Instituto Politécnico Nacional.

Escuela Nacional de Ciencias Biológicas.

Químico Farmacéutico Industrial.

“Terapia Fotodinámica”

Grupo: 3FV2

Integrantes:
 Pérez De La Cruz Mónica
 Vargas Fabián

Equipo: 9

Profesor: M. en C. Miguel Guerrero González.

Química Orgánica II
 Fecha de Entrega: 25/Mayo/2016
RESUMEN: La terapia fotodinámica (PDT) consiste en una reacción química activada por la
energía ligera que es usada con criterio selectivo para destruir el tejido. La reacción requiere un
fotosensibilizador en el sitio Diana, una fuente luminosa y oxígeno. Las fuentes luminosas
usadas en la terapia fotodinámica deben emitir la luz en longitudes de onda dentro del espectro
de la absorción del fotosensibilizador usado en el tratamiento. La PDT debería ser considerada
como una opción terapéutica, en particular en el caso de pacientes con lesiones superficiales,
múltiples o diseminadas y para pacientes inmunodeprimidos. Más recientemente, la PDT ha
sido indicada para una amplia gama de condiciones dermatológicas como la piel foto-dañada, el
acné, hidradenitis, esclerodermia, la psoriasis, verrugas y leishmaniosis, entre otros.
mencionaba un fotosensibilizador oxigeno-
dependiente que fotosensibiliza el proceso
INTRODUCCIÓN
La asociación de productos químicos y luz
para tratar dermatosis es ampliamente usada. para el tratamiento de tumores de la piel y la
Este proceso se menciona como foto- destrucción de partículas infecciosas. Ellos
quimioterapia y el mejor ejemplo de la técnica describieron sus experiencias con Eosin
es la asociación de Psoralen y la luz tópico al 5 % y la luz artificial para el
ultravioleta (PUVA). tratamiento de cáncer de piel tipo no
Para el tratamiento de los tumores de la melanoma y para otras dermatosis como
extensión gastrointestinal, tumores cerebrales lupus vulgaris y condiloma plano. En este
o tumores broncopulmonares, los tiempo, ellos especularon que tanto Eosin,
fotosensibilizadores son administrados como Acridine, después de la incorporación
oralmente o intravenosamente. Para tumores en la célula, podían producir una reacción
endometriales o el carcinoma de vejiga éstos citotóxica al ser expuesto a una fuente
generalmente son administrados por la luminosa adecuada en la presencia de
instilación, mientras para el tratamiento de oxígeno. Lamentablemente, en aquel tiempo
tumores de la piel las drogas son eficaces este estudio importante falló en atraer la
cuando se aplican tópicamente. atención que esto mereció. A principio de
1960, una nueva droga fue sintetizada en
HISTORIA base a la purificación de hematoporfirina (Hp),
denominado derivado hematoporfirina (HpD).
La PDT fue desarrollada por primera vez al
La fotosensibilidad prolongada provocada con
principio del siglo XX en Munich cuando
el uso de drogas sistémicas, el hecho que una
Oscar Raab y su profesor, Herman von
cura era posible con el uso de otros métodos
Tappeiner, notaron los efectos de
más prácticos y la escasez de publicaciones
fotosensibilidad sobre paramecios. Raab
en la literatura médica dificultaron la
observó la muerte rápida del protozoon
divulgación de esta técnica dermatológica. En
Paramecium caudatum después de la
1990 Kennedy JC, Pottier RH, Pross DC
exposición a luz en la presencia de tinte de
propusieron un nuevo método que usa el
acridine. La presencia de luz, que modificó el
ácido 5-aminolevulinico tópico como un
efecto del tinte, condujo a la identificación de
precursor metabólico fotosensibilizador
un fotosensibilizador. Posteriormente, el
endógeno, protoporfirina IX (Pp IX).
Profesor von Tappeiner llevó a cabo otros
experimentos y descubrió que la presencia de FOTOSENSIBILIZADORES EN PDT
oxígeno era necesaria para que ocurriera la
reacción, creando así el término PDT. En Había poco interés a la PDT en la
1907, von Tappeiner y Jodlbauer publicaron dermatología, hasta 1990 cuando la nueva
un manual sobre esta terapia, el cual técnica para aplicación tópica de
fotosensibilizador se hizo disponible. El
empleo de ácido 5-aminolevulinico (ALA) y su
derivado lipofílico, el metilo- aminolevulinato
