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Secuencias avanzadas de Resonancia
Magnética II
Tema 1. Introducción
Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Centro de Imágenes Biomédicas
Contenido
Este módulo aborda los elementos y conceptos básicos que se utilizan en resonancia magnética para
obtener el espectro. Estudiaremos a grandes rasgos los principales conceptos que nos permiten
entender lo que es un espectro, cómo se adquiere la señal, cuáles son las consideraciones que se
deben conocer para interpretar un espectro, algunos modos de adquisición, el desplazamiento
químico y la supresión de agua y grasa.
La señal y el espectro
La señal de resonancia magnética es el voltaje inducido en las bobinas por todos los campos
magnéticos oscilatorios de los spins. Está formada por la suma de todas las frecuencias de los
núcleos de hidrógeno en el tejido (Figura 1). En forma natural la señal de resonancia magnética
contiene toda la información para obtener un espectro (un gráfico que indica el contenido de cada
una de las frecuencias de oscilación). Para obtener el espectro es necesario aplicar la transformada
de Fourier (Figura 2). La transformada de Fourier es una operación matemática para encontrar las
frecuencias en la mezcla de señales que conforman la señal FID (Free Induction Decay o decaimiento
de inducción libre). La técnica multiplica la señal con una serie de funciones seno y coseno a
diferentes frecuencias e integrando o sumando el resultado para cada frecuencia. El resultado es un
gráfico de intensidad de la señal en función de su frecuencia. La intensidad del primer punto es
proporcional a la magnetización combinada de todas las frecuencias presentes. La señal decae en el
tiempo a medida que pierde magnetización producto de la relajación T2.
FACULTAD DE MEDICINA- ESCUELA DE MEDICINA- CENTRO DE IMÁGENES BIOMÉDICAS 2

Figura 1. La señal de un espectro de RM es la suma de diferentes frecuencias. En este caso la suma de tres señales
(izquierda) se suman para obtener la señal de la derecha, tipicamente llamada FID o Free Induction Decay. Note que
cada una de las señales tiene su propio decaimiento T2. Imagen obtenida de manual de Philips Vol. 4 p. 2-13,
modificada.
En el gráfico de la transformada de Fourier de la señal de espectroscopía, el eje de las abscisas

representa la frecuencia, expresada en Hertz (Hz) o ppm (partes por millón). En el eje ordenado, se
grafican las intensidades que normalmente se expresa en unidades arbitrarias (u.a.). En general, no
se puede calcular la concentración de un metabolito por medio de un solo espectro porque hay
factores de escala desconocidos, como la sensibilidad de las bobinas, entre otros factores. La
concentración se mide de forma relativa respecto de algún compuesto referencial, por ejemplo,
agua.
Figura 2. Transformada de Fourier de la señal de espectroscopía mostrada en la figura 1. Note que la señal en la
izquierda tiene un espectro más ancho debido a que tiene un decaimiento T2 muy corto. La señal de la derecha es la
que tiene un decaimiento más
largo.Imagen obtenida de manual de Philips Vol. 4 p. 2-14

Espectroscopía versus imágenes espectroscópicas
Históricamente, la primera aplicación de la RM fue justamente obtener espectros de todo el

volumen de un objeto en el resonador. Se conocía y se sigue conociendo como un experimento de
NMR (Nuclear Magnetic Resonance o Resonancia Nuclear Magnética). Para realizar este
experimento no se requieren gradientes y el resultado es un espectro promedio de toda la muestra.
Podríamos decir que es una imagen de un solo píxel.
En los 70's cuando se inventó la manera de formar imágenes con la señal de resonancia magnética,
por medio del uso de gradientes lineales, también se descubrió que era posible hacer imágenes
espectroscópicas. Es decir, fue posible obtener imágenes para las cuales se tiene un espectro por
cada pixel. A esta técnica se le denomina MRSI (Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging) y
también CSI (Chemical Shift Imaging).

Magnética II
Tema 2. Principios básicos de la espectroscopía por resonancia
magnética
Escuela de Medicina
Contenido
En esta sección estudiaremos los principios básicos de por qué distintos núcleos tienen distintas
frecuencias de resonancia y en qué consiste el acoplamiento J.
Desplazamiento Químico
La frecuencia de resonancia de un núcleo no depende únicamente de la constante giromagnética y

el campo externo, sino también de la sensibilidad a su entorno químico. Esta sensibilidad se conoce
como desplazamiento químico. Este fenómeno se provoca por la protección o escudamiento (sigma)
del núcleo hacia el campo magnético externo por parte de los electrones que lo rodean. Cuando los
electrones son sometidos a un campo magnético externo (B0), rotan en dirección opuesta a la
precesión del protón, lo que incluye movimiento de cargas y una asociación con el momento
magnético.
Figura 3. Protón expuesto a un campo magnético externo B0, note que el momento magnético μe apunta en dirección
contraria al campo magnético B0. Imagen tomada de In Vivo, deGraaf,p. 19
El momento magnético del protón se opone al campo magnético primario, y por tanto, los
electrones reducirán su campo magnético. Este efecto puede ser expresado en términos del campo

magnético efectivo, Beff = B0(1-sigma), donde sigma es adimensional (típicamente expresado en
partes por millón, ppm) que depende del entorno químico del núcleo.
Por convención, el desplazamiento químico (δ) se define como:
donde Beff y Bo son las frecuencias del compuesto bajo investigación y de un componente de
referencia, respectivamente.
Por ejemplo, la diferencia de frecuencia de la grasa que tiene un desplazamiento químico de 3.5
ppm en un resonador de 1.5 T será:
Acoplamiento J
La información de la estructura del espectro proviene de la interacción de los pequeños campos

magnéticos del núcleo con otros núcleos que se encuentran muy cerca. El campo magnético externo
puede ser alterado por el campo magnético del átomo vecino (ver Figura 4). Como resultado de
este acoplamiento, la frecuencia de resonancia será ligeramente más pequeña o mayor,
dependiendo de la dirección de magnetización del átomo vecino. El más importante se denomina

acoplamiento J, el cual es mediado por los electrones enlazados entre el vínculo existente entre los
dos núcleos acoplados.
Figura 4. Acoplamiento J entre dos núcleos. El campo magnético de un núcleo cambia el campo magnético externo
experimentado por otro núcleo cercano. Imagen tomada del manual de Philips N°4, apéndice A, p. 2-22
El acoplamiento J puede resultar en un pico espectral dividido en dos o más líneas. Estos dos picos
se denominan doblete. La diferencia en frecuencia entre los dos picos es la constante de
acoplamiento J expresada en Hz. Esta constante está relacionada con la magnitud de interacción
magnética existente. La magnitud de los campos magnéticos decrece rápidamente con la distancia,
por tanto este acoplamiento solo es significativo si la interacción atómica tiene enlaces químicos.
Además, los electrones de estos enlaces ayudan a transmitir el efecto de campo magnético a los
átomos vecinos. La relevancia del efecto depende del número de enlaces químicos.
Aquellos con uno solo serán un orden de magnitud mayor que uno de dos o tres enlaces.

Figura 5. La interacción entre 2 ó más núcleos puede dar origen a un acoplamiento J doblete, o triplete si hay 3
átomos involucrados. Imagen tomada del manual de Philips N°4, apéndice A, p. 2-23
Multipletes de mayor tamaño que dos, son posibles si existen más de dos átomos involucrados (Ver
Figura 5).

Magnética II
Tema 3. Parámetros
Escuela de Medicina
Contenido
A continuación describimos algunos parámetros fundamentales para las adquisiciones

espectroscópicas. Los dos parámetros más importantes son la resolución espectral (ancho de los
picos) y campo visual espectral o ancho de banda (longitud del espectro). Otros parámetros que
describiremos son el número de puntos (importante por tratarse de muestras discretas), tiempo de
adquisición, ángulo de excitación y número de adquisiciones.
Número de puntos
El número de puntos recolectado en la ventana temporal al realizar una espectroscopía depende

de la frecuencia de muestreo. En general, los conversores análogo digitales modernos pueden
realizar frecuencias altísimas por lo que este número se escoge por otras consideraciones, por
ejemplo, por el tiempo que tomará el cálculo de la transformada de Fourier: 16384 (16 k) ó 32768
(32 k). Los algoritmos computacionales que trabajan para calcular la transformada de Fourier lo
hacen de forma más eficiente si el número de puntos (np) es un entero potencia de 2.
Resolución espectral
La resolución espectral (SR, del inglés Spectral Resolution) es la separación mínima que pueden
tener dos picos en el espectro de manera que se puedan resolver o separar. Depende del tiempo
total de la adquisición. Este número es el recíproco del tiempo de adquisición Ta y está expresado
en Hz. Si el número de puntos np = 32768 y el ancho espectral igual a 4000 Hz, entonces el Ta = 4.1
s y la resolución es:
SR = 1/Ta = 1/4.1 = 0.24 Hz
La resolución digital (DR, del inglés Digital Resolution) está relacionada con el ancho de banda en Hz
y el número de puntos utilizado para describir el espectro final luego de haber sido transformado

por Fourier. La separación de dos señales ∆ν (pueden también ser acopladas) necesita de una DR de
∆ν /2.
La resolución espectral se manifiesta en términos de qué tan delgado es el pico a la mitad de su

altura, lo que es mostrado como el máximo ancho a mitad de su altura máxima o FWHM por sus
siglas en inglés (Full Width Half Maximum). Si la resolución es perfecta, el pico debería tener el ancho
de un punto. La resolución también se ve afectada por la homogeneidad del campo magnético.
Ancho de banda
El ancho de banda (BW, Band-Width) o ancho espectral (SW, Spectral Width) o campo visual
espectral (spectral FOV, Field Of View) es el rango de frecuencias donde las señales son detectadas.
Una señal cuya frecuencia cae fuera de la ventana espectral aparece como un pico distorsionado a
una frecuencia dentro de la ventana. En ese caso, las señales aparecen aliadas en la ventana
espectral. El ancho espectral está limitado por la frecuencia de muestreo en el dominio del tiempo.
La resolución del espectro en Hz/punto está determinada por la longitud total de los datos
adquiridos en el dominio del tiempo durante su período. Mayor resolución requiere de un tiempo
de adquisición mayor. Un amplio ancho espectral quiere decir que el tiempo de adquisición es
menor, pero con menor resolución.
Figura 6. Relación entre los parámetros en el dominio del tiempo y frecuencia. Disminuyendo la tasa de muestro en el
dominio temporal, aumentará el ancho de banda espectral (SW). Incrementando el largo de la adquisición temporal,
mejorará la resolución espectral. Imagen tomada de la guía 4 de Philips, p. 2-20

Tiempo de adquisición
El tiempo de adquisición (Ta) se relaciona con el número de puntos adquiridos y el ancho espectral
de la siguiente forma:
np=s (sw) Ta
Si se considera el np = 16 k y un SW = 1000 Hz, Ta es aproximadamente 8.1 segundos. Este tiempo

es configurado por el espectrómetro luego de que el número de datos y el ancho de banda han sido
seleccionados.
Ángulo de excitación
El ángulo de excitación es el ángulo en el cual se abate la magnetización desde su posición de

equilibrio (en el eje z, o vertical) hacia el plano transversal.
El ángulo depende de la amplitud y duración del pulso de radiofrecuencia aplicado. Si el ángulo es
de 90°, toda la magnetización terminará en el plano transversal (plano xy). Si se aplica un pulso con
ángulo de excitación de 30°, la magnetización transversal resultante en el eje y es la mitad de la
magnetización total, dejando alrededor del 87% de la señal en el eje z. Por tanto, la recuperación de
la magnetización en z es mucho más rápida si se trabaja con un ángulo de 30° que con uno de 90°.
Como se vio en clases anteriores, el ángulo óptimo de excitación se conoce como el ángulo de Ernst
(Richard Ernst, premio nobel de Química en 1991):
Sin embargo, en general, en una adquisición espectroscópica, la señal es baja y es necesario

utilizar el máximo de la magnetización transversal.

Número de adquisiciones
El número de adquisiciones o escaneos (NEX, Number of EXperiments o NSA, Number of Serial

Averaging) es el número de veces que se repite la misma adquisición. El objetivo de repetir más de
una vez una adquisición, es promediar la señal de manera de reducir el ruido. El número de escaneos
depende no solo de la calidad deseada del espectro sino que también de la cantidad de tiempo
disponible y el costo que esto implica. Al aumentar el número de escaneos, se mejora la relación
señal a ruido en un factor proporcional a la raíz cuadrada del número de adquisiciones.
Adquisición en régimen permanente
Los escaneos de estabilización de estado, también conocidos como "dummy scans", se utilizan para
lograr un equilibrio de los datos antes de empezar a recolectarlos. Estas adquisiciones no están
consideradas dentro del número de escaneos (ns o NSA) establecidos únicamente para la
recolección de datos de la muestra. Usualmente, funcionan antes del inicio del experimento, aunque
en algunos casos pueden realizarse al inicio de cada nueva repetición.

Magnética II
Tema 4. Secuencia de espectroscopía
Escuela de Medicina
Contenido
A diferencia de las imágenes tradicionales de RM, en espectroscopía se utilizan secuencias de

excitación de un volumen especial para espectroscopía. Además, siempre es necesario realizar la
secuencia de espectroscopía bajo condiciones ideales del campo magnético principal (B0).
La secuencia genérica para una adquisición espectroscópica se indica en la Figura 7. La excitación y

adquisición espectroscópica va precedida de técnicas de supresión de grasa y de agua. En general,
no interesan esos espectros y como generan mucha señal, pueden esconder los metabolitos que sí
interesan. Adicionalmente, es conveniente asegurarse que las inhomogeneidades de campo sean
mínimas, ya que son confundidas con cambios de frecuencia en el espectro. Para eso, se puede
utilizar una secuencia de shimming de manera de compensar cualquier heterogeneidad del campo.
Figura 7. La adqusición de los datos de espectroscopía son generalmente precedidos por una secuencia de shimming
para homogeneizar el campo magnético y secuencias de supresión de agua y grasa para anular sus espectros.
Para adquirir los datos espectroscópicos, ya sea de un voxel o de múltiples voxeles se utilizan
secuencias especiales de excitación. Los métodos más usados para realizar esta excitación son PRESS
y STEAM.
Point Resolved Spectroscopy (PRESS)
El método de localización PRESS, también llamado método doble spin eco, consiste en una
excitación selectiva seguida de dos pulsos de reenfoque selectivos. Cuando el primer pulso de 180°
es aplicado luego del tiempo t1, siguiendo al pulso de excitación, un spin eco se forma al tiempo

2*t1. El segundo pulso de 180° reenfoca este spin eco durante un retraso de 2*t2, tal que el spin
eco final se forma al tiempo 2*t1+2*t2, que es igual al TE de PRESS.
El primer eco contiene señal de una columna que es la intersección entre dos cortes ortogonales
seleccionados por los pulsos de 90° y 180°. El segundo spin eco contiene la señal de la intersección
de los tres planos seleccionados por los tres pulsos, que es el volumen deseado. La señal fuera del
volumen de interés (VOI) no es excitada ni reenfocada, siendo su señal desfasada rápidamente por
los gradientes destructores (spoilers o crushers).
Figura 8. Una secuencia PRESS es utilizada para excitar un volumen de donde se obtendrá un espectro o una imagen
espectral. La secuencia PRESS consiste de un pulso de RF de 90° seguido por 2 pulsos de 180° pero con el gradiente de
selección en direcciones ortogonales. Imagen tomada de In Vivo NMR Spectroscopy, de Graff, p. 312

Stimulated Echo Acquisition Mode (STEAM)
Es una técnica de localización en 3D que se obtiene en una adquisición y por eso también se la
conoce como de disparo único o de escaneo único. Consiste en tres pulsos de RF de 90° separados
por distintos tiempos (Ver Figura 9). En esta secuencia, se pueden formar cuatro spin eco. El primero
(SE12) se forma por los pulsos 1 y 2 a un tiempo TE del pulso inicial de excitación; el segundo (SE13),
a TE+2TM; el tercero (SE23), a TE/2+2*TM y el cuarto (SE123), a 2*TM. Esto último se debe al
reenfoque de los pulsos 2 y 3 de la magnetización excitada por el pulso 1.
Además, se forma un eco estimulado (STE. STimulated Eco) en la posición TE+TM, siendo la señal de
interés buscada. El eco SE123 es la señal de interés en la técnica PRESS.
La ventaja de PRESS sobre STEAM es que la intensidad de señal obtenida es superior en un 50% y la
desventaja es que trabaja para TE superiores a 30 ms.
Figura 9. Secuencia de excitación STEAM. Ver texto para mayor detalle. Imagen tomada de In Vivo NMR Spectroscopy, de
Graaf, p. 306

Magnética II
Tema 5. Imágenes espectroscópicas
Escuela de Medicina
Contenido
Hasta ahora hemos visto la adquisición de un espectro que es el promedio de toda la muestra. Es
decir, hemos tratado al objeto como si fuera un solo gran voxel. Por lo tanto, el espectro obtenido,
a menos que el objeto sea homogéneo, corresponde al promedio. Si además se requiere localizar
espacialmente el espectro es necesario considerar el uso de gradiente para formar imágenes, de
una línea (1D), de un corte (2D) o de todo el volumen (3D).
La localización multivoxel o imagen espectroscópica de resonancia magnética (MRSI) permite la

detección de un espectro localizado de un arreglo multidimensional. Puede detectar perfiles
metabólicos de múltiples posiciones en el espacio, ofreciendo una caracterización del objeto
completo bajo investigación. Técnicamente, es más desafiante debido a que la inhomogeneidad del
campo magnético es mayor a lo largo del objeto en estudio, a que la degradación espectral ocurre
por la contaminación intravoxel, a que los tiempos de adquisición son mucho más largos y a la gran
cantidad de datos multidimensionales a procesarse.
Figura 10. Ejemplo esquemático de una secuencia de espectroscopía con un gradiente de fase que codifica la
adquisición del FID de acuerdo a las posiciones de distintos metabolitos. Imagen tomada de In vivo, de Graaf, p. 350
Si se considera la secuencia básica de MRSI de la figura, luego de la excitación, un pulso de reenfoque

de 180° en el centro del periodo de spin eco, reenfoca toda la evolución de la fase debido al
desplazamiento químico y las inhomogeneidades de campo. Un gradiente Gphase es aplicado con
una amplitud que se incrementa en las siguientes adquisiciones, análogamente, como con la
codificación de fase en MRI. Durante la aplicación de este pulso de gradiente (Gx), la frecuencia de
precesión de los spins es modificada de acuerdo a:

donde x es la posición espacial relativa al isocentro del gradiente. Para un aumento constante de la
amplitud del gradiente de pulso durante un tiempo t, el desplazamiento de fase φ dependiente del
espacio es:
Este gradiente se aplica solamente durante uno de los períodos TE/2 por lo que el desplazamiento
de fase no será reenfocado y codificará la señal FID adquirida con información espacial.
Considere un ejemplo que contiene varios metabolitos como NAA (2.0 ppm), glutamato (2.4 y 3.8
ppm), creatina (3.0 y 3.9 ppm) y colina (3.2 ppm). Su distribución espacial en el eje x puede ser
obtenida aplicando un gradiente Gx de codificación de fase. Por cada incremento en el gradiente,
una FID codificada en fase se adquiere y almacena (Figura 11A). Su fase puede visualizarse en el
dominio de la frecuencia luego de ser transformada (Figura 11B). La posición espacial x, que es
proporcional a la frecuencia ω(x) es codificado como fase φ(x) en la segunda dimensión. Por tanto,
aplicando la transformada de Fourier al gradiente de codificación de fase revelará la distribución
espacial de la muestra (Figura 11C).

