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RESEÑAS
Mecanismos y funciones de la remodelación
de la envoltura nuclear
Rosemarie Ungricht y Ulrike Kutay
Resumen | Como borde del compartimento, la envoltura nuclear (NE) debe servir tanto como capa de membrana
protectora para el genoma como interfaz de comunicación versátil entre el núcleo y el citoplasma. A pesar de su
importante papel estructural en la protección del genoma, la NE es un límite dinámico y altamente adaptable que
cambia de composición durante la diferenciación, se deforma en respuesta a desafíos mecánicos, puede repararse
al romperse e incluso se desarma y reforma rápidamente durante la mitosis abierta. La remodelación de la NE está
implicada fundamentalmente en el crecimiento, la división y la diferenciación celular, y si se altera puede provocar
enfermedades devastadoras como las distrofias musculares o el envejecimiento prematuro.

Ribonucleoproteína
complejos
(complejos RNP). Grande
complejos compuestos de
ARN y proteínas, que son
involucrado en una amplia gama de
El límite del núcleo celular está formado por un dominio especializado
del retículo endoplásmico (ER), la envoltura nuclear (NE), una lámina de
doble membrana que comprende dos bicapas lipídicas estrechamente
yuxtapuestas, que se denominan membrana nuclear interna (INM). ) y
la membrana nuclear externa (ONM)(HIGO. 1a). El INM y el ONM se
y están incrustados permanentemente en el INM, mientras
que la cola lipídica de las láminas tipo A (codificadas por
LMNA) se escinde en el curso de su biogénesis. La lámina
nuclear proporciona una plataforma de unión para los
dominios de heterocromatina, los llamados dominios

procesos celulares como la

traducción, el procesamiento de ARN
y la función de los telómeros.
Instituto de Bioquímica, ETH
Zurich, Otto-Stern-Weg 3, 8093
fusionan en numerosos sitios, generando así poros de membrana para
el intercambio nucleocitoplasmático. Estos poros están llenos de
complejos de poros nucleares (NPC), que constituyen las principales
puertas de entrada para el transporte bidireccional selectivo de
macromoléculas y la difusión de sustancias pequeñas. Los grandes
complejos de proteínas compuestos por nucleoporinas (NUP) sirven
como bloques de construcción para el marco NPC en forma de anillo y
unido a la membrana.1 (HIGO. 1a, recuadro). La funcionalidad de los NPC
como barrera de difusión y como canales de transporte depende de
una clase especial de NUP que poseen dominios no estructurados ricos
en repeticiones Phe-Gly (los llamados FG-NUP). Estos NUP
proporcionan sitios de unión para transportar receptores de
transporte nuclear y definen el límite de difusión de NPC.2. Sin
embargo, la comunicación nucleocitoplasmática no se limita al
intercambio de material. Los complejos Linker of the nucleoskeleton
and cytoskeleton (LINC) acoplan la NE a las estructuras del
citoesqueleto y permiten la transmisión de fuerzas a través del límite
nuclear3. Los complejos LINC están construidos por las proteínas que
contienen el dominio Sad1/UNC84 (SUN) en el INM que interactúan con
las proteínas repetidas de espectrina de la envoltura nuclear
localizadas en el ONM (conocidas como nesprinas) y, por lo tanto,
forman puentes a través del NE4 (HIGO. 1a).
En las células de metazoos y algunos otros eucariotas, la
asociados a la lámina (LAD).9–11 (HIGO. 1a),y participa en la
organización del genoma y la regulación de la expresión
génica. También contribuye a la resiliencia mecánica del
núcleo y cumple funciones importantes en el desarrollo y la
diferenciación. En general, la EN está interconectada con
elementos del citoesqueleto en sus caras nuclear y
citoplasmática, estableciendo así una red entretejida de
membrana, proteína y cromatina.
Aunque todos los elementos estructurales principales de la NE
interactúan estrechamente, la red de proteínas es plástica y puede
remodelarse dinámicamente, lo cual es importante para varios
procesos fisiológicos. Primero, el NE necesita incorporar nuevos
componentes para satisfacer las demandas del crecimiento celular y
reemplazar las piezas defectuosas en respuesta al mal funcionamiento
y al estrés. En segundo lugar, el NE se adapta a los desafíos mecánicos
y cambia su organización y forma con la carga de fuerza. Tercero, la
remodelación dinámica de la NE es crucial para la división celular.
Durante la mitosis abierta en eucariotas superiores, la NE incluso se
desarma por completo y luego se reforma. En cuarto lugar, estudios
recientes han revelado una flexibilidad inesperada de la NE, lo que
permite la exportación de grandes complejos de proteínas, como
partículas de virus y grandes
complejos de ribonucleoproteína (complejos RNP) por un vesicu-
proceso de transporte lar a través de la doble membrana NE12,13.
Finalmente, los cambios dinámicos en la composición y arquitectura

Zurich, Suiza. función de la NE como barrera física está respaldada por la del NE acompañan a la diferenciación celular. En esta Revisión,

Correspondencia al Reino Unido lámina nuclear.5–7. La malla laminar está formada por polímeros resumimos la investigación reciente sobre estos múltiples aspectos de
ulrike.kutay@bc.biol.ethz.ch de proteínas de filamentos intermedios, las láminas tipo A o tipo la remodelación NE y discutimos ejemplos seleccionados con más

doi:10.1038/nrm.2016.153 Publicado
B8y proteínas del INM. Las láminas de tipo B están farnesiladas en detalle. Nos centramos en las células de mamíferos y describimos los
en línea el 25 de enero de 2017 sus extremos carboxi-terminales. vínculos entre la disfunción NE y las enfermedades humanas.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | BIOLOGÍA CELULAR MOLECULAR PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 1

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REVISIONES

a microtúbulo

actina
Intermedio
filamento
dineína
Exportar

plectina
Nesprin 3 Nesprin 1/2

LEM
Urgencias

PNJ
Torsin LINC
DOM1/2 Emerín
LULL1
Importar
BAF andamio PNJ complejo Y
VUELTA1 tipo B
Un tipo laminas
LBR laminas

EN M
MUCHACHO

HP1
SNP

EN M
complejo del anillo interior

B Síntesis C
ARN Naciente Modelo I: Modelo III:
polipéptido Transporte activo Se produce fusión de membranas La maduración del núcleo NPC ocurre
a través del PNJ antes de la asamblea NPC antes de la fusión de la membrana.
Ribosoma
importar
Difusión

Retencion
Modelo II:
RAN•GTP El montaje previo al NPC es
seguido de membrana
NUP
fusión y maduración de NPC

Figura 1 |Arquitectura de envolvente nuclear e integración de nuevos componentes. a| La envoltura nuclear (NE) consta de la membrana nuclear interna (INM) y la membrana nuclear externa (ONM), que forman una lámina de membrana

especializada del retículo endoplásmico (RE) que se une a la cromatina (azul oscuro). En el lado nuclear, una red de láminas nucleares (rosa) y proteínas integrales de membrana brinda soporte mecánico a la NE y contribuye a la organización de la

cromatina al anclar los llamados dominios asociados a láminas (LAD). El receptor de lamina B (LBR), por ejemplo, une la heterocromatina a la NE uniéndose a histonas modificadas y proteína heterocromatina 1 (HP1). LAP2, emerina, proteínas de

dominio MAN1 (LEM) se asocian con láminas nucleares y el factor de barrera a la autointegración (BAF) asociado a la cromatina. El núcleo está conectado al citoesqueleto por el enlazador de complejos de nucleoesqueleto y citoesqueleto (LINC) que se

extienden por el NE. Los trímeros de proteínas que contienen el dominio Sad1/UNC84 (SUN) de SUN1 o SUN2 (expresados en la mayoría de las células) se unen a las colas de las nesprinas en el espacio perinuclear (SNP). En el citoplasma, las

nesprinas interactúan con actina, filamentos intermedios (vía plectina) y microtúbulos (vía motores moleculares). Los complejos de poros nucleares (NPC) permiten la importación y exportación selectiva de macromoléculas mediada por receptores y

la difusión de metabolitos e iones entre el núcleo y el citoplasma. Estos grandes canales proteicos están construidos por múltiplos de aproximadamente 30 nucleoporinas diferentes (NUP) que están organizadas en un conjunto macromolecular de

simetría rotacional de ocho veces. El andamio NPC (ver recuadro; Los trímeros de proteínas que contienen el dominio Sad1/UNC84 (SUN) de SUN1 o SUN2 (expresados en la mayoría de las células) se unen a las colas de las nesprinas en el espacio

perinuclear (SNP). En el citoplasma, las nesprinas interactúan con actina, filamentos intermedios (vía plectina) y microtúbulos (vía motores moleculares). Los complejos de poros nucleares (NPC) permiten la importación y exportación selectiva de

macromoléculas mediada por receptores y la difusión de metabolitos e iones entre el núcleo y el citoplasma. Estos grandes canales proteicos están construidos por múltiplos de aproximadamente 30 nucleoporinas diferentes (NUP) que están

organizadas en un conjunto macromolecular de simetría rotacional de ocho veces. El andamio NPC (ver recuadro; Los trímeros de proteínas que contienen el dominio Sad1/UNC84 (SUN) de SUN1 o SUN2 (expresados en la mayoría de las células) se

unen a las colas de las nesprinas en el espacio perinuclear (SNP). En el citoplasma, las nesprinas interactúan con actina, filamentos intermedios (vía plectina) y microtúbulos (vía motores moleculares). Los complejos de poros nucleares (NPC) permiten

la importación y exportación selectiva de macromoléculas mediada por receptores y la difusión de metabolitos e iones entre el núcleo y el citoplasma. Estos grandes canales proteicos están construidos por múltiplos de aproximadamente 30

nucleoporinas diferentes (NUP) que están organizadas en un conjunto macromolecular de simetría rotacional de ocho veces. El andamio NPC (ver recuadro; Las nesprinas interactúan con la actina, los filamentos intermedios (a través de la plectina) y

los microtúbulos (a través de motores moleculares). Los complejos de poros nucleares (NPC) permiten la importación y exportación selectiva de macromoléculas mediada por receptores y la difusión de metabolitos e iones entre el núcleo y el

citoplasma. Estos grandes canales proteicos están construidos por múltiplos de aproximadamente 30 nucleoporinas diferentes (NUP) que están organizadas en un conjunto macromolecular de simetría rotacional de ocho veces. El andamio NPC (ver

recuadro; Las nesprinas interactúan con la actina, los filamentos intermedios (a través de la plectina) y los microtúbulos (a través de motores moleculares). Los complejos de poros nucleares (NPC) permiten la importación y exportación selectiva de

macromoléculas mediada por receptores y la difusión de metabolitos e iones entre el núcleo y el citoplasma. Estos grandes canales proteicos están construidos por múltiplos de aproximadamente 30 nucleoporinas diferentes (NUP) que están

organizadas en un conjunto macromolecular de simetría rotacional de ocho veces. El andamio NPC (ver recuadro; Estos grandes canales proteicos están construidos por múltiplos de aproximadamente 30 nucleoporinas diferentes (NUP) que están

organizadas en un conjunto macromolecular de simetría rotacional de ocho veces. El andamio NPC (ver recuadro; Estos grandes canales proteicos están construidos por múltiplos de aproximadamente 30 nucleoporinas diferentes (NUP) que están

organizadas en un conjunto macromolecular de simetría rotacional de ocho veces. El andamio NPC (ver recuadro;Banco de datos de microscopía electrónica (EMDB) EMD-3103 (ÁRBITRO. 210)) está formado por ocho radios, cada uno de los cuales

consta de cuatro complejos Y (subcomplejo NUP107–NUP160, dos protómeros de color amarillo) y cuatro subcomplejos de anillos internos (subcomplejo NUP53–NUP93, verde). Las AAA-ATPasas de la familia de las torsinas y sus cofactores proteína 1

asociada a la lámina (LAP1) o LAP1 similar al dominio lumenal (LULL1) forman complejos proteicos en el SNP y la luz del RE, respectivamente, y pueden apoyar los eventos de remodelación de NE.B | Las proteínas de membrana destinadas a INM

recién sintetizadas se insertan en la red ER-ONM, en la que se distribuyen por difusión. El paso a través del NPC al INM solo es posible para las proteínas transmembrana que tienen dominios extraluminales menores de aproximadamente 60 kDa. La

acumulación de proteínas en el INM está impulsada por su retención en la cromatina o la malla laminar. Las proteínas periféricas asociadas a INM y las nucleoporinas solubles alcanzan el interior nuclear por importación mediada por receptor que

depende de importinas y RAN nuclear·GTP. C | El ensamblaje de nuevos NPC en el NE puede ocurrir en un poro de membrana estabilizado que se forma después de la fusión INM-ONM (modelo I), o puede iniciarse por la formación de pre-NPC

inmaduros debajo del INM (modelo II). Posteriormente, estos pre-NPC se incrustarían en el NE y desencadenarían la fusión INM-ONM para completar la maduración desde el lado citoplasmático. Alternativamente, los pre-NPC podrían madurar aún más antes de que se provoqu

