DISCUSION Nº 5 GENETICA EN MEDICINA

OBJETIVO GENERAL

QUE EL ESTUDIANTE AL FINALIZAR ESTA ACTIVIDAD SEA CAPAZ DE

· Integrar los conocimientos de la genética, utilizando la información y el lenguaje

médico-científico adecuado para analizar y explicar los procesos normales y las
alteraciones genéticas de diferentes patologías, siendo capaz de utilizar diferentes
plataformas virtuales relacionadas a bases de información genética

REQUISITOS PREVIOS Y FORMA PARA DESARROLLAR ESTA DISCUSIÓN

Cada estudiante debe tener las bases teóricas sobre:

· Estructura del ADN

· Código genético

· Metabolismo del ADN: replicación, transcripción y traducción

· Mutación y reparación del ADN

· Regulación de la expresión génica

· Genética del cáncer

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

· PRINCIPIOS DE BIOQUIMICA LEHNINGER 7ª EDICION, EDICIONES OMEGA

· GENETICA EN MEDICINA, THOMSOMP & THOMSOMP, 7ª EDICION, EDITORIAL

ELSEVIER MASSON

· GENETICA HUMANA, SOLARI, 4ª EDICION, EDITORIAL MEDICA PANAMERICANA

· CONCEPTOS DE GENETICA, WILLIAMS KLUG, 10ª EDICION, EDITORIAL PEARSON

PLATAFORMAS VIRTUALES RECOMENDADAS

NHI National human genome research institute

https://www.genome.gov/About-Genomics/Educational-Resources

E!Ensembl Human

https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Info/Index
OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

https://www.omim.org/

Human Phenotype Ontology

https://hpo.jax.org/app/

ORPHANET

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=908&lng=ES

A continuación se plantean diferentes casos clínicos reales relacionados a problemas

genéticos, los cuales se deben explicar según objetivos específicos de cada bloque
de la discusión, se recomienda consultar la bibliografía recomendada, así como las
plataformas virtuales con información científica para fundamentar la información. No
se recomienda memorizar cada caso clínico, debido a que solo son un ejercicio para
el aprendizaje del análisis genético y no se evaluarán en los exámenes de esta
discusión. Cada enfermedad en mención contiene un único número de
identificación OMIM (Mendelian Inheritance in Man) con el cual se puede identificar
y obtener su respectiva información. Se recomienda hacer énfasis en la descripción
clínica de cada enfermedad (signos y síntomas) y relacionarlos a los defectos
genéticos de base.

CASO CLÍNICO 1 OMIM 300624

Preescolar masculino de seis años de edad, sin antecedentes heredofamiliares de importancia,