Figura 11. Principio de imágenes espectroscópicas. En A el FID es adquirido con la aplicación de gradientes de fase
con distinta amplitud. Con G = 0 el FID no se codifica espacialmente y su transformada de Fourier muestra el
espectro de todos lo metabolitos presentes en el volumen excitado. La transformada de Fourier con respecto al
gradiente de codificación de fase muestra la distribución espacial 1D de todos los metabolitos. Imagen tomada de In
Vivo, de Graaf, p. 352

Espectroscopía por Resonancia Magnética (MRS)
Publicado el 15 de febrero de 2009 por Denis Hoa

http://www.imaios.com/en/e-Courses/e-MRI/Magnetic-Resonance-Spectroscopy-MRS
Tabla de Contenidos:
1. Introducción.
2. Desplazamiento químico, interacción spin-spin y acoplamiento J.
3. Equipo y software requerido para MRS.
4. Homogeneidad del campo, SNR (relación señal a ruido) y calidad del espectro.
5. Metabolitos explorados en 1H-MRS (espectroscopía del protón).
6. Espectroscopía de un voxel (elemento volumétrico).
7. Procesamiento de la señal en MRS.
8. Principales aplicaciones clínicas de MRS.
Objetivos de aprendizaje:
Luego de leer este capítulo, usted debe ser capaz de:
 Comprender los mecanismos físicos utilizados para diferenciar los metabolitos de acuerdo
a la frecuencia de resonancia.
 Establecer las condiciones del material y la optimización requerida para medir el espectro.
 Establecer el criterio de calidad de un espectro.
 Presentar los diferentes metabolitos explorados en el cerebro con MRS, su posición en el
espectro y su interés.
 Explicar las diferentes etapas para obtener el espectro de un voxel.
 Describir las secuencias PRESS (Pointed RESolved Spectroscopy) y STEAM (STimulated Echo
Acquisition Mode) y la influencia del TE (Tiempo de Eco) en el espectro.
 Especificar los requerimientos para imágenes espectroscópicas: codificación espacial y
reducción del tiempo de adquisición.
Puntos Clave:
1. El espectro de resonancia identifica a los metabolitos:
o Localizando el peak (o los peaks), determinado por el desplazamiento químico
(ppm) resultado del escudamiento formado por la nube electrónica de los núcleos
de hidrógeno en las moléculas.
o Por medio del comportamiento del componente que es caracterizado por varios
peaks (dobletes, tripletes) debido al fenómeno de acoplamiento spin-spin (o
acoplamiento J). Ejemplo: Lactato (1.7 y 1.33 ppm).
2. La espectrometría de resonancia magnética requiere de un campo magnético muy
homogéneo (corrección o “shimming”), un elemento de volumen (o voxel) y un número
suficiente de medidas.
3. Los principales metabolitos del núcleo de H estudiado por MRS se encuentra en la Tabla
adjunta.
4. Cualquier método de espectroscopía, busca la supresión de la señal de agua (CHESS:
Chemical Shift Selective), y posiblemente de la señal de grasa, cuando están presentes en
grandes cantidades en el cuerpo. Producen un efecto de máscara en los metabolitos
cercanos a su peak de resonancia.
5. Las secuencias básicas de espectroscopía son PRESS y STEAM. PRESS adquiere una señal
tipo spin-eco mientras que STEAM adquiere una señal de tipo eco estimulado, de menor
intensidad. Ambos tienen un patrón de excitación compuesto de tres pulsos RF (Radio
Frecuencia).
6. En la espectroscopía de un solo voxel los tres pulsos de RF seleccionan el voxel de interés,
localizado en la intersección de tres planos ortogonales. El eco adquirido proviene del
voxel al cual se le ha aplicado los tres pulsos RF.
7. En imágenes por desplazamiento químico (CSI: Chemical Shift Imaging), los tres pulsos de
RF seleccionan un corte o volumen que está espacialmente codificado por gradientes de
fase. Hay diferentes métodos de aceleración de la adquisición de datos de CSI. Las
imágenes por desplazamiento químico producen múltiples espectros del corte o volumen
de interés. Estos espectros son representados como una imagen paramétrica que se
estudia de forma separada.
8. La cuantificación tiende a ser relativa, aunque es posible que bajo ciertas condiciones,
luego de la calibración, se produzca una cuantificación absoluta de la concentración del
metabolito.
9. Los campos de aplicación de la espectrometría de resonancia magnética es esencial en:
tumores, patologías inflamatorias, infecciosas y metabólicas, principalmente en el cerebro.
Muchos desarrollos se están dando en otros órganos (próstata, mamas, huesos y
articulaciones).
1. Introducción.
La espectroscopía de resonancia magnética permite una exploración no invasiva e in vivo de la
composición molecular de un tejido. Identifica ciertos constituyentes moleculares – los
metabolitos – involucrados en procesos fisiológicos o patológicos. Aunque la espectroscopía
puede ser realizada con diferentes núcleos, nos enfocaremos en la espectroscopía del núcleo de
hidrógeno, por lejos el más estudiado en clínica de imágenes por Resonancia Magnética.
2. Desplazamiento químico, interacción spin-spin y acoplamiento J.

El desplazamiento químico corresponde al cambio en la frecuencia de resonancia del núcleo en la
molécula, en función de sus enlaces químicos. La presencia de una nube de electrones constituye
un escudo electrónico que ligeramente cambia al campo magnético principal B0, al cual
normalmente el núcleo está sujeto. La diferencia de la frecuencia de resonancia es expresada en
partes por millón o ppm, un valor que es independiente de la amplitud del campo magnético. Por
tanto, el valor del desplazamiento químico entrega información acerca del grupo molecular que
contiene al núcleo de hidrógeno.
Valor del desplazamiento químico.

Para una molécula dada, el desplazamiento químico en ppm versus la molécula de referencia es
definida por la relación:
con:
 frecuencia de resonancia de la molécula estudiada.
 frecuencia de resonancia de la molécula de referencia.
 valor del desplazamiento químico en ppm
En el desplazamiento químico, la diferencia en frecuencia comparada con la molécula de

referencia es proporcional a la amplitud del campo magnético B0.
La interacción entre el núcleo atómico y los grupos químicos vecinos, se traduce a medida que
cada peak se divide en un peak complejo (doblete, triplete, multiplete): esto es el acoplamiento
spin-spin. El espaciamiento entre estos peaks tiene un valor de frecuencia fijo (Hz), llamada
constante de acoplamiento J, independiente de la amplitud del campo magnético.
Un espectro es representado:
 Por una abscisa (eje x), que es la posición del metabolito de acuerdo su desplazamiento
químico. El tetrametilsilano (TMS) se utiliza como la referencia en el origen (0 ppm). Éste
eje está orientado de derecha a izquierda.
 Por una ordenada (eje y), que es la amplitud del peak.
El área bajo la curva del peak básicamente será determinada por la concentración del metabolito.
El ancho del peak es inversamente proporcional al tiempo de relajación T2*.
3. Equipamiento y programas requeridos por MRS.

MRS in vivo utiliza un equipo de MRI que es virtualmente idéntico al que se utiliza para adquirir
imágenes, pero además requiere:
 Un campo magnético muy homogéneo y lo suficientemente fuerte para distinguir los
peaks de resonancia (al menos de 1.5 T, con corrección o “shimming”).
 Secuencias específicas para adquisición de señales espectroscópicas. Hay dos tipos de
MRS: SVS (Single Voxel Spectroscopy) y CSI. SVS recibe el espectro de un único voxel. CSI
mide el espectro de una proyección (1D), de un corte (2D) o de un volumen (3D).
 Programas de procesamiento de datos incorporados.
 Sistema de radiofrecuencia incorporado (en la frecuencia de resonancia del núcleo
estudiado, para éste caso H).
4. Homogeneidad del campo, SNR y calidad del espectro.

El análisis de las diferencias en las frecuencias de resonancia de los metabolitos únicamente puede
ser desarrollado en presencia de un alto y homogéneo campo magnético. Un campo magnético
heterogéneo produce una dispersión de las frecuencias de resonancia, propagando la señal de los
peaks o incluso causando su desaparición en el ruido de fondo. La prioridad para cualquier
adquisición MRS es un campo magnético homogéneo (corregido o con “shimming”) en la región
de interés. Mientras más grande la región, más difícil es homogeneizar el campo magnético a
través de ella. Cerca del hueso, las zonas con calcificaciones o hemorragias, disminuyen la calidad
del espectro debido a perturbaciones en el campo generadas por las diferencias en la
susceptibilidad magnética, comparadas con el tejido suave. La frecuencia de precesión del agua
debe estar optimizada para suprimir de forma adecuada el peak de agua, utilizando pulsos de
selección de frecuencia y gradientes desfasadores.
El otro problema concerniente a MRS tiene que ver con la débil relación entre la señal y el ruido.
Esto se resuelve multiplicando el número de medidas o adquisiciones (NSA) y limitando la
resolución espacial (voxel de un mínimo volumen de máximo 3.5 cm3 de dimensiones 1.5 1.5
1.5 cm).
La calidad del espectro es evaluado de acuerdo a dos criterios principales:

 relación señal a ruido (altura de los peaks de los metabolitos en relación al ruido de
fondo).
 resolución espectral (ancho del peak, que determina dónde los diferentes metabolitos
pueden ser separados).
La resolución espectral dependerá de la homogeneidad del campo magnético B0 y de la resolución

digital, i.e. la precisión con que la señal es muestreada, determinada por el tiempo de muestreo
(Te = 1/Fe) y el número total de puntos muestreados.
5. Metabolitos explorados en 1H-MRS.

Metabolitos explorados y TE.
Solo un limitado número de moléculas con protones son observables en MRS.
En MRS de cerebro, las principales moléculas que pueden ser analizadas son:
 N-acetil-aspartato (NAA), molécula presente en neuronas saludables a 2.0 ppm.
 Creatina/fosfocreatina (Cr), molécula de energía metabólica a 3.0 ppm.
 Componentes de Colina (Cho), marcador en la síntesis y ruptura de las membranas
celulares a 3.2 ppm.
 Myo-inositol (ml), solo encontrado en tejido glial a 3.5 ppm.
 Complejo Glutamina-Glutamato-GABA (Glx), neurotransmisores, entre 2.1 y 2.5 ppm.
 Lactato (Lac), metabolismo anaeróbico, doblete a 1.35 ppm.
 Lípidos libres (Lip), resonancia ancha, doblete a 1.3 y 0.9 ppm.
En MRS prostático, el peak de citrato también se puede observar a 2.6 ppm.
El número de metabolitos discernibles variarán de acuerdo al TE de la secuencia espectroscópica:

a más largo TE (135 o 270 ms) más largo el T2 de los metabolitos seleccionados. Con un TE corto
(15 a 20 ms) el espectro será más complejo debido al gran número de peaks superpuestos,
produciendo un problema de cuantificación e interpretación.
Metabolitos principales.
6. Espectroscopía de un voxel (SVS)

En SVS, la señal es recibida de un volumen limitado a un único voxel. Esta adquisición es lo
suficientemente rápida (1 a 3 minutos) y se obtiene fácilmente un espectro. Se la desarrolla en
tres pasos:
 Supresión de la señal de agua: La cantidad del núcleo de hidrógeno en las moléculas de
agua en el cuerpo humano es tal que el peak de agua a 4.7 ppm “cubra” o “tape” la señal
espectral de otros metabolitos cercanos. Por tanto, es vital suprimir el peak de agua para
observar los metabolitos de interés.
 Selección del voxel de interés.
 Adquisición del espectro, para lo que hay disponibles dos secuencias (PRESS y STEAM)
Supresión de la señal de agua.
El método más común utilizado para suprimir el peak de agua es CHESS. Consiste en aplicar tres
parejas de pulsos, de 90° de RF y de gradientes desfasados, en cada dirección espacial. El ancho de
banda de estos pulsos de RF es angosto y centrado en la frecuencia de resonancia del peak de
agua, con el fin de saturar la señal de agua y preservar la señal de otros metabolitos.
Las técnicas que aplican pulsos de inversión de 180° con un TI (Tiempo de Inversión) adaptado,
como los utilizados en las secuencias FLAIR y STIR, también pueden ser utilizados para eliminar la
señal de agua (WEFT: Water Elimination Fourier Transform) o suprimir la señal de grasa en
espectroscopía de mamas, por ejemplo. En la práctica, CHESS es más utilizado que WEFT.
Principios de la selección del volumen.
El volumen analizado es seleccionado por una sucesión de tres pulsos de radiofrecuencia

selectivos (acompañados de gradientes) en las tres direcciones en el espacio. Estos pulsos
determinan los tres planos ortogonales cuya intersección corresponde al volumen estudiado.
Solamente la señal de éste voxel será adquirida, por medio de la selección del eco resultante de la
serie de los tres pulsos de radiofrecuencia.
La adquisición de la señal del voxel seleccionado se puede hacer utilizando dos tipos de
secuencias: STEAM y PRESS.
STEAM (Stimulated Echo Acquisition Mode).
Los tres pulsos de RF de selección tienen ángulos de abatimiento de 90°. El eco estimulado es
adquirido del efecto acumulado de los tres pulsos, que corresponden a la señal del voxel de
interés. El TE del eco estimulado corresponde al doble del tiempo del intervalo existente entre los
primeros dos pulsos. El retraso entre el segundo y tercer pulso RF es el tiempo de mezcla TM. Esta
técnica es particularmente adaptada para adquisiciones espectrales con un TE corto.
PRESS (Point RESolved Spectroscopy).
En el método PRESS, los pulsos de RF tienen ángulos de abatimiento de 90° - 180° - 180°. La señal
emitida por el voxel de interés es del tipo spin-eco. La amplitud de esta señal spin-eco es dos veces
más grande que el eco estimulado obtenido con STEAM. La técnica PRESS ofrece una mejor señal
con relación al ruido que STEAM. Puede ser utilizada con TE cortos (15 – 20 ms) o largos (135 – 270
ms).
Cualquiera sea el caso, la señal espectroscópica adquirida no utiliza una codificación de frecuencia
en el gradiente de lectura. La frecuencia es utilizada para constituir el espectro (en vez de la
posición), luego de calcular la transformada de Fourier de la señal.
7. Imágenes espectroscópicas (CSI: Chemical Shift Imaging).
Las imágenes metabólicas (CSI) consisten en adquirir la información espectroscópica de un grupo
de voxeles, en una proyección (1D), corte (2D) o volumen (3D). Está basado en una repetición de
secuencias STEAM o PRESS a la que se le agrega una codificación de fase espacial. El número y la
dirección de la codificación de fase depende del número de dimensiones exploradas, lo que agrega
tiempo de adquisición. La duración de la secuencia es igual a
donde es el número de pasos de codificación de fase en la dirección .
Para reducir el tiempo de adquisición, se han propuesto algunas variantes básicas a la secuencia:
 La secuencia CSI de múltiples cortes acelera la adquisición comparada con la secuencia 2D
CSI.
 La secuencia Turbo CSI (algunos ecos son adquiridos por regresar el gradiente de
codificación de fase por cada eco adicional, derivado de la repetición del último pulso de
spin-eco y del gradiente).
 La secuencia Fast CSI provee una ganancia de velocidad importante comparada con la
secuencia 2D CSI, por medio de una codificación espacial en una dirección durante la señal
de adquisición, utilizando gradientes oscilantes, similares a la codificación espacial en una
secuencia eco planar. Estas técnicas son menos sensibles que la secuencia clásica de CSI.
La ganancia de velocidad es particularmente útil en imágenes espectroscópicas en 3D o en
el caso de artefactos por movimiento.
 CSI con adquisición paralela (SENSE CSI).
El procesamiento de la señal necesita de la transformada de Fourier (1 por cada dimensión de fase

codificada + 1 para el análisis espectral) y requiere de la corrección de los datos (corrección de
línea base, fase y suavizado por artefactos).
Los resultados aparecen en la forma de imágenes paramétricas (“mapas metabólicos”) o de una
matriz de espectros de la región estudiada.
8. Procesamiento de la señal en MRS

Extraer un espectro de calidad de la señal adquirida, involucra el siguiente procedimiento:
 Rellenado de zeros o filtrado por apodización para completar la señal FID digitalizada.
 Corrección de fase para obtener la parte real del espectro (absorción espectral)
 Corrección de la línea base.
Cuantificación metabólica In vivo
 Cuantificación relativa: los resultados de la MRS son generalmente expresados como una
concentración de tasas o relaciones. El peak de Creatina, o una comparación con una zona
contralateral del cerebro, suelen servir como valores de referencia.
 Cuantificación absoluta: medir la concentración verdadera de los metabolitos utilizando
MRS trae consigo algunas dificultades técnicas: el área del peak debe ser determinada de
forma precisa y luego convertida a concentraciones luego de la calibración.
9. Aplicaciones clínicas principales de MRS

Con gran confiablidad en la práctica clínica, los usos para MRS se están multiplicando. En MRS de
cerebro, entrega información para hacer diagnósticos de:
 Patologías tumorales: colina, myo-inositol (gliomas), lípidos libres (tumor necrótico:
glioblastoma, metástasis), alanina (meningioma), lactato.
 Patologías inflamatorias demielinizadoras: myo-inositol.
 Enfermedades infecciosas: acetato libre y aminoácidos en ciertos abscesos, reducción del
NAA y encefalopatía por VIH.
 Patologías metabólicas: myo-inositol y glutamina / glutamato en encefalopatía hepática,
lactato y daño cerebral difuso.
 Epilepsia, envejecimiento cerebral y enfermedades degenerativas.
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copies for distribution to your colleagues or clients, contact us at www.rsna.org/rsnarights.
䡲 REVIEW
1
H MR Spectroscopy of the
Brain: Absolute Quantification of
REVIEWS AND COMMENTARY
Metabolites1
Jacobus F. A. Jansen, MS
Hydrogen 1 (1H) magnetic resonance (MR) spectroscopy
Walter H. Backes, PhD
enables noninvasive in vivo quantification of metabolite
Klaas Nicolay, PhD
concentrations in the brain. Currently, metabolite concen-
M. Eline Kooi, PhD trations are most often presented as ratios (eg, relative to
creatine) rather than as absolute concentrations. Despite
the success of this approach, it has recently been sug-
gested that relative quantification may introduce substan-
tial errors and can lead to misinterpretation of spectral
data and to erroneous metabolite values. The present re-
view discusses relevant methods to obtain absolute metab-
olite concentrations with a clinical MR system by using
single-voxel spectroscopy or chemical shift imaging. Im-
portant methodological aspects in an absolute quantifica-
tion strategy are addressed, including radiofrequency coil
properties, calibration procedures, spectral fitting meth-
ods, cerebrospinal fluid content correction, macromole-
cule suppression, and spectral editing. Techniques to ob-
tain absolute concentrations are now available and can be
successfully applied in clinical practice. Although the
present review is focused on 1H MR spectroscopy of the
brain, a large part of the methodology described can be
applied to other tissues as well.
娀 RSNA, 2006
1
From the Department of Radiology, Maastricht University
Hospital, P. Debyelaan 25, 6202 AZ Maastricht, the Neth-
erlands; and Biomedical NMR, Department of Biomedical
Engineering, Eindhoven University of Technology, Eind-
hoven, the Netherlands.
Address correspondence to J.F.A.J. (e-mail: j.f.a.jansen
@tue.nl ).
姝 RSNA, 2006
318 Radiology: Volume 240: Number 2—August 2006

