PC

SISTEMA ENDOCRINO
Endocrinología: diciplina de las ciencias biomédicas, biológicas y médicas que estudia las hormonas en sus diferentes
aspectos fisiológicos y patológicos.

• Griego: ciencia de las secreciones internas (hormonas).

Sistema Endocrino: conjunto de órganos y tejidos que forman hormonas.

Glándula endocrina: todo tejido u órgano con cierta individualidad anatómica, que secreta una o varias hormonas.

Ejes endocrinos: ciertas relaciones hormonales entre algunas glándulas de interdependencia, control o
servomecanismos (ej: SNC-hipotálamo-hipófisis-gónadas).

HORMONAS

Sustancias orgánicas producidas por las glándulas y tejidos endocrinos que, por lo general, pasan a la circulación general
y ejercen su acción en otros tejidos distantes del lugar de secreción. “Mensajeros químicos”.

• Paracrina: acción sobre células o tejidos vecinos (insulina-glucagón, muchas citocinas y hormonas tisulares).
• Autocrina: sobre propias células o tejido productor (autoestimulación de las células neoplásicas por sus propios
factores de crecimiento, autoconversión de T4 en T3).
• Exocrina: sobre glándulas exocrinas (somatostatina sobre acinos glandulares pancreáticos).
• Ferocrinia: sobre organismos ajenos, a través del medio ambiente y las feromonas.
• Neuroendocrina, neurocrinia (similar a endocrina y paracrina) o neurotransmisión: sucede en el sistema
nervioso.

Tejidos no endocrinos como el adiposo, forman hormonas: leptina, adiponectina y resistina.

NATURALEZA QUÍMICA DE LAS HORMONAS

Proteicas:

• Polipéptidos de pocos aminoacidos (menos 15): somatostatina y hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
• Número intermedio: insulina, Glucagón, parathormona (PTH) o la hormona adrenocorticótropa (ACTH).
• Muchos: hormona de crecimiento (GH) o prolactina (PRL).
• Una sola cadena: PRL, glucagón, GH.
• Dos cadenas: Hormona foliculoestimulante (FSH), luteinizante (LH), estimulante de la tiroides o tirotropina
(TSH).

Esteroideas: derivan del núcleo del colestano y son caracteristicas de las glándulas suprarrenales y de las gónadas.

Aminas: hormonas tiroideas, catecolaminas, serotonina, melatonina, etc.

Prostaglandinas: por ácidos grasos de 20 carbonos con un pentaciclo.

FUNCIONES DEL SISTEMA ENDOCRINO

SNC + Sistema Endocrino + Sistema Inmune

• Integración, regulación y coordinación.

• Captan las informaciones del medio ambiente como base para la respuesta correspondiente, ya sea en forma de
reacción (defensa, huida, enfrentamiento) o de adaptación.
• Estas interrelaciones son importantes para la homeostasis metabólica.

Hormonas:
 PC

• Poseen funciones vitales (insulina, cortisol o PTH) de acción inmediata en horas o días.
• Otras hormonas en la conservación de la salud: regulación del hambre, metabolismo y producción de energía.
• Otras en regular desarrollo y crecimiento.
• Relación, reacción y defensa.
• Reproducción.

CLASIFICACIÓN DE LAS GLÁNDULAS ENDOCRINAS

Según su topografía anatómica, Ápico-Caudal: SNC, hipotálamo, hipófisis, tiroides, paratiroides, suprarrenales, gónadas,
páncreas endocrino, sistema gastro-pancreático-intestinal, tejido adiposo.

SE según su relación con funciones organicas: metabolismo mineral óseo, metabolismo hidrocarbonado, crecimiento,
embarazo, reproducción, metabolismo energético o nutrición.

SE según su relación con órganos y sistemas: SNC, S. Inmune, Tejido adiposo, riñon, higado, pulmón, piel, aparto
digestivo, cancer, genetica, etc.

BIOSINTESIS HORMONAL

• Todas están reguladas genéticamente.

Hormonas polipeptídicas: a partir de precursores de peso molecular mayor, con muchos aminoacidos, que son
transformados por enzimas en moleculas de menos peso moleculas, hasta tener tamaño de la hormona.

• Pre-prohormona – prohormona - hormona activa.

• Gen codifica la biosientis del polipéptido grande pero el control posterior de las enzimas es dado por genes
distintos, de ahí especificidad celular.
- A veces ungen puede dar varias hormonas debido a un precursor comun: propiomelanocortina da ACTH,
MSH, lopocortina y endorfinas.

Hormonas esteroideas: núcleo del colestano con 27 carbonos (ej: colesterol), el cual por enzimas, se sintetizan
hormonas de 21, 19 y 18 carbonos, con grupos químicos específicos. (Genes específicos---enzimas).