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espacio perinuclear
El lumen encerrado por las
membranas nucleares interna y
externa que se continúa con el
lumen del
retículo endoplásmico.
hélice anfipática
Una hélice α que contiene cadenas
laterales de aminoácidos
hidrófobos y polares en su
caras opuestas.
autofagia
basado en lisosomas
ruta de degradación para la
destrucción y reciclaje del
material celular.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | BIOLOGÍA CELULAR MOLECULAR
Mantenimiento de la homeostasis NE
Durante la interfase en las células en proliferación, el volumen
nuclear se duplica aproximadamente y el área superficial del NE
aumenta a un ritmo constante.14,15. Al mismo tiempo, se
sintetizan nuevos NPC y otros constituyentes de NE y se
incorporan a la membrana nuclear en expansión. Los
componentes NE también se degradan debido a su vida útil
intrínsecamente limitada oa que se dañan. En conjunto, la
homeostasis del NE se mantiene mediante la incorporación y
eliminación equilibradas de material.
Integración de nuevos componentes NE.La mayoría de las
proteínas integrales de membrana destinadas a INM recién
sintetizadas se insertan de manera cotraduccional en la red de ER
y se distribuyen a ONM e INM por difusión. Su acumulación en el
INM está impulsada por la retención en la cromatina y/o la lámina
nuclear.16–19(HIGO. 1b). En particular, en las uniones entre el ONM y
el INM, los NPC constituyen una barrera que restringe la difusión
libre e impide el paso de proteínas de membrana con dominios
extraluminales mayores de aproximadamente 60 kDa al INM.16,17.
Esta restricción de tamaño basada en NPC dicta qué proteínas
pueden alcanzar el INM. Por lo tanto, el INM puede, en principio,
ser 'muestreado' por proteínas de membrana ER que cumplan
con el criterio de tamaño basado en NPC.dieciséis. Sin embargo, solo
las proteínas que se unen de manera eficiente a los componentes
nucleares se enriquecerán en el interior nuclear. De acuerdo con
un proceso basado en la difusión y la retención, la dirección de
las proteínas al INM no depende del transporte activo guiado por
una señal de clasificación de consenso.18,19. Sin embargo, tanto en
células de levadura como de mamíferos, algunas proteínas INM
excepcionales involucradas en el ensamblaje de NPC poseen
fuertes señales de localización nuclear que confieren localización
INM, probablemente junto con receptores de transporte nuclear.
20–24.
La biosíntesis de nuevos NPC dentro del NE intacto
requiere el ensamblaje de enormes complejos de proteínas
en los sitios donde el INM y el ONM se fusionan. Esto plantea
el intrigante problema de cómo se coordinan la fusión de
membranas y la formación de NPC para limitar o evitar una
pérdida asociada de integridad nuclear. Se han propuesto
varios modelos para explicar el mecanismo dede novo
Asamblea NPC durante la interfase (HIGO. 1c). Según un
escenario posible, la formación de pre-NPC inmaduros
debajo del INM es un paso inicial, seguido de su inserción en
la fusión NE, INM-ONM y una mayor maduración. De hecho,
los estudios en la levadura en ciernes revelaron que las
estructuras grandes (potencialmente intermediarios de
ensamblaje de NPC) se acumulan en las células que albergan
defectos en la fluidez de la membrana o carecen de NUP
específicos como Nup116 o Nup170 y su parálogo Nup157.(
REFS 25–28). Estos grandes conjuntos estaban asociados con
protuberancias del INM en el
espacio perinuclear en ausencia de fusión INM-ONM y contenía
NUP de cesta y andamio de NPC. Esto apoya la idea de que
un gran bloque de construcción NPC se inserta en el NE
desde el interior nuclear. También se han descrito
recientemente evaginaciones de INM que contienen NUP
similares en células de mamíferos29. Alternativamente, sin
embargo, la fusión de membranas también podría ser un
evento inicial seguido de la estabilización y expansión de
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REVISIONES
el poro de la membrana sincronizado con el posterior montaje de
NPC en el poro de la membrana. Para ambos modelos, el
mecanismo que impulsa la fusión de membranas sigue siendo un
enigma.
Aunque el proceso de ensamblaje de NPC está mal definido,
se han obtenido algunas ideas sobre el orden de los eventos a
partir de estudios de microscopía en células de mamíferos. El
reclutamiento de la proteína de la membrana del poro de 121
kDa (POM121) en el INM es un paso inicial importante de la
biogénesis de la NPC en la interfase que precede a la
incorporación del subcomplejo de andamiaje NUP107–NUP160.
. POM121 marca los sitios de yuxtaposición ONM−INM y se
15,22,24,30
ha sugerido que coopere con el componente del complejo LINC
SUN1 en los primeros pasos de la biogénesis de NPC,
potencialmente fusión de membranas30. La orientación del
subcomplejo NUP107–NUP160 a la cara orientada a INM del sitio
de ensamblaje de NPC depende de NUP153, que se entrega al
núcleo como una proteína soluble por la transportina del
receptor de importación. Después de su liberación de la
transportina, NUP153 se asocia con el INM a través de un
terminal aminohélice anfipática y dirige el subcomplejo NUP107–
NUP160 a los sitios de formación de NPC31. Otro paso esencial en
el montaje de NPC es la incorporación del complejo del anillo
interior (HIGO. 1a, recuadro), que depende de sus constituyentes
NUP53 y NUP155 y presumiblemente es asistido por la proteína 1
del ciclo de división nuclear (NDC1) y POM121 de las NUP
transmembrana (REFS 28,32); sin embargo, este es el aspecto menos
entendido del proceso de ensamblaje.
La formación de NPC durante la interfase requiere la deformación
de la membrana NE en preparación para la fusión de la membrana, así
como la estabilización del poro de la membrana después de la fusión.
La hélice anfipática de NUP153 se une preferentemente a membranas
muy curvadas.31. Esta preferencia puede usarse simplemente para
enriquecer la proteína en los sitios de deformación de la membrana,
pero también podría desempeñar un papel más activo al estabilizar los
sitios ya deformados o al doblar la membrana en el sitio de ensamblaje
de NPC prospectivo. Las proteínas Nup60 y Nup1 relacionadas con
NUP153 de levadura también contienen hélices anfipáticas que tienen
capacidades tanto de unión como de flexión de la membrana.33. De
manera similar, otros NUP como NUP133 (un componente del
complejo Y;HIGO. 1a, recuadro) o NUP53 (un NUP de andamiaje central)
poseen hélices anfipáticas que tienen actividad de deformación o
detección de la curvatura de la membrana24,34,35. En conjunto, estos
datos resaltan la importancia de la detección de la curvatura de la
membrana y los motivos de deformación de la membrana de los NUP
de andamiaje para el ensamblaje de NPC, una función que se ve
respaldada por la asociación transitoria de proteínas que dan forma a
ER con sitios de ensamblaje de NPC.36–38.
Degradación y control de calidad de componentes NE. La
funcionalidad de los orgánulos depende de equilibrar la síntesis
de nuevos componentes con la eliminación de las partes
dañadas. En los últimos años, se identificaron varias vías de
control de calidad que aseguran: primero, la homeostasis del
proteoma NE mediante la eliminación de proteínas de membrana
en el INM; en segundo lugar, la función de barrera NE mediante
la vigilancia de intermedios de ensamblaje de NPC defectuosos
(para más detalles, consulteCAJA 1); y tercero, funcionalidad NE por
limpieza selectiva de partes dañadas porautofagia.
PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 3
REVISIONES

Como la NE es continua con la ER, generalmente se piensa vía, se demostró que actúa en el INM39,40. Una
que las proteínas INM están sujetas a la vigilancia de las vías de segunda vía implica el INM-localizadoDedo anular
control de calidad de las proteínas ER. El primer respaldo para proteínas aminoácido sensor-independiente proteína 1 (Asi1) y
esta hipótesis provino de estudios en levaduras en ciernes, en las Asi3, que junto con Asi2 forman el llamado complejo Asi41–43. Los
que un grupo de la ubiquitina ligasa E3 Doa10 (codificada por sustratos endógenos unidos a la membrana del complejo Asi
SSM4), que es un componente clave de la identificados hasta ahora comprenden exclusivamente proteínas
degradación asociada al retículo endoplásmico(ERAD) de membrana del RE que son lo suficientemente pequeñas como
para atravesar NPC. Por lo tanto, el complejo Asi puede contribuir
al mantenimiento de la "identidad" de INM al eliminar las
Caja 1 |Vigilancia del ensamblaje del complejo de poros nucleares proteínas ER mal dirigidas del INM en la levadura.41. Por el
contrario, el conocimiento molecular del control de calidad de NE
El ensamblaje de complejos de proteínas muy grandes, como los complejos de poros nucleares (NPC),
en metazoos es escaso. No hay homólogos informados de los
podría no ser perfecto y, si es defectuoso, podría poner en peligro la funcionalidad del borde nuclear.
Para eliminar los intermedios de ensamblaje de NPC defectuosos y estancados, las células emplean un miembros del complejo Asi fuera de los hongos, y una
mecanismo de vigilancia que involucra a la proteína Heh2 de la membrana nuclear interna (INM), que participación de los componentes convencionales de ERAD, como
dirige los componentes del complejo de clasificación endosomal requerido para la maquinaria de el ortólogo humano de Doa10, la proteína de dedo de tipo CH
transporte-III (ESCRT-III) y la ATPasa AAA. Vps4 a intermedios de ensamblaje de NPC abortados, un anular asociada a la membrana 6 (MARCH6; también conocida
proceso que se descubrió en levadura186. Se sabe que ESCRT-III y Vps4 cooperan en la conducción de como TEB4)44, en la vigilancia de la proteína NE está a la espera
varios eventos de remodelación y reparación de membranas187. Para algunos de estos procesos, se han de confirmación experimental. En particular, el
visualizado espirales concéntricas basadas en ESCRT-III en los cuellos de las constricciones de la
Proteínas de caja F La proteína 1A (FBXW1A) y FBXW11 que
membrana, lo que ha guiado la formulación de modelos topológicos del proceso de escisión. El
contienen repeticiones F‑box/WD, que son adaptadores de
mecanismo por el cual ESCRT-III y Vps4 funcionan en la vigilancia de NPC aún es difícil de alcanzar. La
sustrato para el complejo soluble SKP1–CUL1–F‑box (SCF) de
maquinaria ESCRT-III puede, por ejemplo, promover la escisión de vesículas que contienen NPC mal
ubiquitina ligasa E3, influyen en los niveles de la proteína INM de
ensamblados desde el INM hacia el espacio perinuclear. Esto puede ir seguido de una segunda reacción
de gemación a través de la membrana nuclear externa (ONM) y la subsiguiente degradación de mamíferos SUN2 (ÁRBITRO. 45). Sin embargo, no está claro si esto es
vesículas que contienen NPC por autofagia o involucrar la fusión de vesículas derivadas de INM con una consecuencia directa de la ubiquitilación de SUN2 por el
ONM para liberar las nucleoporinas encerradas (NUP) en el citosol. para la degradación por el complejo SCF.
proteasoma (ver la figura, Modelo I). De acuerdo con este modelo,186. Alternativamente, ESCRT-III Sorprendentemente, y en contraste con otros constituyentes del
podría mediar en la limpieza y el cierre (reparación) de los poros de doble membrana que contienen NE, se cree que los PNJ maduros tienen una vida extremadamente
estructuras NPC defectuosas y, por lo tanto, liberar NUP en el nucleoplasma o citoplasma para la larga.46–48. En las células diferenciadas terminalmente, como las
degradación proteasomal (consulte la figura, Modelo II).
neuronas de rata, partes del andamiaje central de NPC se renuevan
muy lentamente con una vida media de hasta 6 meses, mientras que
las NUP periféricas se reemplazan más rápidamente. Esta diferencia
En las células de levadura que carecen de ESCRT-III o Vps4, los intermedios defectuosos del ensamblaje de NPC
indica que ciertos NUP o subcomplejos de NUP pueden, de hecho,
se concentran en un grupo grande en el NE, y este grupo se retiene en la célula madre durante la división.186. La
herencia asimétrica de estos grupos de NPC se asemeja a la de otros cuerpos de inclusión asociados a orgánulos
eliminarse de los NPC intactos para la rotación, mientras que la

que se forman debido a una falla en los mecanismos de control de calidad de las proteínas celulares, como el
compartimiento de control de calidad yuxtanuclear (JUNQ) y los depósitos de proteínas insolubles (IPOD).188,189. La
agrupación de proteínas no funcionales en agregados para la partición asimétrica durante la división celular
podría ser una estrategia para evitar la entrega de material que eventualmente será dañino para las células hijas.
Si los intermedios de ensamblaje de NPC agrupados contribuyen al envejecimiento de las células madre de
levadura en ciernes, como se propone para los agregados de proteínas190,191, es una pregunta abierta
emocionante.
extracción y el reemplazo de los NUP del andamio central pueden ser
difíciles. Con el aumento de la edad, los NUP de andamiaje acumulan
daño oxidativo, lo que puede conducir a un deterioro de la función de
barrera de los NPC.48. Es necesario definir si las células son
generalmente incapaces de eliminar los NPC maduros y dañados, o si
las vías de vigilancia requeridas están inactivas en células envejecidas o
diferenciadas terminalmente, pero la falta de recambio de NPC podría

Modelo I Proteasoma tener implicaciones importantes para el envejecimiento.48.