REVIEW: 1H MR Spectroscopy of the Brain Jansen et al
ydrogen 1 (1H) magnetic reso-
H
for healthy tissue can be used for most neously recorded from multiple adjoin-
nance (MR) spectroscopy enables clinical purposes, while for focal patho- ing spatial regions (chemical shift imag-
noninvasive quantification of in logic conditions a reference spectrum ing) find increasing use in many clinical
vivo metabolite concentrations in the can be acquired from the contralateral trials (13,15,17,21). In addition, new
brain. It has proved to be a powerful addi- region of the patient’s brain. The use of developments, such as spectral editing,
tion to the clinical assessment tools for signal ratios has the great advantage macromolecule suppression, tissue seg-
numerous pathologic conditions, includ- that it is very easy to implement be- mentation, and quantitative analysis of
ing epilepsy, multiple sclerosis, stroke, cause it does not require extra imaging spectra with dedicated software, can
cancer, and metabolic diseases (1). time and time-consuming postprocess- aid in AQ of brain metabolites. This re-
In nuclear MR, the total area under ing. Furthermore, a number of prob- view will address the implementation of
a metabolite resonance in a 1H MR lems—for example, partial volume ef- these new developments in AQ strate-
spectrum is directly proportional to the fects arising from different amounts of gies.
concentration of the metabolite. Cur- cerebrospinal fluid in the selected vol-
rently, metabolite concentrations are umes— can be largely avoided. In addi-
usually expressed as ratios (relative tion, ratios are, in some cases, more Advantages and Disadvantages of
quantification) rather than as absolute sensitive in terms of detecting changes Absolute Metabolite Concentrations
concentrations. Ratios can be useful for (eg, when one metabolite increases and In relative quantification, which yields
clinical diagnosis to characterize patho- another decreases) and can be more concentrations expressed as ratios, one
logic tissue. For example, relative quan- accurate than absolute concentrations, of the metabolite peaks measured is
tification has been successfully applied owing to specific characteristics of the used as the concentration standard and
in the diagnosis of cancer (2), leukemia analysis computer program applied (7). serves as the denominator of the peak
(3), epilepsy (4), dementia (5), and If a change is observed in the ratio of ratios. As a result, the total number of
multiple sclerosis (6). A locally obtained metabolite peaks, however, it remains quantifiable metabolites is decreased by
reference data set with normal ratios uncertain which metabolite concentration one. Furthermore, alterations in the
actually changes. This information can peak ratio do not necessarily reflect a
only be obtained from absolute concen- change in the concentration of the nu-
Essentials trations. Absolute quantification (AQ, merator. The alteration may be caused
䡲 Although metabolite ratios can be also referred to as absolute quantitation) by changes in the concentration of the
useful, absolute quantification implies that concentrations are expressed numerator, the denominator, or both or
(AQ) has an added value, since in biochemical units, such as millimoles may merely be due to changes in relax-
concentrations obtained through per kilogram wet weight. Furthermore, ation behavior.
AQ procedures benefit from un- when spectroscopic results are to be com- The assumption that the concentra-
ambiguous interpretation and pared in an interdisciplinary context (eg, tion of certain reference metabolites
may be less prone to error. with biochemically derived concentra- (eg, total creatine, choline) remains
䡲 The AQ procedure is divided into tions), ratios or arbitrary units might not constant may be incorrect under normal
two steps: (a) determination of be appropriate. conditions, as well as in many patho-
accurate peak areas for the rele- Since many factors need to be con- logic states. For example, it has been
vant metabolites and (b) conver- sidered to obtain reliable absolute con- shown in patients with temporal lobe
sion of peak areas into metabolite centrations with 1H MR spectroscopy, it epilepsy (22) that the temporal lobe ip-
concentrations by using a calibra- is hard for a newcomer to comprehend silateral to the seizure focus displays a
tion procedure. all aspects and potential pitfalls con- significant increase in total creatine and
䡲 The implementation of AQ has cerned with AQ and to decide which choline; a similar finding has also been
been greatly facilitated by the de- method to use. The latest reviews on reported in patients with frontal lobe
velopment of calibration strate- AQ were written several years ago (8– epilepsy (23). Furthermore, even the
gies and the availability of spectral 11), when AQ was more or less consid- temporal lobe contralateral to the sei-
fitting routines. ered to be a basic research tool. How-
䡲 AQ is available and can improve ever, several groups have recently pub-
the diagnostic utility of 1H MR lished clinical trials that incorporate Published online
spectroscopy. AQ. These include studies of patients 10.1148/radiol.2402050314
䡲 AQ requires more time and ex- with Alzheimer disease (12), epilepsy Radiology 2006; 240:318 –332
pertise than does relative quantifi- (13–15), multiple sclerosis (16,17), leu-
Abbreviations:
cation, and one can only benefit koencephalopathy (18), amyotrophic
AQ ⫽ absolute quantification
from AQ if all additional reference lateral sclerosis (19), and cancer (20). NAA ⫽ N-acetylaspartate
steps are executed properly; oth- Furthermore, the reviews published so RF ⫽ radiofrequency
erwise, unwanted additional er- far have mainly focused on single-voxel SNR ⫽ signal-to-noise ratio
rors may be introduced. spectroscopy, whereas spectra simulta- VOI ⫽ volume of interest
Radiology: Volume 240: Number 2—August 2006 319

zure focus exhibits total creatine and demonstrate metabolites. Alternatively, step, accurate peak areas for the rele-
choline concentrations that are in- multiple spectra can be obtained simul- vant metabolites are determined. In the
creased, albeit not significantly (22). In taneously from multiple adjoining spa- second step, careful calibration is used
addition, if patients have global meta- tial regions (chemical shift imaging, also to convert peak areas to metabolite con-
bolic defects, comparisons with con- referred to as MR spectroscopic imag- centrations to which the metabolite sig-
tralateral brain regions (which are as- ing) (30,31). The transmit coil should nals are referenced.
sumed to be metabolically normal) may generate RF pulses with sufficient
not be feasible (24,25). power to penetrate into all tissue re- Definitions of Concentration
Clear evidence has recently been gions of interest. Different quantification strategies lead
provided showing that, in addition to The requirements for signal recep- to different concentration standards.
causing possibly ambiguous interpretation are generally similar to those for Two definitions of concentration are
tion, relative quantification may intro- transmission. The penetration of the RF commonly used: (a) molarity, which is
duce larger errors than does AQ pulses of the transmit coil and the sig- the number of moles of metabolite per
(26,27). Two independent 1H MR spec- nal-to-noise ratio (SNR) from the re- liter of tissue water, and (b) molality,
troscopy studies with healthy volunteers ceive coil are strongly dependent on the which is the number of moles of metab-
in whom single-voxel spectroscopy (27) coil loading, which is determined by the olite per kilogram of tissue water. In
and chemical shift imaging (26) were electric conductivity of the coil and the principle, molal concentrations can be
used have shown that metabolite ratios volume of the object near the coil. Vari- converted into molar concentrations
exhibit higher coefficients of variation ations in the size and tissue composition (32) by using a conversion that requires
(up to 1.6-fold) than do AQ concentra- of the head positioned in the RF coil knowledge of the specific brain tissue
tions of individual metabolites. Further- affect the amount of RF energy that gets density.
more, authors of a chemical shift imag- into and the amount of signal detected
ing study in patients with temporal lobe from the volume of interest (VOI). This Comparison of in Vivo 1H MR
epilepsy (15) reported that metabolite is one of the reasons why the electric Spectroscopy to Other Quantification
ratios were less sensitive to abnormali- characteristics of the RF coil are opti- Methods
ties than were absolute values. It is, mized before measurement begins, to Most alternative quantification methods
therefore, advisable to obtain concen- achieve the most efficient performance. can only be performed in vitro, after
trations expressed in standard units brain autopsy. These methods include
(such as millimoles per kilogram wet Characteristics of MR Spectra high-pressure liquid chromatography
weight) by applying AQ. One should re- A water-suppressed brain 1H MR spec- and high-field-strength (⬎7-T) 1H MR
alize, however, that AQ requires more trum typically displays a number of sig- spectroscopy. Whereas in vivo 1H MR
time than does relative quantification, nals that correspond to several brain spectroscopy can only determine me-
and one can benefit from AQ only if all metabolites. These signals are charac- tabolites with a concentration on the
additional referencing steps are exe- terized by one or more peaks with a order of millimoles, both high-pressure
cuted properly; otherwise, unwanted certain resonance frequency, line width liquid chromatography and high-field-
additional errors may be introduced. (full width at half maximum of the strength 1H MR spectroscopy can dem-
peak’s height), line shape (eg, lorent- onstrate concentrations in the micro-
zian or Gaussian), phase, and area. The molar range. However, several metabo-
Theoretic Background peaks are separated owing to differ- lites, including N-acetylaspartate (NAA)
ences in resonance frequency, which and phosphocreatine, are generally de-
Characteristics of the Radiofrequency Coil are caused by the difference in the tected at lower concentrations by using
Radiofrequency (RF) coils are used to chemical environment of the different in vitro methods (up to 10% reduction
transmit the RF magnetic induction field nuclei. The molecular structure of a par- relative to that detected in vivo in
(B1) and to detect the resulting signal. In ticular metabolite is reflected by a typi- healthy subjects) (33,34) owing to the
the case of clinical 1H MR spectroscopy cal peak pattern. The area of a peak is rapid degradation of these metabolites
of the brain, the patient’s head is posi- directly proportional to the number of in brain tissue samples immediately af-
tioned within the head coil, which is nuclei that contribute to it and to the ter autopsy (35,36). The assessment of
used as a receive coil, while either the concentration of the metabolite to metabolites that are not subject to deg-
head or the body coil acts as the trans- which the nuclei belong. However, the radation yields similar concentrations in
mit coil. With a dedicated pulse se- peak areas are also influenced by other both in vivo and in vitro methods (37).
quence such as point-resolved spatially factors, including T1 and T2 relaxation Typical metabolite concentrations in pa-
localized spectroscopy, or PRESS (28), times. rietal lobe white matter obtained with in
or stimulated-echo acquisition mode, or vivo 1H MR spectroscopy are 9.6 mmol
STEAM (29), a spectrum can be ob- Quantification of 1H MR Spectra per kilogram (mmol/kg) wet weight ⫾
tained from a single well-defined spatial Generally, the quantification procedure 3.0 (standard deviation) for NAA, 7.0
volume (single-voxel spectroscopy) to is divided into two steps. In the first mmol/kg wet weight ⫾ 2.0 for total cre-

atine, 1.8 mmol/kg wet weight ⫾ 0.5 for Relative Quantification Method and choline. Although this method al-
choline, and 5.2 mmol/kg wet weight ⫾ One of the simplest approaches is the lows direct comparison with other bio-
3.3 for myo-inositol (38). internal endogenous marker method. chemical measurements, it is essentially
With this approach, one of the mea- a relative quantification method and
sured peaks, originating from an endog- shares all previously mentioned possible
Quantification Strategies enous metabolite, serves as a concen- merits and drawbacks.
In this section, the most widely used tration standard (Fig 1, A). Peak ratios
quantification strategies for in vivo 1H (possibly corrected for factors such as AQ Methods
MR spectroscopy are described. The relaxation) are converted into concen- External reference method.—A vial
relative merits and drawbacks of each trations by using a value from the litera- with a known reference solution and re-
approach are indicated in Table 1. The ture for the reference metabolite, laxation properties is positioned near or
schematic setup for the brain and cali- whose concentration is supposed to be inside the RF coil (Fig 1, B) (39). Imme-
bration measurement for each case is invariant. Commonly used reference diately after the acquisition of the in
shown in Figure 1. metabolites are NAA, total creatine, vivo spectrum, a reference spectrum
from the calibration sample is obtained
while the patient’s head is still inside the
Table 1 coil. The reference spectrum can also
be obtained simultaneously with the ac-
Relative Merits and Drawbacks of Quantification Strategies quisition of patient data (40). An option
Extra Imaging Extra Imaging to account for possible B1 inhomogene-
Time for Time after Preparation Ease of ity is to measure (41) or to simulate (42)
Strategy Examination Examination Time† Use Accuracy the B1 distribution of the RF coil used. It
is important to realize that the external
Internal endogenous marker ⫹ ⫹ ⫹ ⫹ ⫺
vial might introduce substantial distor-
External reference ⫺ ⫹ 0 ⫺ 0
tions of the constant magnetic induction
Replace-and-match method ⫹ ⫺ ⫺ ⫺ ⫹
field (B0) homogeneity, which will com-
Water signal reference ⫺ ⫹ ⫹ 0 0
plicate shimming (adjustment of the ho-
Principle of reciprocity 0 ⫹ ⫺ ⫺ ⫹
mogeneity of the local magnetic field)
Note.—⫹ ⫽ Merit, ⫺ ⫽ serious drawback of the strategy, 0 ⫽ neutral aspect. and water suppression.
†
Includes preparation of phantoms and validation of the strategy. Replace-and-match method.—The
basic principle of the replace-and-match
strategy is to replace the human subject
with a phantom that simulates (human)
Figure 1 tissue as closely as possible and to
match the coil load to the load obtained
Figure 1: Schematic illustrates
experimental setup of calibration previously in vivo (Fig 1, C) (43,44).
strategies used for quantification Then, a calibration measurement is per-
of cerebral metabolite concentra- formed, which is identical with respect
tions. Left: Setup for brain exami- to all imager settings (eg, pulse se-
nation. Right: Calibration mea- quence and size and position of the
surement. A, Internal endogenous VOI). The phantom usually contains a
marker, water signal reference solution that mimics the electric con-
method, and principle of reciproc- ductivity of human tissue. Fine adjust-
ity. B, External reference method. ment of the coil load can be made by
C, Replace-and-match method. placing the phantom further inside or
outside the coil or by inserting a small
bottle containing saline. It is important
that the load be accurately matched, be-
cause it is usually not possible to elimi-
nate the effect of a difference in load by
using a post hoc correction factor (44).
Unfortunately, the matching of the load
by maneuvering the phantom is not al-
ways straightforward and can be time
consuming. Furthermore, the B1 distri-
bution through a phantom is often con-

Table 2
siderably different from that in the hu- strategy (also referred to as the phan-
man head. Therefore, simple matching of tom-replacement strategy) that is based Reduction of Metabolite Peak Area
the conductivity and overall load might be on this notion involves the determina- as Function of Echo Time
insufficient, because the human head has tion of the local B1 at the VOI, which is
Echo Time
structures of varying resistance that alter accomplished by measuring the voltage (msec) NAA* Macromolecules†
electric current paths. amplitude required to obtain the maxi-
Water signal reference method.— mum signal response (Vmax) (Fig 1, A). 20 4.6 33.0
Several research groups have used tis- Absolute standard units can then be ob- 30 6.9 45.1
sue water as an internal standard tained by dividing the recorded in vivo 50 11.2 63.2
(32,45–50). The in vivo measurement is MR signals by Vmax and by performing 130 26.5 92.6
performed first. Then, from the same additional calibration measurements 260 46.0 99.4
voxel, the signal from unsuppressed tis- with a solution of known concentration Note.—Data are percentage reduction in metabolite
sue water is recorded, which serves as (57–61). The principle of reciprocity ap- peak area with respect to hypothetic echo time of 0
an endogenous concentration reference plies only to transmit-receive coils. For msec.
* T2 relaxation time of 420 msec (32).
(Fig 1, A). It is best to record the water- MR systems with a receive-only coil, an †
T2 relaxation time of 50 msec (65).
suppressed spectra under conditions alternative approach based on the same
that are identical to those for the metab- principle has been designed in which
olite spectra. This can be achieved by the transmit-receive capabilities of the
detuning or switching off the water-sup- body coil are used (62). saturation, even though this increases
pression RF pulses. The use of pure ce- Institutional units.—In this quantifi- the duration of the MR acquisition.
rebrospinal fluid (recorded from a voxel cation approach, one of the previously The use of a short echo time (eg,
that contains only cerebrospinal fluid) mentioned absolute reference methods ⬍20 msec) minimizes signal losses
as a water reference to obtain molar is used, but the final calibration to stan- caused by T2 relaxation. At 1.5 T, typi-
concentrations is inadvisable, since it is dard units is not performed. Therefore, cal T2 relaxation times for several me-
usually impossible to position a voxel of this method shares the robustness of tabolites are 422 msec ⫾ 48 for NAA,
sufficiently large size in an area that the applied AQ strategy but is only use- 356 msec ⫾ 35 for choline, 214 msec ⫾
contains only cerebrospinal fluid (eg, ful for diagnostic comparison within one 23 for total creatine, and 200 msec ⫾ 20
ventricles). institution. for myo-inositol (32,51,64). The reduc-
Alternatively, the water content can tion of the NAA signal will be approxi-
be derived from proton-density– Important Considerations for AQ mately 21% if an echo time of 100 msec
weighted images (51,52). The obtained Echo time and repetition time.—When is used, while the signal loss will only be
metabolite concentrations, in molal the repetition time of a pulse sequence approximately 5% if an echo time of 20
units, can be converted into molar con- is relatively short (generally shorter msec is used (the effect of varying echo
centrations by using the density of brain than five times the longitudinal relax- times is indicated in Table 2). In con-
tissue (32). Because the determination ation time, T1), the magnetization can- trast, macromolecules (compounds with
of brain density and brain water content not totally recover before the next exci- a high effective molecular weight) have
can be quite elaborate, one usually ap- tation, which leads to a reduction of the a very short T2 relaxation time (⬍50
plies a value from the literature. How- signal (ie, signal saturation). msec at 2.1 T [65]), so the use of even
ever, one has to be cautious since sev- At 1.5 T, typical T1 relaxation times the shortest echo time leads to a large
eral pathologic conditions are known to (⫾ standard deviation) for several me- reduction in signal. For instance, an
affect the water content. For instance, it tabolites are 1430 msec ⫾ 165 for NAA, echo time of 20 msec will lead to a re-
has been determined for conditions 1330 msec ⫾ 199 for choline, 1460 duction in the macromolecule signal of
such as multiple sclerosis (53,54), brain msec ⫾ 270 for total creatine, and 1140 approximately 30%. On the other hand,
tumors (55), and hydrocephalus (55) msec ⫾ 308 for myo-inositol (32,63,64). spectra acquired with a long echo time
that the brain water content can be in- Given these values, a repetition time of (⬎150 msec) benefit from a less compli-
creased up to 12%, 50%, and 120%, 2000 msec will lead to a decrease of the cated appearance (mainly resonances
respectively, over the water content in NAA signal of approximately 25%, from uncoupled spins remain visible,
healthy subjects. whereas a repetition time of 7000 msec such as singlets from NAA, total creat-
Principle of reciprocity.—From the will cause a reduction of only 0.7%. Be- ine, and choline), improved water sup-
principle of reciprocity (55,56), it can cause the T1 values for most metabo- pression, and a flatter baseline (due to
be deduced that (if the coil is a com- lites are not the same, the acquired sig- signal reduction of components with
bined transmit-receive coil) the external nal intensity of each resonance should short T2, such as water and macromol-
voltage needed to produce a certain B1 be corrected separately for partial satu- ecules).
at a given location is inversely related to ration. Therefore, the use of a long rep- In all these cases, signal intensities
the voltage induced in the same RF coil etition time is advisable since it reduces of each resonance have to be properly
by a predefined B1. The calibration systematic errors caused by T1 signal corrected for T2 relaxation. However,

accurate determination of T1 and T2 is ute to the metabolite signal measured. It tization transfer effects can generally be
usually too time consuming to be per- is hard to determine the “true” concentra- avoided.
formed for every patient (66). Unfortu- tion level of a metabolite in a specific ho-
nately, one sometimes cannot resort to mogeneous tissue. For example, metabo-
using average values of a patient group, lite concentrations that are uncorrected Data Analysis
since relaxation times may be influ- for the contribution of cerebrospinal fluid In this section, the most important
enced by pathologic conditions and by are generally underestimated, since the methods of data analysis will be de-
the severity of a specific condition. For concentration of 1H MR spectroscopically scribed. The merits and drawbacks of
example, for diseases such as stroke detectable metabolites in cerebrospinal each analysis method are shown in Ta-
(67), amyotrophic lateral sclerosis (68), fluid is very low (70). Therefore, several ble 3. The actual quantification can be
low-grade glioma, and high-grade gli- tissue segmentation approaches have performed in either the time (76) or the
oma (69), the T2 relaxation times of been proposed, all of which rely on differ- frequency (77) domain. In the time do-
NAA can be reduced up to 42%, 22%, ences in relaxation properties as deter- main, the MR signal is represented as a
38%, and 43%, respectively. mined with a separate MR imaging mea- function of recording time, whereas in
Receiver gain instability.—In any surement. These methods include the use the frequency domain the signal is rep-
quantification strategy that requires an of calculated T1- or T2-weighted images resented as a function of resonance fre-
additional calibration measurement of a (17) or spectra in which the T2 decay of quency. The time-dependent signal can
phantom, this measurement should be water is measured as a function of echo be converted into its equivalent fre-
recorded with exactly the same ampli- time (50,71). However, since pathologic quency representation by applying a
fier gain settings as were used for the in conditions may affect relaxation times, Fourier transformation. In theory,
vivo measurement, to prevent system- one should always carefully interpret re- there are no differences between the
atic errors. Therefore, a calibration ex- sults from any segmentation procedure. two domains (78), but the data are al-
periment is preferably performed im- MR visibility.—Not all metabolite ways presented in the frequency do-
mediately after the in vivo experiment. molecules contribute equally to the MR main since this enables direct (visual)
However, if time restrictions prevent signal from a certain VOI. For example, interpretation.
this measurement, one has to monitor creatine has an invisible metabolite pool
the receiver stability on a regular basis, (2.5%) that is bound to macromolecular Integration
since it is not easily corrected for after- structures and, therefore, has low mo- The traditional procedure to determine
wards. An assessment of receiver gain bility; this results in very short T2 relax- the area of a certain peak in the fre-
stability can be performed by measuring ation times and thus broad resonances, quency domain is integration. The oper-
the background noise level in a region of which can be unobservable on conven- ator selects a frequency range, which
the spectrum “downfield” from the wa- tional MR spectra (72). A larger under- preferably contains only one peak, and
ter resonance, where no signals are ex- estimation (up to 10% for creatine [73] then performs numeric integration. Be-
pected (61). The background noise level and up to 30% for lactate [74]) of the cause only the total area under a reso-
should exhibit minimal variations if the true concentration can be caused by nance corresponds to the real peak in-
spectrometer has good long-term stabil- magnetization transfer effects if a wa- tensity and the contribution beyond the
ity (56). ter-suppression technique such as pre- lower and upper integration boundaries
Compartmentation.—Because in vivo saturation is used. However, most me- is neglected, the peak area will be un-
MR is performed on tissue at a macro- tabolites are not susceptible to magneti- derestimated (possibly by up to 40%
scopic level, various brain compartments zation transfer effects and show a signal [79]). Therefore, integration is an ade-
(gray matter, white matter, blood, cere- change only slightly above the limits of quate method only if the resonances are
brospinal fluid, or lesions) with different experimental error (75). Furthermore, well separated without any baseline
metabolite concentrations might contrib- in most measurement methods magne- fluctuations. Unfortunately, this is rarely
the case, since most in vivo spectra suf-
fer markedly from spectral overlap and
Table 3 baseline fluctuations. Therefore, the
Relative Merits and Drawbacks of Data Analysis Procedures area can hardly be attributed to a single
resonance, and, in addition, the base-
Preparation Sensitivity to Baseline Ease of
line will lead to an unknown contribu-
Procedure Time Imperfections Use Accuracy
tion.
Integration ⫹ ⫺ ⫹ ⫺
Peak fitting ⫹ ⫺ ⫹ ⫺ Peak Fitting
Peak fitting with prior knowledge 0 0 0 0 In this approach, all important peaks
Peak fitting with metabolite basis set ⫺ ⫹ ⫺ ⫹ are initially selected and coarse estima-
tions of the resonance frequency, line
Note.—⫹ ⫽ Merit, ⫺ ⫽ serious drawback, 0 ⫽ neutral aspect.
width, and peak intensity are per-