Hormonas amínicas (tiroideas y catecolaminas): intervienen enzimas especificas para su biosíntesis.

Secreción ectópica: cuando hormonas son formadas por tejidos del organismo que habitualmente no las producen (en
cantidad apreciable).

SECRECIÓN HORMONAL: PULSOS Y RITMOS

No es continua y uniforme, sino pulsátil, con periodos de secreción (pulsos) y otros de reposo.

- Las caracteristicas de los pulsos pueden variar a lo largo del día, o en diversas circunstancias fisiológicas o
patológicas.
- Ritmo circadiano: secreción varía ostensiblemente a lo largo del día, que puede presentar su máxima
secreción en cualquier momento del día.
------Cortisol: secreción máxima al amanecer y mínima a las 23:00 hrs. Depende del ritmo de ACTH y
hormona liberadora de corticotropina, que dependen del SNC a través del ciclo noche-día.
- Ritmo menstrual: aprox 28 días.
- Ritmo ultradino: cambia varias veces en el día, como secreción pulsátil de GnRh cada 90 minutos.

CIRCULACIÓN Y TRANSPORTE HORMONAL

Hormonas polipeptídicas: pueden circular libres en el plasma.

 PC

Hormonas esteroides: por ser liposolubles, necesitan proteinas transportadoras (“globulina transportadora de x
(respectiva hormona).

- El transporte impide su metabolización o filtración renal algunos casos, por lo que para poder actuar deben
quedar libres, y así poder unirse a los receptores de membrana del citosol o núcleo.
- Del 2-5% suele circular libre y aumenta en circunstancias patológicas de hiperproducción.
- Proteinas transportadoras son sintetizadas en el higado y pueden ser influenciadas por factores nutriciones
y medicamentos.

PREHORMONAS Y PROHORMONAS

Prehormonas: algunas hormonas (especialmente esteroideas y aminicas) no solo actúan como tales, sino que pueden
transfromarse en otras con actividad hormonal diferente. T3---T4, Dehidroepiandrosterona---estrona.

Prohormona: precursor de mayor meso molecular a la hormona activa.

ALMACENAMIENTO HORMONAL

- Mayoría es sintetizada y secretada según la demanda.

- Pocas glándulas poseen reserva para no aumentar la producción ante la necesidad.
- Tiroides: sus folículos pueden almacenar T4 para afrontar necesidades durante dos semanas.
- ADH se almacena en neurohipófisis y DHEA en suprarrenal.

DINAMICA HORMONAL

Tasa de secreción (SR): conjunto de la secreción diaria de una hormona.

- Mayoría de los casos coincide con la tasa de producción (PR).

- Cuando la hormona es sintetizada en varias glándulas o tejidos, la PR será la suma de varias SR.
- Vida media de hormona: tiempo en que su concentración baja a la mitad.

En la acción biológica de las hormonas intervienen 3 conjuntos de factores:

1. Sintesis y secreción de la hormona en sus células productoras y el conjunto de su producción (SR o PR).
2. Metabolismo hormonal; transporte, vida media, aclaramiento, catabolismo e influencias de otros factores.
3. Las respuestas de las células sensibles o tejidos diana con sus receptores específicos, su transporte intracelular o
intranuclear y la respuesta de la maquinaria celular especializada en unas funciones determinadas.

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN HORMONAL

Mutaciones genéticas pueden condicionar alteraciones

hormonales:

1. Hiperproducción, insuficiencia hormonal o

alteraciones e la sensibilidad (hiperactivación o
resistencia hormonal).
2. Tumores benignos o malinos, u otras patologías
anatómico-funcionales.

SE, SNC, SI y medio ambiente necesitan mantener

relaciones reciprocas entre sí.

La regulación general del SE:

1. Cursara terminaciones nerviosas del hipotálamo.

 PC

2. partirán órdenes para diferentes organos endocrinos.

3. Se recibirán las informaciones de esos mismos órganos para modular la respuesta de acuerdo con cada
situación.

REGULACIÓN POR EL SNC-HIPÓTALAMO

- Factores internos y externos influyen en el SE a través del SNC, induciendo modificaciones hormonales del
tipo de reacción o adaptación: así sucede con la luz y algunos ritmos circadianos, los olores y la reacción de
alarma o reacción sexual y sus relaciones con la FSH, LH, emociones, estrés y las reacciones de alarma
correspondientes, pubertad y senectud.
- Hipotálamo es el principal regulador de todo el SE.
- SNC influye a través de las regulaciones nerviosas de la presión arterial, que condicionan el aporte
sanguíneo a las glándulas endocrina.
- Intervención directa, simpática o parasimpática a glándulas cuyas terminaciones liberan neurotransmisores
que modulan secreciones endocrinas (islotes pancreáticos, etc.)

