Fisiología del envejecimiento

Julio Nemerovsky

Introducción
El envejecimiento se entiende como un proceso continuo, heterogéneo, universal e
irreversible que conlleva una pérdida de la capacidad del organismo envejeciente de
adaptarse a las situaciones conocidas y nuevas a las cuales se expone el mismo. Esa pérdida
de la capacidad homeostática para su adaptación es la prueba cabal de la interacción
organismo-medio. El envejecimiento es un proceso y como tal determina un curso de
acontecimientos marcados por cambios fisiológicos, biológicos y adaptativos. Ese curso
influido por factores genéticos en primera instancia y por las condiciones ambientales
hacen que no existan dos organismos que envejezcan de igual manera o que dentro del
mismo organismo no existan dos órganos, aparatos o sistemas que lo hagan con el mismo
ritmo, intensidad y hasta características. Esta condición proporciona el concepto de
heterogeneidad. El proceso es universal ya que toda la economía de un organismo cumple
con él. Y todos los seres vivos están expuestos a estos cambios. Por último queda el
concepto de irreversibilidad que determina en si mismo el curso que lleva a la fragilidad del
individuo transformándolo en vulnerable y completando el curso con la muerte del
organismo. Todo individuo llega, en este proceso de pérdidas adaptativas, a la muerte,
condicionado por el desgaste habitual (“envejecimiento normal”) o por la interacción de
noxas ambientales y/o enfermedades que modifican la biología y fisiología del
envejecimiento.
Con referencia a este último análisis del proceso cabe distinguir entre los cambios
biológicos y fisiológicos predeterminados por los organismos vivos y aquellos relacionados
con las mencionadas acciones mediadas por enfermedades y condiciones ambientales, y en
el ser humano el agregado de estilos de vida que puedan interactuar favoreciendo o
previniendo la fragilidad.

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 A pesar de los avances en casi todos los campos del estudio y comprensión del
envejecimiento, las teorías biológicas del mismo siguen circunscriptas a dos grandes
grupos: las teorías relacionadas con los procesos genéticos o teorías del envejecimiento
programado y las que se vinculan con el desgaste. Asimismo a la hora de explicar todos los
cambios devenidos en el transcurso del envejecimiento, ninguna teoría abraca todas
respuestas a los múltiples interrogantes planteados. En párrafos anteriores se insiste en
hablar de organismos, en referencia a todos los organismos vivos pero ese concepto de
universalidad del envejecimiento no halla respuesta completa en ninguna de las teorías en
uso desde hace varias décadas.

Teorías del envejecimiento

El proceso de envejecimiento es progresivo por lo que está presente durante toda
la vida, es decir ese proceso se inicia desde el mismo momento en que el individuo
adquiere su máximo potencial, siendo diferente ese potencial de acuerdo al órgano, tejido o
célula donde se verifica ese cambio. Dicho de otra manera el envejecimiento está presente
en cualquier edad, en el joven y en los individuos de edad avanzada. Esto abonaría la
hipótesis de que existen factores endógenos que caracterizan al proceso intrínseco del
envejecimiento y factores exógenos que interactuando con los endógenos potencien o
reduzcan sus efectos.
Esos factores endógenos condicionan genotípicamente la longevidad de la especie,
mientras que de la acción integrada de factores endógenos y exógenos (ambientales) surge
la longevidad o expectativa de vida individual (fenotípica). Esta sería la razón por la cual
factores ambientales como el tabaco, la vida sedentaria, la ingesta de grasas, el estrés, las
dietas desequilibradas y factores protectores como la actividad física, las dietas
equilibradas, los antioxidantes sean determinantes en la expectativa de vida.
Como se mencionaba en la introducción se pueden agrupar las múltiples teorías en
dos grandes categorías, aunque muchos estudios recientes han comenzado a desarrollar lo
que han denominado teorías integradoras.
Dentro de la categoría de teorías del envejecimiento programado se encuentran
todas las que pretenden analizar el proceso de envejecimiento por los cambios que se

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producen en las células a partir de condicionamientos genéticos (genotipo) que van
impactando sobre el fenotipo en la medida que transcurre la edad del individuo. Es decir
que el envejecimiento celular sigue un patrón programado a partir de la información
genética de cada especie viva y de cada individuo en particular. Estas teorías permiten
explicar el porqué de la diferencia en la longevidad de las distintas especies y como dentro
de una misma especie la herencia podría marcar la mayor o menor expectativa de vida.
La existencias de células con capacidad reproductiva a través de todo el proceso de
envejecimiento frente a otras que no poseen esa capacidad está marcando la particularidad
de las células diferenciadas o indiferenciadas, conservando éstas últimas la capacidad
mitótica que le permiten reproducirse dentro de un tejido particular conservando
morfología y función, resistiendo al envejecimiento. Mientras que las células diferenciadas
pierden esa capacidad mitótica en beneficio de su mayor especificidad morfológica y
funcional.
Hayflick desarrolló la teoría del límite mitótico en base a la observación “in vitro”
de los fibroblastos humanos. Esta observación se basa en la capacidad limitada de
reproducción de esos fibroblastos, aproximadamente 50 veces, durante el paso del tiempo.
En esta teoría la pérdida de la capacidad mitótica equivale al envejecimiento celular. Pero
esa misma función mitótica llevaría a una mayor diferenciación de las células, como lo
observó Strehler treinta y cinco años después, al observar que esos fibroblastos sufrían
cambios fenotípicos que se relacionaban con una mayor diferenciación, pudiendo demostrar
que en realidad el envejecimiento y la pérdida de la capacidad mitótica está relacionada con
la mayor especialización de esas células. Miquel observó que esas mismas células más
diferenciadas muestran en la biología mitocondrial un marcado aumento de enzimas
respiratorias a medida que se produce “el envejecimiento in vitro” aumentando de esa
forma su diferenciación; y a medida que se diferencian irreversiblemente van dejando de
dividirse, dirigiéndose a su propia muerte.
La teoría de la muerte celular programada o muerte celular apoptótica o apoptosis
aporta a la interpretación del envejecimiento la idea de que las células tendrían la capacidad
de desaparecer por apoptosis en la medida en que su número aumenta o en cuanto se
producen cambios funcionales relacionados con el paso del tiempo. Esta circunstancia

