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BIOQUIMICA

CICLO DE FORMACIÓN BÁSICA

UNIDAD 3: BIOMOLECULAS: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN.

Hormonas: Definición de hormona, órgano blanco y receptores hormonales.


Mecanismo de acción de las hormonas según su estructura química. Distintas
ubicaciones celulares de los receptores.

PRINCIPIOS GENERALES DE ENDOCRINOLOGÍA: HORMONAS – RECEPTORES

Introducción a la endocrinología
La especialidad de la endocrinología abarca el estudio de las glándulas y de las
hormonas que éstas producen, en sus diferentes aspectos fisiológicos y patológicos.
Las células endocrinas usualmente se acumulan en un órgano específico, las
glándulas, aunque también se pueden encontrar diseminadas, constituyendo el
sistema endocrino difuso.

El término “endócrino” fue acuñado por Starling para marcar el contraste entre las
hormonas de secreción interna (endócrinas) y las de secreción externa (exócrinas) o
secretadas hacia una luz como por ejemplo las del aparato digestivo. Su nombre
proviene del griego, y significa “ciencia de las secreciones internas”.

El sistema endócrino (SE) comprende el conjunto de órganos y tejidos que forman


hormonas. Los sistemas endócrino y el
nervioso regulan casi todas las actividades
metabólicas y homeostáticas del
organismo, determinan el ritmo del
crecimiento y desarrollo, influyen sobre
muchas formas de conducta y controlan la
reproducción. Un tercer sistema que media
la comunicación intercelular es el sistema
inmunológico, éste se halla sujeto a una
modulación nerviosa y hormonal, y las
citoquinas producidas por los linfocitos
pueden modificar la función endócrina.

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Ejes Endocrinos y Retrocontrol

Glándula endócrina es todo órgano o tejido con cierta individualidad anatómica que
secreta una o varias hormonas. El término hormona proviene también del griego y
significa "poner en movimiento" y describe las acciones dinámicas de estas sustancias
circulantes que despiertan respuestas celulares y regulan los procesos fisiológicos a
través de mecanismos de retroalimentación o “feedback”.

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No existe relación anatómica entre las diversas glándulas endócrinas, pero entre
algunas existen ciertas relaciones hormonales de interdependencia, control o
regulación fina, por lo que hablamos de “ejes endocrinos”, por ej.: eje sistema nervioso
central (SNC)-hipotálamo-hipófisis-gónada. La histología de las glándulas endócrinas
es muy diversa pero, por lo general, poseen características parecidas.

Sistema Endócrino y Sistema Nervioso


 Sistemas de comunicación principales.
 Integran estímulos y respuestas frente a cambios en el ambiente externo e interno.
 Coordinan funciones de células, tejidos y órganos altamente diferenciados.

El sistema endócrino difunde mensajes hormonales a prácticamente todas las


células por secreción en sangre y fluido extracelular. Respuesta lenta (de minutos a
días), requiere de receptores en las células diana. Sistema endócrino es
anatómicamente discontinuo.
 Estímulo eléctrico: neurotransmisor
 Estímulo químico: Hormona

El sistema nervioso ejerce un control punto a punto mediante vías nerviosas (similar
a una comunicación cablegráfica). Señal eléctrica, respuesta rápida. El hipotálamo,
controla la secreción hormonal y las hormonas afectan el funcionamiento del sistema
nervioso. Así, la distinción entre los dos sistemas no es clara y los podemos considerar
en conjunto como sistema neuroendocrino. Se relacionan a nivel celular, donde
neuronas pueden secretar hormonas y hay células endocrinas que secretan
sustancias que actúan como hormonas o neurotransmisores.

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Hormonas
Las hormonas son auténticos “mensajeros químicos”, y se considera a cualquier
sustancia de un organismo que actúe como una señal capaz de producir un cambio a
nivel celular.
Las “hormonas endócrinas” se originan en una glándula y realizan un trayecto
considerable a través de la sangre para alcanzar la célula blanco (target cell).
Las hormonas funcionan como un sistema mayor de comunicación entre diferentes
órganos y tejidos (comunicación intercelular), permitiendo a las células, responder en
forma coordinada a los cambios en los ambientes interno y externo.

