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Capítulo 6

Neurotransmisores
y ellos
Visión general
Receptores
En su mayor parte, las neuronas del cerebro humano se comunican entre sí liberando
mensajeros químicos llamados neurotransmisores. Actualmente se conoce un gran
número de neurotransmisores y quedan más por descubrir. Los neurotransmisores
evocan respuestas eléctricas postsinápticas al unirse a miembros de un grupo diverso
de proteínas llamadas receptores de neurotransmisores. Hay dos clases principales de
receptores: aquellos en los que la molécula receptora también es un canal iónico y
aquellos en los que el receptor y el canal iónico son moléculas separadas. Los primeros
se denominan receptores ionotrópicos o canales iónicos ligados y dan lugar a
respuestas postsinápticas rápidas que típicamente duran sólo unos pocos
milisegundos. Estos últimos se denominan receptores metabotrópicos y producen
efectos postsinápticos más lentos que pueden durar mucho más. Las anomalías en la
función de los sistemas de neurotransmisores contribuyen a una amplia gama de
trastornos neurológicos y psiquiátricos. Como resultado, muchas terapias
neurofarmacológicas se basan en fármacos que afectan la liberación, unión y / o
eliminación de neurotransmisores.

Categorías de neurotransmisores
Se sabe que más de 100 agentes diferentes sirven como neurotransmisores. Esta gran
cantidad de transmisores permite una enorme diversidad en la señalización química
entre neuronas. Es útil separar este conjunto de transmisores en dos categorías
amplias basadas simplemente en el tamaño (Figura 6.1).Neuropéptidos son moléculas
transmisoras relativamente grandes compuestas de 3 a 36 aminoácidos. Los
aminoácidos individuales, como el glutamato y el GABA, así como los transmisores
acetilcolina, serotonina e histamina, son mucho más pequeños que los neuropéptidos
y, por lo tanto, se han denominadoneurotransmisores de molécula pequeña. Dentro de
la categoría de neurotransmisores de molécula pequeña, elaminas biogénicas (
dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina e histamina) a menudo se analizan
por separado debido a sus propiedades químicas y acciones postsinápticas similares.
Los detalles de síntesis, empaquetado, liberación y eliminación difieren para cada
neurotransmisor (tabla 6.1). Este capítulo describirá algunas de las características
principales de estos transmisores y sus receptores postsinápticos.

Acetilcolina
Como se mencionó en el capítulo anterior, la acetilcolina (ACh) fue la primera
sustancia identificada como neurotransmisor. Además de la acción de la ACh
como neurotransmisor en las uniones neuromusculares esqueléticas (capítulo 5),
así como la sinapsis neuromuscular entre el nervio vago y el corazón

129
130 Capitulo seis

NEUROTRANSMISORES DE PEQUEÑAS MOLÉCULAS

O AMINAS BIOGÉNICAS
+
Acetilcolina (CH3)3norte CH2 CH2 O C CH3 CATECHOLAMINAS

AMINOÁCIDOS +
H Dopamina CH2 CH2 NUEVA HAMPSHIRE3
+
Glutamato H3norte C ARRULLO-

HO
CH2
OH
CH2

COOH OH
+
+ H Noradrenalina CH2 CH2 NUEVA HAMPSHIRE3

Aspartato H3norte C ARRULLO-

CH2 HO
OH
COOH

OH
+ +
GABA H3norte CH2 CH2 CH2 ARRULLO- Epinefrina CH2 CH2 NUEVA HAMPSHIRE2

CH3
HO
OH
+ H
Glicina H3norte C ARRULLO-

H INDOLEAMINA HO +
CH2 CH2 NUEVA HAMPSHIRE3

Serotonina (5-HT)

Purinas norte
2
NUEVA HAMPSHIRE

ATP norte

norte

O O O
IMIDAZOLEAMINA
O- PAG O PAG O PAG O CH2 O +
CH2 CH2
norte norte
Histamina NUEVA HAMPSHIRE3

O- O- O- HN norte

H H
Oh oh

NEUROTRANSMISORES DE PÉPTIDOS (más de 100 péptidos, generalmente de 3 a 30 aminoácidos de longitud)

Ejemplo: Encefalina metionina (Tyr – Gly – Gly – Phe – Met)

O O O O O
+ H H H H H H H H H
H3norte C C norte C C norte C C norte C C norte C C O-

CH2 H H CH2 CH2

CH2

CH3
OH

Tyr Gly Gly Phe Reunió

 Neurotransmisores y sus receptores 131

Figura 6.1 Ejemplos de neurotransmisores peptídicos y de moléculas pequeñas. Los transmisores

de moléculas pequeñas se pueden subdividir en acetilcolina, los aminoácidos, las purinas y las
aminas biogénicas. Las catcolaminas, llamadas así porque todas comparten el resto catecol (es
decir, un anillo de benceno hidroxilado), constituyen un subgrupo distintivo dentro de las aminas
biógenas. La serotonina y la histamina contienen un anillo de indol y un anillo de imidazol,
respectivamente. Las diferencias de tamaño entre los neurotransmisores de molécula pequeña y
los neurotransmisores peptídicos están indicadas por los modelos de llenado de espacio para
glicina, norepinefrina y metionina encefalina. (Los átomos de carbono son negros, los de nitrógeno
azules y los de oxígeno rojos).

fibras musculares, ACh sirve como transmisor en las sinapsis en los ganglios del
sistema motor visceral y en una variedad de sitios dentro del sistema nervioso
central. Si bien se sabe mucho sobre la función de la transmisión colinérgica en
las uniones neuromusculares y las sinapsis ganglionares, las acciones de la ACh
en el sistema nervioso central no se comprenden tan bien.
La acetilcolina se sintetiza en las terminales nerviosas a partir de los
precursores acetil coenzima A (acetil CoA, que se sintetiza a partir de glucosa)
y colina, en una reacción catalizada por colina acetiltransferasa (CAT; Figura
6.2). La colina está presente en el plasma en una concentración alta (alrededor de 10 m
METRO)y es captado en neuronas colinérgicas por un Na de alta afinidad+/ transportador de
colina. Después de la síntesis en el citoplasma de la neurona, una ACh vesicular

TABLA 6.1
Características funcionales de los principales neurotransmisores

Postsináptico Limitación de velocidad Eliminación Tipo de

Neurotransmisor efectoa Precursor (s) paso en síntesis mecanismo vesícula

ACh Excitante Colina + GATO AChEase Pequeño, claro

acetil CoA
Glutamato Excitante Glutamina Glutaminasa Transportadores Pequeño, claro
GABA Inhibitorio Glutamato GAD Transportadores Pequeño, claro
Glicina Inhibitorio Serina Fosfoserina Transportadores Pequeño, claro
Catecolaminas Excitante Tirosina Tirosina Transportadores, Pequeño denso
(epinefrina, hidroxilasa MAO, COMT centro,

norepinefrina, o grande
dopamina) irregular
núcleo denso
Serotonina (5-HT) Excitante Triptófano Triptófano Transportadores, Grande,
hidroxilasa MAO núcleo denso
Histamina Excitante Histidina Histidina Transportadores Grande,
descarboxilasa núcleo denso
ATP Excitante ADP Mitocondrial Hidrólisis para Pequeño, claro
fósforo oxidativo AMP y
ylación; glucólisis adenosina
Neuropéptidos Excitante Aminoácidos Síntesis y Proteasas Grande,
e inhibitoria (síntesis de proteínas) transporte núcleo denso
Endocannabinoides Inhibe Lípidos de membrana Enzimático Hidrolasis Ninguno
inhibición modificación de lípidos por FAAH
Óxido nítrico Excitante y Arginina Óxido nítrico sintasa Espontáneo Ninguno
inhibitorio oxidación
aEstá indicado el efecto postsináptico más común; el mismo transmisor puede provocar excitación o inhibición postsináptica dependiendo de la naturaleza de los canales iónicos afectados por
la unión del transmisor (véase el capítulo 7).
132 Capitulo seis

Figura 6.2 Metabolismo de la acetilcolina en

terminales nerviosas colinérgicas. La síntesis de
acetilcolina a partir de colina y acetil CoA
requiere colina acetiltransferasa. El acetil CoA se
deriva del piruvato generado por la glucólisis,
mientras que la colina se transporta a los Glucosa
terminales a través de un Na+-Transportador
dependiente. La acetilcolina se carga en
Piruvato
vesículas sinápticas a través de un
Presináptico N / A+/ colina
transportador vesicular. Después de su
Terminal transportador
liberación, la acetilcolina se metaboliza
rápidamente por la acetilcolinesterasa y la
colina se transporta de regreso al terminal.
Acetil CoA Colina Colina
O
+
CoA S C CH 3 + HO CH 2 CH 2 norte (CH)3 3
Colina acetil
transferasa
Acetilcolina
O
+
CH3 C O CH2 CH2 norte (CH3) 3

Vesicular
ACh
transportador

Acetato Colina
Acetilcolina Acetilcolinesterasa +
CH3 COO− + HO CH CH 2N 2 (CH3)3

Postsináptico Acetilcolina
celda receptores

transportador carga aproximadamente 10,000 moléculas de ACh en cada vesícula

colinérgica.
A diferencia de la mayoría de los otros neurotransmisores de molécula pequeña, las
acciones postsinápticas de la ACh en muchas sinapsis colinérgicas (la unión neuromuscular
en particular) no terminan por recaptación sino por una poderosa enzima hidrolítica, la
acetilcolinesterasa (AChE). Esta enzima se concentra en la hendidura sináptica, lo que
garantiza una rápida disminución de la concentración de ACh después de su liberación desde
la terminal presináptica. La AChE tiene una actividad catalítica muy alta (alrededor de 5000
moléculas de ACh por molécula de AChE por segundo) e hidroliza la ACh en acetato y colina.
La colina producida por la hidrólisis de ACh se transporta de regreso a las terminales
nerviosas y se usa para resintetizar la ACh.
Entre los muchos fármacos interesantes que interactúan con las enzimas colinérgicas se
encuentran los organofosforados. Este grupo incluye algunos potentes agentes de guerra
química. Uno de esos compuestos es el gas nervioso "Sarin", que se hizo famoso después de
que un grupo de terroristas liberara este gas en el sistema ferroviario subterráneo de Tokio.
Los organofosforados pueden ser letales porque inhiben la AChE, lo que hace que la ACh se
acumule en las sinapsis colinérgicas. Esta acumulación de ACh despolariza la célula
postsináptica y la vuelve refractaria a la posterior liberación de ACh, provocando parálisis
neuromuscular y otros efectos. La alta sensibilidad de los insectos a estos inhibidores de la
AChE ha hecho que los organofosforados sean insecticidas populares.
Muchas de las acciones postsinápticas de la ACh están mediadas por el receptor
nicotínico de ACh (nAChR), llamado así porque el estimulante del SNC, la nicotina, también
 Neurotransmisores y sus receptores 133

(A) (B) (C)

norte

ACh γ δ ACh β δ

α α
γ
α α 6.5 nanómetro

C
Fuera de
celda

3 nm

Dentro
celda 2 millas náuticas

3 nm

Figura 6.3 La estructura del receptor / canal nACh. (A) Cada subunidad del receptor cruza (D)
la membrana cuatro veces. El dominio que atraviesa la membrana que recubre el poro
se muestra en azul. (B) Cinco de estas subunidades se unen para formar una estructura
compleja que contiene 20 dominios transmembrana que rodean un poro central. (C) Las
aberturas en cada extremo del canal son muy grandes, de aproximadamente 3 nm de
diámetro; incluso la región más estrecha del poro tiene aproximadamente 0,6 nm de
diámetro. En comparación, el diámetro de Na+ o K+ es inferior a 0,3 nm. (D) Una
micrografía electrónica del receptor nACh, que muestra la posición real y el tamaño de la
proteína con respecto a la membrana. (D de Toyoshima y Unwin, 1990.)

Receptor

Membrana
se une a estos receptores. El consumo de nicotina produce cierto grado de euforia,
relajación y, finalmente, adicción (Cuadro A), efectos que se cree que en este caso
están mediados por los nAChR. Los receptores nicotínicos son el tipo mejor
estudiado de receptor de neurotransmisores ionotrópicos. Como se describe en el
capítulo 5, los nAChR son canales de cationes no selectivos que generan respuestas
postsinápticas excitadoras. Varias toxinas biológicas se unen específicamente a los
receptores nicotínicos y los bloquean (Cuadro B). La disponibilidad de estos
ligandos altamente específicos, en particular un componente del veneno de
serpiente llamado α-bungarotoxina, ha proporcionado una forma valiosa de aislar y
purificar nAChR. Este trabajo pionero allanó el camino para la clonación y
secuenciación de los genes que codifican las diversas subunidades del nAChR.
Con base en estos estudios moleculares, ahora se sabe que el nAChR es un gran
complejo de proteínas que consta de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro
central que atraviesa la membrana (Figura 6.3). En el caso de los AChR del músculo
esquelético, el pentámero receptor contiene dos subunidades α, cada una de las cuales
se une a una molécula de ACh. Debido a que ambos sitios de unión de ACh deben estar
ocupados para que se abra el canal, solo concentraciones relativamente altas de este
neurotransmisor conducen a la activación del canal. Estas subunidades también se unen
a otros ligandos, como la nicotina y la α-bungarotoxina. En la unión neuromuscular, las
dos subunidades α se combinan con hasta otros cuatro tipos de subunidades (β, γ, δ, ε)
en la proporción 2α: β: ε: δ. Los nAChR neuronales típicamente difieren de los de los
músculos en que carecen de sensibilidad a α-bungaro-
134 Capitulo seis

