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CARTA 111

Síntesis estereocontrolada y evaluación biológica de nuevos análogos de

nucleósidos carbocíclicos de neplanocina F y abacavir
norteA ues de NeplanocinF y Abactuavir adi,a, b Paul Brémond,a Touhami Lanez,C Christophe Pannecouque,D Gérard Audran *a
análogo de nucleósidos carbocíclicosD

a
Institut des Sciences Moléculaires de Marseille, Équipe STéRéO, Université Paul Cézanne,
Campus Scientifique de St Jérôme, Avenue Escadrille Normandie-Niemen, 13397 Marseille Cedex 20, Francia Fax +33 (4)
91288862; Correo electrónico: g.audran@univ-cezanne.fr
B
Laboratoire VPRS, Université de Ouargla, 30000 Ouargla, Argelia Laboratoire
C
VTRS, Centre Universitaire d'ElOued, 39000 d'ElOued, Argelia
D
Instituto Rega de Investigación Médica, Katholieke Universiteit Leuven, 10 Minderbroedersstraat, 3000 Lovaina, Bélgica
Recibido el 29 de septiembre de 2010

alogos de neplanocina F y abacavir. Se ha prestado mucha

Abstracto: A partir de un bloque de construcción fácilmente disponible, dos
enfoques diastereoselectivos sencillos para funcionalizados 3¢ -Se describen
análogos de nucleósidos carbocíclicos ramificados con metilo de neplanocina F
y abacavir que llevan diferentes bases de purina. Los pasos clave son una
hidroxilación alílica regioselectiva en el primer enfoque y una apertura del
anillo de un carbonato cíclico para el segundo, proporcionando alcoholes
alílicos como intermedios carbasugar. En ambos casos, los carboazúcares así
sintetizados se acoplan luego con diferentes bases de purina.
Palabras clave: síntesis estereoselectiva, nucleósidos, reacción de
Mitsunobu, purina, nucleósido carbocíclico
Desde el descubrimiento de los dos nucleósidos
carbocíclicos naturales, (-) - aristeromicina1 (1) y (-) -
neplanocina A2 (2), que muestran actividad antibiótica y
antitumoral, numerosos nucleósidos carbocíclicos sintéticos,
incluido el carbovir3 (3), abacavir4 (4; Ziagen®) y algunos
nucleósidos ciclopentenicos5 han sido sintetizados (Figura 1).
Los nucleósidos carbocíclicos son activos durante un período más
largo que los nucleósidos naturales correspondientes porque
atención a los esfuerzos para sintetizar nuevos análogos de
nucleósidos con menos toxicidad y menos resistencia cruzada
con los tratamientos existentes. En consecuencia, se han
intentado modificaciones estructurales de las bases
heterocíclicas y / o modificaciones en el resto de azúcar de
nucleósidos naturales o sintéticos.10 La observación de que 3¢ -
nucleósidos ramificados de metilo11 También tienen una amplia
actividad biológica que ha estimulado intereses similares en su
síntesis.12 Además, se han dirigido algunos esfuerzos hacia la
síntesis de nucleósidos carbocíclicos ramificados con metilo.13
Aunque se han inferido ciertas relaciones estructura-actividad
(SAR) limitadas para los análogos de nucleósidos carbocíclicos,
hasta el momento no existen reglas generales de este tipo, por
lo que la elaboración de síntesis eficiente y estereocontrolada
para nuevos análogos de nucleósidos carbocíclicos todavía
representa un desafío importante.
Hnorte 2 Hnorte 2
norte norte
norte norte

muestran una estabilidad metabólica notable, ya que no son

OH
OH norte norte norte norte
afectados por fosforilasas e hidrolasas que rompen los enlaces
glicosídicos de estas últimas.6 Además, la sustitución del oxígeno
de la furanosa endocíclica por un grupo metileno OH HO OH HO
a menudo los hace menos tóxicos que sus compuestos originales.7
) 1( norte t sIr a
I Cy metro
or mi al pag
I Conorte
) 2( A norte mi
norte
También pueden ser reconocidos por las mismas enzimas que reconocen
los nucleósidos naturales, mostrando los correspondientes- O H
norte
actividades antivirales potentes y amplias contra varios virus.8 norte norte
Carbovir (3) muestra una actividad anti-VIH significativa
Hnorte norte

a través de la inhibición selectiva de la transmisión inversa del VIH-1 OH Hnorte norte norte 2 OH Hnorte norte norte 2
scriptase. Su derivado abacavir (4) es igualmente potente pero
es menos tóxico, tiene una mayor biodisponibilidad oral y, por lo tanto,
ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos
) 3( rI v oBr aC ) 4( rI v aCaBa
para el tratamiento del SIDA. Neplanocina F (5), que puede concebirse
Hnorte
como un isómero reordenado alílico de neplanocina
2

