Tema 1. Introducción a la neuroquímica.

1. Objetivos

La neuroquímica es una parte de la neurociencia dedicada al estudio de las bases moleculares del SN. Se nutre de la
biología molecular, química, física y biofísica y bioquímica. Estudia condiciones normales y patológicas (en los
últimos 20 años, se ha aumentado el estudio de la neurociencia al conocerse las enfermedades neuronales y
neurodegenerativas). Estudia los mecanismos de nuestro comportamiento, como respondemos al ambiente, es el
objetivo de la neurociencia en general.

Neuroquímica: Es la disciplina de las neurociencias que estudia las bases moleculares del desarrollo y
funcionamiento, tanto normal como patológico, del sistema nervioso.

Neurociencia: Es la ciencia que trata de comprender los mecanismos biológicos de la actividad mental, desde el
establecimiento de los circuitos neuronales, a cómo éstos permiten percibir el mundo, cómo se almacena esta
percepción en la memoria y cómo se recupera. Es más, trata también de entender los mecanismos de nuestras
emociones, pensamientos y acciones en situaciones normales y patológicas.

2. Historia y contribuciones al conocimiento

Las aproximaciones reduccionistas y globalistas son dos acontecimientos importantes en el estudio de la

neurociencia.

La aproximación globalista estudia el comportamiento y todo lo que tiene que ver con los circuitos neuronales. Es la
función integral de los grupos neuronales de los organismos.

La aproximación reduccionista estudia quiénes participan en el comportamiento de los complejos de moléculas

hasta el funcionamiento de una célula o de un simple circuito neuronal. Ha aportado los mecanismos a través de los
cuales funcionan las conexiones neuronales, cuales en excitabilidad y cuales en transmisión. Constituye la base de la
neuroquímica.

Mitos históricos de la aproximación globalista

Paul Pierre Broca, a mediados del siglo XIX a partir de lesiones selectivas del cerebro fue capaz de definir que en la
corteza cerebral están muchas zonas que tienen una especificidad en funciones para la acción que están realizando,
es decir, hay una equivalencia funcional entre las distintas regiones y la función que controlan. Cómo se integra esa
actividad la vamos ir estudiando.

En los años 50 del siglo XX, un grupo de psicólogos consiguió ver que la percepción no es la suma de las cosas que se
ven, sino que el SN integra esas cosas que se ven y nos lo traduce. Nuestro sistema nervioso nos engaña, y aún más
importante, a cada uno de una manera diferente. Hay un sitio donde se hace esa integración de las cosas que se ven
y un sitio donde se produce la información que se transmite. Esto es la base de la individualidad y de la diversidad.
¿En qué se basa? Se basa en muchas cosas, depende de nuestro entorno, pero se resume en una cosa, conectoma,
es decir, cómo se conectan nuestras neuronas. Hay grandes circuitos que se unen de manera igual, pero cuando
están ante un mismo estímulo reaccionan de manera diferente. En esto está implicada la genética y la plasticidad
neuronal o sináptica.

En la época actual, la tomografía axial computerizada (TAC – es una prueba a través de rayos X, permite obtener
imágenes radiográficas del interior del organismo en forma de cortes transversales, o si es necesario, en forma de
imágenes tridimensionales) podemos regionalizar las actividades cerebrales, dependiendo de los estímulos que se
producen. Así, se hacen mapas para poder identificar esas zonas.

El futuro de la aproximación globalista es saber cómo controlar la mente, cómo se desarrollan las actividades
cerebrales (cómo se modulan, se estimulan los circuitos neuronales).
 Mitos históricos de la aproximación reduccionista
Empezó con Ramón y Cajal a principios del siglo XX. Propuso la doctrina neuronal, donde decía que: la neurona es la
célula base y responsable de la individualidad y de la funcionalidad del sistema nervioso. El principio de la
polarización dinámica decía que las células son polarizadas y asimétricas (distribución de su estructura y funciones
especializadas) con muchas dendritas y un axón único. Tienen una zona de propagación y gracias a la sinapsis se
conseguía el flujo de la información de una única dirección. Esto se podría regular, habiendo sitios donde se
acentuaba el flujo y en otros sitios que no.

Tardó tiempo en que se creyera esta teoría. Hubo un lapsus en el tiempo.

Luego, hasta 1957 hubo mucha investigación para saber si lo anterior era cierto y en este año Adrian, Hodgkin,
Huxley y Katz, enunciaron la hipótesis iónica, q decía las neuronas estaban conectadas mediante comunicación
eléctrica – “la excitabilidad de la neurona depende solo y exclusivamente del paso de iones”. De modo que el
mecanismo de excitabilidad está mediado por corrientes iónicas que generalmente son de Na+ y K+, pero además
afirman que hay una forma de excitabilidad común en todas las neuronas, con dos formas de
excitabilidad/corrientes iónicas y a esta forma se le llama potencial de acción. La hipótesis iónica fue un hecho
importante para la neuroquímica.

En los años 30, ya se cuestionan como se comunicaban las c (pues como dice Cajal son individuales); había dos
teorías:

- A través de transmisión directa de especies iónicas, pues la transmisión en la neurona es por corriente iónica, es
decir, las neuronas se interconectaban mediante conexiones eléctricas. Esta es la hipótesis eléctrica y el mayor
representante es Haeckel, que recibe el Nobel.
- En los años 50-60, se resolvió cómo se excitaba una neurona, pero ¿cómo se interconectan? Con intermediarios
químicos. La neurona que se excita libera sustancias químicas (neurotransmisores NT) modulando la
excitabilidad de otras neuronas (aunque no se sabía cómo). Así se enunció la hipótesis química. El máximo
representante es Eccles, que descubre el primer nt: la acetilcolina; se preguntó qué pasaba en la neurona
postsináptica, descubriendo así que había nt.

En los años 70, se vio q tb había sinapsis eléctrica (a través de las coenzimas, que son las mismas proteínas que las
uniones estrechas). En todo caso, se comunican con la excitación.

En los años 80, con la creación de la PCR, se empezaron a clonar canales y así se pudo descubrir los canales de sodio,
potasio, calcio, cloruro; y así, explicar q la sinapsis química es gracias a canales iónicos dependientes de
neurotransmisores que tienen un sitio de unión al neurotransmisor y se abren. Sin embargo había algo más, pues
primero se estimulaba lentamente y luego más rápido.
¿De dónde viene la diversidad? Con el desarrollo de la clonación, se encontró unos 1500 genes diferentes q son
receptores, son los genes metabotrópicos (que no son canales), unen un nt y a través de proteínas G
heterotriméricas despiertan una vía de señalización q abren los canales debido a la acción de genes ionotrópicos.
Producen una cascada de señalización, q cambia el comportamiento de la neurona o del circuito.

Por tanto, tenemos una acción primaria, más inmediata con la liberación de nt y cambio de potencial posterior
rápidamente, pero después de esta respuesta ionotrópica la neurona se ha modificado.

Por otro lado, la acción q no es inmediata, la metabotrópica, lo que hace es cambiar la acción de un grupo de
neuronas. Y cada una tiene una reacción diferente, esto está implicado en los procesos de aprendizaje y de memoria.
¿Cómo se sincroniza todo eso? Por un proceso de secreción sin cambios de conductancia de la mb. Esto nos ha
llevado a muchas hipótesis de la secreción de los nt. Es un mecanismo estratégico, se descubrió con los venenos. Son
canales iónicos dependientes de voltaje que conducen calcio y permiten la liberación de nt en las vesículas.

La neurociencia tiene mucho futuro, ya q uno de los grandes cambios es el desarrollo y diferenciación
(neurodegenesis), otro es descubrir cómo se determinan las conexiones (sinapogenesis) y en cómo la experiencia
modula este proceso (está relacionado con la parte del aprendizaje); conocer lo procesos traumáticos (debido a la
rotura o axonotomía), y así estudiar cómo se pueden reconstruir axones dañados con nanotubos e ingeniería; y por
último, saber cómo regular la pérdida de memoria/neuronal (recuperación).
Tema 2. Estructura anatómica y celular del SN

1. Organización anatómica del SN

El sistema nervioso tiene simetría bilateral lo que es importante ya
que lo que se ve un lado se repite en el otro. Su distribución es SNC y
SNP, aunque a veces esta distribución no es muy clara. El SNC es
aquella parte del SN que está aislada, ha evolucionado de una manera
muy clara al aislarse a través de tres tipos celulares (duramadre,
piamadre y aracnoides) y está incluido en un líquido que mantiene la
homoestasis, el cual abre una ventana al exterior para realizar sus fx
por medio de los órganos sensoriales. El SNP no está incluido en este
aislamiento.

El SNC tiene diferentes partes anatómicas bien diferenciadas.

