en
proteínas del receptor V2 de la AVP179.
490 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
Polidipsia primaria
En la actualidad no existe ningún tratamiento que sea com-
pletamente satisfactorio para la polidipsia primaria. La restric-
ción hídrica podría parecer el tratamiento obvio de elección.
Sin embargo, los pacientes en los que el umbral de la sed se
ha puesto a cero se mostrarán resistentes a la restricción de
líquidos, debido a la sed resultante de la estimulación de los
centros de la sed cerebrales a osmolalidades plasmáticas más
altas258. En algunos casos, la utilización de métodos alternativos
para mitigar la sensación de sed (p. ej., mojarse la boca con
trocitos de hielo, utilizar caramelos ácidos para aumentar el
flujo de saliva) puede ayudar a reducir la ingesta de líquidos.
La ingesta hídrica en pacientes con causas psicógenas de poli-
dipsia se ve impulsada por factores psiquiátricos cuya respuesta
a la terapia farmacológica y a modificaciones de conducta es
variable. Varios artículos han sugerido la eficacia limitada de
un antipsicótico, la clozapina, como fármaco para reducir la
polidipsia y prevenir la hiponatremia recurrente, al menos en
este subgrupo de pacientes259. La administración de cualquier
hormona antidiurética o de tiazidas para disminuir la poliuria
es peligrosa, ya que invariablemente producirá intoxicación
acuosa211,260. Por tanto, cuando el diagnóstico de DI sea incierto,
cualquier prueba de terapia antidiurética debe llevarse a cabo
con una monitorización estrecha, preferiblemente en el hos-
pital, con una evaluación frecuente del equilibrio hídrico y de
las concentraciones séricas de electrolitos. Cuando el paciente
con polidipsia primaria tenga problemas de nicturia, esta puede
reducirse o eliminarse administrando una dosis pequeña de des-
mopresina en el momento de acostarse; como la sed y la ingesta
de líquidos disminuyen durante el sueño, este tratamiento es
menos probable que provoque intoxicación acuosa, siempre
que la dosis se ajuste para permitir la reanudación de la diu-
resis de agua en cuanto se levante a la mañana siguiente. Sin
embargo, esta estrategia no puede recomendarse en pacientes
con polidipsia psicógena, debido a que su ingesta de líquidos
es impredecible.
TRASTORNOS POR EXCESO
DE VASOPRESINA O AUMENTO
DE SU EFECTO
Los trastornos del mecanismo de concentración renal descritos
en la sección previa pueden dar lugar a una disminución de
agua, asociada a veces con hiperosmolalidad e hipernatremia.
Por el contrario, los trastornos del mecanismo de dilución renal
suelen manifestarse en forma de hiponatremia e hipoosmolali-
dad. La hiponatremia es uno de los trastornos electrolíticos más
frecuentes que se detectan en la clínica, con una incidencia del
0,97% y una prevalencia del 2,48% en pacientes adultos hos-
pitalizados cuando la [Na+] sérica menor de 130 mEq/l cons-
tituye el criterio diagnóstico261, llegando a valores del 15% al 30%
si se usa como criterio una [Na+] sérica menor de 135 mEq/l262.
La prevalencia puede ser algo menor en la población pediátrica
hospitalizada, pero por el contrario, la prevalencia es mayor en
la población geriátrica que la reconocida originalmente262-264.
RELACIÓN ENTRE HIPOOSMOLALIDAD
E HIPONATREMIA
Como la osmolalidad plasmática suele medirse a menudo para
ayudar a evaluar trastornos hiponatrémicos, resulta de gran ayu­
da conocer la relación básica entre la osmolalidad plasmática
y la [Na+] sérica o en plasma. Tal y como se ha revisado en la
introducción a este capítulo, el Na+ y sus aniones asociados son
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responsables de la práctica totalidad de la actividad osmótica
del plasma. Por tanto, los cambios en la [Na+] plasmática suelen
asociarse a cambios comparables de la osmolalidad del plasma.
La osmolalidad calculada a partir de las concentraciones de Na+,
urea y glucosa suele coincidir bastante con la obtenida a partir
de la medición de la osmolalidad265. Cuando la osmolalidad
medida supera a la osmolalidad calculada en más de 10 mOsm/
kg H2O, hay un desequilibrio (gap) osmolar265. Esto sucede en
dos circunstancias: 1) con un descenso en el contenido de agua
del suero y 2) al añadir al suero un soluto diferente a la urea
o la glucosa.
El descenso en el contenido de agua del suero suele deberse
a su desplazamiento por cantidades excesivas de proteínas o
lípidos, lo cual puede ocurrir en la hiperlipidemia o la hiper-
globulinemia graves. Normalmente, entre el 92% y el 94% del
volumen plasmático es agua, y el 6% al 8% restante son lípidos
y proteínas. Debido a su naturaleza iónica, el Na+ solamente
se disuelve en la fase acusa del plasma. Así pues, cuando una
proporción del plasma mayor de la normal está compuesta
por sólidos, la concentración de sodio en el agua plasmática
permanece normal, pero la concentración en el volumen total,
medida mediante fotometría de llama, es artificialmente baja.
Esta discrepancia puede evitarse si se mide la [Na+] mediante
un electrodo con selectividad iónica266. Sin embargo, la muestra
necesita permanecer sin diluir (potenciometría directa) para
que la medición de la [Na+] sérica sea precisa. Mientras que la
fotometría de llama mide la concentración Na+ en el volumen
plasmático total, el electrodo con selectividad iónica solamente
la mide en el agua plasmática. Normalmente, esta diferencia es
solamente de 3 mEq/l, pero en el contexto de nuestro caso, la
diferencia puede ser mucho mayor. Como las moléculas grandes
de proteínas y lípidos contribuyen mínimamente a la osmola-
lidad total, la medición de la osmolalidad en estos pacientes
mediante la depresión del punto de congelación permanece
normal.
La hiponatremia asociada a una osmolalidad normal se ha
denominado hiponatremia artificial o seudohiponatremia. Las causas
más frecuentes de seudohiponatremia son los trastornos hiperli-
pidémicos primarios y secundarios. El suero no necesita aparecer
lipémico, ya que incrementos aislados del colesterol pueden
causar la misma discrepancia266. Elevaciones de la concentración
plasmática de proteínas por encima de 10 g/dl, como las que se
ven en el mieloma múltiple o en la macroglobulinemia, también
pueden ocasionar seudohiponatremia. La administración de
inmunoglobulina intravenosa se asociaba a hiponatremia sin
hipoosmolalidad en varios pacientes267.
El segundo contexto en el cual ocurre un desequilibrio osmo-
lar es la presencia en el plasma de una sustancia exógena de peso
molecular bajo, como etanol, metanol, etilenglicol o manitol268.
Los pacientes con insuficiencia renal crónica no dializados, así
como los pacientes en estado crítico269 muestran también un
incremento en el desequilibrio osmolar de causa desconocida.
Mientras que todas estas sustancias exógenas, así como la glucosa
y la urea, elevan la osmolalidad medida, el efecto que tienen
sobre la [Na+] sérica y la hidratación intracelular depende del
soluto en cuestión. Como se ha señalado, la glucosa no entra
fácilmente en las células en presencia de un déficit de insulina
relativo y permanece en el LEC. Como consecuencia, el agua
es arrastrada osmóticamente desde el compartimento del LIC,
provocando la contracción de la célula, y esta translocación del
agua disminuye proporcionalmente la [Na +] en el LEC. Por
tanto, en este contexto, la [Na+] sérica puede ser baja mientras
que la osmolalidad plasmática es alta. Por lo general, se estima que
por cada 100 mg/dl de elevación en la glucosa sérica, el des-
plazamiento osmótico de agua condiciona una disminución de la
[Na+] sérica en unos 1,6 mEq/l. Sin embargo, se ha sugerido que

Tabla 16.5 Relación entre la tonicidad del suero y la concentración de sodio en presencia de otras sustancias
Situación o sustancia
Hiperglucemia
Manitol, maltosa, glicina
Uremia (urea sanguínea alta)
Ingesta de etanol, metanol, etilenglicol
Elevación de lípidos o proteínas séricas
↑, aumentado; ↓, disminuido; ↔, invariable.
esto puede representar una infraestimación de la disminución
causada por la hiperglucemia, recomendándose un factor de
corrección de 2,4 mEq/l270.
Con el manitol o con la maltosa se produce una hiponatremia
de «translocación» similar, así como con la absorción de glicina
durante la resección transuretral de la próstata, o en procedi-
mientos ginecológicos y ortopédicos. En este contexto también
es preciso considerar la toxicidad potencial de la glicina271. La
reciente introducción de retroscopios bipolares, que permiten
utilizar NaCl como irrigante, debería hacer desaparecer esta
entidad clínica. Cuando el soluto del plasma es sumamente per-
meable (p. ej., urea, etilenglicol, metanol, etanol), entra en las
células y no establece un gradiente osmótico para el movimiento
del agua. No hay deshidratación celular, a pesar del estado hiper­
osmolar, de modo que la [Na+] sérica permanecerá invariable.
La relación entre la osmolalidad del plasma, la tonicidad del
plasma y la [Na+] sérica en presencia de diferentes solutos se
resume en la tabla 16.5.
VARIABLES QUE INFLUYEN EN LA EXCRECIÓN
RENAL DE AGUA
Al considerar los trastornos clínicos secundarios a una secreción
excesiva o inapropiada de AVP, resulta de gran ayuda recordar
que otras muchas variables influyen sobre la excreción renal
de agua. Estos factores pueden encuadrarse en tres categorías
amplias.
APORTE DE LÍQUIDOS DESDE EL TÚBULO PROXIMAL
A pesar del hecho de que la reabsorción del líquido proximal es
isoosmótica y por tanto no contribuye directamente a la dilución
de la orina, el volumen del líquido tubular que es suministrado a
la nefrona distal determina en gran medida el volumen de orina
diluida que puede excretarse. Así pues, si la filtración glomerular
disminuye o se potencia en gran medida la reabsorción del túbu-
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lo proximal, la disminución resultante en la cantidad de líquido
aportado al túbulo distal propiamente dicho limita el ritmo de
excreción renal de agua, incluso aunque otros componentes del
mecanismo de dilución estén intactos.
DILUCIÓN DEL LÍQUIDO TUBULAR
Una excreción de orina hipotónica con respecto al plasma,
exige que algún segmento de la nefrona reabsorba soluto ante
el exceso de agua. La impermeabilidad al agua de la totalidad
de la rama ascendente de Henle, así como la capacidad de su
segmento grueso para reabsorber NaCl, provee activamente a
este segmento de la nefrona de las características necesarias
para el proceso de dilución. Así pues, el transporte de NaCl por
el cotransportador Na+-K+-2Cl− convierte al líquido del túbulo
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 491
Osmolalidad del suero Tonicidad del suero [Na+] sérica
↑ ↑ ↓
↑ ↑ ↓
↑ ↔ ↔
↑ ↔ ↔
↔ ↔ ↓
hipertónico suministrado desde la rama descendente del asa
de Henle en un líquido claramente hipotónico (≈100 mOsm/
kg H2O). La interferencia con la reabsorción de Na+ y Cl− en la
rama ascendente, tal y como sucede con sustancias que inhiben
al cotransportador Na+-K+-2Cl−, como los diuréticos tiazídicos,
alterarán por tanto la dilución de la orina.
IMPERMEABILIDAD AL AGUA DEL CONDUCTO
COLECTOR
La excreción de orina, que está más diluida que el líquido
que es suministrado al túbulo contorneado distal, obliga a una
reabsorción continuada de soluto y a una reabsorción mínima
de agua en los segmentos terminales de la nefrona. Como la
permeabilidad al agua del epitelio del conducto colector depen-
de fundamentalmente de la presencia o ausencia de AVP, esta
hormona desempeña un papel crucial para determinar el des-
tino del líquido suministrado al conducto colector, y por tanto
de la concentración o la dilución final de la orina (v. cap. 10).
En ausencia de AVP, el conducto colector permanece esencial-
mente impermeable al agua, si bien sigue reabsorbiéndose cierta
cantidad. La reabsorción continuada de soluto da lugar entonces
a la excreción de una orina diluida al máximo (≈50 mOsm/kg
H2O). Como el intersticio medular está siempre hipertónico,
la ausencia de AVP circulante, que vuelve al conducto colector
impermeable al agua, es crucial para el proceso de dilución
normal. Este mecanismo de dilución permite la ingesta y la
excreción subsiguiente de grandes volúmenes de agua sin altera-
ciones importantes en la tonicidad del agua corporal272. En raras
ocasiones, este límite puede superarse causando intoxicación
acuosa. Sin embargo, es mucho más frecuente que aparezca
hiponatremia con tasas más bajas de ingesta de agua debido a un
defecto intrarrenal en la dilución de la orina o a una secreción
persistente de AVP en la circulación. Como la hipoosmolalidad
suprime normalmente la secreción de AVP273, un estado hipo­
osmolar refleja con frecuencia la secreción persistente de AVP en
respuesta a estímulos hemodinámicos o a otros estímulos no
osmóticos273.
PATOGENIA Y CAUSAS
DE LA HIPONATREMIA
La [Na+] sérica o plasmática está determinada por el contenido
total de sodio, potasio y agua del cuerpo, tal y como se muestra
mediante la ecuación siguiente:
Na + intercambiable corporal total
+ K + intercambiable corporal total
[Na + ]sérica =
Agua corporal total(ACT)
492 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales

Figura 16.16  Estrategia diagnóstica en el paciente hiponatrémico. ATR, acidosis tubular renal. (Modificado de Halterman R, Berl T: Therapy of
dysnatremic disorders. En Brady H, Wilcox C, editores: Therapy in nephrology and hypertension, Philadelphia, 1999, WB Saunders, p 256.)

Esta fórmula se ha simplificado a partir de las observaciones de
Edelman en la década de 1950 que presentó algunos errores en
la predicción de los cambios en la [Na+] sérica y ha sido objeto de
una reinterpretación por parte de Nguyen y Kurtz274. Aunque esta
revisión de la fórmula es más precisa, hay tantas inexactitudes en
las mediciones del sodio, el potasio y de las pérdidas de agua, así
como en la ingesta, que no hay un sustituto para las mediciones
frecuentes de [Na+] sérica en condiciones clínicas rápidamente
cambiantes275. Tal y como muestra la relación anterior, la hipona-
tremia puede deberse a un incremento en el ACT, a un descenso
en los solutos corporales (Na+ o K+) o a una combinación de los
anteriores. En la mayoría de los casos, influye más de uno de estos
mecanismos. Por tanto, un sistema de clasificación para separar
las diferentes causas de hiponatremia debe basarse en factores
diferentes, aparte de la [Na+] sérica propiamente dicha. Para
valorar al paciente hiponatrémico, la primera tarea del médico es
asegurarse de que la hiponatremia refleja en realidad un estado
hipoosmolar y que no es consecuencia de una seudohipona-
tremia o de una hiponatremia de «translocación», como ya se ha
comentado anteriormente. Posteriormente, una valoración del
volumen del LEC (fig. 16.16) proporcionará la clasificación de
trabajo de mayor utilidad acerca de la causa de la hiponatremia,
ya que una [Na+] sérica baja puede asociarse a un contenido de
sodio corporal total disminuido, normal o alto276,277.
HIPONATREMIA CON DEPLECIÓN DE VOLUMEN
DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR
Los pacientes con hiponatremia que tienen depleción de volu-
men del LEC han padecido un déficit del Na+ corporal total que
supera al déficit de ACT. El descenso en el volumen del LEC se
manifiesta por signos físicos, como venas del cuello colapsadas,
disminución de la turgencia cutánea, sequedad de mucosas,
hipotensión ortostática y taquicardia. Cuando la depleción de
volumen es lo suficientemente grave, constituye un estímulo
potente para la secreción de AVP. Cuando los osmorreceptores
y los receptores de volumen reciben estímulos opuestos, los
primeros permanecen activos, pero se rebaja el punto de ajuste
del sistema (v. fig. 16.7). Así pues, en presencia de hipovolemia
se secreta AVP y el agua se retiene, a pesar de la hipoosmolalidad.
Mientras que la hiponatremia en este contexto supone claramen-
te una disminución de los solutos corporales, la retención de
agua simultánea inducida por la AVP es crucial para el proceso
patológico que produce hiponatremia.
Como se muestra en el algoritmo de la figura 16.16, la medición
de la concentración urinaria de Na+ es de gran utilidad para valo-
rar si las pérdidas de líquidos son de origen renal o extrarrenal.
Una [Na+] en orina menor de 30 mEq/l refleja una respuesta
renal normal a la depleción de volumen e indica una fuente
extrarrenal de la pérdida de líquidos. Esto suele verse en pacientes
con enfermedades gastrointestinales acompañadas de vómitos o
diarrea. Otras causas son las pérdidas de líquidos hacia terceros
espacios, como la cavidad abdominal en la pancreatitis o la luz
intestinal en el íleo. Las quemaduras y los traumatismos muscula-
res también pueden asociarse a pérdidas importantes de líquidos
y electrolitos. Dado que muchos de estos estados patológicos se
asocian a sed, un incremento del agua libre ingerida por vía oral
o infundida por vía parenteral puede dar lugar a hiponatremia.
La hiponatremia hipovolémica en pacientes cuya [Na +] en
orina es mayor de 30 mEq/l indica que el riñón es la fuente de la
pérdida de líquidos. La hiponatremia inducida por diuréticos, una
entidad que se observa a menudo en la clínica, es responsable de
una elevada proporción de hiponatremias sintomáticas en pacien-
tes hospitalizados. Ocurre casi de forma exclusiva con diuréticos
tiazídicos en lugar de diuréticos de asa, y probablemente se deba
a que los últimos no tienen efectos sobre la capacidad de dilución
de la orina, como sí tienen los primeros. La hiponatremia suele
manifestarse en los 14 primeros días en la mayoría de los pacien-
tes, pero en ocasiones puede retrasarse hasta 2 años278. Las mujeres
de bajo peso parecen ser particularmente propensas a desarrollar