formed, either by the operator or by an sequence. One has to take into account .uab.es/mrui/) (90), which includes the
algorithm. Subsequently, a fit is per- the type of imager, B0, pulse sequence, quantum mechanical simulation algo-
formed by using a least-squares optimi- echo time, and repetition time, as well rithm NMR-SCOPE (Laboratoire de
zation algorithm, which iteratively fits as the pH, ion composition, and temper- RMN, Universite Lyon I-CPE, Villeur-
all peaks to a line-shape model function, ature of the solution in which the indi- banne, France) (88); and the metabolite
so that the fitted spectrum resembles vidual metabolites are dissolved. In this basis set fitting routine QUEST (Labora-
the experimental spectrum as closely as way, the prior knowledge of each me- toire de RMN, Universite Lyon I-CPE)
possible (80). In general, this method tabolite—including chemical shifts, sig- (85) and the algorithm TDFDFit (Depart-
proves to be fairly robust with respect nal intensity (influenced by relaxation ment of MR Spectroscopy and Methodol-
to spectral overlap. However, if the ac- effects), amplitude ratios, splitting pat- ogy, University and Inselspital, Berne,
tual line shapes deviate substantially terns, and J evolution—matches the in Switzerland) (91). A detailed description
from Gaussian or lorentzian model func- vivo conditions. The in vivo MR spectra (92) and a critical assessment (7) of both
tions, the algorithm will not be able to fit are then analyzed as a linear combina- AMARES and LCModel can be found
the peaks accurately. To prevent this tion of the separately recorded in vitro elsewhere. Examples of LCModel output
problem, other line shapes have occa- spectra of the individual metabolites. and TDFDfit output are given in Figures 2
sionally been used, of which the Voigt There are two commonly used ap- and 3, respectively.
profile is the most common (81). How- proaches for obtaining a basis set: sim- One should note that the T1 and/or
ever, the use of a Voigt profile intro- ulation and in vitro measurement. In the T2 relaxation times are not always the
duces more degrees of freedom in the simulation approach (85,86), the re- same in the in vitro and the in vivo situ-
fitting procedure, which can lead to am- sponse is numerically simulated on the ations, and different resonances in the
biguous results. basis of molecular and quantum me- same metabolite might have different
chanical characteristics of each metabo- relaxation times. For example, the
Prior Knowledge lite (87,88). The in vitro approach (89) methylene protons of creatine, 2CH2,
This method allows the incorporation of requires that for each metabolite, a which resonate at around 3.90 ppm,
prior knowledge about the metabolites spectrum is acquired with exactly the display shorter T1 and T2 relaxation
that contribute to the 1H MR spectro- same conditions (eg, pulse sequence times (31% for T1 and 28% for T2,
scopic signal (82). All known signal pa- and timing parameters) as those used measured at 3 T) than do the methyl
rameters, such as relative frequencies, during the in vivo measurements. The protons of creatine, N(CH3), which res-
amplitude ratios, scalar coupling, and advantage of the simulation approach is onate at around 3.03 ppm (93). There-
phases of resonances that are charac- that, as long as the exact molecular fore, in pathologic conditions that are
teristics of a certain metabolite, can be structure is known, each metabolite can known to affect relaxation times, in
implemented as constraints in the fitting be included, whereas the in vitro ap- vitro prior knowledge cannot always be
routine. Prior knowledge is the only way proach requires carefully prepared me- applied to in vivo 1H MR spectra, which
of enhancing, by reducing the degrees of tabolite phantoms. The advantage of the may lead to systematic errors (see pre-
freedom, the accuracy of fitted model in vitro approach is that, as long as the vious discussion on echo time and repe-
parameters for a given data set. The phantoms are adequately prepared, the tition time in Important Considerations
calculation time is also reduced. An ex- response of the metabolites in the in for AQ). In that case, a separate relax-
ample of a method that enables incorpo- vitro measurement will be identical to ation measurement would be favorable.
ration of prior knowledge is the AM- the response of the metabolites in the in
ARES method (Department of Electrical vivo 1H MR spectroscopy examination. Important Considerations for Data
Engineering, Katholieke Univesiteit Leu- The high information content of 1H Analysis
ven, Leuven, Belgium) (83). MR spectra leads to an advantage regard- Quantification accuracy.—It is important
Advanced prior knowledge obtained ing the fitting accuracy, because overlap- to study and report the error estimates of
through metabolite basis set.—A de- ping resonances at one chemical shift po- the quantification method. Most of the
cade ago, algorithms were proposed sition can be directly related to other non- fitting routines present the so-called Cra-
(82,84) that implemented a strategy overlapping resonances from the same mer-Rao minimum variance bounds
where the maximum of prior knowledge metabolite. Currently used computer (CRMVBs), which reflect the theoretic
is used. Those methods were based on software includes the metabolite basis set standard of precision for the model pa-
the assumption that there are a limited fitting program LCModel (Stephen Prov- rameter estimates obtained from the data
number of 1H MR spectroscopically de- ender, PhD, http://s-provender.com (94). The parameter estimation must not
tectable metabolites present in the hu- /pages/lcmodel.shtml) (84), possibly in- contain systematic errors (eg, incorrect
man brain that had already been identi- corporating the molecular simulation prior knowledge), which may lead to un-
fied and analyzed in earlier studies. The library GAMMA (Department of Radiol- derestimation errors. It is important to
approach aimed to individually deter- ogy, University of California, San Fran- realize that the CRMVBs provide a mea-
mine the exact response of all metabo- cisco) (87); the quantification package sure of quality of the spectral fit and do
lites possibly present to a specific pulse jMRUI(TheMRUIProject,http://sermn02 not necessarily reflect the quality of the

original data. Furthermore, SNR degra- overlap completely with sharp metabo- Alternatively, a pure metabolite
dation and increases in line width, which lite resonances and, therefore, cannot spectrum can be obtained by subtract-
may lead to systematic errors, are not even be accounted for with conventional ing a macromolecules spectrum (simi-
1
necessarily reflected in CRMVB estimates H MR spectroscopy (65,96). Several larly obtained by exploiting the relax-
(95). methods can be used to separate the ation differences) from the acquired in
macromolecular baseline from the vivo spectrum (98). Unfortunately, in
Macromolecules wanted metabolite signal. vivo determination of the exact relax-
Macromolecules are compounds with a The best way to eliminate macromo- ation times for both macromolecules
relatively high molecular weight and in- lecular contamination is to use acquisi- and metabolites is complicated and time
clude proteins and polypeptides. Owing tion schemes that exploit the different consuming. Furthermore, neither me-
to their lower mobility, macromolecules relaxation properties of macromole- tabolites nor macromolecules necessar-
generally have a short T2 and are thus cules and small metabolites. Removal ily display a narrow distribution of re-
characterized by broad spectral lines on based on T1 relaxation can be achieved laxation times, which means that re-
1
H MR spectra. Macromolecules are the by so-called inversion-recovery (65) or moval based on relaxation times will not
main contributors to the fluctuating saturation-recovery (97) sequences (Fig always yield good results. During post-
baseline that generally hinders accurate 4), whereas removal based on T2 relax- processing, the macromolecular signal
quantification of small metabolites. ation can be obtained by increasing the can be estimated by using a spline or
Some macromolecular resonances even echo time (32). polynomial function, which can be sub-
tracted from the original spectrum to
improve the baseline (84). However,
Figure 2 since this approach relies on an estima-
tion, it is not flawless.
Recently, it has become popular to
include the macromolecules baseline in
the fitting routine (20,89,99). With the
LCModel approach, it is possible to ex-
tend the metabolite basis set with a
macromolecules spectrum. Since the
macromolecular contribution to in vivo
spectra cannot be simulated with simple
model solutions, one has to determine
the macromolecules baseline experi-
mentally. Both inversion recovery (89)
and saturation recovery (100) have
been used to obtain macromolecules
baseline spectra, which were averaged
over several subjects and then parame-
terized to be included in the basis set.
The incorporation of macromolecules
into the basis set generally improves
quantification accuracy and precision
(101).
Macromolecules themselves have
been the subject of recent research
(65,102). It has been reported that
several conditions, such as stroke
(103), brain tumors (101), and multi-
ple sclerosis (99), show an altered
Figure 2: 1H MR spectrum analyzed with LCModel (version 6.1-4) output of point-resolved spatially localized macromolecular profile. For example,
spectroscopy in a healthy adult subject. Spectra were recorded at 1.5 T (Intera; Philips Medical Systems, Best, the stroke (103) and multiple sclerosis
Netherlands) from the occipital lobe (repetition time msec/echo time msec, 2000/23; 128 signals acquired; voxel (99), respectively, can cause the signal
size, 8 cm3). In vivo spectrum (thin upper spectrum) was estimated with LCModel output (thick upper spectrum); the occurring from the macromolecules
difference between spectra is plotted at the bottom. Above the difference spectrum is the baseline spline estimate, resonance at 1.3 ppm to increase by
determined with LCModel. Inserted table at right displays estimated metabolite concentrations and Cramer-Rao
86% and 60%. Therefore, one should
minimum variance bounds. Cho ⫽ choline, Conc. ⫽ concentration, Cr ⫽ creatine, FWHM ⫽ full width at half
always carefully consider the incorpo-
maximum, Ins ⫽ myo-inositol, SD ⫽ standard deviation, tCr ⫽ total creatine.
ration of macromolecules spectra in

Figure 3
the basis set when such a condition is
of concern.
Motion
Physiologic motion can have a large ef-
fect on 1H MR spectroscopic quantifica-
tion (104). For example, repeated small
body motions or pulsatile cerebral mo-
tion (eg, due to cardiac activity), can
substantially affect the characteristics of
the MR signal, even with motion-com-
pensated 1H MR spectroscopy se-
quences. These effects may include an
increase in line width, reduced peak in-
tensities, a diminished quality of water
suppression, or a doubling of all peaks.
Moreover, if quantification is based on
the summed signal of reference spectra
of the unsuppressed water peak, mo-
tion-induced phase effects can cause a
substantial overestimation of metabo-
lite concentrations, a problem that can
be circumvented by storing and phasing
all spectra individually (104). For chem-
ical shift imaging studies that include
subcutaneous lipid signals, which have
an enhanced sensitivity to subject mo-
tion, an in-plane motion correction can
be applied (105). The reduction of mo-
tion effects in 1H MR spectroscopy has
been achieved in several studies (eg, by
using cardiac triggering [104] or post-
processing [106]).
VOI Shape and Location

In the process of spectral quantification,
one should always keep in mind that the
true spatial voxel profile might deviate
from a perfect rectangular profile. The
voxel dimensions are, in principle, iden-
Figure 3: Fit results for point-resolved spatially localized 1H MR spectrum (3000/20; 128 signals ac-
tical for all resonances; however, the
quired; voxel size, 16 cm3) obtained at 1.5 T (Signa; GE Healthcare, Milwaukee, Wis) from white matter in
voxel position is dependent on the
centrum semiovale of an 18-year-old control subject. Parameterized fitting with metabolite basis set fitting
chemical shift of individual resonances.
algorithm TDFDfit was used. At top are experimental spectrum, fitted spectrum, and residuals. Below are
When a section-selective gradient is ap-
traces for the individual components that add up to the best fit (see reference 100 for definition of abbrevia-
plied to a volume containing metabolites tions). Some metabolites were split into two spectra, providing the freedom of differential T2 values for differ-
with different chemical shifts, there will ent protons in the same molecule. Baseline spectrum was obtained from a saturation recovery experiment.
be a displacement of the sensitive vol- (Reprinted, with permission, from reference 100.)
ume for each resonance of the metabo-
lite. The displacement is regulated by
the bandwidth of the RF pulse for voxel 1.22-mm displacement of the 2 voxels, creasing the strength of section-selec-
selection (38). For example, the methyl which results in an 82.8% overlap of the tive gradients. Obviously, safety mar-
protons of NAA and the methylene pro- 2 voxels. gins should not be exceeded. It should
tons of total creatine are separated by Chemical shift artifacts can be re- be noted that chemical shift imaging
1.90 ppm, or 122 Hz, at 1.5 T. Use of an duced by increasing the bandwidth of does not suffer from the chemical shift
RF bandwidth of 2000 Hz and a voxel the section-selective RF pulses and, to artifact for the spatial phase-encoding
size of 2 ⫻ 2 ⫻ 2 cm results in a keep the same voxel dimensions, by in- gradients, which are applied in the ab-

sence of RF pulses. However, if the duces time-varying eddy currents in the a high-pass filter (110) or an algorithm
chemical shift imaging study involves magnetic cryostat. As a result, the mag- such as the Hankel-Lanczos singular-
preselection of a VOI (eg, to exclude netic field is transiently distorted. Sev- values decomposition filter (111) prior
skull lipids) then the position of that eral methods have been developed to to data analysis (Fig 5).
VOI is again subject to the chemical correct irregular line shapes, including
shift artifact, while the chemical shift the QUALITY deconvolution (107) and
imaging voxels within the VOI are not eddy current correction procedure Sequence-Specific Issues
shifted with respect to each other. (108). These correction methods use a
Chemical shift imaging data are also in- single reference peak that was affected Spectral Editing
fluenced by the point-spread function, by the same distortions. The unsup- Lately, several clinical studies have been
which will be treated in the section enti- pressed water signal, acquired by using performed using the spectral editing ap-
tled Sequence-Specific Issues. the same spoiler gradients as the me- proach (112,113). Spectral editing en-
tabolite spectrum, is usually used for ables detection of metabolites that are
Line Shape and Eddy Currents that purpose. hard to detect with conventional 1H MR
Very often, the line shape of signals ob- spectroscopic techniques because these
tained from metabolites deviates sub- Water Suppression metabolites are present in lower con-
stantially from the ideal lorentzian line As indicated earlier, water-suppression centrations and their resonance peaks
shape. If left uncorrected, these line pulses might saturate parts of the me- overlap with those of other more abun-
shape deviations severely complicate tabolite spectrum and can thus influence dant metabolites (114). By using a spe-
peak fitting. Generally, line shape devia- the measured concentration of several cifically designed acquisition scheme
tions are caused by variations in B0, metabolites (a reduction of up to 21% that allows selective recording of signals
such as magnetic field inhomogeneities has been reported [109]). Numeric cal- only from desired metabolite(s), the in-
and eddy currents. Rapid switching of culations can be employed for accurate formation content of the acquired signal
magnetic field gradients (which occurs corrections for these effects (109). In is reduced. Preferably, only peaks of the
in every localization pulse sequence) in- addition, the residual water signal that desired metabolite(s) remain in the
is still present in water-suppressed spectrum, while the other metabolites
Figure 4 spectra can substantially degrade the are eliminated. Among the metabolites
performance of metabolite fitting rou- that are the target of the spectral editing
tines. Therefore, it is advisable to elimi- approach are ␥-aminobutyric acid, glu-
nate the unwanted water signal by using tamine, lactate, and glutathione.
It is important that the pulse se-
quence be carefully optimized and that
Figure 5
the specificity of the editing procedure
be critically assessed. If unwanted sig-
nals remain in the final spectrum, sim-
ple peak fitting will not suffice, although
one could resort to the advanced prior
knowledge approach (115).
Chemical Shift Imaging

Quantification of chemical shift imaging
data generally requires extra consider-
Figure 5: Water signal removal by means of ations, because chemical shift imaging
Hankel-Lanczos singular-values decomposition data can be different from single-voxel
filter. In vivo chemical shift imaging 1H MR spec- data in some respects. For example,
Figure 4: Point-resolved spatially localized 1H troscopy in the brain of a healthy adult. A, Region chemical shift imaging data usually have
MR spectra obtained at 1.5 T (Signa, GE Health- indicated by horizontal bar contains the water a lower SNR, since these imaging data
care) in a healthy adult. Spectra (6000/20; 128 peak. The peaks of interest, choline (Cho), total are subject to field inhomogeneities
signals acquired; voxel size, 12 cm3) were re- creatine (tCr), and NAA, are disturbed by right tail (due to the large VOI). In addition,
corded from the centrum semiovale. A, Metabo- of the water peak. B, Spectrum after subtraction of chemical shift imaging data are also sub-
lites-of-interest (MOI) spectrum. B, Macromole- water signal components, as retrieved and quanti- ject to artifacts such as imperfect water-
cules-only (MM) spectrum. C, Sum spectra calcu- fied with the Hankel-Lanczos singular-values suppression and lipid-contamination ar-
lated from series of saturation-recovery spectra. decomposition filter in region of the horizontal bar tifacts. On the other hand, the spatial
Cho ⫽ choline, Ins ⫽ myo-inositol, tCr ⫽ total in A. Components outside horizontal bar region
information of chemical shift imaging of-
creatine. (Reprinted, with permission, from refer- are not affected by the procedure. (Reprinted, with
fers several opportunities to improve
ence 97.) permission, from reference 111.)
postprocessing and analysis. Knowl-