Degradado
NUP Además de estas vías específicas de control de calidad, la
Brotando a través
lumen NE? autofagia puede degradar partes más grandes del núcleo,
¿Autofagia?
incluido el material nuclear soluble, los componentes NE, las
proteínas del ER lumenal y NPC potencialmente completos.
Recientemente, la proteína 39 relacionada con la autofagia
nordeste
(Atg39) se identificó como una proteína adaptadora selectiva para
esta vía en la levadura.49. En células de mamíferos, se demostró
que el estrés genotóxico o las agresiones oncogénicas inducen
Je2 ESCRT-III Vps4 Nucleoplasma
ampollas de NE, concomitante con la degradación dependiente
de la autofagia de la lamina B1(REFS 50,51). Esta vía de autofagia
Modelo II
selectiva acompaña a la senescencia inducida por oncogenes.50y
Liquidación y
PNJ defectuoso
Reparación NE? facilita la eliminación de fragmentos del genoma dañados para
montaje
intermedio apuntarlos a la degradación, un mecanismo que puede proteger
Degradado a las células de la tumorigénesis52.
NUP
Remodelación del NE en respuesta a la fuerza Las diferencias en
la rigidez general del tejido se reflejan en las propiedades mecánicas
de la NE. Las células de los tejidos rígidos contienen más láminas de
tipo A que de tipo B, una correlación

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 REVISIONES

a
Fuerza
SRC
PÁGINAS PÁGINAS

C Espacio de confinamiento
láminas tipo A Emerín por ejemplo, matriz extracelular

actina LINC
Lámina
Migración
Núcleo

Citoplasma

B 1 Ampolla
2 Ruptura3 Reparar
Núcleo rígido Deformable
↑ (lamina A/C) núcleo VPS4
↓ (lamina A/C)

ESCRT-III

Fuerza de resistencia Migración

Figura 2 |Remodelación de la envoltura nuclear en respuesta a señales mecánicas y ruptura. a| La envoltura nuclear (NE) responde a la fuerza
mediante un endurecimiento de la lámina nuclear que implica la fosforilación (indicada por P) de emerina por la quinasa SRC, que fortalece la interacción
entre los complejos enlazadores de nucleoesqueleto y citoesqueleto (LINC) y las láminas de tipo A. En los sitios donde los cables de actina ejercen una fuerte
tensión, se forman hendiduras nucleares, los complejos LINC se enriquecen y los filamentos de láminas se reorganizan.B | El equilibrio apropiado entre la
rigidez nuclear (niveles altos de láminas de tipo A) y la deformabilidad (niveles bajos de láminas de tipo A) es crucial para las células que migran.C | Las
células deben poder deformar drásticamente sus núcleos para migrar a través de espacios confinados en los tejidos, lo que se ve favorecido por niveles
bajos de lámina A/C. Cuando un núcleo atraviesa una constricción, se puede formar una protuberancia o "ampolla" en la punta principal (paso 1) y, en
algunos casos, estas ampollas pueden romperse (paso 2). Esto provoca una pérdida transitoria de la integridad del NE y, por tanto, de la compartimentación
nucleocitoplasmática. Minutos después de la ruptura del NE, las regiones cromosómicas adyacentes al sitio de ruptura pueden mostrar signos de daño en el
ADN.
Las lesiones de la membrana NE se reparan rápidamente mediante el complejo de clasificación endosomal requerido para el transporte-III (ESCRT-III) y la proteína 4 asociada

a la clasificación de proteínas vacuolares (VPS4; paso 3), mediante un proceso similar al resellado de NE después de la mitosis (ver también HIGO. 3).

Retículo endoplásmico-
degradación asociada
(ERAD). un celular
vía de control de calidad que se
dirige a las proteínas mal plegadas
del RE para su ubiquitilación y
posterior degradación por el
proteasoma en el citosol.
Dedo anular
(Muy interesante nuevo dedo
genético). un especializado
Dominio de proteína de unión a zinc
de 40 a 60 aminoácidos que
media en las interacciones proteína-
proteína de factores implicados en la
eso es cierto para una amplia gama de tejidos de ratón y se
puede observar con células cultivadas que se han cultivado
en sustratos de rigidez variable53. Así, las células adaptan su
contenido de láminas en respuesta a las demandas de su
entorno. Los experimentos que analizaron la respuesta de
los núcleos a la deformación sugirieron que las láminas de
tipo A aumentan la rigidez nuclear, mientras que las láminas
de tipo B mantienen la elasticidad nuclear.53–56. Es importante
destacar que la integración de las laminas en una red
multivalente de membrana-proteína-cromatina altamente
interconectada por proteínas de membrana localizadas en
INM, y su enlace físico con el citoesqueleto a través de
complejos LINC, permite que la NE resista y transmita
se aplican al componente complejo LINC nesprin 1 (también
conocido como SYNE1)60(HIGO. 2a). La fosforilación de emerin en
Tyr residuos por SRC quinasa es un aspecto crucial de la
respuesta a la fuerza. Curiosamente, la tensión y la fosforilación
de emerina que la acompaña fortalecen la interacción entre los
complejos LINC y las láminas de tipo A.60. Además, las propias
láminas responden a las fuerzas, lo que lleva a cambios en la
accesibilidad de los anticuerpos de los epítopos de láminas A/C.61
o disminución de la fosforilación de las láminas de tipo A, lo que
podría estabilizar los filamentos de las láminas53. En general, el
endurecimiento de la red de proteínas asociadas a NE podría
ayudar a garantizar la distribución isotrópica de fuerzas para
evitar la ruptura nuclear y, por lo tanto, proteger la cromatina

ubiquitilación de proteínas. fuerzas mecánicas.57. Además, la heterocromatina subyacente.

Proteínas F‑Box
Proteínas que contienen un
motivo estructural de
condensada anclada a INM contribuye a la estabilidad El enriquecimiento de complejos LINC y láminas de tipo A en
nuclear y ayuda al núcleo a resistir la tensión.58,59. sitios de indentaciones nucleares es otro cambio inmediato en la
organización del NE en respuesta a la fuerza.62,63(HIGO. 2a). Además

aproximadamente 50 aminoácidos
Cambios moleculares inducidos por fuerzas en el NE. Un de su función para resistir fuerzas, estos componentes NE
llamados F-box. Ellos concepto que explica la mecanodetección a nivel molecular también promueven y sostienen la activación de factores de
se identificaron por primera vez como implica cambios conformacionales inducidos por la fuerza, lo que transcripción que están involucrados en la adaptación a largo
adaptadores específicos de sustrato de
da como resultado interacciones proteína-proteína alteradas o la plazo a fuerzas externas y la regulación del destino celular.53,64–66.
los complejos de ubiquitina ligasa E3
accesibilidad de las proteínas para modificaciones Por ejemplo, se propuso que las láminas de tipo A fueran parte
que contienen cullin1 y SKP1 (para

formar colectivamente el postraduccionales. La proteína INM emerin contribuye a la rápida de un ciclo de retroalimentación positiva que mejora su propia
complejo SCF). rigidez de los núcleos aislados cuando los pulsos de fuerza transcripción a través del núcleo.

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REVISIONES

Caja 2 |Vínculos entre la remodelación de la envoltura nuclear, las enfermedades genéticas y el cáncer

Las mutaciones en las proteínas de la envoltura nuclear (NE) dan como resultado una amplia gama de trastornos genéticos, denominados
colectivamente "envolturas nucleares", que pueden ser específicos de un tejido o más sistémicos. Las mutaciones en la lamina A (LMNA), la emerina
(EMD), el polipéptido 1 asociado a la lamina (LAP1) o las nesprinas causan enfermedades degenerativas de los tejidos162. Por ejemplo, las células
musculares, que están naturalmente expuestas a una gran tensión mecánica, se ven afectadas en las miocardiopatías y las distrofias musculares y las
respectivas mutaciones causantes de enfermedades comprometen la estabilidad del NE y la transmisión de la fuerza nucleocitoplasmática.192. Sin
embargo, las mismas mutaciones causantes de enfermedades en lamina A/C también provocan perturbaciones en la organización de la cromatina y la
programación epigenética.164,193. En particular, los defectos específicos de tejido en las envolturas nucleares pueden ir acompañados de cambios en la
expresión génica, que se ejemplifica con una mutación que causa lipodistrofia (Arg482Trp) en la lámina A que perturba su interacción con dos factores
reguladores que están involucrados en la diferenciación de adipocitos, el regulador de esteroles. proteína 1 de unión a elementos (SREBP1; también
conocida como SREBF1) y proteína 1 relacionada con el síndrome de retraso mental X frágil (FXR1P; también conocida como FXR1)194,195.

Varias envolturas nucleares sistémicas se pueden atribuir a defectos en el procesamiento de la prelamina A. Las mutaciones en el homólogo Ste24 de la
endoproteasa zinc metaloproteinasa (ZMPSTE24; también conocida como FACE1), la enzima responsable del procesamiento de la prelamina A farnesilada,
provocan trastornos sistémicos graves como la dermopatía restrictiva asociada con la muerte neonatal temprana196o displasia mandibuloacral, que se
caracteriza por una variedad de anomalías en el desarrollo óseo, la pigmentación de la piel y la distribución de grasa197. De manera similar, el síndrome de
progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno de envejecimiento prematuro causado por una mutación enLMNA, lo que da como resultado la
expresión de una isoforma de lamina A dominante llamada progerina que permanece farnesilada y se acumula en el NE198,199. Los pacientes con progeria
desarrollan síntomas asociados con el envejecimiento en muchos tejidos, especialmente en aquellos que están expuestos a estrés mecánico, como el
sistema cardiovascular, los huesos y las articulaciones. A nivel celular, la expresión de progerina altera la morfología nuclear, la organización de la
heterocromatina y altera la homeostasis redox.200. Un estudio reciente ahora sugiere que estos defectos celulares de gran alcance podrían desencadenarse
por la represión de la vía antioxidante del factor 2 relacionado con el factor eritroide 2 nuclear (NRF2) debido al secuestro de NRF2 en la progerina.201. El
aumento del estrés oxidativo puede hacer que las células sean más dependientes de la respuesta al daño del ADN, que podría retrasarse debido a una
activación reducida de la proteína desacetilasa sirtuina 6 dependiente de NAD del factor de reparación del ADN (SIRT6) por la progerina202,203. Un síndrome
de envejecimiento atípico que es similar a la progeria (aunque sin las deficiencias cardiovasculares) es causado por una mutación homocigótica en el factor
de barrera a la autointegración (BAF; también conocido comoBANF1), que es un compañero de interacción de lamin A204,205. Una comparación de los
mecanismos que impulsan estos síndromes progeroides podría mejorar nuestra comprensión molecular del deterioro cardiovascular específico que es una
causa común de muerte en HGPS.

Incluso en ausencia de alteraciones genéticas, la pérdida de la integridad del NE puede tener consecuencias perjudiciales para la salud.
Esto se ejemplifica con la ruptura irreversible del NE de los micronúcleos.206 que, en combinación con la replicación retrasada del ADN en
estas estructuras207, causa un daño extenso en el ADN y puede promover la tumorigénesis. Los micronúcleos son el resultado más común
de la mala segregación cromosómica durante la mitosis. Contienen menos complejos de poros nucleares, tienen defectos en el transporte
nucleocitoplasmático y replican su ADN de manera ineficiente y asincrónica con el núcleo primario.207, que provoca la compactación
prematura de la cromatina y roturas del ADN en sitios frágiles durante la siguiente mitosis. Además, muchos micronúcleos sufren un
colapso irreversible del NE durante la progresión de la interfase, lo que inactiva la replicación y provoca un daño masivo en el ADN
expuesto, incluidas las roturas de doble cadena del ADN.206–208. Durante la próxima división celular, el ADN micronuclear defectuoso puede
eventualmente reincorporarse a los núcleos primarios y repararse, lo que conduce a la unión aleatoria de fragmentos de ADN, un
fenómeno conocido como cromotripsis.208,209. Un evento catastrófico como la cromotripsis puede resultar en la culminación instantánea de
muchas lesiones genómicas. Mientras que esto causará disfunción celular en la mayoría de los casos, rara vez el nuevo panorama genético
puede conferir una ventaja selectiva para la evolución del cáncer con una latencia reducida y una mayor agresividad.