HIPOTALAMO-HIPOFISIS-GLAANDULAS PERIFERICAS: HORMINAS TROFICAS Y SERVOMECANISMOS

Las hormonas tróficas hipotalámicas e hipofisiarias controlan el crecimiento y la función de las glándulas endocrinas
relacionadas.

- Entre la hipófisis y las glándulas periféricas se forman sistemas: hipotálamo-hipófisis, hipófisis-tiroides,

hipófisis-gónadas, hipófisis-suprarrenales, sistema renina-angiotensina-aldosterona, y los de GH-
somatomedina C, la ADH y la oxitocina.
- Controladas por las propias hormonas.

Sistemas de servomecanismo, retrocontrol, retroalimentación o feedback se conocen varios según nivel de actuación:

- Directo: entre glándula periférica e hipófisis.

- Indirecto o largo: con glándula periférica e hipotálamo.
- Corto: entre hormonas hipofisiarias e hipotalámicas.
- Ultracorto: entre hormonas hipotalámicas y el propio hipotálamo.

Los servomecanismos suelen ser negativos: cuando una hormona periférica aumenta, induce la disminución de la
hormona hipotalámica, la que frena a su correspondiente hipofisiaria y así se regula el sistema.

----La disminución de la hormona periférica ocasiona cambios contrarios.

OTRAS INTERCONEXIONES EN EL SISTEMA ENDOCRINO:

TEJIDO ADIPOSO, SISTEMA GASTROINTESTINAL Y OTROS
ÓRGANOS ENDOCRINO

Existen hormonas que son la excepción a lo mostrado en la

imagen, donde su regulación no se da por los
servomecanismos ya mencionados:

- Metabolismo del calcio: PTH, calcitonina y hormona D.

- Glucemia: insulina y glucagón.
- Metabolismo del agua: ADH.
- Metabolismo del Na y K: Aldosterona.

INTERRELACIÓN ENTRE SISTEMA ENDOCRINO E INMUNE

- Corticoides en la inmunosupresión de los trasplantes.

- SI depende de GH, PRL y algunos factores de crecimiento para su desarrollo y regulación.
 PC

- Interleucina 1 y factore de necrosis tumoral activan el eje adrenal, limitando los posibles excesos de la
reacción inmunologica.
- Ciertos neurotransmisores hormonales modulan ciertas reacciones inmunes.
- Citocinas intervienen en procesos inflamatorios que interaccionan con hormonas tisulares, acciones
paracrinas en las que ligandos y receptores de células inmunocompetentes son difíciles de deslindar si son
hormonal o inmune.
- Citocinas son consideras hormonas locales segregadas por macrófagos, linfocitos, fibroblastos y células
endoteliales.

CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES ETIOLOGICAS

Etiológica: anoxica, infecciosa, inmunologica, genética, quirúrgica, traumática, tumoral, vascular, por radiaciones, por
fármacos, enfermedades de depósito o yatrogénica.

Anatomopatológica: atrofia, fibrosis, hemorragia, hipertrofia, infiltrados, inflamatoria, necrosis, quistes, trombosis,
tumores benignos y malignos.

Fisiopatológica: hiperproducción, hipofunción, molecula anormal, Dishormogénesis, resistencia hormonal, producción

ectópica de hormonas, patología preclínica, patología latente.

Patogénica: afectación de células productoras (sintesis, secreción, liberación), transporte plasmático o alteraciones de
los organos diana (receptores, etc).

USO CLINICO DE LAS HORMONAS

Fin sustitutivo: uso clásico de la hormona después de una lesión glandular o hipofunción, una vez demostrada su
hipofunción.
Fin supresivo: tener inhibida una hormona que de otra forma podría actuar patológicamente.
Fin regulador: en patologías con dishormonogénesis, donde puede actuar con fines sustitutivos, pero también para
impedir producciones excesivas de otras hormonas relacionadas con el padecimiento.
Fin preventivo.

Pruebas dinámicas:

- Estimulo con hormonas tróficas para diagnóstico de hipofunciones.

- Supresión con hormonas periféricas (o análogos) para diagnóstico de hiperfunciones.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS A TRAVÉS DE SUS RECEPTORES

Las hormonas antes de realizar sus acciones biológicas dentro de las células deben unirse a un receptor localizado en la
membrana plasmática de la célula diana o en bien en el interior (citoplasma/núcleo) de esa célula.

- Hormonas derivadas de aminoácido y peptídicas se unen a receptores situados en la membrana plasmática

de la célula diana y dan lugar a respuestas rápidas no genómicas, que ocurren en segundos a minutos.
- Ciertas hormonas lipídicas actúan a través de receptores de membrana.
- Algunas derivadas de aminoácidos lo hacen a través de receptores nucleares.

