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HEMOGLOBINOPATÍAS

La hemoglobina es indispensable para el transporte de oxígeno en los glóbulos rojos, las

altas concentraciones pueden hacer que varíe su forma así como su viscosidad. La
hemoglobinopatía es un trastorno genético y un importante problema de salud pública que
afectan la estructura, función y producción de hemoglobina, también es conocida como la
enfermedad de las células falciformes, esto se debe a la sustitución del ácido glutámico por
valina en la posición 6 de la cadena β de la hemoglobina. La hemoglobinopatía está
constituida por dos cadenas alfa y dos cadenas beta , ensambladas con un átomo de hierro
que constituye el grupo hemo, puede ser cuantitativa y cualitativa por presentar
anormalidades estructurales de mutación y regulación. Es importante el estudio a
profundidad de la presencia e incrementación de la enfermedad, lo cual ha impulsado a
hacer un análisis sobre síntomas, signos, tratamiento y diagnóstico con el fin de tener en
cuenta los estudios clínicos que muestran la forma en la que se puede manifestar dicho
trastorno además de la severidad y que tratamiento o procedimiento se debería hacer a tal
pronóstico.

La hemoglobina (Hb) es la proteína más abundante del eritrocito, es un heterodímero doble

constituido por dos cadenas a y dos cadenas no a. Las hemoglobinas normales del adulto
son: Hb A (a2 b2) la cual está formada por 2 cadenas α y 2 cadenas β por el contrario, y
debido al switch fisiológico de las síntesis de cadenas, es la mayoritaria a partir del sexto
mes de edad , Hb A2 (a2 d2) formada por 2 cadenas α y 2 cadenas deltas (δ) por su parte
se sintetiza en pocas cantidades desde el nacimiento, manteniendo una concentración
estable minoritaria a partir del sexto mes entre 2,5-3,5 %. y Hb F (a2 g2) que está
compuesta por 2 cadenas gamma (γ) y 2 cadenas alfa (α), y pasa de ser la mayoritaria
durante la etapa de gestación (constituye entre el 90-95 % de las hemoglobinas), a
representar menos del 2-3 % a los 6 meses de edad;. Como las cadenas a son comunes
para las Hbs fetales y adultas, las anormalidades que alteran la síntesis o estructura de
dichas cadenas pueden afectar tanto al feto como al adulto, mientras que las alteraciones
de las cadenas b sólo se evidencian después de varios meses de vida, coincidiendo con la
disminución de síntesis de cadenas g. La síntesis de cadenas d comienza al final del
segundo trimestre de gestación y alcanza su proporción normal al año de vida.

Las hemoglobinopatías consisten en unas enfermedades genéticas de herencia autosómica

recesiva que afectan a las cadenas de globina, en la molécula de hemoglobina. El defecto
genético puede afectar la síntesis en forma cualitativa, alterando la estructura primaria de la
cadena de globina o en forma cuantitativa produciendo menor cantidad de cadenas cuya
estructura es normal.

Los cuadros clínicos pueden En las hemoglobinopatías estructurales que son la alteración
de la estructura primaria de alguna cadena de globina cuya síntesis es normal. La patología
más conocida de este grupo es la hemoglobinopatía S, drepanocitosis o anemia de células
falciformes. Se debe a la sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 6 de la
cadena β de la hemoglobina. Este cambio de aminoácidos lleva a la formación de Hb S, que
es inestable, Los síndromes talasémicos los cuales se diferencian del anterior en que la
estructura de las cadenas de globina es normal, pero existe un defecto hereditario en la
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síntesis de algunas de ellas, ya sea en la transcripción, maduración o traducción de ARNm.

Existen dos grandes grupos de talasemias en función del déficit de las cadenas de globina:
α talasemia (déficit en las cadenas α) y β talasemia (déficit en las cadenas β). Las
hemoglobinopatías talasémicas que son mutaciones de los genes de globina que, además
de producir una disminución en la síntesis de cadenas globínicas, son responsables de
alteraciones estructurales.