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esta complicación, y se ha visto que la edad avanzada constituye
un factor de riesgo en algunos estudios, pero no en todos278-280. Un
estudio meticuloso sobre la capacidad de dilución en adultos de
edad avanzada ha revelado que los diuréticos tiazídicos retrasan
más la recuperación, ya de por sí más lenta, de la hiponatremia
inducida por la ingestión de agua en esta población281.
Los diuréticos pueden causar hiponatremia por diversos
mecanismos282: 1) depleción de volumen, lo cual resulta en una
alteración de la excreción de agua por una liberación aumentada
de AVP y la disminución del aporte de líquido tubular hasta el
segmento de dilución; 2) un efecto directo sobre el segmento
de dilución en la rama ascendente, y una 3) hipopotasemia
que provoca una disminución de la permeabilidad al agua en
el conducto colector y un incremento en la ingesta de agua.
La hipopotasemia da lugar a hiponatremia, independiente-
mente de la depleción de Na+ que acompaña con frecuencia
a la utilización de diuréticos283. La administración simultánea
de diuréticos ahorradores de potasio no impide el desarrollo
de hiponatremia. Aunque el diagnóstico de la hiponatremia
inducida por diuréticos es con frecuencia obvio, siempre debería
considerarse la posibilidad de un abuso clandestino de diuréticos
en los pacientes en los que otras anomalías electrolíticas y una
excreción urinaria alta de Cl− sugieran esta posibilidad.
La nefropatía pierde sal aparece en algunos pacientes con
insuficiencia renal avanzada. En la mayoría, la tendencia a per-
der Na+ no se manifiesta por sí misma cuando las tasas de ingesta
de sodio son normales; sin embargo, algunos pacientes con
nefropatía intersticial, enfermedad quística medular, enferme-
dad renal poliquística u obstrucción urinaria parcial desarrollan
una pérdida de Na+ suficiente como para mostrar una hipona-
tremia hipovolémica284. Los pacientes con acidosis tubular renal
proximal muestran pérdidas renales de Na+ y K+, a pesar de que
la insuficiencia renal es leve, ya que la bicarbonaturia obliga a
estas pérdidas de cationes.
Desde hace mucho tiempo se sabe que la insuficiencia supra-
rrenal se asocia a un deterioro de la excreción renal de agua y a
hiponatremia. Este diagnóstico debe considerarse en el pacien-
te hiponatrémico con contracción de volumen cuya [Na+] de orina
no es baja, y en particular cuando los valores séricos de [K+], BUN
y creatinina están elevados. Se han definido mecanismos indepen-
dientes para el déficit de mineralocorticoides y glucocorticoides285.
Las observaciones en animales de laboratorio sometidos a supra-
rrenalectomía y con reposición de glucocorticoides han aportado
pruebas que respaldan el papel del déficit de los mineralocorti-
coides en la excreción anormal de agua. Los perros conscientes
sometidos a suprarrenalectomía y a los que se les administraban
dosis de glucocorticoides desarrollaban hiponatremia. El suero
salino o dosis fisiológicas de mineralocorticoides corregían el
defecto junto con una reposición del volumen del LEC y una
mejoría de la hemodinámica renal. Los valores de AVP mediante
inmunoanálisis estaban elevados en un grupo de perros con déficit
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de mineralocorticoides tratados de la misma forma, a pesar de la
hipoosmolalidad286. El descenso del volumen del LEC proporcio-
na de esta manera un estímulo no osmótico para la liberación de
AVP. Pruebas más directas del papel de la AVP se obtuvieron en
estudios utilizando un antagonista del receptor de la AVP. Cuando
se administraba un antagonista de la AVP a ratas con insuficiencia
suprarrenal a las que se habían repuesto los glucocorticoides, la
osmolalidad mínima de la orina estaba disminuida significativa-
mente, pero la dilución de la orina no se corregía por completo,
a diferencia de las ratas con reposición de mineralocorticoides,
apoyando de este modo un papel para la existencia de un mecanis-
mo independiente de la AVP 287. Esto concuerda con estudios en
ratas Brattleboro homocigotas y sometidas a suprarrenalectomía,
las cuales muestra también un defecto en la excreción de agua
que puede corregirse parcialmente mediante la administración
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 493
de mineralocorticoides o mediante la normalización del volumen.
En resumen, el mecanismo del defecto en la excreción del agua
asociado al déficit de mineralocorticoides está mediado por la AVP
y por factores intrarrenales independientes de la AVP, y ambos
se activan por descensos en el volumen del LEC, más que por el
déficit de la hormona propiamente dicho.
La presencia en la orina de un soluto osmóticamente activo
no reabsorbible o escasamente reabsorbible provoca la excreción
renal de Na+ y culmina en depleción de volumen. La glucosuria
secundaria a una diabetes mellitus no controlada, a la infusión
de manitol o a la diuresis de urea después de la obstrucción, es
un contexto frecuente para este trastorno. En los pacientes con
diabetes, la pérdida de Na+ causada por la glucosuria puede
verse agravada por una cetonuria, ya que el hidroxibutirato y el
acetoacetato también causan pérdidas urinarias de electrolitos.
De hecho, la cetonuria puede contribuir a la pérdida renal de Na+
y a la hiponatremia que se observan en los estados de inanición y
de cetoacidosis alcohólica. La excreción de Na+ y agua también
está aumentada cuando aparece en la orina un anión no reabsor-
bible. Esto se observa principalmente con la alcalosis metabólica
y la bicarbonaturia que acompañan a los vómitos intensos o a
la aspiración nasogástrica. En estos pacientes, la excreción de
HCO3 exige una excreción simultánea de cationes, como Na+ y K+,
para mantener la electroneutralidad. Mientras que las pérdidas
renales en estos contextos clínicos suelen ser hipotónicas, la sed
y la ingesta de agua estimuladas por la contracción del volumen
pueden dar lugar al desarrollo de hiponatremia.
La pérdida de sal cerebral es un síndrome raro descrito fun-
damentalmente en pacientes con hemorragia subaracnoidea,
pero también con otros tipos de lesiones del SNC, y puede dar
lugar a una pérdida renal de sal y a contracción del volumen288.
Aunque en estos pacientes es frecuente que se mencione la
presencia de hiponatremia, la pérdida de sal cerebral verdadera
probablemente sea menos frecuente que la publicada289. En
una revisión crítica no se observaron pruebas concluyentes para
la contracción del volumen o la pérdida renal de sal de estos
pacientes290, al igual que un estudio más reciente de pacientes
con hemorragia subaracnoidea291. Se desconoce el mecanismo
de esta natriuresis, pero se ha sugerido una mayor liberación de
péptidos natriuréticos cerebrales292.
HIPONATREMIA CON EXCESO DE VOLUMEN
DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR
En etapas avanzadas, los estados edematosos enumerados en la
figura 16.16 se asocian a una disminución de la [Na+] sérica. Por
lo general, los pacientes muestran un aumento del contenido
de Na+ corporal total, pero la elevación del ACT supera a la del
Na+. Con la excepción de la insuficiencia renal, estos estados se
caracterizan por una retención ávida de Na+ (la concentración de
Na+ de la orina suele ser <10 mEq/l). Esta retención ávida pue­
de quedar oscurecida por la utilización simultánea de diuréticos,
los cuales se utilizan a menudo para tratar a estos pacientes. Estos
fármacos pueden contribuir aún más a la excreción anormal de
agua observada en estos estados.
INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA
Está bien establecida la frecuente asociación entre la insufi-
ciencia cardíaca congestiva y la retención de Na+ y agua. Se ha
propuesto un mecanismo mediado por una disminución del
aporte de líquido tubular a la nefrona distal o un incremento de
la liberación de AVP. En un modelo experimental de bajo gasto
cardíaco, tanto la AVP como la disminución del aporte al seg-
mento de dilución eran mediadores importantes de la anomalía
de la excreción del agua. Así pues, parece que la disminución
494 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
del volumen sanguíneo efectivo y el descenso del llenado arterial
son detectados por barorreceptores aórticos y del seno carotídeo
que estimulan la secreción de AVP293.
Esta estimulación debe reemplazar a la inhibición de la libera-
ción de AVP que acompaña a la distensión aguda de la aurícula
izquierda. De hecho, hay pruebas de que la distensión crónica de
las aurículas amortigua la sensibilidad de este barorreceptor, de
manera que los barorreceptores de alta presión pueden actuar
sin inhibición para estimular la liberación de AVP. La importan-
cia de la AVP en la dilución anormal en modelos experimentales
de insuficiencia cardíaca ha sido subrayada por la corrección del
defecto excretor del agua mediante un antagonista de la AVP en
ratas con constricción de la vena cava inferior294.
Se han demostrado niveles plasmáticos altos de AVP en pacien-
tes con insuficiencia cardíaca congestiva en presencia o ausencia
de diuréticos295. Igualmente, está elevado el mensaje del ARNm
hipotalámico para la preprohormona de la AVP en ratas con
insuficiencia cardíaca crónica296. Aunque estos estudios no des-
cartaban la posibilidad de que factores intrarrenales influyeran
en la patogenia de una retención anormal de agua, complemen-
tan las observaciones experimentales que demuestran el papel
crucial de la AVP en el proceso patológico. Es más probable que
vías no osmóticas, cuya activación se ha sugerido por el aumento
de la actividad simpática observada en la insuficiencia cardíaca
congestiva297, actúen como mediadoras de la secreción de AVP en
los estados formadores de edema. Estos factores neurohumorales
contribuyen adicionalmente a la hiponatremia mediante una dis­
minución de la tasa de filtración glomerular (TFG) y una
potenciación de la reabsorción tubular de Na+, disminuyendo de
este modo el aporte de líquido a los segmentos distales de dilu-
ción de la nefrona. El grado de activación neurohumoral guarda
relación con la gravedad clínica de la disfunción del ventrículo
izquierdo298. La hiponatremia es un potente factor pronóstico en
estos pacientes299. También se ha examinado el papel del canal
acuoso (AQP2) regulado por la AVP en la insuficiencia cardíaca.
En dos estudios se ha descrito una regulación al alza de este canal
acuoso en ratas con insuficiencia cardíaca300,301. En el último
estudio, el antagonista no peptídico OPC31260 del receptor V2
antagonizaba la regulación al alza, lo que sugiere que una
función mediada por el receptor, probablemente potenciando
la generación de AMPc, fuese la responsable del proceso300. En
consonancia con estas observaciones, un antagonista selectivo
del V2 disminuía la excreción de AQP2 y aumentaba el flujo
urinario en pacientes con insuficiencia cardíaca302.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Los pacientes con cirrosis avanzada y ascitis manifiestan a menudo
hiponatremia como consecuencia de su incapacidad para excretar
la sobrecarga de agua303. La visión clásica sugiere que una dis-
minución del volumen sanguíneo arterial efectivo conduce a una
retención ávida de Na+ y agua en un intento por restablecer el volu-
men hacia la normalidad. A este respecto, una serie de alteraciones
patológicas de la cirrosis, como el estancamiento venoso esplácni-
co, la disminución de la presión oncótica plasmática secundaria a
la hipoalbuminemia, y la disminución de la resistencia periférica
contribuyen a una disminución del volumen sanguíneo arterial
efectivo304. Esta teoría clásica fue puesta en duda por observaciones
que sugerían una retención renal primaria de Na+ denominada
hipótesis del sobreflujo305. Se ha presentado una propuesta que unifica
estos puntos de vista; la retención de Na+ ocurre en las primeras
fases del proceso, pero es consecuencia de un llenado arterial
deficiente mediado por una vasodilatación intensa306.
Al igual que sucede en el caso de la insuficiencia cardíaca, los
papeles relativos de los factores intrarrenales frente a los extra-
rrenales en la alteración de la excreción de agua son motivo de
cierta controversia. El hecho de que la expansión del volumen
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intravascular con salino, manitol, líquido de ascitis, inmer-
sión en agua o derivaciones peritoneovenosas mejore la excreción
de agua en la cirrosis, podría interpretarse como si estuviera
implicado un mecanismo intrarrenal en el deterioro de la excre-
ción de agua. Esto se debe a que estas maniobras aumentan
la TFG y mejoran el aporte distal. Dichas maniobras también
podrían suprimir la liberación de AVP mediada por receptores y
ocasionar una diuresis osmótica, lo cual podría mejorar también
la excreción de agua302. En modelos experimentales de deterioro
de la función hepática, como la hipertensión portal aguda por
venoconstricción, la ligadura del conducto biliar y la cirrosis
crónica producida por la administración de tetracloruro de car-
bono, se ha demostrado un papel predominante de la secreción
de AVP en la patogenia de este trastorno. En este último modelo,
también se ha demostrado un incremento en el ARNm de la AVP
hipotalámica307. En un estudio con un antagonista de la AVP se
señalaba asimismo un papel crucial de la AVP en el proceso308.
Al igual que en la insuficiencia cardíaca, se ha mencionado
un aumento de la expresión de la AQP2 en la rata cirrótica309,
pero también hay una desregulación de la AQP1 y la AQP3 en
la cirrosis inducida por tetracloruro de carbono (CCl4)310. Por
el contrario, en el modelo de cirrosis con ligadura del colédoco
no se apreciaba un aumento de la AQP2311.
Los pacientes con cirrosis sin edema ni ascitis excretan con
normalidad la sobrecarga de agua, pero no así los que presentan
ascitis. Varios estudios han demostrado valores de AVP elevados
en estos pacientes303. Los que presentaban un defecto en la excre-
ción de agua tenían valores más altos de AVP, de la actividad de
la renina plasmática, de la aldosterona plasmática y de la nora-
drenalina312, así como tasas más bajas de producción de PGE2.
Igualmente, su concentración sérica de albúmina era menor,
al igual que su excreción urinaria de Na+, lo que sugería una
disminución en el volumen sanguíneo arterial efectivo. Como
sucede en la insuficiencia cardíaca, el tono simpático es alto en
la cirroris313. De hecho, la concentración plasmática de nora-
drenalina, un buen índice de la actividad de los barorreceptores
en los seres humanos, parece guardar una buena relación con las
concentraciones de AVP y con la excreción de agua. Por tanto,
estos estudios apoyan con fuerza la hipótesis de que el volumen
sanguíneo arterial esta contraído en la cirrosis descompensada,
en lugar de expandido306. Este concepto se ve fortalecido aún
más por las observaciones en individuos sumergidos en agua pero
con la cabeza fuera de ella. Esta maniobra, que traslada líquido
al volumen sanguíneo central, provocaba una disminución en
las concentraciones de AVP y mejoraba la excreción de agua314,
pero en este estudio disminuía más la resistencia periférica. La
excreción de agua se normalizaba por completo combinando la
inmersión con la cabeza fuera del agua y la administración de
noradrenalina en un intento por aumentar la presión sistémica y
la resistencia periférica315. Dichas observaciones subrayan el papel
crucial de la vasodilatación periférica en el proceso patológico. El
hecho de que la inhibición del óxido nítrico corrija la disminu-
ción de la sensibilidad arterial a los vasodilatadores y la excreción
anormal de agua en las ratas cirróticas, proporciona pruebas
sólidas del papel del óxido nítrico en la vasodilatación316-318.
SÍNDROME NEFRÓTICO
La incidencia de hiponatremia en el síndrome nefrótico es
menor que en la insuficiencia cardíaca congestiva o la cirrosis,
probablemente como consecuencia de una presión arterial
mayor, una TFG mayor y alteraciones más leves en la excreción
de Na+ y agua que en otros grupos de pacientes319. Dado que
las concentraciones de lípidos están con frecuencia elevadas,
siempre debe realizarse una medición directa de la osmolalidad
plasmática. La disminución de la excreción de agua libre se
observó por primera vez en niños con síndrome nefrótico, y