A (2), es significativamente menos citotóxico que 2, aunque es bi-

norte
norte
Se desconoce la actividad biológica.9 Es 2¢ -el análogo de desoxi era
OH
OH
norte norte
reportado como moderadamente activo contra el VIH.9b Está
Por lo tanto, es relevante considerar la preparación de nuevos an-
HO
SYNLETT 2011, núm. 1, págs. 0111–0115xx.xx.2011
al pag
I Conorte
) 5( F norte mi
norte
Publicación avanzada en línea: 10.12.2010
DOI: 10.1055 / s-0030-1259100; Art ID: G27610ST © Figura 1 Estructura de nucleósidos carbocíclicos seleccionados
Georg Thieme Verlag Stuttgart · Nueva York
 112 A. Douadi y col. CARTA

R Como se muestra en el Esquema 1, la hidroxilación alílica de (±) -9,

norte
R que se sintetiza fácilmente utilizando nuestro informe anterior
método,15 se logró de manera eficiente utilizando selenio
norte
norte
norte
dióxidodieciséis en diclorometano y se obtiene, después de agitar
norte norte OH
OH
norte norte
durante 12 horas a reflujo, el alcohol (±) -10 como un solo
OH
diastereoisómero con un rendimiento aislado del 56%. En esta etapa, la
HO estereoestructura para (±) -10 se determinó de forma inequívoca
mediante análisis cristalográfico de rayos X monocristalino del acetato
a6-) ±( = R
Hnorte a7-) ±( = R
Hnorte
cristalino correspondiente (±) -11.17 Reducción de hidruro
de (±) -10 con LiAlH4 en éter dietílico a 0 ° C proporcionó diol (±) -
B6-) ±( = R
2 Hnorte B7-) ±( = R
2 Hnorte

R
12 con un rendimiento del 93%. Reacción de (±) -12 con 2,2-
dimetoxipropano y una cantidad catalítica de canforsul-
ácido fónico (CSA) en THF proporcionó dioxolano (±) -13 con un
norte
norte
OH
rendimiento del 89%. Tratamiento de (±) -13 con tetrabutilamonio
norte norte
fluoruro (TBAF) en THF a temperatura ambiente proporcionó(±) -
14 con un rendimiento del 96%. Primero, imaginamos la
HO
sustitución catalizada por paladio (0) de acetato alílico para la
a8-) ±( = R
Hnorte unión convergente de la base de purina a funcionalizada
B8-) ±( = R
Hnorte 2
anillo carbocíclico.18 En esta secuencia, el acetato sustituye
La reacción de reacción ocurre con la retención de la configuración.
Figura 2 Estructuras de nucleósidos carbocíclicos diana (±) -6a,B, (±)
En este sentido, el acetato (±) -15 fue sintetizado en 89% de
-7a,B y (±) -8a,B
rendimiento por el tratamiento de alcohol (±) -14 con anhídrido
acético en presencia de DMAP. Desafortunadamente, el
En este documento, informamos la síntesis de los 3 acoplamiento catalizado por paladio de acetato alílico (±) -15 el uso
funcionalizados hasta ahora desconocidos¢ -nucleósidos de diferentes fuentes de catalizador de paladio y ligandos con las
carbocíclicos ramificados con metilo (±) -6a,B, que son análogos sales preformadas de adenina o 6-cloropurina en un disolvente
del abacavir (3), y sus isómeros reorganizados alílicos, (±) -7a,B y polar falló en nuestro caso.19 No se observó reacción y se recuperó el
(±) -8a,B, que son análogos de la neplanocina F (5; Figura 2). Los material de partida sin reaccionar. Debido a que este enfoque no
análogos de nucleósidos con la estereoquímica no natural tuvo éxito, optamos por utilizar una reacción de acoplamiento de
representados en7a,B Puede poseer importantes propiedades Mitsunobu, otro método eficaz para la conexión directa de un
antivirales.14 carbasugar con una base de purina.10 a En

t Ctu
r tu
mi ts
r mi
rt s omi
DmiI metrot mi
r mi
norte D O
t mi
C2 O y ar- X y B gramo CA O
S BT O r onorte
oIt Cami
norte
O
OC A
51-) ±(
11-) ±(