Receptor de ácido retinoico
Un miembro de la familia de
receptores nucleares de factores de
transcripción que se activa por la
unión del ácido retinoico. Se une a
elementos sensibles al ácido retinoico
como un heterodímero con un
receptor X retinoico.
secuestro de los receptor de ácido retinoico RAR‑γ, que se une a
elementos sensibles al ácido retinoico en LMNA promotores, lo
que ayuda a las células a adaptarse a la carga de fuerza53. Análisis
recientes ilustran la importancia fisiológica potencial de las
proteínas NE mecanorrespuestas, que sugieren que la lamina A/
C, la emerina y la nesprina 2 (también conocida como SYNE2)
modulan la proliferación de células musculares y epiteliales
vasculares en las paredes arteriales en respuesta a cambios
cíclicos. Esfuerzo cortante asociado con la hipertensión.67,68. El
papel crítico de estos mecanosensores ubicados en NE se destaca
aún más por su mal funcionamiento en una variedad de
enfermedades genéticas como las distrofias musculares y la
miocardiopatía.(RECUADRO 2).
La adecuación y remodelación del NE permite la migración en
confinamiento. La remodelación y reorganización de NE del
citoesqueleto asociado a NE respaldan la preparación de las
células para el movimiento dirigido69,70. Para la migración dentro
de un tejido, los núcleos deben poseer el equilibrio adecuado
entre deformabilidad y rigidez.(HIGO. 2b).
En particular, cuando las células migran a través de constricciones
estrechas, se requiere plasticidad del NE para permitir que ocurra la
deformación nuclear, mientras que se necesita cierto nivel de rigidez
del NE para evitar la ruptura del NE. Estas propiedades son cruciales
para el desarrollo, la reparación de tejidos, las respuestas inmunitarias
y la hematopoyesis y, como contrapartida, pueden promover la
invasión de tejidos por células cancerosas.
Las láminas de tipo A desempeñan un papel importante en el
equilibrio de la plasticidad y la rigidez, ya que los núcleos solo pueden
deformarse con éxito durante la migración si poseen niveles lo
suficientemente bajos de láminas de tipo A; sin embargo, muy poca
lámina A aumenta la apoptosis asociada a la migración54,56. Una fuerte
deformación del núcleo puede causar la ruptura de NE, lo que conduce
a la perturbación de la barrera de difusión nucleocitoplasmática y al
daño del ADN inducido por la ruptura.71,72. La ruptura de NE se observa
con mayor frecuencia en células con depleción de láminas A/C o en
fibroblastos derivados de pacientes que contienen mutaciones en
láminas de tipo A.73, lo que subraya la importancia de un contenido
óptimo de láminas para hacer frente a la tensión mecánica asociada a
la migración en el NE.

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ESCRT‑III
(Complejo de clasificación endosomal
requerido para el transporte-III).
Conjunto de proteínas filamentosas
que forman estructuras en forma de
espiral dentro de los orificios de la
membrana anular y median la escisión
de la membrana, lo que da como
resultado el cierre de los poros de la
membrana.
Cuerpos polares de husillo
(SPB). Los centros organizadores de
microtúbulos en la levadura que
son funcionalmente
equivalente a los centrosomas en
eucariotas superiores.
Mitosis semiabierta
Una forma de mitosis en la
que la envoltura nuclear se
desmantela parcialmente,
acompañada de un aumento de la
permeabilidad de la envoltura nuclear.
Quinasa dependiente de ciclina 1
(CDK1). Un miembro de la familia de
proteínas quinasas dependientes de
ciclina que se funcionalizan mediante la
formación de complejos con una proteína
ciclina. CDK1 en complejo con ciclina B
promueve la entrada en mitosis en
células de mamíferos.
lipina
Un miembro de la familia de
fosfatidato fosfatasas que
convierte el ácido fosfatídico en
diacilglicerol (DAG), que se
puede utilizar para la producción
de lípidos de almacenamiento o
fosfolípidos estructurales.
LAP2, emerin, MAN1
dominio
(dominio LEM). Un módulo
estructural bihelicoidal que se
encuentra en el dominio
nucleoplásmico de algunas proteínas
INM y nucleares que media la
interacción con el factor de barrera a
la autointegración (BAF).
Factor de barrera a la
autointegración
(BAF). Un homodimérico
Proteína de unión al ADN que
interactúa directamente con miembros
de la familia de proteínas del dominio
LEM.
Aurora quinasa B
Un miembro de la familia Aurora de
Ser/Thr quinasas.
Un componente del
pasajero cromosómico.
complejo que orquesta varios pasos
distintos de la mitosis, incluida la
fidelidad del ensamblaje del huso y la
citocinesis.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | BIOLOGÍA CELULAR MOLECULAR
El reconocimiento rápido y la reparación de las "heridas" NE asociadas
a la ruptura son igualmente importantes. ElESCRT-IIIla maquinaria se
recluta rápidamente en los sitios de ruptura de NE y tiene un papel
fundamental en el cierre de las lesiones de NE71,72(HIGO. 2c). Aunque el
daño del ADN y las vías de reparación de NE se activan típicamente al
detectar el daño, la ruptura extensa de NE puede conducir
eventualmente a la fragmentación nuclear, desafiando así la integridad
del genoma y la supervivencia celular.
Remodelación NE durante la mitosis
La extensa reorganización morfológica del NE acompaña a la
formación del huso mitótico y la segregación cromosómica.
Durante la evolución han surgido diferentes soluciones a
cómo se forma el huso mitótico. En la mitosis cerrada, que se
estudia ampliamente en la levadura, el huso se ensambla
dentro del núcleo. Esto suele ir acompañado de la
incrustación decuerpos polares del huso
(SPB) en la remodelación NE y NE durante el alargamiento
del huso y la división nuclear. En el caso del ensamblaje del
huso citoplasmático durante la mitosis abierta en eucariotas
superiores, la NE debe desmantelarse en el proceso de
ruptura de NE (NEBD) para permitir que los microtúbulos
citoplasmáticos accedan a la cromatina. Al final de la mitosis
abierta, la NE se reforma y encierra todos los cromosomas
dentro de un solo núcleo en cada célula hija.
Remodelación NE durante mitosis cerrada. Como sitios de
unión para los microtúbulos del huso intranuclear durante la
mitosis cerrada, los SPB pueden incrustarse temporalmente en
las ventanas del NE (como en Schizosaccharomyces pombe) o
permanecer permanentemente anclado en el NE (como en
Saccharomyces cerevisiae). La inserción de SPB en el NE muestra
sorprendentes similitudes con la biogénesis de NPC. Ambos
procesos requieren la fusión INM−ONM y la posterior
estabilización de un poro de la membrana. Los SPB y los NPC
comparten el NUP transmembrana NDC1 como un componente
esencial74, dependen de proteínas estabilizadoras y sensibles a la
curvatura de la membrana, como la proteína 1 similar al reticulón
(Rtn1), la proteína asociada 1 de Yip1 (Yop1), Pom33 y la proteína
de unión a Nap1 1 (Nbp1)37,75,76y muestran defectos de biogénesis
cuando se altera la fluidez de la membrana77,78.
La elongación del huso intranuclear durante la anafase
de la mitosis cerrada se acompaña de cambios en la forma
nuclear y un aumento en el área de superficie NE. Un estudio
reciente reveló que la capacidad de expandir el NE define el
programa mitótico de cerrado o cerrado.mitosis semiabierta
en dos especies relacionadas de levadura de fisión. EnS. pombe,
un aumento en el área de la superficie NE se logra mediante
quinasa dependiente de ciclina 1(Inactivación dependiente de
Cdk1) dellipinaNed1. La inactivación de la lipina aumenta la
síntesis de fosfolípidos y, por lo tanto, permite la expansión
mitótica de la red NE-ER. Por el contrario,
Schizosaccharomyces japonicus, que sufre una mitosis
semiabierta, no regula la actividad de las lipinas, no puede
expandir su NE y rompe la NE en el ecuador nuclear para la
elongación del huso en la anafase79. Este ejemplo ilustra
cómo las diferencias simples en la actividad de las proteínas
pueden influir en el modo de mitosis elegido y ayuda a
explicar cómo pueden haber evolucionado los numerosos
programas mitóticos en eucariotas (incluidas muchas
variaciones de mitosis semiabierta).
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REVISIONES
Mecanismos de descomposición del NE.Cuando las células
eucariotas superiores entran en mitosis, la NE se desarma en
el proceso de NEBD (HIGO. 3). Los NPC y la lámina nuclear se
desintegran y las conexiones entre las proteínas INM y la
cromatina se rompen. Esto permite la eliminación de
membranas de cromatina y la dispersión de proteínas de
membrana NE en el RE conectado.
Un estallido de eventos de fosforilación interrumpe las
interacciones proteínaproteína dentro del NPC, la lámina
nuclear y entre las proteínas NE y la cromatina en la profase.
El desmontaje de NPC se inicia con la liberación de NUP
solubles de NPC, lo que coincide con la pérdida de la barrera
de permeabilidad nuclear.80. Un evento temprano
importante que promueve la permeabilización oportuna de
NE es la hiperfosforilación de FG-NUP NUP98 por la acción
concertada de CDK1 y otras quinasas mitóticas.81. La
liberación de cromatina de la NE depende de la fosforilación
de varias proteínas INM y asociadas a INM.
(FIG. 3b). Esto se ejemplifica con el papel de la quinasa 1 relacionada con
vaccinia (VRK1) en la interrupción de las conexiones entre
LAP2, emerina, dominio MAN1(dominio LEM) proteínas y
cromatina por fosforilación defactor de barrera a la autointegración(BAF)82,83,
o porAurora quinasa B (AURKB) y liberación mediada por CDK1 del
receptor de lamina B (LBR) de la heterocromatina84,85. De manera
similar, la fosforilación de las láminas por parte de CDK1 y la proteína
quinasa C (PKC) promueve el desensamblaje de las láminas y permite
la solubilización de las láminas de tipo A y la retracción de las láminas
de tipo B en el RE mitótico.86–89. En particular, las lipinas también
contribuyen a la remodelación mitótica de NE en células humanas,
aunque a través de diferentes mecanismos en comparación con la
mitosis cerrada. La producción de diacilglicerol (DAG) por las lipinas
estimula el desmontaje de la lámina a través de la activación de PKC
dependiente de DAG.90,91. Además, la actividad de las lipinas es
compatible con NEBD enCaenorhab ditis elegans equilibrando la
síntesis de fosfolípidos para prevenir la expansión de las láminas del
RE alrededor del NE92,93.
El desmontaje de la NE está estrechamente coordinado con la
formación de un huso mitótico bipolar. En la profase, los motores de
dineína unidos a NPC contribuyen a la separación del centrosoma
tirando de los microtúbulos astrales a medida que los centrosomas son
separados por la kinesina-5 (EG5; también conocida como KIF11)94,95.
Dos vías independientes que involucran a los cofactores de dineína
bicaudal D homólogo 2 (BICD2) y NUDE/NUDEL-CENPF reclutan dineína
a los NPC en G2 tardío y profase96,97. Durante la profase, las fuerzas de
tracción dependientes de la dineína en la superficie nuclear, también
ayudadas por el desgarro de los complejos LINC, generan
invaginaciones de membrana alrededor de los centrosomas y
promueven la fenestración de NE98–101
(FIG. 3c). En la prometafase, cuando se rompen las conexiones
entre el NE y la cromatina, la red NE-ER se separa espacialmente
de la cromatina.98–101. El RE se excluye en gran medida del área
del huso en la metafase, un estado que es mantenido por las
proteínas del RE que se unen a los microtúbulos, la proteína
potenciadora de la expresión del receptor 3 (REEP3) y REEP4(
ÁRBITRO. 102). Recientemente, se propuso que el RE mitótico
sirviera como una cubierta de huso membranoso que excluye
orgánulos del área del huso durante la mitosis semiabierta en
Drosophila melanogaster y quizás también en células humanas103
. En el futuro, será clave aclarar la importancia funcional de los
cambios morfológicos en la red de membranas NE-ER para la
progresión mitótica.
PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 7
 REVISIONES

Mecanismos de reensamblaje del NE. El restablecimiento
del límite nuclear requiere la reversión de la fosforilación
mitótica de los componentes NE, que se inicia con la
inactivación de CDK1-ciclina B y la activación de las proteínas
fosfatasas que contrarrestan en la anafase.
extracción de la cromatina, cambios en las modificaciones
postraduccionales de las histonas (por ejemplo, desfosforilación y
desmetilación), así como otras alteraciones que están vinculadas
a la descondensación de la cromatina107–111.
Si el ER se acerca a la cromatina en forma de láminas o túbulos de