No es definitoria la naturaleza química de la hormona para que su mecanismo de acción conlleve un receptor de
membrana o nuclear.

Hay dos grupos de receptores:

 PC

1. Receptores de hormonas catecolaminas, hormonas peptídicas y factores de crecimiento: son clásicamente de

membrana, aunque algunos son para funciones especificas internados en el núcleo.
2. Receptores de hormonas esteroides, de la vitamina D, de los retinoides y de hormonas tiroideas: clásicamente
nucleares, pero algunos pueden ser translocados a la membrana, y hay unos de membrana alternativos.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA UNIÓN HORMONA-RECEPTOR. PARÁMETROS DE MEDIDA: NÚMERO Y AFINIDAD.

- Los receptores se unen a la hormona con gran especialidad y alta afinidad. En algunos casos en ligandos
agonistas o antagonistas.
- Enlaces en union hormona-receptor: iónicas, Van der Waals e hidrofóbicas.
- La unión es reversible.
- Cuanto más bajo es el valor de la constante de disociación “Kd”, más alta es la afinidad de un receptor por la
hormona. Su valor es equivalente a la concentración de hormonas a las cual la mitad de los receptores está
ocupada (se parece al valor de concentración en sangre de la hormona respectiva).
- La ocupación de un receptor depende de la afinidad del receptor por ella, y también del número de
receptores y su distribución, que es muy variables.
- En unas hormonas la respuesta celular es proporcional a que tantas hormonas estan unidas a receptores,
pero en otras la cantidad es menor (no es necesarios que saturen todos sus receptores).

ESPECIFICIDAD DE UN RECEPTOR POR SU HORMONA CORRESPONDIENTE

Primera agrupación: alto grado a reacciones cruzadas entre miembros de una familia, pero las afinidades variaran entre
estos. Ej: familia de receptores de insulina.

Segunda agrupación: especifica. Excepciones:

- Reacción cruzada de los glucocorticoides y mineralocorticoides por sus receptores.

- Relativa ausencia de especificidad del receptor de estrógenos.
- La mayor afinidad del receptor tiroideo por hormona triyodotironina (T3) que por tiroxina (T4).

RECEPTORES DE CATECOLAMINAS, DE HORMONAS PEPTIDICAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO

- Numerosos
- Muchos receptores pertenecientes a hormonas derivadas de aminoacidos y peptídicas.

Cuatro clases:

1. Receptores con 7 dominios transmembranales acoplados a las proteinas G (GPCR): de membrana y translocados
al núcleo.
2. Receptores de membrana con dominios de tirosina quinasa.
3. Receptores de membrana que interactúan con quinasas intracelulares.
4. Receptores de membrana con dominios serina/treonina quinasa.

RECEPTORES DE MEMBRANA ACOPLADOS A LAS PROTEINAS G

 PC

Clasificación relacionada con el ligando que interactúan: Proteinas G:

1. Parecido al de la rodopsina (receptor B-adrenérgico prototipo). - Unen nucleótidos de guanina.
Ligandos que la activan: aminas biógenas, quimioquinas, - 3 subunidades: α, B y y.
prostanoides y neuropéptidos. - Hay 18 isoformas de la subunidad α, 5 de la
2. Parecido a secretina. Otros ligandos: hormona paratiroidea, B y 11 de la y.
calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y - Subunidad a (Gα): enzima que hacen que
adrenomedulina. en la union de fosfatos a fosforillos no haya
3. Receptor del glutamato y receptores sensibles al calcio. hidrólisis.
Tienen 7 agrupaciones transmembranales formadas por múltiples - Subunidad B y y regulan a Gα.
aminoácidos hidrofóbicos. - Sub a y y ancladas a la membrana con
acidos grasos (covalente).
- Dominio N-terminal es donde se unen las hormonas de gran
tamaño.
- Dominio intermedio se unen hormonas mpas pequeñas.
- Extremo C-terminal está en el citosol con residuos de serinas y tirosinas capaces de ser fosforilados.
- Cambios conformacionales al unirse la hormona activan las proteinas G.

Cuando la proteina G se activa, hay intercambio de GTP a GDP en la Ga (se disocia). Esta disociación activa a Ga y
se transmite señal de activación de enzimas como adenilato ciclasa o fosfolipasa C

Vías estimuladoras (receptor B-adrenérgico) interactúa Ga con adenilato ciclasa, haciendo a la enzima
catalíticamente más activa. Se estimula la producción de AMPc, y esta cruza la membrana y 2 dominios
citoplasmáticos, constituyendo la parte catalítica.