Caja A
Adiccion
La adicción a las drogas es una enfermedad
crónica y recurrente con obvias consecuencias
médicas, sociales y políticas. La adicción (también
llamada dependencia de sustancias) es un
trastorno persistente de la función cerebral en el
que se produce el consumo compulsivo de drogas
a pesar de las graves consecuencias negativas para
el individuo afectado. El manual de diagnóstico de
la Asociación Estadounidense de Psiquiatría define
la adicción en términos de ambosfísico
dependencia ypsicológico dependencia (en la que
un individuo continúa con el comportamiento de
consumo de drogas a pesar de las consecuencias
obviamente desadaptativas).
La gama de sustancias que pueden generar
este tipo de dependencia es amplia; los
principales agentes de abuso en la actualidad
son los opioides, la cocaína, las anfetaminas, la
marihuana, el alcohol y la nicotina. La adicción
a agentes más "socialmente aceptables" como
el alcohol y la nicotina a veces se considera
menos problemática, pero de hecho implica
consecuencias médicas y de comportamiento
que son al menos tan grandes como las de las
drogas de abuso que se consideran más
peligrosas. Es importante destacar que el
fenómeno de la adicción es
no se limita al comportamiento humano,
sino que se puede demostrar en animales
de laboratorio. La mayoría de estos mismos
agentes se autoadministran si los primates,
roedores u otras especies tienen la
oportunidad de hacerlo.
Además de la compulsión de tomar el
agente de abuso, una característica principal de
la adicción a muchas drogas es una
constelación de características fisiológicas y
emocionales negativas, vagamente conocidas
como "síndrome de abstinencia", que ocurren
cuando no se toma la droga. Los signos y
síntomas de abstinencia son diferentes para
cada agente de abuso, pero en general se
caracterizan por efectos opuestos a los de la
experiencia positiva inducida por la propia
droga. Considere, como ejemplo, la cocaína,
una droga que se estimó en uso regular entre 5
y 6 millones de estadounidenses durante la
década de 1990, con alrededor de 600,000
consumidores habituales ya sea adictos o en
alto riesgo de adicción. Los efectos positivos de
la droga fumada o inhalada en forma de polvo
en forma de base libre alcaloide es un
"subidón" que es casi inmediato pero que
generalmente dura sólo unos minutos,
típicamente
lo que conduce a un deseo de obtener un fármaco
adicional en tan solo 10 minutos a media hora. El
"subidón" se describe como un sentimiento de
bienestar, confianza en uno mismo y satisfacción.
Por el contrario, cuando la droga no está
disponible, los consumidores frecuentes
experimentan depresión, somnolencia, fatiga,
ansia por la droga y una sensación general de
malestar.
Otro aspecto de la adicción a la cocaína u otros
agentes es la tolerancia, definida como una
reducción en la respuesta a la droga tras la
administración repetida. La tolerancia se produce
como consecuencia del uso persistente de una
serie de drogas, pero es particularmente
significativa en la adicción a las drogas, ya que
aumenta progresivamente la dosis necesaria para
experimentar los efectos deseados.
Aunque es justo decir que la neurobiología de
la adicción no se comprende completamente, para
la cocaína y muchos otros agentes de abuso los
efectos adictivos involucran la activación de
receptores de dopamina en regiones críticas del
cerebro involucradas en la motivación y el refuerzo
emocional (ver Capítulo 28). La más importante de
estas áreas es el sistema de dopamina del
mesencéfalo,

toxina, y comprenden solo dos tipos de subunidades de receptor (α y β), que están presentes en
una proporción de 3α: 2β. En todos los casos, sin embargo, cinco subunidades individuales se
ensamblan para formar un receptor nACh selectivo de cationes funcional.
Cada subunidad de la molécula nAChR contiene cuatro dominios transmembrana
que forman la porción del canal iónico del receptor y una región extracelular larga que
forma el dominio de unión a ACh (figura 6.3A). Desentrañar la estructura molecular de
esta región del receptor nACh ha proporcionado información sobre los mecanismos
que permiten que los canales iónicos activados por ligandos respondan rápidamente a
los neurotransmisores: la asociación íntima de los sitios de unión de ACh con el poro
del canal presumiblemente explica la respuesta rápida a ACh (Figura 6.3B-D). De hecho,
esta disposición general es característica detodos de los canales iónicos activados por
ligando en las sinapsis de acción rápida, como se resume en la Figura 6.4. Por tanto, el
receptor nicotínico ha servido como paradigma para los estudios de otros canales
iónicos activados por ligandos, al mismo tiempo que ha conducido a una apreciación
mucho más profunda de varias enfermedades neuromusculares (Cuadro C).
 Neurotransmisores y sus receptores 135

especialmente sus proyecciones desde el área
ventral-tegmental hasta el núcleo acumbens.
Agentes como la cocaína parecen actuar elevando
los niveles de dopamina en estas áreas, haciendo
que este transmisor esté más disponible para los
receptores al interferir con la recaptación de
dopamina liberada sinápticamente por el
transportador de dopamina. Se cree que el
intenso; estos son inquietud, irritabilidad,
náuseas, dolor muscular, depresión, insomnio y
una sensación de ansiedad y malestar. Los
aspectos reforzantes de la droga implican el
mismo circuito dopaminérgico en el área
tegmental ventral y el núcleo acumbens que la
cocaína, aunque ciertamente están
involucradas áreas adicionales, en particular los
seguimiento continuo durante la vida
de los individuos susceptibles.
Referencias
AMERICANO PAGSYQUIÁTRICO ASSOCIATION (1994)
Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos
Mentales, 4ª edición (DSM IV). Washington,
corriente continua

refuerzo y la motivación de las conductas de
consumo de drogas están relacionados con las
proyecciones al núcleo acumbens.
La droga opioide de abuso más común es la
heroína. La heroína es un derivado de la
adormidera y no está disponible legalmente para
fines clínicos en los Estados Unidos. Se estima que
el número de adictos a la heroína en los Estados
Unidos está entre 750.000 y un millón de personas.
Los sentimientos positivos producidos por la
heroína, generalmente descritos como "prisa", a
menudo se comparan con la sensación de orgasmo
sexual y comienzan en menos de un minuto
después de la inyección intravenosa. Luego hay una
sensación de bienestar general (a la que se hace
referencia como "en el asentimiento") que dura
aproximadamente una hora. Los síntomas de
abstinencia pueden ser
sitios de los receptores opioides descritos en el HYMAN, SE Y RC MALENKA (2001) La adicción y
el cerebro: la neurobiología de la
capítulo 9.
compulsión y su persistencia. Nature Rev.
Curiosamente, la adicción a la heroína o Neurosci. 2: 695–703.
cualquier otro agente no es una consecuencia LAAKSO, A., AR MOHN, RR GAINETDINOV
inevitable del consumo de drogas, sino que Y MG CARON (2002) Enfoques genéticos
depende fundamentalmente del medio ambiente. experimentales de la adicción. Neuron 36:
213-228.
Por ejemplo, los veteranos que regresaban y eran
TRANSMISIÓN EXTERIORRIEN, CP (2001) Goodman y
adictos a la heroína en Vietnam generalmente
GilmanLa base farmacéutica de la terapéutica, 10ª
perdían su adicción al regresar a los Estados Edición. Nueva York: McGraw-Hill, Chapter
Unidos. Asimismo, los pacientes que reciben otros 24, págs. 621–642.
opioides (p. Ej., Morfina) para afecciones dolorosas
rara vez se vuelven adictos.
El tratamiento de cualquier forma de
adicción es difícil y debe adaptarse a las
circunstancias del individuo. Además de tratar
los problemas agudos de abstinencia y
"desintoxicación", se deben cambiar los
patrones de comportamiento que pueden llevar
meses o años. La adicción es, por tanto, un
estado de enfermedad crónica que requiere

Una segunda clase de receptores ACh es activada por la muscarina, un alcaloide

venenoso que se encuentra en algunos hongos (véase el recuadro B), por lo que se
denominan receptores ACh muscarínicos (mAChR). Los mAChR son metabotrópicos y median
la mayoría de los efectos de la ACh en el cerebro. Se conocen varios subtipos de mAChR
(Figura 6.5). Los receptores muscarínicos de ACh se expresan en gran medida en el cuerpo
estriado y en varias otras regiones del prosencéfalo, donde ejercen una influencia inhibidora
sobre los efectos motores mediados por la dopamina. Estos receptores también se
encuentran en los ganglios del sistema nervioso periférico. Por último, median las
respuestas colinérgicas periféricas de los órganos efectores autónomos, como el corazón, el
músculo liso y las glándulas exocrinas, y son responsables de la inhibición de la frecuencia
cardíaca por parte del nervio vago. Numerosos fármacos actúan como agonistas o
antagonistas del receptor mACh, pero la mayoría de ellos no discriminan entre diferentes
tipos de receptores muscarínicos y a menudo producen efectos secundarios. No obstante,
los bloqueadores de mAc que son terapéuticamente útiles incluyen atropina (utilizada para
dilatar la pupila), escopolamina (eficaz para prevenir el mareo por movimiento) e ipratropio
(útil en el tratamiento del asma).
136 Capitulo seis
Caja B
Neurotoxinas que actúan sobre los receptores postsinápticos
Las plantas venenosas y los animales venenosos están
muy extendidos en la naturaleza. Las toxinas que
producen se han utilizado para una variedad de
propósitos, incluida la caza, la curación, la alteración de
la mente y, más recientemente, la investigación.
Muchas de estas toxinas tienen acciones potentes
sobre el sistema nervioso, a menudo interfiriendo con
la transmisión sináptica al dirigirse a los receptores de
neurotransmisores. Los venenos que se encuentran en
algunos organismos contienen un solo tipo de toxina,
mientras que otros contienen una mezcla de decenas o
incluso cientos de toxinas.
Dado el papel central de los receptores ACh
en la mediación de la contracción muscular en
las uniones neuromusculares en numerosas
especies, no es sorprendente que un gran
número de toxinas naturales interfieran con la
transmisión en esta sinapsis. De hecho, la
clasificación de los receptores ACh nicotínicos y
muscarínicos se basa en la sensibilidad de estos
receptores a los alcaloides vegetales tóxicos
nicotina y muscarina, que activan los
receptores ACh nicotínicos y muscarínicos,
respectivamente. La nicotina se deriva
(A)
(A) El krait con bandas Bungarus multicinctus.
(B) Un caracol cono marino (Conus sp.) utiliza
dardos venenosos para matar un pez pequeño. (C)
nueces de betel,Areca catechu, creciendo en
Malasia. (A, Robert Zappalorti / Photo Researchers,
Inc .; B, Zoya Maslak y Baldomera Olivera,
Universidad de Utah; C, Fletcher Baylis / Photo
Researchers, Inc.)
de las hojas secas de la planta del tabaco
Nicotinia tabacum, y la muscarina es del
hongo rojo venenoso Amanita muscaria.
Ambas toxinas son estimulantes que
producen náuseas, vómitos, confusión
mental y convulsiones. La intoxicación por
muscarina también puede provocar colapso
circulatorio, coma y muerte.
El veneno α-bungarotoxina, uno de los
muchos péptidos que juntos forman el veneno del
krait con bandas, Bungarus multicinctus (La Figura
A) bloquea la transmisión en las uniones
neuromusculares y la serpiente la utiliza para
paralizar a su presa. Esta toxina de 74
aminoácidos bloquea la transmisión
neuromuscular al unirse irreversiblemente a los
receptores de ACh nicotínicos, evitando así que la
ACh abra los canales iónicos postsinápticos. La
parálisis se produce porque las neuronas motoras
ya no pueden activar los músculos esqueléticos.
Como resultado de su especificidad y su alta
afinidad por los receptores de ACh nicotínicos, la
α-bungarotoxina ha contribuido en gran medida a
comprender la molécula del receptor de ACh.
(B)
cule. Otras toxinas de las serpientes que bloquean los
receptores ACh nicotínicos son la α-neurotoxina de la
cobra y el péptido de la serpiente marina,
erabutoxina. La misma estrategia utilizada por estas
serpientes para paralizar a sus presas fue adoptada
por los indios sudamericanos que utilizaron curare,
una mezcla de toxinas vegetales deChondodendron
tomentosum, como un veneno de punta de flecha
para inmovilizar a su presa. Curare también bloquea
los receptores ACh nicotínicos; el agente activo es el
alcaloide δ-tubocurarina.
Otra clase interesante de toxinas animales
que bloquean selectivamente la ACh nicotínica
y otros receptores incluye los péptidos
producidos por los caracoles cono marinos que
cazan peces (Figura B). Estos coloridos
caracoles matan a los peces pequeños
"disparando" dardos venenosos en ellos. El
veneno contiene cientos de péptidos, conocidos
como conotoxinas, muchos de los cuales se
dirigen a proteínas que son importantes en la
transmisión sináptica. Hay péptidos de
conotoxina que bloquean el Ca2+ canales, Na+
canales, receptores de glutamato y ACh
(C)
 Neurotransmisores y sus receptores 137

receptores. La variedad de respuestas fisiológicas
producidas por estos péptidos sirven para inmovilizar a
cualquier presa lo suficientemente desafortunada
como para encontrarse con el caracol cono. Muchos
otros organismos, incluidos otros moluscos, corales,
gusanos y ranas, también utilizan toxinas que
contienen bloqueadores específicos de los receptores
ACh.
Otras toxinas naturales tienen efectos que alteran
la mente o el comportamiento y, en algunos casos, han
sido utilizadas durante miles de años por los chamanes
y, más recientemente, por los médicos. Dos ejemplos
son las toxinas alcaloides de las plantas que bloquean
los receptores ACh muscarínicos: la atropina de la
solanácea mortal (belladona) y la escopolamina del
beleño. Debido a que estas plantas crecen silvestres en
muchas partes del mundo, la exposición no es inusual
y el envenenamiento por cualquiera de las toxinas
también puede ser fatal.
Otra neurotoxina postsináptica que, como
la nicotina, se usa como droga social se
encuentra en las semillas de la nuez de betel.
Areca catechuFigura C). La masticación de
nueces de betel, aunque desconocida en los
Estados Unidos, es practicada por hasta el 25%
de la población en India, Bangladesh, Ceilán,
Malasia y Filipinas. Masticar estas nueces
produce una euforia provocada por la
arecolina, un alcaloide agonista de los
receptores nicotínicos de ACh. Al igual que la
nicotina, la arecolina es un estimulante adictivo
del sistema nervioso central.
Muchas otras neurotoxinas alteran la transmisión
en las sinapsis no colinérgicas. Por ejemplo, los
aminoácidos que se encuentran en ciertos
los hongos, las algas y las semillas son potentes
agonistas del receptor de glutamato. Los
aminoácidos excitotóxicos kainato, del alga roja
Digenea simplex, y quiscualato, de la semilla de
Quisqualis indica, se utilizan para distinguir dos
familias de receptores de glutamato no NMDA (ver
texto). Otros activadores de aminoácidos
neurotóxicos de los receptores de glutamato
incluyen el ácido iboténico y el ácido acromélico,
ambos que se encuentran en los hongos, y el
domoato, que se encuentra en las algas, las algas
marinas y los mejillones. Otro gran grupo de
neurotoxinas peptídicas bloquea los receptores de
glutamato. Estos incluyen las α-agatoxinas de la
araña de tela en embudo, NSTX-3 de la araña
tejedora orbe, jorotoxina de la araña Joro y β-
filantotoxina del veneno de avispa, así como
muchas toxinas de los caracoles de cono.
Todas las toxinas discutidas hasta ahora tienen
como objetivo las sinapsis excitadoras. Los receptores
inhibidores de GABA y glicina, sin embargo, no han
sido pasados por alto por las exigencias de la
supervivencia. Estricnina, un alcaloide extraído de las
semillas deStrychnos nux-vomica, es el único fármaco
que se sabe que tiene acciones específicas sobre la
transmisión en las sinapsis glicinérgicas. Debido a que
la toxina bloquea los receptores de glicina, la
intoxicación por estricnina causa hiperactividad en la
médula espinal y el tronco encefálico, lo que lleva a
convulsiones. La estricnina se ha utilizado
comercialmente durante mucho tiempo como veneno
para roedores, aunque las alternativas como el
anticoagulante coumadin son ahora más populares
porque son más seguras para los seres humanos.
Neu-
rotoxinas que bloquean GABAA Los receptores
incluyen alcaloides vegetales como la
bicucullina de los pantalones de Dutchman y la
picrotoxina de Anamerta cocculus. La dieldrina,
un insecticida comercial, también bloquea estos
receptores. Estos agentes son, como la
estricnina, potentes estimulantes del sistema
nervioso central. Muscimol, una toxina de
hongos que es un poderoso depresor y
alucinógeno, activa GABAA receptores. Un
análogo sintético de GABA, el baclofeno, es un
GABA.B agonista que reduce los EPSP en
algunas neuronas del tronco encefálico y se
utiliza clínicamente para reducir la frecuencia y
la gravedad de los espasmos musculares.
La guerra química entre especies ha dado
lugar a una asombrosa variedad de moléculas
que se dirigen a las sinapsis en todo el sistema
nervioso. Aunque estas toxinas están
diseñadas para vencer la transmisión sináptica
normal, también han proporcionado un
conjunto de herramientas poderosas para
comprender los mecanismos postsinápticos.
Referencias
APresas, ME Y BM OLIVERA (1994) Neurotoxinas:
descripción general de una tecnología de
investigación emergente. TINS 17: 151-155.
HUCHO, F. Y YOVCHINNIKOV (1990) Toxinas como
herramientas en neuroquímica. Berlín: Walter de
Gruyer.
METROAÑOS, RA, LJ CRUZ, JE RIVIER Y BM OLIVERA (1993)
Conus péptidos como sondas químicas para
receptores y canales iónicos. Chem. Apocalipsis 93:
1923-1926.