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podría ser beneficiosa en tanto limitaría la proliferación celular de aquellas células que
tienen mayor actividad mitótica. Pero en contraposición un incremento de la actividad
apoptótica de aquellas células con escasa o nula actividad mitótica tendrá un efecto
negativo al disminuir la capacidad funcional de ese grupo celular, esa pérdida de la
capacidad funcional está ligada al rendimiento propio del organismo senescente. El
equilibrio entre mitosis y apoptosis permite eliminar células dañadas por el proceso
senescente favoreciendo el funcionamiento normal del órgano.
La teoría de Harman de los radicales libres explica el envejecimiento desde la
observación del acumulo de sustancias nocivas provenientes de la oxidación y metabolismo
de nutrientes y oxígeno en las células y una deficiente función desintoxicadora del
organismo que lleva a la desorganización celular y cambios morfológicos y funcionales
característicos del envejecimiento. Esta acción desorganizadora, centrada
fundamentalmente en las mitocondrias, llevaría a lo que Harman denomina “el reloj
biológico” de las células.
Miquel sugiere que la lesión producida por los radicales libres mitocondriales tiene
relación con el envejecimiento por la observación de acumulación de esas alteraciones en
los organismos envejecidos y por la acumulación de macromoléculas con alteraciones
estructurales inducidas por esos radicales libres (ácido nucleicos, proteínas, lípidos). En
este proceso interviene la denominada “toxicidad residual” del oxígeno; según los aportes
de la fisióloga argentina Rebeca Gerschman, quien sostiene que la toxicidad del oxígeno
está relacionada con el incremento de la concentración de este gas en la célula. Este hecho
se desprende de la observación de que la presencia de oxígeno en células irradiadas
(radiación ionizante) aumentaba el efecto de la acción nociva, del mismo modo la falta del
gas ejercía un efecto protector frente a la radiación ionizante. Gerschman dijo que “Las
oxidaciones incontroladas que derivan de una pequeña insuficiencia en el sistema de
defensa antioxidante podrían ser un factor crucial en el proceso del envejecimiento y en la
duración de la vida”. Esta teoría fue reforzada con el descubrimiento de la enzima
superóxido dismutasa, dado que los tejidos que contienen esta enzima poseen una
protección sobre la acción de la acción oxidante intracelular del oxígeno. Este conjunto de
acciones conocidas como estrés oxidativo está presente en la aterosclerosis, en

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enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Parkison y Alzheimer y sin
lugar a dudas, por lo expuesto en el proceso de envejecimiento. En todas estas acciones está
presente la mitocondria ya que cumple un rol fundamental en el proceso de oxidación
celular y permitió que Miquel y Fleming propusieran la teoría mitocondrial del
envejecimiento. Es en el ADN mitocondrial donde se observa la acción básica del estrés
oxidativo, limitando la capacidad productiva de energía bioquímicamente útil genera la
apoptosis y atrofia tisular que determina el envejecimiento celular o su muerte.
Como se mencionó al principio de este artículo es el concepto de producción
endógena de variables condicionadas por el estrés oxidativo el que daría la pauta sobre el
desarrollo del envejecimiento y es en la función de la mitocondria donde se verifican esos
cambios a través de la oxidación de proteínas, lípidos, ADN y carbohidratos (oxidación de
macromoléculas).
Además de los cambios generados en las macromoléculas, las mitocondrias tienen
un papel primordial en el equilibrio del nitrógeno endocelular, del calcio y del agua y
electrolitos Precisamente es el intercambio de calcio el que desencadena la producción de
nitrógeno, en forma de radical libre primario: oxido nitroso y de radical superóxido. La
oxidación y nitración de las proteínas, mediadas por estos radicales libres determinan la
vida celular.
Hasta aquí se describe la acción del oxígeno como agente reductor, pero hay otro
elemento de vital importancia para la nutrición de la célula que puede generar ese efecto
reductor con consecuencias negativas. Se trata de la glucosa, la que puede actuar sobre las
proteínas modificando su estructura química mediante sucesivas reacciones dando lugar a
los productos finales denominados terminales de la glucosilación avanzada. Estos mismos
productos terminales se observan en la diabetes, en la cual están significativamente
aumentados y concomitantemente se observan claros signos de envejecimiento tisular
imputables a esta enfermedad. Es frecuente en esta enfermedad la aparición precoz de
pérdida de elasticidad de las paredes arteriales, cambios significativos en el endotelio
capilar, en las articulaciones y pulmones, cambios en la solubilidad del colágeno y del
cristalino, así como la mayor incidencia de comorbilidades que además son patologías
prevalentes en la vejez.