- Hemisferios cerebrales o telencéfalo. Es la parte más extensa, pero eso no significa q sea la q más células tiene,
sino q es la q más V ocupa. Se distingue en ella la corteza o materia gris (situada hacia el exterior y constituida
por los somas neuronales) y la materia blanca (situada hacia el interior y constituida por los axones
prácticamente), por debajo se encuentran los ganglios basales, la amígdala y el hipocampo. Los dos hemisferios
se intercomunican con el cuerpo calloso, que son haces de fibras conectoras. Tiene diferentes fx: la corteza es
responsable de las percepciones motoras y cognoscitivas. Aquí es donde se localiza la integración final de las
neuronas y a partir de ella tiene lugar proyecciones para controlar el resto del organismo. Además, es aquí
donde se producen la mayoría de emociones y memoria. La amígdala es responsable de los comportamientos
sociales y la expresión de las emociones. El hipocampo está relacionado con los procesos de memoria y
aprendizaje, son dos procesos diferentes. Por último, en la zona del ganglio basal se da el control fino de los
movimientos.

- Diencéfalo, dividido en tálamo y hipotálamo. El tálamo es el sitio donde se produce la unión de la información
sensorial que viene de los receptores (excepto el olfato) y sus regiones correspondientes en los hemisferios. El
hipotálamo regula fx relacionadas con el comportamiento, la homoestasis y la reproducción.

- El tronco cerebral está formado por el mesencéfalo (cerebro medio), puente y medula. Recibe las percepciones
sensoriales y regula la actividad motora desde las extremidades (la médula) a la cabeza y cuello (mesencéfalo).
También alberga funciones reflejas tan importantes como la presión sanguínea o del corazón.

- El cerebelo es la región con mayor número de c pero menos variadas (hay dos tipos). Participa en el
mantenimiento de la postura, coordinación de movimiento y ajuste fino de destrezas manuales. Además
participa en habilidades del lenguaje, sobretodo es una de las partes del cerebro que tiene un desarrollo más
tardío (en el aprendizaje del idioma).

- La médula espinal, está divida en materia gris en el interior y materia blanca exteriormente. La materia gris son
los somas de neuronas sensoriales (astas dorsales) o de neuronas motoras (astas ventrales). La materia blanca
son haces de axones mielínicos. Un haz nervioso es un agrupamiento de axones, hay de dos tipos: aferentes, los
que llevan la información del ext al int; y eferentes cuando se hace al revés (se procesa la información del int del
SNC y se lleva la información hacia fuera). Los aferentes están en la región dorsal y los eferentes en la región
ventral.
 El SNP lo van a constituir todas las estructuras nerviosas que reciben la información del medio
externo e interno y lo llevan al SNC.
El SNP es aquello que no está localizado en la zona aislada y se considera
por tanto, periférico a toda nuestra percepción sensorial. Nuestros
receptores sensoriales son del SNP. Los haces nerviosos que salen de ellos
también forman parte del SNP.

Se divide en dos regiones: una primera división en autónomo y somático; y

después el autónomo en simpático y parasimpático.

El SNP somático incluye a todas las neuronas sensoriales o aferentes

(percepción sensorial) y las eferentes responsables de las acciones motoras
secretoras, etc conduciéndolas al SNC.

En el SNP autónomo tiene toda parte que media el control y regulación de

las sensaciones viscerales y se divide en simpático y parasimpático. El
simpático es respuesta autónoma sin pasar por la corteza frente a estrés y
el parasimpático regula la homoestasis, como la contracción periférica de
los vasos sanguíneos cuando hace frío. También hay quien lo divide en
entérico que es aquella parte del SNA que regula los músculos lisos de
nuestro sistema disgestivo.

De la neurona al cerebro
¿Cómo se organizan las c q forman parte del SN? Sigue cinco principios que ayudan
a entender la anatomía del SN:

1. Cada sistema funcional va a explicar varios sistemas cerebrales y en cada uno

de ellos tiene lugar una etapa diferente del procesado de la información. Lo
hace ordenadamente y en cada región hay una sinapsis.

2. Cada sistema funcional se asocia formando vías independientes, formando

haces que se pueden identificar. El nervio me lleva la percepción sensorial, se
puede identificar siempre hasta la zona más profunda del SN en condiciones
normales. Los oligodendrocitos tienen una importante fx.

3. Cada parte del SN se proyecta de una manera ordenada. En el paso de cada

región anatómica se hace de manera ordenada.
4. Los sistemas funcionales dependiendo de lo que sea más relevante, provocará que el haz predominante tenga
una fx predominante. Los sistemas se organizan jerárquicamente y en cada especie es diferente.

Es decir, nuestro sistema de la percepción del olfato es peor si la comparamos con la del perro. Pues para
nosotros es más importante la región óptica que la olfativa, y anatómicamente por tanto es una región menos
importante funcionalmente. Dependiendo del valor que tenga en la vida la acción, el volumen anatómico va a
variar. Esto lleva como consecuencia que el número de neuronas que se dedica a cada sistema funcional no es
equivalente en cada organismo.

5. Los sistemas funcionales de un lado del cerebro controlan el lado puesto, ya que los haces se entrecruzan:
decusación.

2. Elementos celulares del Sistema Nervioso

El SN se construye con pocas c. La única célula excitable es la neurona, al resto no excitable se le llama glía (que
proviene de pegamento). La glía está formada por varias formas celulares: astrocitos, oligodendrictos, c de Schwann,
c ependimales y microglía. Exceptuando a la microglía, todas derivan del ectodermo. Todo el ectodermo lleva el
programa neuronal, luego debido a unos factores determinan cuál es el destino final de las c. La microglía deriva del
mesodermo, es como una especie de error en el desarrollo, pero tienen un papel importante ya que son precursores
del sistema inmune del SN.

Los oligodendrocitos y las células de Schwann forman parte de la vaina de mielina. Los oligodendrocitos forman la
vaina de mielina en el SNC y las células de Schwann en el SNP. Las células ependimales son mayoritarias en el
ventrículo y en la luz de la médula espinal. Son muy importantes en la barrera hematoencefálica. Los astrocitos son
las c mayoritarias del SN, que reciben el nombre por su forma estrellada. Son fundamentales en varios procesos y
son los mejores ayudantes de las neuronas.

La neurona: clasificaciones morfológicas y funcionales

La neurona, es la única c excitable, funcional y estructuralmente asimétrica; tiene varias partes anatómica y
funcionalmente distinguibles e importantes:

- El soma, es donde está situado el núcleo, es el centro metabólico, aunque constituye solo el 15-20 % del V de la
c.
- Surgen del soma, son ramificaciones, se denominan dendritas. Es la zona principal de la recepción de señales. En
el soma también hay prolongaciones más o menos largas que se denominan neuritas.
- El axón es que lleva la propagación de la señal hacia otras neuronas u órganos que en general suelen tener
mayor calibre. Son las ramificaciones de mayor longitud o calibre, pueden llegar a medir desde los 0,1mm hasta
 los 3 metros. Constituye el lugar donde se va a iniciar la forma activa de la propagación de la señalización
eléctrica.
- En la zona de contacto terminal del axón, se da la sinapsis, con la siguiente
etapa (acción final en el musculo, glándula, capilares o en otra neurona). Estas
son las dianas fundamentales del SN. Es una estructura de comunicación
unidireccional desde la recepción de la señal hasta donde llegue la señal. La
primera neurona es la pre-sináptica con respecto a la otra que establece
sinapsis que es la c post-sináptica.

El axón a veces a parecen con envueltas, que son denominadas vaina de mielina.
Cada envuelta de vaina de mielina está separada entre sí por una zona
denominada nódulo de Ranvier. La vaina de mielina atenúa la señal eléctrica (para
que no pierda señal, pero no acelera la señal). En los nódulos de Ranvier es donde
se regenera el potencial de acción.

Hay muchos tipos de neuronas y vamos a utilizar dos formas de nombrarlas, una
que atiende a cómo es su morfología y otra que atiende a cómo es su función.

Tipos de neuronas según la morfología:

- Unipolares, desde el soma solo sale una prolongación que al final se ramifica,
una es receptora y otra es para la propagación de la info. Son las neuronas de
los invertebrados.
- Bipolares, desde el soma salen dos prolongaciones, una es la dendrita y la
otra es el axón. Prácticamente todos los sentidos, menos el tacto y los de
depresión, presentan neuronas de este tipo.
- Hay un tipo intermedio, las pseudopolares, en la que desde el soma sale una pequeña prolongación que
rápidamente se bifurca y una actúa como dendrita y otra como axón. Están presentes en invertebrados, pero los
vertebrados las tenemos en el tacto y depresión.
- Multipolares, son las más abundantes, tienen muchas proyecciones unas de mayor longitud (de 1-3mm a 4m) y
el resto de proyecciones son dendritas. Lo que varía entre unas y otras es el grado de ramificación de esas
dendritas. Neuritas: toda proyección que sale del soma que no se sabe si es dendrita o axón. Una neurona de
este tipo controla unas 10 mil sinapsis, aprox 8 mil tienen lugar en las dendritas.
- Fibra o árbol de Purkinje, está en el cerebelo, recibe 250 mil sinapsis.
Tipos de neuronas según la fx:

- Sensoriales: son las que captan los sentidos, los estímulos sensoriales. En la evolución del SN, las neuronas
sensoriales se han desarrollado hacia el exterior, para disminuir las sensaciones interiores debido a la
supervivencia o adaptación. Tenemos poca precepción sensorial hacia el interior, esto significa además, que esa
mayor percepción es consecuencia de dos factores: la especialización neuronal y el número de neuronas que
participan. Normalmente no son neuronas con axones muy largos, ni siquiera son mielínicos porque establecen
pronto una sinapsis con otro grupo de neuronas que van a constituir el nervio correspondiente.
- Motoras: son las que llevan un impulso nervioso hacia la ejecución de la acción, a través del sistema endocrino,
del músculo o endotelio. Las motoneuronas, en general, tiene axones bastante más largos y mielínicos, debido a
que son más largos, la propagación de la señal eléctrica recorre más espacio y para evitar la atenuación tienen
vainas de mielina.
- Interneuronas, son neuronas de proyección, son las neuronas más mayoritarias. Ni perciben sensaciones ni
inervan órganos que van a ejercer una acción. Hay de dos tipos: interneuronas de proyección, son las que
recorren largas distancias entre el impulso y el sitio de recepción pasando o no por el SNC; las interneuronas
locales: tienen axones cortos, tienen muchas sinapsis y son reguladoras.