Entre ellas destacan como más frecuentes la HbE, la Hb Lepore, hemoglobinopatías con
alargamiento de la cadena de globina (Hb Constant Spring, Hb Tak) y hemoglobinopatías
con cadenas de globina muy inestables (Hb Showa-Yakushiji, Hb Houston,etc), La
persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (HbF) el cual es un Hallazgo muy poco
frecuente que se caracteriza por la síntesis ininterrumpida de concentraciones alta de HbF
en la edad adulta. No son detectables efectos nocivos, incluso cuando toda la hemoglobina
producida es HbF y Las hemoglobinopatías adquiridas en las cuales se encuentran la
Metahemoglobina que se genera por la oxidación del hierro del grupo hemo, pasando de
estado ferroso a estado férrico. Esta tiene una afinidad tan alta por el oxígeno que
prácticamente no libera nada a los tejidos. Las concentraciones superiores al 50-60%
suelen ser letales, la Sulfohemoglobina la cual se produce cuando la hemoglobina se
combina con ácido sulfhídrico. Este complejo es ineficaz para el transporte de oxígeno
presentando una afinidad 100 veces menor que la hemoglobina y la Carboxihemoglobina
donde el CO tiene una afinidad por la hemoglobina unas 250 veces mayor que la del
oxígeno. Cuando el CO se combina con la hemoglobina se forma carboxihemoglobina o
COHb.

Las manifestaciones de estas enfermedades se localiza a nivel interno, donde cobra una
mayor letalidad cuando no es tratada a tiempo lo que desemboca en casos severos como
una escasez de glóbulos rojos (anemia), daño a los órganos o muerte. Afortunadamente,
cuando se identifican y se tratan a una edad temprana, hay más probabilidades de que el
paciente que contrajo tal enfermedad pueda llevar una vida totalmente sana. En
manifestaciones clínicas, la aparición de una drepanocitosis o que tienen drepanocitos. Los
frotis sanguíneos teñidos muestran dianocitos, esferocitos y rara vez células falciformes o
células pequeñas. La aparición de drepanocitos se identifica en un preparado que induce
deformación falciforme, y la electroforesis de hemoglobina confirma el diagnóstico.

La severidad de esta enfermedad puede variar dependiendo de la inclusión de otros tipos

de hemoglobinopatía en el mismo paciente, de esta forma, se entiende que si el paciente
posee variaciones de la misma enfermedad puede conllevar a un tratamiento lento y
complejo o mayor riesgo de la muerte. Las indicaciones de las hemoglobinopatías severas
normalmente se manifiestan poco después de nacer. En algunos casos, las indicaciones no
podrán manifestarse sino hasta la niñez, dentro los signos clínicos más comunes
encontramos la disminución de la afinidad de la Hb por el oxígeno, deformación de GR
dando aspecto de hoz, hiper hemólisis, mucho de estos signos clínicos varían de acuerdo a
la forma siendo estas homocigota o heterocigota. El signo clínico homocigotos más
frecuente es reflejado en la ausencia de fracción HbA; el signo clínicos heterocigoto más
frecuente es la fracción Hb A: 50-70%, dentro de esto se desprenden otros signos como:
fracción Hb S: 35-50%, fracción Hb D: 30-35%, fracción C: 35-40%, fracción Hb E: 30-35%.
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Dentro de las indicaciones tempranas de una hemoglobinopatía también se encuentra:

Somnolencia, dolor en extremidades superiores e inferiores, cansancio, disnea, manos o
pies fríos, edema en extremidades superiores e inferiores, piel pálida, sepsis y fatiga.

El diagnóstico de las hemoglobinopatías resulta de una combinación de estudios clínicos,

pruebas de laboratorio y estudio familiar. Las herramientas básicas incluyen hemograma,
cromatografía líquida de alta resolución, hemoglobina e índices eritrocitarios, morfología de
los eritrocitos, recuento de reticulocitos y perfil de hierro. Las determinaciones
complementarias son electroforesis de hemoglobina (electroforesis alcalina y ácida y
electroforesis capilar) que permite separar las diferentes variantes de acuerdo con su carga
eléctrica, cuantificación de hemoglobina A2 (HbA2), Fetal (HbF), pruebas de solubilidad
hemoglobínica y falciformación.