desde entonces, otros investigadores320 han observado concen-
traciones plasmáticas elevadas de AVP en estos pacientes. A la
vista de las alteraciones en las fuerzas de Starling que acompañan
a la hipoalbuminemia y que permiten el trasudado de sal y de
agua a través de las membranas capilares hasta el espacio inters-
ticial, parece que los pacientes con síndrome nefrótico presentan
una contracción del volumen intravascular. El incremento de
las concentraciones de marcadores neurohumorales de dis-
minución del volumen sanguíneo arterial efectivo también apoya
esta teoría del llenado insuficiente321. La posibilidad de que esta
vía no osmótica estimule la liberación de AVP fue sugerida por
estudios, en los cuales la inmersión con la cabeza fuera del agua y
la expansión del volumen sanguíneo321 aumentaban la excreción
de agua en los individuos nefróticos. Sin embargo, es posible
que estos acontecimientos patogénicos no puedan aplicarse a
todos los pacientes con el trastorno. Algunos individuos con
síndrome nefrótico tienen volúmenes plasmáticos aumentados
junto con supresión de la actividad de la renina plasmática y de los
valores de aldosterona322. La causa de estas discrepancias no es
claramente evidente, pero esta visión de un llenado excesivo ha
sido objeto de algunas críticas323. En los pacientes con una TFG
normal y con la lesión histológica de enfermedad de cambios
mínimos es más probable que actúe el mecanismo del llenado
insuficiente, y que la hipervolemia pueda ser más prevalente
en los pacientes con una patología glomerular subyacente y
una disminución de la función renal. En dichos individuos,
la retención de Na+ probablemente se deba a un mecanismo
intrarrenal, tal y como se ha descrito en el modelo experimental
del síndrome nefrótico324. Además, a diferencia del incremento
en la AQP2 observado en los estados con retención de Na+ y de
agua ya descritos, la expresión de la AQP2 estaba disminuida en
dos modelos de síndrome nefrótico inducido con el amino­
nucleósido puromicina325 o con doxorubicina326. Los animales
no estaban hiponatrémicos y mostraban con mayor probabilidad
una expansión de los volúmenes del LEC para explicar dicha
discrepancia.
INSUFICIENCIA RENAL
La hiponatremia con edema puede ocurrir en la insuficiencia
renal aguda o crónica. Está claro que en el contexto de la nefro-
patía renal humana o experimental, la capacidad para excretar
agua libre está mejor mantenida que la capacidad para reab-
sorber agua. No obstante, la TFG del paciente aún determina
la tasa máxima de formación de agua libre. Así pues, siempre
que la osmolalidad de la orina disminuye hasta valores de 150 a
250 mOsm/kg H2O, y la excreción fraccionada de agua se apro-
xima a valores del 20% al 30% de la carga filtrada, el paciente
urémico con una TFG de 2 ml/min puede excretar solamente
300 ml/día. Una ingesta de líquidos mayor que esta dará lugar
a hiponatremia. Por tanto, en la mayoría de los casos, una dis-
minución de la TFG con un incremento en la sed es la base de
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la hiponatremia de los pacientes con insuficiencia renal327.
HIPONATREMIA CON VOLUMEN NORMAL
DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR
En la figura 16.16 se enumera una lista de entidades clínicas que
deben tenerse en consideración en los pacientes con hipona-
tremia y cuyo volumen no está ni contraído ni expandido y
que, al menos en la valoración clínica, están normovolémicos.
A continuación las consideraremos de forma individualizada.
DÉFICIT DE GLUCOCORTICOIDES
Hay pruebas considerables de que los glucocorticoides desem-
peñan un papel importante en la excreción anormal de agua de
la insuficiencia suprarrenal328. El defecto excretor de agua de la
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 495
insuficiencia de la hipófisis anterior, y en particular del déficit de
ACTH, se asocia a concentraciones elevadas de AVP329,330 y se corri-
ge con dosis fisiológicas de glucocorticoides. Del mismo modo, los
perros sometidos a suprarrenalectomía y que reciben reposición
con mineralocorticoides siguen teniendo una excreción de agua
anormal. La importancia relativa de los factores intrarrenales y de
la AVP en la excreción defectuosa de agua ha sido motivo de con-
troversia. Los estudios de radioinmunoanálisis sensible para la AVP
plasmática y de ratas Brattleboro con DI hipotalámica han aporta-
do pruebas de la implicación de ambos factores. El respaldo para
el papel de la AVP se ha obtenido en estudios de perros conscientes
sometidos a suprarrenalectomía con reposición de mineralocorti-
coides331, y en ratas332, y mediante la utilización de un inhibidor del
efecto hidroosmótico de la AVP287. Como la AVP plasmática estaba
elevada a pesar de la disminución de la osmolalidad plasmática,
probablemente la liberación de la hormona no estuviese mediada
osmóticamente. Aunque el volumen del LEC era normal en ambos
estudios, un descenso en la presión sistémica y la función cardía-
ca331,332 podría haber proporcionado el estímulo hemodinámico
para la liberación de AVP. Además, puede haber un efecto directo
de los glucocorticoides que inhiben la secreción de AVP. A este res-
pecto, la expresión del gen de la AVP estaba aumentada en las ratas
con déficit de glucocorticoides333. La presencia de un elemento
de respuesta a glucocorticoides en el promotor génico de la AVP
podría ser el responsable de la inhibición de la transcripción del
gen de la AVP por los glucocorticoides334. Además, hay receptores
para glucocorticoides en las neuronas magnocelulares que están
aumentados durante la hipoosmolalidad335.
En la rata Brattleboro sometida a suprarrenalectomía y con
déficit antidiurético, y con el uso de antagonistas del receptor de
la AVP se ha definido un papel para diversos factores intrarrenales
independientes de la AVP332,287. Parece que un déficit prolongado
de glucocorticoides (de 14 a 17 días) se acompaña de disminucio-
nes en la hemodinámica renal que alteran la excreción de agua.
Se ha propuesto un efecto directo del déficit de glucocorticoides
que potencia la permeabilidad al agua del conducto colector, pero
este concepto no se ha visto respaldado por estudios de membranas
en anuros, lo cual sugiere que los glucocorticoides potencian el
transporte de agua, más que inhibirlo. Además, los estudios de
perfusión in vitro del conducto colector de conejos sometidos a
suprarrenalectomía han demostrado una respuesta de la AVP inhi-
bida, más que potenciada336, defecto que puede estar relacionado
con un aumento del metabolismo del AMPc337. La abundancia de
AQP2 y de AQP3 no parece ser sensible a los glucocorticoides338.
En resumen, el defecto en el déficit de glucocorticoides
depende fundamentalmente de la AVP, si bien es evidente la
existencia de un mecanismo independiente con un déficit hor-
monal más prolongado. Parece probable que determinadas
alteraciones en la hemodinámica sistémica sean responsables
de la liberación no osmótica de AVP, si bien no se ha descartado
por completo un efecto directo de los glucocorticoides sobre la
liberación de AVP. El mecanismo renal independiente de la AVP
probablemente se deba a alteraciones en la hemodinámica renal
y no a un incremento directo en la permeabilidad del conducto
colector. Hay que recordar que el hipoadrenalismo, al igual que
el hipopituitarismo, puede asociarse a hiponatremia339,340.
HIPOTIROIDISMO
Los pacientes y los animales de laboratorio con hipotiroidismo
suelen tener alterada la excreción de agua y a veces desarro-
llan hiponatremia328,341. El defecto de la dilución se antagoniza
mediante el tratamiento con hormonas tiroideas. Se han pro-
puesto como mecanismos responsables del defecto tanto una
disminución en el aporte del filtrado al segmento de dilución
como una secreción persistente de la AVP, ya sea por separado
o combinados.
496 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
Se ha demostrado que el hipotiroidismo se asocia a descensos
en la TFG y del flujo plasmático renal341. En la rata Brattleboro
con déficit de AVP, la disminución en la excreción de agua libre
máxima puede deberse en su totalidad a la disminución de la
TFG. El umbral osmótico para la liberación de AVP no parece
verse alterado en el hipotiroidismo342. La supresión normal de
la liberación de AVP mediante una sobrecarga de agua, y la
respuesta normal al suero salino hipertónico 343, junto con la
imposibilidad de observar una regulación al alza de la expresión
del gen de la AVP hipotalámico en ratas hipotiroideas344, apoya
la existencia de un mecanismo independiente de la AVP. Sin
embargo, también hay pruebas relativas a un papel de la AVP en
la alteración de la excreción de agua en el hipotiroidismo. En
animales de laboratorio345 y en seres humanos con hipotiroidis-
mo avanzado341 se midieron concentraciones elevadas de AVP en
el estado basal y después de una sobrecarga de agua. Aunque se
ha propuesto una mayor sensibilidad a la AVP en el hipotiroidis-
mo, pruebas experimentales sugieren lo contrario, ya que la
osmolalidad de la orina es relativamente baja para los valores
circulantes de la hormona345 y la ciclasa estimulada por la AVP
está alterada en la médula renal de las ratas hipotiroideas346, lo
cual conduce posiblemente a una disminución de la expresión
de la AQP2347. Sin embargo, el defecto predominante es el de la
excreción de agua, con un aumento de la expresión de AQP2
y anulación con un antagonista del receptor V2348. Por tanto,
parece que los mediadores del deterioro de la excreción agua
en este trastorno son la disminución del aporte de líquido distal
y la liberación persistente de AVP, pero aún están por definir las
contribuciones relativas de estos dos factores y pueden depender
de la gravedad del trastorno endocrino.
POLIDIPSIA PRIMARIA
Desde hace mucho tiempo se sabe que los pacientes con enfer-
medades psiquiátricas muestran una ingesta de agua aumentada.
Aunque esta polidipsia no se asocia normalmente a hipona-
tremia, se ha observado que corren más riesgo de desarrollar
hiponatremia en los brotes psicóticos agudos349. La mayor parte
de estos pacientes padecen esquizofrenia, pero algunos tienen
depresión psicótica. Se desconoce la frecuencia de hiponatremia
en esta población de pacientes, pero en un estudio llevado a cabo
en un hospital psiquiátrico grande, se detectaron 20 pacientes
polidípsicos con una [Na+] sérica menor de 124 mEq/l350 y otro
estudio diagnosticó hiponatremia en 8 de 239 pacientes351. El
esclarecimiento del mecanismo de la alteración de la excreción
de agua se ha visto complicado por el tratamiento farmacológico
antipsicótico (v. más adelante). Es difícil definir las contribucio-
nes relativas de cada agente farmacológico y de la psicosis, ya que
con frecuencia también están implicados diuréticos tiazídicos
y carbamazepina352. No obstante, se han publicado casos de
pacientes psicóticos que sufrieron intoxicación acuosa, incluso
sin medicación353.
El mecanismo responsable de la hiponatremia en la psicosis
parece ser multifactorial. En un estudio global del metabolismo
del agua en ocho pacientes hiponatrémicos psicóticos y en siete
individuos control normonatrémicos y psicóticos no se apreció
ningún defecto unificador. Los investigadores observaron un
defecto pequeño en la osmorregulación que condicionaba que
la AVP fuese secretada a osmolalidades plasmáticas, en cierto
modo menores que en el grupo de control, y no observaron una
puesta a cero verdadera del centro de control osmorregulador.
Además, los pacientes hiponatrémicos mostraban un defecto de
dilución de la orina leve, incluso en ausencia de AVP. Cuando
la AVP estaba presente, en cierto modo se potenciaba la res-
puesta renal, lo que sugería una mayor insensibilidad renal a la
hormona. Parece que las exacerbaciones psicóticas se asocian a
valores más altos de AVP en los pacientes esquizofrénicos con
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hiponatremia354. Finalmente, también está aumentada la per-
cepción de la sed, ya que la ingesta excesiva de agua, que supera
a la capacidad excretora, es responsable de la mayoría de los
episodios de hiponatremia en estos pacientes. Sin embargo, las
náuseas simultáneas ocasionaban un aumento de las concen-
traciones de AVP en algunos individuos355. Aunque cada uno
de estos trastornos podría ser clínicamente irrelevante por sí
mismo, es posible que durante la exacerbación de la psicosis sean
más notables, y que combinados puedan culminar en hipona-
tremia356.
La hiponatremia también ocurre en bebedores de cerveza (la
denominada potomanía de cerveza). Aunque se ha achacado a
un incremento en la ingesta de líquido en el contexto de una
ingesta de soluto muy baja357, dichos pacientes pueden padecer
también pérdidas de solutos significativas358.
HIPONATREMIA POSTOPERATORIA
La incidencia de hiponatremia intrahospitalaria es elevada en los
adultos206 y en los niños359, y es particularmente relevante en el
período postoperatorio360,361 (incidencia 4%). La mayor parte
de los pacientes afectados están clínicamente normovolémicos
y tienen valores de AVP cuantificables en su circulación360,362.
Aunque esto ocurre fundamentalmente como consecuencia de
la administración de líquidos hipotónicos363, puede ocurrir una
disminución en la [Na+] sérica en este estado de AVP alta, incluso
cuando se administran líquidos isotónicos364. Se han publicado
casos de hiponatremia después de cateterismos cardíacos en
pacientes que habían recibido líquidos hipotónicos365. Aunque
la presencia de hiponatremia constituye un marcador de mal
pronóstico, probablemente no sea como consecuencia de la
hiponatremia propiamente dicha, sino de la gravedad de la en­
fermedad subyacente asociada a ella. No obstante, hay un
subgrupo de pacientes hiponatrémicos postoperatorios, que casi
siempre son mujeres premenstruales, que desarrolla incidentes
neurológicos catastróficos, acompañados con frecuencia de
convulsiones e hipoxia366,367.
EJERCICIOS DE RESISTENCIA
Cada vez hay más pruebas de que el entrenamiento de resis-
tencia, como el entrenamiento militar368 y maratones y triatlo-
nes369, pueda ocasionar hiponatremia, que con frecuencia es
sintomática. Una revisión de dichos pacientes determinó una
[Na+] sérica media de 121 mEq/l370. En un estudio prospectivo
en 488 corredores de la maratón de Boston se puso de relieve
que el 13% de los corredores tenía una [Na+] sérica menor de
130 mEq/l. Un análisis multivariante reveló que la ganancia
de peso relacionada con una ingesta excesiva de líquido cons-
tituía el factor pronóstico más importante de la hiponatremia.
También influían los tiempos de carrera más prolongados y un
índice de masa corporal (IMC) sumamente bajo 371. La com-
posición de los líquidos consumidos y el uso de AINE no eran
factores pronósticos. La hiponatremia sintomática es incluso más
frecuente en eventos deportivos de ultrarresistencia372.
AGENTES FARMACOLÓGICOS
Numerosos fármacos se han asociado a retención de agua. A con­
tinuación comentaremos algunos de los más importantes des­
de el punto de vista clínico.
Desmopresina
Como la desmopresina es un agonista selectivo de los recep-
tores V2 de la AVP, cabría esperar que los pacientes tratados
con desmopresina corriesen más riesgo de desarrollar hipona-
tremia. La incidencia publicada de pacientes tratados con des-
mopresina por DI es realmente baja, ya que por lo general no