Vías Inhibitorias (receptores adrenérgicos o de somatostatina: la interacción de Ga con adenilato ciclasa inhibe la
producción de AMPc.

Pasos (lo que entiendo) de lo que sucede una vez que la hormona se une al receptor (Gαs):

1. Union de hormona con receptor.

2. Cambio conformacional en proteina G.
3. Activación de enzimas adenilato ciclasa o fosfolipasa C.
4. La activación de adenilato ciclasa da a la activación de AMPC.
5. Fosforilación de proteina quinasa A (PKA).
6. PKA activada puede modular respuestas de corta duración (cambios de conductancia iónica) y de larga
(alteraciones en transcripción genetica y metabolismo celular).

Otras vías enzimáticas o de canales iónicos pueden dar a producción de IP3, DAG, calcio y GMP (Gα0).

1- Union de hormona con receptor.

2- Cambio conformacional en proteina G.
3- Activación de enzimas adenilato ciclasa o fosfolipasa C.
4- Activación de la fosfolipasa C.
5- Hidroliza lípido de membrana fosfotidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2).
6- Formación de segundos mensajeros: DAG (pertenece a membrana) e IP3 (difunde membrana-citoplasma).
7- Aumenta el calcio en el citosol (directo o por mediadores).
8- DAG puede activar Proteina quinasa C (PKC): fosforila productos de serina y treonina.
9- IP3 se une a receptores intracelulares del RE, movilizando calcio hacia citosol y desencadenando señales.

Todos estos segundos mensajeros (DAG, IP3, AMPc, etc) pueden participar:
 PC

Respuestas agudas: secreción hormonal, contracción muscular y metabolismo celular.

Respuestas prolongadas, fundamentalmente de respuesta genómica: división celular, proliferación y apoptosis.

- AMPc/PKA: incremento de AMPc activa PKA que pasa del citosol al núcleo; Se activa el factor de
transcripción CREB, por lo que se une al elemento regulador de respuesta CRE. A su vez, CREB interacciona
con coactivadores CBP/p300, uniéndose a la maquinaria transcripcional, aumentando la transcripción y
metabolismo celular.
- DAG/PKC: al activarse PKC se activan Raf (serina/treonina quinasas), las cuales fosforilan (activan) a
proteinas cinas activadas por mitógenos “MAPK o MEK”, que activan las quinasas reguladas por señales
extracelulares ERK, que fosforilan sustratos, incluidos factores de transcripción, activando transcripción.
- Mecanismo efector del AMPc independiente del PKA: proteinas Epac o GEF activan la cascada
Raf/MAPK/ERK.

REECEPTORES DE MEMBRANA ACOPLADOS A LAS PROTEINAS G INTERNADOS AL NÚCLEO.

- Receptores subclase 1: angiotensina II, apelina, prostaglandina E2 y ácido lisofosfatídico.

- Subclase 2: hormona paratiroidea.
- Subclase 3: glutamato.

Mecanismos implicados en la internación de los receptores al núcleo:

1. Secuencias de localización nuclear (NLS): implicadas en el tráfico de vesículas y translocación de moléculas al

núcleo, y han sido detectadas en los receptores de angiotensina II y apelina.
2. Tráfico de loa GPCR en vesículas de clatrina y caveolina, y su integración en los procesos generales de
redistribución intracelular de moléculas. Ej: Receptor de ácido lisofosfatídico.
3. GPCR localizados en la membrana perinuclear podrían derivar por disfunción lateral del RE. También podría
haber distribución desde el aparato de Golgi a regiones especificas subcelulares (membrana plasmática,
lisosomas y núcleo).

Mecanismo de acción: GPCR y sus ligandos parecen alterar la transcripción y otros eventos nucleares por distintos
mecanismos.

RECEPTORES DE MEMBRANA CON DOMINIOS TIROSINA QUINASA

Hormonas con estos receptores son proteinas como la insulina, factores de crecimiento similares a la insulina, factor de
crecimiento epitermal y otros factores de crecimiento.

- Incluyen dominios tirosina quinasa.

Familia del receptor de insulina

Se pueden unir a la insulina y a los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), pero cada receptor tiene más
afinidad por su propio ligando.

- Insulina a traves de su receptor regula: metabolismo de carbohidratos, lipidos y proteina.

- Insulina e IGF estan relacionados con crecimiento celular, transformación y apoptosis.
- Receptores híbridos presentan menor afinidad por insulina que por IGF.
- Receptor relacionado con el receptor de la insulina (IRR): no ligando ni función propia.

El receptor de insulina tiene isoforma A y B según si tienen procesamiento alternativo en el exón 11 de el gen que lo
codifica. Específicas de cada tejido, pero isoforma A tiene dos veces más afinidad a la insulina.