edge of the spatial dependence of pa- outer volume suppression, are used to ity values for the AQ of NAA, total crea-
rameters may yield extra information prevent lipid signals from contaminating tine, choline, and myo-inositol have
with regard to prior knowledge or con- brain spectra. been published for single-voxel spec-
straints. For instance, the notion that Other methods reduce lipid contam- troscopy and range from 7% to 16%
voxel-to-voxel variations in metabolite ination during postacquisition process- (27,100); for chemical shift imaging, re-
concentrations can be expected to ing (122). In an AQ strategy, coregis- producibility values range from 5% to
change smoothly can be used to set con- tered MR images are generally used for 21% (123,124). Therefore, to detect an
straints on the limits of these variations tissue segmentation (T1- or T2-weighted abnormality, the deviation from normal
(116). MR imaging [17]) or for water referenc- values should be larger than the repro-
Not all AQ strategies are necessarily ing (proton-density–weighted MR imag- ducibility of that particular measure-
compatible with chemical shift imaging ing [40,52]). It is important to note that ment.
data. For example, it is often too time apodization filters, used to improve the
consuming to obtain fully relaxed water point-spread function of the metabolite SNR Considerations
reference spectra with the same resolu- spectra, should also be applied to the The SNR can be used as a measure in
tion (117). A commonly used referenc- MR imaging data that are used for the the rejection of spectra (eg, the SNR
ing scheme for chemical shift imaging is segmentation procedure. should generally be at least 4). The SNR
the time-efficient reciprocity principle Fully automated spectral analysis.— is usually defined in the frequency do-
(21,61). An absolute reference can also Analysis of spectra from large chemical main as the ratio of the highest metabo-
be obtained by means of proton-den- shift imaging data sets is time consum- lite peak intensity to the standard devi-
sity–weighted MR imaging (40). ing, and because usually only spectra ation of the noise amplitude in a metab-
Point-spread function.—Quantifica- from a few selected voxels are analyzed, olite-free part of the spectrum (118).
tion of chemical shift imaging data is the complete data set is often underuti- The SNR can be improved by increasing
complicated by the point-spread func- lized. Therefore, automated methods the size of the VOI and the number of
tion, which describes the spread of sig- have been developed (87,116,117) that signal averages acquired. However, an
nal from one voxel to surrounding vox- enable analysis of large numbers of increase in the size of the VOI generally
els. The point-spread function origi- spectra and that are relatively insensi- degrades the line shape, increases the
nates from Fourier transformation of a tive to the low SNR and spectral distor- line width, and may decrease the sensi-
signal sampled in the time domain at a tions commonly associated with in vivo tivity to detect abnormalities, whereas
limited number of discrete points. Al- chemical shift imaging. Furthermore, an increase in the number of signals
though the point-spread function influ- the introduction of a standardized pro- acquired adds to the examination time.
ences all Fourier-transformed data, in cessing and analysis protocol makes
chemical shift imaging the effect may comparisons between different studies Line Width
become prominent since chemical shift possible. The line width is commonly defined as
imaging data are generally acquired the full width of the peak at half its
with a relatively low spatial resolution, maximum height, or full width at half
corresponding to a small number of Quality Assessment maximum, in the frequency domain
phase-encoding increments. Generally speaking, spectra with a large (118). A small line width generally im-
The point-spread function, and line width, low SNR, or obvious artifacts plies a high spectral resolution, which
therefore the spatial resolution, can be (ie, signal contributions from outside will improve the quality of the fitting
improved by applying apodization func- the VOI, phase distortions, and techni- routines. Better shimming, the use of a
tions in the spatial frequency or k-space cal failures) should be discarded. In ad- smaller VOI, and the choice of a VOI at
domain (118). One approach is to apply dition, when studying certain pathologic a sufficient distance from tissue inter-
different k-space sampling schemes to conditions, it is important to establish faces can improve the resolution. It has
improve the point-spread function and the limits of metabolite concentrations been recommended that the full width
the SNR (119,120). Another approach that represent abnormality. To obtain at half maximum value should always be
is k-space weighting during signal acqui- reliable absolute concentrations for the treated as a covariate in the statistical
sition, which also yields a better SNR assessment of pathologic changes, it is analysis, to help correct for single-sub-
(121). In chemical shift imaging of the necessary to take both the data acquisi- ject intersession variations (27).
brain, the point-spread function effect tion methods and the data processing
will typically lead to contamination of 1H methods into account. Overall repro- Criteria for Rejection of Data
MR spectra of voxels within the brain by ducibility depends on the variability at In a recent insightful review, Kreis
intense extracranial lipid signals. k-Space immediate repetition of an acquisition, (125) proposed the following accep-
weighting or application of apodization intraindividual variability at reexamina- tance criteria for spectral data and their
functions to improve the point-spread tion of the same subject at a subsequent fitting results: (a) The full width at half
function is usually insufficient in this acquisition, and interindividual variabil- maximum of the metabolites should be
case; therefore, other methods, such as ity. The achievable overall reproducibil- less than 0.1 ppm; (b) the Cramer-Rao

minimum variance bound should be matter and cerebral metabolite changes in Bartlett PA, Barker GJ, Duncan JS. A
smaller than 50%; (c) the fitting residual children undergoing treatment for acute short-echo-time proton magnetic reso-
lymphoblastic leukemia: longitudinal study nance spectroscopic imaging study of tem-
should not contain unexplained fea-
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Magnética II
Tema 1. Introducción
Escuela de Medicina
Contenido
La resonancia magnética funcional es una de las técnicas más usadas en la actualidad en el campo
de las neurociencias. Constituye un método para responder preguntas con respecto a topografía
cerebral funcional, evaluar hipótesis sobre funciones, conexiones cerebrales y esclarecer los
mecanismos neuronales subyacentes. También se utiliza para entender diversas patologías
cerebrales. En esta sección, estudiaremos el método que utiliza la fMRI para localizar y cuantificar
la activación cerebral.
El método que permite localizar y cuantificar la activación cerebral es conocido como “Blood
Oxygenation Level Dependent” (BOLD). Este método es posible por dos cosas. Primero, BOLD hace
uso del cambio que provoca la presencia o ausencia de oxígeno en las propiedades magnéticas de
la hemoglobina. Cuando esta molécula está completamente saturada con oxígeno
(oxihemoglobina), se comporta como una sustancia diamagnética y, por lo tanto, tiene un T2* largo;
en cambio, cuando está desoxigenada (desoxihemoglobina), se vuelve una sustancia paramagnética
y su T2* se acorta. Es decir, en una imagen de contraste T2*, aquellas áreas cerebrales que tienen
una concentración alta de oxihemoglobina se ven más brillantes que las zonas con baja
concentración de la misma. Segundo, el cerebro presenta un reflejo neurovascular, que hace que
aumente el flujo cerebral a las zonas que están activas. Esto hace aumentar la cantidad de sangre
en esa región, y por ende la cantidad de oxihemoglobina en relación a la desoxihemoglobina
también. Así, el contraste BOLD permite inferir activación neuronal al medir esta hiperemia asociada
a la activación neuronal (Figura 1 y Figura 2).

Figura 1. Propiedades magnéticas de la oxihemoglobina y de la deoxihemoglobina (Imagen realizada con base en
diapositiva del profesor Sebastian Kozerke. Curso de resonancia magnética, ETH Zúrich 2011).
Figura 2. Generación del contraste T2* en fMRI. TE significa tiempo de eco. La diferencia de señal entre el estado
estimulado (activación) y el estado basal es muy pequeña (Imagen realizada con base en diapositiva del profesor
Sebastian Kozerke. Curso de resonancia magnética, ETH Zúrich 2011).
En el próximo tema, se explicará con más detalle este principio.

Magnética II
Tema 2. La señal de BOLD
Escuela de Medicina
Contenido
En este tema, se describe cada una de las etapas de la señal BOLD, es decir, de la respuesta
hemodinámica cerebral a un estímulo determinado.
Los primeros estudios de fMRI mostraron que la respuesta de la señal BOLD cambia cuando una
región cerebral se activa (Figura 3). Sin embargo, también quedó claro que los cambios en la señal
eran de magnitudes pequeñas, menores al 3%, además de ser un proceso dinámico, donde resaltaba
un claro desfase en el cambio de la señal con el estímulo. Para ser capaces de recuperar de forma
más eficiente estos pequeños cambios en tiempos relativamente cortos, este proceso se empezó a
modelar por medio de funciones matemáticas que proveen distintos parámetros relativos al
acoplamiento neurovascular.
Figura 3. Intensidad de la señal BOLD en regiones occipitales (visuales) durante estimulación visual (on) o no (off).
Nótese el claro desfase en los cambios de la señal con los cambios en los estímulos. Original en Kwon PNAS 1992, que
fue el primer estudio publicado mostrando la factibilidad de usar la señal BOLD en hombres para medir activación
cerebral.
Uno de los modelos más conocidos es el llamado balloon model (Buxton, Neuroimage 2012). Por un
lado, incorpora el desfase de la respuesta neuro-vascular, con un retraso de aproximadamente 5
segundos en la señal en relación a la actividad neuronal. El modelo también incluye dos procesos:
el consumo de oxígeno y disminución de hemoglobina oxigenada, y el efecto elástico de la
vasculatura al aumentar el volumen sanguíneo. La primera reacción teórica ante la aplicación de un
estímulo en una determinada región cerebral, es un incremento temporal en la concentración de la

desoxihemoglobina producto del consumo de oxígeno antes que el reflejo neurovascular promueva
la llegada de más sangre oxigenada. Este es el primer valle de la función, que a pesar de su sustento
teórico, no es fácil demostrar en las señales BOLD adquiridas por los resonadores actuales (y muchos
modelos de la respuesta hemodinámica posteriores simplemente no consideran). Después viene un
aumento de oxihemoglobina producto de la hiperemia reactiva, similar al llenado de un globo
producto del efecto elástico de la vasculatura, que genera un máximo de la señal. Finalmente,
después de la interrupción del estímulo, la señal retorna a la línea de base y eventualmente decae
aún más. Este efecto es conocido como “undershoot” y se produce porque el volumen sanguíneo
regional se normaliza más lentamente que los cambios en el flujo sanguíneo, conduciendo así a una
concentración elevada de desoxihemoglobina. En la Figura 4, se esquematiza la evolución de la
señal BOLD, conocida como la función de la respuesta hemodinámica (Haemodynamic Response
Function, HRF).
Figura 4. Función de la respuesta hemodinámica ante un estímulo de corta duración (Imagen tomada de Amaro et al,
2006, página 3, y modificada).
Por medio de la medición de esta señal, se puede detectar, indirectamente, el aumento en la

actividad neuronal en el momento en que un sujeto lleva a cabo una determinada tarea, en
comparación con otro momento en que no se realiza tarea alguna.

Magnética II
Tema 3. Diseño del paradigma de estimulación
Escuela de Medicina
Contenido
En este apartado, se describen los principales tipos de paradigmas de estimulación que se usan en
fMRI: por bloques, relacionado a eventos, una combinación de estos dos y el estado de reposo.
El concepto básico de la fMRI es ubicar al sujeto dentro de un resonador magnético y ponerlo a
realizar una serie de tareas cognitivas o motoras, mientras se adquieren imágenes de fMRI o
también llamadas imágenes BOLD. A esta serie de tareas se les denomina paradigma de
estimulación.
Para diseñar el paradigma de estimulación, lo primero es definir la pregunta cientifica que se busca
responder, para luego formular la hipótesis del experimento.
Existen dos tipos principales de paradigmas de estimulación: por bloques y relacionado a eventos.
Los paradigmas por bloques constituyen los paradigmas de estimulación más antiguos, usados en
estudios de PET, y se basan en presentar una secuencia de estímulos (época) que corresponden a
una condición específica, para contrastarlo con una condición de reposo sin el estímulo. Aunque se
han criticado estos paradigmas por sus desventajas neuropsicológicas y la cantidad de supuestos
que se hacen, presentan numerosas ventajas, tales como: sus resultados han sido robustos, tienen
alto poder estadístico y los cambios de la señal BOLD con respecto a la línea base son significativos.
Un ejemplo de este paradigma es el experimento usado por Kwon en el primer estudio de fMRI en
hombre en 1992 (ver figura 3). En él, se expuso a sujetos a períodos de varios segundos de un
estímulo visual que consistía en un tablero de ajedrez que alternaba con su imagen en negativo, o
bien periodos sin estimulación visual (oscuridad).
Algunas veces la tarea estudiada es más compleja que un estímulo visual y requiere de controles
más sofisticados. Por ejemplo, un estudio clásico para estudiar la memoria de trabajo (memoria de
muy corto plazo que podemos usar para recordar un número de teléfono), consiste en exponer al
sujeto a un bloque en que se presentan una serie de números en pantalla con la instrucción de
apretar el botón cuando aparezcan dos repetidos (por ejemplo, 2-1-1). De esta forma, el sujeto debe
mantener en su memoria el último número presentado y compararlo con el actual. Se puede hacer
más difícil, y solicitar que responda cuando son dos repetidos con uno diferente entre medio (por
ejemplo, 2-1-2). Aunque todos podemos reconocer claramente que estas tareas ejercitan nuestra

memoria de trabajo, también requieren de nuestra atención, percepción visual, numérica, etc… De
tal forma, la activación durante la tarea no será específica a la memoria de trabajo, sino a estos otros
procesos cognitivos. Para ello, muchas veces se utiliza un otra tarea que funcione de control para
contrarrestar estos otros procesos. En el caso del N-back, se le puede presentar al sujeto un bloque
con exactamente los mismos números, pero solicitar que responda en todos los 0 por ejemplo. Eso
requeriría de los procesos de atención, percepción visual, numérica, pero no de memoria de trabajo,
y la diferencia de activación con los otros bloques permitiría aislar la memoria de trabajo
(sustracción cognitiva).
A pesar de ser robustos, los diseños de bloque no son muy ecológicos ni permiten modelar cosas
como sorpresa. Para ello se desarrollaron los paradigmas relacionados a eventos. Por ejemplo,
existe gran interés en el área de la neurociencia por estudiar los mecanismos de inhibición en el
cerebro que nos permiten “frenarnos” frente a un impulso, particularmente porque causan
bastantes problemas en la vida real en algunas patologías (piénsese en las adicciones por ejemplo).
Un estudio clásico es el go/no-go, en que estímulos frecuentes solicitan una respuesta simple (por
ejemplo, apretar un botón a una luz verde), y estímulos más infrecuentes requieren inhibirla (luz
roja, no apretar). Obviamente que no se puede presentar un bloque de luces verdes, y otro de luces
rojas. Un problema es que la respuesta BOLD es lenta, y por tanto si presentamos estímulos
diferentes en corto plazo, se nos mezclan las respuestas y no sabemos si la activación es de uno u
otro estímulo. Tampoco podemos esperar la resolución de la respuesta BOLD a la primera luz para
mostrar la segunda (más de 10 segundos), pues se nos quedarían dormidos los sujetos. La solución
de los paradigmas relacionados a eventos, es presentar los diferentes estímulos seguidos, pero
varias veces y de forma asincrónica. De tal esta forma, las respuestas a estímulos individuales se
pueden acoplar y sumar, pero podemos evaluar si la evolución temporal en todo el experimento de
nuestra señal se parece a la respuesta esperada a un estímulo (región que responde
específicamente a acción - luz verde - o inhibición – luz roja - ), a los dos (región que responde a
ambos estímulos), o ninguno (ver Figura 5).
Otra posibilidad de diseño muy usada en el último tiempo es “resting state” o estado de reposo,
que consiste en no usar ningún paradigma y observar las variaciones de la señal BOLD relacionadas
a la actividad espontánea. El enfoque de ese diseño no es la activación ante una tarea específica

(localización), sino ver cómo las diferentes regiones cerebral se activan de forma coordinada
espontáneamente, delimitando las llamadas “redes de reposo”.
Figura 5. A. Representación esquemática de un paradigma de estimulación relacionado a eventos. Dos estímulos son
presentados de forma breve e intercalada (luz roja y luz verde). A pesar que la respuesta hemodinámica asociada se puede
acoplar y sumar, la presentación asincrónica y repetitiva permite identificar patrones específicos de regiones que responden
a un evento determinado o incluso a ambos. Modificado de Perrachione Front. Neurosci 2013.

Magnética II
Tema 4. Adquisición
Escuela de Medicina
Contenido
En este apartado, se describen las características que deben tener los protocolos de adquisición de
imágenes de resonancia funcional, en cuanto a la resolución temporal, espacial, contraste y
orientación de los cortes.
Durante todo el tiempo que dura el paradigma, se adquiere un set de cortes que cubren el cerebro
completo en forma dinámica cada 2 o 3 segundos, de forma que al final del paradigma, se obtienen
cientos de volúmenes cerebrales por cada sesión de fMRI. Es importante que el sujeto mantenga la
cabeza quieta durante el procedimiento, ya que los movimientos de la misma pueden producir
distorsiones en las imágenes.
Figura 5. Montaje tipico de fMRI. (Imagen tomada de: http://openi.nlm.nih.gov)
Con el fin de poder asociar cambios en el flujo sanguíneo con eventos neuronales específicos, las
adquisiciones de estas imágenes deben ser rápidas. Para alcanzar una resolución temporal alta, es
necesario sacrificar resolución espacial. Por esta razón, generalmente las imágenes de fMRI tienen
píxeles grandes, de 4mm x 4mm o más.
Además, requiere una adquisición que sea sensible a cambios pequeños en la dinámica sanguínea,
cómo los esperados en las activaciones BOLD (magnitud esperadas menores del 3%

aproximadamente). De esta forma, se trata de adquirir la mayor cantidad de volúmenes en el tiempo
en que el sujeto tolere sin moverse, ni se quede dormido.
Para cumplir con estos requerimientos, se utiliza generalmente una secuencia Echo Planar Imaging
(EPI) single- shot gradient echo (Figura 6). Se recomienda adquirir cortes transversales paralelos al
eje formado por las comisuras anterior y posterior del cerebro y realizar adquisiciones del tipo
“interleaved”, ya que los pulsos de selección de cortes son imperfectos. Usualmente, se adquieren
20 ó 25 cortes por volumen, dependiendo del tamaño del cerebro del sujeto. La imagen se hace
ponderada en T2*, para poder ver los efectos en el campo magnético de las dos configuraciones de
la hemoglobina (sin y con oxígeno).
Figura 6. La secuencia EPI es la más utilizada para adquirir imágenes de fMRI por su rapidez. (Imagen cortesía del
profesor Sebastian Kozerke, Curso de resonancia magnética, ETH Zúrich 2011).
El uso de imágenes paralelas, como SENSE o GRAPPA, puede acelerar la adquisición de las imágenes
de fMRI. Igualmente, el uso de métodos para la adquisición de imágenes en múltiples cortes como
CAIPIRINHA ha permitido acortar el TR con que se adquieren las imágenes. El uso de resonadores
con campos más altos, como 7T, puede aumentar la SNR, aunque estos campos magnifican otros

problemas como las distorsiones de campo cerca a las fosas nasales y el canal auditivo, y los
artefactos de movimiento.
Dado que la resolución espacial de estas imágenes es tan baja, también se adquiere una imagen
anatómica del cerebro 3D de alta resolución al final o al principio del experimento de fMRI, con el
fin de mapear las activaciones en esta imagen. En la Tabla 1, se resumen las características
principales de los protocolos de adquisición de las imágenes funcionales y anatómicas, y en la Figura
7 se muestran ejemplos de ambos tipos de imágenes.
Tabla 1. Resumen de los parámetros de adquisición de las imágenes funcionales y anatómicas
Parámetro Imágenes funcionales Imagen anatómica
Secuencia Single-shot EPI Gradient-echo Gradiente Eco
Tipo de contraste T 2* T1
Resolución temporal Alta -
Baja (Píxeles de 4 mm x 4 mm generalmente) Alta (Voxeles de 1 mm x 1 mm x 1 mm

Resolución espacial
aproximadamente)
Adquisición de los cortes Multi-slice 3D
Figura 7. Izquierda: ejemplo de un corte de una imagen anatómica, de contraste T1y alta resolución. Derecha: ejemplo
de un corte de una imagen funcional, de contraste T2* y baja resolución.

Magnética II
Tema 5. Procesamiento de las imágenes
Escuela de Medicina
Contenido
Las imágenes de fMRI requieren un procesamiento específico, para poder ver las activaciones
asociadas a los estímulos utilizados. En este apartado, se explica cada una de las etapas de este
procesamiento: corrección temporal, realineamiento espacial, co-registro , normalización y
suavizado.
Es necesario procesar las imágenes de fMRI, para así poder corregir posteriormente artefactos
derivados de los desplazamientos del sujeto y aumentar la SNR. Finalmente, se realiza un registro
de las imágenes funcionales con la imagen anatómica de alta resolución, con el objetivo de poder
mapear las activaciones en esta última. El procesamiento de las imágenes de fMRI está compuesto
por los siguientes pasos:
1. Corrección temporal: esta corrección puede ser necesaria dado que la adquisición de los
cortes de cada volumen cerebral se hace de forma escalonada, o en otras palabras que cada
corte 2D de fMRI se adquiere en instantes de tiempo ligeramente distintos. Para tener los
valores de los voxeles de todos los cortes en el mismo instante de tiempo, se realiza
mediante la interpolación del valor de los voxeles de cada corte en el instante de tiempo
correspondiente a la adquisición del primer corte o del corte del centro. Esto se hace con el
fin de no generar la falsa impresión de que la respuesta hemodinámica alcanzó su máximo
en un corte antes que en otro. Esta corrección es particularmente importante para estudios
de conectividad (que relacionan cambios entre diferentes partes del cerebro).
2. Realineamiento espacial: para corregir por posibles movimientos, involuntarios o

voluntarios, del sujeto durante el examen, se alinean espacialmente los volúmenes de fMRI
de baja resolución adquiridos en distintos instantes de tiempo (proceso conocido como
registro de imágenes). Para hacer esta corrección, se asume un modelo de cuerpo rígido, es
decir, se considera que el movimiento se compone solamente de traslaciones y rotaciones
a lo largo y alrededor de los tres ejes espaciales, respectivamente. Los volúmenes se alinean
generalmente con el primer volumen adquirido o el volumen adquirido en la mitad del
examen.