beben cantidades excesivas de líquidos. Sin embargo, pacientes
que reciben desmopresina a dosis mayores por indicaciones
como la enfermedad de von Willebrand373, o los pacientes de
edad avanzada con una función renal disminuida que reciben
desmopresina por enuresis nocturna374,375, pueden desarrollar
hiponatremia sintomática.
Clorpropamida
La incidencia de hiponatremia leve en pacientes que toman clor-
propamida puede llegar a ser de hasta un 7%, pero una hipona-
tremia grave (<130 mEq/l) solo ocurre en el 2% de los pacientes
tratados de esta manera376. Como ya hemos señalado, el fármaco
ejerce su acción principalmente mediante la potenciación de
la acción renal de la AVP377. En estudios de vejiga urinaria del
sapo se ha demostrado que, aunque la clorpropamida por sí
sola carece de efecto, potencia el flujo de agua estimulado por
la AVP y la teofilina, pero disminuye el flujo mediado por el
AMPc. Esta potenciación de la respuesta puede deberse a una
regulación al alza del receptor V2 de la AVP378. Por otra parte,
estudios de animales tratados con clorpropamida han sugerido
que el fármaco potencia la reabsorción de solutos en la rama
ascendente medular (incrementando de este modo la tonicidad
y el impulso osmótico para la reabsorción de agua) en lugar de
una alteración mediada por el AMPc en la permeabilidad al agua
del túbulo colector379.
Carbamazepina y oxcarbazepina
Son de sobra conocidas las propiedades antidiuréticas del anti­
epiléptico carbamazepina. La incidencia de hiponatremia en
los pacientes tratados con carbamazepina parecía ser de hasta
un 21%, pero en un estudio de pacientes con retraso mental se
mencionó una incidencia menor del 5%380. Siguen publicándose
casos381. El antiepiléptico oxcarbazepina, de la misma clase que la
carbamazepina, también provoca hiponatremia382. Hay pruebas
de un mecanismo mediado por la secreción de AVP y por la
potenciación renal de la acción de la hormona383 para explicar el
efecto antidiurético de la carbamazepina. Parece que el fármaco
también disminuye la sensibilidad de la respuesta de la AVP a la
estimulación osmótica384.
Psicotrópicos
Un número cada vez mayor de psicotrópicos se ha asociado a
hiponatremia, y con frecuencia están implicados para explicar la
intoxicación acuosa en pacientes psicóticos. Entre los fármacos
implicados están las fenotiazinas, la butirofenona haloperidol
y los antidepresivos tricíclicos385-387. También se ha descrito un
número creciente de casos de hiponatremia relacionados con
anfetaminas (éxtasis)388,389. Igualmente, antidepresivos de uso
frecuente, como fluoxetina390, sertralina391 y paroxetina392, se han
asociado a hiponatremia. En este último estudio con 75 pacien-
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tes, el 12% desarrolló hiponatremia ([Na+] sérica <135 mmol/l).
Parece que los individuos de edad avanzada son particularmente
susceptibles, con una incidencia alta que puede llegar a cifras
del 22% al 28%393-396. La tendencia de estos fármacos a provocar
hiponatremia se complica aún más por sus efectos anticolinér-
gicos. Pueden estimular la ingesta de agua al secar las mucosas.
El papel de estos fármacos en la alteración de la excreción de
agua no se ha disociado, en la mayoría de los casos, del papel
de trastorno subyacente para el cual se administraron. Además,
la evaluación del efecto de los fármacos sobre la secreción de
AVP ha revelado con frecuencia una incapacidad para incre-
mentar las concentraciones de la hormona, particularmente
si la presión arterial media permanece inalterada. Por tanto,
aunque con frecuencia se aprecia una asociación clínica entre
los antipsicóticos y la hiponatremia, es posible que los fármacos
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 497
propiamente dichos no sean los factores principales responsables
de la retención de agua.
Antineoplásicos
Varios fármacos usados en el tratamiento del cáncer causan anti-
diuresis. El efecto de la vincristina puede estar mediado por el
efecto neurotóxico del fármaco sobre el sistema de microtúbulos
hipotalámico, el cual altera a continuación al control osmo-
rreceptor normal de la liberación de AVP397. Un estudio retros-
pectivo ha sugerido que esto puede ser más frecuente en asiáticos
a los que se administra este fármaco398. El mecanismo del defecto
de dilución resultante de la administración de ciclofosfamida
no se conoce con detalle. Puede actuar, al menos en parte, para
potenciar la acción, ya que este fármaco no incrementa las con-
centraciones hormonales399. Se sabe que la antidiuresis se inicia
entre 4 y 12 horas después de la inyección del fármaco, que
dura hasta 12 horas y que parece guardar una relación temporal
con la excreción de un metabolito. La importancia de prever
una hiponatremia potencialmente grave en pacientes tratados
con ciclofosfamida que son hidratados de forma enérgica para
prevenir complicaciones urológicas no puede sobrestimarse. El
análogo sintético de la ciclofosfamida, la ifosfamida, también se
ha asociado a hiponatremia y a secreción de AVP400.
Narcóticos
Desde la década de 1940 se sabe que la administración de
agonistas opiáceos, como la morfina, disminuye el flujo de ori­
na, causando la liberación de una sustancia antidiurética.
La posibilidad de que los opioides endógenos pudieran servir
como neurotransmisores potenciales ha venido sugerida por el
hallazgo de encefalinas en fibras nerviosas que se proyectan des-
de el hipotálamo hasta la pars nervosa. Sin embargo, los efectos
mencionados son variables; van desde una estimulación hasta
la ausencia de cambios, e incluso a la inhibición de la secreción
de AVP. Los motivos para estas observaciones diversas pueden
ser que los opiáceos y sus receptores están ampliamente dis-
tribuidos en el cerebro, lo que implica que el lugar de acción
del opiáceo puede diferir notablemente en función de la vía de
administración. Además, hay infinidad de péptidos opiáceos y
de tipos de receptores, Ahora sabemos que los agonistas de los
receptores µ poseen propiedades antidiuréticas, mientras que
los de los receptores δ tienen el efecto contrario.
Otros agentes
Varios artículos han sugerido una asociación entre el uso de inhi-
bidores de la ECA y la hiponatremia401-403. Merece la pena señalar
que de los tres pacientes que se mencionan, todas eran mujeres
entre 60 y 70 años. El uso de la inhibición de la ECA también
constituía un factor de riesgo concomitante para el desarrollo
de hiponatremia en un estudio realizado en excombatientes que
recibieron clorpropamida376. Sin embargo, dada la generaliza-
ción de estos agentes, la verdadera incidencia de la hiponatremia
prácticamente puede desaparecer. Igualmente, hasta la fecha
no se ha mencionado ninguna asociación con los antagonistas
del receptor de la angiotensina. En muy pocos pacientes se ha
mencionado el desarrollo de hiponatremia durante una dosis
de carga de amiodarona404.
SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA
DE HORMONA ANTIDIURÉTICA
El SIADH es la causa más frecuente de hiponatremia en pacien-
tes hospitalizados261. Descrito por primera vez por Schwartz y
cols. 405 en dos pacientes con carcinoma broncogénico, y caracte-
rizado más tarde por Bartter y Schwartz406, los pacientes con este
498 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
síndrome presentan hipoosmolalidad sérica cuando excretan
orina que es menos que máximamente diluida (>100 mOsm/
kg H2O). Así pues, un criterio diagnóstico para este síndrome
es la presencia de una concentración de orina inadecuada. El
desarrollo de hiponatremia con una orina diluida (<100 mOsm/
kg H2O) debe suscitar la sospecha de un trastorno polidípsico
primario. Aunque se necesitan ingerir volúmenes grandes de
líquidos para superar la capacidad excretora normal del agua,
este volumen no necesita ser excesivamente alto si hay descensos
simultáneos en la ingesta de solutos407. En el SIADH, el Na+ uri-
nario depende de la ingesta, ya que el balance del Na+ está bien
mantenido. Por tanto, la concentración urinaria de Na+ suele
ser alta, pero puede ser baja en pacientes con este síndrome
y que reciben una dieta hiposódica. La presencia de Na+ en la
orina ayuda a descartar causas extrarrenales de la hiponatremia
hipovolémica, pero una concentración urinaria de Na+ baja no
descarta un SIADH. Antes de establecer el diagnóstico de SIADH
deben descartarse otras causas del descenso de la capacidad de
dilución, como patologías renales, hipofisarias, suprarrenales,
tiroideas, cardíacas o hepáticas. Además, también es preciso des-
cartar la existencia de estímulos no osmóticos para la liberación
de AVP, y en particular las alteraciones hemodinámicas (p. ej.,
las causadas por hipotensión, náuseas o fármacos).
Otra pista acerca de la presencia de SIADH es el hallazgo de
hipouricemia. En un estudio, 16 de 17 pacientes tenían concen-
traciones menores de 4 mg/dl, mientras que en 13 pacientes con
hiponatremia por otras causas, la concentración era mayor de
5 mg/dl. Parece que la hipouricemia se debe a un aumento del
aclaramiento de urato408. La confirmación de una elevación de la
concentración de AVP puede apoyar el diagnóstico clínico, pero
no es necesario. Es preciso señalar que los pacientes con SIADH
tienen valores de AVP en el intervalo normal (≤10 pg/ml); no
obstante, la presencia de cualquier cantidad cuantificable de
AVP es anormal en el estado hipoosmolar. Como la presencia de
hiponatremia es por sí misma una prueba de dilución anómala,
en la mayoría de los casos no es preciso realizar una prueba
formal de dilución de la orina. La prueba de sobrecarga de agua
ayuda a determinar si se mantiene una anomalía en un paciente
cuya [Na+] sérica se ha corregido mediante restricción hídrica.
Como en las ratas Brattleboro que reciben AVP409 y en un modelo
animal de SIADH hay una regulación al alza de la expresión de
la AQP2, se ha estudiado la excreción de AQP2 como posible
marcador de una secreción persistente de AVP. La excreción del
canal de agua se mantiene elevada en los pacientes con SIADH,
pero no es específica de esta entidad, ya que en pacientes con
hiponatremia secundaria a hipopituitarismo también se observa
un patrón similar410.
FISIOPATOLOGÍA
Leaf y cols.411 describieron en 1953 los efectos de la adminis-
tración crónica de AVP sobre el equilibrio del Na+ y el agua.
Observaron que se necesitaba una ingesta de grandes volúmenes
de agua para que se desarrollase hiponatremia. Junto con la
retención de agua, observaron una excreción urinaria simultá-
nea de Na+. Posteriormente se investigaron las contribuciones
relativas de la retención de agua y de la pérdida de Na+ en el
desarrollo de la hiponatremia. Una sobrecarga aguda de agua
provoca una natriuresis transitoria, pero cuando se aumenta la
ingesta de agua más lentamente, no puede documentarse una
pérdida negativa de Na+ significativa. Estos estudios han demos-
trado claramente que la hiponatremia es fundamentalmente
una consecuencia de la retención de agua; sin embargo, hay
que señalar que el incremento neto en el balance hídrico no
puede justificar por completo el descenso de la [Na+] sérica411.
En un modelo de SIADH en ratas estudiado cuidadosamente,
se comprobó que el agua retenida se distribuía en el espacio
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intracelular y en equilibrio con la tonicidad del LEC412. La natriu-
resis y la kaliuresis que se producen pronto en el desarrollo
de este modelo contribuyen a una disminución de los solutos
corporales, y justifican en parte la hiponatremia observada413.
Los estudios realizados mediante el análisis del contenido de
electrolitos y de agua corporal total han demostrado que las
contribuciones relativas de la retención de agua y de las pérdidas
de solutos varían en función de la duración de la hiponatremia
inducida; lo primero es una parte fundamental del proceso, pero
con una hiponatremia más prolongada, pasa a predominar la
depleción de Na+414. A este respecto, se ha sugerido incluso que
la natriuresis y la contracción de volumen son componentes
importantes del síndrome que mantienen la secreción de AVP415,
siendo el péptido natriurético auricular uno de los mediadores
de la pérdida de Na+416. Por tanto, aunque este síndrome suele
acompañarse de natriuresis, es esencial la secreción de AVP no
estimulada osmóticamente. Finalmente, los pacientes con el
síndrome deben tener también una regulación anómala de la
sed, en la que la inhibición osmótica de la ingesta de agua no es
funcionante. El mecanismo de esta incapacidad para suprimir
la sed no se conoce en profundidad, pero podría reflejar sim-
plemente la ingestión continuada de bebidas por otros motivos
que no fuesen una sed verdadera.
Tras la retención inicial de agua, la pérdida de Na+ y el desa-
rrollo de hiponatremia, la administración continuada de AVP
se acompaña del restablecimiento del equilibrio del Na + y de
un declive en el efecto hidroosmótico de la hormona. La inte-
gridad de la regulación renal del balance del Na+ se manifiesta
por la capacidad para conservarlo durante la restricción de este
ion y por la excreción normal de una sobrecarga de Na+. Así
pues, los mecanismos que regulan la excreción de Na+ están
intactos. La pérdida del efecto hidroosmótico de la AVP, aunque
sea en grados variables, se ha puesto de manifiesto en muchos
estudios411,413, ya que el flujo de orina aumenta y la osmolalidad
urinaria disminuye, a pesar de la administración continuada de
la hormona. Este efecto se ha denominado escape de vasopresina417.
Varios estudios han demostrado la necesidad de la expansión
hipotónica del volumen del LEC, más que la administración
crónica de AVP propiamente dicha, para que ocurra el escape,
ya que este fenómeno solo se ve cuando se logra un balance
hídrico positivo417.
Los mecanismos celulares responsables del escape de vaso-
presina han sido objeto de cierta investigación. Los trabajos
realizados en preparados de células epiteliales rotas de la vejiga
urinaria de sapo han puesto de manifiesto una regulación a la
baja de los receptores de la AVP418, así como también la unión de
la vasopresina en la médula interna419. Probablemente también
haya una implicación de mecanismos post-AMPc. A este respecto,
se ha mencionado una disminución en la expresión de la AQP2
en el proceso de escape a partir de la antidiuresis inducida por
la desmopresina, sin un cambio concomitante en la AQP3 y la
AQP4 basolaterales420,421. El descenso en la AQP2 se ha asociado
a una disminución de la sensibilidad de los receptores V2420. El
túbulo distal muestra también un aumento de los transporta-
dores del sodio, incluyendo a las subunidades α y γ del canal
epitelial del sodio y del cotransportador de Na+-Cl− sensible a
tiazidas422. Aparte del mecanismo renal, parece que la hipona-
tremia crónica da lugar a una disminución de la producción de
ARNm hipotalámico, lo cual podría aminorar el síndrome en
el contexto clínico27.
CONTEXTOS CLÍNICOS
Ahora se ha verificado que la secuencia fisiopatológica des-
crita previamente ocurre en una amplia gama de situaciones
clínicas caracterizadas por la secreción persistente de AVP.
Desde el artículo original de Schwartz y cols.405, este síndrome