Organización funcional de la neurona

La neurona es una c ectodérmica, en casi todas las c ectodérmicas se dan unas
condiciones o propiedades que la hacen peculiar respecto a todos los tipos
celulares: es excitable y secretora. Tiene estas dos propiedades que se
combinan, de tal manera que la excitabilidad promueve la secreción de
neurotransmisores, y la secreción de tales nt modula la excitabilidad de la c,
existe una gran interrelación.

Desde el punto de vista funcional y estructural están polarizadas, es decir, el

núcleo se ubica en un extremo y tiene un RE muy grande debido a la gran
actividad de la c consiguiendo una diferenciación de zona basal y apical. Dentro
de las dendritas tenemos mitocondrias y REL. En el soma está el núcleo, RER y
REL, mitocondrias y ap de Golgi  en definitiva toda la maquinaria biosintética
y metabólica. A partir de ahí empieza el axón que termina en las terminaciones
sinápticas. Como cualquier c secretora, en el axón tenemos vesículas,
mitocondrias y pocos orgánulos subcelulares (ya que la mayoría están en el
soma). En las terminales sinápticas hay lo mismo que en el axón. La célula con
mayor tasa de respiración son las neuronas, su tasa es la más abundante. Las
mitocondrias son muy abundantes en toda la estructura celular.
La segunda propiedad es la excitabilidad como las c musculares, pero no están
polarizadas y no pueden transmitir ese impulso, solo las neuronas lo hacen. Las
neuronas son c excitables.

Esta característica da la posibilidad de transmitir un cambio de potencial de mb

a largas distancias, debido a que un lado y otro de la mb, por la densidad de
cargas, son diferentes. Lo interesante de la capacidad de la neurona viene dado
también por su asimetría morfológica. Los mayores cambios de potencial de mb
se dan en distintas regiones: son más importantes en la región axonal donde los
cambios de potencial de mb son más bruscos. Estos cambios de potencial de mb
están modulados.

Esta mb está formada por micelas. ¿Qué naturaleza tiene la bicapa lipídica? Tiene carácter anfipático. Es
impermeable por la naturaleza hidrofóbica de las colas hidrocarbonadas, están altamente empaquetadas. Por otra
parte, las vesículas sintéticas que son bicapas, son también impermeables a especies iónicas.

Esto le confiere una capacidad selectiva de los iones que se van a transmitir por la capa, separa las cargas a una
cierta distancia funcionando como una batería (tiene capacidad de hacer un trabajo donde haya canales, cuando
esté o no cargada, sin un gran gasto de energía; se descarga de manera constante a lo largo del tiempo).
Dependiendo de la posición de los canales somos capaces de crear corrientes eléctricas (gracias a los nódulos de
Ranvier) y también se pueden no formar esas corrientes (debido a las vainas de mielina).

¿Cómo se transmite la corriente? Por electrones, a través de un medio conductor de manera electrotómica. Cuando
la corriente pasa va disminuyendo la fuerza hasta que se regenera. Esa propiedad de tener canales iónicos nos
permite la excitabilidad y la morfología permite la conducción de los impulsos hacia la siguiente etapa. Esto se da en
términos de micro a milisegundos.

La excitabilidad viene por la posibilidad de cambiar selectivamente y en

momentos concretos la permeabilidad de la bicapa. La permeabilidad a
determinadas especies iónicas se hace a través de proteínas (la ventaja de
que sean proteínas es que si se localiza en sitios específicos provoca que
los cambios de potencial tengan lugar en determinados sitios, es
regioselectivo) para regular el proceso. Así el proceso es regulable y
reversible. De manera que aquellas proteínas responsables de cambios de
permeabilidad se localizan en determinadas zonas, además los cambios de
potencial y la excitabilidad tendrán origen y destinos concretos. No solo
que haya un potencial a un lado y otro de la membrana sino que además
se localizan en regiones concretas, proteínas que van a modular la
permeabilidad de determinados iones, y son fundamentalmente el inicio
del axón y los nódulos de Ranvier. Esto implica la dirección las terminales
sinápticas y en la post-sináptica también.
 Citoesqueleto y marcadores neuronales
El citoesqueleto es peculiar en las neuronas. Tiene tres componentes: microfilamentos de actina, filamentos
intermedios y microtúbulos.

Microtúbulos

En el SN, desde el punto de vista estructural, los microtúbulos son iguales que los microtúbulos
de la citología normal y corriente. El elemento esencial son dos proteínas globulares (solubles
con forma más o menos definida, tridimensional) que es la tubulina. Hay dos formas: la alfa
tubulina y la beta tubulina; guardan una alta homología entre sí y ambas tienen propiedades
comunes, son GTPasas, es decir tienen la peculiaridad de unirse o hidrolizar GTP. Se organizan
formando heterodímeros. El GTP pueden asociarse a alfa o beta tubulina cola con cola para
crear subunidades alfa o beta, y éstas se unen para crear protofilamentos de tubulina. A su vez,
13 protofilamentos se unen para formar un microtúbulo hueco (15 nanómetros de diámetro)
que es la base de muchos fenómenos celulares.

Los microtúbulos mayormente están asociados a los centriolos y es ahí donde tiene lugar la
polimerización. La polimerización es por donde más heterodímeros pueden ir uniéndose
(crecimiento del microtúbulo). En el microtúbulo se distinguen dos extremos: el de mayor
capacidad de polimerización que expone más beta tubulina; y el otro extremo de menos
capacidad de polimerización tiene alfatubulina. Esto ocurre en todos los tipos c.

¿Qué peculiaridades tienen el SN? Tiene bastantes:

Encontrar microtúbulos en dendritas y axones NO asociados a centriolos y con crecimiento independiente de los
centriolos. La capacidad de polimerización es independiente de centriolos.

Diferencia en la organización y tamaño de los microtúbulos dependiendo de si se localizan en el axón o en dendritas.

En dendritas los microt son más cortos y los ejes no están orientados hacia los extremos de crecimiento de igual
manera. Sin embargo, en el axón los microt son más largos hasta 100 micrometros-1mm y además todos los microt
axónicos tienen orientados el eje de crecimiento hacia el axón. Con agentes despolimerizantes nunca se
despolimerizan del todo, siempre queda un pequeño núcleo sobre el cual puede tener lugar otra vez la
polimerización. Esto es importante en los procesos de axogénesis y sinaptogénesis, es decir, crecimiento en longitud
del axón y establecimiento de nuevas sinapsis (aprendizaje y memoria).

¿Cómo se regulan? Tienen proteínas exclusivas de asociación a microt, exclusivas de dendritas y de axón. Son las
MAP. Estas prot son una familia amplia, hay varias clases, pero hay grupos que son exclusivas de neuronas: en el
caso de las dendritas son las MAP2 y se regulan por fosforilación, de manera que cuando se fosforilan las MAP se
disocian del microt despolimerizándose y dejan de crecer o encogen (quien fosforila son factores externos).
El otro grupo, exclusivas de axones, son las TAU donde ocurre lo mismo, se regulan por fosforilación. Además, TAU
es un marcador de neurodegeneración, la mayor parte de las demencias trascurren con el depósito de formas
hiperfosforiladas o agregados de TAU. TAU es una de las proteínas con más sitios reconocidos de fosforilaciones del
orden de unas 120. MAP2 tiene unos 60 – 70 sitios. Cuando se forman demasiados agregados, por diferentes
razones, esas formas de TAU que se han disociado tienen tendencia a destruirse.

Hay otro grupo de MAP que son las MAP-motoras son muy importantes en el caso del axón: son las dineinas y las
quinexinas, éstas van ser asociadas a microt. Son ATP-asas parecidas a la miosina. Lo que hacen es transportar desde
el soma hasta el terminal, y del terminal al soma, todo tipo de vesículas y de orgánulos, fundamentalmente
mitocondrias. Son tan fundamentales que si marcamos las neuritas con TAU o MAP2 podremos saber cuáles son
axón o dendrita, respectivamente. Tanto MAP2 como TAU regulan dos procesos importantes para los microtúbulos:

- La velocidad de polimerización o despolimerización (velocidad de crecimiento).