3. Co-registro: para poder mapear las activaciones cerebrales en la imagen anatómica de alta
resolución, es necesario co-registrar esta última con las imágenes de fMRI. Para simplificar
este proceso, primero se toma el promedio de todos los volúmenes dinámicos de fMRI y
luego se co-registra éste con la imagen anatómica.
4. Normalización: en el caso de querer comparar las respuestas cerebrales de varios sujetos a

un mismo paradigma de estimulación, se pueden co-registrar las imágenes con un cerebro
estándar (referencia), como el del Instituto Neurológico de Montreal o Talairach. Así, se
puede generar un mapa grupal que muestra las activaciones correspondientes a un
determinado paradigma en cierto grupo de personas, y se pueden comparar varios grupos
(por ejemplo, sujetos con cierta patología vs. sujetos sanos).
5. Suavizado: se aplica un filtro gaussiano que suaviza las imágenes de fMRI, con el fin de
quitarles ruido y aumentar la SNR.
Para llevar a cabo este procesamiento, existen muchos software comerciales gratis. Algunos
populares son SPM, FSL o AFNI. En la Figura 8, se resumen los pasos enumerados anteriormente.

Figura 8. Resumen del procesamiento de las imágenes de fMRI para obtener el mapa de activación cerebral. Inicialmente, se
alinean espacialmente las imágenes funcionales; después, se co-registran con la imagen anatómica. Si se quieren comparar
las activaciones de varios sujetos, se normalizan las imágenes a un espacio anatómico estándar y luego se suavizan (este
paso no se muestra en la figura).

Magnética II
Tema 6. Análisis estadístico
Escuela de Medicina
Contenido
En esta sección, se explica el procesamiento estadístico que se aplica a las imágenes de resonancia
funcional para observar las activaciones cerebrales correspondientes a un estímulo determinado.
Lo más común para procesar estadísticamente las imágenes de resonancia funcional es usar el
modelo general lineal (General Linear Model, GLM), que consiste en analizar independientemente
la evolución de cada vóxel en el tiempo. En el caso de un solo tipo de estímulo, la señal de cada
vóxel en el tiempo Y(t), se puede escribir como:
𝑌(𝑡) = 𝑥1 (𝑡)𝛽1 + 𝜀
Y(t) es un vector de una dimensión de valores de intensidad (hay un valor de intensidad por cada
instante de tiempo). X1 (t) es el modelo, y resulta al convolucionar el tren de estímulos y la función
de la respuesta hemodinámica. Por ejemplo, en un paradigma de estimulación por bloques, el tren

de estímulos es un vector de ceros y unos: 0000111100001111, donde 1 corresponde al estado de
estímulo encendido y 0 al estado de estímulo apagado (condición control). Este tren se convoluciona
con la respuesta hemodinámica, para simular la forma cómo el cerebro procesa estos estímulos.
Una convolución es una operación matemática que transforma dos funciones f y g en una tercera
función que, de algún modo, representa la magnitud en la que se superponen f y una versión
trasladada e invertida de g.
La variable ε representa el error residual no modelado, que puede incluir el ruido que generan el
hardware, el movimiento del sujeto y las fluctuaciones fisiológicas rítmicas (respiración y frecuencia
cardíaca, e incluso oscilaciones neuronales no modeladas). β1 es el parámetro que se quiere
encontrar. Por ejemplo, si un vóxel responde significativamente al modelo representado por x1(t),
es decir, se ajusta bien a él, el valor β1 asociado a este vóxel será grande; en el caso contrario, el
valor β1 será pequeño.
Generalmente, el GLM se expresa en notación matricial, dado que usualmente se modela más de
un tipo de estímulo, entonces todos los parámetros se agrupan en un vector β y los modelos

generados por cada clase de estímulo se agrupan en una matriz X, conocida como la matriz de
diseño. En esta matriz, cada columna corresponde a un tipo de estímulo específico.
Para convertir cada parámetro β en un valor estadístico útil, se compara este valor con la
incertidumbre asociada a su estimación (desviación estándar). Así se obtiene el valor T, que resulta
de dividir el valor del parámetro β por su desviación estándar. Si el valor del parámetro es bajo con
respecto a su desviación estándar, quiere decir que el ajuste al modelo no es significativo. Así, T
mide si el valor del parámetro es significativamente distinto de cero, es decir si hubo activación
verdadera.
El siguiente paso es definir un umbral, para decidir, con cierto nivel de confianza, qué partes del
cerebro se activaron. El método más simple para definir este umbral consiste en aplicar el mismo
valor de significancia a cada voxel por separado. Sin embargo, este método podría arrojar muchos
falsos positivos, porque, por ejemplo, si se evalúan 40000 voxeles para una significancia de p<0.01,
se espera que 400 vóxeles se activen por casualidad, incluso si no se aplica ninguna estimulación.
Este problema de comparación múltiple implica que no es válido aceptar todas las activaciones
reportadas por este método y que es necesario hacer una corrección para reducir el número de
falsos positivos. Existen múltiples formas de solucionar esta corrección por comparaciones
múltiples. Una de ellas es la corrección de Bonferroni, que consiste en dividir el nivel de significancia
en cada vóxel por el número de voxeles; así, se corrige por el número de comparaciones que se
están haciendo. Sin embargo, esto resulta en un umbral muy exigente (en el ejemplo anterior, el
umbral p resultante es 0.01/40000=0.00000025).
Como se comentó más arriba, el proceso de análisis parte por modelar la respuesta hemodinámica
(HRF) usando habitualmente una función canónica previamente descrita (Figura 3, tema 2). En este
caso, la forma de la respuesta permanece fipe y sólo se varía su amplitud de la respuesta. Sin
embargo, existen otras opciones, como usar una combinación de la HRF canónica y sus derivadas
temporales y de dispersión. Otros modelos se basan en el uso de componentes principales,
funciones coseno, funciones radiales, funciones spline, una función gaussiana y funciones
espectrales. También, algunos investigadores han usado el ajuste no lineal de una HRF canónica,
con parámetros libres para la magnitud y el retraso entre la aplicación del estímulo y la aparición
del máximo de la función. Una función más flexible para la respuesta hemodinámica está en acuerdo
con la evidencia que ésta es variable en diferentes partes del cerebro, o variar con edad y patología.

Sin embargo, estos modelos con más parámetros pueden ajustar mejor los datos, pero dificultan la
comparación entre sujetos.

Magnética II
Tema 7. Aplicaciones Clínicas
Escuela de Medicina
Contenido
En esta sección, se mencionan algunas de las aplicaciones más comunes de la resonancia magnética
funcional en clínica y se muestran ejemplos de imágenes obtenidas ante estímulos visuales y
motores.
La fMRI tiene múltiples aplicaciones clínicas, que se pueden dividir en dos grandes grupos:
localización de funciones cerebrales, y determinación de marcadores de estados patológicos.
A. Localización de funciones cerebrales:
Quizás la aplicación clínica más clara hasta ahora del fMRI se relaciona con la posibilidad de
contribuir en la planificación de operaciones neuroquirúrgicas, ya sea para epilepsias, tumores u
otros. fMRi ofrece la posibilidad, por ejemplo, de entender la lateralización de las funciones del
lenguaje, o bien examinar la localización específica de áreas críticas en pacientes que pueden tener
alteraciones en su organización cortical por patologías. Ejecutar fMRI con paradigmas evaluando
lenguaje o funciones motoras, permite localizar la corteza involucrada que debe ser evitada en las
escisiones cerca de ellas.
En las Figuras 10 y 11, se muestran otros dos ejemplos de localización de funciones cerebrales. Para
obtener la respuesta de la Figura 10, se utilizaron estímulos visuales en un paradigma por bloques
(estímulos visuales encendidos vs. apagados), y en la Figura 11 se utilizó también un paradigma por
bloques consistente en mover repetidamente la mano izquierda o derecha (parte izquierda o
derecha de la figura, respectivamente) alternando con períodos de reposo.
Figura 10. Respuesta cerebral a un estimulo visual. Se puede ver activación en el lóbulo occipital, como se espera, en los seis
cortes transversales mostrados.
FACULTAD DE MEDICINA- ESCUELA DE MEDICINA- CENTRO DE IMÁGENES BIOMÉDICASBIOMEDICAS 2

Figura 11. Respuesta cerebral a un estimulo motor. A la izquierda (derecha del paciente) se muestra el movimiento de la
mano izquierda, y a la derecha (izquierda del paciente) se observa el movimiento de la mano derecha. (Imagen cortesía del
profesor Sebastian Kozerke, Curso de resonancia magnética, ETH Zúrich 2011).
B. Localización de funciones cerebrales:

Resonancia funcional ha sido un método ampliamente usado para entender la fisiopatología de
varias enfermedades. Este método ha permitido que se visualicen alteraciones en la activación en
diversas tareas en patologías neurológicas y psiquiátricas. También ha abierto la posibilidad de
usarla como un método diagnóstico o pronóstico. El último aspecto incluye una mejor evaluación
del riesgo de conversión a enfermedad en sujetos en estado de riesgo, como podría ser en los
pacientes con daño cognitivo leve y riesgo a demencia futura. También incluye marcadores de
respuesta futura a ciertas terapias, que a su vez inspiraron el desarrollo de nuevas terapias. Sin
embargo, los estudios en general han sido efectivos en demostrar que las activaciones de un grupo
en promedio son diferentes a las de otro grupo. En otras palabras, fMRI ha demostrado en general
que múltiples patologías difieren en su activación en diversas tareas a sujetos sanos, tal como
podemos pensar que los holandeses son más altos que los chilenos; sin embargo, no podemos aún
predecir la nacionalidad sólo basado en la altura de un individuo, ni tampoco informar con confianza
pertenencia a grupo o pronóstico de un individuo basado en resultados de fMRI. Existen intentos
por hacer válidos estos resultados a nivel individual, muchas veces a través de inteligencia artificial
y otros métodos multivariados.
FACULTAD DE MEDICINA- ESCUELA DE MEDICINA- CENTRO DE IMÁGENES BIOMÉDICASBIOMEDICAS 3

ARTICLE IN PRESS
E. Amaro Jr., G.J. Barker Jr. / Brain and Cognition xxx (2006) xxx–xxx
Diseño de Estudios en fMRI: principios básicos
Edson Amaro Jr. a,b,*, Gareth J. Barkera

a Neuroimaging Research Group, Institute of Psychiatry, King’s College, University College, London, UK
b Institute of Radiology, LIM 44—Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Brazil
Aceptado 17 Noviembre 2005
Resumen
Hay un amplio rango de diseños de estudios en resonancia magnética funcional (fMRI) disponibles
para el neurocientífico que desee investigar cognición. En el presente escrito revisaremos algunos aspectos
del diseño de estudios en fMRI, incluyendo estrategias de comparación cognitiva (diseños paramétricos,
factoriales) junto a aspectos técnicos, como limitaciones de la razón señal a ruido, y resolución espacial y
temporal. También discutiremos métodos para tratar casos en donde los parámetros de escaneo son el
factor limitante (adquisiciones paralelas, diseños con variables fluctuantes, estrategias para el ruido
acústico del escaneo).
Palabras clave
fMRI; diseño de estudios; neuroimagen; cognición; metodología
1. Introducción
La resonancia magnética funcional (fMRI) es una técnica ampliamente utilizada para explorar la función
cerebral, a pesar de que los mecanismos subyacentes a la información generada no han sido
comprendidos completamente (Logothetis, Pauls, Augath, Trinath, & Oeltermann, 2001). Un experimento
de fMRI depende de técnicas y metodologías derivadas de diferentes campos de experticia, lo cual lo
constituye como un campo intrínsecamente interdisciplinario. Desde la adquisición de imágenes al
análisis final, fMRI representa un desafío para el neurocientífico que desee hacer el mejor uso de la
técnica. De este modo, es de extrema importancia alcanzar un nivel común de entendimiento de los
conceptos involucrados en un proyecto fMRI, para permitir un intercambio eficiente de la información.
Este escrito está orientado a aquellos que no están familiarizados con el diseño de experimentos de fMRI,
proveyendo un marco para entender las técnicas disponibles en el campo y unir conceptos que de otra
forma se encontrarían dispersos en toda la literatura. Nuestro foco estará en las técnicas de diseño de
experimentos, e incentivamos al lector a referirse a otras excelentes revisiones para una visión más
amplia de fMRI en general (Matthews & Jezzard, 2004; Ramsey, Hoogduin, & Jansma, 2002). Hay un
amplio rango de estudios en fMRI disponibles para el neurocientífico que desee investigar cognición. De
hecho, la búsqueda de nuevos métodos no tiene fin, y neurocientíficos a menudo se encuentran en un
1
ARTICLE IN PRESS
estado de impotente decepción ante la carencia de soluciones del tipo “presione el botón para resolver”
en fMRI. En este artículo, esperamos clarificar algunos de los aspectos de la técnica, describiendo los
principales factores que afectan la señal medida, introduciendo una visión práctica de las estrategias de
comparación cognitiva, describiendo los esquemas de adquisición convencionales (por ej. diseño de
bloques, ligado a eventos (event-related)) y nuevos acercamientos “auto-manipulados” (self-driven), y
presentando asuntos importantes para los estudios de fMRI. Brevemente mencionaremos casos
especiales, como los problemas relacionados con el ruido acústico del scanner, y otros detalles técnicos,
como las limitaciones en la razón señal a ruido (SNR) y la resolución espacial del método, proveyendo una
introducción a conceptos mayores inherentes al campo. Luego, destacaremos los principales aspectos
que emergen cuando intentamos integrar estrategias de comparación cognitiva “inteligentes” (diseños
paramétricos, factoriales) con parámetros de escaneo “limitados” como cobertura cerebral o resolución
temporal (diseños de variables fluctuantes (jittered), adquisiciones paralelas). Finalmente, como ya
seleccionamos las combinaciones correctas de estrategias en cada aspecto de la técnica que es crucial
para la interpretación los resultados, incentivamos el uso de diseños de estudios con el mínimo grado de
complejidad posible.
2. Magnetismo y función cerebral

Imagínese acostado dentro de un tubo de 60 cm de ancho y 120 cm de largo, expuesto a ruido acústico
de 120 dB (con vibración mecánica), intentando no moverse (o posiblemente restringido) mientras
intenta desarrollar una tarea cognitiva. Este escenario es los que miles de personas han experimentado
como voluntarios para los estudios de fMRI. Para introducir brevemente los conceptos de imagen en
resonancia magnética funcional en general, y estudios de fMRI en particular, a la audiencia lo más amplia
posible, nos hemos tomado algunas “licencias didácticas” en los siguientes párrafos. Creemos que las
explicaciones siguientes, si bien simplificadas, son objetivamente correctas, pero sugerimos al lector más
avanzado que también podría referirse a muchos de los excelentes libros disponibles para un
acercamiento más riguroso y detallado (Huettel, Song, & McCarthy, 2004; Jezzard, Matthews, & Smith,
2003; Moonen & Bandettini, 2000).
Los sistemas de imagen por resonancia magnética (RM) incluyen un magneto superconductor de 5-10
toneladas, cuidadosamente diseñado para proporcionar una campo magnético intenso con alta
homogeneidad dentro del agujero en donde está ubicado el objeto a ser puesto en imagen. Ciertos
núcleos, incluyendo los núcleos de hidrógeno en el agua y lípidos los cuales componen buena parte de la
mayoría de las muestras biológicas, presentan propiedades magnéticas- tienen un momento magnético
(debido a su spin) el cual actúa de la misma forma que un imán de barra o la aguja de una brújula
expuestos al campo magnético de la tierra. El campo magnético generado por el sistema de RM crea una
situación en la cual el momento magnético de un pequeño porcentaje de estos núcleos de hidrógeno (o
protones) se alinean con el vector del campo magnético principal (Lange, 1996). Por ejemplo, si una
persona yace en el interior del magneto, cada punto en su cuerpo (el cual será representado en la imagen
final como un “pixel” (picture element) o “voxel” (volumen element)), tendrá un cierto número de
protones (proporcional al contenido de agua del tejido) alineado con el campo magnético principal. El
efecto de estos spins alineados es producir una magnetización neta que precesa (el movimiento circular
que el eje de un giroscopio – o un trompo- manifiesta al girar bajo la influencia de la gravedad) alrededor
de la dirección del campo magnético con una frecuencia específica (conocida como la frecuencia de
Larmor), directamente dependiente de la magnitud del campo magnético. Al aplicar un pulso de
radiofrecuencia (RF) con una frecuencia que iguale exactamente la frecuencia de precesión, la orientación
de los spins puede ser cambiada hasta que sus momentos magnéticos queden perpendiculares al campo
magnético principal. En esta orientación, los spins que precesan inducirán un voltaje en los circuitos
eléctricos circundantes (de la misma forma que los magnetos giratorios en un generador producen
electricidad). Después que el pulso RF cesa, los spins retornan lentamente a su orientación original, no
2
ARTICLE IN PRESS
antes que un voltaje de radiofrecuencia pueda ser detectado por una antena apropiada (o bobina),
ubicada alrededor del área del objeto a ser puesto en imagen. La fuente de esta señal de radiofrecuencia
puede ser asociada a una posición en específico usando gradientes del campo magnético para variar la
intensidad del campo magnético, y de este modo, la correspondiente frecuencia de resonancia, en cada
punto. Las otras características de la señal dependen de las propiedades magnéticas del micro-ambiente
de los spins; la intensidad de la señal depende del número de spins involucrados, permitiendo que la
cantidad de agua (o lípido u otro tejido que tenga componentes con hidrógeno) pueda ser determinada
en cualquier punto del cuerpo, mientras que la tasa a la cual la señal decae depende de un número de
factores (conocidos como los tiempos de relajación) que describen la interacción de los spins con sus
alrededores. Los métodos de adquisición (secuencias de pulsos) han sido desarrollados para sensibilizar
la señal RM a una o más de estas propiedades, produciendo imágenes con un fuerte (y ajustable)
contraste entre tejidos. Como regla nemotécnica, el proceso completo es reflejado en el nombre de la
técnica MRI (en inglés): magnética (spins nucleares magnéticos) resonancia (coincidencia de las
frecuencias entre el pulso RF y la precesión de los spins) imágenes (el proceso mediante el cual la señal
medida por el escáner RM es codificada espacialmente y el algoritmo computacional que produce las
imágenes).
El método de imagen RM utilizado más a menudo para generar información relacionada a la función
cerebral es el llamado contraste de imagen BOLD (dependiente del nivel de oxigenación de la sangre).
Este método está basado en imágenes RM sensibles a cambios en el estado de oxigenación de la
hemoglobina (Ogawa, Lee, Nayak, & Glynn, 1990). Esta molécula tiene distintas propiedades magnéticas
dependiendo de la concentración de O2; cuando está completamente saturada de oxígeno
(oxihemoglobina) se comporta como una sustancia diamagnética, mientras que cuando algunos átomos
de oxígeno son removidos (deoxihemoglobina) se vuelve paramagnética. Dentro de cualquier voxel de la
imagen en particular (representando una pequeña parte del cerebro) la proporción de deoxihemoglobina
relativa a oxihemoglobina dicta cómo se comportará la señal RM en la imagen BOLD: áreas con mayor
concentración de oxihemoglobina dan una mayor señal (una imagen más brillante) que áreas con baja
concentración.
Para entender cómo la oxigenación de los tejidos está relacionada a la actividad neuronal debemos
referirnos a los experimentos realizados en el siglo 19, cuando fue advertido que hay "...un mecanismo
automático mediante el cual el suministro de sangre de cualquier parte del tejido cerebral varía de
acuerdo con la actividad de los cambios químicos subyacentes a la acción funcional de esa parte.
Teniendo en mente que hay poderosa evidencia de la localización de funciones en el cerebro, tenemos la
opinión de que un mecanismo automático, del tipo recién mencionado, es bastante apropiado para
proporcionar una variación local del suministro de sangre de acuerdo a variaciones locales de la actividad
funcional" (Roy & Sherrington, 1890, p. 105). Los detalles de este mecanismo (el acoplamiento
neurovascular) son todavía bastante desconocidos, aunque el principio subyacente es usado
exitosamente en la mayor parte de las modalidades de neuroimagen, incluyendo fMRI, que están basados
en respuestas hemodinámicas a la actividad neuronal (Logothetis et al., 2001).
El incremento en el flujo de sangre relacionado a la función neuronal es también acompañado por un