- Dímero. La union de la insulina a la subunidad a da lugar a los cambios conformacionales que activan
tirosinas quinasas de las subunidades B, produciendo autofosforilación de determinados residuos de tirosina
del receptor.
 PC

Familia del receptor del crecimiento epidérmico

Cuatro tipos:

1. EGFR (ErbB1, HET1)

2. ErbB2 (HER, neu)
3. ErB3 (HER3)
4. ErbB4 (HER4)

Acciones biológicas: diferenciación, crecimiento, aadhesión, migración, apoptosis celular, etc.

- Antes de unirse al ligando son monómeros.

Subtipos de ligandos:

1. Se unen exclusivamente al EGFR: EGF, factor a de crecimiento transformante y anfirrregulina.

2. Se unen a EGFR y ErbB4_ betacelulina, GF de union a heparina y epirregulina.
3. Se unen a ErB3 y ErbB4: neurregulina 1 y 2.
4. Unen a ErbB4: neurregulinas 3 y 4.

Algunos de los ligandos son producidos por secreción autocrina y otros por secreción paracrina.

- Algunos son producidos como precursores transmembrana, y una vez que son liberados se convierten en
ligandos solubles.
---Proteasas involucradas en su liberación son metaloproteasas desintegrinas (ADAM).
- Hay otros de forma original biológicamente activos anclados a la membrana.

La zona C-terminal en el ErB3 contiene residuos de tirosina que se auto fosforilan tras la union del EGF, gracias a la
actividad quinasa del receptor.

- Una vez activado el EGFR, recluta múltiples proteínas (SHC, Grb2, Grb7, Crk, Nck, fosfolipasa Cy, PI3K, mTOR,
etc).

Se estimulan principalmente dos vías:

1. Ras/Raf/MAPK (mediada por SHC y Grb2 que en núcleo activa proteinas proto oncogénicas, componentes de
factores de transcripción como c-fos, c-jun y c-myc, estimulando la transcripción de genes relacionados con la
proliferación celular.
2. Activación de la PI3K, dando lugar a la activación de la PKB/Akt, que controla sobre todo la supervivencia
celular.

RECEPTORES DE MEMBRANA QUE INTERACCIONAN CON QUINASAS INTRACELULARES

Son proteínas como la hormona del crecimiento (GH) y la prolactina (PRL).

- Sus receptores estan considerados miembros de la familia e citoquinas (estimulan crecimiento y

diferenciacion celular) y la union del ligando induce interacción con miembros de las tirosinas quinasas
intracelulares Janus (JAK).

Receptor de la GH (GHR)

- Posee tres dominios: extracelular, transmembranal y citoplasmático.

- La union del ligando crea un sitio de union para el miembro JAK-2 de la tirosina quinasas intracelulares, las
cuales se fosforilan a sí mismas y el receptor crea un sitio de union para miembros de los traductores de
señal y activadores de la transcripción (STAT), a través de sus dominios SH2.
 PC

- STAT fosforilados son considerados factores de transcripción latentes, dimerizan y se mueven al núcleo,
donde se unen a secuencias específicas del ADN llamadas GAS, las cuales inician la transcripción de
determinados genes.
-----STAT-5b activa genes relacionados con el metabolismo celular.

El mecanismo JAK-STAT está implicado en el mecanismo de transducción de citoquinas como PRL, eritropoyetina,
interferon y e interleucinas. Y puede ser suprimido por moleculas SOCS.

Activación de citoquinas de los EGFR pueden activar a varios miembros de las JAK, y estas fosforilar tirosinas del dominio
citoplasmático de EGFR.

- EGFR con STAT-3 crean complejo transcripcional que activa el gen del óxido nítrico sintasa.

RECEPTORES DE MEMBRANA CON DOMINIOS SERINA/TREONINA QUINASA

Hormonas con estos receptores pertenecen a la familia de crecimiento transformante B (TGF-B).

- Incluye polipéptidos: activinas, inhibinas, isoformas del factor de TGF-B, proteínas morfogenéticas del hueso
(BMP) y otras.
- Actúan regulando la morfogénesis, la reproducción, las respuestas inmunes, la formación del hueso, el
crecimiento y la regeneración del hígado, la remodelación y reparación tisular, etc.
- Activinas e inhibinas pueden actuar de moduladores endocrinos de la pituitaria en lo que respecta a la
secreción de la hormona estimulante del folículo, actúan de forma autocrina o paracrina.
- Las respuestas particulares de cada ligando conllevan mecanismos, tanto extracelulares como intracelulares
de transducción de señales.

Activinas

dímeros que actúan con el receptor ACRT (formado por dos receptores de tipo II y dos de tipo I).