En las últimas décadas, la consideración de hormona como mensajero químico de


acción distante ha sobrepasado su concepto clásico, surgiendo las siguientes
definiciones:
 Endocrina: proceso por el cual una hormona es liberada desde un órgano
endócrino, vertida a la circulación y alcanza luego la célula blanco, a distancia de su
origen.
 Neuroendocrina: Síntesis hormonal a nivel neuronal con posterior acción a
distancia vía sanguínea.
 Paracrina: proceso por el cual la hormona, luego de ser liberada, ejerce su acción
en células o tejidos vecinos.
 Neurocrina: síntesis hormonal a nivel neuronal con posterior acción parácrina.
 Autocrina: proceso por el cual la hormona, post-liberación actúa como ligando de
receptores a nivel de la misma célula que le dio origen.
 Neurotransmisión: Señalización intercelular a nivel neuronal.
 Ferocrina: síntesis hormonal con posterior liberación al medio ambiente y efecto
sobre organismos ajenos.
 Comunicación yuxtacrina: Gap junctions (uniones comunicantes) esta
comunicación depende del contacto entre dos células. Las células que están en
contacto poseen las llamadas uniones comunicantes o uniones ‘gap’ (gap junction).
Estas uniones se forman al coincidir unas proteínas hexaméricas que atraviesan la
membrana (proteínas transmembrana) llamadas conexones entre dos células
adyacentes, permitiendo el intercambio de moléculas de bajo peso molecular
(<1000), por ejemplo: precursores de ácidos nucleicos y mediadores intracelulares
(Ca2+ y AMPc). Existen uniones heterólogas, es decir, de distintos tipos celulares,
como ocurre entre las células del sistema inmune y uniones homologas, es decir, la
unión entre dos células del mismo tipo como ocurre en los tejidos.

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Dado que los factores parácrinos y las hormonas pueden compartir la maquinaria de
señalización, no debe sorprender que las hormonas puedan, en algunos escenarios,
actuar como factores parácrinos.

Neuroendocrina

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Naturaleza química

De acuerdo a la naturaleza química pueden clasificarse las hormonas en 5 categorías:

1. Estereoides: derivan del colesterol. A este grupo pertenecen los glucocorticoides,


aldosterona y andrógenos de la corteza suprarrenal, estrógeno y progesterona del
ovario, testosterona del testículo, y 1,25-dihidroxi-D3. (metabolito activo de la
vitamina D3). Debido a su carácter poco polar, estas hormonas atraviesan con
facilidad (difusión simple) las membranas celulares.

2. Derivados de aminoácidos: adrenalina o epinefrina y noradrenalina o


norepinefrina (catecolaminas) de la médula suprarrenal, tiroxina y triiodotironina de
tiroides son derivados de tirosina y la melatonina de la glándula pineal es producida
a partir de triptófano. No penetran en las células blanco. Excepto las hormonas
tiroideas.

3. Derivados de ácidos grasos: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos,


llamados genéricamente eicosanoides, se originan de ácidos grasos
poliinsaturados. El ácido araquidónico es el precursor más importante. Sus
acciones primarias son de tipo autócrino o parácrino.

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4. Péptidos o peptídicas: en esta categoría se incluyen los factores reguladores y las
hormonas antidiurética y oxitocina del hipotálamo, adrenocorticotrofina y hormona
melanocito estimulante, glucagón del páncreas, gastrina, secretina, pancreozimina
y otras hormonas del tracto gastrointestinal y calcitonina de la glándula tiroides.

5. Proteínas o proteicas: hormonas paratiroidea, insulina, prolactina,


foliculoestimulante, luteinizante, hormona de crecimiento y tirotrófica de
adenohipófisis son de naturaleza proteica. Todas estas poseen un peso molecular
igual o superior a 6000 Daltons o un número de residuos aminoacídicos igual o
superior a 50 aminoácidos.

Propiedades generales
Actividad: actúan en concentraciones muy pequeñas dado que una ínfima cantidad es
capaz de generar respuestas notablemente intensas. Los niveles de hormonas
circulantes en sangre suelen ser muy bajos. Dependen de la presencia de sus
receptores

Vida media: es el tiempo en que la concentración de la hormona desciende a la mitad.


Debido a su actividad biológica las hormonas deben ser degradadas y convertidas en
productos inactivos, pues su acumulación en el organismo tiene efectos perniciosos. El
tiempo promedio de duración de las hormonas en sangre varía de una a otra,
dependiendo de su estructura molecular y de su necesidad o no de circular unida a
proteínas transportadoras y puede oscilar desde segundos hasta días. Será más corta
cuanto más rápidamente sea metabolizada y más prolongada si su metabolismo es
lento.

Velocidad y ritmo de secreción: la secreción hormonal es específica según la


hormona en cuestión, se produce de forma pulsátil, con períodos de secreción (pulsos)
y otros de reposo. Frecuentemente responden a estímulos del ambiente y del medio
interno. Por ejemplo la secreción de insulina es promovida por el incremento de la
glucosa en sangre.