- Además, hace que el microtúbulo sea ramificado.

Funciones de los microtúbulos

- Soporte estructural y funcional para el transporte axonal

- Son fundamentales en la extensión de neuritas durante el
desarrollo, así como ser soporte de estas neuritas.
- Son responsables de la longitud del axón, del calibre es responsable
otro grupo.

Filamentos intermedios o neurofilamentos

Hay cinco familias: la alfa y beta tubulinas son las mayoritarias pero no están en el
SN, están los filamentos de tipo III, IV, V. Los V neurofilamentos son los de tipo IV y
tienen una peculiaridad interesante: son ramificados. El resto de neurofilamentos
son los de tipo III y V; de los de tipo III – la GFAP (proteína fibrilar ácida de la glía)
es exclusiva de astrocitos, y en pocas cantidades en las c de Schwann. Las de tipo III
y V ninguna de ellas son ramificadas.

Características: protofilamentos fibrilares, 3 dímeros enrollados para formar el

microfilamento y su carácter estructural.

*Los filamentos inter están excluidos en los oligodendrocitos maduros.

Las imágenes están marcadas: lo que se ven son filamentos intermedios. En la primera imag se observan c gliales
tipo IV y la segunda se una neurona, en un axón. En las c gliales hay más filamentos intermedios y en la neurona
menos; en la c glial están más cerca debido a que no hay ramificaciones, mientas que en la neurona están los v
neurofilamentos que están ramificados y son susceptibles a la fosforilación, debido a que están cargadas negativas y
se repelen unas a otras.
¿Qué fx realizan los neurofilamenos en el axón, los de tipo IV? Regular el
calibre.

¿Qué papel tienen en general los de tipo III, IV y V? El mantenimiento del V y

forma celular, y en el caso de los de tipo IV, además, el calibre del axón.

Microfilamentos

No tienen muchas peculiaridades morfológicas, pero sí tienen fx peculiar: gracias a la acción de moléculas de actina y
otras proteínas tienen la capacidad de la regioselectividad de la mb. La mb de las células viene determinada por su
compañía, ya que por debajo de las mb se asocian con microfilamentos. Es regulable, no todas las proteínas de la mb
están siempre en el mismo sitio. La excitabilidad depende de los canales de los microfilamentos. Hay regiones de la
mb que tienen proteínas y regiones con densidad proteica muy baja. Fundamentalmente se basa en que la
localización de proteínas en la mb no es simétrica. Se localizan en las terminaciones sinápticas, en los nódulos de
Ranvier. Todo esto va regulado con la presencia o no de proteínas ancladas a la actina.

La migración celular y movilidad del cono axónico, participan en la polimerización o despolimerización de la actina.

Funciones:

1. Mantienen una distribución regioselectiva y diferencias de proteínas de membrana y entre axón y dendritas.

2. Participan muy activamente en los fenómenos de adhesión celular. Los filamentos de actina y su anclaje a ciertos
receptores de tipo cadherina marcan los procesos de generación de filopodios, junto con F-actina. En este caso es
muy importante por los procesos de migración y adhesión celular.

3. Son muy importantes en los fenómenos de migración celular (neuritogénesis), movilidad del cono axónico
(sinaptogénesis) y en la mielinización del axón. Como el axón migra y como establece o no sinapsis con otra célula.
 Células gliales
Las células gliales actúan como pegamento de las neuronas. En el resto de células el pegamento es el colágeno. En el
SN no hay colágeno, prácticamente está ausente. Esto marca su consistencia. Hay algunas células que mediante el
establecimiento de conexiones e interacciones entre ellas constituyen el soporte de la forma del SN, pero no es a
base de colágeno. Una de las principales misiones de cualquiera de los tipos celulares va a ser mantener la
consistencia y estructura organizada del SN.

Hoy se admiten tres grandes grupos de células gliales:

- La macroglía o V glía que la constituyen los astrocitos y los oligodendrocitos, ambos de origen ectodérmico.
- La microglía de rigen mesodérmico y que se cree que invade el SN durante su vascularización.
- Las células ependimales, de origen ectodérmico.

Astrocitos
*en la imagen hay dos neuronas, y el resto de tipo c son astrocitos, son las c mayoritarias del SN. Son más pequeñas
y con prolongaciones más cortas; conectan con diversas formas c a través de unas estructuras denominadas pedículo
(terminación en la que se establecen uniones cerradas, a través de ellas se consigue una red de consistencia). Todo
esto englobado en el líquido encefalorraquídeo. El astrocito se diferencia debido a un marcador específico GFAP.

Son las células más numerosas del SN, de 5 a 10 astrocitos por neurona. De aspecto estrellado, sus prolongaciones
establecen contacto con otras células fundamentalmente con las neuronas y el endotelio vascular.

La neurona es bastante mayor que el astrocito. En el SN la c más abundante es el astrocito, superando a la neurona
en un 5-10%. Es una célula bastante más pequeña, con numerosas prolongaciones que le dan su forma estrellada. El
astrocito establece numerosos contactos por todos los sitios con prácticamente todos los elementos celulares que
hay, hasta con el capilar. El capilar está forrado en su superficie por el contacto de las prolongaciones astrocitarias,
denominadas pedículos que forman estructuras (el contacto no es sinapsis) o contactos con otros tipos celulares,
fundamentalmente capilares sanguíneos, y tienen la pecularidad con respecto al resto de capilares de nuestros
organismos y contacto también con las neuronas. Participan en el manteniendo de la estructura del SN a través de
estos contactos.

Funciones de los astrocitos

- Sostén
- Homoestasis del potasio, a través de un mecanismo de taponamiento especial
- Recapturación de nt, significa el final de la señal. Hay nt q tienen su final en la c postsináptica y otros q dependen
de los astrocitos.
 Microglía y células ependimales
*imagen de la microglía: se ve un núcleo, axones mielínicos, hay un
espacio en blanco que es la vacuola y la expansión que se da a su lado
es la microglía (tiene una estruc parecida a un macrófago).

Se cree que aparece en el SN gracias a los capilares, con una presencia

en procesos de inflamación. Las células de la microglía tienen
numerosas vacuolas y vesículas, ya que su papel es que cuando haya
una infección se activan y se diferencian en macrófagos. Se conocen
más papeles como: asumen el papel de células del sistema inmune,
son capaces de liberar y sintetizar citoquinas pro-inflamatorias; es la
primera y única de defensa a la inflamación del SN. Cuando se rompe
la barrera hematocefálica, incluso el astrocito consigue sintetizar
algún tipo de ayuda para la defensa.

*imagen de las células ependimales: podríamos clasificarlo como un epitelio mono estratificado ciliado en la zona
apical. Forman un epitelio cerrado formado por uniones entre c que hace que lo que pase entre dichas células no va
a ser por difusión, sino que se va a tener que transmitir por dentro de ellas. Los ventrículos son el sitio donde se va a
dar la entrada de la vascularización inicial del SN, y en la luz de la médula espinal constituye el epitelio interior de la
luz. El papel que van a jugar va a ser muy imxtante: drenaje del líquido cefalorraquídeo (lo recambian 4 a 5 veces al
día – secretando de 0.3 a 0.4 ml por minuto). Es muy interesante pq tiene un mecanismo de transxte imxtante.

Oligodendrocitos y células de Schwann

Los oligodendrocitos son formadores de la vaina mielina en el SNC. No
tenían neurofilamentos. El soma y el citoplasma emiten unas
prolongaciones que van a envolver un segmento de un axón formando un
segmento de vaina de mielina, otra prolongación hace lo mismo pero NO
con el mismo axón. Son los responsables de los haces nerviosos del SNC,
además, le dan consistencia (son acompañamiento de glía). Su núcleo y
citoplasma no forman parte de la envuelta de mielina. Cada oligodendrocito
emite unas 15 prolongaciones formando una zona de envuelta de mielina
en un axón diferente. A veces en el SNC también aparecen oligodendrocitos
que no forman vaina de mielina, no se sabe su fx todavía, pero ahí están. :D

El otro tipo c que forma la vaina de mielina es la c de Schwann, pero forman

la vaina en el SNP. Lo hace de forma diferente. Cada envuelta de axón es
una c de Schwann completa. En un axón mielínico del SNP cada tramo
completo es una c de Schwann, en el SNP no se forman agrupaciones. Esto
hace que existan diferencias entre la vaina de mielina del SNC y del SNP, es
decir, son diferencias estructurales (en el SNP existe colágeno, que lo
mantiene).
 La vaina de mielina
La vaina de mielina disminuye la atenuación espacial y temporal de la conducción eléctrica. En los nódulos de
Ranvier lo que ocurre es que hay una mayor densidad de canales.

*imagen de la vaina de mielina, diapo 26: si desenvolvemos una vaina se vuelve a enrollar. La zona clara es citop y la
zona oscura es una zona de compactación donde no hay citop. Debajo de la zona oscura veríamos la mb plasm al
igual que por delante. En una sección de la zona más clara veremos mb y mb, mientras q en la zona compacta se ve
básicamente mb sin citop. ¿Dónde la esta maquinaria del oligoden? Fuera, en el soma.