(FIG. 3d). Comenzando en la anafase tardía, la membrana NE membrana, y si la inserción de NPC en el NE en reformación se produce por

vuelve a emerger del RE mitótico por la atracción gradual de su integración en cisternas planas de NE o por el engullimiento de la

las proteínas INM incrustadas en el RE a la cromatina.104–106. membrana de los preporos asociados a la cromatina, sigue siendo un tema

No todas las proteínas INM se reclutan en la cromatina con de debate (por un tiempo). discusión, ver ÁRBITRO. 112). Es importante destacar

una cinética similar, lo que puede reflejar diferencias en la que el reclutamiento de membranas y el ensamblaje de NPC están

cinética de desfosforilación y una dependencia variable de la coordinados para evitar la formación de un NE cerrado que carece de NPC.

reversión de la cromatina a su configuración de interfase. 113–115. El ensamblaje de NPC está guiado espacialmente por la cromatina a

Esto implica varios procesos, incluido Aurora B través de la interacción.

a interfase Profase Prometafase metafase Anafase telofase

nordeste

centrosoma invaginación
B CDK1 C
NEK PPA PÁGINAS
NUP98

PNJ
NEBD

LBR LEM
PAGS
PAGS
HP1
Lamina A H3P PAGS
PAGS
CDK1 BAF
PKC AURKB
TROZO DE CUERO

VRK1

mi
D

NUP
LEM
LBR
reforma NE

PAGS

PAGS HP1 PAGS PAGS

ELYS BAF
RCC1
cromatina
RAN•GTP
importar

microtúbulo dineína LINC ESCRT-III/VPS4

PNUMA PNJ Proteínas INM/BAF Espastina

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 REVISIONES

nucleosomas
Las unidades de empaquetamiento
fundamentales de la cromatina, que
comprenden un segmento de ADN y un
octámero de histona central.
del factor de montaje NPC ELYS con nucleosomas y la
liberación de NUP de interacciones inhibidoras con
importando por proteína nuclear relacionada con RAS unida a GTP (
CORRIÓ·GTP) en la vecindad de la cromatina24,116–119. El agotamiento
de ELYS conduce a la formación ectópica de estructuras similares
como las arrugas NE, reticulación nucleoplasmática y,
en casos extremos, promover la singularización de los
cromosomas y causar como consecuencia una micronucleación
nociva (para más detalles, véase CAJA 2). Por ejemplo, el
agotamiento conjunto de REEP3 y REEP4 induce la acumulación

Importaciones
CORRIÓ·Receptores de transporte
nuclear de unión a GTP que
reconocen señales de localización
nuclear (NLS) y median el paso de
proteínas que contienen NLS a
través de complejos de poros
nucleares.
a NPC enanular laminillas, lo que indica que ELYS no es necesario
para la formación de NPC per se, sino para vincular el proceso a
la cromatina. Curiosamente, un estudio reciente sugiere que los
NPC de las laminillas anulares sirven como un grupo de NPC
inmaduros que alimentan la rápida expansión del NE durante las
interfases cortas que se cruzan con los ciclos mitóticos en los
primeros años.D. melanogasterembriogénesis120.
El reensamblaje de NE debe garantizar la inclusión de todos los
cromosomas en el núcleo reformado, pero debe excluir el material que
no está destinado a ser nuclear, como los orgánulos citoplasmáticos.
Es la superficie de la masa compacta de la cromatina de la anafase
tardía la que dirige el cierre hermético de los cromosomas por las
membranas.121,122. Los cromosomas de la anafase están más unidos y
acortados axialmente que los cromosomas de la metafase.123. Esta
configuración densa puede ayudar a prevenir una invasión de las
membranas en la cromatina, lo que puede causar aberraciones
posmitóticas del NE.
en la membrana de los cromosomas en metafase y la reticulación
nucleoplásmica en los núcleos de las células hijas.102. También se
describieron defectos en el reensamblaje de NE que incluyen
invaginaciones de membrana y micronucleación para el
agotamiento de BAF83,124 o una falla en la liberación de BAF de la
cromatina en células de mamíferos o C. elegans82,83. Queda por
explorar cómo la funcionalidad dual de BAF como un factor de
unión a proteínas multivalente de cromatina y INM respalda la
reformación fiel de NE.
A medida que la cromatina es engullida por las membranas,
los microtúbulos del huso permanecen conectados a la masa de
cromatina, lo que evita la formación de una membrana nuclear
cerrada.(HIGO. 3e). El sellado del NE en los sitios de intersección de
los microtúbulos se coordina con el desensamblaje de los
microtúbulos que penetran en el NE y requiere el complejo
ESCRT-III junto con la separación de los microtúbulos.
AAA-ATPasaespastina125,126. El reclutamiento de la maquinaria

ESCRT-III para la reforma NE puede depender de la proteína

corporal multivesicular cargada 7 (CHMP7; una proteína similar a
◀Figura 3 |Mecanismos que gobiernan la ruptura y el reensamblaje de la envoltura nuclear en células
ESCRT-III no canónica)125,127y/o proteína de degradación de fusión
animales en mitosis abierta. a| Durante la profase, las células se preparan para la formación del huso
de ubiquitina 1 (UFD1; también conocida como UFD1L)126, un
mediante la separación de los centrosomas duplicados y la condensación de la cromatina. Las proteínas
cofactor de unión a ubiquitina de la AAA‑ATPasa p97 que se ha
de la membrana nuclear interna (INM) se fosforilan progresivamente (ver panelB) para inducir su
disociación de láminas (rosa) y cromatina (azul oscuro). Se inicia el desensamblaje de la lámina nuclear y implicado previamente en la reformación de NE como parte del

de los complejos de poros nucleares (NPC), acompañado de cambios en la permeabilidad de la envoltura complejo p97–UFD1–NPL4110,128,129. Queda por investigar si el
nuclear (NE) en la profase tardía. Los componentes nucleares y citoplasmáticos se mezclan y las proteínas papel de UFD1 en el reclutamiento de ESCRT‑III es independiente
de membrana NE se dispersan en el retículo endoplásmico (RE) interconectado. La ruptura del NE (NEBD) de p97 o está relacionado con su función de adaptador de
marca la transición a la prometafase. Los cinetocoros son capturados por microtúbulos (verde) y se ubiquitina para p97. Claramente, el papel de ESCRT-III en la
mueven a la zona media del huso mitótico en formación. Una vez que todos los cromosomas se han reforma NE subraya su importancia emergente para una amplia
organizado en la placa metafásica y se han unido correctamente a los microtúbulos, se desencadena la gama de eventos de remodelación asociados con NE.
separación de las cromátidas hermanas y se inicia la anafase. La reforma NE comienza con la unión de las
membranas a la cromatina en la anafase tardía cuando la cromatina es más compacta. El ensamblaje
Transporte vesicular a través del NE
nuclear continúa durante la descondensación de la cromatina en la telofase. Al final de la telofase, se ha
Los NPC pueden acomodar el transporte de complejos
formado un NE cerrado que contiene NPC. La citocinesis completa la división celular e implica un papel
macromoleculares hasta un tamaño de 39 nm130. Durante muchos
para el complejo de clasificación endosomal requerido para el transporte-III (ESCRT-III) en la abscisión.B |
Fosforilación (indicada por P) de nucleoporinas (NUP), laminas, proteínas INM y factores asociados a la años, se supuso que los ensamblajes moleculares más grandes

cromatina por proteínas quinasas (quinasa dependiente de ciclina 1 (CDK1), Aurora quinasa B (AURKB),
quinasa relacionada con vaccinia 1 (VRK1), Las quinasas relacionadas con NIMA (NEK) y la proteína
quinasa C (PKC; activada por diacilglicerol (DAG)) desensamblan el límite del compartimiento nuclear y
permiten que la cromatina se libere del INM.
C | La dineína asociada a NE genera fuerzas de tracción en los microtúbulos astrales que emanan de los
centrosomas, lo que lleva a la formación de invaginaciones de NE alrededor de los centrosomas en la
profase y facilita la fenestración de NE en la transición a la prometafase. El desgarro dependiente de
microtúbulos en los complejos enlazadores de nucleoesqueleto y citoesqueleto (LINC) ayuda en la
remodelación de la red NE-ER y la separación de las membranas de la cromatina.D | El reensamblaje del
límite nuclear requiere la desfosforilación de NE y componentes asociados a la cromatina. Proteína
nuclear relacionada con RAS (RAN)·El GTP se genera en la cromatina y guía espacialmente la reformación
de NPC al desencadenar la liberación local de NUP de complejos inhibidores con importinas en la
vecindad de la cromatina. El NUP ELYS vincula la reformación de NPC con la cromatina.mi| En la anafase
tardía, las proteínas INM recuperan su capacidad para unirse al ADN y a las proteínas asociadas a la
cromatina, como el factor de barrera a la autointegración (BAF) o la proteína heterocromatina 1 (HP1), lo
que permite el reclutamiento de membranas ER. Después de la expansión de las membranas NE en la
cromatina, quedan algunos agujeros. Estos agujeros pueden cerrarse mediante la fusión de la membrana
anular o rellenarse potencialmente mediante la reforma de los NPC. En los sitios donde los microtúbulos
del huso penetran en el NE reformado, ESCRT-III y la espastina AAA-ATPasa promueven el sellado del NE y
la separación de los microtúbulos de manera coordinada. H3, histona H3; LBR, receptor de lamina B; LEM,
permanecían dentro del núcleo o requerían remodelación para pasar a
través del NPC. La primera evidencia de una ruta alternativa para que
los grandes complejos crucen el NE surgió de los estudios sobre lasalida
nuclearde las cápsides del herpesvirus por un proceso de gemación y
fusión de vesículas a través de la NE12,131. Posteriormente, se hizo
evidente que los herpesvirus pueden secuestrar una vía de transporte
natural que se utiliza para la exportación nuclear de grandes
complejos RNP.13.
Salida nuclear de virus grandes por vía de transporte
vesicular a través del NE.Los herpesvirus son virus de ADN de
doble cadena envueltos que se replican dentro del núcleo. Las
nucleocápsidas recién formadas deben llegar al citoplasma para
completar el ensamblaje viral. Con un diámetro de
aproximadamente 120 nm, estas nucleocápsidas son demasiado
grandes para pasar a través de los NPC y, por lo tanto, escapan
del núcleo por transporte vesicular a través del NE.12(HIGO. 4). Para
iniciar la salida nuclear y permitir el acceso de las cápsides virales
al INM, la quinasa viral pUS3 y la quinasa celular PKC fosforilan

LAP2, emerina, proteínas que contienen el dominio MAN1; RCC1, regulador de la condensación las láminas nucleares132,133, que disuelve localmente la malla
cromosómica 1; VPS4, proteína 4 asociada a la clasificación de proteínas vacuolares. laminar en un proceso que se asemeja al desmontaje de la
lámina durante la entrada mitótica.

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REVISIONES

7
Unión cósmica/

factor de fusión?
Torsin?
Urgencias

pUL34 EN M
Comité ejecutivo nacional

Ribosoma
2×
EN M
Naciente 6
polipéptido PAGS
Lamina P pUL31
5
PKC
3 pUS3

cápside viral
proteinas
4 salida nuclear

CORRIÓ·GTP pUL31/34
1
Forma unida a GTP de la pequeña
proteína nuclear relacionada con ARNm viral ADN viral
GTPasa RAS (RAN) que confiere 2
direccionalidad a
transporte nucleocitoplasmático. Una PNJ Transcripción Replicación
Comité ejecutivo nacional
alta concentración de RAN nuclear·El
GTP, que es mantenido por el factor
de intercambio de nucleótidos de
nordeste
guanina RAN unido a la cromatina,
facilita la descarga de la carga de
transporte de las importinas en el
Figura 4 | Salida nuclear de herpesvirus. Los herpesvirus son virus grandes con envoltura que contienen genomas de ADN de doble cadena.
núcleo.
Después del desenvolvimiento durante la infección (no se muestra), las nucleocápsidas se transportan a complejos de poros nucleares (NPC),
Anular laminillas donde el ADN viral se libera y se traslada al núcleo (paso 1) para la transcripción y replicación del genoma viral (paso 2). Los ARNm virales se
Pilas de endoplásmico exportan al citoplasma y se traducen. Las proteínas virales pUS3 y pUL31 recién sintetizadas se importan al núcleo, mientras que la proteína de
láminas de membrana de retículo membrana pUL34 anclada en la cola se inserta en la membrana del retículo endoplásmico (ER) y se dirige a la membrana nuclear interna (INM)
que contienen complejos de poros (paso 3). La cápside y otras proteínas se ensamblan con el ADN viral replicado en grandes nucleocápsides (paso 4). La salida nuclear de las
nucleares.
nucleocápsidas del virus del herpes se produce por transporte vesicular a través de la envoltura nuclear (NE) después del desmontaje local de la
lámina nuclear (rosa), que está mediado por la quinasa viral pUS3 junto con la proteína quinasa C de la quinasa celular (PKC) que fosforila
reticulación nucleoplasmática
(indicado por P) láminas nucleares (paso 5). La gemación de las cápsidas virales en el espacio perinuclear (PNS) es impulsada por el complejo de
Invaginaciones de membrana
salida nuclear viral (NEC), que comprende pUL31 y pUL34. Los NEC se ensamblan en una cubierta de membrana (ver recuadro) frente a la cápside
derivadas de la envoltura nuclear,

túbulos o estructuras reticulares que se

proyectan hacia el nucleoplasma o lo
atraviesan.
AAA‑ATPasa
(ATPasas asociadas a diversas actividades
viral, seguido por la formación de vesículas en el SNP en los sitios de invaginación del INM (paso 6). La fusión de estas vesículas con la membrana
nuclear externa (ONM) o membrana ER libera las nucleocápsidas en el citoplasma (paso 7), respaldado potencialmente por AAA‑ATPasas
luminales del RE de la familia de la torsina y por factores desconocidos de acoplamiento/fusión de vesículas que residen en la ONM o en la
membrana del RE. En el citoplasma, los herpesvirus luego adquieren su cubierta de membrana final al brotar en las membranas deltrans-Red de
Golgi o endosomas tempranos (no mostrados).