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 Debemos mencionar también las acciones que sobre el proceso de envejecimiento
tiene la carga genética. En la interpretación de estas acciones cobra importancia el aporte de
Hayflick respecto de los telómeros. Éstos están formados por secuencias repetidas de ADN
que se ubican en los dos extremos de los cromosomas que se acortan cada vez que la célula
se divide. Este acortamiento puede servir para contar cuantas veces se experimentó la
mitosis celular. Los telómeros aseguran la transripción exacta de la información contenida
en el ADN nuclear, protegiendo el paso de la información genética en cada mitosis; al ser
limitado el número de telómeros que contiene cada cromosoma permite una serie limitada
de mitosis, al llegar a esta instancia la célula pierde la capacidad mitótica. La existencia de
la enzima telomerasa protege contra el acortamiento de los telómeros reemplazando las
secuencias teloméricas perdidas, esta telomerasa se encuentra en denominadas células
inmortales. Estos observaciones realizadas “in vitro” llevan a la conclusión de que el
acortamiento de los telómeros lleva al envejecimiento celular y la presencia de telomerasa
actúa sobre el aumento de la longevidad. Estos fenómenos también se observaron en
algunos tejidos “in vivo”. En las células post-mitóticas (de escasa o nula proliferación) los
telómeros no se acortan significativamente durante la vida del animal. Las células
reproductivas, que poseen una frecuente proliferación, muestran intensa actividad de
telomerasa. Las células que experimentan un número relativamente escaso de divisiones a
lo largo de la vida carecen de telomerasa (fibroblastos, células epiteliales).
En el transcurso del envejecimiento suele haber cambios relacionados en el ADN
del genoma nuclear que podrían derivar de un inestabilidad de la información que reside en
dicho genoma. Derivado de este concepto Orgel propuso que el envejecimiento podría
derivar de errores en la transcripción del ácido ribonucleico que llevaría a la síntesis de
proteínas anormales. Estas proteínas anómalas seguirían su curso de transcripción y
traducción superando la capacidad de la célula de reparar y eliminarlas y conduciría a la
catástrofe celular (teoría del error catastrófico), sin embargo en estudios recientes se
comprobó que existe una tasa constante y baja de errores que se pueden mantener
indefinidamente sin alterar a la célula.
La exposición de todas las teorías y la certeza de que todas pueden tener su
corroboración tanto en el nivel experimental como en la observación de los cambios

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fisiológicos y moleculares crean la necesidad de llegar a una teoría integradora entre los
cambios primarios constituidos por los factores genéticos y estructurales y los secundarios
dependientes del ambiente, la nutrición, las reacciones adversas de las radiaciones
ambientales, de los cambios presentes en las proteínas, etc.

Fisiología del envejecimiento orgánico

Decíamos en la introducción que el proceso de envejecimiento era continuo, en
relación con la edad del individuo; universal, todos los seres vivos envejecen y todos sus
órganos lo hacen; heterogéneo, no envejecen de la misma manera los seres vivos de
distintas especies, no lo hacen igual los individuos de la misma especie y no es uniforme en
el propio individuo el envejecimiento de todos sus órganos, aparatos y sistemas y es
irreversible, no se vuelve estadios previos. Todo esto en el marco de una base genética
modificable por factores deletéreos y protectores del medio ambiente. En este contexto
deberíamos poder definir cuando se ingresa en la etapa de la vida denominada vejez. En
principio podríamos intentarlo a través de un consenso que nos permita hacerlo desde la
edad cronológica, lo que evidentemente adolece de falta de consistencia ya que claramente
sabemos que no hay dos organismos humanos que envejezcan igual. Estudios sobre
longevidad en gemelos homocigotos demostró la existencia de herencia compartida al
respecto de 25% y del 11% en heterocigotos. Pero a pesar de ello la longevidad de estos
gemelos estaba cuantitativamente más relacionada a los factores ambientales que a la
heredabilidad.
La edad biológica podría ser la más acertada de las asignaciones para definir la
vejez. Pero aquí se presenta un dilema aún mayor ya que la fisiología del envejecimiento es
diferente para cada órgano. Se ha dicho que el ser humano tiene la edad de sus arterias
(midiendo el grado de deterioro del endotelio), también se ha dicho que la edad
corresponde a la función cerebral (valoración del estado cognitivo y su impacto sobre la
calidad de vida), tal vez a la presencia de sarcopenia (pérdida de masa, fuerza y capacidad
funcional de los músculos), u otras variables. Pero lo realmente significativo que ninguna
de esas variables presentan un envejecimiento homogéneo, ni siquiera similar en muchos
casos. Este estado de indefinición nos lleva a considerar la fisiología del envejecimiento de

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cada órgano en particular. Para ello debemos distinguir el fino límite entre los cambios
morfológicos y funcionales de la senescencia y los mecanismos fisiopatológicos de las
enfermedades, muchas de las cuales tienen su mayor incidencia en edades avanzadas y se
constituyen en prevalentes de ese grupo etario.