¿Y en el SNP? La c de Schwann entera constituye la envuelta, por lo q la maquinaria está en la propia vaina. En un
corte transversal veríamos a veces zonas de poca compactación porque es toda la c la que forma la envuelta. En las
zonas amplias (extremos y tb en el medio) donde está el citop presente se llama hendiduras de Schimidt-Lanterman
que en el SNC no están (ya que tienen engrosamientos solo en la periferia – región paranodal).

Cada tramo de la vuelta es mb plasmática, citoplasma, mb plasmática, por tanto, una prolongación completa de la
célula que lleva mb-citop-mb que va envolviendo al axón, así no es una envuelta de una mb, sino que constituye una
parte celular completa y que lleva como alternancia mb-cito-mb. Una vez establecido el contacto, la célula va
creciendo hacia el interior, haciendo capas o envueltas celulares desde dentro, manteniendo el contacto con el axón.
La parte de crecimiento siempre está en contacto con el axón. Lo mismo ocurriría con el oligodendrocito, es decir,
con la c de Schwann, con la diferencia de que es toda la célula la que está haciendo una vuelta completa.
Diferencias entre vaina del SNC y del SNP

En el SNP se observan los corte transversales de la vaina porque son zonas internas de citoplasma, no existen en el
SNC porque el oligodendrocito no lo necesita, la parte celular de síntesis y maquinaria está fuera (en el soma),
mientras que la maquinaria de la célula de Schwann es ella misma, toda la célula envuelta, por tanto, necesita
espacio para la biosíntesis y nutrientes y mantenimiento de la estructura. Es una forma de diferenciar el SNC y el
SNP.

También hay diferencias en cuanto a la forma (estructura) de la vaina.

En la bicapa de la vaina de mielina del SNC existe un contenido más alto (70%) de lípidos, dentro de los lípidos existe
un porcentaje un poco más alto de cerebróxidos, aprox 20%, de colesterol hay un 30%; lo demás es igual que
cualquier bicapa lipídica. También hay mayor contenido en plasmanógeno. Los cambios importantes están en la
arquitectura de la vaina y el porcentaje de proteínas. No hay grandes diferencias estructurales entre la membrana de
la vaina de mielina y cualquier otra membrana. Donde sí hay diferencia es en la arquitectura y en el papel de las
proteínas que la diferencian.

Estructuralmente la secuencia sería: citop – bicapa – espacio intermb – bicapa – citp. La bicapa de fosfolípidos tiene
en su parte inferior, una parte de citoplasma muy comprimida, a continuación, está la monocapa de una bicapa y
algunos espacios intracelulares. En la parte superior encontramos espacio extracelular y después una monocapa
perteneciente a una bicapa (después de esta vendría citoplasma).

Hay dos tipos de espacios entre las membranas. La vaina de mielina del SNC está más comprimida (espacio
extracelular entre bicapas es mayor en SNP). La vaina de mielina del SNC está más comprimido tanto el citoplasma
como espacio extracelular, debido a que el tipo celular tiene el soma y la maquinaria metabólica celular fuera y
emite prolongaciones para obtener axones diferentes. La principal razón de la mayor compactación en la zona
citoplasmática es la proteína básica de mielina, la PLP, que es muy abundante en el SNC en la vaina de mielina. Es
una proteína pequeña alrededor de 30kDa. Tiene splicing alternativo (a partir del mismo gen diferentes proteínas),
hay varias formas. La primera característica es su riqueza en aminoácidos arginina y lisina.

La lisina y arginina tienen cargas positivas, así la compactación se debe a interacciones electrostáticas de esa
proteína en el espacio citoplásmico con las cargas polares de los lípidos, que son los fosfoglicéricos y a pH neutro
tienen cargas negativas. Esta proteína está presente también en el espacio periférico, pero es muy poco y hace que
no participe tanto en el proceso, pero tienen una estructura homóloga para eso.

PLP es la única proteína soluble en medios orgánicos, debida a que esta proteína esta esterificada por tres aagg:
oleico, palmítico y esteárico. Esta proteína es muy hidrófoba porque tiene un dominio transmembrana y lleva
pegado tres aagg, pero lo más importante está en su domino extracelular. Su domino extracelular es de tipo brazo-
FAB de Ac, de hecho, reconocen a otro domino extracelular de PLP, actúan como moléculas de adhesión, y esta
parte extracelular es la responsable de comprimir el espacio extracelular en cada envuelta de mielina del SNC.

Esta envuelta de mielina en el SNP cambia algunos de los protagonistas. La proteína más abundante en el SNP, es en
la célula de Schwann, son proteínas P0. Esta proteína P0 tiene tres dominios: uno transmembrana que es una única
alfa hélice; un dominio citoplasmático que es muy rico en arginina y lisina, que es la parte responsable de
interaccionar con los lípidos, comprimir el citoplasma y que sustituye a lo que hacía la proteína básica del SNC; y
además, tiene un dominio extracelular muy glicosilado y que actúa como una cadherina, y que es la responsable de
la compactación de la región extracelular. Dominio intracelular P0 es más voluminoso, menos acercamiento entre
capas.

Funciones de la glía

- Sirven de soporte a las neuronas, dando su estructura y morfología al SN. Además, a veces, separan y aíslan
grupos de neuronas o grupos de conexiones sinápticas.
- Oligodendrocitos y células de Schwann ayudan a la conducción de la señal eléctrica por ser formadores de la
vaina de mielina.
- Eliminan restos celulares provenientes de daño o muerte celular.
- Participan en la recaptación y reutilización de nt, participando también en la finalización de la comunicación.
- Participan en la guía y conducción axónica durante el desarrollo.
- Secretan factores de crecimiento.
- Los astrocitos participan en la impermeabilización de la barrera cerebro – sangre.
Tema 3. Homeostasis y metabolismo intermediario en el SNC

1. Mantenimiento de la homoestasis cerebral

1.1. Barrera hematoencefálica
Estructura y función.

*imagen del capilar: nos centramos en el capilar que llega

al SNC y si hiciéramos un corte, veríamos a una célula
endotelial, del endotelio vascular, rodeado por un pericito
(fibra muscular lisa) y que, a su vez, está rodeada por los
pedículos (prolongaciones de los astrocitos). Al final del
sXIX/principios del XX, se inyectaron colorantes y se vio que
se tardaba mucho tiempo en llegar a SNC. Así, se descubrió
que había tres mb que aislaban el SNC; se pensó que era la
bhe y que era la responsable de mantener el SNC aislado
del resto del organismo.

A lo largo del día, en nuestro sistema circulatorio se producen fluctuaciones de muchas moléculas, como la glucosa.
El SN tiene que estar capacitado para poder resistir a una subida o bajada de glucosa, que aumenta, por ejemplo: en
una gran ingesta, después de ejercicios, del tiempo en ayuno, en situaciones de estrés, cambios de niveles
hormonales (insulina y glucagón).

De alguna manera el SN tiene un diseño y función de dirigir nuestro comportamiento a base de aislarse de las
fluctuaciones del organismo. Esto revela la imxtancia de que nada cambie o prácticamente nada cambie para que
pueda ejercer su fx. De manera que los estímulos sean solo percepciones externas. La homoestasis, el no cambio de
equilibrio o que no haya alteraciones, implica un aislamiento selectivo del resto del organismo. Esto tiene unas
consecuencias. El equilibrio, es la muerte, por así decirlo. Si hubiese equilibrio habría poca concentración de ATP y
mucha de ADP+Pi. Hay que entenderlo de otra manera, el no cambio, la homoestasis, es el mantenimiento interno
constante de unas condiciones biológicas fuera del equilibrio (en el caso de la reacción de ATP  ADP+Pi; en todo
momento se está sintetizando ATP para que la reacción esté fuera del equilibrio, porque se consume mucho ATP y si
no se sintetiza se llegaría al equilibrio, donde apenas hay ATP y mucho ADP+Pi). En el SN se consigue la homoestasis
de esa reacción, además se mantienen fuera del equilibrio los nutrientes, especies iónicas y todo tipo de moléculas,
para permitir el trabajo eléctrico, metabólico… Aparecen estados estacionarios, que fluctúan en unos valores
óptimos que permiten estos trabajos.

*imagen del endotelio con espacios intercelulares: el resto de sistemas, que no

son el SN, están expuestos a los cambios. ¿Cómo lo consigue el SN no cambiar?
¿En qué se basa? En la forma del endotelio.