celulares-ATPasa). Una familia de

proteínas definida por un dominio de

ATPasa estructuralmente conservado que
se ensambla en anillos oligoméricos. La
hidrólisis de ATP se utiliza para potenciar
la remodelación conformacional de
macromoléculas
salida nuclear
Una vía de transporte vesicular
inusual a través de la envoltura
nuclear que se utiliza para la
exportación nuclear de
partículas de herpesvirus.
La gemación de vesículas en el espacio perinuclear requiere
las proteínas virales pUL31 y pUL34 (en la subfamilia
alphaherpesvirinae), que juntas forman el complejo de salida
nuclear (NEC)134,135. Los NEC se ensamblan en una red hexagonal
que recubre las vesículas derivadas de INM en su superficie
interna136–138. Sorprendentemente, el NEC es suficiente para la
formación de vesículas y la abscisión.in vitro y no requiere aporte
adicional de energía o proteínas celulares139. Sin embargo, los
factores del huésped pueden contribuiren vivo, como lo sugirió el
papel potencial dependiente de la ubiquitilación de ESCRT-III en
la salida nuclear de un herpesvirus gamma, el virus de Epstein-
Barr140,141. Para que las nucleocápsidas entren en el citosol, las
Los factores celulares candidatos que ayudan en la salida nuclear
incluyen las ATPasas AAA metazoarias del familia torsin. La
sobreexpresión de la proteína de expresión ubicua torsina 1A (TOR1A;
también conocida como TORA) reduce la producción del virus del
herpes. Las vesículas similares a virus encerradas de manera
defectuosa por una doble membrana se acumulan en el citoplasma,
como si se iniciara un segundo paso de gemación en lugar de la fusión
de vesículas con la ONM para el desenvolvimiento.142. A diferencia de la
sobreexpresión de torsina, la eliminación deTOR1A, solo o en
combinación con su parálogo cercano TOR1B (también conocido como
TORB), solo reduce marginalmente la replicación del virus del herpes
simple 1 (HSV-1)143. Sin embargo, hay al menos cinco homólogos de

familia Torsin vesículas que brotan en el espacio perinuclear deben fusionarse torsina en humanos y, por lo tanto, la redundancia con otras torsinas

Familia de AAA-ATPasas que residen
en la luz del RE y el espacio
perinuclear contiguo. Una deleción
de un aminoácido en la torsina 1A
(TOR1A), TOR1AΔE, provoca un
trastorno grave del movimiento,
distonía de aparición temprana.
específicamente con la membrana ONM o ER y no con la INM. Se
desconoce la identidad de la maquinaria de acoplamiento y
fusión responsable. Además, no está claro cómo la gemación de
vesículas del INM se coordina con la fusión de vesículas con el
ONM para evitar la ruptura de la barrera de permeabilidad NE.
podría explicar la falta de un defecto. La actividad ATPasa de las
torsinas requiere una interacción directa con cualquiera de sus
activadores incrustados en la membrana, la proteína asociada a la
lámina 1 (LAP1; también conocida como TOR1AIP1) o la LAP1 similar al
dominio lumenal (LULL1; también conocido como TOR1AIP2)144,145, que
residen

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en el INM y Urgencias, respectivamente. Inactivación deLULL1 reduce
la propagación del HSV-1, aunque en un paso antes de la salida
nuclear, mientras que la desactivación deVUELTA1no altera la
replicación viral143. Claramente, se requiere más trabajo para iluminar
el vínculo entre las torsinas y la salida nuclear viral.
Los gránulos de RNP, similares a las cápsides virales, son
exportados por transporte vesicular a través del NE.La exportación
de grandes gránulos de RNP por transporte vesicular a través del NE se
describió por primera vez en mionúcleos postsinápticos de uniones
neuromusculares en desarrollo (NMJ) enD. melanogaster13
(FIG. 5a). Tras la estimulación presináptica, un fragmento del
receptor Frizzled 2 (Fz2; también conocido como Dfz2) sin alas
(Wg; un ortólogo de WNT) ingresa al núcleo y se asocia con los
gránulos de RNP. Estos gránulos se localizan en la periferia
nuclear y contienen transcritos que codifican proteínas
postsinápticas. La formación y gemación de gránulos de RNP
depende de láminas de tipo A y PKC atípicas, que pueden ayudar
a la remodelación local de la lámina nuclear similar a la salida del
herpesvirus. Los estudios de microscopía electrónica revelaron la
presencia de grandes evaginaciones del INM en el espacio
perinuclear que contenían material denso, Fz2, ARN y lámina C.13.
Aunque la exportación de gránulos de RNP y la salida viral
comparten muchas características morfológicas, la exportación
de gránulos de RNP requiere una maquinaria celular desconocida
que puede sustituir la función del NEC viral en la gemación de
INM. Estas proteínas celulares pueden compartir algunos
atributos moleculares con NEC, como la capacidad de
ensamblarse en redes que impulsan la deformación de INM.
Varias líneas de evidencia apuntan a una participación de los
torsins en el proceso de exportación de gránulos RNP en D.
melano gáster. En primer lugar, se descubrió que un mutante de
torsina deficiente en ATPasa estaba enriquecido en los cuellos
con collar de las vesículas que brotaban del INM hacia el espacio
perinuclear, algunas de las cuales estaban cargadas con gránulos
de RNP.146. Además, la inhibición de la torsina única en moscas
aumentó el número de estas evaginaciones de INM en forma de
matraz que contenían gránulos de RNP y perjudicó la entrega de
ARNm críticos a los sitios postsinápticos. Con base en estas
observaciones, se propuso la torsina para promover la escisión
de la membrana de las vesículas en gemación en el INM. En
células de mamífero cultivadas, la sobreexpresión de un mutante
TOR1A deficiente en ATPasa induce la formación de hernias NE y
estiramientos de membranas nucleares internas y externas
estrechamente unidas147. A menudo, estas hernias tienen varios
cientos de nanómetros de diámetro y permanecen conectadas al
INM por un cuello con collar, similar a las hernias asociadas con
los gránulos RNP en ciernes.tor1aLos ratones deficientes o los
ratones knock-in que expresan TOR1AΔE (un mutante único por
deleción de glutamato asociado con la distonía de inicio
temprano) muestran evaginaciones del INM hacia el espacio
perinuclear específicamente en las neuronas, probablemente
porque TOR1A es la torsina predominante en el desarrollo.
cerebro148. El agotamiento conjunto de TOR1A y TOR1B o la
inactivación de LAP1 afecta la NE en todos los tejidos y células
cultivadas que se analizaron149. Estos datos apuntan a una
función general importante de las torsinas en los pasos de
remodelación de la membrana en el NE.
Aunque se carece de una comprensión mecánica, la vía de
exportación nuclear vesicular podría permitir la salida de
. distintos tipos de carga de gran tamaño que son incompatibles
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REVISIONES
con translocación a través de NPC. Curiosamente, las
neuronas de ratones que albergan una deleción condicional
detor1aen el sistema nervioso central se acumula ubiquitina
en las hernias del NE concomitante con un aumento de la
localización perinuclear de la ubiquitina ligasa HRD1 E3
asociada a ERAD (también conocida como SYVN1)150. Queda
por determinar si esta observación proporciona el primer
atisbo de una nueva vía de eliminación de desechos para los
agregados de proteínas intranucleares o proteínas NE, y si la
ubiquitina desempeña un papel mecánico en la formación de
evaginaciones de NE. Un análisis exhaustivo de la
composición de las vesículas asociadas a INM debería
proporcionar información sobre la maquinaria que impulsa
esta vía y la versatilidad de su carga. Se puede esperar que
las torsinas revelen muchos secretos sobre la importancia
fisiológica de la remodelación de NE.
Remodelación NE y diferenciación celular Cuando las
células se diferencian, aumenta la segregación espacial de las
regiones eucromática y heterocromática y la heterocromatina se
acumula progresivamente en la periferia nuclear y alrededor de
los nucléolos.151. El enriquecimiento periférico de la
heterocromatina está determinado en gran medida por la
expresión secuencial de LBR y lamin A/C, que son dos ataduras
NE principales para la heterocromatina en células de mamíferos.
152 . Al mismo tiempo, ciertas LAD facultativas que contienen
genes específicos de tejido se liberan de la lámina nuclear para la
activación transcripcional durante la diferenciación terminal,
mientras que los genes de pluripotencia se reprimen y finalmente
se incorporan a las LAD.153–157. La reorganización de la cromatina
localizada en la periferia va de la mano con los cambios en la
composición proteica del NE.158,159. Las células fotorreceptoras de
bastones de los mamíferos nocturnos son un caso único que
ilustra la importancia funcional de la organización de la
cromatina en la periferia nuclear: el posicionamiento de la
heterocromatina se invierte en estas células al detener la
expresión de LBR y lamin A/C para reducir la pérdida de luz en la
retina.152.
A continuación, discutimos algunos ejemplos que resaltan
cómo las alteraciones en la composición de la proteína NE
contribuyen a las funciones específicas del tipo celular al influir
en la organización de la cromatina y la expresión génica, la
señalización, la organización de las interacciones NE-
citoesquelético o la resistencia mecánica del núcleo.
La composición de NE influye en la diferenciación miogénica y
la funcionalidad de las NMJ. La miogénesis es promovida por
una regulación al alza de los niveles de proteínas de membrana
NE156,160,161. Estas proteínas incluyen las ubicuas proteínas que
contienen el dominio LEM emerina (EMD) y LEMD2 (también
conocida como LEM2), así como las proteínas específicas del
músculo NET39 (también conocida como PLPP7), TMEM38A
(también conocida como TRICA) y wolframina ( WFS1)(HIGO. 5a),
que contribuyen al compromiso del linaje mediante el
reposicionamiento de genes específicos de tejido156,160. La unión
de regiones de cromatina a la periferia nuclear se acompaña de
una mayor represión de genes que están involucrados en la
proliferación de progenitores de células musculares. Como las
respectivas proteínas de membrana NE son insuficientes por sí
solas para la represión génica, también deben contribuir otros
procesos que acompañan a la diferenciación.
PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 11
REVISIONES

a miogénesis
celda satelital mioblastos miofibra Núcleo

↑ EMD, LEM2,
NET39, WFS1,
TMEM38A
Nuevo México

gránulo RNP
Lamina C
Lamina A/C
PAGS PAGS

Traducción localizada
B hematopoyesis
Granulocitos neutrófilo
progenitor

↑ LBR
Lamina A Lamina B ↓ LMNA

HP1
MUCHACHO
cromatina
LBR

C espermatogénesis
espermatogonio Profase meiótica I Desarrollando
cabeza de esperma
cromatina Ramo meiótico SOL1η
SOL5
espermiogénesis

acrosoma
StuN3
microtúbulo StuN4
Lamina C2

Manchette
DOM1 dineína

Lamina B3
Telómero KASH5

di
Figura 5 | Remodelación de la envoltura nuclear durante la diferenciación celular. a| Las células madre musculares, las llamadas células satélite, generan mioblastos que proliferan y se

fusionan para formar fibras musculares multinucleadas. Durante la diferenciación de los mioblastos, se regula positivamente la expresión de varios genes que codifican proteínas de la envoltura

nuclear (NE), incluida la emerina (EMD) y la proteína 2 que contiene el dominio LEM (LEM2). En las fibras musculares maduras, los núcleos se sitúan en la periferia del sincitio. Algunos núcleos

están enriquecidos en las uniones neuromusculares (NMJ) y expresan ARNm que codifican proteínas de la postsinapsis. Ciertos ARNm se exportan desde el núcleo como parte de los gránulos

grandes de ribonucleoproteína (RNP) por transporte vesicular a través de la NE que es similar a la salida nuclear de las cápsides virales (verHIGO. 4). Este proceso implica la remodelación de NE, en

particular la despolimerización local de la lámina nuclear (rosa) a través de la fosforilación de láminas (indicada por P).B | Los núcleos de los neutrófilos poseen una forma multilobulada única

como consecuencia del aumento de la expresión del receptor de lamina B (LBR) y la disminución de los niveles de lamina A/C (codificado porLMNA). Los niveles bajos de lámina A/C permiten que

los neutrófilos migren a través de microambientes restringidos, mientras que el aumento del nivel de LBR es responsable de la forma nuclear multilobulada.C | La espermatogénesis implica

complejos enlazadores específicos de la línea germinal del nucleoesqueleto y el citoesqueleto (LINC) que contribuyen a la reorganización celular. Los complejos LINC compuestos por la proteína 1

que contiene el dominio SUN (SUN1) y la proteína 5 que contiene el dominio KASH (KASH5) promueven los movimientos cromosómicos necesarios para el emparejamiento de cromosomas

homólogos durante la profase I meiótica al vincular los telómeros con la dineína citoplasmática. El movimiento de dineína dirigido hacia el extremo negativo en los microtúbulos se utiliza para

agrupar y alinear los cromosomas acoplados a LINC en un llamado ramo meiótico. Las placas móviles de lámina C2 podrían ayudar a la membrana nuclear a resistir las fuerzas asociadas con la

tracción del citoesqueleto en los cromosomas. Tenga en cuenta que la formación de ramilletes de cromosomas meióticos dependientes de LINC también se produce en la meiosis femenina. La

espermiogénesis, el paso final de la gametogénesis masculina, se acompaña de una reestructuración nuclear en la cabeza del espermatozoide en desarrollo. Este proceso involucra complejos