Otras técnicas se basan en propiedades fisicoquímicas como la estabilidad de la

hemoglobina para la detección de variantes inestables. En la práctica las pruebas más útiles
son las que permiten detectar la presencia de hemoglobinopatías, como ocurre con la
hemoglobina S dejando para laboratorios especializados aquellos procedimientos para
identificar la mutación. La correcta detección de los portadores de las diferentes
hemoglobinopatías tiene como finalidad dar un consejo genético adecuado sobre la forma
de herencia, el riesgo de tener hijos afectados con las formas graves de la enfermedad y
evitar tratamientos innecesarios. El diagnóstico molecular se reserva para la alfa talasemia,
para cuadros con genotipos complejos, estudios prenatales o epidemiológicos.

En las talasemias la disminución/ausencia de cadenas de globina produce una reducción de

la formación de las hemoglobinas de la cual forman parte, originando un hematíe de menor
tamaño (microcítico) y con menor contenido de hemoglobina (hipocromo). En contraposición
existirá un aumento de aquellas hemoglobinas en las que la cadena de globina afectada no
forma parte, ayudándonos en el diagnóstico diferencial. Una de las maneras de clasificar las
talasemias es según la cadena de globina afectada, de este modo una α o β-talasemia
(mayoritarias) se originaría si la mutación afecta al gen de la α o β globina respectivamente,
pero también puede tener lugar una δ, δβ, γδβ y εγδβ-talasemias (menos frecuentes) sí se
afecta otro tipo de cadena de globina. Los valores cuantitativos obtenidos en el hemograma
(elevación del número de hematíes junto a microcitosis) también son de ayuda para la
sospecha de una talasemia, aunque no siempre. La anemia puede estar o no presente. En
algunos casos la amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) está aumentada reflejando una
anisocitosis.

El diagnóstico de β y δβ-talasemias se puede realizar a partir de la combinación de los

resultados aumentados de la HbA2 y/o HbF obtenidos principalmente por HPLC, aunque
también por EC (electroforesis capilar). En cambio para el diagnóstico de las α-talasemias
es necesario el uso de técnicas moleculares. El diagnóstico de las β-talasemias se basa en
el aumento de la concentración de la HbA2 (>3,5 %) debido a un aumento en la síntesis de
cadena δ como consecuencia de la mutación en el gen HBB. En aproximadamente el 50%
de los casos de β-talasemias la HbF puede estar aumentada, dependiendo del tipo de
mutación. En la mayoría de laboratorios, para la cuantificación de los porcentajes de HbA2 y
HbF se utilizan técnicas como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o la
electroforesis capilar (EC).
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La realización de técnicas como el HPLC o la electroforesis no permite detectar la presencia

de una α-talasemia, ya que en esta la disminución de la síntesis de cadena α afectaría a las
tres hemoglobinas de las que forma parte (HbA, HbF y HbA2). Es por ello que su detección
debe realizarse por técnicas moleculares como PCR-Gap, MLPA (amplificación de sonda
dependiente, de la ligadura de alta resolución) o secuenciación. De todos modos, una
reducción del nivel de HbA2, en ausencia de ferropenia y un hemograma con microcitosis e
hipocromía puede indicar una posible α-talasemia. Solo la presencia de la HbH o Hb de Bart
pueden ser detectadas por HPLC o EC al tratarse de hemoglobinas anómalas de elución
rápida formadas por tetrámeros de cadena beta (b4) o gamma (4g) respectivamente.

Las mutaciones en δβ-talasemias afectan a los genes β (HBB) y δ (HBD). Son menos
frecuentes que las β-talasemias pero de igual complejidad molecular. Se puede detectar por
electroforesis pero su cuantificación se debe realizar mediante HPLC o EC. El estado
heterocigoto fenotípicamente es similar al rasgo β-talasemia, mostrando en el hemograma
una hemoglobina entre 8-13 g/dL con microcitosis, hipocromía, un RDW incrementado (en
las β-talasemias no siempre) y reticulocitosis; y el estado homocigoto se comporta como
una talasemia intermedia y no como una mayor debido a su concentración de HbF
alrededor del 100 %, presenta una anemia más o menos severa (Hb: 9-10 g/dL), con
reticulocitosis por hemólisis crónica y presencia de esplenomegalia en algunos casos.