Aparato cardiovascular
Los cambios estructurales que se observan en el anciano son: aumento del grosor
de las paredes del ventrículo izquierdo, en general se observa una disminución del número
de miocitos (apoptosis y necrosis) en una proporción que va del 30 al 70%, esto determina
que los miocitos restantes aumenten su tamaño y tiendan a replicarse (hipertrofia e
hiperplasia). El tejido muscular perdido tiende a ser reemplazado por tejido fibroso inerte.
Aparecen calcificaciones en las válvulas mitral, aórtica y en el correspondiente
aparato subvalvular. Estos cambios reconocen una base genética y la acción del
metabolismo de calcio y fosfolípidos en contexto de las alteraciones de las proteínas
celulares antes mencionadas.
Áreas de fibrosis como expresión de microinfartos.
Aumento del colágeno intersticial.
En los pacientes muy viejos se observa la presencia de depósitos de amiloide.
Las coronarias presentan los cambios característicos de todas las arterias del
sistema: pérdida del tejido elástico, depósitos de calcio, fosfolípidos y ésteres de colesterol
en su íntima, cambios en la disposición de las células endoteliales y modificaciones en la
media que llevan a que estén más rígidas y estrechas.
Sin entrar en el detalle clínico se podrían enumerar los cambios funcionales que se
observan: aumento de la tensión arterial sistólica y la postcarga, acortamiento de la diástole
a expensas de una reducción en su llenado rápido, peor llenado ventricular y peor perfusión
coronaria, incrementa la participación de la aurícula en el llenado ventricular, se produce
una incapacidad para adaptar la frecuencia cardíaca a la exigencia del ejercicio físico con
mantenimiento del volumen minuto a expensas del aumento del volumen de eyección,
reducción de la capacidad aeróbica por reducción del consumo máximo de oxígeno, escasa
respuesta a los cambios de la tensión arterial y se observa modificación de las hormonas

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reguladoras: se elevan las catecolaminas y péptido atrial natriurético y disminuyen la
renina, angiotensina y aldosterona.
Cabe dar un párrafo especial a los cambios que se observan en las arterias en
general y que se relacionan con la aparición de la arterioesclerosis, entidad ligada al
envejecimiento y que reconoce en su origen al acortamiento de los telómeros como factor
predisponerte de primer orden. En el endotelio se produce una reducción de la producción
de oxido nítrico lo que conlleva a una disfunción endotelial progresiva a medida que avanza
la edad caracterizada por una pérdida de distensibilidad endotelio dependiente. La
capacidad vasodilatadora de la arteria se reduce con la edad. Está alterada la expresión y la
actividad de la óxido-nítrico-sintetasa endotelial y ello da lugar a la formación de sustancias
oxígeno-reactivas. En este mismo proceso senescente se observa una limitación en la
capacidad regenerativa del endotelio que se caracteriza por elevación de la tasa de
apoptosis de las células endoteliales. La falta de óxido nítrico afecta negativamente a la
adhesión leucocitaria, a la agregación plaquetaria y a la proliferación de células musculares
lisas, todo ello contribuye al desarrollo de arterioesclerosis.
La inflamación puede dar explicación a múltiples eventos relacionados con el
envejecimiento entre ellos al envejecimiento endotelial y constituye una respuesta compleja
a estímulos internos y ambientales por un aumento de la concentración del circulante de
citocinas proinflamatorias. Se ha postulado que el envejecimiento se relaciona con una
desregulación en la formación de citocinas, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-alfa), la interleucina 1 beta (IL-1beta) y miembros de la subfamilia de interleucina 6
(IL-6), estando la inflamación observada en el envejecimiento estrechamente ligada al
estrés oxidativo, ya que el desequilibrio redox intracelularobservado en la vejez podría ser
el factor causal de un estado inflamatorio crónico. Además, se ha hallado en pacientes
ancianos valores eelevados de marcadores inflamatorios agudos como la proteína C
reactiva (PCR) y el fibrinógeno.
Existe un empobrecimiento del reflejo baro-receptor que puede estar condicionado
por la falta de distensibilidad antes mencionada, que puede desencadenar una pérdida de
adaptación a los cambios posturales y la aparición de uno de los grandes síndromes
geriátricos: las caídas.

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Aparato renal
Los riñones del anciano se encuentran disminuidos de tamaño, aproximadamente
un 40% respecto de un adulto joven, esta pérdida de volumen y tamaño se verifica a partir
de los 40 años. Esta pérdida no es uniforme sino que afecta más a la corteza que a la
médula. Otro hallazgo importante e la presencia de quistes aumentando en número y
tamaño con el correr de los años.
A partir de los 30 años de vida el número de glomérulos va descendiendo hasta
llegar a un 75% de los correspondientes al adulto joven, asimismo un número importante de
glomérulos aparecen cubiertos parcial o totalmente por sustancia hialina. La membrana
basal sufre plegamientos y engrosamiento que determinan un asimplificación de la red
vascular. El material hialino puede provocar esclerosis glomerular por oclusión o por
colapso del ovillo capilar glomerular.
La degeneración de los glomérulos corticales se acompaña de atrofia de las
arteriolas aferentes y eferentes con esclerosis global.
Los túbulos de la neurona también sufren una disminución considerable a nivel del
túbulo proximal, no así a nivel del distal, con pérdida que promedia el 30% en las etapas
finales de la vida. Los túbulos proximales presentan degeneración grasa con engrosamiento
irregular de su membrana basal. A nivel del túbulo distal pueden aparecer divertículos.
A nivel de los vasos renales se observa el mismo proceso de envejecimiento que
en el resto de los vasos del sistema circulatorio con pérdida de la elasticidad y proliferación
y engrosamiento miointimal, lo que puede preceder al depósito hialino en la membrana y su
impacto sobre los vasos como fue descripto anteriormente.
Por último el intersticio presenta un cuadro de fibrosis que se hace más llamativa a
partir de los 70 años.
La filtración glomerular del anciano es más baja que en el adulto joven, este
cambio se percibe a través de la caída del índice de aclaramiento de sustancias como la
creatinina y de inulina, en ambos casos se puede observar que la caída va desde los 120-140
ml/min alrededor de los 30 años hasta aproximadamente 65ml/min a los 80 años. Los
cambios en la membrana basal glomerular condicionan que la impermeabilidad a las