LINC específicos de testículos que se localizan en polos opuestos del núcleo. Los complejos LINC que contienen SUN5 y SUN1η están enriquecidos cerca del acrosoma en el polo anterior,

mientras que SUN3 y SUN4 junto con la lámina B3 se localizan y funcionan en la proximidad de la mancheta posterior basada en microtúbulos. Estos distintos tipos de complejos LINC sirven

potencialmente para posicionar y dar forma al núcleo del espermatozoide mediante interacciones con los componentes del citoesqueleto, el acrosoma y el manchette, respectivamente. Las

flechas discontinuas indican vías de varios pasos. HP1, proteína de heterocromatina 1; Los complejos LINC que contienen SUN5 y SUN1η están enriquecidos cerca del acrosoma en el polo

anterior, mientras que SUN3 y SUN4 junto con la lámina B3 se localizan y funcionan en la proximidad de la mancheta posterior basada en microtúbulos. Estos distintos tipos de complejos LINC

sirven potencialmente para posicionar y dar forma al núcleo del espermatozoide mediante interacciones con los componentes del citoesqueleto, el acrosoma y el manchette, respectivamente.

Las flechas discontinuas indican vías de varios pasos. HP1, proteína de heterocromatina 1; Los complejos LINC que contienen SUN5 y SUN1η están enriquecidos cerca del acrosoma en el polo

anterior, mientras que SUN3 y SUN4 junto con la lámina B3 se localizan y funcionan en la proximidad de la mancheta posterior basada en microtúbulos. Estos distintos tipos de complejos LINC

sirven potencialmente para posicionar y dar forma al núcleo del espermatozoide mediante interacciones con los componentes del citoesqueleto, el acrosoma y el manchette, respectivamente.

Las flechas discontinuas indican vías de varios pasos. HP1, proteína de heterocromatina 1; respectivamente. Las flechas discontinuas indican vías de varios pasos. HP1, proteína de

heterocromatina 1; respectivamente. Las flechas discontinuas indican vías de varios pasos. HP1, proteína de heterocromatina 1;

LAD, dominio asociado a la lámina;NET39, proteína transmembrana de la envoltura nuclear 39;TMEM38A, proteína
transmembrana 38A;WFS1, wolframio.

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RB
(Proteína de retinoblastoma). Una
proteína supresora de tumores que
inhibe el ciclo celular.
progresión en su
forma hipofosforilada.
MIO
(Proteína de determinación de
mioblastos). un miogénico
factor de transcripción y marcador
temprano de miogénico
compromiso.
acrosoma
Un orgánulo intracelular derivado de
Golgi que se coloca en la parte
superior de la mitad anterior de la
cabeza del espermatozoide.
Manchette
Una estructura transitoria construida
por haces de microtúbulos
que rodea la parte posterior del
núcleo en la cabeza del
espermatozoide en desarrollo.
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Las conexiones entre la diferenciación miogénica y la NE han
recibido una atención considerable desde el descubrimiento de
las distrofias musculares asociadas con mutaciones enLMNAo
EMD(RECUADRO 2), como la distrofia muscular de Emery-Dreifuss
(EDMD)162. Un fenotipo distrófico surge cuando las fibras
musculares están crónicamente dañadas y degeneradas, lo que
puede verse exacerbado por una capacidad comprometida para
regenerarse. Los músculos esqueléticos contienen células madre
inactivas, las llamadas células satélite, que son responsables de la
regeneración muscular. Tras la activación, las células satélite
generan mioblastos, que proliferan y finalmente experimentan
diferenciación miogénica y fusión en miotubos. La diferenciación
de mioblastos de ratón en miotubos.in vitro es inhibida por la
expresión de lamina A que contiene mutaciones que causan
EDMD163. Las mutaciones asociadas con EDMD pueden perturbar
vías cruciales para la salida del ciclo celular y la diferenciación
miogénica al alterar la organización de LAD y afectar los
programas de diferenciación aguas abajo que son impulsados
por RB y MIO164–167.
La fusión de mioblastos en miotubos crea un sincitio que
contiene cientos de núcleos que se localizan en la periferia de las
fibras musculares. (HIGO. 5a). Algunos núcleos se reclutan
directamente en la UNM en desarrollo, sirviendo para la
expresión de componentes para el aparato postsináptico a través
de la transcripción especializada. El enriquecimiento de los
núcleos en las UNM y la inervación muscular están gravemente
afectados enLmnaratones knockout o ratones que expresan
mutantes de lamin A/C asociados a EDMD168. En particular, el
agrupamiento postsináptico de núcleos también se ve
perturbado en dom1/dom2oSine1ratones knockout169-171. Sin
embargo, los pacientes con ataxia cerebelosa que expresan
mutantesSYNE1 (y tambiénSine1ratones knockout) muestran
mala posición nuclear sin compromiso de la función muscular172,
lo que indica que el mal posicionamiento nuclear no es
clínicamente relevante en términos de función muscular. Por lo
tanto, la ausencia o mutación de las láminas de tipo A
probablemente cause el deterioro de las UNM y la denervación
por un mecanismo independiente del posicionamiento nuclear;
por ejemplo, al impedir la salida nuclear de ARNm que codifican
proteínas postsinápticas cruciales13,168(HIGO. 5a).
Plasticidad NE en neutrófilos. Los neutrófilos son los glóbulos
blancos fagocíticos más abundantes. Circulan en el torrente
sanguíneo y se reclutan fácilmente en los sitios de lesión e
inflamación. Para hacerlo, los neutrófilos deben ingresar a
espacios confinados en los tejidos, lo que exige una marcada
plasticidad del núcleo como el orgánulo más grande de la célula.
Los núcleos de neutrófilos alcanzan su plasticidad expresando
niveles notablemente bajos de lámina A/C55,56. Además, los
núcleos de los neutrófilos son multilobulados, lo cual es un sello
morfológico que resulta tanto de un nivel reducido de láminas de
tipo A como de una fuerte regulación al alza de LBR.56 (HIGO. 5b).
Las mutaciones que disminuyen la abundancia de LBR conducen
a un trastorno autosómico dominante benigno, la anomalía de
Pelger-Huët, que se caracteriza por núcleos hipolobulados en los
neutrófilos.173,174. De acuerdo con la falta de síntomas clínicos en
portadores que son heterocigotos para la anomalía de Pelger-
Huët, los niveles altos de LBR y la lobulación nuclear son
prescindibles para la migración celular a través de aberturas
estrechas.56. Por lo tanto, es plasticidad NE (logrado por
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REVISIONES
la baja expresión de láminas de tipo A) en lugar de la forma
nuclear que es importante para la migración imperturbable de
los neutrófilos para apoyar su funcionamiento óptimo en las
respuestas inmunitarias.
Remodelación NE asociada a gametogénesis.El
emparejamiento de cromosomas homólogos durante la profase
meiótica I es un paso esencial en la gametogénesis. El
agrupamiento inicial de cromosomas es facilitado por fuerzas
generadas por motores de microtúbulos en la cara citoplásmica
del NE, que se transmiten a través de complejos LINC a los
telómeros anclados a INM.175(HIGO. 5c). El grupo resultante de
telómeros en el NE se denomina "ramo meiótico". En las células
de mamíferos, la formación del ramo involucra la proteína 5
(KASH5) que contiene el dominio KASH del complejo LINC
específico de la línea germinal que se une a la dineína y, a través
de la proteína INM SUN1, acopla el movimiento del motor a lo
largo del extremo negativo. microtúbulos a los telómeros. Este
proceso es esencial para la fertilidad masculina y femenina en los
mamíferos, como lo demuestra la eliminación de los
constituyentes del complejo LINC implicados.
en ratones176–178.
Las células germinales también poseen una lámina nuclear de
composición especial. A diferencia de las células somáticas
diferenciadas, las células "meióticas" carecen de láminas canónicas de
tipo A. Como los movimientos cromosómicos durante la profase
meiótica son bastante rápidos (con velocidades de hasta 100 nm s–1(
ÁRBITRO. 179)), una red de láminas altamente interconectada podría ser
un impedimento. Sorprendentemente, las células meióticas solo
expresan una isoforma de lámina corta C2, que forma placas móviles
que rodean los telómeros en el INM.180. Aunque la lámina C2 no es
necesaria para el puente de los telómeros y los complejos LINC, es
esencial para el emparejamiento cromosómico meiótico.181. Las placas
de lamin C2 pueden deslizarse a lo largo del INM junto con los
telómeros anclados a LINC y, al mismo tiempo, ayudar a la membrana
a resistir las fuerzas asociadas con la tracción del citoesqueleto en los
cromosomas.
La espermiogénesis (el paso final de la espermatogénesis) es un
caso extremo de reorganización celular que afecta al núcleo. Aquí, el
núcleo inicialmente redondo de las espermátidas haploides se alarga y
se localiza en el polo anterior del espermatozoide. La reestructuración
nuclear implica la redistribución de una serie de componentes NE a
regiones específicas de la superficie nuclear polarizada.(HIGO. 5c). En
particular, los complejos LINC específicos de los testículos se acumulan
en los polos nucleares opuestos de la cabeza del espermatozoide en
desarrollo, lo que puede ayudar a posicionar y dar forma al núcleo del
espermatozoide mediante interacciones con los componentes del
citoesqueleto. Mientras que SUN5 y SUN1η (una isoforma de SUN1
específica para los testículos) se enriquecen junto alacrosoma
en el polo anterior del núcleo, SUN3, SUN4 y el LMNB2
empalme variante lamin B3 localizar en la vecindad de la
base de microtúbulos manchette182,183. Aquí, SUN4 juega un
papel esencial en el ensamblaje del manchette, lo que puede
explicar su requerimiento en la fertilidad masculina.184,185.
Conclusiones y perspectivas
En los últimos años, se han descubierto varios procesos nuevos que
están asociados con la remodelación y fusión de la membrana nuclear,
incluida la reparación de NE después de la ruptura, la autofagia de NE
y la gemación de RNP. Del mismo modo, NPC
PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 13
REVISIONES

la inserción en un NE cerrado requiere remodelación y fusión de
la membrana, aunque el mecanismo subyacente de la formación
de poros sigue siendo un misterio. Surge la pregunta: ¿algunos
de estos procesos dependen de un mecanismo molecular
relacionado? Ya se han encontrado varios puntos en común entre
estos eventos locales de remodelación de NE. En las células de los
metazoos, la desintegración de la lámina nuclear impulsada por
la fosforilación local representa un paso inicial en muchos
eventos de remodelación del NE. Además, ESCRT-III se ha
convertido en un actor central en algunos de estos procesos.
Conceptualmente, uno podría esperar que estos eventos de
remodelación de NE compartan otros componentes moleculares
y quizás un principio mecánico básico. La inserción de NPC, por
ejemplo, podría ocurrir en el cuello de una vesícula que brota del
INM, similar a la vía de transporte vesicular a través del NE.
Aunque nuestra comprensión molecular de la remodelación local
de NE ha progresado, quedan varias preguntas intrigantes.
¿Cómo contribuye la composición de lípidos NE a los procesos
descritos en esta revisión? ¿Qué factores impulsan la
deformación de la membrana y los eventos de fusión? ¿Cómo se
recluta específicamente ESCRT-III a la NE y funciona
exclusivamente en la membrana?
escisión, como en otros contextos celulares, o
cumple tareas adicionales? ¿Cuál es la función de los
torsins y cómo funcionan?
Además de estos procesos dinámicos de reorganización de
los NE locales, hay cambios llamativos en la composición del NE
que acompañan e influyen en la diferenciación. Muchas proteínas
NE siguen estando mal caracterizadas, especialmente aquellas
que solo se expresan en tejidos específicos. Una comprensión
molecular de su papel puede ayudar a identificar los principios
subyacentes de la interacción entre la organización de la
cromatina 3D, la regulación transcripcional en la determinación
del destino celular y NE.
Los avances en ingeniería genómica y microscopía pueden allanar
el camino para responder algunas de estas preguntas abiertas. Desde
una perspectiva social, los diversos vínculos entre los componentes de
NE y las enfermedades humanas deberían alentar más estudios sobre
el impacto de las vías de remodelación de NE en la homeostasis del
organismo en los mamíferos. Se espera que los grandes esfuerzos del
campo para identificar y caracterizar las maquinarias celulares que
están involucradas en la remodelación del NE avancen aún más en
nuestra comprensión de la etiología de las "envolturas nucleares" y los
aspectos del envejecimiento patológico.(RECUADRO 2).