1. Tras la union del ligando al receptor tipo II, este fosforila al tipo I, que va a fosforilar otros sustratos.
2. Fosforila miembros de las proteinas SMAD, que se translocan al núcleo.
3. En el núcleo, los tipos R-SMAD (regulador) y Co-SMAD (mediador) participan en la union a elementos de
respuesta a SMAD en el ADN.

Aunque SMAD son el mensajero principal de la familia de receptores serina/treonina quinasa, estudios indican que
MAPK puedan estar ahí.

RECEPTORES DE LAS HORMONAS ETEROIDES, DE LA VITAMINA D, DE LOS RETINOIDES Y DE LAS HORMONAS

TIROIDEAS

- Numerosa
- Receptores pertenecientes a hormonas de naturaleza esteroide: glucocorticoides (GR), mineralocorticoides
(MR), estrógenos (ER), andrógenos (AR) y progesterona (PR).
- Derivadas de esteroides: vitamina q,25-dihidroxicitamina D3 (VDR).
- Naturaleza retinoide: ácido retinoico (RAR).
- Derivadas de aminoacidos: hormonas tiroideas (3,5,3-triyodotiyonina (T3) y T4) (TR).

Hay 3 grupos:

- Receptores ciroplasmaticos/nucleares clásicos.

- Receptores de membrana (translocados desde el núcleo).
- Receptores de membrana alternativos.

RECEPTRES NUCLEARES CLASICOS

 PC

Los receptores de las hormonas mencionas (negritas) forman complejo con su hormona respectiva, pero también puede
haber reacción cruzada con alguno de los otros miembros.

- Glucocorticoides pueden unirse a su receptor y al receptor de los mineralocorticoides.

Localización citoplasmática/nuclear:

1.El receptor sin hormona es citoplasmático dado que esta unido a una proteina, la cual le permite estar ahí. Una vez
que se une la hormona, la proteina se separa del receptor, dándose la translocación del receptor al núcleo a través de
poros nucleares.

- Ej: Receptor de glucocorticoides está unida a la proteinas de choque térmico 90 (HSP90) en el citoplasma.

2.Otros receptores como el de los estrógenos son directamente nucleares.

Ya que el complejo hormona-receptor está en el núcleo, actúa como factor de transcripción, y se une a ciertas
secuencias de ADN (elementos de respuesta a hormonas -HRE-) localizados en promotores de genes sensibles a
hormonas.

Caracteristicas generales del receptor nuclear

- Entre extremos N-terminal y C-terminal hay 6 regiones estructurales-funcionales (A-F) con diferente grado
de conservación de la secuencia aminoacídica.
- Region N-terminal A/B es hipervariable: donde la presencia de dominio de activación AF-1 afecta la
transcripción.
- Region C: dominio de union a ADN.
- Region D: contine una secuencia de localización nuclear. Importante en los cambios conformacionales del
receptor durante la activación y dimerización.
- Region E: dominio de union de la hormona y muestra alta variabilidad entre los miembros. Contiene un AF-2
que esta implicado en la transactivación con o son AF-1 (region A/B). Involucrado en la dimerización y union
de coactivadores y correpresores.
- Region F: difiere en secuencia entre los miembros y juega un papel en distinguir entre agonista y
antagonista del receptor.

Mecanismos de activación y represión transcripcional

Elementos de respuesta a hormonas (HRE): típicamente consisten en dos motivos de 6 nucleótidos AGGTCA o sus
variantes, separados por un espaciador de varios nucleótidos (3, 4 o 5).

- La especificidad de la union hormona-receptor está muy relacionada con la secuencia de los dos motivos, el
espaciador y la orientación de los dos motivos (invertidos y directos).

Tras la union de la hormona (imagen a la izq):

1. Receptores GR, MR, ER, AR y Pr se unen
directamente como homodimeros al HRE
correspondiente (2 motivos invertidos).
2. Receptores VDR, RAR y TR se unen directamente
como homodimeros con los receptores del retinoide X
al HRE correspondiente (dos motivos directos.

Ambos casos, activando o disminuyendo la

transcripción de esos genes.

El receptor del retinoide X es un receptor huérfano que fue adoptado (descubrió su ligando).
 PC

El PPAR se une en forma de heterodímero con el PXR e uno de los eventos nucleares de los GPCR internos al núcleo.

En procesos de activación transcripcional, el receptor nuclear sirve como una molécula ensambladora de otros
complejos macromoleculares (influyen proteinas coactivadores, acetiltransferasas de histonas, factores de remodelación
de cromatina) que directa o indirectamente estimulan la maquinaria transcripcional.

- Coactivadores relacionados: subfamilias p300 y p160 (SRC-1, SRC-2 y SRC-3). También DRIP (relacionada co
bit D) y TRAP (receptor tiroideo).