incremento en la concentración de oxihemoglobina en un área particular "activada" en el cerebro. Esta
es una aparente contradicción, ya que uno esperaría que un incremento en la fracción de extracción de
oxígeno (Fiat,Dolinsek, Hankiewicz, Dujovny, & Ausman, 1993),asociada con la alta demanda metabólica
debido a actividad neuronal, disminuiría la concentración en el tejido de oxihemoglobina. De hecho, el
oxígeno es transportado pasivamente desde el interior de los glóbulos rojos al plasma, luego al espacio
extravascular (espacio intersticial), al espacio intracelular, y finalmente llega al interior de la mitocondria
vía gradientes de presiones (Buxton, Wong, & Frank, 1998). Para incrementar este gradiente de presión
es necesario incrementar la concentración local de oxihemoglobina en la sangre. Como resultado, aunque
hay un incremento en el consumo de oxígeno, este es más que compensando por un incremento en el
suministro de oxígeno (Fox & Raichle, 1986), causando que la razón entre la concentración de oxi/deoxi-
3
ARTICLE IN PRESS
hemoglobina en el tejido aumente y lleve a una alta señal en las imágenes BOLD (Hyder, Shulman, &
Rothman, 1998; Kwong et al., 1992; Le Bihan et al., 1993). Estos eventos relacionados al fenómeno de
acoplamiento neurovascular están parcialmente entremezclados en el tiempo, produciendo una señal RM
compleja de la función relacionada al estímulo neuronal: la función de respuesta hemodinámica (HRF,
hemodynamic response function).
La evolución temporal del efecto BOLD desde una breve presentación de estímulo no es estática. Mejor
dicho, es un proceso dinámico que puede ser modelado utilizando funciones matemáticas,
proporcionando diferentes parámetros en relación al acoplamiento neurovascular (Glover, 1999). El
efecto BOLD también es influenciado por el flujo y volumen de sangre en el cerebro, y como tal, no es un
parámetro medido simplemente. El investigador tiene que estar informado de las implicancias al
momento de asociar los resultados de un experimento fMRI con la fisiología neuronal subyacente.
Los primeros momentos del procesamiento del estímulo en alguna región cerebral son acompañados por
un incremento transiente en la concentración de deoxihemoglobina: la depresión inicial (Yacoub et al.,
2001). Este efecto es observado como un potencial medio para incrementar la especificidad espacial al
efecto BOLD, aunque el descenso inicial no es consistentemente detectado y su demostración
experimental es controversial (Vanzetta & Grinvald, 2001). Sin embargo, después de este componente
inicial, la señal RM se desarrolla como fue descrita en el párrafo previo: hay un incremento en la tasa de
oxi/deoxi-hemoglibina llevando a una alta señal MR. Este incremento en la señal (el efecto BOLD positivo)
es proporcional a la actividad neuronal subyacente (Logothetis & Pfeu-Ver, 2004) y eventualmente
alcanza una meseta si el estímulo es mantenido el tiempo suficiente (Buxton, Uludag, Dubowitz, & Liu,
2004). Después de la cesación del estímulo, la señal RM regresa a la línea base, y eventualmente
desciende bajo este nivel: el efecto undershoot (Buxton et al., 1998). Se piensa que este efecto deriva de
la capacidad del lecho venoso, el cual tiende a causar que el volumen regional de sangre se normalice a
una tasa más baja que los cambios en el flujo sanguíneo, llevando de este modo a un aumento relativo en
la concentración de deoxy-hemoglobina (Jones, Schirmer, Lipinski, Elbel, & Auer, 1998). Estos eventos se
representan en la figura 1.
La implicancia práctica es que por usar las imágenes BOLD, uno puede indirectamente detectar el
aumento de la actividad neuronal al momento de que el sujeto realiza una tarea en particular en
comparación a otro momento cuando la tarea no está siendo ejecutada. El concepto básico de fMRI es
tener a la persona dentro del escáner realizando una serie de tareas cognitivas (el paradigma, el cual
contiene épocas o eventos de interés junto a épocas o eventos de control) mientras imágenes BOLD
representando el cerebro están siendo adquiridas (Le Bihan et al., 1995). Una serie de imágenes que
cubren el cerebro completamente (un volumen cerebral) son típicamente adquiridas cada 2 -3 segundos,
y (para incrementar la sensibilidad) cientos de volúmenes cerebrales son típicamente acumulados
durante la ejecución de un escaneo fMRI completo, durando alrededor de 2-10 minutos. La intensidad de
la señal en cada píxel dentro de la imagen es comparada con un modelo de la respuesta BOLD esperada
para el paradigma, y cualquier cambio en la señal detectada es testeado para su significancia estadística,
permitiendo la detección de pequeños incrementos en la señal en las áreas cerebrales correlacionadas
con el comportamiento. La necesidad de procesamiento estadístico, y promedio de la señal, es debido a
la dificultad en detectar cambios en la señal, del orden de 1-5 % al ser medidos en un escáner con un
campo magnético de 1.5T, contra un fondo de ruido fisiológico de similar magnitud (Purdon & Weisskoff,
1998). La sensibilidad BOLD es directamente proporcional a la fuerza del campo magnético, de este modo
en un magneto de 3T el efecto BOLD típicamente da un cambio en la señal de 2-10 % (Kruger, Kastrup, &
Glover, 2001).Esta es una de las razones para la actual demanda de sistemas de resonancia magnética
con un campo magnético mayor (aunque debe ser reconocido que este incremento en sensibilidad puede
venir a expensas de un incremento en artefactos y otros inconvenientes).
En resumen: el sujeto realiza una tarea en el escáner mientras imágenes BOLD del cerebro completo son
adquiridas cada 1 a 3 segundos. Las imágenes muestran pequeños cambios en el nivel de brillo de ciertas
áreas cerebrales (relacionadas a cambios en la concentración de oxígeno en la sangre, lo cual refleja
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actividad cerebral), y las áreas en las cuales el brillo cambia en relación a la tarea pueden ser entonces
determinadas utilizando análisis estadístico.
Fig 1. Función respuesta hemodinámica (HRF) para un estímulo hipotético de corta duración (barra roja); el efecto BOLD tiene
su peak después de alrededor de 3 s desde el inicio de la presentación del estímulo (barra negra)
2.1 Diseño de Estudios
La estrategia en un experimento fMRI (o de cualquier tipo) está basada en una intervención al sistema
(cerebro) y la observación de la modulación de la respuesta del sistema (efecto BOLD) resultante de esta
“provocación” (tarea cognitiva, o en este contexto paradigma - ver más abajo). Hemos dividido las
siguientes secciones del escrito a modo de proveer una visión didáctica del proceso de diseño de estudios
en fMRI, no fácilmente y secuencialmente separado, en las secciones 2.2, 2.5 y 2.6.
2.2 Diseño de paradigmas
Paradigma es definido aquí como la construcción, estructura de organización temporal, y las predicciones
conductuales a tareas cognitivas ejecutadas por el sujeto durante un experimento fMRI. Como principio
general el experimentador tiene que decidir con tanto detalle como sea posible que es lo que él/ella
desea del experimento. La pregunta científica puede no ser apropiada para neuroimagen, este punto muy
básico debe ser abordado al comienzo de cada proyecto de investigación. El siguiente paso considera la
formulación de una hipótesis, idealmente con base neuroanatómica, y esto necesariamente influenciará
el esquema adoptado para las condiciones de la tarea cognitiva, y los parámetros de adquisición de la
imagen. En los siguientes párrafos presentaremos una serie de conceptos basados en un resumen de la
literatura.
2.3 Estrategia de comparación
2.3.1 Sustracción
Desde los estudios iniciales en PET (tomografía por emisión de positrones) la idea de “sustraer” imágenes
adquiridas cuando el sujeto realiza una condición control con imágenes adquiridas cuando el sujeto
realiza una condición activa ha sido usada en neuroimagen (Friston et al., 1996). La técnica asume que
dos (o más) condiciones pueden ser sumadas cognitivamente, un principio conocido como “inserción
pura”, implicando que no hay interacciones entre los componentes de una tarea. En la mayoría de los
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casos, si no en todos, este supuesto es inválido. Sin embargo, se produce información que puede ser muy
útil, especialmente cuando son usadas en asociación con diseño en bloques (ver más abajo) permitiendo
un modelamiento simple de la respuesta BOLD, generando resultados robustos y reproducibles (Friston,
Zarahn, Josephs, Henson, & Dale, 1999). Quizás por esta razón algunos estudios basados en sustracción
todavía son realizados y publicados, la mayoría de ellos diseñados para evaluar actividad en áreas
primarias (o antiguas filogenéticamente) del cerebro. Básicamente, un estudio fMRI que ocupa el
principio de sustracción dependería de la adquisición de al menos dos condiciones, y las imágenes
deberían ser analizadas asumiendo qué cualquier diferencia en la señal BOLD, sobre un nivel estadístico
determinado, podría representar todas las regiones involucradas en el desarrollo de esa tarea (Fig. 2).
2.3.2 Factorial
Como alternativa a la sustracción cognitiva, el experimento puede ser diseñado de un modo tal que las
condiciones cognitivas son procesadas de un modo factorial, permitiendo así testear interacciones entre
cada componente (Friston et al., 1996). Esta técnica se basa en evidencia neuropsicológica para una
definición precisa de los componentes de la tarea, y si es posible, datos conductuales complementarios
(Hall et al., 2000). El principio es tener al sujeto realizando una tarea donde los componentes cognitivos
(o dimensiones) estén entremezclados en un momento y separados en otra instancia del paradigma (Fig.
2). La técnica se basa en un supuesto de linealidad entre la respuesta BOLD resultante de las condiciones
(aunque es posible aplicar un enfoque no lineal), de otra manera algunos resultados podrían estar
contaminados por interacciones no predichas (Stark & Squire, 2001). A pesar de ello la técnica es muy útil
cuando se trata de investigar interacciones cognitivas (Gurd et al., 2002).
Fig. 2. Estrategias de comparación cognitivas: (I) resta, basándose en el principio de " inserción pura”; (II) Factorial, que
proporciona un marco para probar la teoría de "inserción pura"; (III) Paramétrico, en el cual la "naturaleza" del proceso
cognitivo es mantenido, pero su intensidad es modulada; (IV) Conjunción, en el cual las condiciones que comparten el mismo
componente cognitivo pueden ser analizadas adicionalmente utilizando un enfoque de "intersección". Símbolos: A, B, C y D
representan los componentes cognitivos en una determinada condición experimental del experimento; nAB representa una
condición en la que los componentes cognitivos 'A' y 'B' están ausentes; A 1, A2, A3 representan el componente cognitivo 'A' de
una condición con tres diferentes 'cargas' cognitivas.
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2.3.3 Paramétrica
Ciertas tareas cognitivas pueden ser realizadas a diferentes niveles de dificultad. Esta idea de demanda
cognitiva creciente asociada con una tarea continua particular, sin modificar su naturaleza intrínseca, es
la base del diseño paramétrico. El incremento del efecto BOLD asociado con un incremento en la
demanda cognitiva (Buchel, Holmes, Rees, & Friston, 1998) podría implicar una importante asociación de
un área particular a la naturaleza intrínseca del parámetro que está siendo manipulado. La técnica
permitiría un análisis separando estas áreas de otras regiones cerebrales involucradas en la “mantención”
o “base” del proceso cognitivo principal, ya que el cambio en la señal BOLD en esas áreas podría no
depender de la manipulación del parámetro (Benson et al., 2001; Jansma, Ramsey, Coppola, & Kahn,
2000; Maguire, Henson, Mummery, & Frith, 2001; Seidman et al., 1998). Sin embargo, aunque los
principios son bastante simples, el aumento en la demanda por realizar un proceso cognitivo y
mantenerlo plantea un desafío. A menudo incrementar un parámetro sobre cierto límite puede
involucrar el reclutamiento de otros procesos cognitivos no necesariamente presentes a un bajo nivel de
desempeño del sistema neural.
2.3.4 Análisis de Conjunción

En esencia, este diseño es sólo una sutil desviación del diseño factorial, en el que al menos dos o más
condiciones del paradigma fMRI comparten el componente cognitivo de interés (Bremmer et al., 2001).
Mientras otros diseños están basados en detectar diferencias entre condiciones, este acercamiento esta
basados en las “similitudes” entre ellas y permite otro ángulo para el análisis: cuál es el patrón común de
la respuesta BOLD presente en las condiciones analizadas, o sujetos presentes en un grupo de estudio
(Friston, Holmes, Price, Buchel, & Worsley, 1999). La “intersección” de la respuesta BOLD derivada de
condiciones diferentes presentes en un paradigma podría ayudar a distinguir procesos básicos
involucrados en el desempeño de la corrida completa, dirigiendo esta técnica a estudios en donde las
“entradas multimodales” o “funciones que soportan un desempeño cognitivo determinado” son el
principal objeto de interés (Calvert, 2001; Carpentier et al., 2001; Friston et al., 1999; Hyder, Renken,
Kennan, & Rothman, 2000; Just et al., 2001).
Finalmente, es posible combinar los diseños mencionados anteriormente, y de hecho es muy común hoy
en día tener diseños paramétricos y factoriales, obteniendo los beneficios de ambos lados. Además, tales
grupos de datos pueden ser utilizados para análisis de conjunción, siendo que los requisitos y las
hipótesis sean congruentes, así como también la ortogonalidad (no hay interacción entre condiciones
cognitivas en el paradigma) sea mantenida (Friston et al., 1999).
2.4 Estrategias de presentación de estímulos
Inicialmente, los estudios fMRI dependían de estímulos secuencialmente presentados dentro de

condiciones en bloque, principalmente debido a una influencia histórica: estudios PET han investigado
cambios en flujo sanguíneo medidos en periodos de tiempo de hasta 1 minuto, mientras los sujetos
deben que mantener su compromiso cognitivo. Durante la última década, fMRI ha madurado para
emplear una variedad de esquemas de presentación, resumidos en la Fig. 3, y brevemente descritos en
los siguientes párrafos.
2.4.1 Bloques
Esta categoría particular del paradigma está basada en la mantención del compromiso cognitivo,
alternando esto con momentos (épocas) en donde una condición diferente es presentada. La alternancia
de dos condiciones es conocida como un diseño de “bloque AB”, en el cual un “ciclo” corresponde a dos
épocas de cada condición. Este diseño dominó los primeros años de la experimentación con fMRI,
adoptando una estrategia de comparación por sustracción, llevando a muchas críticas relacionadas a las
desventajas neuropsicológicas, y numerosos supuestos involucrados. A pesar de estos puntos negativos,
la robustez de los resultados (Brockway, 2000; Loubinoux et al., 2001; Machielsen, Rombouts, Barkhof,
7
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Scheltens, & Witter, 2000; Rombouts, Barkhof, Hoogenraad, Sprenger, & Scheltens, 1998, 1997), el
incremento en el poder estadístico (Friston et al., 1999) y los cambios relativamente grandes en la señal
BOLD con respecto a una línea base (Buxton et al., 1998; Glover, 1999) hacen que todavía sea una técnica
valiosa.
2.4.2 Relacionada a eventos

fMRI tiene una resolución temporal superior en comparación a PET. Aunque este hecho ha sido conocido
desde las primeras publicaciones de imágenes RM relacionadas a función cerebral (Belliveau et al., 1991;
Ogawa et al., 1990), fue sólo después de una serie de estudios publicados a mediados de los ’90s que
surgieron los nuevos diseños experimentales haciendo uso de una adquisición más rápida de imágenes:
diseño fMRI relacionado a eventos (erfMRI) (Amaro et al., 1999; D’Esposito, Zarahn, & Aguirre, 1999;
Friston et al., 1998; Josephs, Turner, & Friston, 1997; Rosen, Buckner, & Dale, 1998; Wiener et al., 1996;
Zarahn, Aguirre, & D’Esposito, 1997). La principal ventaja es su habilidad para detectar variaciones
transientes en la respuesta hemodinámica, permitiendo una caracterización temporal de los cambios en
la señal BOLD: la HRF introducida más arriba (Buxton et al., 2004; Rosen et al., 1998). Las regiones
cerebrales correlacionadas a esta tarea pueden tener distintos HRF, aunque ambas sean detectadas como
activas (Kruggel & von Cramon, 1999). Diseños relacionados a eventos también permiten análisis
relacionados a respuestas individuales en las pruebas, proporcionando los medios para analizar los
correlatos neurales de las respuestas conductuales, tales como errores en un paradigma desafiante
(Braver, Barch, Gray, Molfese, & Snyder, 2001; Kiehl, Liddle, & HopWnger, 2000; Schacter, Buckner,
Koutstaal, Dale, & Rosen, 1997), o un juicio subjetivo con contenido emocional de cada uno de los
estímulos presentados (Buchanan et al., 2000; Williams et al., 2001). La técnica rápida tiene menor
sensibilidad a artefactos por movimiento de la cabeza (Birn, Bandettini, Cox, & Shaker, 1999; Huang, Carr,
& Cao, 2002), puede ser utilizada para evaluar los efectos de la práctica (Celsis et al., 1999; Liu, Frank,
Wong, & Buxton, 2001; Lohmann et al., 1998; Loubinoux et al., 2001), permite la aleatorización del orden
de las condiciones presentadas (Rosen et al., 1998) y uno también puede variar el tiempo entre la
presentación de los estímulos (intervalo interestímulos - ISI) reduciendo la capacidad del sujeto para
predecir cuándo y qué será lo que sucederá, de este modo manteniendo el nivel de atención a lo largo del
experimento (D’Esposito et al., 1999). Otra aplicación interesante es el uso de métodos post hoc para
detectar un “proceso interno”, o una percepción subjetiva de un estado no manejado por el
experimentador, por ejemplo, alucinaciones auditivas (Shergill, Brammer, Williams, Murray, & McGuire,
2000) o rivalidad visual (Kleinschmidt, Buchel, Zeki, & Frackowiak, 1998). Las implementación inicial de
erfMRI consumió tiempo, ya que los ISIs fueron regulados por la evolución temporal de la HRF (Bandettini
& Cox, 2000), y los experimentos era más largos que los diseños en bloque. En la siguiente sección, un
método para superar este problema es presentado, aunque a expensas de tratar con variaciones
espaciales en la linealidad del acoplamiento neurovascular en diseños paramétricos (Birn, Saad, &
Bandettini, 2001; PfeuVer, McCullough, Van de Moortele, Ugurbil, & Hu, 2003).
8
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Fig. 3. Estrategias de presentación de estímulo. (A) Diseño de bloques: estímulos de la misma condición son presentados
subsecuentemente, la respuesta BOLD está en realidad compuesta de HRF individuales para cada estímulo, y es generalmente
de magnitud mayor; (B) diseño relacionado a evento, HRF de cada estímulo es detectada, y puede ser analizada en detalle; (C)
diseño mixto, una combinación de eventos presentados muy seguidos, mezclados con la condición de control satisface los
requisitos técnicos para el análisis relacionado a eventos y también información del “estado cognitivo”.
2.4.3 erfMRI rápido

Esta es una variación en la cual el ISI es más corto que la duración de la HRF generada por el estímulo
previo. Como tal, ésta permite utilizar ISIs más cortos que los utilizados en los clásicos experimentos
neurosicológicos (Buckner et al., 1998; Dale, 1999; Rosen et al., 1998), haciendo más fácil entender los
correlatos neurales de muchos experimentos psicofísicos (Klingberg & Roland, 1997; Volz et al., 2001). El
incremento en el número de estímulos presentados por unidad de tiempo es también un efecto deseable,
ya que aumenta el poder estadístico (Buckner et al., 1998; Friston et al., 1999). Sin embargo, la habilidad
reducida para estimar las propiedades de la HRF de un estímulo simple, y los problemas relacionados a la
linealidad versus no linealidad de la interacción del BOLD en las HRF que se traslapan son limitantes en
esta técnica (Friston, Josephs, Rees, & Turner, 1998; Glover, 1999; Hinrichs et al., 2000).Una regla de oro
práctica es que los ISIs debieran ser variados (Burock, Buckner, Woldorff, Rosen, & Dale, 1998; Dale,
1999; Friston et al., 1999; Miezin, Maccotta, Ollinger, Petersen, & Buckner, 2000), con un mínimo de 4s
entre estímulos consecutivos, así la deconvolución de los HRF traslapados es posible de acuerdo a
supuestos razonables concernientes a linealidad (Glover,1999). Incentivamos al lector a revisar
cuidadosamente las variaciones de los ISIs.
2.4.4 Diseños mixtos