No fue hasta los años 60-70 que se encontró que la duramadre, piamadre y
aracnoides lo que hacen es mantener el sistema como si estuviera metido en
una bolsa, de manera que los tipos celulares del SNC están embebidos en un
líquido, y la homeostasis no se realiza por esta membrana sino a través del
endotelio vascular. El endotelio vascular es totalmente diferente al resto. El
endotelio vascular de cualquier órgano o tejido que sea periférico está
constituido por una o varias células endoteliales (cuanto más pequeño es
menos células tiene) pero la característica, sea una o varias células, es que no
están cerradas, tienen zonas en las cuales las uniones entre los extremos de las
células no están cerradas, y si no están cerradas se permite el intercambio, no
solo de pequeñas moléculas nutrientes o iones pequeños, sino de moléculas
mayores como vitaminas u hormonas peptídicas, simplemente porque a través
de la sangre y el plasma se difunde al tejido periférico.
 *imagen del endotelio cerrado, sin espacios intercelulares: sin embargo, en
el SNC las uniones entre c son cerradas, la vascularización del SNC es
cerrada. Inicialmente está abierta, pero son los astrocitos cuando reconocen
las células endoteliales, mandan una serie de factores que hacen que se
cierren, uniones estrechas y cerradas. Por tanto, para que cualquier cosa
pase de la luz hacia el interior células donde estará el líquido
cefalorraquídeo, astrocitos y resto de tipos celulares que tienen que pasar
por el endotelio vascular. Solo pueden pasar a través de la célula endotelial,
rodeando al a célula endotelial, también hay pericitos, y también los
pedículos de los astroctios.

El astrocito secreta una serie de elementos que provoca que se cierre el

endotelio. Pero los pedículos y los astrocitos no cierran el capilar, es la propia
célula endotelial la que se ha cerrado. Por tanto, la homeostasis, la
composición del líquido cefalorraquídeo, su composición en nutrientes y
factores que pueden ser esenciales en especies iónicas no va a ser la misma
que la que hay ahí. El hecho de que sea cerrado hace que pueda ser un
problema para el paso de antibiótico en el caso de enfermedades bacterianas (como en meningitis). Se está
buscando romper la barrera hematoencefálica, como en los gliobastomas. Se está viendo la ruptura a través de
cambios de osmoralidad, que abren y cierran las células endoteliales. El medio al q se le cambia la osmoralidad es al
compuesto sorbitol, manitol. Así en la carótida se inyecta una solución muy molar (2-5M) rompiendo la barrera, esto
se hace a través del fármaco.

Los peores tumores son los del SN, es debido funda/ a la angiogénesis (formación de más VS para irrigar al tumor).
Cuando se forman más VS los astrocitos no mantienen prolongaciones con ellos y no se cierran. Se pierde la
homoestasis y lo que se forma es un endema, convulsiones, malas percepciones, debido a que se ha perdido la
barrera hematocefálica en estas condiciones. Aumento de potasio fuera.

Mecanismos de intercambio: difusión, transxte (activo y pasivo), endocitosis y pinocitosis. Cómo y qué atraviese la
barrera nos ayuda a conocer las propiedades de la barrera hematocefálica, ya que todos los mecanismos tienen
lugar, pero de manera muy selectiva.

*imagen de la gráfica: la gráfica representa el grado de hidrofobicidad y su tamaño, y se relaciona con su grado de
partición en aceite respecto el agua, así un valor muy pequeño (eje X) significa que es más soluble en agua (polar)
que en aceite (apolar), y un valor alto significa que es más soluble en medios apolares que en polares.

Las moléculas apolares son aquellas moléculas que se producen por la unión entre átomos que poseen igual
electronegatividad, por lo que las fuerzas con las que los átomos que conforman la molécula atraen los electrones
del enlace son iguales. Una molécula es polar cuando uno de sus extremos está cargado positivamente, y el otro de
manera negativa. Cuando una molécula es apolar, estas cargas no existen.

Se suele usar el término hidrófobo para una sustancia apolar, debido a la similitud de comportamientos: un
hidrófobo es aquel o aquello que repele u odia al agua y las sustancia apolares no se disuelven en agua a pesar de
ser líquidas (como el aceite). El agua es un disolvente polar, y por tanto, en su seño sólo puede albergar moléculas
polares.

En el eje X está representado el log del coeficiente de partición entre su solubilidad en un solvente orgánico o polar
partido entre la raíz cuadrada de su PM, es decir, un valor pequeño nos dice que hablamos de moléculas pequeños y
polares, hidrofílicas; un valor grande son moléculas hidrofóbicas y grandes. Este cociente además nos indica que
cuánto más grande es, más dificultosa es la difusión.

En el eje Y esta la velocidad con la que llega al SN, la velocidad con la q es capaz de entrar en el líquido
cefalorraquídeo.

La línea negra correspondería al valor teórico de la difusión (nos indica lo esperado). Es decir, cualquier moléculas q
desde la luz del capilar a través de mecanismo de difusión pudiese atravesar el líquido cefalorraquídeo por sus
propiedades físicas, nos daría su situación en la línea media.

Los puntos ahora corresponden a moléculas medidas, si se ajusta a la línea podemos decir que atraviesan la mb por
difusión. Por ejemplo, el etanol atraviesa la bhe prácticamente sin dificultad ya que es más apolar y más pequeña
que la L-glucosa, las moléculas que están más abajo difunden peor (arriba son buenos difusores y abajo peores
difusores). La mezcla etanol agua ejerce un efecto inmediato en el SN.

La difusión es un proceso en el que no interviene una proteína, depende solamente de las características
fisicoquímicas de la molécula fundamentalmente y de las características fisicoquímicas de la bicapa. El agua, por
ejemplo, si difunde por la mb porque es una molécula pequeña y está muy concentrada (55,55M), a pesar de que
sea hidrofóbica la mb, así aunque sea un dipolo es un proceso termodinámicamente desfavorable, pero debido a su
alta concentración sí que pasa.

Los gases como el CO2 y el O2 se difunden por la bicapa fácilmente, sin intercambiar sin ningún problema, incluso
algún gas más. Actualmente, en cirugía, la anestesia son gases pequeños muy volátiles que atraviesan la mb de la
bhe con mucha facilidad, pero no tienen que tener cargas o, como mucho, dipolos.

La nicotina ejerce su acción con gran facilidad, a pesar de que el capilar esté cerrado atraviesa la ac y llega al líquido
cefalorraquídeo. La heroína, su análogo químico estructural es la morfina, y sin embargo, hay una enorme diferencia
en su difusión. La morfina parece muy mal difusor al lado de la heroína. La morfina tiene dos grupos hidroxilos (OH),
es una molécula grande, lo que dificulta que difunda con mayor facilidad. Para que difunda mejor se modifican los
OH de la morfina, se disminuye la polaridad de los grupos OH por acetilación mediante un enlace éster de los dos OH
(CH3CH2OH es el grupo acetilo). La acetilación de los dos OH, hace que enlaces pierdan una molécula de agua y
quedaría el grupo acetilo. Ya no se podrían formar puentes de hidrógeno y se han añadido
dos grupos metilos, esto hace que la heroína se difunda mejor. Una vez entra por difusión
en el SN, lo que ocurre es que se rompen los grupos acetilos y queda el principio activo que
es la morfina. Lo que interesa es que entre bien por difusión y salga mal por difusión. El
invento de la morfina y heroína es clave para la farmacología del SN. Interés que sean
solubles en medio apolares de tamaño no muy grandes y con modificación química para
que aumenten su difusión, pero que sean reversibles para que disminuya su difusión,
*transformación de la morfina en heroína

El diazepan (antidepresivo) es un buen difusor, pero está por debajo de lo previsto. Los fenolbarbitales, es decir, los
barbitúricos, están por debajo de lo esperado, ambos, pero esto no quiere decir que no se difundan. Los barbitúricos
difunden bien pero menos de lo esperado. En el plasma sanguíneo una de las proteínas más abundantes es la
albúmina, que tiene sitios de uniones apolares hidrofóbicos, en los cuales se unen moléculas apolares. Si estas
moléculas tienen afinidad por la albúmina, la difusión va a ser menor que la esperada.
La L-glucosa se difunde mal, el manitol también (rompe la bhe, junto al sorbitol pues se difunden mal, se quedan en
la barrea y es el agua el que tiene entrar). La glicina es un aa, el más pequeño, y no entra en la barrera; además es un
nt, por lo que es imxtante que no entre. De hecho, la mayor parte de NT (glicina, GABA, glutámico, histamina
derivada de la histidina) no permean bien. Lo que ocurre entonces es que se sintetizan en las neuronas o en los
astrocitos.

La dopamina es un derivado de aa y entra mal. La L-dopa

(levodopa) que se utiliza para el tratamiento del Parkinson, porque
sustituye a la carencia de la dopa. La diferencia entre dopamina y L-
dopa es enorme (igual que la diferencia de L-glucosa y D-glucosa,
muy diferenciadas). Cuando está por encima está siendo
transportada, la D-dopamina no entra bien. La L-dopamina es
transportada, por eso es un fármaco (hay que darlo en cantidades
masivas y luego se isomeriza). Después por difusión, solo hay un
grupo de moléculas y las de baja difusión quedan excluidas del SN y
si son incorporadas debe ser por otro sistema, y si el sistema no
está en la c endotelial, no entra. Esto nos dice que debe haber
sistemas de admisión selectiva: transxte, endocitosis y pinocitosis.