F %98
%78 B

OH O O
t mi
C2 O S BT O t mi
C2 O S BT O S BT O S BT O HO
a OH C OH D mi h
O O
%65 %39 %98 %69 %59
9-) ±( 01-) ±( 21-) ±( 31-) ±( 41-) ±(

l C R R
norte norte
norte norte norte
norte

O O O norte norte O norte norte OH norte norte

CA O HO
O I O j O k O l OH
%19 %97

61-) ±( 71-) ±( 81-) ±( a91-) ±( Hnorte

= R ) %59( Hnorte
= R ) %49( a6-) ±(
B91-) ±( Hnorte
= R ) %98( 2 Hnorte
= R ) %78( B6-) ±( 2

Esquema 1 Reactivos y condiciones: (a) SeO2, CH2Cl2, 12 h, reflujo; (b) Ac2O, DMAP, CH2Cl2, 12 h; (c) LiAlH4, Et2O, 2 h, 0ºC; (d) 2,2-
dimetoxipropano, cat. CSA, THF, 6 h, ta; (e) TBAF, THF, 3 h, ta; (f) Ac2O, DMAP, CH2Cl2, rt; (g) Pd (dba)2, P (OI-Pr)3, sal sódica de adenina, DMSO
– THF, 50 ° C o Pd2(dba)3, dppp, 6-cloropurina, DMF, ta; (h) Doctorado3P, DIAD, AcOH, THF, 1 h, 0ºC a ta; (i) K2CO3, MeOH, 1 h,
rt; (j) Doctorado3P, DIAD, 6-cloropurina, THF, 0ºC, ta, 12 h; (k) ciclopropilamina – MeOH (1: 5), 12 h, rt o NH3–MeOH, 100 ° C, 24 h; (l) HCl (0,1
M), 12 h, ta

Synlett 2011, No. 1, 111–115 © Thieme Stuttgart · Nueva York

CARTA Nuevos análogos de nucleósidos carbocíclicos de neplanocina F y abacavir 113

en este caso, la sustitución directa de la función hidroxilo se produce
con la inversión de la configuración. En consecuencia, la inversión de
la configuración del alcohol (±) -14 se logró de manera eficiente en
una secuencia de dos pasos usando una reacción de Mitsunobu.20
Compuesto (±) -14 se trató con ácido acético en presencia de
azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y trifenilfosfina para dar el
acetato invertido correspondiente (±) -dieciséis con un rendimiento
del 95% después de la purificación mediante cromatografía en
columna de gel de sílice. En esta etapa, el acetato (±) -dieciséis fue
tratado con K2CO3–MeOH para pagar alcohol (±) -17 con un
rendimiento del 91%. Con el compuesto deseado (±) -17 en la mano,
la síntesis de los carbanucleósidos diana (±) -6a y (±) -6b se logró
utilizando una reacción de acoplamiento de Mitsunobu como paso
clave. De hecho, la condensación de carbasugar de Mitsunobu (±) -17
con 6-cloropurina proporcionó la protección norte9derivado del
regioisómero(±) -18 con un rendimiento del 79% como un solo
producto. Lo indeseadonorte7
no se detectó el producto, a menudo reportado en la literatura.
La estructura de (±) -18 se confirmó usando espectroscopia de
RMN 2D. Se utilizaron experimentos NOESY para determinar la
configuración estereoquímica, y las secuencias de HMBC
determinaron los cambios químicos del carbono cuaternario en
la base de purina que estaban en buen acuerdo con elnorte9
-regioisómero (Figura 3).21 los norte9-regioisómero (±) -18[UV (CH
2Cl2) lmax = 267 nm] también se confirmó sobre la base de los
datos de la literatura UV.22
l C
norte 7
59. 7 norte norte
08. 3
H
Dnorte
a 5. 151 H59. 7
70. 4 9
norte norte H91. 2 2 HC HC norte norte
O O 2
Las moléculas objetivo deseadas (±) -6a y (±) -6b se obtuvieron
mediante la siguiente secuencia de dos pasos: (i) conversión del
grupo 6-cloro de (±) -18 en el grupo 6-ciclopropilamino usando
ciclopropilamina en MeOH para obtener (±) -19a (95% de
rendimiento) o amonólisis de(±) -18 con solución saturada de
amoníaco metanólico para proporcionar aminopurina (±) -19b (
Rendimiento del 89%); (ii) desprotección con acetónido de (±) -
19a y (±) -19b con ácido clorhídrico acuoso 0,1 M condujo
eficientemente a (±) -6a y (±) -6b, con un rendimiento del 94% y
87%, respectivamente.
Una característica interesante de nuestra síntesis de
carbociclo es la posibilidad de utilizar el material de partida 9
para la preparación sencilla de regioisómeros de
nucleósidos carbocíclicos 7a,B y 8a,B. Por lo tanto, el
tetróxido de osmio catalizócis-dihidroxilación de éster
protegido 9 rindió 78% del diol esperado 20 como ya
informó nuestro grupo (Esquema 2).15
Este intermedio se convirtió luego en el carbonato cíclico (±)
-21 con 1,1¢ -carbonildiimidazol con un rendimiento del
94%. Como se esperaba, el carbonato se abrió fácilmente23
con DBU en tolueno a reflujo, proporcionando alcohol alílico(±) -22
exclusivamente en 94% de rendimiento aislado. Reducción DIBAL-H de (±)
-22 dio diol±) -23 con un rendimiento del 97% que luego se protegió
posteriormente como el éter dibencílico (±) -24con un rendimiento del
92%. Esto logrado, el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en
THF a temperatura ambiente proporcionó (±) -25 con un rendimiento del
93%. Inversión de la configuración de alcohol
l C
1. 151 uración de (±) -25 a través de una reacción de Mitsunobu con ácido acético
en presencia de DIAD y Ph3P seguido de hidrólisis
norte
3. 231
del acetato intermedio (±) -26 dio (±) -27 en un excelente
H 86. 8
prestó rendimiento global para los dos pasos. La síntesis de target-