No existe autentica especificidad coactivador-receptor, sino que la combinación de determinados coactivadores puede
ser la responsable de la activación transcripcional.

En procesos de represión transcripcional, por ausencia de ligando o presencia de antagonistas, los receptores se unen a
HRE negativos, formando un complejo represor con las deacetilasas de histonas (HDAC) y con determinados
correpresores.

- Se modifica la cromatina en una estructura cerrada que reprime la transcripción.

- Hay ayuda de correpresores NCoR o SMRT.

Otros mecanismos

Receptores nucleares clásicos pueden media la activacion de cinasas como MAPK, PI3K y Src, produciendo
fosforilaciones y eventos (genómicos o no) a traves de factores de transcripción como ELK-1 y SRF.

RECEPTORES NUCLEARES TRANSLOCADOS A LA MEMBRANA

- Los de estrógenos fueron los primeros identificados en 1967.

Para la translocación se requiere la presencia en la región E de un motivo conservado tipo palmitoil.

- En los receptores de estrógenos la palmitoilación aumenta la asociación de este con caveolina-1, lo que
facilita el transporte a la membrana plasmática.
- Metilaciones de arginina en la region C promueve la localización citoplasmática de receptor y esta asociada a
Src quinasa y subunidad p85 de PI3K.

La localización en membrana varía según los tipos celulares y la patogenicidad o no de esas células.

- Region E puede promover la localización membrana del receptor y las acciones rápidas, y puede interactuar
a traves de la proteína MNAR con SRc,ERK y MAPK, y activar la PI3K.

Entonces, estos receptores de membrana tienen mecanismos tanto como los de receptores de membrana GPCR (no
tirosina quinasa) como los de EGFR (sí tirosina quinasa).

- Se ha detectado a traves de estos receptores translocados, convergencia de acciones rápidas no genómicas

en genómicas.

RECEPTORES DE MEMBRANA ALTERNATIVOS

Han sido descritos varios receptores alternativos relacionados con estrógenos:

1. El receptor huérfano GPCR30: considerado miembro de los GPCR, mediador de la activación dependiente de
estrógeno quinasas, así como de ciertas respuestas transcripcionales.
- Puede colaborar con los otros ER, pero no se sabe si puede actuar solo.
- Se ha detectado un incremento de su expresión en cánceres de endometrio y mama, teniendo un papel
importante en la carcinogénesis.

Relacionados con la progesterona:

 PC

1. Receptor de progesterona de membrana (mPR): producto del procesamiento alternativo del gen del receptor de
progesterona.
2. Receptor de progesterona de membrana componente 1 (PGRMC1): acciones apoptóticas de progesterona en
células granulosas y luteales.

Relacionados con vitamina D:

1. Membrane-associates, rapid-response, steroid-binding (MARRS): mediador de la absorción intestinal de fosfato

y calcio.

Relacionados con hormonas tiroideas:

1. Receptor de integrina (aVB3): localizado en la membrana plasmática.

- Afinidad mayor para T4 que T3.
- Su union a hormas activa la vía MAPK/ERK, la PLC y la PKC.
- La MAPK es proangiogenica y causa proliferación de ciertas células tumorales.

INTERRELACIONES ENTRE AMBAS AGRUPACIONES DE RECEPTORES Y SUS VÍAS DE SEÑALIZACIÓN

Interrelaciones entre los receptores de membrana de las hormonas catecolaminas, peptídicas y factores de
crecimiento, y sus vías de señalización

Sería posible un punto de utilización de mecanismos comunes de los GPCR y factores de crecimiento:

- En condiciones de estimulación excesiva de los GPCR tiene lugar un reclutamiento hacia la membrana
celular de las quinasas (βARK) y la β-arrestina. Aquí GPCR ya no siguen sus propios mecanismos,
la β-arrestina acopla el GPCR al Src y este a la cascada MAPK del EGFR.
- Receptor de endotelina 1 y del ácido lisofostìdico estimulan determinadas ADAM, que inducen
rotura de EGF lo que activa tirosinas quinasas del EGFR.
- Las quinasas activadas por estrés p38 y JNK se activan tras la fosforilación en respuesta insulina.
- MAK también pueden estar implicadas en el mecanismo de transduccion de los receptores
serina/treonina quinasa (junto con los SMAD).
Interrelaciones entre los receptores nucleares clásicos, los nucleares translocados a la membrana y los alternativos de
las hormonas esteroideas, Vitaminas D y A, hormonas tiroideas y sus vías de señalización.

Pueden llevar acciones genómicas como no genómicas.

- Pueden mediar la actividad de quinasas (MAPK, PI3K y Src) produciendo fosforilación y eventos, a través de
factores de transcripción como ELK-1 y SRF.