Tabla 16.6 Trastornos asociados al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
Carcinomas Trastornos pulmonares
Carcinoma broncogénico Neumonía vírica
Carcinoma de duodeno Neumonía bacteriana
Carcinoma de uréter Absceso pulmonar
Carcinoma de páncreas Tuberculosis
Timoma Aspergilosis
Carcinoma de estómago Respiración con presión positiva
Linfoma Asma
Sarcoma de Ewing Neumotórax
Carcinoma de vejiga Mesotelioma
Carcinoma prostático Fibrosis quística
Tumor orofaríngeo
Adaptada de Berl T, Schrier RW: Disorders of water metabolism. En Schrier RW, editor: Renal and electrolyte disorders, ed 6,
Philadelphia, 2003, Lippincott Williams & Wilkins.
se ha descrito en un número creciente de contextos clínicos
(tabla 16.6). Todos pueden encuadrarse en cuatro categorías
generales423: 1) neoplasias malignas; 2) patología pulmonar;
3) trastornos del SNC, y 4) efectos de los fármacos. Además,
cada vez es mayor el número de pacientes con síndrome de
inmunodeficiencia adquirida e hiponatremia. La frecuencia
puede llegar a ser alta, cercana al 35% de los pacientes hos-
pitalizados con la enfermedad, y en cerca del 66% el SIADH
podría ser la causa subyacente 424. Como ya hemos señalado,
después de un ejercicio moderado a intenso puede apare-
cer hiponatremia secundaria a una reposición excesiva de
agua369,370,425,426. Por último, cada vez son más frecuentes los
casos de variantes idiopáticas en adultos de edad avanzada427-430.
Hasta el 25% de los pacientes de edad avanzada ingresados en
un centro de rehabilitación tenían una [Na+] sérica menor de
135 mEq/l428. En una proporción significativa de estos no se
objetivaba ninguna causa subyacente. Esto podría deberse a
un aumento en la producción y la excreción de AQP2 en este
grupo de edad431.
Se ha extraído material con propiedades antidiuréticas a
partir de algunos tumores o metástasis de pacientes con SIADH
asociada a neoplasias malignas. Sin embargo, no todos los pa­
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
cientes con el síndrome tienen AVP en sus tumores. De los
tumores que dan lugar a secreción de SIADH, el carcinoma
broncogénico, y en particular el cáncer de pulmón microcítico,
es el más frecuente, con una incidencia publicada del 11%432.
Parece que los pacientes con carcinoma broncogénico tienen
concentraciones plasmáticas más altas de AVP con respecto a
la osmolalidad plasmática, incluso aunque no manifiesten un
SIADH en toda su amplitud; sin embargo, las concentraciones de
la hormona son más altas en pacientes con este síndrome. Se ha
sugerido la posibilidad de que la hormona pudiera servir como
marcador del carcinoma broncogénico, y en ocasiones se ha
mencionado que el SIADH precede al tumor en varios meses433.
En una revisión acerca del potencial para tratar a pacientes
con este tumor, es importante estudiar a fondo a aquellos con
un SIADH no explicado y que se valore la posibilidad de esta
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 499
Trastornos del sistema nervioso central Otros trastornos
Encefalitis (vírica o bacteriana) Sida
Meningitis (vírica, bacteriana, tuberculosa, Ejercicio prolongado
micótica) Idiopática (en individuos
Traumatismo craneal de edad avanzada)
Absceso cerebral Nefrogénica
Síndrome de Guillain-Barré Porfiria aguda intermitente
Hemorragia subaracnoidea o hematoma
subdural
Atrofia cerebelosa o cerebral
Trombosis del seno cavernoso
Hipoxia neonatal
Síndrome de Shy-Drager
Fiebre moteada de las Montañas Rocosas
Delirium tremens
Accidente cerebrovascular (trombosis
o hemorragia cerebral)
Psicosis aguda
Neuropatía periférica
Esclerosis múltiple
neoplasia maligna. Las neoplasias malignas de cabeza y cuello
son los segundos tumores en frecuencia asociados al SIADH, con
una incidencia del 3% en estos pacientes.
Se desconoce el mecanismo por el cual se produce AVP en
otros trastornos pulmonares, pero las anomalías asociadas en la
gasometría podrían actuar como mediadoras del efecto. También
se ha analizado la actividad antidiurética en el tejido pulmonar
tuberculoso. El síndrome puede aparecer también en el contexto
de la tuberculosis miliar, más que en la limitada solamente al
pulmón434. En los trastornos del SNC, lo más probable es que
la AVP se libere desde la neurohipófisis. Estudios realizados
en monos han demostrado que las elevaciones en la presión
intracraneal desencadenan la secreción de AVP, y este podría
ser el mecanismo que intervenga en el síndrome, al menos en
algunos trastornos del SNC. Las células magnocelulares secre-
toras de AVP en el hipotálamo reciben infinidad de aferencias
excitadoras (v. fig. 16.6), y por tanto podría imaginarse que una
amplia gama de trastornos neurológicos pudieran estimular la
secreción de AVP.
El SIADH se describe normalmente asociado a la secreción
inadecuada de AVP, pero se ha descrito la aparición de hipo-
natremia en dos lactantes que cumplían todos los criterios
para el diagnóstico de SIADH, aunque con concentraciones
indetectables de AVP. El análisis genético reveló una mutación
de ganancia de función en el receptor V2 de la AVP ligado al
cromosoma X, en el cual una mutación missense en el codón
137 daba lugar a un cambio de arginina a cisteína o leucina.
Los autores lo denominaron síndrome nefrogénico de antidiuresis
inadecuada (SNADI)435.
Zerbe y cols. han estudiado la osmorregulación de la secre-
ción de AVP en un grupo amplio de pacientes con SIADH436.
En la gran mayoría, la concentración plasmática de AVP estaba
suprimida inadecuadamente en relación a la hipotonicidad
presente. En la mayoría, la concentración plasmática de AVP
oscilaba entre 1 y 10 pg/ml, el mismo intervalo que en los
adultos sanos normohidratados. Por tanto, a menudo puede
demostrarse una secreción inapropiada midiendo solamente
500 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
Figura 16.17  Vasopresina plasmática en función de la osmolalidad
plasmática durante la infusión de salino hipertónico en cuatro grupos
de pacientes con clínica de síndrome de secreción inadecuada de
hormona antidiurética (SIADH). Área sombreada, intervalo de la nor-
malidad. Véase en el texto la descripción de cada grupo. (De Zerbe R,
Stropes L, Robertson G: Vasopressin function in the syndrome of inap-
propriate antidiuresis. Annu Rev Med 31:315, 1980.)
la AVP en condiciones hipotónicas. Sin embargo, incluso con
esta estrategia, las anomalías en la AVP plasmática no eran
evidentes en casi el 10% de los pacientes con pruebas clínicas
de SIADH. Para definir mejor la naturaleza del defecto osmo-
rregulador se midió la AVP plasmática durante la infusión de
salino hipertónico. Cuando se aplicó este método de análisis a
25 pacientes con SIADH se identificaron cuatro tipos de defec-
tos osmorreguladores.
Tal y como se muestra en la figura 16.17, la infusión de suero
salino hipertónico en el defecto osmorregulador de tipo A se
asociaba a fluctuaciones grandes y erráticas de la AVP plasmática,
sin relación con la elevación de la osmolalidad plasmática. Este
patrón se observó en 6 de 25 pacientes estudiados que manifes-
taban insuficiencia respiratoria aguda, carcinoma broncogénico,
tuberculosis primaria, esquizofrenia o artritis reumatoide. Este
patrón indica que la secreción de AVP se había distanciado por
completo del control osmorreceptor o que respondía a algunos
estímulos periódicos no osmóticos.
Un tipo de defecto osmorregulador completamente dife-
rente se ejemplifica por la respuesta de tipo B (v. fig. 16.17).
La infusión de salino hipertónico producía elevaciones rápi-
das y progresivas de la osmolalidad plasmática. Los análisis
de regresión han confirmado que la precisión y la sensibi-
lidad de esta respuesta son esencialmente las mismas que
las observadas en individuos sanos, salvo por el hecho de
que el promedio o el valor umbral de 253 mOsm/kg está
bastante por debajo del intervalo normal. Este patrón, que
refleja un reajuste del osmorreceptor, se observó en 9 de 25 pa­
cientes en los que se había diagnosticado un carcinoma
broncogénico, una enfermedad cerebrovascular, una menin-
gitis tuberculosa, una neumopatía aguda o un carcinoma
de faringe. Otro paciente con hiponatremia y polineuritis
idiopática aguda reaccionó de manera idéntica a la infusión
de salino hipertónico y fue diagnosticado de un reajuste del
osmorreceptor. Como la función umbral está conservada
cuando reciben una sobrecarga de agua, tanto este paciente
como otros con reajuste del osmostato, son capaces de diluir
su orina al máximo y de mantener un flujo de orina suficiente
para prevenir un incremento adicional en el agua corporal.
Así pues, puede haber una anomalía en la regulación de la
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AVP, a pesar de la capacidad para diluir la orina al máximo y
de excretar una sobrecarga de agua a un valor de osmolalidad
plasmática algo menor.
En la respuesta de tipo C (v. fig. 16.17), la AVP plasmática
estaba elevada inicialmente, pero no variaba durante la infu-
sión de salino hipertónico hasta que la osmolalidad plasmática
alcanzaba el intervalo normal. En dicho punto, la AVP plas-
mática empezaba a aumentar adecuadamente, lo que apuntaba
hacia la normalidad del funcionamiento del mecanismo osmo-
rreceptor. Esta respuesta se observó en 8 de 25 pacientes con
diagnóstico de enfermedad del SNC, carcinoma broncogénico,
carcinoma de faringe, tuberculosis pulmonar o esquizofrenia.
Su patogenia es desconocida, pero los autores especularon
que podría deberse a una fuga constante y no suprimible de
AVP, a pesar de que la función osmorreguladora era normal436.
A diferencia del tipo B con defecto de reajuste, la respuesta
de tipo C da lugar a una alteración de la dilución de la orina
y de la excreción de agua a cualquier nivel de osmolalidad
plasmática.
En la respuesta de tipo D (v. fig. 16.17), la osmorregulación
de la AVP parece ser completamente normal, a pesar de la
notable incapacidad para excretar una sobrecarga de agua.
La AVP plasmática se suprime adecuadamente en condiciones
hipotónicas y no aumenta hasta que la osmolalidad alcanza el
valor umbral normal. Cuando este proceso se revierte mediante
una sobrecarga de agua, la osmolalidad plasmática y la AVP
del plasma disminuyen de nuevo con normalidad, pero no se
produce dilución de la orina y no se excreta la sobrecarga de
agua. Este defecto estaba presente en 2 de 25 pacientes diagnos-
ticados de carcinoma broncogénico, lo que indicaba que, en
ellos, el defecto antidiurético se debía a alguna anomalía dife-
rente al SIADH. Podría deberse a un aumento de la sensibilidad
del túbulo renal a la AVP o a la presencia de una sustancia
antidiurética diferente de la AVP. Otra alternativa es que los
análisis disponibles en la actualidad no sean lo suficientemente
sensibles como para detectar valores significativos de AVP. Es
interesante plantear que algunos de estos individuos pade-
cen un SNADI, como ya hemos descrito435, pero solo se ha
descrito un pequeño número de adultos con un diagnóstico
compatible437.
Es interesante señalar que los pacientes con carcinoma
broncogénico, que por lo general se pensaba que se asociaba
a la producción ectópica de AVP, manifestaban cada una de las
categorías del defecto osmorregulador, incluyendo la de
reajuste del osmostato. También se ha sugerido que muchos de
estos tumores probablemente causen la secreción de SIADH,
no por la producción ectópica de la hormona, sino al interferir
con la osmorregulación normal de la secreción de AVP desde
la neurohipófisis a través de la invasión directa del nervio vago,
por implantes metastásicos en el hipotálamo o por algún otro
cambio neuropático más generalizado.
SÍNTOMAS, MORBILIDAD Y MORTALIDAD
DE LA HIPONATREMIA
Los síntomas de la hiponatremia guardan relación con el grado
de descenso de la [Na+] sérica y con la cronicidad de la hiponatre­
mia. La mayoría de las manifestaciones clínicas de la hipona-
tremia suelen aparecer a una [Na+] sérica menor de 130 mEq/l,
aunque a cualquier valor que sea bajo pueden aparecer sínto-
mas neurocognitivos leves (tabla 16.7). Aunque las molestias
gastrointestinales suelen aparecer pronto, la mayor parte de
las manifestaciones de la hiponatremia son neurológicas y
 CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 501

Tabla 16.7 Clasificación de la hiponatremia según la gravedad de los síntomas de presentación

Concentración
Gravedad sérica de sodio Síntomas neurológicos Duración típica de la hiponatremia

Grave <125 mmol/l Vómitos, convulsiones, obnubilación, dificultad Aguda (<24-48 horas)

respiratoria, coma
Moderada <130 mmol/l Náuseas, confusión, desorientación, alteración Intermedia o crónica (>24-48 horas)
del estado mental, marcha inestable, caídas
Leve <135 mmol/l Cefaleas, irritabilidad, dificultades de concentración, Crónica (de varios días, semanas o meses)
alteración del estado de ánimo, depresión

(De Verbalis JG: Emergency management of acute and chronic hyponatremia. En Matfin G, editor: Endocrine and metabolic emergencies,
Washington DC, 2014, Endocrine Press, p 352.)

consisten en letargo, confusión, desorientación, obnubilación
y convulsiones, que en conjunto forman una entidad conocida
como encefalopatía hiponatrémica438. Muchos de los síntomas
de la encefalopatía hiponatrémica se deben a edema cerebral,
el cual, al menos en parte, está mediado por la AQP4439. En su
variante más grave, el edema cerebral puede provocar hernia-
ción tentorial; en dichos casos, el fallecimiento puede deberse
a la compresión del tronco encefálico con parada respiratoria.
El edema cerebral también puede dar lugar a edema pulmonar
neurogénico e hipoxia440, lo que a su vez puede aumentar la
gravedad de la tumefacción cerebral441. En un estudio retros-
pectivo de 168 pacientes hiponatrémicos, la mayoría de ellos
agudos, se observaba una relación sólida (13 veces más) entre
el desarrollo de hipoxia y el riesgo de mortalidad442. Las carac-
terísticas clínicas de una mayor mortalidad de la encefalopatía
hiponatrémica suelen verse en casos de hiponatremia aguda,
definidas como aquellas de menos de 48 horas de duración.
Estos síntomas pueden aparecer abruptamente, a veces con
pocos signos de advertencia438. Algunos pacientes con hipona-
tremia aguda también han desarrollado rabdomiólisis415.
El desarrollo de síntomas neurológicos depende también de
la edad, el sexo y la magnitud y agudeza del proceso. Las perso-
nas de edad avanzada y los niños pequeños con hiponatremia
tienen más probabilidades de desarrollar síntomas. También
se ha comprobado que las complicaciones neurológicas ocu-
rren con más frecuencia en las mujeres menstruantes. En
un estudio de casos y controles, Ayus y cols. observaron que,
a pesar de que la incidencia de hiponatremia postoperatoria
era casi la misma entre hombres y mujeres, el 97% de los que
presentaban daños cerebrales permanentes eran mujeres, y el
75% de ellas eran menstruantes367. Sin embargo, este punto
de vista no es compartido universalmente, ya que otros inves-
tigadores no han comprobado un aumento de la hiponatremia
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de los pacientes cuyos síntomas del SNC no se debían a hipo-
natremia era alta (64%), lo que sugería que la mortalidad
de este grupo se debía con más frecuencia al trastorno elec-
trolítico propiamente dicho. En esto coinciden con el estudio
de Anderson261, que observó 60 veces más de mortalidad en
los pacientes hiponatrémicos que en los individuos de con-
trol normonatrémicos. En los pacientes con hiponatremia, la
muerte sobrevenía a menudo una vez que la [Na+] plasmática
regresaba a la normalidad, y por lo general se pensaba que
se debía a la progresión de la enfermedad subyacente grave;
esto sugiere que la hiponatremia constituye un indicador de
enfermedad grave y de mal pronóstico. De hecho, una serie de
estudios han señalado que incluso una hiponatremia leve es un
factor pronóstico independiente de mayor mortalidad en una
amplia gama de trastornos, incluyendo pacientes con infarto
agudo de miocardio con elevación del ST, con insuficiencia
cardíaca o con hepatopatía445,446.
La mortalidad de la hiponatremia sintomática aguda oscila
notablemente, desde valores altos del 55% hasta valores tan
bajos como el 5%447,448. Lo primero refleja la observación de
pocos pacientes hiponatrémicos sintomáticos en un contexto
consultivo; lo último es una estimación a partir de una inves-
tigación bibliográfica amplia. La misma controversia surge con
la tasa de mortalidad asociada a hiponatremia en niños. En una
serie no se detectaron muertes intrahospitalarias atribuibles
a la hiponatremia, pero otros autores describían una tasa de
mortalidad del 8,4% en niños postoperados y estimaron que
cada año fallecen más de 600 niños estadounidenses como
consecuencia de la hiponatremia263. La mortalidad asociada a la
hiponatremia crónica se ha cifrado entre el 14% y el 27%449,450.
Los síntomas del SNC observados probablemente estén rela-
cionados sobre todo con la tumefacción celular y el edema
cerebral derivados del descenso de la osmolalidad del LEC,

postoperatoria en esta población443 y el estudio retrospectivo de
Ayus y cols.367 no reveló una asociación entre el sexo y la edad
con la mortalidad442.
El grado de deterioro clínico no está relacionado con el valor
absoluto medido de la disminución de la [Na +] sérica, sino
con el ritmo y la magnitud del descenso de la osmolalidad del
LEC. En un estudio realizado en pacientes hiponatrémicos hos-
pitalizados ([Na+] sérica <128 mEq/l), el 46% tenía síntomas
del SNC y el 54% estaban asintomáticos444. Sin embargo, es
reseñable el hecho de que los autores pensasen que la hipona-
tremia era la causa de los síntomas solamente en el 31% de
los pacientes sintomáticos. En este subgrupo de individuos
con síntomas, la mortalidad no difería de la de los pacientes
asintomáticos (9% al 10%). Por el contrario, la mortalidad
lo que conduce al movimiento de agua hacia el interior de las
células. De hecho, dicho edema cerebral provoca en ocasiones
herniaciones, tal y como se ha observado en exámenes post mor-
tem, tanto en seres humanos como en animales de laboratorio.
Sin embargo, el aumento en el agua cerebral es mucho menos
notorio de lo que cabría esperar por el descenso de la tonici-
dad si el cerebro operara como un osmómetro pasivo. Se han
estudiado y revisado ampliamente450a las respuestas reguladoras
del volumen protectoras frente al edema cerebral, y que proba-
blemente ocurren en todo el cuerpo. Los estudios en ratas
demuestran una pérdida rápida, tanto de electrolitos como
de osmolitos orgánicos, tras el inicio de la hiponatremia450b.
Algunas de las pérdidas de osmolitos ocurren muy rápido, en
cuestión de 24 horas450c, y en animales de laboratorio la mayor