*imagen de c endotelial cerrada con canales dibujados: cuando tenemos una célula endotelial cerrada, hablamos de
endotelio del SNC. Lo hay que fuera es líquido cefalorraquídeo. Las puertas selectivas son:

- Diferencia entre L-glucosa y D-glucosa: el único y exclusivo nutriente que afecta al SN es la glucosa. El SNC es
absolutamente dependiente de glucosa. El SNC es ayuno o en huelga de hambre requiere glucosa y la forma de
entrar la glucosa es a través de la c endotelial. Tiene el mismo transportador en la cara luminal y en la cara
extraluminal. Como es un transporte mediado, pasivo, es a favor de gradiente. Por lo que tiene que haber más
glucosa dentro que en el líquido cefalorraquídeo, donde tiene que haber poca porque es incorporada
rápidamente por las neuronas. Los transportadores de la glucosa, los glut. Hay seis GLUT. El GLUT 1 es que es el
único que está en el SNC, en las células endoteliales, que NO SE INDUCE POR INSULINA, no cambia sus niveles de
expresión, lo que significa que la entrada de glucosa al sistema nervioso no es dependiente de los estados de
hipo o hiperglucemia. Por lo tanto, mientras haya niveles de glucosa circulantes se metaboliza. Los glut-1 son los
que tienen mayor velocidad máxima, que es el doble de los glut-4 que son los inducibles por insulina. Así
habiendo glucosa va a entrar la mayor cantidad posible.
El aporte de glucosa al SN está siempre asegurado, es constante, es independiente de las fluctuaciones de las
concentraciones de glucosa en la sangre.

- Hay un transportador importante que es el transportador de ácidos mono y dicarboxílicos pequeños (lactato,
piruvato, acetoacetato, acetona, hidroxibutarato). Son nutrientes en condiciones peculiares, el lactato y
piruvato, están presentes en la lecha materna durante el periodo de lactancia. La leche materna además de aagg
tienen estos ácidos monocarboxílicos como aporte metabólico para el SN. El rendimiento es menor pero son
necesarios. Los cuerpos cetónicos, se forman en el ayuno, cuando el nutriente mayoritario es aagg y hay poca
cantidad de glucosa; en esas condiciones se activa la retrooxidación y esto da lugar a cuerpos cetónicos. Entran
como intermediarios de este transportador. Esto un veneno para el SN porque produce cetosis (entrada de
cuerpos cetónicos que no son verdaderos sustratos metabólicos del SN). La solución a esto es la glucosa.

- También por transporte pasivo, hay un único transportador de aa hidrofóbicos. Este transxtador es poco
selectivo, tiene una única puerta de entrada (transxta leucina, valina, isoleucina, fenilalanina, triptófano, torxina,
histidina, metionina) lo que supone un gran aporte de aa que no son precursores de nt, pero también tranxta
análogos de ellos. Por ejemplo: L-dopa. La L-dopa entra al líquido cefalorraquídeo, y así al SN, gracias a este
transxtador. Es puerta de entrada de varias moléculas. Si una de ellas aumenta su concentración, esto provoca
que las otras no puedan hacerlo. A esto se llama competencia, ya que compiten por entrar. En los tratamientos
del Parkinson, la L-dopa entra en grandes concentraciones.
 La fenilcetonuria es una enfermedad causada por deficiencia en el metabolismo de la fenilalanina y se acumula
un derivado que utiliza este transportador para entrar. Si se acumula compite con los aa esenciales que hemos
nombrado, y entonces no pueden entrar, así se produce los efectos de la fenilcetonuria: retraso mental. Su base
está en el transportador, este mismo lo emplea la L-dopa. El efecto secundario es la competición y, por tanto, un
grupo de aa esenciales ven dificultada la entrada debido a otros aa.
Cualquier de estas puertas de entradas pueden serlo también para fármacos. Teniendo en cuenta que pueden
competir con sus tratamientos.

- La mayoría de aa voluminosos que no son precursores de NT, van a utilizar una única puerta, pero además hay
un transportador de aa pequeños (alanina, glicina, GABA). Por ejemplo: el simporte de glicina. Este aa es
extruido por la c endotelial, de la bhe – del líquido cefalorraquídeo por transxtadores. Estas c endoteliales, que
tienen un papel importante en la homoestasis del líquido, tienen transportadores en la cara antiluminal para
este pequeño aa. Es sacado del líquido cefalorraquídeo. Estos aa son sintetizados por el SN, es así, porque tiene
actividad neurotransmisora. Lo hacen mediante un sistema de simporte. El proceso favorable está mediado por
sodio (es muy elevado en el líquido cefalorraquídeo) y saca del líquido a los aa. Es una parte importante del
papel de la bhe, ya que es un mecanismo de recuperación de NT, de retirada de estos. Mecanismos similares hay
en los terminales sinápticos.

- Otro componente imxtante de la bhe, es la bomba Na-K, un transxtador de ATP que está en la cara antiluminal.
En el endotelio vascular nos encontramos esta bomba, que bombea sodio hacia el líquido cefalorraquídeo y
quita potasio del líquido cefalorraquídeo, lo hace consumiendo ATP. A estos mecanismos, en los cuales el
potasio es extruido del líquido, los denominamos taponamiento especial. El líquido tiene unos niveles de potasio
más bajos que otros sistemas, entre dos y tres milimolar, muy bajo. Mientras que el sodio y el cloruro son los
más elevados, el sodio por encima de 50 y cloruro por encima de 80. Las bombas sodio-potasio de la c endotelial,
de los astrocitos y de la neurona consumen aprox el 30% de ATP que genera el SN.

Es importante en el líquido cefalorraquídeo que el sodio (del orden

de 154 mM) esté elevado y el potasio esté muy bajo (mucho más
bajo que el que lleva el plasma sanguíneo, del orden de 2 a 4 mM).
Que el potasio esté bajo es esencial en el potencial de reposo
(cuando no hay excitación) y el único responsable de
desencadenar el potencial de acción es el Na+. Cuando el potasio
se elevan en el líquido cefalorraquídeo el potencial de reposo se
eleva y se hace menos negativo, y lo que ocurre es que se llega al
umbral y se produce uno o múltiples potenciales de acción
(tetanias, convulsiones). Los procesos donde no se controla la
elevación del potencial de acción tienen su origen en la
modificación de la concentración de líquido cefalorraquídeo. Tanto
es así que esto forma parte de un taponamiento especial (incluye a
elementos de los astrocitos y de la neurona) que involucra a varios
mecanismos que controla la extrusión del potasio de líquido
cefalorraquídeo que tienen el fin de mantener los niveles de
potasio bajo el orden de 2-4mM y de esa manera mantener el
potencial de reposo en condiciones normales -70/-75 mV.

- La bhe también tiene actividad enzimática que participa entre lo que pasa y lo que no, es decir, en matener la
homoestasis del LCR. Tienen especialmente elevada la expresión de algunas proteínas como la
monoaminooxidasa y la carboaminooxidasa. Su principal diana son las catecodolaminas, que son NT. Estos NT
son extraídos del LCR, porque son sustratos de estas dos enzimas. Donde entra el NT en la c endotelial se
convierte en un precursor de aa sin actividad precursora.
 Las c endoteliales son ricas en un grupo de enzimas de mb que son mono y diooxidasas, se utilizan en una
pequeña cadena de transmisor de electrones. Participan en cadenas de la mb plasmática del hígado y en el
endotelio del SN. Los senobióticos no entran bien en el SN.

- La resistencia a la quimioterapia es responsable de otras bombas, como las de un grupo de proteínas que se
llaman glicoproteínas P. Son ATPasas que hidrolizando ATP hacen resistencia al antibiótico y lo sacan fuera, ya
que son bombas que se dedican a eliminar moléculas extrañas. Son proteínas transmb que suponen una parte
de la resistencia. Están enriquecidas aquí. Y son capaces de extraer fármacos, antibióticos y moléculas de gran
PM. La farmacología tiene que vencer esta barrera.

*cuando una sustancia entra en el cuerpo, el organismo lo destoxifica

2.1. Barrera sangre-líquido cefalorraquídeo

Localización y composición del LCR. Síntesis y drenaje. Intercambio
de nutrientes.

Esta es la parte donde se sintetiza y se drena el LCR; forma parte de la bhe.

Son los plexos coroideos y coincide con las zonas donde se produce el
principio de vascularización del SN y con la glándula pineal. Los plexos en
esta zona, si hacemos un corte vemos *imagen de la diapo: tenemos tres
mb, la vascularización es cerrada. En blanco está el SN y en gris el LCR. Las
células romboideas, son las del endotelio vascular y por fuera hay un
epitelio que se llaman c ependimales.

La vascularización de los plexos es igual que en otros sitios, menos en la

parte de la bhe. Es decir, está cerrada, entre la luz y el endotelio, hay un
hueco formado por c ependimales que como tienen uniones estrechas
nada las atraviesa, lo que pase lo hace a través de la propia c. En todo el SN, menos en los plexos y la en la zona
glandular, hay c ependimales, en el resto hay el endotelio vascular que son c epiteliales.

Las c están unidas mediante uniones estrechas. ¿Qué peculiaridades tiene el epitelio? Es muy secretor activamente,
es capaz de liberar entre 0.4 y 0.5 ml de líquido y de renovarlo entre 4-5 veces.