Glutamato
El glutamato es el transmisor más importante en la función normal del cerebro. Casi todas
las neuronas excitadoras del sistema nervioso central son glutamatérgicas y se estima que
más de la mitad de todas las sinapsis cerebrales liberan este agente. El glutamato juega un
papel especialmente importante en la neurología clínica porque las concentraciones
elevadas de glutamato extracelular, liberadas como resultado de una lesión neural, son
tóxicas para las neuronas (Cuadro D).
El glutamato es un aminoácido no esencial que no atraviesa la barrera hematoencefálica
y, por tanto, debe sintetizarse en neuronas a partir de precursores locales. El precursor más
frecuente de la síntesis de glutamato es la glutamina, que es liberada por las células gliales.
Una vez liberada, la glutamina se absorbe en presináptica.
138 Capitulo seis

(A) (B)
Cuatro hélices transmembrana Tres hélices transmembrana más Subunidades ensambladas
bucle de poros
norte
norte Transmisor
C
Transmisor
vinculante
sitio

Bucle de poro
Fuera de

Dentro

(C)

Receptor AMPA NMDA Kainate GABA Glicina nach Serotonina Purinas

Subunidades Glu R1 NR1 Glu R5 α1-7 α1 α2-9 5-HT3 PAG

2X1
(combi-
nación de Glu R2 NR2A Glu R6 β1-4 α2 β1-4 PAG2X2

4o5
Glu R3 NR2B Glu R7 γ1-4 α3 γ
requerido PAG2X3

para cada
Glu R4 NR2C KA1 δ α4 δ PAG2X4
receptor
escribe) NR2D KA2 ε β PAG2X5

ρ1-3 PAG2X6

PAG2X7

Figura 6.4 La arquitectura general de los receptores activados por ligandos. (A) Una de las
subunidades de un receptor completo. La región N-terminal larga forma el sitio de unión al
ligando, mientras que el resto de la proteína se extiende por la membrana cuatro veces
(izquierda) o tres veces (derecha). (B) Ensamblaje de cuatro o cinco subunidades en un receptor
completo. (C) Una diversidad de subunidades se unen para formar receptores de
neurotransmisores ionotrópicos funcionales.

terminales y metabolizado a glutamato por la enzima glutaminasa mitocondrial (Figura 6.6).

El glutamato también se puede sintetizar mediante la transaminación de 2-oxoglutarato, un
intermedio del ciclo del ácido tricarboxílico. Por tanto, parte de la glucosa metabolizada por
las neuronas también se puede utilizar para la síntesis de glutamato.
El glutamato sintetizado en el citoplasma presináptico es empaquetado en vesículas
sinápticas por transportadores, denominados VGLUT. Se han identificado al menos tres
genes VGLUT diferentes. Una vez liberado, el glutamato es eliminado de la hendidura
sináptica por los transportadores de aminoácidos excitadores (EAAT). Existen cinco
tipos diferentes de transportadores de glutamato de alta afinidad, algunos de los
cuales están presentes en las células gliales y otros en las terminales presinápticas. El
glutamato captado por las células gliales es convertido en glutamina por la enzima.
 Neurotransmisores y sus receptores 139

(A)

norte Neuro-
transmisor
sitio de unión

VII VI V

I
II IV
III

Proteína G Figura 6.5 Estructura y función de los receptores metabotrópicos. (A) La

sitio de unión arquitectura transmembrana de los receptores metabotrópicos. Estas
C proteínas monoméricas contienen siete dominios transmembrana. Partes de
los dominios II, III, VI y VII forman la región de unión a neurotransmisores.
Las proteínas G se unen tanto al bucle entre los dominios V y VI como a
porciones de la región C-terminal. (B) Variedades de receptores de
neurotransmisores metabotrópicos.

(B)
Receptor GABAB
clase
Glutamato Dopamina NE, Epi Histamina Serotonina Purinas Muscarínico

Receptor Clase I GABAB R1 D1A α1 H1 5-HT 1 Un tipo M1

subtipo
mGlu R1 GABAB R2 D1B α2 H2 5-HT 2 A1 M2
mGlu R5 D2 β1 H3 5-HT 3 A2a M3
Clase II D3 β2 5-HT 4 A2b M4
mGlu R2
D4 β3 5-HT 5 A3 M5
5-HT 6 Tipo P
mGlu R3
5-HT 7 P2x
Clase III
mGlu R4
P2y
P2z
mGlu R6
P2t
mGlu R7
P2u
mGlu R8

glutamina sintetasa; La glutamina luego se transporta fuera de las células gliales y

hacia las terminales nerviosas. De esta manera, las terminales sinápticas cooperan con
las células gliales para mantener un suministro adecuado del neurotransmisor. Esta
secuencia general de eventos se conoce comociclo glutamato-glutamina (ver Figura
6.6).
Se han identificado varios tipos de receptores de glutamato. Tres de estos son
receptores ionotrópicos llamados, respectivamente,Receptores NMDA, receptores
AMPA y receptores de kainato (Figura 6.4C). Estos receptores de glutamato llevan el
nombre de los agonistas que los activan: NMDA (NORTE-metilo-D-aspartato), AMPA (α-
amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato) y ácido caínico. Todos los receptores
ionotrópicos de glutamato son canales catiónicos no selectivos similares al nAChR, lo
que permite el paso de Na+ y K+, y en algunos casos pequeñas cantidades de Ca2+. Por
tanto, la activación del receptor AMPA, kainato y NMDA siempre produce respuestas
postsinápticas excitadoras. Al igual que otros receptores ionotrópicos, también se
forman receptores AMPA / kainato y NMDA
140 Capitulo seis
Caja C
Miastenia grave: una enfermedad autoinmune de las sinapsis neuromusculares
La miastenia gravis es una enfermedad que
interfiere con la transmisión entre las neuronas
motoras y las fibras del músculo esquelético y
Registro EMG de músculo
afecta aproximadamente a 1 de cada 200.000
personas. Descrito originalmente por el médico
británico Thomas Willis en 1685, el sello
distintivo del trastorno es la debilidad
muscular, particularmente durante la actividad
sostenida.
Aunque el curso es variable, la miastenia
comúnmente afecta los músculos que
controlan los párpados (lo que resulta en la
caída de los párpados o ptosis) y los
Número de MEPP
movimientos oculares (lo que resulta en visión
doble o diplopía). Los músculos que controlan
la expresión facial, masticar, tragar y hablar
son otros objetivos comunes.
Una indicación importante de la causa
de la miastenia gravis provino de la
observación clínica de que la debilidad
muscular mejora después del tratamiento
con inhibidores de la acetilcolinesterasa,
la enzima que normalmente degrada la
acetilcolina en la unión neuromuscular.
Los estudios de músculo obtenido por
biopsia de pacientes miasténicos
mostraron que tanto los potenciales de
placa terminal (EPP) como los potenciales
de placa terminal en miniatura (MEPP)
son mucho más pequeños de lo normal
(véase la figura; véase también el Capítulo
5). Debido a que tanto la frecuencia de los
MEPP como el contenido cuántico de los
EPP son normales, parece probable que la
miastenia gravis conlleve un trastorno de
las células musculares postsinápticas. De
hecho, la microscopía electrónica muestra
que la estructura de las uniones
neuromusculares está alterada,
Una observación casual a principios de la
década de 1970 llevó al descubrimiento de la
causa subyacente de estos cambios. Jim Patrick
y Jon Lindstrom, que entonces trabajaban en el
Instituto Salk, intentaban generar anticuerpos
contra los receptores nicotínicos de acetilcolina
inmunizando conejos con
(A)
Miastenia grave después del
Normal Miastenia gravis tratamiento con neostigmina
8
potenciales de acción (mV)
4
0
-4
0 20 40 60 80 0 20 40 60 80 0 20 40 60 80
Tiempo (ms)
(B)
15
Miastenia
Normal
gravis
10
5
0,05 0,10 0,20 0,50 1 23
Amplitud de MEPP (mV)
(A) La miastenia gravis reduce la eficiencia de la transmisión neuromuscular. Las electromiografías muestran las
respuestas musculares provocadas por la estimulación de los nervios motores. En individuos normales, cada
estímulo en un tren evoca la misma respuesta contráctil. Por el contrario, la transmisión se fatiga rápidamente en
los pacientes miasténicos, aunque puede restablecerse parcialmente mediante la administración de inhibidores de
la acetilcolinesterasa como la neostigmina. (B) Distribución de amplitudes de MEPP en fibras musculares de
pacientes miasténicos (línea continua) y controles (línea discontinua). El tamaño más pequeño de los MEPP en los
miasténicos se debe a un número reducido de receptores postsinápticos. (A según Harvey et al., 1941; B según
Elmqvist et al., 1964.)
los receptores. Inesperadamente, los conejos reduce el número de receptores funcionales en la
inmunizados desarrollaron debilidad muscular unión neuromuscular y eventualmente puede
que mejoró después del tratamiento con destruirlos por completo, disminuyendo la
inhibidores de la acetilcolinesterasa. El trabajo eficiencia de la transmisión sináptica; Por tanto, la
posterior mostró que la sangre de pacientes debilidad muscular se produce porque las
miasténicos contiene anticuerpos dirigidos neuronas motoras son menos capaces de excitar
contra el receptor de acetilcolina y que estos las células musculares postsinápticas. Esta
anticuerpos están presentes en las sinapsis secuencia causal también explica por qué los
neuromusculares. La eliminación de inhibidores de la colinesterasa alivian los signos y
anticuerpos por plasmaféresis mejora la síntomas de la miastenia: los inhibidores aumentan
debilidad. Finalmente, la inyección de suero de la concentración de acetilcolina en la hendidura
pacientes miasténicos en ratones produce sináptica, lo que permite una activación más eficaz
efectos miasténicos (porque el suero de aquellos receptores postsinápticos que aún no
transporta anticuerpos circulantes). han sido destruidos por el sistema inmunológico.
Estos hallazgos indican que la miastenia
gravis es una enfermedad autoinmune que se A pesar de todos estos conocimientos, todavía no
dirige a los receptores nicotínicos de está claro qué hace que el sistema inmunológico
acetilcolina. La respuesta inmune produzca una enfermedad autoinmune.
 Neurotransmisores y sus receptores 141

respuesta a los receptores de acetilcolina. La naciones de inmunosupresión e transmisión en miastenia gravis. J. Physiol.
extirpación quirúrgica del timo es inhibidores de colinesterasa. (Lond.) 174: 417–434.

beneficiosa en pacientes jóvenes con PAGUN TRUCO, J. Y J. LINDSTROM (1973) Respuesta

autoinmune al receptor de acetilcolina. Science
hiperplasia del timo, aunque no se Referencias 180: 871–872.
comprende completamente cómo el timo miLMQVIST, D., WW HOFMANN, J. KUGELBERG VINCENTIVAR, A. (2002) Desentrañar la patogenia
contribuye a la miastenia grave. Muchos Y DMJ QUASTEL (1964) Una investigación de la miastenia gravis. Nature Rev. Immunol. 2:
pacientes son tratados con combinación electrofisiológica de neuromuscular 797–804.

a partir de la asociación de varias subunidades de proteínas que pueden combinarse de muchas

formas para producir un gran número de isoformas de receptores (véase la figura 6.4C).
Los receptores NMDA tienen propiedades especialmente interesantes (Figura 6.7A).
Quizás lo más significativo es el hecho de que los canales iónicos del receptor NMDA
permiten la entrada de Ca2+ además de cationes monovalentes como Na+ y K+. Como
resultado, los EPSP producidos por los receptores NMDA pueden aumentar la concentración
de Ca2+ dentro de la neurona postsináptica; la CA2+ el cambio de concentración puede actuar
como un segundo mensajero para activar las cascadas de señalización intracelular (véase el
capítulo 7). Otra propiedad clave es que se unen al Mg extracelular.2+. A potenciales de
membrana hiperpolarizados, este ión bloquea el poro del canal del receptor NMDA. Sin
embargo, la despolarización empuja al Mg2+ fuera del poro, permitiendo que otros cationes
fluyan. Esta propiedad proporciona la base para una dependencia del voltaje del flujo de
corriente a través del receptor (línea discontinua en la Figura 6.7B) y significa que los
receptores NMDA pasan cationes (más notablemente Ca2+)