moléculas ed±) -7a,B se describe en el Esquema 3. Reacción

H 0. 85
O O
H
07. 5
de carbasugar±) -25 con 6-cloropurina proporcionó el derivado
de purina protegido (±) -28 con un rendimiento del 74%.
figura 3 Correlaciones NOE y HMBC de (±) -18 Tratamiento de (±) -28 con ciclopropilamina en metanol dio(±) -
29a con un rendimiento del 91% y la amonólisis del mismo
sustrato con amoníaco metanólico saturado produjo un 79%

t mi
C2 O S BT O t mi
C2 O S BT O t mi
C2 O S BT O
a B C

%87 OH HO %49 O O %49

9-) ±( 02-) ±( 12-) ±(
O

OH Onorte
B
t mi
C2 O S BT O S BT O S BT O
D mi F

HO %79 HO %29 BO
norte %39

22-) ±( 32-) ±( 42-) ±(

Onorte
B Onorte
B Onorte
B
HO CA O HO
gramo h

BO
norte %69 BO
norte %29 BO
norte
52-) ±( 62-) ±( 72-) ±(

Esquema 2 Reactivos y condiciones: (un gato. OsO4, NMO, acetona – H2O (3: 1), 24 h, ta; (b) 1,1¢ -carbonildiimidazol, THF, 24 h, ta; (c) DBU,
tolueno, 3 h, reflujo; (d) DIBAL-H, tolueno, 3 h, -80 ° C; (e) NaH, NBu4I, BnBr, THF, 16 h, ta; (f) TBAF, THF, 3 h, ta; (g) Ph3P, DIAD, AcOH, THF, 12
h, 0ºC a ta; (h) K2CO3, MeOH, 1 h, ta

Synlett 2011, No. 1, 111–115 © Thieme Stuttgart · Nueva York

 114 A. Douadi y col. CARTA

rendimiento de aminopurina±) -29b. En esta etapa, los intentos l C

de desproteger el nucleósido protegido con dibencilo (±) -29a el norte
uso de varios procedimientos estándar falló: BCl3, FeCl3, litio
norte
Onorte
B Onorte
B
naftalenida, Pd negro, Pd (OH)2 o Pd / C se probaron en HO norte norte
diferentes condiciones para obtener (±) -7a.24 Sin embargo, el a B

no se pudo obtener el producto derivado con un rendimiento superior BO

norte %57 BO
norte
del 10% en estas condiciones. Por lo tanto, se utilizó la 72-) ±( 03-) ±(
reacción de Birchtype para superar estos problemas.25
Tratamiento de compuestos (±) -29a o (±) -29b con sodio
metálico en amoníaco líquido a -60 ° C dio un nu-
R R

cleósidos±) -7a y (±) -7b en 83% y 95% de rendimiento, norte norte

norte norte
Onorte
B OH
respectivamente.
norte norte norte norte
C
l C
BO
norte HO
norte
norte
Onorte
B Onorte
B
= R ) %19( a13-) ±(
Hnorte Hnorte
= R ) %27( a8-) ±(
HO norte norte
a B = R ) %37( B13-) ±(
Hnorte 2 Hnorte
= R ) %98( B8-) ±( 2