producto del primer embarazo en madre de 32 años, con control prenatal, peso al nacer de
3,900 g, talla 52 cm, apgar de 9, sin problemas para alimentación al nacimiento. Durante el
segundo mes de vida, se le diagnosticó intolerancia a la lactosa, ha cursado con infecciones
frecuentes de vías respiratorias al menos 4/año que han requerido hospitalizaciones frecuentes,
se le han efectuado diagnósticos de faringoamigdalitis con frecuencia de 6/año, otitis media al
menos 2/año, y bronquitis asmatiforme secundaria a reflujo gastroesofágico confirmado por
gammagrama gastroesofágico. En cuanto a desarrollo psicomotor, se encuentra retraso del
mismo por equilibrio de tronco a los ocho meses, de pie al año seis meses, marcha a los dos
años, lenguaje sólo jerga y monosílabos hasta los dos años, en la actualidad cuenta con cuatro a
cinco palabras aisladas, pero no logra ligar dos; reconoce las partes de su cuerpo señalándolas,
en imágenes para colorear sólo traza rayado sin sentido; aún no controla esfínteres. la valoración
auditiva mostró potenciales evocados auditivos con características normales, el
electroencefalograma normal, al igual que TAC y resonancia magnética de cráneo. Desde el
punto de vista cognitivo, existen problemas para fijar atención, irritabilidad y angustia, con
comportamiento agresivo, el cual ha mejorado con prescripción de risperidona a dosis de 1 mg
cada 12 horas. a la exploración física, se encuentra eutrófico, inquieto, irritable, sin lograr
contacto ocular, con cráneo dolicocéfalo, frente amplia con nacimiento de pelo posterior al
habitual, orejas grandes de implantación normal (ver figura), tímpanos normales. Cara alargada
con prognatismo moderado, cavidad oral con paladar ojival arqueado, y presencia de dentición
mixta con apiñamiento dentario anterior, cuello sin alteraciones, tórax sin deformaciones,
murmullo vesicular normal, ruidos cardiacos rítmicos sin fenómenos agregados, abdomen y
genitales normales, extremidades con hiperlaxitud ligamentaria, examen clínico muscular 5/5
para las cuatro extremidades, región palmar con pliegue palmar completo en ambas manos,
cicatrices causadas por mordedura en dorso de ambas manos; pulsos, reflejos, sensibilidad y
llenado capilar normal en las cuatro extremidades, se observa pie plano grado III. Con el
diagnóstico clínico de síndrome de X frágil se solicita cariotipo en sangre periférica que reporta
20 células en metafase analizadas con técnica de bandas “G”: 46,Y fra(X) (q27.3) 46,XY. se
observan 16 células sin alteraciones numéricas ni estructurales y cuatro células con alteración
cromosómica para X frágil, por lo que se trata de un mosaicismo. Con el diagnóstico de síndrome
de X frágil se canaliza a escuela de educación especial, y terapia del lenguaje, además de
establecer un programa de terapia física con actividades lúdicas, se le refiere a neurología y
gastroenterología pediátrica para control y manejo.

Fotografía de preescolar de seis años en la se observa en a) cráneo dolicocéfalo, frente amplia

con nacimiento de pelo posterior al habitual, orejas grandes de implantación normal y cara
alargada con prognatismo moderado, cursando con retraso mental por síndrome de X frágil. b)
mano izquierda, que muestra pliegues palmares, se observa pliegue palmar aumentado en
longitud semejante al pliegue simiesco, sin embargo, no presenta pliegue palmar único.

CASO CLÍNICO 2 OMIM 601803

Paciente femenina mestiza mexicana referida a los 2 años de edad, hija única de madre de 22
años de edad y padre de 25 años de edad al momento del nacimiento de la paciente, ambos
sanos y no consanguíneos. La madre presentó una trombosis venosa en la pierna izquierda un
mes antes del nacimiento. Nacida a las 37 semanas de gestación por vía vaginal; presentó una
fractura de la clavícula izquierda por trauma obstétrico, que requirió hospitalización por dos
días, ya que tuvo mala adaptación cardiopulmonar y dificultad respiratoria. Apgar 7 al minuto y
8 a los 5 minutos del nacimiento, peso de 2950 g (percentil 25), talla de 49 cm (percentil 50) y
paladar hendido. Presentó retraso global del desarrollo, caracterizado por sostén cefálico a los
6 meses, sonrisa social a los 5 meses, rodó sobre su propio eje a los 12 meses, inició dentición a
los 18 meses de vida. El estudio de tomografía axial computarizada a los 10 meses de edad
demostró turricefalia, disminución del volumen del parénquima cerebral y aumento del espacio
subaracnoideo; se diagnosticó hipoacusia profunda bilateral de tipo mixto; se le realizó
palatoplastía a los 15 meses de edad. A los 17 meses de vida, se diagnosticó otomastoiditis
bilateral y, a los 19 meses, se colocaron tubos de ventilación bilateral. El estudio
ecocardiográfico a los dos años de edad reportó aorta trivalva con corazón estructuralmente
sano. La paciente fue referida a la consulta de Genética por el antecedente de paladar hendido
y retraso en el desarrollo psicomotor.