Células gliales

Presináptico COMER
Terminal

Glutamina Glutamina
COO− O
Glutamina
+
H3norte CH CH2 CH2 C NUEVA HAMPSHIRE2
sintetasa

Glutaminasa
Glutamato Figura 6.6 Síntesis de glutamato y
Glutamato COMER
Ciclismo entre neuronas y glía. La acción del
-
ARRULLO glutamato liberado en la hendidura sináptica
+ finaliza mediante la captación en las neuronas y las
NUEVA HAMPSHIRE3 CH CH2 CH2 COO−
células gliales circundantes a través de
VGLUT
transportadores específicos. Dentro de la terminal
nerviosa, la glutamina liberada por las células
gliales y captada por las neuronas se convierte
nuevamente en glutamato. El glutamato se
Glutamato
transporta al interior de las células mediante
transportadores de aminoácidos excitadores (EATT)
Célula postsináptica
y se carga en vesículas sinápticas mediante
Receptores de glutamato transportadores de glutamato vesicular (VGLUT).
142 Capitulo seis

(A) (C)
California2+ N / A+

Glutamato 50

EPSC (pA)
25

0
Solo AMPA
Glicina - 25
Canal 0 25 50 75 100
poro Tiempo (ms)

50

EPSC (pA)
25

0
NMDA solamente
- 25
0 25 50 75 100
Tiempo (ms)

50
Mg2+

EPSC (pA)
Mg2+ 25
vinculante
sitio
0
AMPA y NMDA
K+ - 25
0 25 50 75 100
Tiempo (ms)

(B) Glicina Figura 6.7 Receptores NMDA y AMPA / kainato. (A) Los receptores de NMDA contienen
150
sin Mg2+ sitios de unión para el glutamato y el coactivador glicina, así como un Mg2+-sitio de unión
100 en el poro del canal. A potenciales hiperpolarizados, la fuerza impulsora eléctrica sobre
Mg2+, Mg2+ impulsa este ion hacia el poro del receptor y lo bloquea. (B) Flujo de corriente a través
50
EPSC (pA)

glicina de los receptores NMDA en un rango de voltajes postsinápticos, que muestra el

0 requerimiento de glicina y Mg.2+ bloqueo en potenciales hiperpolarizados (línea de
Sin glicina puntos). (C) Los efectos diferenciales de los antagonistas del receptor de glutamato
- 50
sin Mg2+ indican que la activación de los receptores AMPA o de kainato produce EPSC muy rápidas
- 100 (panel superior) y la activación de los receptores NMDA provoca EPSC más lentas (panel

- 150
central), por lo que las EPSC registradas en ausencia de antagonistas tienen dos
componentes cinéticos debido a la contribución de ambos tipos de respuesta (panel
- 100 - 50 0 50 100
inferior).
Potencial de membrana (mV)

sólo durante la despolarización de la célula postsináptica, debido a la activación de un

gran número de entradas excitadoras y / o al disparo repetitivo de potenciales de
acción en la célula presináptica. Se cree que estas propiedades son la base de algunas
formas de almacenamiento de información en las sinapsis, como la memoria, como se
describe en el capítulo 24. Otra propiedad inusual de los receptores NMRA es que la
apertura del canal de este receptor requiere la presencia de un coagonista, el
aminoácido glicina (Figura 6.7A, B). Hay al menos cinco formas de subunidades del
receptor de NMDA (NMDA-R1 y NMDA-R2A a NMDA-R2D); diferentes sinapsis tienen
distintas combinaciones de estas subunidades, produciendo una variedad de
respuestas postsinápticas mediadas por el receptor NMDA.
Mientras que algunas sinapsis glutamatérgicas solo tienen receptores AMPA o
NMDA, la mayoría posee receptores AMPA y NMDA. Un antagonista de
 Neurotransmisores y sus receptores 143

Los receptores de NMDA, APV (2-amino-5-fosfono-valerato), se utilizan a menudo

para diferenciar entre los dos tipos de receptores. El uso de este fármaco también
ha revelado diferencias entre los EPSP producidos por NMDA y los producidos por
los receptores AMPA / kainato, como el hecho de que las corrientes sinápticas
producidas por los receptores NMDA son más lentas y duraderas que las
producidas por AMPA / kainato. receptores (ver Figura 6.7C).
Además de estos receptores de glutamato ionotrópicos, existen tres tipos de receptores
de glutamato metabotrópicos (mGluR) (Figura 6.5). Estos receptores, que modulan
indirectamente los canales iónicos postsinápticos, difieren en su acoplamiento a las vías de
transducción de señales intracelulares (capítulo 7) y en su sensibilidad a los fármacos. La
activación de muchos de estos receptores conduce a la inhibición del Ca postsináptico.2+ y Na
+ canales. A diferencia de los receptores de glutamato ionotrópicos excitadores, los mGluR
provocan respuestas postsinápticas más lentas que pueden aumentar o disminuir la
excitabilidad de las células postsinápticas. Como resultado, las funciones fisiológicas de los
mGluR son bastante variadas.

GABA y glicina
La mayoría de las sinapsis inhibidoras en el cerebro y la médula espinal
utilizan ácido γ-aminobutírico (GABA) o glicina como neurotransmisores. Al
igual que el glutamato, el GABA se identificó en el tejido cerebral durante la
década de 1950. Los detalles de su síntesis y degradación fueron resueltos
poco después por el trabajo de Ernst Florey y Eugene Roberts. Durante esta
era, David Curtis y Jeffrey Watkins demostraron por primera vez que GABA
puede inhibir la activación del potencial de acción en las neuronas de los
mamíferos. Estudios posteriores de Edward Kravitz y sus colegas
establecieron que GABA sirve como un transmisor inhibidor en las sinapsis
neuromusculares de la langosta. Ahora se sabe que hasta un tercio de las
sinapsis en el cerebro usan GABA como su neurotransmisor inhibidor. GABA
se encuentra más comúnmente en interneuronas de circuito local,
El precursor predominante de la síntesis de GABA es la glucosa, que es
metabolizada a glutamato por las enzimas del ciclo del ácido tricarboxílico (el piruvato
y la glutamina también pueden actuar como precursores). La enzima descarboxilasa
del ácido glutámico (GAD), que se encuentra casi exclusivamente en las neuronas
GABAérgicas, cataliza la conversión de glutamato en GABA (figura 6.8A). GAD requiere
un cofactor, fosfato de piridoxal, para su actividad. Porque el fosfato de piridoxal se
deriva de la vitamina B6, una B6 la deficiencia puede conducir a una síntesis disminuida
de GABA. La importancia de esto se hizo evidente después de que una serie desastrosa
de muertes infantiles se vinculó con la omisión de vitamina B6 de fórmula infantil. Esta
falta de B6 resultó en una gran reducción en el contenido de GABA del cerebro, y la
subsecuente pérdida de inhibición sináptica causó convulsiones que en algunos casos
fueron fatales. Una vez que se sintetiza GABA, se transporta a las vesículas sinápticas a
través de un transportador de aminoácidos inhibidor vesicular (VIATT).
El mecanismo de eliminación de GABA es similar al del glutamato: tanto las
neuronas como la glía contienen transportadores de alta afinidad por GABA,
denominados GAT (se han identificado varias formas de GAT). La mayor parte del GABA
se convierte finalmente en succinato, que se metaboliza más en el ciclo del ácido
tricarboxílico que media la síntesis de ATP celular. Las enzimas necesarias para esta
degradación, la transaminasa GABA y la semialdehído deshidrogenasa succínica, son
enzimas mitocondriales. La inhibición de la degradación de GABA provoca un aumento
del contenido de GABA en los tejidos y un aumento de la actividad de las neuronas
inhibidoras. También existen otras vías para la degradación de GABA. El más notable
de estos resultados es la producción de γ-hidroxibutirato, un derivado de GABA que ha
sido abusado como una droga de “violación en una cita”. Administración oral
144 Capitulo seis

Figura 6.8 Síntesis, liberación y recaptación de (A)

Células gliales
los neurotransmisores inhibidores GABA y
glicina. (A) El GABA se sintetiza a partir del
glutamato mediante la enzima descarboxilasa
del ácido glutámico, que requiere fosfato de
piridoxal. (B) La glicina se puede sintetizar GABA
mediante varias vías metabólicas; en el cerebro, Presináptico desglose
el precursor principal es la serina. Los Terminal
transportadores de alta afinidad terminan las
Glucosa
acciones de estos transmisores y devuelven
REVÓLVER
GABA o glicina a las terminales sinápticas para
su reutilización, y ambos transmisores se Glutamato
cargan en vesículas sinápticas a través del COO−
transportador de aminoácidos inhibidores + -
CH
NUEVA HAMPSHIRE3 CH 2 CH 2 ARRULLO
vesiculares (VIATT).
Descarboxilasa del ácido glutámico
+ fosfato de piridoxal

GABA
+
H3norte CH 2 CH 2 CH 2 ARRULLO
-

GABA
VIATT

GABA Célula postsináptica

receptores

(B)
Células gliales

Presináptico
Terminal

Glicina
transportador

luluC
GRAMO Coossmi
GRAMO

Ser enI
Se r nortemimi

+ + HH
3N CC- CC
3norte
S.S OO
-O-

CCOOOOHH

Serina transhidroxi
metilasa
Glicina
Glicina
+ + HH
H3H
n3orte - C- CO –−
suboficial

S.S

Glicina

VIATT

Glicina Célula postsináptica

receptores
 Neurotransmisores y sus receptores 145

Cuadro D

Excitotoxicidad después de una lesión cerebral aguda

La excitotoxicidad se refiere a la capacidad del
glutamato y compuestos relacionados para destruir
neuronas por transmisión sináptica excitadora
prolongada. Normalmente, la concentración de
glutamato liberado en la hendidura sináptica
aumenta a niveles altos (aproximadamente 1 m
METRO), pero permanece en esta concentración
sólo unos pocos milisegundos. Si se acumulan
niveles anormalmente altos de glutamato en la
hendidura, la activación excesiva de los receptores
neuronales de glutamato puede literalmente
excitar a las neuronas hasta la muerte.
El fenómeno de la excitotoxicidad se descubrió
en 1957 cuando DR Lucas y JP Newhouse
descubrieron por casualidad que la alimentación
con glutamato de sodio a ratones lactantes
destruye las neuronas de la retina.
Aproximadamente una década después, John
Olney de la Universidad de Washington
amplió este descubrimiento al mostrar que las
regiones de pérdida neuronal inducida por
glutamato pueden ocurrir en todo el cerebro.
Evidentemente, el daño se restringió a las células
postsinápticas: las dendritas de las neuronas diana
estaban muy inflamadas mientras que las
ábsides, y acuñó el término excitotóxico para
referirse a este efecto patológico.
La evidencia de que la excitotoxicidad es una
causa importante de daño neuronal después de una
lesión cerebral proviene principalmente del estudio de
las consecuencias de la reducción del flujo sanguíneo.
La causa más común de flujo sanguíneo reducido al
cerebro (isquemia) es la oclusión de un vaso
sanguíneo cerebral (es decir, un derrame cerebral;
consulte el Apéndice
3). La idea de que la actividad sináptica excesiva
contribuye a la lesión isquémica surgió de la
observación de que las concentraciones de
glutamato y aspartato en el espacio extracelular
alrededor de las neuronas aumentan durante la
isquemia. Además, la microinyección de
antagonistas del receptor de glutamato en
animales de experimentación protege a las
neuronas del daño inducido por isquemia. Juntos,
estos hallazgos implican que la acumulación
extracelular de glutamato durante la isquemia
activa excesivamente los receptores de glutamato,
y que esto de alguna manera desencadena una
cadena de eventos que conduce a la muerte
neuronal. El suministro reducido de oxígeno y
glucosa presumiblemente eleva los niveles de
Los receptores podrían, en principio, proteger a las
neuronas de lesiones debidas a accidentes
cerebrovasculares, traumatismos u otras causas.
Desafortunadamente, los ensayos clínicos de los
antagonistas de los receptores de glutamato no han
mejorado mucho el resultado del accidente
cerebrovascular. La ineficacia de este tratamiento
bastante lógico se debe probablemente a varios
factores, uno de los cuales es que se produce una
lesión excitotóxica sustancial poco después de la
isquemia, antes del inicio típico del tratamiento.
También es probable que la excitotoxicidad sea solo
uno de los varios mecanismos por los cuales la
isquemia daña las neuronas, y otros candidatos
incluyen el daño secundario a la inflamación. No
obstante, las intervenciones farmacológicas que se
dirigen a todos estos mecanismos son muy
prometedoras para minimizar las lesiones cerebrales
después de un accidente cerebrovascular y otras
causas.
Referencias
LUCAS, DR Y JP NEWHOUSE (1957) Los efectos
tóxicos del sodio L-glutamato en las capas
internas de la retina. Arco. Oftalmol. 58:
193-201.

terminales presinápticas se salvaron. Olney
también examinó la potencia relativa de los
análogos de glutamato y descubrió que sus
acciones neurotóxicas eran paralelas a su
capacidad para activar los receptores de glutamato
postsinápticos. Además, los antagonistas del
receptor de glutamato fueron eficaces para
bloquear los efectos neurotóxicos del glutamato. A
la luz de esta evidencia, Olney postuló que el
glutamato destruye las neuronas por un
mecanismo similar a la transmisión en la síntesis
glutamatérgica excitadora.
glutamato extracelular al ralentizar la eliminación
de glutamato dependiente de energía en las
sinapsis.
Se ha demostrado que los mecanismos
excitotóxicos están involucrados en otras formas
agudas de daño neuronal, como hipoglucemia,
traumatismo y convulsiones intensas repetidas
(llamado estado epiléptico). Por lo tanto,
comprender la excitotoxicidad tiene implicaciones
importantes para el tratamiento de una variedad
de trastornos neurológicos. Por ejemplo, un
bloqueo de glutamato
OLNEY, JW (1969) Lesiones cerebrales, obesidad y
otras alteraciones en ratones tratados con
glutamato monosódico. Science 164: 719–721.
OLNEY, JW (1971) Necrosis neuronal inducida por
glutamato en el hipotálamo del ratón infantil: un
estudio microscópico electrónico. J. Neuropathol.
Exp. Neurol. 30: 75–90.
ROTHMAN, SM (1983) La actividad sináptica media la
muerte de neuronas hipóxicas. Science 220: 536–
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SYNTICHAKI, PAG. Y N. TAVERNARAKIS (2003)
La bioquímica de la necrosis neuronal: ¿biología
rebelde? Nature Neurosci. Apocalipsis 4: 672–684.