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502 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
Figura 16.18  Comparación de los cambios en los electrolitos (A)
y el contenido de osmolitos orgánicos (B) cerebrales durante la
adaptación a la hiponatremia y después de la corrección rápida de
la hiponatremia en ratas. Los electrolitos y los osmolitos orgánicos
se pierden rápidamente después de la inducción de la hiponatremia,
empezando el día (d) 0. El contenido cerebral de ambos solutos
permanece disminuido durante el mantenimiento de la hiponatremia
desde los días 2 a 14. Después de la corrección rápida de la hipona-
tremia el día 14, los electrolitos vuelven a acumularse rápidamente y
superan al contenido cerebral normal en los 2 primeros días tras la
corrección, antes de regresar a los valores normales al quinto día tras
la corrección. Por el contrario, los osmolitos cerebrales se recuperan
mucho más lentamente hacia el quinto día tras la corrección. Las
líneas discontinuas indican ± error estándar de la media desde los
valores medios de las ratas normonatrémicas el día 0; P <0,01
comparada con el contenido cerebral de las ratas normonatrémicas.
PCS, peso cerebral seco. (Datos de Verbalis JG, Gullans SR: Hypona-
tremia causes large sustained reductions in brain content of multiple
organic osmolytes in rats. Brain Res 567:274-282, 1991; y Verbalis JG,
Gullans SR: Rapid correction of hyponatremia produces differential
effects on brain osmolyte and electrolyte reaccumulation in rats. Brain
Res 606:19-27, 1993.)
parte de las pérdidas de solutos cerebrales se completa en
48 horas (fig. 16.18).
También es importante desde el punto de vista fisiopatoló-
gico el ritmo al cual el cerebro restablece los electrolitos y los
osmolitos perdidos cuando se corrige la hiponatremia. El Na+
y el Cl− se recuperan rápidamente, e incluso sobrepasan el
contenido cerebral normal450d. Sin embargo, la reacumulación
de osmolitos se retrasa considerablemente (v. fig. 16.18). Este
proceso probablemente sea responsable de la deshidrata-
ción cerebral más marcada que acompaña a la corrección en
animales previamente adaptados 450e. Se ha observado que la
urea puede prevenir la mielinosis asociada a esta patología.
Esto puede deberse a la reacumulación más rápida de osmo-
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litos orgánicos, y en particular de mioinositol en el estado
urémico450f.
Al contrario que la hiponatremia aguda, la hiponatremia
crónica es mucho menos sintomática. Ahora se comprende
bien que el motivo de las profundas diferencias entre los sínto-
mas de la hiponatremia aguda y crónica se debe al proceso de
regulación del volumen cerebral descrito anteriormente451. A
pesar de este proceso de adaptación potente, la hiponatremia
crónica se asocia con frecuencia a sintomatología neurológica,
a pesar de que su naturaleza es más leve y sutil (v. tabla 16.7).
En un artículo se detectó una incidencia relativamente alta
de síntomas en 223 pacientes con hiponatremia crónica como
consecuencia de la administración de tiazidas: el 49% manifes-
taba letargo y malestar general, el 47% refería vahídos, el
35% padecía vómitos, el 17% presentaba confusión y obnu-
bilación, el 17% experimentaba caídas, el 6% cefaleas y el
0,9% convulsiones452. Aunque los vahídos pueden achacarse
a la hipovolemia inducida por los diuréticos, síntomas como
la confusión, la obnubilación y las convulsiones concuerdan
más con una sintomatología hiponatrémica. Como la hipona-
tremia inducida por las tiazidas puede corregirse rápidamente
deteniendo la administración de las tiazidas y administrando
sodio, o con ambas estrategias, representa la situación ideal
para valorar la mejoría de la sintomatología de la hiponatremia
normalizando la [Na+] sérica; en este estudio, todos los sínto-
mas mejoraban corrigiendo la hiponatremia. Este representa
uno de los mejores ejemplos que demuestran la reversión de
los síntomas asociados a la hiponatremia crónica mediante
la corrección de la hiponatremia, ya que los pacientes de
este estudio no padecían por lo general procesos mórbidos
subyacentes de importancia que pudieran complicar la inter-
pretación de sus síntomas, tal y como sucede a menudo en los
pacientes con SIADH.
Incluso en pacientes considerados «asintomáticos» en vir-
tud de la normalidad del examen neurológico, las pruebas
acumuladas sugieren que puede haber efectos adversos no
reconocidos previamente como consecuencia de la hipona-
tremia crónica. En un estudio, 16 pacientes con hiponatre-
mia secundaria a SIADH, en el rango de 124 a 130 mmol/l,
mostraban una inestabilidad significativa de la marcha que
se normalizaba una vez corregida la hiponatremia hasta el
intervalo normal453. La relevancia funcional de la inestabilidad
de la marcha quedaba ilustrada en un estudio de 122 pacientes
belgas con una amplia gama de valores de hiponatremia, todos
ellos considerados asintomáticos en el momento de la visita al
servicio de urgencias (SU). Estos pacientes se compararon con
244 controles de edades, sexos y enfermedades equiparables
que también acudieron al SU durante el mismo período. Los
investigadores observaron que el 21% de los pacientes hipona-
trémicos acudieron al SU por una caída reciente, frente al 5% de
los controles; esta diferencia era sumamente significativa y se
mantenía tras realizar un ajuste multivariable453. Consecuente-
mente, este estudio documentaba con claridad un aumento de
la incidencia de caídas en los denominados pacientes hipona-
trémicos asintomáticos.
La relevancia clínica de la inestabilidad de la marcha y de
los datos de caídas ha sido señalada por numerosos estudios
independientes que demostraban tasas más altas de fracturas
óseas en pacientes con hiponatremia454-457. Otros estudios han
demostrado que la hiponatremia se asocia a pérdida ósea
en animales de laboratorio y a una odds ratio para osteoporosis
del cuello femoral notablemente aumentado en los mayores
de 50 años en la base de datos del Third National Health
and Nutrition Examination Survey (NHANES III)458. De este
modo, la relevancia clínica principal de la hiponatremia
crónica puede radicar en el aumento de la morbimortali-

dad asociada a las caídas y a las fracturas en de la población
anciana.
TRATAMIENTO DE LA HIPONATREMIA
La corrección de la hiponatremia se asocia a una mejoría
notoria de los resultados neurológicos en los pacientes con
una hiponatremia intensamente sintomática. En una revisión
retrospectiva de pacientes que acudían con síntomas neuro-
lógicos graves y una [Na +] sérica menor de 125 mmol/l, un
tratamiento rápido con suero salino isotónico o hipertónico
daba lugar a una corrección de unos 20 mEq/l a lo largo de
varios días, y a la recuperación neurológica en la mayoría de los
casos; por el contrario, en los que fueron tratados solamente
con restricción de líquidos, la corrección fue escasa duran­
te el período de estudio (<5 mEq/l a lo largo de 72 horas) y
los resultados neurológicos fueron mucho peores, ya que la
mayoría falleció o entró en un estado vegetativo persistente 459.
Consecuentemente, y basándonos en este análisis retrospectivo
y en otros similares, un tratamiento rápido para aumentar con
celeridad la [Na +] sérica representa el estándar asistencial
para el tratamiento de los pacientes que refieren síntomas
potencialmente mortales.
La herniación cerebral, la complicación más temida de la
hiponatremia, se ve casi de manera exclusiva en pacientes con hipo­
natremia aguda (normalmente en <24 horas) o en pacientes
con patología intracraneal460-462. En pacientes postoperados
y en pacientes con intoxicación acuosa autoinducida asociada
a una maratón, psicosis o al uso de éxtasis (3,4-metilenedioxi-
metanfetamina [MDMA]), síntomas inespecíficos como cefaleas,
náuseas y vómitos, o confusión, pueden progresar rápidamente
a convulsiones, parada respiratoria y finalmente a la muerte, o a
un estado vegetativo permanente como complicación del edema
cerebral grave463. La hipoxia secundaria a edema pulmonar no
cardiogénico, a hipoventilación, o a ambas, puede exacerbar la
tumefacción cerebral causada por la [Na+] sérica baja440,441. Las
convulsiones pueden complicar una hiponatremia crónica grave
y una hiponatremia aguda. Las convulsiones hiponatrémicas,
aunque suelen resolverse espontáneamente, pueden ser refrac-
tarias a los antiepilépticos.
Como ya hemos comentado, la hiponatremia crónica es
mucho menos sintomática debido al proceso de regulación
del volumen cerebral. Gracias a este proceso de adaptación,
la hiponatremia crónica posiblemente sea una entidad que
no suele preocupar mucho a los médicos, idea que se ha
visto reforzada por el hecho de que muchos se refieran a
ella como hiponatremia asintomática. Sin embargo, como ya
se ha mencionado, está claro que muchos de estos pacientes
manifiestan a menudo síntomas neurológicos, incluso aunque
tengan una naturaleza más leve y sutil, como cefaleas, náuseas,
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trastornos del estado de ánimo, depresión, dificultades de
concentración, tiempos de reacción más lentos, ines-
tabilidad de la marcha, aumento en el número de caídas,
confusión y desorientación453. Consecuentemente, a todos los
pacientes con hiponatremia y que manifiesten algún síntoma
neurológico que pudiera estar relacionado con ella se les
debería considerar como candidatos para el tratamiento,
independientemente de la cronicidad de la hiponatremia o
del valor de la [Na+] sérica. Un motivo adicional para tratar
eficazmente, incluso la hiponatremia asintomática, consiste
en evitar que la [Na+] sérica disminuya hasta valores más sin-
tomáticos y peligrosos durante el tratamiento de los procesos
subyacentes (p. ej., aumentar la administración de líquidos
mediante nutrición parenteral, tratamiento de la insuficiencia
cardíaca con diuréticos de asa).
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 503
TERAPIAS ACTUALES
Las estrategias de tratamiento convencionales para la hipona-
tremia van desde la infusión de suero salino y la restricción de
líquidos hasta medidas farmacológicas para ajustar el equili-
brio hídrico. Aunque el número de opciones terapéuticas
disponibles para la hiponatremia es amplio, algunas no son
adecuadas para corregir la hiponatremia sintomática, ya que
funcionan demasiado lentamente o de manera inconsistente
como para ser eficaces en los pacientes hospitalizados (p. ej.,
demeclociclina, mineralocorticoides). La consideración de las
opciones terapéuticas debe incluir siempre una evaluación del
beneficio y de la toxicidad potencial de cualquier tratamiento
y debe individualizarse 464. Hay que recordar siempre que, a
veces, la simple suspensión de un tratamiento farmacológico
asociado a la hiponatremia es suficiente para corregir una
[Na+] sérica baja.
SALINO HIPERTÓNICO
La hiponatremia aguda que se manifiesta con síntomas neu-
rológicos graves es potencialmente mortal y debe tratarse con ra­
pidez mediante soluciones hipertónicas, normalmente con
NaCl al 3% ([Na+] = 513 mmol/l), ya que representa el método
más fiable para elevar rápidamente la [Na+] sérica. En pacientes
ingresados suele usarse una infusión de NaCl hipertónico. Se
han sugerido varias fórmulas para calcular el ritmo de infusión
inicial de las soluciones hipertónicas460, pero no se ha llegado
a un consenso con respecto a los ritmos de infusión óptimos
del NaCl al 3%. Uno de los métodos más simples para calcular
el ritmo de infusión inicial del NaCl al 3% aplica la relación
siguiente464:
Peso del paciente(kg) × tasa de corrección deseada (mEq/l/h)
= tasa de infusión de NaCl 3%(ml/h)
Dependiendo de los protocolos del hospital, la adminis-
tración de una solución hipertónica puede requerir una serie
de consideraciones especiales (p. ej., ingreso en una unidad de
cuidados intensivos [UCI], petición firmada por un especialis-
ta) que todos los médicos deben conocer para optimizar el
tratamiento.
Una alternativa para situaciones más urgentes consiste en
administrar un bolo de 100 ml de NaCl al 3%, repetido si no
se observa una mejoría clínica en 30 minutos. Este régimen fue
recomendado por una conferencia de consenso organizada
para diseñar directrices para la prevención y el tratamiento de
la hiponatremia inducida por el ejercicio, una entidad aguda y
potencialmente letal465, y adoptada como recomendación gene-
ral por un panel de expertos466. La inyección de esta cantidad
de salino hipertónico por vía intravenosa eleva la [Na+] sérica
una media de 2 a 4 mmol/l, lo cual está por debajo del ritmo
diario máximo recomendado de 10 a 12 mmol/24 horas, o
de 18 mmol/48 horas467. Como el cerebro puede acomodar
un incremento medio del 8% en el volumen cerebral antes de
que se produzca una herniación, un incremento rápido en la
[Na+] sérica de 2 a 4 mmol/l en la hiponatremia aguda puede
reducir de manera eficaz la tumefacción cerebral y la presión
intracraneal468.
SALINO ISOTÓNICO
El tratamiento de elección de la hiponatremia hipovolémica
es el salino isotónico ([Na+] = 154 mmol/l) para restablecer el
volumen del LEC y garantizar una perfusión orgánica adecuada.
Esta terapia inicial es apropiada en pacientes con signos clínicos
de hipovolemia o en los que la [Na+] en una muestra de orina sea
menor de 20 a 30 mEq/l466. Sin embargo, esta terapia es ineficaz
504 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
Tabla 16.8 Recomendaciones generales para
la utilización de la restricción hídrica
y factores pronósticos de su mayor
probabilidad de fracaso
Recomendaciones generales
• Restringir toda la ingesta que se consume bebiendo,
no solamente agua.
• Fijarse como meta una restricción que sea de unos
500 ml/día por debajo del volumen de orina en 24 h.
• No restringir la ingesta de sodio o de proteína a menos
que esté indicado.
Factores pronósticos de la probabilidad del fracaso
de la restricción hídrica
• Osmolalidad de la orina alta (>500 mOsm/kg H2O).
• La suma de las concentraciones urinarias de Na+ y K+ supera
a la concentración sérica de Na+
• Volumen de orina en 24 horas <1.500 ml/día.
• Aumento de la concentración sérica de Na+ en <2 mmol/l/día
en 24 horas con una restricción hídrica ≤1 l/día.
De Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, et al: Diagnosis,
evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel
recommendations. Am J Med 126(Suppl 1):S1-S42, 2013.
para las hiponatremias hipovolémicas como el SIADH469, y la admi-
nistración continuada de salino isotónico a un paciente normo­
volémico puede agravar la hiponatremia470, causar una sobrecarga
de líquido, o ambas cosas. Aunque el salino isotónico puede
mejorar la [Na+] sérica en algunos pacientes con hiponatremia
hipervolémica, su estado de volemia se agravará normalmente
con esta terapia, de manera que, a menos que la hiponatremia
sea intensa, debería evitarse el suero salino isotónico.
RESTRICCIÓN DE LÍQUIDO
La restricción de líquidos ha sido el tratamiento más popular y de
mayor aceptación en los pacientes con hiponatremia crónica. En
el caso de un SIADH, normalmente deben limitarse los líquidos a
500 a 1.000 ml/24 horas. Como la restricción de líquidos aumen-
ta la [Na+] sérica en gran medida mediante una reposición a la
baja de la excreción de líquido por parte de los riñones, algunos
han recomendado una restricción inicial de 500 ml menor que la
diuresis de 24 horas471. Durante la instauración de la restricción
de líquidos, es importante que el personal de enfermería y el
paciente comprendan que esto abarca a todos los líquidos que
se consumen, sin ceñirse solamente al agua (tabla 16.8). Por lo
general, el contenido de agua de los alimentos ingeridos no está
incluida en la restricción, ya que esta ingesta se equilibra con las
pérdidas insensibles de agua (p. ej., transpiración, aire espirado,
heces), pero hay que tener precaución con los alimentos que
tienen una concentración de líquidos alta (p. ej., frutas, sopas).
La restricción de la ingesta de líquidos puede ser eficaz cuando
se aplica correctamente y en pacientes seleccionados, pero la
[Na+] sérica aumenta de forma lenta (1 a 2 mmol/l/día), incluso
con restricciones de líquidos intensas469. Además, esta terapia
suele tolerarse mal, ya que también aumenta la sensación de sed,
lo que conduce a que el cumplimiento no sea del todo óptimo
cuando se prolonga durante mucho tiempo. Sin embargo, es
favorable desde el punto de vista económico y algunos pacientes
responden bien a esta opción.
La restricción de líquidos no debería usarse en pacientes hipo-
volémicos y es particularmente difícil de mantener en pacientes
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hospitalizados con osmolalidades urinarias muy elevadas secun-
darias a valores altos de AVP; si la suma de las concentraciones
urinarias de Na+ y K+ superan a la [Na+] sérica, la mayoría de los
pacientes no responderá a la restricción de líquidos, ya que será
complicado lograr un aclaramiento de agua libre de electroli-
tos472-474. En la tabla 16.8 se resume este hecho y otros factores
pronósticos que determinan el fracaso de la restricción de líqui-
dos; la presencia de cualquiera de estos factores en los pacientes
hospitalizados con hiponatremia sintomática les convierte en
malos candidatos para este tratamiento como medida inicial.
Así mismo, la restricción de líquidos es poco práctica en otros
pacientes, y en particular en los que están ingresados en la UCI,
que a menudo necesitan volúmenes grandes de líquidos como
parte de su tratamiento. Consecuentemente, dichos pacientes
son candidatos para estrategias farmacológicas o salinas más
eficaces.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ARGININA-
VASOPRESINA
Las terapias convencionales para la hiponatremia, aunque son
eficaces en algunas circunstancias, no son óptimas por muchos
motivos, como la variabilidad de la eficacia, la lentitud de las res-
puestas, la aparición de efectos secundarios intolerables y las toxi-
cidades graves. Sin embargo, quizás el déficit más sorprendente
de la mayor parte de las terapias es que no van dirigidas hacia
la causa subyacente de la mayoría de las hiponatremias dilucio-
nales, como por ejemplo una elevación de las concentraciones
plasmáticas de AVP. Una clase más novedosa de fármacos, como
son los antagonistas del receptor de la vasopresina, conocidos
también como vaptanes, y cuyo mecanismo de acción se basa en
el bloqueo directo de la activación del receptor mediada por la
AVP, ha sido aprobada para el tratamiento de la hiponatremia
normovolémica (en Estados Unidos y en la Unión Europea) y de
la hiponatremia hipervolémica (en Estados Unidos)475.
La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense
ha aprobado la utilización del conivaptán para la hiponatremia
normovolémica e hipervolémica en pacientes hospitalizados.
Solamente está disponible en una formulación intravenosa y
se administra a una dosis de carga de 20 mg en 30 minutos,
seguida de una infusión continua de 20 o 40 mg/día476. Por lo
general, la infusión continua de 20 mg se emplea durante las
primeras 24 horas para calibrar la respuesta inicial. Cuando se
considere que la corrección de la [Na+] sérica es inadecuada
(p. ej., <5 mmol/l), el ritmo de infusión puede incrementarse a
40 mg/día. El tratamiento se limita hasta una duración máxima
de 4 días, debido a las interacciones farmacológicas con otros
fármacos que son metabolizados por la isoenzima hepática
CYP3A4. Un punto importante para el conivaptán y para el
resto de vaptanes es que debe medirse con frecuencia la [Na+]
sérica durante la fase activa de la corrección de la hiponatremia,
durante un intervalo mínimo de 6 a 8 horas para el conivaptán,
pero con mayor frecuencia en pacientes con factores de riesgo
para lo que se ha venido a denominar síndrome de desmielinización
osmótica (SDO)464. La infusión debe detenerse si la corrección
supera los 8 a 12 mmol/l en las primeras 24 horas, y el paciente
debe monitorizarse estrechamente. Hay que tener en cuenta la
necesidad de administrar una cantidad suficiente de agua, bien
por vía oral o intravenosa en forma de glucosado al 5%, con el
fin de evitar que la corrección supere los 12 mmol/l/día. El
límite de corrección máximo debe reducirse hasta 8 mmol/l
durante las primeras 24 horas en pacientes con factores de riesgo
para SDO466 (fig. 16.19 y tabla 16.9). Los efectos adversos más
frecuentes del conivaptán son cefaleas, sed e hipopotasemia477.
El tolvaptán, un antagonista del receptor de la vasopresina
por vía oral, también está aprobado por la FDA para el trata-
miento de la hiponatremia normovolémica e hipervolémica.