*diapo de la célula coroidea con canales: el LCR estaría en la parte derecha de la imagen y en la parte izquierda se
situaría la luz del epitelio. El epitelio, por la zona de la luz, se encuentra abierto lo que significa que a través de ellas,
de las fenestraciones y de los sitios sin uniones se intercambia la composición del plasma con esta de líquidos. La
barrera la constituye el epitelio de las células ependimales, pues estas c tienen uniones cerradas, estrechas. De
manera que el plasma que está en la luz del capilar, y también entre las c endoteliales y el epitelio, solo va a pasar al
LCR a través de ellas; además, lo va a hacer de manera selectiva a través de transportadores.
Etapas del trabajo del intercambio en el epitelio: fundamental es la parte que aporta más Na y Cl al SN, sin embargo,
potasio no. Pero es la parte que drena. El sodio siempre está asociado a Cl, de modo, que forman cristales y van
rodeados de agua, y siempre que hacen algo están sulfatados de agua  por eso se drena.

En el epitelio hay un intercambio muy acelerado de CO2, hay una alta

actividad metabólica aerobia oxidativa, que tiene como producto final CO2 y
agua. La principal característica es que si hay mucho CO2 hay que eliminarlo,
y lo hace gracias a una actividad de anhidrasa carbónica muy elevada. La
anhidrasa cabrónica con CO2 y agua produce bicarbonato que, en la parte
basal, a través de un antiporte de cloruro y bicarbonato permite sacar CO2
en forma de bicarbonato hacia la sangre y retirar, además, cloruro de la
sangre. Está aportando a la sangre un tampón.

Los dos elementos iónicos que más abundan en el LCR son el Na y Cl

provenientes del plasma sanguíneo. En la capa apical a través de la bomba de
Na-K y otros transportadores se envía sodio y cloruro hacia el LCR,
consiguiendo también mantener el potasio muy bajo.

En fenómenos de pinocitosis y endocitosis, la mayor parte de proteínas entran al LCR por estas c ependimales;
proteínas como: ascórbico y retinoico, también colina, retinol; todos llegan a través de la luz por mecanismos de
endocitosis. También entran a través del plasma sanguíneo las vitaminas A y D, piridoxamina, vitaminas B-6 y B-12,
esenciales en el SN van a ser transxtadas por pinocitosis.

Como resumen la fx de la bhe y del LCR es: impedir el paso de xenobióticos, drenaje del LCR, mantenimiento de la
homoestasis (elevado Na y Cl, bajo K), retirada de NT, principio de Arquímedes (el LCR no está presente en todos los
SN, en el que está presente ha permitido que se reduzca el peso aparente del SN y permite que disminuya la presión
y aumente la capacidad de hacerse mayor, además, amortiguación de golpes).

2. Metabolismo intermediario.
2.1. Fuentes de energía
El SNC supone como mucho el 2% total de nuestro peso, pero consume el 20% del
oxígeno que somos capaces de incorporar. Hace mayoritariamente una acción
eléctrica. Es altamente oxidativa. Es un órgano donde la tasa de respiración es muy
alta. Esto nos dice que oxida los sustratos metabólicos hasta su parte final. No hay
etapas intermedias, los sustratos que tiene los lleva al ciclo de Krebs y obtiene lo que
quiere en forma de ATP. De ese ATP, la mitad, lo utiliza la bomba de Na-K; el resto, lo
utiliza para formar su propia materia (sus elementos) y para el transxte axonal. Las
bombas son imxtantes para volver a las etapas estacionarias de desequilibrio en
reposo y para ello consume la mitad del ATP. ¿De dónde viene esta energía para estos
procesos? Las fuentes metabólicas son:

- La glucosa, que viene del torrente sanguíneo, de la degradación de glucógeno, del

proceso de la glucogénesis. Esta glucosa entra mediante transxtadores. Los
gránulos de glucógeno son el principal reservorio de glucosa en animales. El
glucógeno interno de los astrocitos no duraría ni cinco minutos. Hay que tener en
cuenta que las neuronas, de toda la glucosa que entra por el LCR, la mayor parte se
lo llevan ellas. La dependencia de la glucosa, viene dado por la ingesta, sea por
gluconeogénesis y glucogenólisis.
- Los aagg. No hay reservorio de aagg en el SN. La betaoxidación no tiene
lugar en las c del SN. Tiene lugar la biosíntesis. Pero no son viables. En el
adipocito del hígado tiene lugar la síntesis de los aagg generando cuerpos
cetónicos que luego serían transportados al SN mediante las entradas de
lactato y piruvato, mientras haya posibilidad de oxidar. El
betahidrocarburato entra como acetoacetato para dar acetoacetilcoA que,
a su vez, darán dos acetil coA. No se puede vivir de los cuerpos cetónicos.
El acetoacetato debe quitar el coA al succil coA, que ya están en el ciclo de
Krebs, si quitamos el coA, tendremos el mismo número menos uno. Así
cuando no hay coA libre para meter, no hay ciclo de Krebs, muriendo la
mitocondria (acetosis, apoptosis). Debido al bloqueo de coA. Así pues, los
cuerpos cetónicos son un sustrato metabólico alternativo durante un
tiempo muy pequeño y que tiene que estar ayudado de la glucosa.

- La entrada de aa es selectivo y por el ciclo de Krebs, o son cuerpos cetónicos con algo de glucosa, o no se se
usan porque hay aa que son NT. Las neuronas no los utilizan como sustratos metabólicos. Si determinados aa
son usados como NT esto lo que quiere decir es que hay un ciclo interno que los utiliza. Así pues las neuronas
dependiendo de sus cantidades usarán con ellos lo que sea.

2.2. Control de la glucogenolisis y glucólisis

El balance energético de glucolisis, ciclo de Krebs y fosforilación oxidativo en las neuronas no es igual al del resto de
organismos. Tiene que mantener la homeostasis iónica. Las bombas de sodio y potasio consumen aproximadamente
el 40% del ATP del SN. En transporte axonal consume 20-30%. Y el resto para la vida.

Mantener homeostasis y transporte de orgánulos subcelulares y vesículas consume aprox. el 70% de la energía. Estas
dos cosas tienen que ver con las peculiaridades de las neuronas.

La desviación de GABA

GABA es un NT que viene de la glutamina. Hay dos NT que son los más
abundantes del SNC, uno es el glutamato que es excitador y GABA que es
inhibidor, sus análogos en SNP son acetilcolina y glicina. Las neuronas
recapturan el NT, pero si tienen que hacer síntesis nueva de este NT lo hacen
ellas mismas en la terminal sináptica; esto significa que necesitan un
continuo aporte de NT, fundamentalmente de glutamato y GABA.

El glutamato y GABA provienen partir de un intermediario del ciclo de Krebs

que es el alfa-cetoglutarato. Se sacan intermediarios del ciclo. Las terminales
sinápticas son abundantes en vesículas de secreción y mitocondrias, que
además se recambian mucho.

Aproximadamente el 20% de la materia que viene en forma de glucosa va a

la desviación del GABA, esto ya no se oxida sino que se utiliza para
convertirlo en otro intermediario que van a ser NT. El alfa cetoglutarato en
glutamato y descarboxilándolo da lugar a GABA, y las células que utilicen
GABA lo sintetizan por esta vía.

La síntesis de GABA está regulada, no es permanente. La glutamato

decarboxilasa es una enzima regulada por fosforilación y tiene regulación
alostérica, y lo marcan los niveles de recapturación de GABA.

GABA ejerce su acción en hendidura sináptica y parte es recuperado por los

astrocitos y esa recapturación del GABA por parte de los astrocitos sigue una
vía paralela en la cual GABA es transformado en succinato semialdehído que
se transforman en alfa cetoglutarato, luego éste en glutamato, y el glutamato de nuevo en glutamina. La glutamina
es secretada por el líquido cefalorraquídeo y recapturada por la neurona. Esa glutamina se desamina por la
glutaminasa para dar lugar a glutamato. Si esa neurona utiliza como NT glutamato de ahí lo saca, si utiliza GABA
sigue la vía, lo descarboxila y tiene GABA.

La mayor parte de neuronas de SNC van a desviar parte de los intermediarios metabólicos de ciclos d Krebs ya sea
para la síntesis de glutamato, o de GABA y supone el 20% de la materia que se incorpora en forma de glucosa. Parte
de la terminal sináptica puede recapturar GABA sin necesidad de ayuda. Como toda ruta metabólica el flujo
metabólico lo marca la variación de energía libre en el proceso; la etapa que tiene mayor salto de energía libre es la
transformación de glutamato en glutamina y está al final. La desviación del GABA hace que el balance sea diferente.
En cada vuelta del ciclo de Krebs se obtienen 3 ATP y 1 GTP. En neuronas ese balance es dos moléculas de ATP y 1
GTP. Es un 25% menos.

¿Cómo se equilibra esto, es decir, como se sigue teniendo niveles de ATP suficientes para que pase esa disipación
por desviaciones del GABA? Lo hacen gastado más glucosa, incorporando más. Esto explica que teniendo tan poco
peso en el organismo el SN consume más glucosa que ningún otro y además es dependiente de glucosa ya que,
además, no se lo cede a nadie.