En la actualidad hay descritas más de 1200 variantes estructurales de hemoglobinas,

debido principalmente a un cambio de aminoácido. Este cambio aminoacídico puede alterar
las características fisicoquímicas de la variante condicionando su solubilidad, estabilidad,
afinidad por el oxígeno y función fisiológica siendo responsables de las manifestaciones
clínicas de los pacientes afectados.

En ocasiones la combinación de estos métodos no es suficiente y se requiere la

confirmación molecular para poder tipificar la hemoglobina anómala estructural. Estos
polímeros distorsionan la forma bicóncava del hematíe produciendo un aspecto de media
luna. Clínicamente es de gran severidad, los pacientes pueden presentar sepsis, crisis
aplásicas, accidentes cerebrovasculares o hipertensión pulmonar.

Las manifestaciones clínicas por presencia de HbS tienen lugar en el estado homocigoto
(HbSS) dando lugar a la anemia de células falciformes o drepanocitosis. Además la
combinación de la HbS con una hemoglobina C (HbC) o una β-talasemia daría lugar a
heterocigotos compuestos originando síndromes falciformes con clínica similar a la anemia
de células falciformes por HbSS. Es decir, la enfermedad de células falciformes puede
presentar 3 genotipos distintos: HbSS (anemia de células falciformes), HbSC o
HbS/β-talasemia. Los pacientes heterocigotos para la HbS o con rasgo falciforme no
presentan manifestaciones clínicas y sus valores del hemograma son normales debido a la
presencia de HbA. En cambio en estados homocigotos la presencia de hematíes falciformes
o drepanocitos es muy elevada.

La hemoglobina C se trata de una hemoglobina variante de cadena β en la que se ha

producido un cambio del ácido glutámico por una lisina en la posición 6 (β6 Lys-Glu). El
estado heterocigoto (HbAC) no presenta clínica mientras que en homocigosis (HbCC) se
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puede observar una anemia hemolítica moderada, de menor gravedad que en la

drepanocitosis, con discreta esplenomegalia pudiendo aparecer retinopatía y dolores óseos.
Las características estructurales de la HbC hacen que pueda ser detectada mediante
electroforesis. No obstante, en la electroforesis alcalina la HbC tiene la misma movilidad que
la HbE, HbA2 y HbO-Arab no pudiéndose diferenciar entre ellas, mientras que en la
electroforesis ácida puede diferenciarse bien de la HbE y HbA2 y de la HbO-Arab. Al
presentar un residuo de lisina le confiere a la variante estructural un carácter más básico
que la HbA o HbS quedando retenido más tiempo en la columna cromatográfica,
pudiéndose diferenciar fácilmente cuando se procesa por HPLC. La HbC en el
cromatograma presenta un tiempo de retención más alargado, alrededor de 4-9 minutos
(dependiendo del analizador y kit de reactivos). El HPLC y la EC son dos métodos que
permiten la separación correcta de la HbC del resto de hemoglobinas más comunes,
pudiendo además ser cuantificadas.

La HbE (hemoglobina E) se debe a un cambio de aminoácido, ácido glutámico por lisina, en

la la posición 26 del gen de la β-globina (β26 Lys-Glu). La mutación origina un mRNA
anómalo que se traduce en una hemoglobina variante con síntesis de la cadena βE
reducida en comparación a la cadena β sin mutar. En la electroforesis a pH alcalino, la HbE
presenta la misma movilidad electroforética que la HbA2 y la HbC, mientras que a pH ácido
la movilidad es igual que la HbA y la HbA2. En el HPLC, la HbE se separa de las HbA y
HbC, pero co-eluye en el tiempo de retención de la HbA2 interfiriendo en su cuantificación.