tración de γ-hidroxibutirato puede causar euforia, déficit de memoria e

inconsciencia. Es de suponer que estos efectos surgen de acciones sobre las
sinapsis GABAérgicas en el SNC.
Las sinapsis inhibidoras que emplean GABA como su transmisor pueden
exhibir tres tipos de receptores postsinápticos, llamados GABAA, GABABy GABAC.
GABAA y GABAC Los receptores son receptores ionotrópicos, mientras que GABAB
los receptores son metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos GABA suelen ser
146 Capitulo seis

inhibitoria porque sus canales asociados son permeables al Cl- (Figura

6,9A); el flujo de los iones cloruro cargados negativamente inhibe las células postsinápticas
ya que el potencial de inversión del Cl- es más negativo que el umbral de activación neuronal
(véase la figura 5.19B). Como otros receptores ionotrópicos, los receptores GABA son
pentámeros ensamblados a partir de una combinación de cinco tipos de subunidades (α, β,
γ, δ y ρ; véase la figura 6.4C). Como resultado de esta diversidad de subunidades, así como
de la estequiometría variable de las subunidades, la función de GABAA receptores difiere
ampliamente entre los tipos neuronales. Los fármacos que actúan como agonistas o
moduladores de los receptores postsinápticos GABA, como las benzodiazepinas y los
barbitúricos, se utilizan clínicamente para tratar la epilepsia y son sedantes y anestésicos
eficaces. Los sitios de unión para GABA, barbitúricos, esteroides y picrotoxina están ubicados
dentro del dominio de poros del canal (figura 6.9B). Otro sitio, llamado sitio de unión a las
benzodiazepinas, se encuentra fuera del poro y modula la actividad del canal.
Benzodiazepinas, como diazepam (Valium®) y clordiazepóxido (Librium®), son fármacos
tranquilizantes (reductores de la ansiedad) que mejoran la transmisión GABAérgica al unirse
a las subunidades α y δ de GABAA receptores. Los barbitúricos, como el fenobarbital y el
pentobarbital, son hipnóticos que se unen a las subunidades α y β de algunos receptores
GABA y se utilizan con fines terapéuticos para la anestesia y el control de la epilepsia. Otro
fármaco que puede alterar la actividad de los circuitos inhibidores mediados por GABA es el
alcohol; al menos algunos aspectos del comportamiento en estado de embriaguez son
causados por las alteraciones mediadas por el alcohol en los receptores ionotrópicos GABA.

Receptores metabotrópicos GABA (GABAB) también se distribuyen ampliamente en

cerebro. Como el ionotrópico GABAA receptores, GABAB los receptores son inhibidores.
En lugar de activar Cl- canales selectivos, sin embargo, GABAB-la inhibición mediada se
debe a la activación de K+ canales. Un segundo mecanismo para

(A) (B)

Benzodiazepina

0 GABA
Potencial de membrana (mV)

B a
Estimular
presináptico a Subunidad
neurona

Canal
- 50 poro
gramo B

0 50 100 150 200 250 300 350 400 Barbitúricos

Tiempo (ms)

Esteroides

Figura 6.9 Receptores ionotrópicos GABA. (A) La estimulación de una

interneurona GABAérgica presináptica, en el momento indicado por la Picrotoxina
flecha, provoca una inhibición transitoria de la activación del potencial de
acción en su objetivo posináptico. Esta respuesta inhibitoria es causada por
la activación de GABA postsináptico.A receptores. (B) Los receptores
ionotrópicos GABA contienen dos sitios de unión para GABA y numerosos
sitios en los que los fármacos se unen y modulan estos receptores. (A Cloruro
iones
según Chavas y Marty, 2003).
 Neurotransmisores y sus receptores 147

GABAB-inhibición mediada por el bloqueo de Ca2+ canales, que tiende a hiperpolarizar las
células postsinápticas. A diferencia de la mayoría de los receptores metabotrópicos, GABAB
los receptores parecen ensamblarse como heterodímeros de GABAB Subunidades R1 y R2. COO−
Tirosina
+
La distribución del aminoácido neutro glicina en el sistema nervioso central está CH2 CH NUEVA HAMPSHIRE3

más localizada que la del GABA. Aproximadamente la mitad de las sinapsis inhibidoras
en la médula espinal usan glicina; la mayoría de las otras sinapsis inhibitorias utilizan HO
GABA. La glicina se sintetiza a partir de la serina mediante la isoforma mitocondrial de
O2
la serina hidroximetiltransferasa (figura 6.8B) y se transporta a las vesículas sinápticas
a través del mismo transportador de aminoácidos inhibidor vesicular que carga GABA Tirosina
en las vesículas. Una vez liberada de la célula presináptica, los transportadores de hidroxilasa

glicina de la membrana plasmática eliminan rápidamente la glicina de la hendidura

Dihidroxifenilalanina COO−
sináptica. Las mutaciones en los genes que codifican algunas de estas enzimas
(DOPA) +
provocan hiperglicinemia, una enfermedad neonatal devastadora caracterizada por CH2 CH NUEVA HAMPSHIRE3

letargo, convulsiones y retraso mental.

Los receptores de glicina también son Cl regulados por ligando- canales, su estructura HO
general refleja la de la GABAA receptores. Los receptores de glicina son pentámeros que
OH
consisten en mezclas de los 4 productos génicos que codifican las subunidades α que se
unen a la glicina, junto con la subunidad β accesoria. Los receptores de glicina están
DOPA CO2
fuertemente bloqueados por la estricnina, lo que puede explicar las propiedades tóxicas de descarboxilasa
este alcaloide vegetal (ver Cuadro B).
Dopamina
H +
CH2 CH NUEVA HAMPSHIRE3

Las aminas biogénicas

Los transmisores de aminas biogénicas regulan muchas funciones cerebrales y también HO
están activos en el sistema nervioso periférico. Debido a que las aminas biogénicas están OH
implicadas en una gama tan amplia de comportamientos (que van desde funciones
homeostáticas centrales hasta fenómenos cognitivos como la atención), no es sorprendente O2
que los defectos en la función de las aminas biogénicas estén implicados en la mayoría de los Dopamina-β
trastornos psiquiátricos. La farmacología de las sinapsis de aminas es de vital importancia en hidroxilasa
psicoterapia, y los fármacos que afectan la síntesis, la unión al receptor o el catabolismo de
estos neurotransmisores se encuentran entre los agentes más importantes del arsenal de la Noradrenalina OH
H +
farmacología moderna (recuadro E). Muchas drogas de abuso también actúan sobre las vías CH CH NUEVA HAMPSHIRE3

de las aminas biogénicas.

Hay cinco neurotransmisores de amina biogénica bien establecidos: los tres HO
catecolaminas: dopamina, noradrenalina (noradrenalina), y epinefrina
OH
(adrenalina) -y histamina y la serotoninaver Figura 6.1). Todas las catecolaminas
RCH3
(llamadas así porque comparten el resto de catecol) se derivan de un precursor
Feniletanol
común, el aminoácido tirosina (Figura 6.10). El primer paso en la síntesis de R
amina
catecolaminas es catalizado por tirosina hidroxilasa en una reacción que requiere NORTE-metilo-

oxígeno como cosustrato y tetrahidrobiopterina como cofactor para sintetizar transferasa

dihidroxifenilalanina (DOPA). La histamina y la serotonina se sintetizan a través de OH
Epinefrina
H +
otras rutas, como se describe a continuación. CH CH NUEVA HAMPSHIRE2

• Dopamina está presente en varias regiones del cerebro (Figura 6.11A), aunque el
El área principal del cerebro que contiene dopamina es el cuerpo estriado, que recibe CH3
HO
información importante de la sustancia negra y desempeña un papel esencial en la
OH
coordinación de los movimientos corporales. En la enfermedad de Parkinson, por ejemplo,
las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra degeneran, lo que lleva a una disfunción
Figura 6.10 La vía biosintética
motora característica (véase el recuadro B del capítulo 17). También se cree que la dopamina
para los neurotransmisores de catecolaminas.
está involucrada en la motivación, la recompensa y el refuerzo, y muchas drogas de abuso
El aminoácido tirosina es el precursor de las tres
funcionan al afectar las sinapsis dopaminérgicas en el SNC (ver Cuadro A). Además de estas catecolaminas. El primer paso en esta vía de
funciones en el SNC, la dopamina también desempeña una función poco conocida en reacción, catalizada por la tirosina hidroxilasa,
algunos ganglios simpáticos. es limitante de la velocidad.
148 Capitulo seis
Cuadro E
Neurotransmisores de aminas biogénicas y trastornos psiquiátricos
La regulación de los neurotransmisores de amina
biogénica se altera en una variedad de trastornos
psiquiátricos. De hecho, la mayoría de las drogas
psicotrópicas (definidas como drogas que alteran el
comportamiento, el estado de ánimo o la
percepción) afectan selectivamente uno o más
pasos en la síntesis, empaquetado o degradación
de las aminas biogénicas. Clasificar cómo funcionan
estos medicamentos ha sido
extremadamente útil para comenzar a comprender
los mecanismos moleculares que subyacen a
algunas de estas enfermedades.
Según sus efectos en los seres
humanos, los medicamentos
psicoterapéuticos se pueden dividir en
varias categorías amplias:
antipsicóticos, ansiolíticos,
antidepresivos y estimulantes. El
primer fármaco antipsicótico utilizado
para mejorar trastornos como la
esquizofrenia fue la reserpina. La
reserpina se desarrolló en la década de
1950 y se usó inicialmente como
agente antihipertensivo; bloquea la
captación de noradrenalina en las
vesículas sinápticas y, por lo tanto,
agota el transmisor en las terminales
aminérgicas, lo que disminuye la
capacidad de la división simpática del
sistema motor visceral para causar
vasoconstricción (capítulo 20). Un
efecto secundario importante en
pacientes hipertensos tratados con
reserpina —depresión conductual—
sugirió la posibilidad de usarlo como
agente antipsicótico en pacientes que
sufren de agitación y ansiedad
patológica.
Aunque la reserpina ya no se usa como
agente antipsicótico, su éxito inicial estimuló
el desarrollo de fármacos antipsicóticos
como clorpromazina, haloperidol y
benperidol, que en las últimas décadas han
cambiado radicalmente el enfoque para
tratar los trastornos psicóticos. Antes del
descubrimiento de estos fármacos, los
pacientes psicóticos solían ser
hospitalizados por
períodos prolongados, a veces indefinidos, y en la
década de 1940 fueron sometidos a medidas
desesperadas como la lobotomía frontal (véase el
recuadro B del capítulo 25). Los fármacos
antipsicóticos modernos ahora permiten que la
mayoría de los pacientes sean tratados de forma
ambulatoria después de una breve estancia en el
hospital. Es importante destacar que la eficacia
clínica de estos fármacos se correlaciona con su
capacidad para bloquear los receptores de
dopamina del cerebro, lo que implica que la
activación de los receptores de dopamina
contribuye a algunos tipos de enfermedades
psicóticas. Se sigue realizando un gran esfuerzo
para desarrollar fármacos antipsicóticos más
eficaces con menos efectos secundarios y para
descubrir el mecanismo y el lugar de acción de
estos fármacos.
La segunda categoría de fármacos
psicoterapéuticos son los agentes ansiolíticos.
Se estima que los trastornos de ansiedad
afectan a entre el 10 y el 35% de la población, lo
que los convierte en el problema psiquiátrico
más común. Las dos formas principales de
ansiedad patológica, los ataques de pánico y el
trastorno de ansiedad generalizada, responden
a fármacos que afectan la transmisión
aminérgica. Los agentes utilizados para tratar
los trastornos de pánico incluyen inhibidores de
la enzima monoamino oxidasa (inhibidores de
la MAO) necesarios para el catabolismo de los
neurotransmisores amínicos y bloqueadores de
los receptores de serotonina. Los fármacos más
eficaces para tratar el trastorno de ansiedad
generalizada han sido las benzodiazepinas,
como el clordiazepóxido (Librium®) y diazepam
(Valium®). A diferencia de la mayoría de los
demás fármacos psicoterapéuticos, estos
agentes aumentan la eficacia de transmisión en
GABA.A sinapsis en lugar de actuar en sinapsis
aminérgicas.
Los antidepresivos y estimulantes también
afectan la transmisión aminérgica. Una gran
cantidad de fármacos se utilizan clínicamente para
tratar los trastornos depresivos. Las tres clases
principales de antidepresivos: inhibidores de la
MAO, antidepresivos tricíclicos y
bloqueadores de la captación de serotonina
como fluoxetina (Prozac®) y trazodona: todos
influyen en varios aspectos de la transmisión
aminérgica. Los inhibidores de la MAO, como la
fenelzina, bloquean la degradación de las
aminas, mientras que los antidepresivos
tricíclicos, como la desipramina, bloquean la
recaptación de noradrenalina y otras aminas. El
antidepresivo extraordinariamente popular
fluoxetina (Prozac®) bloquea selectivamente la
recaptación de serotonina sin afectar la
recaptación de catecolaminas. Los estimulantes
como la anfetamina también se utilizan para
tratar algunos trastornos depresivos. La
anfetamina estimula la liberación de
noradrenalina de las terminales nerviosas; la
"euforia" transitoria resultante de tomar
anfetamina puede reflejar el opuesto emocional
de la depresión que a veces sigue a la depleción
de norepinefrina inducida por reserpina.
A pesar del número relativamente pequeño
de neuronas aminérgicas en el cerebro, esta
letanía de acciones farmacológicas enfatiza que
estas neuronas son de importancia crítica para
el mantenimiento de la salud mental.
Referencias
FAMARGAR LA VIDA, WG, J. LERMA Y M. LARUELLE
(2003) La hipótesis sináptica de la
esquizofrenia. Neuron 39: 205-216.
FREEDMAN, R. (2003) Esquizofrenia. N. Engl.
J. Med. 349: 1738-1749.
LEWIS, DA Y P. LEVITT (2002) La esquizofrenia
como trastorno del neurodesarrollo. Annu.
Rev. Neurosci. 25: 409–432.
norteESTLER, EJ, M. BARROT, RJ DILEONE, AJ
miISCH, SJ GVIEJO Y LM MONTEGGIA
(2002) Neurobiología de la depresión. Neuron 34:
13-25.
 Neurotransmisores y sus receptores 149

(A) Dopamina (B) noradrenalina

Cuerpo calloso Cuerpo calloso
Cerebral Cerebral
corteza corteza

Al estriado

Tálamo Tálamo
Cerebelo Cerebelo
Sustancia negra Puente de Varolio
A espinal Locus coeruleus Puente de Varolio
A espinal
y ventral Médula cable Médula cable
área tegmental

Figura 6.11 La distribución en el cerebro humano de las (C) Epinefrina

Cuerpo calloso
neuronas y sus proyecciones (flechas) que contienen Cerebral
neurotransmisores de catecolaminas. Las flechas curvas a lo corteza
largo del perímetro de la corteza indican la inervación de las
regiones corticales laterales que no se muestran en este
plano de sección medio sagital.