BO
norte %47 BO
norte Esquema 4 Reactivos y condiciones: (a) Doctorado3P, DIAD, 6-cloropuri
ne, THF, 0ºC, ta 12 h; (b) ciclopropilamina – MeOH (1: 5), 12 h, rt
52-) ±( 82-) ±(
o NH3–MeOH, 24 h, 100 ° C; (c) Na-NH3, THF, 1 h, -60 ° C.

R R sión del análogo de nucleósido en su 5¢ -O-monofos-

phate, constituye el cuello de botella en el proceso metabólico
que lleva al activo 5¢ -O-trifosfato.
norte norte
norte norte
Onorte
B OH
norte norte
C
norte norte En resumen, hemos elaborado una síntesis eficiente y
altamente diastereoselectiva de 3 funcionalizados¢ -metilo-
BO
norte HO análogos de nucleósidos carbocíclicos ramificados de abacavir y
neplanocina F de un bloque de construcción de anillo de
= R ) %19( a92-) ±(
Hnorte Hnorte
= R ) %38( a7-) ±( ciclopenteno común. Este comienzo fácilmente disponible material
= R ) %97( B92-) ±(
Hnorte 2 Hnorte
= R ) %59( B7-) ±( 2 da acceso rápido a un gran número de compuestos de po-
potencial interés antivírico a través de alcoholes alílicos como
Esquema 3 Reactivos y condiciones: (a) Doctorado3P, DIAD, 6-
intermedios cruciales. Los pasos clave de la síntesis son una
cloropurina, THF, 0ºC, ta 12 h; (b) ciclopropilamina – MeOH (1: 5), 12
h, rt o NH3–MeOH, 24 h, 100 ° C; (c) Na-NH3, THF, 1 h, -60 ° C. hidroxilación diastereoselectiva o una escisión de un carbonato
cíclico estereocontrolado y reacciones directas de acoplamiento
de Mitsunobu. Los análogos correspondientes que llevan
El intermedio (±) -27 También se exploró para la síntesis de
nucleobases de pirimidinas.26 así como otros análogos de
nucleósidos carbocíclicos (±) -8a y (±) -8b utilizando el mismo
neplanocina y sus correspondientes 5¢ -O-los monofosfatos
procedimiento para (±) -7a y (±) -7b de (±) -25(Esquema 4). Por lo
están siendo investigados y se informarán a su debido tiempo.
tanto, la base heterocíclica de 6-cloropurina se acopló con (±) -27 a
través de una reacción de Mitsunobu para producir únicamente (±) -
30 con un rendimiento del 75%. Reacción de (±) -30con
ciclopropilamina dio (±) -31a, seguido de la desprotección de los dos información de soporte para este artículo está disponible en línea en
grupos bencilo con sodio metálico en amoníaco líquido a -60 ° C http://www.thieme-connect.com/ejournals/toc/synlett.
para dar nucleósido carbocíclico puro (±) -8a en excelentes
rendimientos. Tratamiento de (±) -30con amoniaco saturado en
MeOH dio el análogo de adenina (±) -31b con un rendimiento del
Reconocimiento
73%, que después de la desbencilación proporcionó el nucleósido Se agradece a Sidaction (Francia, AI18-3-01375) su apoyo
carbocíclico (±) -8b con un rendimiento del 89%. financiero. AD agradece al BAF 'Program boursier
intergouvernemental' por una subvención.
Los compuestos sintetizados se probaron contra el VIH tipo 1 (cepa
IIIB) y tipo 2 (cepa ROD). Ninguno de estos compuestos tuvo
actividad o citotoxicidad significativa a concentraciones de hasta 125 referencias y notas
metrog / mL (consulte la Tabla 1 en la Información complementaria). (1) Kusuka, T .; Yamamoto, H .; Shibata, M .; Muroi, M .; Kishi,
La ausencia de actividad anti-VIH observada con los nucleósidos T .; Mizuno, K.J. Antibiot. 1968, 21, 255.
carbocíclicos recién sintetizados muy probablemente se debe a la (2) Yaginuma, S .; Muto, N .; Tsujino, M .; Sudate, Y .; Hayashi,
falta de fosforilación de las nucleósido quinasas o a la escasa METRO.; Otani, M.J. Antibiot. 1981, 34, 359.
fosforilación. La ausencia de citotoxicidad posiblemente corrobora (3) (a) Vince, R .; Hua, M .; Brownell, J .; Daluge, S .; Lee, F .;
aún más esta hipótesis. En la mayoría de los casos, el primer paso de
Shannon, WM; Lavelle, GC; Qualls, J .; Weislow, OS; Kiser,
R .; Canonico, PG; Schultz, RH; Narayanan, VL;
fosforilación, que es el