(MAL) seguido del espectro amplio (la
radiación roja), demostraron constituir un
método simple y eficaz. Alrededor del mismo
período, la segunda generación, drogas
sintéticas que sensibilizan fueron
desarrolladas (derivados de benzoporfirinas,
ftalocianinas, cloros y porficenos).
Algunas características ideales de un
fotosensibilizador incluyen su pureza química,
su capacidad de dirigirse al tejido neoplásico,
el corto intervalo entre la administración de la
droga y la acumulación máxima en el tumor,
un tiempo de vida media corto, la eliminación
rápida del tejido normal, la activación a
longitudes de onda en las cuales la
penetración en el tejido objetivo está muy
buena, y su capacidad de producir una gran
cantidad de productos citotóxicos. En general,
los agentes sensibilizantes lipofílicos son
capturados por la célula por la penetración
directa de la membrana celular, y esta
captación aumenta en proporción directa a la
lipofilia de la droga. Las moléculas
hidrosolubles, sin embargo, son capturadas
por pinocitosis. Hasta hoy día el tiempo, los
mecanismos por los cuales la retención
selectiva de fotosensibilizador en el tejido
maligno ocurre aún no se ha aclarado.
Algunas hipótesis incluyen la permeabilidad
cambiada de la membrana de célula, un
aumento en la cantidad y la permeabilidad de
vasos sanguíneos y la reducción de drenaje
linfático. Además, el bajo pH en el fluido
intersticial de los tumores facilita la
biodistribución selectiva de los
Fotosensibilizadores.
Fotosensibilizadores sistémicos: Hp y
HpD fueron los primeros Fotosensibilizadores
en ser utilizados por vía sistémica en los
estudios clínicos de la terapia fotodinámica.
ALA es el primer intermediario en la ruta de
biosíntesis del grupo hemo. El
protoporfirinógeno IX se convierte en Pp IX
por el efecto de la protoporfirinógeno oxidasa.
Pp IX es un porfirínico compuesto con
actividad fotodinámica y emite intensa
fluorescencia de color rojo cuando se activa
con la luz. Los estudios en animales y
voluntarios humanos han confirmado que Pp
IX se elimina del organismo entre 24 y 48
horas después de la administración tópica,
oral o intravenosa de ALA. Por lo tanto, los
riesgos de fotosensibilidad prolongada son
mínimos. MAL es un derivado esterificado de
ALA. Es lipófilo y su selectividad por células
neoplásicas es mayor que la de ALA. Esta
mayor lipofilia puede aumentar su eficacia en
la promoción de los altos niveles de foto-
toxicidad inducida por Pp IX. MAL es
transportado por activa mecanismos y
también por difusión pasiva a través la
membrana. Este último mecanismo no
requiere energía y no es saturable, siendo
eficaz principalmente en las células
neoplásicas. La mayor selectividad para las
células tumorales, detectado por
fluorescencia de Pp IX, pueden ser
aumentado por su mayor penetración a través
de la célula membranas en comparación con
ALA. Poco después de la penetración, MAL
es desmetilado por ALA. En Europa, la LMA
ha sido aprobada para el tratamiento de AK y
BCC desde 2001. En el año 2004 fue
aprobado para el tratamiento de AK en los
EE.UU. y en 2006 fue aprobado en Brasil
para AK y para BCC superficial y nodular.
Actualmente, MAL ha sido aprobado en
muchos países de Europa, Asia y las
Américas para el tratamiento de AK, BCC y la
enfermedad de Bowen. Muy recientemente,
en 2009, fue MAL también se ha aprobado en
Brasil para la enfermedad de Bowen. El
protocolo para el uso de la TFD con MAL y la
luz roja es ya bien establecida.
Fuentes de Luz:Diversas fuentes de luz se
pueden usar en PDT tópica. La máxima
absorción de luz por las porfirinas es cerca de
405 nm. Esta gama de máxima absorción se
denomina como la banda de Soret. Otros
picos más bajos de absorción, conocido como
Q-bandas, se encuentran en 510, 545, 580 y
630 nm. La mayoría de los estudios clínicos
se realizan utilizando longitudes de onda de
luz los 625 a los 633 nm, lo que permite una
mayor penetración en la piel.
Las fuentes de luz disponibles para PDT
pertenecen a tres grupos principales: las
lámparas de diodos de amplio espectro,