Figura 16.19 Objetivos (azul) y límites (rojo) recomendados para
la corrección de la hiponatremia basados en el riesgo de producir
síndrome de desmielinización osmótica (SDO). También se muestran
las recomendaciones para volver a disminuir la [Na+] sérica hasta los
valores fijados, para los pacientes con una [Na+] sérica <120 mmol/l
que superan los límites de corrección recomendados en las primeras
24 horas. (De Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, et al: Diagnosis,
evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommenda-
tions. Am J Med 126(Suppl 1):S1-S42, 2013.)
Tabla 16.9 Factores que aumentan el riesgo
de síndrome de desmielinización
osmótica*
• Concentración sérica de sodio ≤105 mmol/
• Hipopotasemia†
• Alcoholismo†
• Malnutrición†
• Hepatopatía avanzada†
*Requiere una corrección más lenta de la hiponatremia crónica.
†
A diferencia del ritmo de aumento de la [Na+] sérica,
no se han definido de forma rigurosa ni el valor preciso
de la concentración sérica de potasio ni el grado de alcoholismo,
malnutrición o hepatopatía que alteran la tolerancia del cerebro
a un estrés osmótico agudo.
De Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, et al: Diagnosis,
evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel
recommendations. Am J Med 126(Suppl 1):S1-S42, 2013.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
A diferencia del conivaptán, la disponibilidad de una formulación
en comprimidos permite una utilización a corto y a largo plazo478.
Al igual que con el conivaptán, el tratamiento con tolvaptán debe
iniciarse en el hospital para poder monitorizar estrechamente
el ritmo de la corrección. En Estados Unidos, los pacientes con
una [Na+] sérica menor de 125 mmol/l son candidatos para la
administración de tolvaptán como terapia principal; si la [Na+]
sérica es de 125 mmol/l o mayor, el tratamiento con tolvaptán
solamente estará indicado si el paciente muestra síntomas que
pudieran ser achacables a la hiponatremia, y cuando sea resisten-
te a los intentos de restricción hídrica479. En la Unión Europea,
el tolvaptán está aprobado solamente para el tratamiento de la
hiponatremia normovolémica, pero cualquier paciente normo-
volémico sintomático es candidato para la administración de
este fármaco, independientemente del grado de hiponatremia
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 505
o de la respuesta a la restricción de líquidos previa. La dosis
de inicio de tolvaptán es de 15 mg el primer día, pudiendo
ajustarse la dosis hasta 30 y 60 mg a intervalos de 24 horas si
la [Na+] sérica permanece por debajo de 135 mmol/l o si el
incremento de la [Na+] sérica ha sido menor de 5 mmol/l en
las 24 horas previas. Al igual que con el conivaptán, es esencial
que se mida con frecuencia la [Na+] sérica durante la fase activa
de la corrección, con un mínimo cada 6 a 8 horas, sobre todo
en pacientes con factores de riesgo para SDO. Los objetivos y
los límites para una corrección segura de la hiponatremia y los
métodos para compensar correcciones demasiado rápidas son
los mismos que los descritos anteriormente para el conivaptán
(v. fig. 16.19). Un factor adicional que ayuda a evitar una corrección
demasiado rápida con el tolvaptán es la recomendación de no
usar la restricción hídrica durante la fase activa de la corrección,
permitiendo de este modo que la sed del paciente compense
una acuaresis demasiado vigorosa. Entre los efectos adversos
habituales del tolvaptán están la sequedad de boca, el aumento
de la frecuencia urinaria, los mareos, las náuseas y la hipotensión
ortostática478,479.
Los vaptanes no son necesarios para el tratamiento de la hipo-
natremia hipovolémica, ya que con una simple expansión de la
volemia sería de esperar la supresión del estímulo no osmótico
para la secreción de AVP y condicionaría una acuaresis rápida.
Además, la inducción de un aumento de la excreción renal de
líquido mediante diuresis o acuaresis podría agravar la hipoten-
sión en dichos pacientes. Esta posibilidad ha condicionado que
estos fármacos se consideren contraindicados en la hiponatre­
mia hipovolémica464. Un hecho importante es que no se observó una
hipotensión clínicamente significativa en los ensayos clínicos con
conivaptán o tolvaptán en pacientes con hiponatremia normo-
volémica o hipervolémica. Aunque los vaptanes no están con-
traindicados en los casos de hipofunción renal, por lo general
no serán eficaces si el valor sérico de creatinina es mayor de
3,0 mg/dl.
La FDA publicó recientemente una advertencia acerca de la
lesión hepática480 observada en pacientes tratados con tolvaptán
en un estudio clínico de 3 años, en el cual se examinaba el efecto
del tolvaptán sobre la enfermedad renal poliquística autosómica
dominante, el estudio Tolvaptan Efficacy and Safety in Manage-
ment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its
Outcomes (TEMPO)481. Un panel de hepatólogos expertos obser­
vó que tres casos de ictericia reversible y de valores aumentados
de transaminasas probablemente o muy probablemente eran
debidos al tolvaptán. Por otra parte, un 4,4% de los pacientes con
enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ERPAD)
tratados con tolvaptán (42 de 958) mostraba elevaciones de la
alanina-aminotransferasa (ALT) tres veces mayores que el límite
superior de la normalidad (LSN), comparado con el 1,0% de
los pacientes (5 de 484) tratados con placebo. Estos hallazgos
señalaban que el tolvaptán tiene el potencial de ocasionar una
lesión hepática irreversible y potencialmente mortal. Las dosis
usadas en el estudio TEMPO duplicaron el máximo permitido
para el tratamiento de la hiponatremia (tolvaptán, 120 mg/día).
Además, en ensayos clínicos de tolvaptán a dosis aprobadas por la
FDA para el tratamiento de una hiponatremia normovolémica o
hipervolémica clínicamente significativa no se apreciaron daños
hepáticos, incluyendo estudios a largo plazo mayores de 30 días
(p. ej., SALTWATER, EVEREST [Efficacy of Vasopressin Anta-
gonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan])482,483.
La FDA recomendó el 30 de abril de 2013, basándose sobre
todo en la lesión hepática observada en el estudio TEMPO, que
el «tratamiento con Samsca debería suspenderse en caso de
que el paciente desarrollase signos de afectación hepática. La
duración del tratamiento debe limitarse a 30 días o menos, y su
uso debe evitarse en pacientes con hepatopatías de base, incluida
506 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
la cirrosis»480. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA)
ha aprobado la utilización de tolvaptán para el SIADH, pero
no para la hiponatremia secundaria a insuficiencia cardíaca o
cirrosis. Basándose en los resultados del estudio TEMPO, la EMA
publicó también una advertencia acerca de la posible aparición
de lesión hepática en pacientes tratados con tolvaptán, pero
no recomendó ninguna restricción acerca de la duración del
tratamiento en pacientes con SIADH y tolvaptán484.
Consecuentemente, hay que tener gran precaución en los
pacientes con hiponatremia tratados con tolvaptán durante
períodos prolongados (p. ej., >30 días), pero esta decisión
debe basarse en el juicio clínico de los médicos responsables.
Los pacientes refractarios, o que son incapaces de tolerar o de
obtener otras terapias para la hiponatremia, y en los que los
beneficios del tratamiento con tolvaptán superen los riesgos,
siguen siendo candidatos para un tratamiento con tolvaptán a
largo plazo. En este grupo de individuos deben monitorizarse
estrechamente y de manera seriada las pruebas funcionales
hepáticas (p. ej., cada 3 meses), suspendiendo el fármaco en
caso de que aparezcan cambios significativos en los resultados
de las pruebas funcionales hepáticas (p. ej., el doble del LSN de
la ALT) 465. Con raras excepciones, el tolvaptán no debería
usarse en pacientes con una hepatopatía de base, dada la dificul-
tad para atribuir la causa al deterioro observado de la función
hepática. Dicha excepción podrían constituirla los pacientes
hiponatrémicos con una hepatopatía terminal a la espera de
un trasplante hepático inminente con poco riesgo de lesión
hepática añadida y que se beneficiarían de la corrección de la
hiponatremia antes de la cirugía para disminuir el riesgo de
SDO en el postoperatorio485.
UREA
La urea se ha descrito como un tratamiento oral alternativo para
el SIADH y otros trastornos hiponatrémicos. Actúa corrigiendo la
hipoosmolalidad, no solo aumentando la excreción de agua libre
de solutos, sino disminuyendo también la excreción urinaria
de sodio. Normalmente basta con dosis de 15 a 60 g/día; la
dosis puede ajustarse en incrementos de 15 g/día a intervalos
semanales hasta lograr la normalización de la [Na+] sérica. Lo
aconsejable es disolver la urea en zumo de naranja o en algún
otro líquido con mucho sabor para camuflar el sabor amargo
de la urea. Incluso aunque no se logre un equilibrio hídrico
completamente normal, a menudo es posible que el paciente
mantenga un régimen menos estricto de restricción hídrica
mientras recibe la urea. Las desventajas asociadas al uso de urea
son el sabor (aunque algunos médicos creen que este punto se ha
exagerado), el desarrollo de uremia a dosis más altas, y la falta de
disponibilidad de una formulación conveniente o aprobada por
la FDA. Se ha demostrado que las concentraciones sanguíneas
de urea pueden duplicarse durante el tratamiento486, pero es
importante recordar que esto no supone un deterioro renal.
En artículos de estudios retrospectivos no controlados se ha
sugerido que la utilización de urea ha sido eficaz para el trata-
miento del SIADH en pacientes con hiponatremia secundaria a
hemorragia subaracnoidea y en pacientes en estado crítico487, y
en algunos casos clínicos se ha documentado el éxito del trata-
miento en lactantes con SIADH crónico488 y con SNADI489. Un
estudio breve en una cohorte pequeña de pacientes con SIADH
ha aportado pruebas recientes de que la urea logra una eficacia
comparable a la de los vaptanes para revertir la hiponatremia
secundaria al SIADH crónico490.
FUROSEMIDA Y NACL
El uso de furosemida (20 a 40 mg/día) junto con una ingesta alta
de sal (200 mEq/día), lo cual representa una extensión del tra-
tamiento de la hiponatremia sintomática aguda491 al tratamiento
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crónico de la hiponatremia normovolémica, también ha logrado
resultados satisfactorios en casos seleccionados492. Sin embargo,
se desconoce la eficacia de esta estrategia para corregir con
rapidez la hiponatremia sintomática dentro de unos objetivos
aceptados (v. fig. 16.19).
GUÍAS DE TRATAMIENTO
Aunque varios autores han publicado recomendaciones acer-
ca del tratamiento de la hiponatremia460,462,464,466,493,494, aún no
existen algoritmos de tratamiento estandarizados aceptados
universalmente. Para cualquier recomendación terapéutica, la
valoración inicial debe constar de una evaluación del estado de
la volemia del LEC, ya que las recomendaciones terapéuticas
difieren en los pacientes con hiponatremia hipovolémica, nor-
movolémica o hipervolémica. Las recomendaciones para los
pacientes hipovolémicos e hipervolémicos se han actualizado
recientemente466. Los pacientes normovolémicos, y en particular
aquellos con SIADH, plantean un reto singular, dada la gran
cantidad de causas y presentaciones de los pacientes con este
síndrome. En la figura 16.20 se resumen las recomendaciones
para el tratamiento de la hiponatremia. Este algoritmo está
basado fundamentalmente en la sintomatología neurológica
de los pacientes hiponatrémicos, más que en la [Na+] sérica o
en la cronicidad de la hiponatremia; lo último suele ser difícil
de asegurar.
GRADOS DE LOS SÍNTOMAS
Siempre debe realizarse una anamnesis y una evaluación neuro­
lógica meticulosa para intentar identificar causas potenciales
de los síntomas, aparte de la hiponatremia, aunque no siempre
es factible descartar una contribución adicional a la hipona-
tremia de un proceso neurológico de base. En este algoritmo,
los pacientes se dividen en tres grupos principales en función
de los síntomas que presentan (v. tabla 16.7).
Síntomas graves
El coma, la obnubilación, las convulsiones, la dificultad o la
parada respiratoria, así como los vómitos inexplicados, gene-
ralmente implican el inicio o el agravamiento de una hipona-
tremia que obliga a instaurar un tratamiento activo inmediato. Se
necesitarán terapias para elevar rápidamente la [Na+] sérica con
la finalidad de reducir el edema cerebral y disminuir el riesgo
de una herniación cerebral potencialmente mortal.
Síntomas moderados
La alteración del estado mental, la desorientación, la confusión,
las náuseas inexplicadas, la inestabilidad de la marcha y las caídas
indican generalmente cierto grado de regulación del volumen
cerebral y la ausencia de un edema cerebral clínicamente sig-
nificativo. Estos síntomas pueden ser crónicos o agudos, pero
permiten conseguir más tiempo para elaborar una estrategia de
tratamiento deliberada.
Síntomas leves o ausentes
Los síntomas mínimos, como la dificultad de concentración, la
irritabilidad, la alteración del estado de ánimo, la depresión o
las cefaleas inexplicadas, o la ausencia de síntomas discernibles
indican que el paciente puede tener una hiponatremia crónica
o de evolución lenta. Estos síntomas requieren una estrategia
prudente, sobre todo cuando los pacientes tienen procesos
mórbidos de base.
Los pacientes con síntomas graves deben tratarse con NaCl
hipertónico (3%) como terapia de primera línea, seguido de res-
tricción hídrica, con o sin la administración de vaptanes. Como la
 CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 507