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proteínas, esencialmente al albúmina, decrezca, con lo que se observa la aparición de
proteinuria a expensas de albuminuria. El flujo plasmático renal también disminuye
pasando de 600ml/min a 290 ml/min a los 90 años. Se ha demostrado que la disminución
del flujo plasmático renal no está condicionada sólo por la pérdida de masa renal sino
también por una reducción progresiva del flujo sanguíneo por unidad de masa renal.
La función tubular se resiente por el proceso de envejecimiento. Se ha descripto
una alteración en la función de reabsorción tubular para la glucosa (glucosuria no
relacionada con los niveles séricos de glucosa).
El sodio se reabsorbe a nivel túbulo proximal pero el segmento se encuentra
modificado en el anciano es el que corresponde a la rama gruesa ascendente del asa de
Henle, haciendo la diferencia de reabsorción entre el adulto joven y el viejo. Este proceso
genera que llegue mayor cantidad de sodio a los segmentos distales (contorneado distal y
colectores), además, la capacidad de concentrar del intersticio medular disminuye causando
una alteración evidente de la concentración de orina.
El potasio corporal del anciano se encuentra disminuido pero no se registra un
incremento de la eliminación de potasio renal, aunque la excreción de potasio por nefrona
tiende a ser mayor que en el individuo joven.

Aparato respiratorio
Los principales cambios fisiológicos que se registran durante el envejecimiento
están relacionados con tres aspectos en articular.
Disminución de la potencia retráctil o retracción del pulmón. Los pulmones se
expanden con la entrada del aire favorecido por la expansión de la caja torácica, si no fuera
por esta acción sincrónica entre entrada de aire y expansión torácica los pulmones
colapsarían por la acción de la presión atmosférica. En el anciano la capacidad elástica del
tórax está disminuida por lo que requiere de un mayor volumen de de aire para lograr el
mismo efecto que en un individuo joven.
La distensibilidad pulmonar se ve alterada por los cambios producidos en la
elasticidad de los alvéolos y la disminución de la distensibilidad de la pared torácica. Esto
genera que el alvéolo no restablezca su volumen produciendo un mayor atrapamiento de

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aire y una disminución de los flujos máximos, con la repercusión en el balance ventilación-
perfusión.
Los cambios anatómicos que justifican estas pérdidas funcionales podrían
resumirse en entrecruzamiento de fibras de elastina y colágeno, pérdida de fibras elásticas,
disminución del diámetro de los bronquíolos, aumento de los espacios terminales,
disminución de la superficie alveolar y disminución del número de capilares por alvéolo.
Todos estos cambios tienen un factor en común que es el colágeno y la elastina pulmonar.
A nivel de los vasos pulmonares también se producen cambios que van a
repercutir sobre el equilibrio de la perfusión, ya que las arteriolas pulmonares carecen de
fibras musculares, poseyendo una delgada capa elástica y los capilares presentan una
estructura que se limita al endotelio, que presenta los cambios endoteliales que ya
mencionáramos reiteradamente.
Los cambios descriptos en la musculatura respiratoria coinciden con la presencia
de sarcopenia en el resto del organismo, la pérdida de masa muscular se hace a expensas de
las fibras IIa que son aquellas que dan al músculo la capacidad de contraerse rápidamente y
dar resistencia a la acción muscular (las fibras I no se modifican y las IIb se modifican en
menor medida). La disminución de la musculatura altera la mecánica respiratoria. La
inspiración es un proceso activo que se produce por la contracción del diafragma que
origina un aplanamiento de la base del tórax y de los músculos intercostales externos que
causan la elevación de las costillas, aumentando el volumen torácico, disminuyendo la
presión intrapleural y generando el flujo necesario para la inspiración a través de los
músculos accesorios. Esta acción mecánica recibe la asistencia a nivel alveolar del
surfactante que a ese nivel reduce la tensión superficial en el alvéolo permitiendo la
distensión del mismo con menor requerimiento de presión intraalveolar. Los cambios
descriptos llevan a cambios en la función: disminución de la eficacia del aclaramiento
mucociliar, disminución de la función de los músculos respiratorios, disminución de la
elasticidad de la caja torácica y alteración del contorno de la pared torácica.
La fisiología pulmonar se ve alterada por los cambios anatómicos descriptos en los
flujos y volúmenes pulmonares.