lámparas y láseres. Actualmente, la variedad
de fuentes de emisión no coherente la luz es
enorme, con un espectro de luz emisión que
coincide con los picos de absorción de Pp IX
de luz con longitudes de onda de 635 nm es
capaz de penetrar en la piel hasta una
profundidad de aproximadamente 6 mm en
comparación con 1-2 mm con una longitud de
onda de 400- 500 nm. La profundidad
terapéutica eficaz, sin embargo, parece ser
cerca de 1-3 mm cuando 635 nm es usado.
Esto es debido a la capacidad de producir una
reacción fotodinámica, que depende de la
dosis de la luz y también de la cantidad de
fotosensibilizador utilizado en el tejido diana.
Los láseres presentan una longitud de onda
específica que corresponda al pico de
absorción del fotosensibilizador. Su capacidad
para emitir luz monocromática de alto flujo,
asociado con su precisión focal, permite
pequeñas lesiones a ser tratado con un daño
mínimo a los alrededores tejido y dentro de un
corto intervalo de tiempo. Sin embargo, para
el tratamiento de afecciones dermatológicas
utilizando la PDT y sensibilizadores a base de
protoporfirina, los láseres no mostraron
ninguna ventaja sobre el más barato y
tampoco opciones más prácticas de
equipamiento tales como fuentes de luz no
coherente. Estas fuentes emiten un campo de
radiación grande, lo que permite áreas más
grandes de la superficie de la piel a tratar.
Mecanismo de acción de la terapia
fotodinámica: PDT implica la
administración de un agente fotosensibilizante
en el tejido de un tumor, seguido de la
activación de este agente a través de la luz a
una específica longitud de onda. El
tratamiento consiste en dos etapas. En la
primera etapa, el agente fotosensibilizante se
acumula (en particular en las células del
tumor), tras administración tópica o sistémica.
En la segunda etapa, el tumor
fotosensibilizado se expone a la luz en una
longitud de onda que coincide con el espectro
de absorción de la agente fotosensibilizante.
Este agente activado transfiere energía al
oxígeno molecular, la formación de especies
de oxigeno reactivas (ROS). La subsiguiente
oxidación de lípidos, aminoácidos y proteínas
induce necrosis y apoptosis. Además, ROS
estimular indirectamente la transcripción y
liberación de mediadores inflamatorios. La
oxidación de los constituyentes de las células
ROS daña las membranas plasmáticas y los
orgánulos celulares, con una alteración
posterior de la permeabilidad y función de
transporte entre el medio intra y extracelular.
La inhibición de las enzimas mitocondriales
parece representar un acontecimiento clave
en la muerte celular por PDT. 14 Un
apoptótica respuesta a la PDT se informó por
Agarwal et al. en 1991. Esta respuesta puede
ser inducida directamente por PDT sin
ninguna necesidad de la transducción de
signos intermediarios que pueden faltar en
cierta farmacorresistencia de células
neoplásicas. La muerte de célular por PDT no
parece depender de la fase del ciclo de célula
o sobre factores genéticos (p.ej. p53 el gene).
Los objetivos de la PDT incluyen células de
tumor, tejido microvasculature y los sistemas
inmunológicos e inflamatorios del huésped.
Parece claro que la combinación de todos
estos componentes se requiere con el fin de
lograr a largo control de la expresión del
tumor.
Eventos Adversos: Generalizado, con
respecto a los fotosensibilizadores sistémicos:
fotosensibilidad de la piel es el principal efecto
secundario. ALA puede conducir a náuseas y
vómitos en 7-19% de los casos y también
para cambios transitorios de las enzimas
hepáticas. Con respecto a tópica PDT,
eritema y edema se puede tratar con
corticoides tópico o incluso sistémico. El curso
normal incluye la formación de costras,
descamación y el prurito de intensidad
variable por alrededor de 2-8 semanas.
Fotofobia y las molestias visuales pueden
ocurrir. Discromías son generalmente
reversibles dentro de una pocos meses. Las
ampollas, úlceras y necrosis son raras, lo que
sugiere una alta dosis de energía con la
fototoxicidad. Además, la reacción alérgica a
los fotosensibilizadores o a los vehículos
deben ser considerados.