Synlett 2011, No. 1, 111–115 © Thieme Stuttgart · Nueva York

CARTA Nuevos análogos de nucleósidos carbocíclicos de neplanocina F y abacavir
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Hua, M.J. Med. Chem.1990, 33, 17.
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SS; Daluge, SM; Ching, SV; Ayers, KM; Mahony,
WB; Faletto, MB; Domin, BA; Owens, BS; Dornsife,
RE; McDowell, JA; Lafon, SW; Symonds, WT
Antiviral Res. 1995, 26, A229.
(5) Para ver algunos ejemplos representativos, consulte: (a) Rao,
JR; Schinazi, RF; Chu, CKBioorg. Medicina. Chem.2007, 15,
839. (b) Liu, LJ; Ko, OH; Hong, JHToro. Korean Chem. Soc.
2008, 29, 1723. (c) Abeijón, P .; Blanco, JM; Caamaño, O .;
Fernández, F .; García, MD; García-Mera,
X.; Rodríguez-Borges, JE; Balzarini, J .; De Clercq, E.
Síntesis 2009, 2766. (d) Ugliarolo, EA; Lantaño, B .;
Moltrasio, GY; Moglioni, AGTetraedro: asimetría2009,
20, 1848.
(6) (a) Herdewijn, P .; De Clercq, E .; Balzarini, J .;
Vanderhaeghe, H.J. Med. Chem.1985, 28, 550.
(b) Márquez, VE; Lim, M. III.Medicina. Res. Rvdo.1986, 6, 1.
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497. (d) Roberts, S .; Biggadike, K .; Borthwick, AD; Iglesia,
B. En Temas de química medicinal; Leeming, PR, Ed .;
Real Sociedad de Química: Londres,1998.
(7) Cookson, RC; Dudfield, PJ; Newton, RF; Ravenscroft,
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1985, 20, 375.
(8) Márquez, VE En Avances en el diseño de fármacos antivirales, Vol.
2; De Clercq, E., Ed .; JAI Press Inc .: Greenwich / CT,1996, 89-146.
(9) (a) Bodenteich, M .; Márquez, VE; Hallows, WH;
Goldstein, BMJ. Org. Chem.1992, 57, 2071. (b) Zhang,
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(10) Para revisiones, ver: (a) Crimmins, MT Tetraedro 1998,54,
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103, 1875. (d) Rodríguez, JB; Comin, MJMini-Rev. Medicina.
Chem.2003, 3, 95. (e) Para consultar un libro reciente,
consulte: Nucleósidos modificados en bioquímica,
biotecnología y medicina; Herdewijn, P., Ed .; Wiley-VCH
Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim,2008.
(11) Franchetti, P .; Cappellacci, L .; Pasqualini, M .; Petrelli, R .;
Vita, P .; Jayaram, HN; Horvath, Z .; Szekerers, T .; Grifantini,
M.J. Med. Chem.2005, 48, 4983.
(12) Aljarah, M .; Couturier, S .; Mathe, C .; Périgaud, C.Bioorg.
Medicina. Chem.2008, dieciséis, 7436.
(13) Para obtener ejemplos representativos de análogos de nucleósidos
carbocíclicos ramificados con metilo y las referencias allí citadas,
consulte lo siguiente: (a) 1¢ -Ramificado con metilo: Kim, A .; Hong, JH
115
Toro. Korean Chem. Soc.2006, 27, 976. 2¢ -Ramificado
en metilo: (b) Lee, JA; Kim, HO; Tosh, DK; Luna,
HORA; Kim, S .; Jeong, LSOrg. Letón.2006, 8, 5081.
(c) Gosselin, G .; Griffe, L .; Meillon, J.-C .; Storer, R.Tetraedro
2006, 62, 906. (d) Dübon, P .; Schelwies, M .; Helmchen, G.
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Synlett 2011, No. 1, 111–115 © Thieme Stuttgart · Nueva York
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