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 Aumento del volumen residual y la capacidad residual funcional por alteración de
la distensibilidad alveolar.
Disminución de los flujos espiratorios forzados, por la disminución del volumen
muscular.
Disminución de la capacidad inspiratoria, por pérdida de adecuada musculatura.
Disminución de la capacidad de difusión con disminución de la presión parcial de
oxígeno.
Aumento de la captación de oxígeno con el ejercicio.
Disminución de la percepción de broncoconstricción generando un proceso de
compatible con un trastorno ventilatorio obstructivo con patrón espirométrico similar.
Aumento de la reactividad pulmonar.
Disminución de la respuesta ventilatoria a hipoxia o hipercapnia. El anciano no
presenta disnea frente a la actividad normal, pero la capacidad para el ejercicio intenso se
reduce de manera importante. Este proceso se justifica por los cambios cardiovasculares ya
descriptos (reducción de la respuesta taquicárdica máxima y descenso del gasto cardíaco
máximo) sumados a los cambios en la capacidad de difusión, aumento de espesor de la
membrana alveolocapilar y al desequilibrio de la ventilación/perfusión con un intercambio
de gases menos eficaz.

Aparato digestivo
Masticación: el proceso de masticación se ve alterado por la frecuente pérdida de
piezas dentarias en los adultos mayores a consecuencia de cambios en la absorción y
distribución del calcio y de cambios inherentes a las encías, las que disminuyen de grosor
(recesión gingival) y dejan las raíces dentales al descubierto; la dentina que cubre los
dientes se ve alterada por el desgaste y por cambios en la acidez de la saliva favoreciendo la
aparición de procesos degenerativos e infecciosos de los dientes.
La deglución se ve alterada por diversos motivos entre ellos los defectos de
masticación y la disminución de la secreción de saliva que dificultan la formación de un
adecuado bolo alimentario. La deglución requiere de una coordinada acción entre los
músculos faríngeos y esofágicos para la progresión del bolo alimentario al estómago, esta

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coordinación se encuentra alterada en el anciano por efecto de los cambios en los
movimientos peristálticos del esófago, presencia de ondas polifásicas, defecto de relajación
del esófago y de relajación del cardias.
La absorción también se encuentra modificada en el senescente por efecto de los
cambios que se producen a nivel gástrico y duodenal, disminución de la cantidad y calidad
de la capa de gel secretada por las células gástricas no parietales, disminución de la síntesis
de prostaglandinas citoprotectoras, menor capacidad proliferativa del epitelio gástrico y
menor flujo sanguíneo a la mucosa gástrica.
El hígado no presenta grandes cambios que modifiquen su funcionalidad en la
vejez, pero se encontrado que existe un menor flujo sanguíneo hepático y una reducción en
el aclaramiento biliar de diversas sustancias con la disminución de la perfusión hepática.
El páncreas exócrino presenta cambios en su tamaño y en su aspecto macroscópico
aunque no se observan cambios funcionales en relación con este envejecimiento de la
glándula.

Cambios en el metabolismo
El metabolismo de los hidratos de carbono se ve modificado por un aumento en los
niveles de insulina, con aumento de la resistencia a su acción y una disminución de la
estimulación de la secreción postingesta. Estos cambios condicionan, que en ayunas no
existan diferencias de los valores de glucemia plasmática respecto de la población más
joven pero que se detecte un incremento en los valores de glucemias postprandiales y un
aumento de la intolerancia a los hidratos de carbono.
No son infrecuentes los cambios en el metabolismo de lípidos y ácido úrico
(hiperlipidemias e hiperuricemias)

Sistema inmunitario
Inmunosenescencia. El sistema inmunológico sufre un deterioro paulatino y
manifiesto desde edades tempranas de la adultez hasta ser francamente significativos en la
vejez. Es de tal importancia que autores han planteado una teoría inmunitaria del
envejecimiento.

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 El mecanismo fisiológico de la inmunosenescencia es el mismo que el de otras
células del organismo, el estrés oxidativo que experimentan los leucocitos.
En el mecanismo de defensa del organismo, frente a la aparición de una infección
o de células degenerativas (cancerosas), intervienen en forma secuencial todos loe
elementos del denominado sistema inmunitario. Desde los fagocitos (neutrófilos, monocitos
y macrófagos), pasando por los linfocitos B y T, hasta la presencia de anticuerpos en la
transformación de linfocitos B en plasmocitos o regular la respuesta a través de las
diferentes citoquinas que liberan los linfocitos. Estos anticuerpos pueden actuar en forma
inmediata, contrarrestando la acción de los agentes antigénicos o reservando en su memoria
la acción contra esos antígenos para futuras intervenciones.
La existencia de una mayor incidencia de enfermedades infecciosas y tumorales
durante el envejecimiento es la prueba irrefutable de la senescencia del sistema inmunitario.
De hecho las estadísticas sobre las causas de mortalidad en la población añosa están
significativamente marcada por la presencia de causas infecciosas y en segundo lugar por
las de origen canceroso. Sin dudas la inmunosenescencia corre en paralelo con el
envejecimiento de todo el organismo, sin embargo no queda claro si es un fenómeno más
del proceso de envejecimiento o es un cambio fisiológico que pudiera explicarlo.
Las poblaciones leucocitarias intervinientes presentan, durante el envejecimiento,
cambios cuantitativos y cualitativos.
El número de linfocitos T disminuye con la edad en relación con la involución del
timo. Al envejecer la disminución mencionada no es uniforme sino que es más significativa
en aquellos que intervienen en la respuesta inmunológica humoral respecto de las de tipo
celular. Los linfocitos B y sus precursores medulares también disminuyen con la edad,
siendo mayor el descenso de los linfocitos “vírgenes” que el de los que llevan la memoria
inmunitaria.
Cualitativamente los linfocitos T son los que más modificaciones funcionales
experimentan en relación a la mayor susceptibilidad a la apoptosis y a la atrofia tímica. Ésta
se presenta en edades tempanas de la vida, pero los linfocitos T conservan sus funciones y
memoria a través del tiempo. Una de las funciones específicas de los linfocitos T es su
capacidad proliferativa o expansión clonal en respuesta a un antígeno. Esa capacidad