En la exploración física a los 2 años y 3 meses, presentó peso de 12 kg (percentil 50), talla de 85
cm (percentil 50), perímetro cefálico de 48 cm (percentil 10). Cráneo turricéfalo con alopecia
parcial, dismorfias faciales con fisuras palpebrales oblicuas ascendentes, telecanto,
hipertelorismo, puente nasal ancho, labio superior delgado, labio inferior prominente, paladar
hendido completo, braquicamptosindactilia, manchas hipercrómicas que seguían las líneas de
Blaschko en las extremidades superiores, las inferiores y la región lumbar (ver Figura). Se realizó
cariotipo en sangre periférica con bandas GTG con un completo cromosómico 46,XX[25]. Por la
sospecha clínica, se realizaron, adicionalmente, dos cariotipos en fibroblastos; el primero de piel
sin hiperpigmentación, con resultado normal, y el segundo tomado de una de las manchas
hipercrómicas ya descritas, cuyo resultado fue: mos47,XX,i(12)(p10)[85]/46,XX[21].

(A) Telecanto, hipertelorismo, puente nasal ancho,

narinas antevertidas, fisuras palpebrales oblicuas
ascendentes, filtrum largo, labio superior delgado,
labio inferior prominente. (B) Pabellones auriculares
de baja implantación, zonas de alopecia. (C) Manchas
hiperpigmentadas que siguen las líneas de Blaschko.
(D) Braquicamptosindactilia en la mano

CASO CLINICO 3 BRCA1 OMIM 113705 BRCA2 OMIM 600185 BREAST CANCER,
FAMILIAL MALE, INCLUDED-OMIM 114480

Wendy Wilson vio en la televisión un programa acerca del cáncer de mama acumulado en
familias que le llevo a preocuparse de su propia historia familiar. Ella ya había mencionado sus
preocupaciones unos años antes al médico de la familia, pero la tranquilizó. Su madre, Wanda,
había desarrollado la enfermedad a los 42 años y murió dos años después. La hermana de su
madre, Amy, que vivía en Guatemala, también desarrollo cáncer de mama a sus 40 años, pero
después de la cirugía y quimioterapia estuvo bien después de 7 años. Las Navidades previas,
Wendy había recibido una carta de su tía mayor en la que se mencionaba que uno de sus nietos
estaba en tratamiento por cáncer de mama, y expresaba su preocupación por qué un hombre
pudiera estar afectado. Wendy se reunió con su hermano William y su hermana Verónica, y
decidieron consultar a un genetista. Verónica era La genealogista de la familia y antes estuvo en
contacto con muchos familiares con los que había perdido relación. Encontraron que una prima
de Wanda había muerto a una edad temprana por cáncer de mama. Wendy dio tantos detalles
como pudo al cirujano y este consulto los protocolos online proporcionados por el centro de
genética. La familia de Wendy cumple los criterios de alto riesgo y se hizo la interconsulta. Antes
de la cita, el consejero genético del centro contactó con Wendy para dibujar el árbol
genealógico. También se le pregunto a Wendy por detalles de su madre y donde fue tratada
para conseguir la historia médica y confirmar los detalles de su enfermedad.

Un trozo del tumor extirpado de Wanda se recuperó del archivo del laboratorio de anatomía
patológica y se extrajo el ADN. Finalmente, el test revelo en el tumor una deleción de un solo
nucleótido en el exón 18 de BRCA2. Se examinó el codón 2766 en el cual se encontró una
mutación, c.8525delC, el cual alteró el marco de lectura, dejando que el codón 2766 fuera leído
como un codón de parada. No se identificó una segunda mutación en el tumor, si bien no fue
hecha una revisión de pérdida de heterocigosidad porque no había una muestra del ADN normal
de Wanda (sangre) para comparar. Antes de poder ofrecer los tests de mutación a los miembros
de la familia fue necesario descubrir si la mutación encontrada en el tumor era el primer o
segundo hit; si era el segundo hit, la mutación familiar permanecería sin identificar, Se estableció
contacto con Amy, y tras discutirlo con Wendy, estuvo de acuerdo en proporcionar una muestra
de sangre para el test. Fue fácil para el centro genético de Wendy realizar el test en la muestra
de Amy específicamente para la mutación c.8525delC, y el resultado fue positivo. Ahora que la
mutación familiar ha sido identificada, Wendy, William y Verónica dieron muestras de ADN para
el test. Las muestras fueron analizadas solo para la mutación familiar ya identificada. Este
mostró que Verónica y William portaban la mutación, pero Wendy no.