Especificidad: una de las propiedades más notables de las hormonas es su gran


especificidad de acción. Una hormona determinada solo actúa sobre las células que
constituyen su blanco, objetivo o diana. La hormona es vertida a la circulación general
y alcanza a todos los tejidos, sin embargo, su acción se ejerce únicamente a nivel de

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un número limitado de células en las cuales provoca un tipo definido de respuesta.
Esta propiedad indica la existencia de un mecanismo por el cual la hormona reconoce
a sus células efectoras y las distingue de las demás.

Tipos de acciones promovidas por hormonas


La función hormonal se desarrolla en 4 ámbitos generales:
1. Reproducción;
2. Crecimiento y desarrollo;
3. Mantenimiento del medio interno;
4. Producción, utilización y almacenamiento de energía.

Los efectos de las hormonas son complejos. Una sola hormona puede tener efectos
distintos en diferentes tejidos, e inclusive en un mismo tejido en momentos distintos de
la vida, y del mismo modo, ciertos procesos biológicos son regidos por una única
hormona, mientras que otros requieren interacciones complejas entre varias de ellas.
Por ejemplo la testosterona promueve la formación de eritropoyetina y ésta a su vez
estimula la eritropoyesis y origina las diferencias que existen en los niveles de
hemoglobina entre los hombres y las mujeres.
Los distintos procesos metabólicos que se hallan bajo regulación endócrina son
influidos por más de una hormona, un ejemplo clásico es el mantenimiento de los
niveles de glucosa dentro de determinados límites: lo suficientemente altos como para
prevenir la disfunción del sistema nervioso central, pero lo bastante bajo como para
evitar ciertos efectos nocivos.

Por lo tanto, podemos decir que la presencia de estos complejos mecanismos de


control tiene 2 implicancias fundamentales: primero, permite un extraordinario grado
de regulación fina, como en el caso de la glucosa sanguínea, que puede mantener
concentraciones normales del azúcar en condiciones nutricionales variadas; segundo,
pueden proveer un amplio margen de seguridad, en la medida en que otros
mecanismos alternativos entren en acción cuando la hormona de la serie es deficitaria
(sistema de autoprotección).

Las acciones hormonales se pueden agrupar en 3 categorías relacionadas y


excluyentes entre sí y se asocian con:
1. Mecanismo de trasporte en membranas celulares flujo de metabolitos o iones a
través de membrana, trasportadores o canales iónicos.

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2. Modificación de la actividad enzimática enzimas regulatorias cuya actividad es
aumentada o disminuida por modificación covalente.
3. Modificación sobre la síntesis de enzimas y otras proteínas, actúan
predominantemente a nivel del ADN nuclear, regulando el proceso de transcripción
génica. Esta acción requiere más tiempo para manifestarse que la anterior.

Secreción hormonal
La secreción hormonal no tiene lugar de forma continua y uniforme, sino períodos de
secreción (pulsos) y otros de reposo, denominada secreción “pulsátil”. En los pulsos se
distingue un pico, un nadir o valle, una amplitud y una frecuencia (Fig. 1)

Figura1. Curva de pulsos hormonales

Las características de los pulsos pueden variar a lo largo del día o en diversas
circunstancias fisiológicas o patológicas. Cuando la secreción varía ostensiblemente a
lo largo del día se habla de ritmo circadiano, que puede presentar su punto máximo en
uno u otro momento del día (Fig. 2). Cuando el período es mayor a 28 horas, se habla
de ritmo infradiano (ejemplo: ciclo menstrual) y cuando los ciclos ocurren varias veces
en un día, con períodos menores a 19 horas se habla de ritmo ultradiano.
Conocer que las hormonas tienen distintos ritmos de secreción es importante para
realizar una correcta determinación hormonal dado que estos ritmos determinarán el
momento adecuado para la toma de muestra. No obstante, debemos aclarar que
algunas hormonas cuyos ritmos son pulsátiles, muchas veces es necesario hacer
pruebas de estimulación o inhibición dado que una determinación aislada no aporta
ningún dato clínico de valor, además de encontrarse sino en concentraciones
demasiado pequeñas. De esta manera se puede evaluar cómo funciona el eje.