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transporte nucleocitoplasmático vesicular prototípico.
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13Speese, Dakota del Suret al.La gemación de la envoltura nuclear permite la
exportación de partículas grandes de ribonucleoproteína durante
Señalización Wnt sináptica. Celda149, 832–846 (2012). Este
estudio proporciona la primera evidencia de una vía de
salida nuclear para la exportación de grandes gránulos de
RNP por transporte vesicular a través del NE en
mionúcleos postsinápticos.
14 Maeshima, K. et al.La formación de poros nucleares, pero no el
crecimiento nuclear, se rige por quinasas dependientes de
ciclinas (Cdks) durante la interfase. Nat. Estructura. mol.
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y un mecanismo únicos en la interfase. J. Cell Biol.191, 15–
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distintos mecanismos y principios comunes de la
dinámica de la proteína de la envoltura nuclear. J. Cell
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17 Soullam, B. & Worman, HJ Señales y características estructurales
involucradas en la proteína de membrana integral dirigida a
la membrana nuclear interna.J. Cell Biol. 130, 15–27 (1995).
18Ungricht, R., Klann, M., Horvath, P. y Kutay, U. La difusión y la
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orientación de las proteínas a la membrana nuclear interna.
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19Boni, A.et al.Las imágenes en vivo y el modelado de la
orientación de la membrana nuclear interna revelan sus
requisitos moleculares en las células de mamíferos.J. Cell
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20Kralt, A.et al.Conservación de secuencias dirigidas a la
membrana nuclear interna en proteínas de
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importación de proteínas de membrana a través del complejo del
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22Funakoshi, T., Clever, M., Watanabe, A. e Imamoto, N. Localización
de Pom121 en el núcleo nuclear interno
Se requiere una membrana para un paso temprano del ensamblaje
del complejo de poro nuclear en interfase.mol. Biol. Celda22, 1058–
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23Yavuz, S.et al.Funciones NPC mediadas por NLS de la
nucleoporina Pom121.FEBS Lett.584, 3292–3298
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24Doucet, CM, Talamas, JA y Hetzer, MW Diferencias dependientes
del ciclo celular en el ensamblaje del complejo de poros
nucleares en metazoos.Celda141, 1030–1041 (2010).
25Makio, T.et al.Las nucleoporinas Nup170p y Nup157p
son esenciales para el ensamblaje del complejo del
poro nuclear.J. Cell Biol.185, 459–473 (2009).
26Scarcelli, JJ, Hodge, CA y Cole, CN La proteína de membrana
integral de levadura Apq12 vincula potencialmente la
dinámica de membrana con el ensamblaje de complejos
de poros nucleares.J. Cell Biol.178, 799–812 (2007).
27Wente, SR & Blobel, G. Un sensible a la temperatura NUP116el
mutante nulo forma un sello de envoltura nuclear sobre el
complejo del poro nuclear de la levadura, bloqueando así el
tráfico nucleocitoplasmático.J. Cell Biol.123, 275–284 (1993).
28Onischenko, E., Stanton, LH, Madrid, AS, Kieselbach, T. &
Weis, K. Rol de la interacción Ndc1
red en ensamblaje y mantenimiento de complejos de poros
nucleares de levadura.J. Cell Biol.185, 475–491 (2009).
29Otsuka, S.et al.El ensamblaje del poro nuclear se produce mediante una
extrusión de adentro hacia afuera de la envoltura nuclear.eLife 5,
e19071 (2016).
30Talamas, JA & Hetzer, MW POM121 y Sun1 desempeñan un papel en los
primeros pasos del ensamblaje de NPC en interfase.
J. Cell Biol.194, 27–37 (2011).
31Volmer, B.et al.Nup153 recluta el complejo Nup107–160
en la membrana nuclear interna para
Ensamblaje del complejo del poro nuclear interfásico.desarrollo
Celda 33, 717–728 (2015).
32.Mitchell, JM, Mansfeld, J., Capitanio, J., Kutay, U. &
Wozniak, RW Pom121 vincula dos
subcomplejos del núcleo del complejo del poro nuclear
a la membrana. J. Cell Biol.191, 505–521 (2010).
33. Mészaros, N. et al.Las proteínas de la canasta de poros nucleares están
unidas a la envoltura nuclear y pueden regular la curvatura de la
membrana. desarrollo Celda33, 285–298 (2015).
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membrana de Nup53 contribuyen al ensamblaje del complejo
del poro nuclear. EMBÓ J.31, 4072–4084 (2012).
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detectar la curvatura de la membrana. Nat. Estructura. mol.
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proteínas dobladoras de membrana ER son necesarias para
de novo formación de poros nucleares. J. Cell Biol.184, 659–
675 (2009).
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fisión de la familia TMEM33, funciona en la remodelación
de NE durante la mitosis.mol. Biol. Celda25, 2970–2983
(2014).
38.Chadrin, A.et al.Pom33, una nueva nucleoporina transmembrana
requerida para la distribución adecuada del complejo del poro
nuclear.J. Cell Biol.189, 795–811 (2010).
39.Boban, M., Pantazopoulou, M., Schick, A., Ljungdahl, PO y
Foisner, R. Una vía de ubiquitinproteasoma nuclear se
dirige a la proteína Asi2 de la membrana nuclear interna
para su degradación.J. ciencia celular. 127, 3603–3613
(2014).
40Deng, M. & Hochstrasser, M. Ligadura de ubiquitina regulada
espacialmente por una ligasa de membrana nuclear/ER.
Naturaleza443, 827–831 (2006).
41.Khmelinskii, A.et al.Control de calidad de proteínas en la
membrana nuclear interna.Naturaleza516, 410–413 (2014).
42.Foresti, O., Rodriguez‑Vaello, V., Funaya, C. & Carvalho, P. Control
de calidad de las proteínas de la membrana nuclear interna
por el complejo Asi.Ciencias346, 751–755 (2014).
Junto con la referencia 41, estos estudios identifican
un brazo dedicado de la vía ERAD en el INM.

14| PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA www.nature.com/nrm

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44.Zattas, D., Berk, JM, Kreft, SG
& Hochstrasser, MA Elemento C-terminal conservado en las
ligasas de ubiquitina Doa10 de levadura y MARCH6 humana
necesarias para la degradación selectiva del sustrato.
J. Biol. química291, 12105–12118 (2016).
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Cullin F‑box (SCF)β‑TrCP1/2Sustratos de ligasa E3. mol.
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46.Toyama, BHet al.La identificación de proteínas de vida prolongada revela una
estabilidad excepcional de las proteínas celulares esenciales.
estructurasCelda154, 971–982 (2013). Este análisis
proteómico sistemático revela la identidad de proteínas
de larga duración en el cerebro de rata, entre ellas un
subconjunto de NUP de andamios con vidas medias
excepcionalmente largas.
47.Savas, JN, Toyama, BH, Xu, T., Yates, JR y Hetzer, MW Proteínas
de poro nuclear de vida extremadamente larga en el
cerebro de rata.Ciencias335, 942 (2012).
48.D'Angelo, MA, Raices, M., Panowski, SH y Hetzer, MW El
deterioro dependiente de la edad de los complejos de
poros nucleares provoca una pérdida de la integridad
nuclear en las células posmitóticas.Celda136, 284–295
(2009).
49.Mochida, K.et al.La autofagia selectiva mediada por
receptores degrada el retículo endoplásmico y el
núcleo.Naturaleza522, 359–362 (2015). Se muestra que
dos nuevos receptores de autofagia, Atg39 y Atg40,
funcionan en la autofagia selectiva de las
membranas ER y NE, respectivamente.
50Dou, Z.et al.La autofagia media la degradación de la lámina
nuclear.Naturaleza527, 105–109 (2015). Este estudio describe
una vía de autofagia selectiva que involucra el componente
NE lamin B1 y está relacionado con la senescencia inducida
por oncogenes en células humanas primarias.
51.Lenain, C., Gusyatiner, O., Douma, S., van den Broek, B. & Peeper,
DS Degradación de proteínas de la envoltura nuclear mediada
por autofagia durante la senescencia inducida por
oncogenes.Carcinogénesis 36, 1263–1274 (2015).
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proteínas solares en la envoltura nuclear es
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la mecánica nuclear.
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proteína de unión al nucleosoma HMGN5 deteriora la solidez
nuclear. Nat. común6, 6138 (2015).
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revelan una vía de mecanotransducción en el núcleo. Nat. Biol
celular.dieciséis, 376–381 (2014).
Este estudio revela que los núcleos aislados pueden
endurecerse en respuesta a la fuerza y señala los
cambios en las modificaciones postraduccionales y
las interacciones de los componentes NE como los
mecanismos subyacentes.
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apical de los epítopos de la lámina A/C en la lámina nuclear
regulada por cambios en la tensión del citoesqueleto. Nat.
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RESEÑAS DE LA NATURALEZA | BIOLOGÍA CELULAR MOLECULAR
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durante la migración de células cancerosas.Ciencias352,
353–358 (2016).
Junto con la referencia 71, estos son estudios
emblemáticos que describen eventos de ruptura de NE
que son inducidos por la migración de células a través
de constricciones y que posteriormente son reparados
por la maquinaria ESCRT-III.
73.De Vos, WHet al.Las interrupciones repetitivas de la envoltura
nuclear provocan una pérdida temporal de la
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interna es esencial para el cuerpo del polo del huso
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polo del huso.J. Cell Biol.195, 467–484 (2011).
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Los cambios en el entorno de la envoltura nuclear
afectan la duplicación del cuerpo del polo del huso en
Saccharomyces cerevisiae. Genética186, 867–883
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lipina divergió para explicar las diferencias en los
programas mitóticos.actual Biol.26, 237–243 (2016). Este
artículo plantea la interesante hipótesis de que la
capacidad de expansión de la NE define el programa
mitótico de la mitosis cerrada o semiabierta en dos
especies de levaduras relacionadas y propone que la
regulación de la actividad de la lipina es un mecanismo
determinante.
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PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 15
REVISIONES
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involucrados de manera crítica en el sellado de la
membrana durante la reforma de NE.
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correlaciona la localización periférica de la
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miogénesis, en la especificación de contactos NE-genoma y la
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la maquinaria ESCRT-III-Vps4 en una ruta de control de
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micronúcleos.Naturaleza522, 179–184 (2015). Este
innovador estudio demuestra que el daño del ADN
en la cromatina micronuclear puede provocar la
fragmentación del ADN y el posterior reensamblaje
aleatorio de los fragmentos de ADN, lo que
proporciona una explicación mecánica del
fenómeno de la cromotripsis.
209. Stephens, PJ et al.Reordenamiento genómico masivo
adquirido en un solo evento catastrófico durante el
desarrollo del cáncer. Celda144, 27–40 (2011).
210. Von Appen, A. et al. En el lugaranálisis estructural del complejo
del poro nuclear humano. Naturaleza526, 140–143 (2015).
Agradecimientos
Los autores se disculpan por no citar toda la literatura primaria
debido a limitaciones de espacio. Los autores agradecen a L.
Champion, K. Frischer‑Ordu y L. Bammert por la lectura crítica del
manuscrito, al ETH Zurich y a la Swiss National Science Foundation
por el apoyo financiero continuo y al ERC por financiar la
investigación de NE en el laboratorio de Kutay por parte del ERC.
Subvención avanzada NucEnv al Reino Unido
Declaración de intereses contrapuestos
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
BASES DE DATOS
Banco de datos de microscopía electrónica:http://www.emdatabank.org TODOS
LOS ENLACES ESTÁN ACTIVOS EN EL PDF ONLINE
PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 17