Hot Topics in Neonatology

Madrid, 17 de febrero de 2015

PDAs – Current Concepts and New Frontiers

Cathy Hammerman, MD
Professor of Pediatrics
Hebrew University Faculty of Medicine
Director, Division of Newborn Nurseries
Shaare Zedek Medical Center Jerusalem, Israel

Nuevas Estrategias en el tratamiento del DAP.

Mª Dolores Ruiz González.

Unidad de Neonatología. UGC Pediatría.
Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

Hot Topics 2014-2015 1

 ¿Cuál sería el tratamiento de elección en DAP clínica y
hemodinámicamente significativo en un RNPT de 29s?

1.Actitud expectante.

2.Ibuprofeno.

1.Paracetamol si existe contraindicación para el

tratamiento con ibuprofeno.

2.Cirugía.

Hot Topics 2014-2015 2

 Antecedentes

 ¿Qué RN deben ser tratados?

 ¿Cuándo? ¿Actitud expectante?

¿Tratamiento precoz?

 ¿Cómo?

IBUPROFENO IBUPROFENO
INDOMETACINA ORAL INTRAVENOSO

QUIRÚRGICO
¿¿PARACETAMOL??

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 “Ductal Closure With Paracetamol: A Surprising New Approach
to Patent Ductus Arteriosus Treatment”

Dosis: 15mg/k/6h

Hammerman C et al. Pediatrics 2011

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 Mecanismo de acción del paracetamol.

Hot Topics 2014-2015 1

 Estudios observacionales: Paracetamol enteral.
Referencia Población EG Peso Edad % Elevación
estudio (s) (g) tto (d) cierre transas
Hammerman Fallo ibu: 2 26-29 720-1210 3-35 5/5 (100%) no
2011 CI: 3
Oncel 2013 Fallo: 5 24-36 630-2970 5-27 7/8 (87%) no
CI: 3
Jasani 2013 Fallo: 4 28-31 1040-1235 5 6/6 (100%) no
CI: 2
Ozdemir Fallo: 7 23-32 620-1615 20-47 5/7 (71,4%) no
2014
Kessel 2014 Fallo: 2 26-30 789-1322 NA 7/7 (100%)* 3 leve
CI: 5 GGT
Nadir 2014 Fallo y CI: 4 24-33 656-951 2-22 4/7 (57,1%) no
CI: 3 1/7 *
Sinha 2013* CI: 10 27-33 800-1400 4-7 10/10 (100%) no

Yutturtan 1ª elección 26-32 920-1600 5 5/6 (83%) no

2013
6
Hot Topics 2014-2015
 Estudios observacionales: Paracetamol intravenoso.

Dosis: 15mg/k/6h

Referencia Población EG Peso Edad % Elevación

estudio (s) (g) tto (d) cierre transas
Oncel 2013 1ª elección 24-29 590-990 2-15 10/10(100%) no

Alan 2013 Fallo: 3 26-33 810-1240 9-19 0/3 (0%) 2

Roofthooft 2013 Fallo: 8 24-26 365-950 13-30 2/9 (22%) no

CI: 2
Tekgunduz 1ª elección 24-31 470-1390 2-9 10/12 (13) 1
2014* (83,3%)
Terrin 2014 1ª elección 24-28 551-897 1,5-3 6/8 (75%) no

Pérez CI:2 23-26 690-720 3-7 1/2 no

Domínguez 2014 (50%)
*10mg/k/8h
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 Estudios observacionales: Paracetamol v.o. e i.v.

Estudio observacional, n=21

Pauta corta (2d) Pauta larga (7d) Pauta 2-6d

n= 5 (oral) n= 7 (oral) n= 9 (iv)

Población EG Peso Edad tto % Elevación

estudio (s) (g) (d) cierre transas
Pauta corta Fallo: 4 24- 600-790 17-56 0/5 no
oral CI: 1 25
Pauta larga Fallo: 6 26- 810-1240 8-35 6/7 no
oral CI: 1 30 (1C-5R)
Pauta iv Fallo: 6 26- 530-1200 3-41 9/9 no
CI: 3 32 (5C-4R)
C: cierre; R: reducción

El-Khuffash A et al. Pediatr Res 2014

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 Resultados derivados de los Estudios Observacionales

• 15 estudios y 121 niños.

• Parece haber más fallos cuando se da más tardíamente.

• Mejor cuando no ha existido exposición previa a ibuprofeno o

indometacina.

• Media cierre global 77%.

• Media cierre paracetamol oral 80%, intravenoso 72%.

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 Paracetamol oral vs intravenoso

Población EG Peso Edad tto Elevación

n = 18 estudio (s) (g) (d) transas
Oral Fallo o CI 24-30 660-1285 4-24 no
n=8 (11)*
Intravenoso Fallo o CI 25-28 730-1100 2-11 no
n = 10 (3)*

* Edad al inicio del paracetamol p 0.003

Dosis: 15mg/k/6h Cierre con un Cierre con 2

n = 18 curso cursos
1º curso 3 días Oral 2/8 7/8
n=8 (25%) (88%)
ecocardiografía
Intravenoso 4/10 7/10
2º curso 3días n = 10 (40%) (70%)

Sancak S et al. J Mater Fetal Neonatal Med 2014

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 RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral

n = 160; EG ≤ 34s Dosis: 15mg/k/6h, 3 días

Dang et al. PLoS ONE 2013

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 RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral

Fuerzas
• Randomizado.
• Paralelo-controlado.
• Tamaño muestral
suficientemente grande para
detectar una diferencia de al
menos un 20% entre grupos.
Debilidades
• Un único centro.
• Investigadores no ciegos.
(sesgo respecto a los
efectos adversos)
• Ausencia de análisis por
intención de tratar

Le J et al. Annals of Pharmacotherapy 2014

Hot Topics 2014-2015 12

 RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral
Dosis: 15mg/k/6h, 3 días

• BUN
• Creatinina sérica
NO • Bilirrubina sérica
DIFERENCIAS • Transaminasas
• Diuresis

Hot Topics 2014-2015 Oncel et al. J Pediatr 2014 13

 RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral

Fuerzas
• Randomizado.
• Prospectivo, controlado.
• Cardiólogos que evalúan el
cierre y/o la necesidad de un
2º curso eran ciegos.
Debilidades
• Un único centro.
• Criterios de seguridad no
claramente definidos.
• Tamaño muestral pequeño
para evaluar seguridad.
• Cálculo inadecuado del
poder muestral.
• Ausencia de análisis por
intención de tratar.

Le J et al. Annals of Pharmacotherapy 2014

De Mauro SB. J Pediatr 2014
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 Dosis y seguridad

• La mayoría de los estudios utilizan dosis 15mg/k/6h durante

3 o más días, superiores a las indicadas para EG.

• Dos estudios, (Sinha y Tekgunduz) usan dosis menores que

parecen ser igualmente eficaces.

• Sólo 3 estudios realizan niveles de paracetamol.

Oncel et al. Neonatology 2013.
Kessel et al. J Matern Fetal Neonatal Med 2014. 10-30 μg/ml
Yutturtan S et al. J Matern Fetal Neonatal Med 2013.

• No efectos secundarios importantes. Discreta y transitoria

elevación de las transaminasas.

• Datos escasos sobre farmacocinética y farmacodinámica.

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 Toxicidad
Referencia EG EPM Dosis ruta Niveles tto resultado
(s) (d) mg/k mg/l
Brener* 27 12 266 v.o. 480 NAC No
2012 (3) hepatotoxicidad
Isbister 29 55 136 v.o. 121 NAC + C No
2001 activado hepatotoxicidad
Nevin 28 49 146 i.v. 117 NAC No
2010 hepatotoxicidad
Porta 25 12 446 i.v. 180 NAC No
2012 hepatotoxicidad
Ogilvie 40 22 200 v.o. 1243 NAC No
2012 hepatotoxicidad
Pintière 40 307 i.v. 165,8 NAC No
2003 (2) hepatotoxicidad

Walls 41 4 156 (1º) v.o. 109,8 NAC Encefalopatía,

2007 78 (2º) fallo hepático
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 Toxicidad

< riesgo toxicidad

en neonatos

Inmadurez
CYP2E1 > Síntesis
glutatión

< producción
NAPQI

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 Paracetamol vs (-) ciclooxigenasa
Pros y contras.
(-) ciclooxigenasa paracetamol
• Eficacia similar.
• Eficacia conocida.
• Potencial uso cuando
• Prevención HIV.
existen CI o fallo (-) COX.
• Vasoconstricción periférica
• No efecto vasoconstrictor
(renal, mesentérica,
periférico.
cerebral).
• Barato.
• Perforación G-I.
• Disponibilidad.
• Hiperbilirrubinemia.
• Dosis segura desconocida.
• Antiagregación plaquetaria.
• Efectos en el pronóstico a
• No clara mejora del
largo plazo desconocidos.
pronóstico a largo plazo.
• Potencial hepatotoxicidad a
grandes dosis.
Hot Topics 2014-2015 18
Paracetamol, ¿nueva estrategia en el tratamiento del DAP?

• Necesidad de ensayos RCT multicéntricos, prospectivos.

• Definición más clara de éxito clínico.

• Datos de farmacocinética diseñados para determinar el

régimen de dosis óptimo.

• Duración del tratamiento.

• Ruta más adecuada.

• Seguridad a corto y largo plazo.

Hot Topics 2014-2015 19

Paracetamol, ¿nueva estrategia en el tratamiento del DAP?

• Zekai Tahir burak Maternity and Teaching Hospital. Serum level

measurement of oral paracetamol and oral ibuprofen for patent
ductus arteriosus tratment in preterm infants (NLM identifier:
NCT01544972).

• Hammerman C, Shaare Zedek Medical Center. Paracetamol and

patent ductus arteriosus (NLM identifier: NCT01291654).

• Aikio O, University of Oulu. The Preterm Infants’ Paracetamol Study

(PreParaS) (NLM identifier: NCT01938261).

• Lago P. Paracetamol vs Ibuprofen for PDA Closure in Preterm Infants

(PARIDA) (NLM identifier: NCT02056223)

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 ¡GRACIAS POR SU ATENCIÓN!

Hot Topics 2014-2015 21

 ¿Cuál sería el tratamiento de elección en DAP clínica y
hemodinámicamente significativo en un RNPT de 29s?

1.Actitud expectante.

2.Ibuprofeno.

1.Paracetamol si existe contraindicación para el

tratamiento con ibuprofeno.

2.Cirugía.

Hot Topics 2014-2015 22