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proliferativa está disminuida así como la capacidad de migrar de estas células
(quimiotaxis).
También se altera la producción de citoquinas proinflamatorias (interleucinas),
mediadoras de los procesos inmunitarios (mensajeros químicos) y elaboradas por los
linfocitos. Algunas de ellas sufren significativos descensos como la IL-2 y otras, como las
IL-4, IL-5 IL-6 o la IL-8 aumentan con la edad. Es decir que aumentan las ligadas a los
procesos proinflamatorios y disminuyen las que tienen funciones antiinflamatorias.

Sistema endocrino
Durante el envejecimiento se producen cambios en el sistema endocrino, pero a su
vez existen modificaciones hormonales que influyen sobre el proceso senescente.
Las glándulas endocrinas presentan cambios en sus características morfológicas
como funcionales aunque no lo hacen al mismo tiempo ni con la misma intensidad. Las
hormonas sexuales sufren una clara disminución tanto en hombres como en mujeres, pero
en éstas los estrógenos caen en forma abrupta (en el climaterio) mientras que la
testosterona en el hombre lo hace en forma paulatina. Otras hormonas como la del
crecimiento y la melatonina lo hacen en forma lenta a través de toda la vida. Y otras como
las tiroideas y pancreáticas modifican su calidad. Las hormonas del eje suprarrenal son las
que menos modificaciones presentan.
El envejecimiento se relaciona con el aumento de procesos oxidativos y con el
acúmulo de radicales libres en los tejidos, y algunas hormonas que disminuyen en este
proceso senescente tienen efecto sobre esos radicales libres.
Un ejemplo típico de esta doble acción de las hormonas durante el envejecimiento
(consecuencia y causa) es el de la melatonina, hormona secretada por la glándula pineal y
que tiene gran importancia en el mecanismo regulador de los ritmos biológicos y
circadianos. Pero también se ha demostrado su participación en los mecanismos
antioxidantes del organismo. Transportada por la albúmina en plasma tiene propiedades
lipofílicas y forma moléculas de pequeño tamaño, lo que le permite atravesar todas las
membranas y llegar a todas partes del organismo. Su función primordial es la de actuar
como modulador de la actividad del núcleo supraquiasmático (marcapasos central o reloj

16
biológico). Las propiedades antioxidantes las cumple como neutralizador directo de los
radicales libres y como antioxidante indirecto, induciendo la síntesis y reciclaje de enzimas
implicadas en los procesos de detoxicación de radicales libres.
Las manifestaciones de la acción directa de la disminución de la melatonina
comienzan alrededor de los 40-50 años y determinan cambios funcionales (ritmo
circadiano, sueño), conductuales y de adaptación que podríamos llamar característicos del
envejecimiento.

Cerebro
El envejecimiento cerebral es tal vez el paradigma de las características del
proceso senescente del organismo.
Macroscópicamente podemos observar pérdida de peso (10% entre los 20 y 90
años), pérdida del volumen cerebral equivalente al peso, agrandamiento y profundización
de surcos, coloración cremosa de la corteza, meninges fibrosas, cambios vasculares de los
grandes vasos, tendencia a la aparición de microaneurismas y disminución de la sustancia
blanca por pérdida de mielina. A nivel microscópico se observa redistribución del tejido
neuronal, cambios en la estructura sináptica (“neuroplasticidad”), alteraciones de la
membrana plasmática, aumento de colesterol y esfingomielina intracelular, cambios en la
estructura axonal relacionada con pérdidas sinápticas por muerte neuronal y aparición de
nuevas interconexiones para cubrir necesidades de neurotrasmisión, aumento intracelular de
lipofucsina y pérdida de gránulos de Nissl, aparición progresiva de “hallazgos problema”:
(ovillos neurofibrilares, cuerpos de inclusión de Lewy, degeneración gránulo-vacuolar,
distrofia neuroaxonal y placas seniles), aumento de la reactividad de los astrositos y
reducción del número de oligodendrocitos.
De todas formas las pérdidas neuronales y cambios celulares son menos
importantes de lo que se creía excepto en zonas claves como el hipocampo y la sustancia
negra, pero en el envejecimiento fisiológico existe la posibilidad que las neuronas no
dañadas puedan establecer nuevos contactos y restablecer los circuitos neuronales perdidos.
Los neurotransmisores también juegan un papel importante en la declinación
funcional: cambios en la síntesis y almacenamiento de los neurotransmisores en la célula