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Figura 2. Ritmo circadiano del Cortisol

Circulación y transporte hormonal


Por lo general, las hormonas peptídicas pueden circular libremente por el plasma o
débilmente unidas a la albúmina, mientras que las hormonas esteroideas, por ser
hidrofóbicas, necesitan proteínas transportadoras que facilitan su circulación en el
medio acuoso que es el plasma sanguíneo. Algunas hormonas peptídicas utilizan
proteínas transportadoras, así la GH (grow hormone) se une a la GH-BP (GH-binding
protein). El transporte también impide su pronta metabolización o su rápida filtración
renal aumentando así su vida media plasmática (t1/2).
Generalmente una pequeña fracción de la hormona circula en forma libre, siendo esta
la auténtica hormona funcionalmente activa.

Receptores
Son macromoléculas o asociaciones macromoleculares, responsables del
reconocimiento de la hormona, ya que proveen el sitio de fijación para la misma, de
manera selectiva en virtud de una estrecha adaptación conformacional o
complementariedad estructural. La especificidad de las hormonas y su capacidad para
identificar sus células efectoras es posible gracias a la presencia de receptores.

No solo es necesario que la hormona sea reconocida sino que la combinación de la


hormona con el receptor tiene que iniciar una serie de acontecimientos bioquímicos
(transducción de señal) que conduzcan a una acción biológica.
Resumiendo, al producirse la unión de la H al R se produce la activación celular y de
esta manera la H ejerce su función.

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La hormona (H) y su receptor (R) forman un complejo (H-R), que presenta las
siguientes características:
1. Adaptación inducida: la fijación de la hormona al receptor implica una adaptación
estructural recíproca de ambas moléculas, similar a lo que sucede a la unión
sustrato enzima.
2. Saturabilidad: el número de receptores existentes en una célula es limitado; si se
representa en un sistema de coordenadas la cantidad de hormona fijada a
receptores en una porción determinada de tejido en función de la concentración de
hormona, se obtiene una curva hiperbólica.
3. Reversibilidad. La unión hormona-receptor es reversible.
4. Afinidad. Es la capacidad de fijación de un ligando. Las hormonas circulan en muy
bajas concentraciones y la alta afinidad de su receptor específico permite la unión a
pesar de ello.
Los tejidos diana o blanco son aquellos que contienen los receptores específicos y
resultan afectados por una hormona. El carácter y naturaleza de la respuesta
dependen de la especialización funcional de la célula blanco. A veces una misma
hormona desencadena respuestas diferentes en células distintas. Por ejemplo, la
adrenalina produce activación de la glucogenólisis en músculo esquelético y estimula
la lipólisis en adipocitos.

Se denominan agonistas a los compuestos de estructura semejante a la del agente


fisiológico (hormona, neurotransmisor) con capacidad para unirse al receptor y
provocar una respuesta. Esta puede ser de igual, mayor, o menor intensidad que la
inducida por el agente natural. Los antagonistas se fijan al receptor, pero no producen
respuesta, comportándose como inhibidores competitivos.

No es necesario que la totalidad de los receptores de la célula esté unida a hormona


para obtener una respuesta máxima. Comúnmente esto ocurre cuando alrededor del
20% de los receptores está ocupado por hormona. El resto corresponde a los llamados
“receptores de reserva”.

La membrana no es un dispositivo rígido sino que dotado de un alto grado de fluidez,


gracias a la cual las proteínas asociadas a la membrana tienen libertad para
desplazarse en todas direcciones, por ello se habla de “receptores móviles”. El número
de receptores de un tipo determinado en la superficie de una célula puede variar entre
10.000 y 20.000. La cantidad de receptores intracelulares es generalmente mucho
menor.

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Clasificación
Algunos receptores están localizados dentro de la célula y éstos funcionan como
factores de transcripción (por ejemplo receptores para hormonas esteroides), actuando
a nivel nuclear regulando la expresión génica. Otros receptores están localizados
sobre la superficie celular y funcionan primariamente para transportar los ligandos
dentro de la célula por un proceso llamado endocitosis mediada por receptor, que
también actúan a nivel nuclear regulando la expresión génica. También en la superficie
celular se localizan receptores que desencadenan caminos de señalización intracelular
(transducción de señal) mediante la formación de segundos mensajeros.

Receptores Nucleares (RN)


Son receptores intracelulares que funcionan en el núcleo de la célula blanco para
regular la expresión génica (independientemente de su ubicación original que puede
ser nuclear, citoplasmática o incluso mitocondrial, como es el caso de un subtipo de
receptores de hormonas tiroideas).

Características generales
Todos los ligandos de receptores nucleares son pequeños, lipofílicos siendo posible su
entrada a la célula a través de un mecanismo pasivo, pero en algunos casos se
necesita una proteína transportadora de membrana, como sucede en el transporte de
hormonas tiroideas al interior de la célula.