Figura 16.20  Algoritmo para el tratamiento de los pacientes con hiponatremia normovolémica basado en sus síntomas de presentación. Las
flechas entre los cuadros de síntomas indican el movimiento de los pacientes entre los diferentes grados de sintomatología. TODOS, todos los
tipos de hiponatremia hipotónica. (Modificado de Verbalis JG: Emergency management of acute and chronic hyponatremia. En Matfin G, editor:
Endocrine and metabolic emergencies, Washington, DC, 2014, Endocrine Press, pp 359.)

administración de NaCl hipertónico suele corregir rápidamente
la [Na+] sérica en más del 10% de los pacientes495, este grupo
corre el riesgo de desarrollar SDO, a menos que se realice una
monitorización meticulosa. Por dicho motivo, algunos autores
han propuesto el tratamiento simultáneo con desmopresina para
disminuir el ritmo de corrección al producido exclusivamente
por la infusión de NaCl hipertónico propiamente dicho496,497.
Aún está por determinar si hay datos clínicos suficientes para de­
mostrar a la larga que esta estrategia es eficaz y segura para
una gran cantidad de pacientes. Solamente se ha mencionado
un caso de SDO en un paciente tratado mediante monoterapia
con un vaptán498 y en dos resúmenes se han mencionado casos
de SDO cuando los vaptanes se administraban directamente
después de la administración de salino hipertónico en el mismo
período de 24 horas466. Consecuentemente, no debería adminis-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
la restricción de líquidos rara vez tiene éxito en este grupo, la
administración de salino puede ocasionar retención de líquidos
y aumentar el edema, y la urea puede condicionar un aumento
de amoníaco en el aparato gastrointestinal si la función hepática
está deteriorada. Aunque los síntomas neurológicos moderados
pueden indicar que un paciente está en un estado inicial de
hiponatremia aguda, lo más frecuente es que indiquen un estado
de hiponatremia crónica con una adaptación suficiente del
volumen cerebral para prevenir una sintomatología marcada
derivada del edema cerebral. La mayoría de los pacientes con
síntomas de hiponatremia moderada presentan una variante
de hiponatremia más crónica, de manera que las guías para
objetivos y los límites de la corrección deberían seguirse estre-
chamente (v. fig. 16.19), y la monitorización estrecha de estos
pacientes en un ámbito hospitalario estaría justificada hasta que

trarse ninguna terapia activa frente a la hiponatremia hasta que
hayan transcurrido al menos 24 horas desde los incrementos
satisfactorios de la [Na+] sérica usando NaCl hipertónico.
La opción terapéutica para los pacientes con síntomas mode-
rados dependerá del estado de la volemia del LEC (v. fig. 16.20).
Los pacientes hipovolémicos deben tratarse con reposición de
solutos mediante la infusión de NaCl isotónico o con reposición
oral de sodio466. Los pacientes normovolémicos, normalmente
con SIADH, se beneficiarán de un tratamiento con vaptanes,
la administración limitada de salino hipertónico, o en algunos
casos, de urea, siempre que se disponga de ella. Esta estrategia
puede seguirse de restricción hídrica o de un tratamiento con
vaptanes a largo plazo cuando la causa del SIADH sea proba-
blemente crónica466. En los pacientes hipervolémicos con insufi-
ciencia cardíaca, los vaptanes suelen ser la mejor opción, ya que
los síntomas mejorasen o se normalizasen.
Los pacientes con síntomas mínimos o ausentes deben tratarse
inicialmente mediante restricción hídrica, aunque el tratamiento
farmacológico, con vaptanes o urea, podría ser apropiado para
una amplia gama de situaciones clínicas concretas (v. fig. 16.20).
La indicación principal sería el fracaso de la mejoría de la [Na+]
sérica, a pesar de haber puesto en práctica intentos razonables
de restricción hídrica, o la presencia de características clínicas
asociadas a respuestas deficientes a la restricción de líquidos
(v. tabla 16.8).
Un caso especial es cuando ocurre una corrección espontánea
de la hiponatremia a un ritmo rápido no deseable debido al
inicio de una diuresis acuosa. Esto puede suceder después del
cese del tratamiento con desmopresina en un paciente que ha
desarrollado hiponatremia, de la reposición de glucocorticoides

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508 SECCIÓN II — Alteraciones de la volemia y de la composición de los líquidos corporales
en un paciente con insuficiencia suprarrenal, de la reposición de
solutos en un paciente con hiponatremia inducida por diuréti-
cos, o de la resolución espontánea de un SIADH transitorio. En
este contexto podría aparecer claramente un SDO si el período
previo de hiponatremia ha sido lo suficientemente prolongado
(normalmente, ≥48 horas) para permitir que ocurra la regula-
ción del volumen cerebral. Si se ha superado la corrección de los
parámetros mencionados anteriormente y la corrección está ocu-
rriendo más rápido de lo esperado (normalmente debido a una
excreción continuada de orina hipotónica), los acontecimientos
anatomopatológicos que llevan a la desmielinización pueden
revertirse mediante la administración de líquidos hipotónicos,
con o sin desmopresina. La eficacia de esta estrategia ha sido
sugerida en varios estudios en animales499 y en casos clínicos en
seres humanos462,500, incluso cuando los pacientes estaban mani-
fiestamente sintomáticos501. No obstante, volver a disminuir la
[Na+] sérica después de una corrección inicial manifiestamente
rápida solo se recomienda en pacientes con riesgo alto de desa-
rrollar SDO (v. tabla 16.9); se considera opcional en los pacientes
con un riesgo bajo a moderado de SDO y es innecesario en
aquellos con intoxicación acuosa aguda (v. fig. 16.19).
Aunque esta clasificación se basa en los síntomas de presen-
tación en el momento de la evaluación inicial, hay que recor-
dar que, en algunos casos, los pacientes muestran inicialmente
síntomas moderados porque están en las etapas iniciales de la
hiponatremia. Además, algunos pacientes con síntomas mínimos
son propensos a desarrollar una hiponatremia más sintomática
durante los períodos de una ingesta hídrica aumentada. Para
apoyar esto, aproximadamente el 70% de los 31 pacientes que
acudían a un hospital universitario con hiponatremia sinto-
mática y una [Na+] sérica media de 119 mmol/l tenían una
hiponatremia asintomática previa como el factor de riesgo más
frecuentemente identificado502. Consecuentemente, la terapia de
la hiponatremia debería considerarse para evitar la progresión
desde una hiponatremia con poca a mucha sintomatología,
sobre todo en aquellos con antecedentes de visitas repetidas por
hiponatremia sintomática.
MONITORIZACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN
SÉRICA DE SODIO EN PACIENTES
HIPONATRÉMICOS
La frecuencia de la monitorización de la [Na+] sérica depende de
la gravedad de la hiponatremia y de la terapia elegida. En todos
los pacientes hiponatrémicos debe evaluarse cuidadosamente
la sintomatología neurológica con el fin de evaluar la gravedad
sintomática de la hiponatremia y determinar si requiere un trata-
miento urgente. Todos los pacientes que vayan a someterse a un
tratamiento activo con salino hipertónico por una hiponatremia
sintomática deben someterse a una monitorización frecuente
de su [Na+] sérica y del estado de la volemia del LEC (cada 2 a
4 horas) para asegurarse de que la concentración de sodio no
supera los límites de una corrección segura durante la fase activa
de la corrección464, ya que si se hace demasiado rápido aumenta-
rá el riesgo de SDO503. Los pacientes tratados con vaptanes por
síntomas leves a moderados deben someterse a una monitori-
zación de su [Na+] sérica cada 6 a 8 horas durante la fase activa
de la corrección, que por lo general durará entre 24 y 48 horas.
El tratamiento activo con salino hipertónico o vaptanes debe
detenerse si el paciente deja de tener síntomas, si se ha alcanzado
una [Na+] sérica segura (normalmente, >120 mmol/l) o si el
ritmo de corrección ha alcanzado los límites de 12 mmol/l en
24 horas o 18 mmol/l en 48 horas464,467, o 8 mmol/l en cualquier
período de 24 horas en pacientes con riesgo alto de desarrollar
SDO (v. tabla 16.9). En los pacientes con un valor sérico de [Na+]
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estable tratados con restricción hídrica u otras terapias diferentes
al salino hipertónico, normalmente suele bastar con la medición
diaria de la [Na+] sérica, ya que las concentraciones no variarán
tan rápido en ausencia de una terapia activa o de cambios impor-
tantes en la ingesta o la administración de líquidos.
TRATAMIENTO A LARGO PLAZO
DE LA HIPONATREMIA CRÓNICA
Algunos pacientes se beneficiarán de un tratamiento conti-
nuado de la hiponatremia después del alta hospitalaria. En
muchos casos, este tratamiento consistirá en una restricción
hídrica continuada. Sin embargo, como ya hemos comentado,
el cumplimiento terapéutico a largo plazo de este tratamiento
es bastante deficiente, debido al aumento de la sed que ocurre
con grados más intensos de restricción. Así pues, en pacientes
seleccionados que han respondido a tolvaptán en el hospital,
debe considerarse la continuación del tratamiento ambulatorio
tras el alta. En pacientes con hiponatremia crónica establecida
se ha demostrado que el tolvaptán mantiene de manera eficaz
una [Na+] normal, al menos durante 3 años de un tratamiento
mantenido504. Sin embargo, muchos pacientes con hiponatremia
durante el ingreso padecen una variante transitoria del SIADH
sin necesidad de un tratamiento a largo plazo. En un estudio
abierto de conivaptán, aproximadamente el 70% de los tratados
en el hospital durante 4 días presentaban concentraciones séricas
de sodio normales a los 7 y a los 30 días del cese del tratamiento
con vaptanes en ausencia de una terapia crónica para la hipona-
tremia. La selección de los pacientes ingresados con hiponatre-
mia que son candidatos para un tratamiento a largo plazo debe
basarse en la causa del SIADH. En la figura 16.21 se muestran
las estimaciones de la probabilidad relativa de que los pacientes
con causas diferentes de SIADH presenten una hiponatremia
persistente que pueda beneficiarse de un tratamiento a largo
plazo con tolvaptán tras el alta hospitalaria. No obstante, en un
paciente concreto, esto representa simplemente una estimación
de la probabilidad de necesitar terapia a largo plazo. En todos los
casos debe considerarse la posibilidad de suspender el fármaco
durante 2 a 4 semanas tras el alta para saber si aún sigue presente
la hiponatremia. Un período razonable para el cese del tolvaptán
con el fin de evaluar la presencia de un SIADH continuado se
ha fijado en 7 días, ya que se ha visto que es un tiempo sufi-
ciente para demostrar una recurrencia de la hiponatremia en
los ensayos SALT con tolvaptán504,505. La [Na+] sérica debería
monitorizarse cada 2 a 3 días tras la suspensión del tolvaptán, de
modo que pueda reanudarse su administración lo antes posible
en pacientes con hiponatremia recurrente; cuanto más tiempo
pase el paciente en estado de hiponatremia, mayor será el riesgo
de un SDO subsiguiente con una corrección demasiado rápi­
da de la [Na+] sérica.
El hallazgo de hepatotoxicidad en un pequeño número de
pacientes tratados con dosis altas de tolvaptán en un ensayo
clínico de enfermedad renal poliquística condujo a que la FDA
recomendase hace poco que no se utilizase este fármaco durante
más de 30 días480. Esta decisión debe basarse en un análisis de
riesgos/beneficios individualizado; en caso de usar tolvaptán
durante más de 30 días, habrá que vigilar la función hepática
con regularidad (p. ej., cada 3 meses)466.
FUTURO DEL TRATAMIENTO
DE LA HIPONATREMIA
A pesar de los numerosos avances en la comprensión de las
manifestaciones y las consecuencias de la hiponatremia, y de
la disponibilidad de terapias farmacológicas eficaces para su

Figura 16.21  Probabilidad estimada de necesidad de tratamiento a largo plazo del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiuré­
tica (SIADH) en función de la causa subyacente. ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; VIH, virus de la inmunodeficiencia
humana.
tratamiento, es obvio que no se ha alcanzado aún un consenso
uniforme sobre cómo y cuándo debería tratarse este trastorno.
En particular, las indicaciones para la utilización de antagonis-
tas del receptor de la vasopresina por parte de las agencias
reguladoras difieren de forma sustancial en todo el mundo, y
se han publicado hasta la fecha diferentes guías terapéuticas
que también difieren sustancialmente en cuanto el tratamiento
más conveniente de la hiponatremia 466,506,507. Hay muchos
motivos para que no se haya llegado a este consenso, y hasta
que se alcance mediante estudios de investigación clínicos
futuros, los médicos deben conocer el papel crucial que debe
jugar el juicio clínico en la toma de decisiones acerca del trata-
miento de la hiponatremia en cada paciente en concreto. Las
recomendaciones deberían tener en cuenta las valoraciones
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
apropiadas de la evidencia por los expertos en esta materia, las
decisiones de las agencias reguladoras basadas en las revisio­
nes clínicas relativas a la eficacia, y los datos de seguridad para
los tratamientos aprobados para la hiponatremia, y lo que es
más importante, las necesidades concretas de cada pacien­
te hiponatrémico507.
Mientras tanto, los ensayos clínicos con antagonistas del
receptor de la vasopresina permitirán a los investigadores res-
ponder a cuestiones que llevan mucho tiempo sin respuesta
acerca del papel de la activación del receptor V2 de la vasopre-
sina en la producción de antidiuresis en diferentes situaciones
fisiológicas (p. ej., regulación de la producción de sudor)508,
estados fisiopatológicos (p. ej., pacientes hiponatrémicos sin
valores cuantificables de vasopresina) y especialmente el poten-
cial de reversibilidad de los efectos adversos a largo plazo de la
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CAPÍTULO 16 — Trastornos del balance hídrico 509
hiponatremia. Esto podría justificar el aumento de la mortalidad
y de las tasas de fracturas óseas en pacientes hiponatrémicos a
lo largo de numerosos procesos mórbidos diferentes, así como
en individuos de edad avanzada sin una enfermedad de base
conocida.
La bibliografía completa está disponible en ExpertConsult.com.
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