Tálamo

Cerebelo
Hipotálamo
Puente de Varolio

Médula A espinal
Medular
cable
epinefrina
neuronas

La dopamina es producida por la acción de DOPA descarboxilasa sobre DOPA (ver

Figura 6.10). Después de su síntesis en el citoplasma de las terminales presinápticas, la
dopamina se carga en vesículas sinápticas a través de un transportador de monoamina
vesicular (VMAT). La acción de la dopamina en la hendidura sináptica termina por la
recaptación de dopamina en las terminales nerviosas o las células gliales circundantes
por un Na+transportador de dopamina dependiente, denominado DAT. La cocaína
aparentemente produce sus efectos psicotrópicos al unirse e inhibir el DAT,
produciendo un aumento neto en la liberación de dopamina de áreas específicas del
cerebro. La anfetamina, otra droga adictiva, también inhibe el DAT y también el
transportador de norepinefrina (ver más abajo). Las dos principales enzimas implicadas
en el catabolismo de la dopamina son la monoamino oxidasa (MAO) y el catecol.O-
metiltransferasa (COMT). Tanto las neuronas como la glía contienen MAO mitocondrial
y COMT citoplásmica. Los inhibidores de estas enzimas, como la fenelzina y la
tranilcipromina, se utilizan clínicamente como antidepresivos (véase el recuadro E).
Una vez liberada, la dopamina actúa exclusivamente activando receptores acoplados a proteína G. Se
trata principalmente de receptores específicos de la dopamina, aunque los receptores β-adrenérgicos
también sirven como objetivos importantes de la noradrenalina y la epineferina (véase más adelante). La
mayoría de los subtipos de receptores de dopamina (consulte la Figura 6.5B)
150 Capitulo seis

actúan activando o inhibiendo la adenilil ciclasa (véase el capítulo 7). La activación de estos
receptores generalmente contribuye a comportamientos complejos; por ejemplo, la
administración de agonistas del receptor de dopamina provoca hiperactividad y
comportamiento estereotipado repetitivo en animales de laboratorio. La activación de otro
tipo de receptor de dopamina en la médula inhibe los vómitos. Por tanto, los antagonistas de
estos receptores se utilizan como eméticos para inducir el vómito tras una intoxicación o una
sobredosis de fármacos. Los antagonistas del receptor de dopamina también pueden
provocar catalepsia, un estado en el que es difícil iniciar el movimiento motor voluntario, lo
que sugiere una base para este aspecto de algunas psicosis.
• Norepinefrina (también llamada noradrenalina) se utiliza como neurotransmisor
en el locus coeruleus, un núcleo del tronco encefálico que se proyecta de manera
difusa a una variedad de objetivos del prosencéfalo (figura 6.11B) e influye en el sueño
y la vigilia, la atención y la conducta alimentaria. Quizás las neuronas noradrenérgicas
más prominentes son las células ganglionares simpáticas, que emplean la
noradrenalina como el principal transmisor periférico en esta división del sistema
motor visceral (capítulo 20).
La síntesis de noradrenalina requiere dopamina β-hidroxilasa, que cataliza la
producción de noradrenalina a partir de dopamina (véase la figura 6.10). Luego, la
noradrenalina se carga en vesículas sinápticas a través del mismo VMAT
involucrado en el transporte vesicular de dopamina. La noradrenalina se elimina
de la hendidura sináptica mediante el transportador de noradrenalina (NET), que
también es capaz de absorber dopamina. Como se mencionó, NET sirve como un
objetivo molecular de la anfetamina, que actúa como un estimulante al producir
un aumento neto en la liberación de norepineferina y dopamina. Una mutación en
el gen NET es una causa de intolerancia ortostática, un trastorno que produce
mareos al ponerse de pie. Al igual que la dopamina, la MAO y la COMT degradan
la noradrenalina.
La noradrenalina, al igual que la epinefrina, actúa sobre los receptores adrenérgicos
α y β (figura 6.5B). Ambos tipos de receptores están acoplados a proteína G; de hecho,
el receptor β-adrenérgico fue el primer receptor neurotransmisor metabotrópico
identificado. Ahora se conocen dos subclases de receptores α-adrenérgicos. Activación
de α1 receptores generalmente resulta en una despolarización lenta relacionada con la
inhibición de K+ canales, mientras que la activación de α2 receptores produce una
hiperpolarización lenta debido a la activación de un tipo diferente de K+ canal. Hay tres
subtipos de receptor adrenérgico β, dos de los cuales se expresan en muchos tipos de
neuronas. Agonistas y antagonistas de los receptores adrenérgicos, como el
bloqueador β propanolol (Inderol®), se utilizan clínicamente para una variedad de
afecciones que van desde arritmias cardíacas hasta migrañas. Sin embargo, la mayoría
de las acciones de estos fármacos se encuentran en los receptores del músculo liso, en
particular en los sistemas cardiovascular y respiratorio (capítulo 20).

• Epinefrina (también llamada adrenalina) se encuentra en el cerebro en niveles más bajos

que las otras catecolaminas y también está presente en menos neuronas
cerebrales que otras catecolaminas. Las neuronas que contienen epinefrina en el
sistema nervioso central se encuentran principalmente en el sistema tegmental
lateral y en la médula y se proyectan al hipotálamo y al tálamo (figura 6.11C). Se
desconoce la función de estas neuronas secretoras de epineferina.
La enzima que sintetiza epinefrina, feniletanolamina-NORTE-
metiltransferasa (véase la figura 6.10), sólo está presente en las neuronas secretoras
de epinefrina. Por lo demás, el metabolismo de la epineferina es muy similar al de la
noradrenalina. La epineferina se carga en vesículas a través del VMAT. No se ha
identificado ningún transportador de membrana plasmática específico para la
epineferina, aunque el NET es capaz de transportar la epineferina. Como ya se señaló,
la epineferina actúa sobre los receptores adrenérgicos α y β.
 Neurotransmisores y sus receptores 151

(A) Histamina (B) Serotonina

Cuerpo calloso Cuerpo calloso
Cerebral Cerebral
corteza corteza

Tálamo Tálamo
Cerebelo Cerebelo
Tuberomamilar Puente de Varolio
A espinal Puente de Varolio
A espinal
núcleo del hipotálamo Núcleos del rafe
Médula cable Médula cable

Figura 6.12 La distribución en el cerebro

humano de las neuronas y sus proyecciones
• Histamina se encuentra en las neuronas del hipotálamo que envían escasas pero (flechas) que contienen histamina.
proyecciones generalizadas a casi todas las regiones del cerebro y la médula espinal (figura (A) o serotonina (B). Las flechas curvas a lo largo
del perímetro de la corteza indican la inervación
6.12A). Las proyecciones centrales de histamina median la excitación y la atención, similar a
de las regiones corticales laterales que no se
las proyecciones centrales de ACh y norepinefrina. La histamina también controla la
muestran en este plano de sección medio
reactividad del sistema vestibular. Las reacciones alérgicas o el daño tisular provocan la
sagital.
liberación de histamina de los mastocitos en el torrente sanguíneo. La estrecha proximidad
de los mastocitos a los vasos sanguíneos, junto con las potentes acciones de la histamina en
los vasos sanguíneos, también plantea la posibilidad de que la histamina pueda influir en el
flujo sanguíneo cerebral.
La histamina se produce a partir del aminoácido histidina mediante una histidina
descarboxilasa (figura 6.13A) y se transporta a las vesículas a través del mismo VMAT que las
catecolaminas. Aún no se ha identificado ningún transportador de histamina de la
membrana plasmática. La histamina se degrada por las acciones combinadas de la histamina
metiltransferasa y MAO.
Hay tres tipos conocidos de receptores de histamina, todos los cuales son receptores
acoplados a proteína G (Figura 6.5B). Debido a la importancia de los receptores de histamina
en la mediación de las respuestas alérgicas, se han desarrollado muchos antagonistas de los
receptores de histamina como agentes antihistamínicos. Antihistamínicos que atraviesan la
barrera hematoencefálica, como difenhidramina (Benadryl®), actúan como sedantes al
interferir con las funciones de la histamina en la excitación del SNC. Antagonistas de la H1 Los
receptores también se utilizan para prevenir el mareo por movimiento, quizás debido al
papel de la histamina en el control de la función vestibular. H2Los receptores controlan la
secreción de ácido gástrico en el sistema digestivo, permitiendo que H2 antagonistas de los
receptores para su uso en el tratamiento de una variedad de trastornos gastrointestinales
superiores (por ejemplo, úlceras pépticas).
• Serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT), inicialmente se pensó que
aumentar el tono vascular en virtud de su presencia en el suero (de ahí el nombre de
serotonina). La serotonina se encuentra principalmente en grupos de neuronas en la región
del rafe de la protuberancia y el tronco encefálico superior, que tienen proyecciones
generalizadas hacia el prosencéfalo (véase la figura 6.12B) y regulan el sueño y la vigilia
(véase el capítulo 27). La 5-HT ocupa un lugar destacado en la neurofarmacología porque un
gran número de fármacos antipsicóticos que son valiosos en el tratamiento de la depresión y
la ansiedad actúan sobre las vías serotoninérgicas (véase el recuadro E).
La 5-HT se sintetiza a partir del aminoácido triptófano, que es un requisito dietético
esencial. El triptófano es absorbido por las neuronas por una membrana plasmática.
152 Capitulo seis

transportador de brana e hidroxilado en una reacción catalizada por la enzima triptófano-5-

hidroxilasa (figura 6.13B), el paso limitante de la velocidad para la síntesis de 5-HT. La carga
de 5-HT en las vesículas sinápticas la realiza el VMAT, que también es responsable de la carga
de otras monoaminas en las vesículas sinápticas. Los efectos sinápticos de la serotonina
(A) terminan mediante el transporte de regreso a las terminales nerviosas a través de un
COO−
transportador de serotonina específico (SERT). Muchos fármacos antidepresivos son
Histidina +
CH2 CH inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) que inhiben el transporte de 5-
NUEVA HAMPSHIRE3

HT por SERT. Quizás el ejemplo más conocido de ISRS sea el Prozac (véase el recuadro E). La
HN norte

principal vía catabólica de 5-HT está mediada por MAO.

Se ha identificado una gran cantidad de receptores 5-HT. La mayoría de los receptores 5-
Histidina
HT son metabotrópicos (consulte la figura 6.5B). Estos se han relacionado con
descarboxilasa CO2
comportamientos, incluidas las emociones, los ritmos circadianos, los comportamientos
motores y el estado de excitación mental. Las alteraciones de la función de estos receptores
Histamina se han relacionado con numerosos trastornos psiquiátricos, como depresión, trastornos de
H +
CH2 CH ansiedad y esquizofrenia (véase capítulo 28), y los fármacos que actúan sobre los receptores
NUEVA HAMPSHIRE3

de serotonina son tratamientos eficaces para varios de estos trastornos. La activación de los
HN norte

receptores 5-HT también media la saciedad y la disminución del consumo de alimentos,

razón por la cual los fármacos serotoninérgicos a veces son útiles en el tratamiento de los
trastornos alimentarios.
Solo un grupo de receptores de serotonina, llamado 5-HT3 receptores, son canales
(B) iónicos activados por ligando (véase la figura 6.4C). Estos son canales de cationes no
Triptófano COO− selectivos y, por lo tanto, median las respuestas postsinápticas excitadoras. Su
+ estructura general, con canales funcionales formados por ensamblaje de múltiples
CH2 CH subunidades, es similar a los otros receptores ionotrópicos descritos en el capítulo. Dos
NUEVA HAMPSHIRE3

tipos de 5-HT3 son conocidas y forman canales funcionales ensamblándose como un

norte
heteromultímero. Los receptores 5-HT son objetivos de una amplia variedad de
fármacos terapéuticos, incluido el ondansetrón (Zofran®) y granisetrón (Kytril®), que se
O2
utilizan para prevenir las náuseas posoperatorias y la emesis inducida por
Triptófano-5- quimioterapia.
hidroxilasa

ATP y otras purinas

5-hidroxitriptófano COO− Curiosamente, todas las vesículas sinápticas contienen ATP, que se libera conjuntamente con
HO +
CH2 CH uno o más neurotransmisores "clásicos". Esta observación plantea la posibilidad de que el
3
NUEVA HAMPSHIRE

ATP actúe como cotransmisor. Se sabe desde la década de 1920 que la aplicación
norte
extracelular de ATP (o sus productos de degradación AMP y adenosina) puede provocar
respuestas eléctricas en las neuronas. La idea de que algunas purinas (llamadas así porque
Aromático L-aminado todos estos compuestos contienen un anillo de purina; véase la figura 6.1) también son
descarboxilasa ácida CO2 neurotransmisores ha recibido ahora un apoyo experimental considerable. El ATP actúa
como un neurotransmisor excitador en las neuronas motoras de la médula espinal, así como
en los ganglios sensoriales y autónomos. También se han demostrado acciones
Serotonina (5-HT) postsinápticas del ATP en el sistema nervioso central, específicamente para las neuronas del
HO H + asta dorsal y en un subconjunto de neuronas del hipocampo.
CH2 CH La adenosina, sin embargo, no puede considerarse un neurotransmisor clásico porque
NUEVA HAMPSHIRE3

no se almacena en vesículas sinápticas ni se libera en un Ca2+-dependiente. Más bien,

norte
Figura 6.13 Síntesis de histamina
y serotonina. (A) La histamina se sintetiza a
partir del aminoácido histidina. (B) La
serotonina se deriva del aminoácido
triptófano mediante un proceso de dos
pasos que requiere las enzimas triptófano-5-
hidroxilasa y una descarboxilasa.
se genera a partir de ATP por la acción de enzimas extracelulares. Varias enzimas,
como apirasa y ecto-5′ La nucleotidasa, así como los transportadores de nucleósidos,
participan en el catabolismo rápido y la eliminación de las purinas de las localizaciones
extracelulares. A pesar de la relativa novedad de esta evidencia, sugiere que la
transmisión excitadora a través de sinapsis purinérgicas está muy extendida en el
cerebro de los mamíferos.
De acuerdo con esta evidencia, los receptores tanto de ATP como de adenosina están
ampliamente distribuidos en el sistema nervioso, así como en muchos otros tejidos.
 Neurotransmisores y sus receptores 153

Ahora se conocen tres clases de estos receptores purinérgicos. Una de estas clases consta de
canales iónicos activados por ligando (véase la figura 6.4C); los otros dos son receptores
metabotrópicos acoplados a proteína G (véase la figura 6.5B). Como muchos receptores
transmisores ionotrópicos, los canales activados por ligando son canales catiónicos no
selectivos que median las respuestas postsinápticas excitadoras. Sin embargo, los genes que
codifican estos canales son únicos en el sentido de que parecen tener solo dos dominios
transmembrana. Los receptores purinérgicos ionotrópicos están ampliamente distribuidos
en neuronas centrales y periféricas. En los nervios sensoriales, evidentemente juegan un
papel en la mecanosensación y el dolor; sin embargo, se desconoce su función en la mayoría
de las demás células.
Los dos tipos de receptores metabotrópicos activados por purinas difieren en
su sensibilidad a los agonistas: un tipo es estimulado preferentemente por
adenosina, mientras que el otro es preferentemente activado por ATP. Ambos
tipos de receptores se encuentran en todo el cerebro, así como en tejidos
periféricos como el corazón, el tejido adiposo y el riñón. Las xantinas como la
cafeína y la teofilina bloquean los receptores de adenosina y se cree que esta
actividad es responsable de los efectos estimulantes de estos agentes.