17
pre-sináptica, cambios en el impulso que determina su liberación y cambios en el
comportamiento del receptor postsináptico.
En el proceso de declive neuronal intervienen diversas causas, además de los
condicionantes génicos (genes protectores que van perdiendo su capacidad regeneradora
celular por acortamiento telomérico), como la falta de sustancias neurotróficas, la
excitotoxicidad, la generación de radicales libres debido al elevado metabolismo neuronal,
la desregulación del óxido nítrico y el incremento de niveles de calcio citosólicos que
pueden llevar a la muerte neuronal por apoptosis o necrosis (factor en el que interviene
fundamentalmente la mitocondria a través de la presencia de poros en su membrana que
permiten la salida de iones y moléculas entre ellos el calcio, generando un deterioro
progresivo de la membrana y creando un círculo vicioso que lleva a la muerte celular).
Todo esto lleva a la conclusión que el cerebro envejece de forma asincrónica y
heterogénea, por áreas y dependiendo del sustrato celular y del molecular de cada una.
Por último es menester incorporar en este subcapítulo la acción del estrés y los
hábitos de vida en el declive del cerebro. La acción del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal en
respuesta al estrés esta alterada y la respuesta al mismo genera una desregulación de las
aferencias dopaminérgicas y de la producción de acetilcolina.

Músculo
El envejecimiento está profundamente ligado a la pérdida de masa muscular.
Consecuentemente la pérdida de masa muscular lleva al deterioro del rendimiento
muscular. El principal impacto de este déficit es la pérdida de autonomía.
El concepto de pérdida muscular en la senectud es tan viejo como la inquietud por
el conocimiento del proceso de envejecer, pero es desde hace tres décadas que se ha
investigado al músculo senescente.
La literatura y la pintura de todos los tiempos no muestran a la disminución de la
masa muscular como estigma del envejecimiento: “Mi cuerpo ya no tiene fuerzas para
caminar solo sin que alguien lo guíe” (de “Edipo” de Sófocles). “Frisaba la edad de nuestro
hidalgo con los cincuenta años, era de complexión recia, seco de carnes, enjuto de rostro”
(de “El ingenioso Hidalgo Don Quijote de la Mancha” de M. de Cervantes).

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 Los mecanismos que llevan a la merma de la masa muscular están descriptos en
cada uno de los otros órganos, aparatos y sistemas estudiados, pero tal vez pueda ser el
músculo el paradigma del envejecimiento celular y orgánico. Este proceso se denomina
sarcopenia y recientes consensos internacionales lo han llevado al primer plano de la
geriatría por constituir por si mismo un ejemplo categórico de lo que se denomina
“síndrome geriátrico”, por tener multicausalidad, alta frecuencia de aparición entre los
ancianos, reconocer los mismos elementos causales que el envejecimiento y repercutir
sobre la calidad de vida del viejo. En la génesis de la sarcopenia se reconocen procesos
genéticos, hormonales, metabólicos, inmunológicos e inflamatorios.
Los cambios pueden enumerarse de la siguiente forma: disminución de la masa
muscular, infiltración por grasa y tejido conectivo en el músculo, disminución del tamaño
de las fibras tipo II sin cambios en el tipo I, disminución del número de fibras tipo II,
reducción de la razón capilar/fibra, acumulación de núcleos internos, fibras en anillo y
fibras rotas, desestructuración de miofilamentos y líneas Z, proliferación del retículo
sarcoplásmico y del sistema de t-túbulos, acumulación de lipofuscina y estructuras en
bastón y disminución del número de unidades motoras.
La sarcopenia sirve de compendio de todos los factores intervinientes en el
proceso fisiológico de envejecimiento porque en los factores desencadenantes de la misma
están enumerados cada uno de los elementos de los cuales hemos hablado en este capítulo.
Factores neuromusculares: pérdida de las motoneuronas alfa de la médula y
disminución del número de células satélite.
Factores endocrinos: descenso de hormonas anabolizantes, estrógenos,
testosterona y DHEA, hormona de crecimiento (GH), insulina y de vitamina D.
Factores inmunológicos: se observa un estado de inflamación subclínica con
elevación de TNFalfa, IL-6, IL-1Ra e IL-1beta (como vimos anteriormente en la
denominada “teoría inmunológica” del envejecimiento.
Los cambios celulares muestran alteraciones mitocondriales y apoptosis acelerada
en los miocitos que explicarían el mecanismo fisiológico del envejecimiento muscular.

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 Es decir que al tener la sarcopenia tantos elementos justificados y concordantes
con los cambios biológicos que determinan el envejecimiento del endotelio podrían ser
naturales marcadores biológicos del proceso de envejecimiento.

Autor:
Julio Nemerovsky, Médico egresado de la facultad de Medicina de la Universidad
Nacional de Buenos Aires, médico especialista en Clínica Médica y especialista
universitario en Gerontología y Geriatría ( Universidad Kennedy de Buenos Aires).
Profesor titular de Geriatría en la carrera de posgrado del Instituto Universitario Dr. Barceló
(Buenos Aires), Docente de la carrera de posgrado en la Universidad Maimónides (Buenos
Aires), Responsable del área de Investigación Clínica-Geriátrica e Investigador principal de
la Escuela de Ciencias del Envejecimiento de la Universidad Maimónides (Buenos Aires).
Miembro de la Comisión Directiva de la Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría
(vocal). Miembro de la Comisión Directiva de la Sociedad de Gerontología y Geriatría de
la Prov. de Buenos Aires (Vice-presidente y ex presidente).

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