La hemoglobina Lepore por su parte, se sintetiza como consecuencia de un

entrecruzamiento genético entre el gen de la β-globina y el gen de la δ-globina dando lugar
a un gen de fusión δβ. Este gen de fusión codifica una cadena globina de fusión δβ pero
con una reducción en su síntesis de la cadena comparado con una cadena β sin
alteraciones, de ahí los rasgos talasémicos que presenta la HbLepore. La HbLepore
presenta una movilidad junto a la HbS en la electroforesis a pH alcalino, y junto la HbA a pH
ácido, en el HPLC presenta un tiempo de retención similar al de la HbA2, interfiriendo en su
cuantificación pero con un perfil característico, y en la electroforesis capilar presenta una
movilidad entre la HbE y la HbC. Además de las hemoglobinas estructurales comentadas,
podemos hallar otras variantes como la HbD-Punjad (relativamente frecuente), la HbO-Arab,
la HbJ, Hb Hope o la HbGPhiladelphia (una variante de cadena alfa más frecuente). Es
necesario recordar que para la identificación correcta de una variante de hemoglobina las
guías internacionales recomiendan al menos el uso de 2 métodos diagnósticos diferentes.

Algunas hemoglobinopatías leves no requieren tratamiento. Afortunadamente, cuando se

identifican y se tratan a una edad temprana las hemoglobinopatías severas, los niños
afectados con frecuencia disfrutan de vidas sanas. Estos serían alguno de los tratamientos
usados:

En la mayoría de casos son usados los líquidos, para la deshidratación, sabemos que está
ocurre cuando un individuo no tiene suficientes líquidos en el cuerpo. Los individuos que
padecen hemoglobinopatías deben consumir suficientes líquidos porque la deshidratación
puede intensificar el dolor que se asocia con estos trastornos; El cual puede manejarse con
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medicamentos de venta libre como Tylenol. Si este persiste o se vuelve severo, es posible
que el médico recete medicamentos más fuertes.

Otro de los tratamientos en algunos individuos que padecen hemoglobinopatía, son las
transfusiones de sangre, Algunas personas necesitarán una transfusión de sangre debido a
que no cuentan con suficientes glóbulos rojos saludables. Durante este procedimiento, se
transfiere sangre de un individuo sano a una persona que padece una hemoglobinopatía.
Estas transfusiones son realizadas en caso de oclusión vascular grave, como el priapismo,
los síndromes torácicos agudos o los accidentes cerebrovasculares.

La hidroxiurea suele usarse como medicamento para tratar las afecciones causadas por la
hemoglobinopatía, pero debe reservarse para los casos más graves. La talasemia β que es
el síndrome talasémico más grave y se caracteriza por una eritropoyesis ineficaz con
expansión de la serie eritroide en la médula ósea. Se manifiesta fundamentalmente por
hemocromatosis grave, esplenomegalia y alteraciones óseas. El tratamiento de esta
consiste en transfusiones y fármacos quelantes para eliminar el hierro. En las formas más
graves puede proponerse el alotrasplante de médula ósea, el pronóstico es muy malo pero
con un tratamiento óptimo puede esperarse una supervivencia prolongada.

Para finalizar, la hemoglobinopatía, son trastornos hereditarios de la síntesis de la

hemoglobina, en lo que existe un defecto en la cadenas polipeptídicas normales de la
hemoglobina. En las distintas formas en que se presentan incluyen anemia hemolítica,
eritrocitosis, cianosis, estigmas vasooclusivos, entre otras; Sin embargo, algunas
hemoglobinopatías causan anemias graves en pacientes homocigotos, pero son leves en
los heterocigotos. De manera que estas se deben tratar a tiempo para que no conlleven a
sufrir consecuencias graves. Es necesario recalcar que algunas hemoglobinopatías leves,
no requieren tratamiento, de igual manera es importante que sean diagnosticadas, ya que
suelen ser hereditarias, este grupo de trastornos incluye variaciones de hemoglobinopatías,
que en casos avanzados pueden causar la muerte.

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