a) Árbol genealógico de la familia Wilson con los tipos de cáncer y edad en el diagnóstico.
b] Carcinoma de mama detectado en una mujer a los 40 años de edad, imagen por
resonancia magnética. La mujer tenía la mutación BRCA 1

DISCUSION Nº 5 GENETICA EN MEDICINA

OBJETIVOS ESPECIFICOS

BLOQUE I
1. Recordar el ciclo celular y su regulación

2. Identificar las principales características de la división celular por mitosis y meiosis

3. Explicar la estructura y composición del genoma humano según GRCh38.p13 (Genome

Reference Consortium)

4. Identificar los tipos de secuencias y variantes del genoma humano

5. Explicar en qué consiste el fenómeno de la epigenética y su efecto en las enfermedades

BLOQUE II

6. Clasificar y agrupar los cromosomas según su centrómero

7. Mencionar la designación de regiones, bandas y sub-bandas cromosómicas

8. Identificar las principales características de cada uno de los cromosomas

9. Describir la nomenclatura para un cariotipo normal y aberraciones cromosómicas

10. Ilustrar el idiograma del caso clínico 1

BLOQUE III

11. Explicar en qué consiste la herencia mendeliana y no mendeliana

12. Analizar los tipos de herencia autosómica, mitocondrial y ligadas al sexo, ejemplificando
cada una de ellas con algunas enfermedades frecuentes

13. Dibujar un árbol genealógico utilizando los símbolos correctos

14. Analice la nomenclatura de las anormalidades cromosómicas en el caso clínico 1, 2

BLOQUE IV

15. Explicar el origen de las anomalías cromosómicas numéricas y estructurales

16. Describir las principales anormalidades cromosómicas estructurales: ejemplificando con el

síndrome de Prader Willi, Síndrome de “cri-du-chat”, Síndrome de Angelman

17. Describa las principales características de las anormalidades cromosómicas numéricas:

trisomías +21, +13, +18, (45,X), (47,XXY), (47,XXX), (47, XYY)

18. Esquematizar el ideograma del caso clínico 2, analice la anormalidad cromosómica de base

BLOQUE V

19. Investigue las principales causas del cáncer de mamá esporádico y hereditario
20. Explique la composición de los genes BRCA1, BRCA2, TP53, RB, APC

21. Describa el producto génico de los genes anteriores y su función principal y su relación con
el cáncer de mamá

22. En relación al caso clínico 3:

· ¿Analice el árbol genealógico del caso clínico?

· ¿Cuáles son las principales mutaciones en el gen BRCA1 y BRCA2 que tiene mayor penetrancia
y expresividad en el cáncer de mama hereditario?

· ¿Por qué existe cáncer de mama en hombres en el caso de esta familia?

· ¿Qué probabilidad tiene la herencia de la paciente del caso clínico de padecer cáncer de
mama?

· ¿Qué otras enfermedades se encuentran relacionadas a mutaciones en BRCA2?

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

· PRINCIPIOS DE BIOQUIMICA LEHNINGER 7ª EDICION, EDICIONES OMEGA

· GENETICA EN MEDICINA, THOMSOMP & THOMSOMP, 7ª EDICION, EDITORIAL

ELSEVIER MASSON

· CONCEPTOS DE GENETICA, WILLIAMS KLUG, 10ª EDICION, EDITORIAL PEARSON

. GENETICA HUMANA SOLARI 4a EDICION EDITORIAL PANAMERICANA