Neurotransmisores peptídicos
Muchos péptidos conocidos por ser hormonas también actúan como
neurotransmisores. Se ha implicado a algunos transmisores de péptidos en la
modulación de las emociones (capítulo 28). Otros, como la sustancia P y los péptidos
opioides, participan en la percepción del dolor (véase el capítulo 9). Otros péptidos,
como la hormona estimulante de los melanocitos, la adrenocorticotropina y la β-
endorfina, regulan las respuestas complejas al estrés.
Los mecanismos responsables de la síntesis y empaquetamiento de los
transmisores de péptidos son fundamentalmente diferentes de los utilizados para
los neurotransmisores de moléculas pequeñas y son muy similares a la síntesis de
proteínas que son secretadas por células no neuronales (enzimas pancreáticas,
por ejemplo). Las neuronas secretoras de péptidos generalmente sintetizan
polipéptidos en sus cuerpos celulares que son mucho más grandes que el péptido
"maduro" final. Procesar estos polipéptidos en sus cuerpos celulares, que se
denominanprepropéptidoso pre-proproteínas), tiene lugar mediante una
secuencia de reacciones en varios orgánulos intracelulares. Los prepropéptidos se
sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso, donde se elimina la secuencia señal
de aminoácidos, es decir, la secuencia que indica que el péptido se secretará. El
polipéptido restante, llamadopropéptidoo proproteína), luego atraviesa el aparato
de Golgi y se empaqueta en vesículas en el trans-Red de Golgi. Las etapas finales
del procesamiento de neurotransmisores peptídicos ocurren después del
empaquetado en vesículas e implican escisión proteolítica, modificación de los
extremos del péptido, glicosilación, fosforilación y formación de enlaces disulfuro.
Los precursores de propéptidos son típicamente más grandes que sus productos
peptídicos activos y pueden dar lugar a más de una especie de neuropéptido (Figura 6.14).
Significa que se pueden liberar múltiples péptidos neuroactivos de una sola vesícula.
Además, los neuropéptidos a menudo se liberan conjuntamente con neurotransmisores de
molécula pequeña. Por tanto, las sinapsis peptidérgicas a menudo provocan respuestas
postsinápticas complejas. Los péptidos se catabolizan en fragmentos de aminoácidos
inactivos mediante enzimas llamadas peptidasas, generalmente ubicadas en la superficie
extracelular de la membrana plasmática.
La actividad biológica de los neurotransmisores peptídicos depende de su
secuencia de aminoácidos (figura 6.15). Según sus secuencias de aminoácidos, los
transmisores de neuropéptidos se han agrupado en cinco categorías:
154 Capitulo seis

Figura 6.14 Procesamiento proteolítico de los (A)

prepropéptidos preproopiomelanocortina (A) y
Señal
péptido Preproopiomelanocortina
preproencefalina A
Pre-propéptido
(B). Para cada pre-propéptido, la secuencia
señal se indica en naranja a la izquierda; las
ubicaciones de los productos peptídicos activos Proopiomelanocortina
se indican mediante diferentes colores. La Propéptido
maduración de los prepropéptidos implica la
escisión de la secuencia señal y otros procesos
proteolíticos. Dicho procesamiento puede dar ACTH β-lipotropina
como resultado varios péptidos neuroactivos Péptido activo
diferentes, como ACTH, γ-lipotropina y β-
endorfina.
(A), o múltiples copias del mismo
γ-lipotropina β-endorfina
péptido, como la met-encefalina (B).
Péptidos activos

(B) Señal
péptido Preproencefalina A
Pre-propéptido

Proencefalina A
Propéptido

Péptidos activos
Met-encefalina
Met-encefalina Leu-encefalina

los péptidos cerebrales / intestinales, péptidos opioides, péptidos pituitarios, hormonas

liberadoras del hipotálamo y una categoría general que contiene otros péptidos que no se
clasifican fácilmente.
La sustancia P es un ejemplo de la primera de estas categorías (figura 6.15A). El
estudio de los neuropéptidos en realidad comenzó hace más de 60 años con el
descubrimiento accidental de la sustancia P, un poderoso agente hipotensivo. (El
nombre peculiar deriva del hecho de que esta molécula era un componente no
identificado depolvo extractos de cerebro e intestino.) Este péptido de 11 aminoácidos
(ver Figura 6.15) está presente en altas concentraciones en el hipocampo humano, la
neocorteza y también en el tracto gastrointestinal; de ahí su clasificación como péptido
cerebral / intestinal. También se libera de las fibras C, las aferentes de diámetro más
pequeño en los nervios periféricos que transmiten información sobre el dolor y la
temperatura (así como las señales autonómicas posganglionares). La sustancia P es un
neurotransmisor sensorial en la médula espinal, donde su liberación puede ser
inhibida por péptidos opioides liberados por las interneuronas de la médula espinal, lo
que produce la supresión del dolor (capítulo 9). La diversidad de neuropéptidos se
destaca por el hallazgo de que el gen que codifica la sustancia P codifica varios otros
péptidos neuroactivos que incluyen neuroquinina A, neuropéptido K y neuropéptido γ.

Una categoría especialmente importante de neurotransmisores peptídicos es la

familia de los opioides (figura 6.15B). Estos péptidos se llaman así porque se unen
 Neurotransmisores y sus receptores 155

(A) Péptidos cerebro-intestinales

Sustancia P Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met
Colecistoquinina
octapéptido (CCK-8) Asp Tyr se reunió con Gly Trp se reunió con Asp Phe

Intestinal vasoactivo
His Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn
péptido (VIP)

(B) Péptidos opioides

Encefalina leucina Tyr Gly Gly Phe Leu

Propiedades de los aminoácidos

α-endorfina Tyr Gly Gly Phe Met Thr Ser Glu Lys Ser Gln Thr Pro Leu Val Thr
Hidrofóbico
Dinorfina A Tyr Gly Gly Phe Leu Arg Arg Ile Arg Pro Lys Leu Lys Trp Asp Asn Gln Polar, sin carga
Ácido
(C) Péptidos hipofisarios
Básico

Vasopresina Cys Tyr Phe Gln Arg Cys Pro Leu Gly

Oxitocina Cys Tyr Ile Gln Arg Cys Pro Arg Lys
/ Gly

Adrenocorticotrópico
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro
hormona (ACTH)

(D) Péptidos liberadores de hipotalámico

Liberación de tirotropina
Glu His Pro
hormona (TRH)
Hormona luteinizante
Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
hormona liberadora (LHRH)
Somatostatina-14 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys

(E) Péptidos varios

Angiotensina-II Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe

Neuropéptido-γ Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr

Neurotensina Glu Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Ile Leu
Figura 6.15 Los neuropéptidos varían en
longitud, pero generalmente contienen
entre 3 y 36 aminoácidos. La secuencia de
a los mismos receptores postsinápticos activados por el opio. La adormidera se cultiva aminoácidos determina la actividad
desde hace al menos 5000 años y sus derivados se utilizan como analgésico desde al biológica de cada péptido.
menos el Renacimiento. Los ingredientes activos del opio son una variedad de
alcaloides vegetales, predominantemente morfina. La morfina, llamada así por Morfeo,
el dios griego de los sueños, sigue siendo uno de los analgésicos más eficaces que se
utilizan en la actualidad, a pesar de su potencial adictivo (véase el recuadro A). Los
opiáceos sintéticos como la meperidina y la metadona también se utilizan como
analgésicos, y el fentanilo, un fármaco con 80 veces la potencia analgésica de la
morfina, se utiliza ampliamente en anestesiología clínica.
Los péptidos opioides se descubrieron en la década de 1970 durante una
búsqueda de endorfinas, endocompuestos generosos que imitaban las acciones
de morfínmi. Se esperaba que esos compuestos fueran analgésicos y que su
comprensión arrojaría luz sobre la adicción a las drogas. Los ligandos endógenos
de los receptores opioides ahora se han identificado como una familia de más de
20 péptidos opioides que se dividen en tres clases: las endorfinas, las encefalinas
y las dinorfinas (cuadro 6.2). Cada una de estas clases se libera de un
prepropéptido inactivo (preproopiomelanocortina, preproencefalina A y
preprodinorfina), derivado de genes distintos (véase la figura 6.14). El
procesamiento de los precursores de opioides se lleva a cabo mediante enzimas
de procesamiento específicas de tejido que se empaquetan en vesículas, junto con
el péptido precursor, en el aparato de Golgi.
156 Capitulo seis

TABLA 6.2
Péptidos opioides endógenos
Nombre Secuencia de aminoácidosa

Endorfinas
α-endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-ThrTyr-
α-Neoendorfina Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
β-endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-
Val-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Gly-Gln
γ-endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu

Encefalinas
Leu-encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
Met-encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Reunió

Dinorfinas
Dinorfina A Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
Dinorfina B Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr
a Nótese la homología inicial, indicada en cursiva.

Los péptidos opioides se distribuyen ampliamente por todo el cerebro y, a menudo, se

localizan conjuntamente con otros neurotransmisores de molécula pequeña, como GABA y 5-
HT. En general, estos péptidos tienden a ser depresores. Cuando se inyectan por vía
intracerebral en animales de experimentación, actúan como analgésicos; Sobre la base de
esta y otras pruebas, es probable que los opioides estén involucrados en los mecanismos
subyacentes a la analgesia inducida por acupuntura. Los opioides también están
involucrados en comportamientos complejos como la atracción sexual y los
comportamientos agresivos / sumisos. También han estado implicados en trastornos
psiquiátricos como la esquizofrenia y el autismo, aunque la evidencia de esto es debatida.
Desafortunadamente, la administración repetida de opioides conduce a la tolerancia y la
adicción.
Prácticamente todos los neuropéptidos inician sus efectos activando receptores
acoplados a proteína G. El estudio de estos receptores de péptidos metabotrópicos en el
cerebro ha sido difícil porque se conocen pocos agonistas y antagonistas específicos. Los
péptidos activan sus receptores a niveles bajos (nM aµM) concentraciones en comparación
con las concentraciones necesarias para activar receptores de neurotransmisores de
molécula pequeña. Estas propiedades permiten que las dianas postsinápticas de los péptidos
estén bastante alejadas de las terminales presinápticas y modular las propiedades eléctricas
de las neuronas que están simplemente en la vecindad del sitio de liberación del péptido. La
activación del receptor de neuropéptidos es especialmente importante para regular la
producción posganglionar de los ganglios simpáticos y la actividad del intestino (capítulo 20).
Los receptores peptídicos, en particular el receptor del neuropéptido Y, también están
implicados en el inicio y mantenimiento de la conducta alimentaria que conduce a la
saciedad u obesidad.
Otros comportamientos atribuidos a la activación del receptor de péptidos incluyen ansiedad y
ataques de pánico, y los antagonistas de los receptores de colecistoquinina son clínicamente útiles
en el tratamiento de estas aflicciones. Se han desarrollado otros fármacos útiles dirigiéndose a los
receptores opiáceos. Tres subtipos de receptores opioides bien definidos (µ, δ, y κ) juegan un papel
en los mecanismos de recompensa, así como en la adicción. losµ-El receptor de opiáceos se ha
identificado específicamente como el sitio principal para la recompensa del fármaco mediada por
los fármacos opiáceos.
 Neurotransmisores y sus receptores 157

Neurotransmisores no convencionales
Además de los neurotransmisores convencionales ya descritos, también se utilizan
algunas moléculas inusuales para la señalización entre las neuronas y sus objetivos.
Estas señales químicas pueden considerarse neurotransmisores debido a su papel en
la señalización interneuronal y porque su liberación de las neuronas está regulada por
Ca2+. Sin embargo, son poco convencionales, en comparación con otros
neurotransmisores, porque no se almacenan en vesículas sinápticas y no se liberan de
las terminales presinápticas a través de mecanismos exocitóticos. De hecho, estos
neurotransmisores no convencionales no necesitan ser liberados en absoluto de las
terminales presinápticas y, a menudo, se asocian con la señalización "retrógrada" de
las células postsinápticas de regreso a las terminales presinápticas.
• Endocannabinoides son una familia de señales endógenas relacionadas que intervienen
actuar con los receptores cannabinoides. Estos receptores son los objetivos
moleculares de∆9-tetrahidrocannabinol, el componente psicoactivo de la planta de
marihuana, Cannabis (Recuadro F). Si bien quedan por determinar algunos miembros
de este grupo emergente de señales químicas, la anandamida y el 2-araquidonilglicerol
(2-AG) se han establecido como endocannabinoides. Estas señales son ácidos grasos
insaturados con grupos de cabeza polares y se producen por degradación enzimática
de los lípidos de la membrana (Figura 6.16A, B). La producción de endocannabinoides
es estimulada por una señal de segundo mensajero dentro de las neuronas
postsinápticas, típicamente un aumento en el Ca postsináptico.2+ concentración.
Aunque el mecanismo de liberación de endocannabinoides no está del todo claro, es
probable que estas señales hidrofóbicas se difundan a través de la membrana
postsináptica para alcanzar los receptores de cannabinoides en otras células cercanas.
La acción endocannabinoide termina por el transporte mediado por el portador de
estas señales de regreso a la neurona postsináptica. Allí son hidrolizados por la enzima
hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).
Se han identificado al menos dos tipos de receptores de cannabinoides, y la mayoría
de las acciones de los endocannabinoides en el SNC están mediadas por el tipo
denominado CB1. CB1 es un receptor acoplado a proteína G que está relacionado con
los receptores metabotrópicos de ACh, glutamato y otros neurotransmisores
convencionales. Se han sintetizado varios compuestos que están relacionados
estructuralmente con los endocannabinoides y que se unen al receptor CB1 (ver Figura
6.16C). Estos compuestos actúan como agonistas o antagonistas del receptor CB1 y
sirven como herramientas para dilucidar las funciones fisiológicas de los
endocannabinoides y como dianas para desarrollar fármacos terapéuticamente útiles.
Los endocannabinoides participan en varias formas de regulación sináptica. La
acción mejor documentada de estos agentes es inhibir la comunicación entre las
células diana postsinápticas y sus entradas presinápticas. Tanto en el hipocampo como
en el cerebelo, entre otras regiones, los endocannabinoides sirven como señales
retrógradas para regular la liberación de GABA en ciertas terminales inhibidoras. En
tales sinapsis, la despolarización de la neurona postsináptica provoca una reducción
transitoria de las respuestas postsinápticas inhibitorias (Figura
6.17). La despolarización reduce la transmisión sináptica al elevar la concentración de
Ca2+ dentro de la neurona postsináptica. Este aumento de Ca2+ desencadena la síntesis
y liberación de endocannabinoides de las células postsinápticas. Los
endocannabinoides luego se dirigen a las terminales presinápticas y se unen a los
receptores CB1 en estas terminales. La activación de los receptores CB1 inhibe la
cantidad de GABA liberada en respuesta a los potenciales de acción presinápticos,
reduciendo así la transmisión inhibitoria. Estos mecanismos responsables de la
reducción de la liberación de GABA no están del todo claros, pero probablemente
implican efectos sobre el Ca dependiente de voltaje.2+ canales y / o K+ canales en las
neuronas presinápticas.
(A) (C)
Alquilo O CH2 O
C O
Acilo O CH
C O
CH2 norte
CH3
Fosfatidiletanolamina
O O
-O correos GANAR 55,212-2
NORTE-Aciltransferasa
O norte