Subclase de ligandos de RN
Hormonas clásicas: las clásicas hormonas que utilizan receptores nucleares son las
hormonas tiroideas y esteroideas. Estas últimas incluyen al cortisol, aldosterona,
estradiol, progesterona, y testosterona.

Vitaminas: las vitaminas A y D (liposolubles) son importantes moléculas de


señalización que funcionan como ligandos de receptores nucleares.

La vitamina A es activada a ácido trans-retinoico, que tiene alta afinidad por los
Receptores del Ácido Retinoico (RARs). Este ligando es convertido a su isómero 9-cis,
el cual es ligando para otro receptor nuclear llamado “Receptor Retinoide X (RXR).
Estos retinoides son esenciales para el desarrollo de múltiples órganos y tejidos.

Metabolitos intermedios y productos: ciertos ácidos grasos poliinsaturados sirven


de ligando, activando a receptores denominados Receptores Activados para la

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Proliferación de los Peroxisomas (PPAR). Es posible que estos receptores funcionen
como integradores de la concentración de un cierto número de ácidos grasos. En la
biosíntesis del colesterol los intermediarios oxiesteroles son ligandos de otro receptor
nuclear denominado Receptor Hepático X (LXR). La falta del mismo trae aparejado la
incapacidad para metabolizar el colesterol.

Receptores huérfanos: las hormonas y vitaminas recién descriptas aportan a la


función de sólo una fracción del total de receptores nucleares. El resto han sido
designados como “receptores huérfanos”, porque sus ligandos no son conocidos.
Está claro que muchos de estos receptores se requieren para la vida y el desarrollo de
órganos específicos, desde el núcleo cerebral hasta las glándulas endócrinas. Es
probable que en un futuro se descubran funciones adicionales como receptores para
ligandos fisiológicos, farmacológicos y ambientales.

Mecanismo de señalización
Los receptores nucleares son proteínas multifuncionales que transducen las señales
de sus respectivos ligandos. Todos estos receptores actúan facilitando o dificultando la
de los genes, algunos residen fundamentalmente en el citoplasma, mientras que otros
están siempre en el núcleo. Se hallan formando complejos con proteínas de shock
térmico (shock protein; Hsp90, Hsp70, del tipo de las chaperonas) que los inactiva.

Primero y principal, el ligando y el receptor nuclear deben alcanzar el núcleo. El


receptor debe unirse a su ligando con alta afinidad. Debido a que la función mayor del
receptor es regular selectivamente la transcripción génica, debe reconocer y ligar a los
elementos del promotor en genes diana apropiados.

Un mecanismo discriminatorio es la dimerización del receptor con una segunda copia


de sí mismo o con otro receptor nuclear (homo o heterodimerización respectivamente).
El receptor unido al ADN debe trabajar también en el contexto de la cromatina para
señalizar la maquinaria basal de transcripción para incrementar o disminuir la
transcripción del gen diana.

Secuencia del mecanismo de acción).


 Ingreso de la hormona al interior celular.
 Unión de la hormona a su receptor específico (en citosol o núcleo), con
desplazamiento de las Hsp: formación del complejo Hormona – Receptor (HR)

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 Cambio conformacional del receptor con formación de dímeros (homo o
heterodímeros).
 Traslocación del complejo H-R al núcleo (si antes se hallaba en citosol).
 Unión del complejo H-R a secuencias específicas del ADN denominadas
“Elementos de Respuesta a Hormona” (HRE: hormon receptor element),
generalmente ubicados corrientes arriba del promotor del gen blanco.
 Interacción del complejo H-R con factores de transcripción unidos al sitio promotor.
 Esta unión influye sobre el complejo de iniciación para ubicar correctamente a la
ARN Polimerasa II.
 Iniciación o represión de la trascripción del gen blanco.

 Hormonas liposolubles:
receptores en el citoplasma o
núcleo. Respuesta prolongada (ej.
esteroides), recordar que las
moléculas liposolubles atraviesan
las membranas celulares.

 Hormonas insolubles en lípidos:


receptores localizados en la
membrana celular. Via cascadas
de segundos mensajeros.
Respuesta transitoria.

Receptores de Membrana
Son receptores localizados en la superficie celular que funcionan ya sea para
transportar sus ligandos al interior celular (endocitosis mediada por receptor) o bien
“gatillando” vías o cascadas de señalización intracelular, desde su ubicación en la
membrana plasmática.

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