3
NUEVA HAMPSHIRE+

O O
CH2
C O
O CH
C O
CH2 O norte

NORTE-Archidonoilo
O
norte

fosfatidiletanolamina
-O correos

Fosfolipasa D O norte

O norte

NUEVA HAMPSHIRE

Cl Cl
O
HO Rimonabant
NUEVA HAMPSHIRE2

Cl
Anandamida Figura 6.16 Señales endocannabinoides involucradas
en transmisión sináptica. Posible mecanismo de
(B) producción de los endocannabinoides (A)
anandamida y (B) 2-AG. (C) Estructuras del
Acilo O CH 2 agonista del receptor endocannabinoide WIN
C O 55,212-2 y el antagonista rimonabant. (A, B según
O CH Freund et al., 2003; C según Iversen, 2003.)
Araquidonilo
C O
CH2

Fosfolipasa C Fosfatidilinositol O
-O Fosfolipasa A1
correos
OH
O
OH
OH HO OH

O Inositol
CH2 HO CH2
C O O
O CH
CH CO
C O CH2
CH2
Lisofosfatidilinositol O
1,2-diacilglicerol OH
(1,2-DAG) -O correos
OH
O
OH
OH HO OH

HO CH2
1,2-diacilglicerol Lisofosfolipasa C
lipasa O CH
CO
CH2

OH
2-araquidonilglicerol
(2-AG)
 Neurotransmisores y sus receptores 159

(A) (B) (C)

Interneurona inhibidora Despolarizar Vpost
Tratado con rimonabant
Piramidal 100 Después de despolarizar
neurona Vpost
0 100

Amplitud IPSC (%)

IPSC (pA)
75
Registro - 100 Control
Estimular
50
Control
- 200
25

- 300 0
0 50 100 150 200 - 20 0 20 40 60
Tiempo (ms) Hora (s)

Figura 6.17 Control retrógrado mediado por endocannabinoides de la liberación de GABA. (A)
Arreglo experimental. La estimulación de una interneurona presináptica provoca la
liberación de GABA en una neurona piramidal postsináptica. (B) Las IPSC provocadas por la
sinapsis inhibidora (control) se reducen en amplitud después de una breve despolarización
de la neurona postsináptica. Esta reducción en el IPSC se debe a que la interneurona
presináptica libera menos GABA. (C) La reducción de la amplitud de IPSC producida por la
despolarización postsináptica dura unos segundos y está mediada por endocannabinoides,
ya que es prevenida por el antagonista del receptor endocannabinoide rimonabant. (B, C
según Ohno-Shosaku et al., 2001.)

• Óxido nítrico (NO) es una señal química inusual pero especialmente interesante.
El NO es un gas que se produce por la acción de la óxido nítrico sintasa, una
enzima que convierte el aminoácido arginina en un metabolito (citrulina) y
simultáneamente genera NO (Figura 6.18). El NO es producido por una enzima, la
óxido nítrico sintasa. La NO sintasa neuronal está regulada por Ca2+
vinculante a la Ca2+ la proteína sensora calmodulina (véase el capítulo 7). Una vez producido,
el NO puede penetrar la membrana plasmática, lo que significa que el NO generado dentro
de una célula puede viajar a través del medio extracelular y actuar dentro de las células
cercanas. Así, esta señal gaseosa tiene un rango de influencia que se extiende mucho más
allá de la célula de origen, difundiendo unas pocas decenas de micrómetros desde su sitio de
producción antes de degradarse. Esta propiedad hace que NO sea un
Figura 6.18 Síntesis, liberación,
y terminación de NO.

Otras células diana

Nítrico
Guanilil ciclasa
óxido

Arginina GTP
NO cGMP
COO− NUEVA HAMPSHIRE
sintasa
+ Nítrico
NUEVA HAMPSHIRE3 CH CH2 CH2 CH2 C
NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE
O2
2
óxido
Varios nitrógeno

Citrulina
+ óxidos
Proteína
COO− O quinasa
+
NUEVA HAMPSHIRE3 CH CH2 CH2 CH2 C
NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE
2
GRAMO
160 Capitulo seis

Cuadro F

La marihuana y el cerebro
Uso medicinal de la planta de marihuana, (A) (B)
Cannabis sativa (La Figura A), se remonta a
miles de años. Las civilizaciones antiguas,
incluidas las sociedades griega y romana en
Europa, así como las culturas india y china
en Asia, apreciaron que esta planta era
capaz de producir relajación, euforia y una
serie de otras acciones psicofarmacológicas.
En tiempos más recientes, el uso medicinal
de la marihuana ha disminuido en gran
medida (aunque sigue siendo útil para aliviar
los síntomas de los pacientes con cáncer
terminal); el uso recreativo de la marihuana
(Figura B) se ha vuelto tan popular que
algunas sociedades han despenalizado su Cannabis sativa

uso.
La comprensión de los mecanismos
cerebrales que subyacen a las acciones de la (C) CH3
marihuana avanzó con el descubrimiento de
que un cannabinoide, ∆9-tetrahidrocannabinol
(THC; Figura C), es el componente activo de la OH
marihuana. Este hallazgo condujo al desarrollo
de derivados sintéticos, como WIN 55,212-2 y
rimonabant (ver Figura 6.16), que han servido ∆9-Tetrahidrocannabinol (THC)
como herramientas valiosas para sondear las
H3C
acciones cerebrales del THC. De particular
CH2 CH2
interés es que los receptores de estos
O CH2 CH2 CH 3
cannabinoides existen en el cerebro y exhiben
marcadas variaciones regionales en la CH3
distribución, estando especialmente
(D)
enriquecidos en las áreas del cerebro, como la Putamen caudado Hipocampo
sustancia negra y el putamen caudado, que han
Cerebelo
sido implicadas en el abuso de drogas (Figura

D). La presencia de estos receptores cerebrales

para los cannabinoides condujo a su vez a la
búsqueda de compuestos cannabinoides
endógenos en el cerebro, que culminó con el
descubrimiento de endocannabinoides como el
2-AG y la anandamida (véase la figura 6.16). Este
camino de descubrimiento es muy paralelo a la
identificación de péptidos opioides endógenos, Sustancia negra
que resultó de la búsqueda de compuestos
endógenos similares a la morfina en el cerebro
(ver texto y Tabla 6.2). (A) Hoja de Cannabis sativa, la planta de marihuana. (B) Fumar desde el sueloCanabis hojas es un
método popular para lograr los efectos eufóricos de la marihuana. (C) Estructura del THC (∆9-
tetrahidrocannabinol), el ingrediente activo de la marihuana. (D) Distribución de los receptores CB1 del
Dado que el THC interactúa con los receptores cerebro, visualizada al examinar la unión de CP-55,940, un ligando del receptor CB1. (Fotografía B ©
endocannabinoides del cerebro, en particular Henry Diltz / Corbis; C después de Iversen, 2003; D cortesía de M. Herkenham, NIMH.)
 Neurotransmisores y sus receptores 161

el receptor CB1, es probable que tales acciones sean
responsables de las consecuencias conductuales del
consumo de marihuana. De hecho, muchos de los
efectos bien documentados de la marihuana son
consistentes con la distribución y las acciones de los
receptores CB1 del cerebro. Por ejemplo, los efectos
de la marihuana sobre la percepción podrían deberse
a los receptores CB1 en la neocorteza, los efectos
sobre el control psicomotor debido a los receptores
endocannabinoides en los ganglios basales y el
cerebelo, los efectos sobre la memoria a corto plazo
debido a los cannabinoides
receptores en el hipocampo, y los conocidos
efectos de la marihuana sobre la estimulación
del apetito debido a las acciones hipotalámicas.
Si bien aún se están forjando vínculos formales
entre estas consecuencias conductuales de la
marihuana y los mecanismos cerebrales
subyacentes, los estudios de las acciones de
esta droga han arrojado luz sustancial sobre los
mecanismos sinápticos básicos, que prometen
dilucidar aún más el modo de acción de uno de
los más importantes del mundo. drogas
populares.
Referencias
APresas, AR (1941) Marihuana. Harvey Lect.
37: 168-168.
FREUND, TF, I. KATONA Y D. PIOMELLI
(2003) Papel de los cannabinoides endógenos en la
señalización sináptica. Physiol. Rev. 83: 1017–1066.
GRAMOERDEMAN, GL, JG PARTRIDGE, CR LUPICA Y
DM LSUPERIOR (2003) Podría crear hábito:
Drogas de abuso y plasticidad sináptica
estriatal. Trends Neurosci. 26: 184-192.
IVERSEN, L. (2003) Cannabis y cerebro.
Brain 126: 1252-1270.
METROECHOULAM, R. (1970) Química de la marihuana.
Science 168: 1159-1166.

Agente potencialmente útil para coordinar las actividades de múltiples células en una región
muy localizada y puede mediar en ciertas formas de plasticidad sináptica que se diseminan
dentro de pequeñas redes de neuronas.
Todas las acciones conocidas del NO están mediadas dentro de sus objetivos celulares;
por esta razón, el NO a menudo se considera un segundo mensajero en lugar de un
neurotransmisor. Algunas de estas acciones del NO se deben a la activación de la enzima
guanilil ciclasa, que luego produce el segundo mensajero cGMP dentro de las células diana
(véase el capítulo 7). Otras acciones del NO son el resultado de la modificación covalente de
las proteínas diana mediante la nitrosilación, la adición de un grupo nitrilo a los aminoácidos
seleccionados dentro de las proteínas. El NO se descompone espontáneamente al reaccionar
con el oxígeno para producir óxidos de nitrógeno inactivos. Como resultado, las señales NO
duran poco tiempo, del orden de segundos o menos. Evidentemente, la señalización NO
regula una variedad de sinapsis que también emplean neurotransmisores convencionales;
hasta aquí, Los terminales presinápticos que liberan glutamato son el objetivo mejor
estudiado del NO en el sistema nervioso central. El NO también puede estar involucrado en
algunas enfermedades neurológicas. Por ejemplo, se ha propuesto que un desequilibrio
entre la generación de óxido nítrico y superóxido subyace en algunas enfermedades
neurodegenerativas.

Resumen
Los complejos cálculos sinápticos que ocurren en los circuitos neuronales de todo el cerebro
surgen de las acciones de un gran número de neurotransmisores, que actúan sobre un
número aún mayor de receptores de neurotransmisores postsinápticos. El glutamato es el
principal neurotransmisor excitador del cerebro, mientras que el GABA y la glicina son los
principales neurotransmisores inhibidores. Las acciones de estos neurotransmisores de
molécula pequeña suelen ser más rápidas que las de los neuropéptidos. Por lo tanto, la
mayoría de los transmisores de moléculas pequeñas median la transmisión sináptica cuando
es esencial una respuesta rápida, mientras que los transmisores de neuropéptidos, así como
las aminas biógenas y algunos neurotransmisores de moléculas pequeñas, tienden a
modular la actividad en curso en el cerebro o en los tejidos diana periféricos en un de
manera más gradual y continua. Dos familias ampliamente diferentes de receptores de
neurotransmisores han evolucionado para llevar a cabo las acciones de señalización
postsinápticas de los neurotransmisores. Ionotrópico o ligando
162Capitulo seis

Los canales iónicos controlados combinan el receptor del neurotransmisor y

el canal iónico en una entidad molecular y, por lo tanto, dan lugar a
respuestas eléctricas postsinápticas rápidas. Los receptores metabotrópicos
regulan la actividad de los canales iónicos postsinápticos de forma indirecta,
por lo general a través de proteínas G, e inducen respuestas eléctricas más
lentas y duraderas. Los receptores metabotrópicos son especialmente
importantes en la regulación del comportamiento, y los fármacos dirigidos a
estos receptores han sido clínicamente valiosos en el tratamiento de una
amplia gama de trastornos del comportamiento. La respuesta postsináptica
en una sinapsis dada está determinada por la combinación de subtipos de
receptor, subtipos de proteína G y canales iónicos que se expresan en la
célula postsináptica. Debido a que cada una de estas características puede
variar tanto dentro como entre neuronas, es posible una tremenda
diversidad de efectos mediados por transmisores.

Lectura adicional
Reseñas
BARNES, NM Y T. SARPA (1999) Una revisión de los
receptores centrales de 5-HT y su función.
Neuropharm. 38: 1083-1152.
BNUESTRO, M., GB BAKER Y J. BRADWEJN
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Psychosomatic Res. 44: 163–180.
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de la neurotransmisión monoaminérgica central. Annu.
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neuropéptidos. FEBS Letters 430: 55–58.
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adenosina y acciones de la cafeína. Pharmacol.
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