Una combinación de diseños en bloque y relacionados a eventos puede proporcionar información
relacionada a actividad neural “mantenida” versus “transiente” durante la realización de un paradigma
(Donaldson, Petersen, Ollinger, & Buckner, 2001; Otten, Henson, & Rugg, 2002). Esta técnica es una
mezcla interesante de las características mediciones repetitivas de sets de estímulos del diseño en
bloques y las respuestas transientes detectadas por los diseños relacionado a eventos. Esto permite
extraer las regiones cerebrales que exhiben un patrón de procesamiento de información ligado a objetos
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(transiente), o procesamiento de información ligado a la tarea (sostenido). Al hacer esto, los diseños
mixtos han dado nueva perspectiva a los psicólogos para explorar fMRI en la comprensión de “cuál” es el
rol de ciertos nodos en una red subyacente a una tarea. Aunque ha sido aplicado exitosamente a estudios
de memoria (Donaldson et al., 2001), involucra más supuestos que otros diseños, y el investigador tendrá
que hacer frente a temáticas asociadas con estimaciones más pobres de la forma de la HR, y análisis post
hoc de activación correlacionada al comportamiento (Donaldson, 2004).
2.4.5 fMRI conductualmente dirigido

Todos las estrategias de presentación de estímulos presentadas anteriormente necesitan que el individuo
en el scanner RM siga una tarea previamente explicada; una que podría requerir la participación de
procesos de control ocupados a lo largo del experimento (una de las pesadillas de las personas que
trabajan con neuroimágenes: áreas cerebrales pueden ser moduladas por las instrucciones del paradigma
per se, en vez de emerger sólo del contraste entre condiciones). Una alternativa a los paradigmas
utilizados en diseños convencionales es dejar que el sujeto esté acostado al interior del scanner RM sin
hacer nada, y observar variaciones en la respuesta BOLD relacionada a actividad espontánea, o “estado
de reposo” – a menudo medido por otros métodos como respuesta galvánica en la piel (Buchel, Dolan,
Armony, & Friston, 1999; Critchley, Elliott, Mathias, & Dolan, 2000), electroencefalografía (Nagai et al.,
2004, Nagai, Critchley, Featherstone, Trimble, & Dolan, 2004) o en combinación con paradigmas
convencionales (Babiloni et al., 2002; Foucher,Otzenberger, & Gounot, 2003; Gotman, Benar, &
Dubeau,2004; Krakow, Allen, Lemieux, Symms, & Fish, 2000; Laufset al., 2003; Lemieux et al., 2001;
Menon, Ford, Lim, Glover, & PfeVerbaum, 1997; Nagai et al., 2004, 2004; Salek-Haddadi, Merschhemke,
Lemieux, & Fish, 2002; Stancak et al., 2005; Williams et al., 2000; Williams et al., 2001). Tiene
propiedades similares a diseños ligados a eventos, intrínsecamente tiene ISIs variables, y puede tener
limitaciones ligadas a propiedades de linealidad de los HRFs sobrelapados, lo cual puede variar entre las
diversas regiones cerebrales (Birn et al., 2001). Una advertencia: este diseño es intrínsecamente
dependiente del desempeño de cada sujeto, y la variabilidad inter-sujeto, el número de eventos por
condición y consecuentemente el poder estadístico del estudio es en gran parte desconocido de
antemano, incluso si un estudio piloto es realizado.
2.5 Técnicas de adquisición de imágenes
El proceso de adquisición de datos es muy flexible en fMRI y es en extremo importante para un diseño de
estudios efectivo. Los parámetros que influencian la resolución espacial y temporal, así como el plano de
adquisición de imagen y consideraciones respecto al ruido acústico del escáner pueden ser usados en
distintas configuraciones, proporcionando una variedad de opciones. En esta sección limitaremos la
discusión a técnicas sensibles al efecto BOLD, teniendo en mente que ésta es la técnica más utilizada,
principalmente debido a su fácil y práctica implementación. Por otro lado, tiene limitaciones, ya que la
naturaleza de la señal medida no es cuantificable o ligada a un parámetro fisiológico específico, más bien
es un juego complejo entre el flujo sanguíneo cerebral, volumen, y tasa metabólica cerebral de oxígeno
(CMRO2) (Buxton et al., 1998; Logothetis et al., 2001; Silva, Lee, Yang, Iadecola, & Kim, 1999). Otros
métodos permiten mediciones directas del flujo sanguíneo cerebral (Alsop & Detre, 1996), CMRO 2
(Aguirre, Detre, Zarahn, &Alsop, 2002; Hoge et al., 1999; Silva et al., 1999; Silva, Zhang, Williams, &
Koretsky, 1997) y la fracción de extracción de oxígeno (An & Lin, 2002) proporcionando una evaluación
cuantitativa de la fisiología cerebral (Buxton et al., 2004) pero tendiendo a ser de difícil implementación y
generalmente no tan flexible como las técnicas basadas en BOLD.
Idealmente, uno debiera adquirir más que sólo la información en imágenes durante un experimento
fMRI. Datos conductuales son cruciales para interpretar correctamente los datos y a veces son usados
para modelar la HRF esperada. El ambiente magnético del cuarto del escáner es un desafío para el uso de
equipamiento electrónico convencionalmente utilizado para obtener las respuestas del sujeto, o medir
parámetros fisiológicos (Baumgart et al., 1998; Bilecen, Radu, & ScheZer, 1998; Fishbein, McConville, &
10
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Spencer, 2001; Hinterberger et al., 2004). Sin embargo, datos recientes de distintos laboratorios están
contemplando en mayor medida el uso de sistemas que proporcionen múltiples fuentes de información
adquiridas en conjunto con las imágenes del cerebro (Bestmann, Baudewig, & Frahm, 2003; Fishbein et
al., 2001; Guimaraes et al., 1998; Hamandi, Salek-Haddadi, Fish, & Lemieux, 2004; Williams et al., 2000).
Este acercamiento es deseable, y debiera ser incentivado en la mayoría de los experimentos, siempre que
no funcione en contra del paradigma, es decir, podría aumentar el nivel de incomodidad para los sujetos,
interferir con la calidad de la imagen, y en última instancia comprometer los resultados.
2.5.1. Resolución temporal y duración de la prueba

La mayoría de los investigadores comenzarían desde la premisa de que un experimento fMRI debe
proporcionar la máxima cantidad de información por unidad de tiempo, y tratar de aprovechar al máximo
el tiempo en el escáner por cada sujeto. De hecho, este enfoque no es óptimo. Aunque las imágenes eco
planares (EPI) (una técnica en la que toda la información necesaria para producir imágenes de cortes del
cerebro es recolectada después de una sola excitación RF) tienen una alta tasa de muestreo temporal, del
orden de unos pocos milisegundos (Wiener et al., 1996), esta velocidad es alcanzada con un compromiso
de resolución espacial, con excepción de los sistemas RM de campo elevado (Pfeuffer et al., 2002). El
parámetro que regula la resolución temporal, para efectos prácticos, se llama " tiempo de repetición” o
TR, y corresponde con el tiempo entre dos pulsos de excitación, o en pocas palabras, el tiempo que tarda
adquirir un volumen cerebral (compuesto de muchos cortes). TR determina la resolución temporal
(frecuencia de muestreo) del experimento. Sin embargo, se obtiene velocidad a expensas del espacio:
cuanto menor sea el TR, menor será el número de cortes adquiridos por TR - por lo tanto, la cobertura del
cerebro es limitada. A la inversa, se puede reducir la resolución espacial con el fin de lograr una mayor
resolución temporal. Por otro lado, las características temporales de la HRF limitan la utilidad de las
técnicas de adquisición de imágenes muy rápidas, con aparentemente ninguna necesidad de recoger
imágenes a un TR más bajo que 1s (Constable & Spencer, 2001), siempre y cuando no haya un análisis de
conectividad planeado (véase más adelante). De este modo, ¿cuál es el mejor TR? En general, un TR
inferior a 1.5 segundos ofrece ~12 % más de poder estadístico, pero otros parámetros de adquisición (por
ejemplo, el ángulo de inclinación) tienen que ser cambiados con el fin de evitar la contribución del flujo
de entrada de sangre en la señal (Lu, Golay, & Van Zijl, 2002).
Por otro lado, mantener al sujeto en el interior del escáner por horas, hasta que se tenga un muestreo
suficiente para lograr un gran poder estadístico entre las condiciones, puede poner a prueba la simpatía,
por no mencionar a los voluntarios poco cooperativos e inquietos. En la práctica, uno debería obtener la
máxima cantidad de información útil por unidad de tiempo, y el tiempo mínimo en el escáner por unidad
sujeto. Números prácticos de nuestra experiencia con estudios de fMRI clínicos (en este contexto, para
ser utilizados como directrices) son alrededor de 2 min por condición, no más de 12 minutos por corrida,
y el tiempo total de la sección en menos de 40 minutos. En un sistema de MR 1.5 T moderno (gradientes
> 30mT/m), utilizando voxeles de 3 X 3 mm2 se pueden adquirir ~ 20 cortes en 2 s, y usando técnicas de
adquisición en paralelo, este número puede ser aún más alto (Preibisch et al., 2003).
2.5.2. Resolución espacial y cobertura cerebral

Idealmente, uno desearía datos con el tamaño de voxel lo más pequeño posible, y la adquisición de todo
el tejido encefálico disponible en un sujeto. Al igual que los temas tratados anteriormente, la resolución
se puede aumentar a expensas de la señal a ruido y el tiempo, y debería ser abordada de acuerdo a los
objetivos del estudio. La unidad de resolución espacial es el voxel (elemento de volumen) que representa
la unidad mínima de tejido cerebral muestreado en cada imagen. Las imágenes son de dos dimensiones, y
cada elemento de la imagen representa un voxel. El aumento de tamaño de voxel (bajando la resolución
espacial), en realidad produce un aumento en la cantidad de tejido detectado como activo utilizando el
análisis convencional (Howseman et al., 1999), y puede ser interesante cuando la sensibilidad al efecto
BOLD se desee por sobre la resolución espacial. Reducir el tamaño de voxel tiene un efecto negativo en la
razón señal a ruido de las imágenes, reduciendo la sensibilidad al efecto BOLD, pero produce más
información espacialmente específica, tiene menor susceptibilidad al artefacto de volúmenes parciales
11
ARTICLE IN PRESS
(por ejemplo, un voxel más grande en el límite cortical también podría incluir líquido cefalorraquídeo
(CSF), resultando en menos señal que se origina a partir de la materia gris). Las características anatómicas
del tejido cerebral, específicamente el grosor cortical, son buenas guías para establecer el tamaño óptimo
del voxel, y ya que el promedio de este valor es de 3-4 mm, parece ser que los voxeles más grandes serían
más propensos a efectos de volumen parcial. Por otro lado, existe un compromiso entre la resolución
espacial, cantidad de tejido cerebral muestreado por las imágenes, y resolución temporal. Esta relación
triangular es desafiada constantemente por los avances en la física de RM (ver imágenes paralelas abajo)
pero básicamente, si se aumenta la resolución espacial, manteniendo la resolución temporal fija,
entonces la cantidad de tejido cerebral muestreado (es decir, el número de imágenes de cortes) tiene que
ser reducida; o si se aumenta la resolución espacial, y la cobertura cerebral se mantiene, entonces la
resolución temporal tiene que ser menor. Generalmente, en el último caso, aumentará el tiempo del
experimento. Esto no es un problema fundamental en estudios con animales que toman horas, sin
embargo, no es factible en seres humanos. Teniendo esto en cuenta, además se tiene el paso de post-
procesamiento en neuroimagen, el cual tiene un impacto en la resolución espacial: es una práctica
frecuente suavizar espacialmente los datos. Este proceso, fundamental para algoritmos de análisis de
imagen basados en principios Gaussianos, reduce la resolución espacial efectiva, pero tiende a facilitar
técnicas convencionales de mapeo en grupos, y modelamiento de señales paramétricas. Finalmente, es
justo recordar las limitaciones del escáner y es sabio usar el tamaño de voxel correcto de acuerdo a las
especificaciones de su escáner y obtener las áreas cerebrales relacionadas a su hipótesis neuroanatómica.
2.5.3. Resolución espacial y temporal

A partir de los puntos discutidos anteriormente, es evidente que un escenario ideal necesitaría mejores
técnicas con el fin de dar cabida a las necesidades de mayor resolución espacial y temporal. Hay dos
métodos principales para tratar con esto: fluctuación (jittering) y formación de imágenes en paralelo.
Mientras que el primero es menos dependiente de la actualización del hardware, y puede ser realizado
en cualquier escáner de RM, el segundo se basa en gran medida en instrumentación de punta. Por otro
lado, la fluctuación se basa en la composición de la señal, idealmente no deseable en aplicaciones en
tiempo real, mientras que la formación de imágenes en paralelo proporciona una mejora real en la
resolución espacial/temporal (aunque al costo de menor SNR).
Fluctuación se refiere al uso de diferentes retrasos entre el inicio del muestreo de las imágenes del
volumen cerebral y el inicio de la presentación de estímulos al sujeto. Si todas las imágenes son
adquiridas con el mismo retraso de la presentación del estímulo (la estrategia de ' tiempo-fijo ') todas las
regiones cerebrales serían muestreadas en los mismos instantes de tiempo en cada ISI, con una tasa de
periodicidad exactamente igual a la TR. Por otro lado, si uno deja un tiempo de presentación del estímulo
fluctuante (un offset) en relación a la adquisición de la imagen, diferentes puntos temporales podrían ser
muestreados con cada presentación del estímulo. Esto se puede lograr mediante el uso un ISI que no es
un múltiplo de TR (el llamado esquema de fluctuación-fija) o variando el ISI (fluctuación variable). De esta
manera, la adquisición de un volumen cerebral con alta resolución espacial puede tardar hasta 6 s, y aún
sería capaz de muestrear instantes más cercanos en el tiempo. Como se puede ver, esta estrategia se
traducirá en un aumento del tiempo total de adquisición. Además, si se planea un análisis de las
características de la HRF basado en el comportamiento de los sujetos, ya que la fluctuación no es
suficiente para muestrear las características de la HRF desde un solo evento, el sujeto tiene que
comportarse de manera similar en algunos eventos con el fin de proporcionar suficiente información
(cuando se analizan múltiples sujetos, la frecuencia de la conducta debe ser similar, una situación poco
común). Sin embargo, también requiere de más pruebas, y sólo se recomienda si el rendimiento
conductual es razonablemente previsible, y/o el escáner RM limita su tasa de muestreo y/o si se planea
un análisis de conectividad. En resumen, la fluctuación es aconsejable si la cobertura completa del
cerebro es necesaria, así como la resolución temporal – pero el análisis de comportamiento y secciones
de escaneo largas no son críticas.
12
ARTICLE IN PRESS
Una técnica basada en la codificación espacial de señales desde los perfiles de sensibilidad de las bobinas
– esquemas de adquisición en paralelo – ha surgido como una interesante herramienta para reducir el
compromiso entre la resolución temporal y espacial, con otras interesantes propiedades, de los cuales
sólo unas pocas son discutidas aquí debido al enfoque y las limitaciones de espacio (Golay et al, 2000 ;
Klarhofer, Dilharreguy, van Gelderen , y Moonen, 2003 ; Preibischet al, 2003 . ; Schmidt, Degonda,
Luechinger , Henke y Boesiger, 2005 ; Tsao, Boesiger, y Pruessmann , 2003). La adquisición paralela fue
rápidamente adoptada por la comunidad científica (Golay, de Zwart, Ho, y Sitoh, 2004), reduce el tiempo
de adquisición por un factor establecido por el experimentador (por lo general entre 2 y 3). La física
implicada también reduce la cantidad de artefactos de susceptibilidad, mejorando la detección de señal
desde regiones frontales basales y temporales mesiales, teniendo un impacto positivo en los estudios con
memoria, las emociones, y las tareas de la función ejecutiva. La razón de esta mejora se basa en un hecho
simple: en lugar de utilizar una porción considerable del tiempo en la codificación de la adquisición de la
señal utilizando corrientes eléctricas para producir gradientes magnéticos (lo cual toma milisegundos
preciosos), esta técnica utiliza las diferencias en la señal de RM medida por las bobinas – la cual depende
de la proximidad a la parte del cuerpo. En nuestro caso, las bobinas colocadas alrededor de la cabeza
tienen perfiles de sensibilidad diferentes, y esta información es utilizada para codificar la señal de RM
espacialmente (Golay et al., 2004). Como desventaja, la relación SNR se reduce, pero esto parece no
impactar negativamente con la misma magnitud la sensibilidad al efecto BOLD (Preibisch et al., 2003). En
resumen, formación de imágenes paralelas probablemente tendrá un profundo impacto en fMRI,
ayudando a superar las limitaciones relacionadas de resolución espacial, resolución temporal, y la
cobertura de cerebro.
2.5.4. Plan de Adquisición

Las imágenes cerebrales son adquiridas con un plan predeterminado a lo largo un área de interés. La
mayoría de estudios apuntan a una “cobertura total del cerebro” con el fin de probar por completo
cualquier área que pueda responder al paradigma. Algunos otros estudios apuntan a regiones específicas,
y en este caso el plan de adquisición es de mayor preocupación. Mientras que con el primer enfoque se
utilizan usualmente adquisiciones paralelas al plano bi-comisural (una línea que une la parte superior de
la comisura anterior hasta la parte inferior de la comisura posterior), en el segundo caso, se prefieren
generalmente adquisiciones coronales. Más específicamente, la regla de oro es adquirir los datos
perpendicularmente al eje más largo de la estructura de interés. Por ejemplo, para estudios interesados
en la formación del hipocampo, es inteligente colocar el plan de adquisición perpendicular al eje del
hipocampo. Además, el tamaño del voxel es muy importante (Merboldt,Fransson, Bruhn, y Frahm, 2001)
y no debe ser regulado sólo por el tamaño de la zona de interés, sino también apuntar a reducir los
artefactos de la imagen. Un tipo particular de distorsión de la imagen es el artefacto de susceptibilidad:
las zonas cercanas a estructuras de hueso con aire en su interior (donde las características magnéticas
son muy diferentes de las de la parénquima cerebral adyacente), tales como los lóbulos frontales basales,
así como las estructuras basales y mesiales temporales son particularmente afectadas. Reducir el tamaño
de voxel es una de las formas de reducir los artefactos de susceptibilidad. Dependiendo de donde esté el
enfoque del estudio, y si es sólo relacionado con la adquisición práctica en los escáneres RM más
instalados, estas sugerencias pueden ser útiles: 2 x 2 x 2 mm para adquisiciones coronales de la amígdala
y el hipocampo; 3 x 3 x 3 mm o inferior para post- procesamiento de 'cerebro plano'; 3 x 3 x 5 mm para el
compromiso práctico tiempo/espacio; voxeles isotrópicos son generalmente recomendados, ya que en el
re-corte (re-slicing) posterior son menos propensos al submuestreo de un eje. Estos lineamientos son
proclives a quedar obsoletos ya que nuevos sistemas RM están marchando rápidamente a tamaños de
vóxeles submilimétricos y a una cobertura completa del cerebro.
2.5.5. Ruido acústico del escáner

El proceso de adquisición de imágenes para fMRI genera un ruido acústico muy fuerte, de hasta 120dB
(Mansfield, Glover y Beaumont, 1998) que puede interferir con los paradigmas que involucran el
procesamiento auditivo (Anderson et al, 2001; Bandettini, Jesmanowicz, Van Kylen, Birn y Hyde, 1998;
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ARTICLE IN PRESS
Barch et al, 1999). Este efecto puede ser minimizado directamente al reducir la fuente del ruido
(Mansfield et al., 1995), o utilizando el retraso hemodinámico de la respuesta BOLD, e insertando
“períodos de silencio" en el proceso de adquisición (Amaro et al, 2002; Hall et al., 1999). Debido al
requisito de modificar el hardware, el primer enfoque por lo general implica soluciones dedicadas, o
incluso comprar nuevo equipamiento.
Por lo tanto, la mayoría de los intentos de reducir el ruido del escáner en los estudios de fMRI se basan en
modificaciones a la secuencia de adquisición y a la estrategia de la presentación del estímulo. De hecho,
uno puede presentar el estímulo y recoger datos insensibles a ruido acústico del escáner, pero con el
coste de un aumento en el tiempo de adquisición. Básicamente, al sujeto se le presentan estímulos
acústicos en un fondo silencioso (sin imágenes adquiridas), después de lo cual se produce la respuesta
BOLD generada y sólo entonces se adquieren las imágenes (Fig. 4). Esto es posible porque el peak HRF se
produce después de 3-5 s desde el inicio de la presentación del estímulo (Hall et al., 1999), por lo tanto,
uno puede disociar la adquisición de imágenes (con ruido producido por el escáner) de los estímulos
percibidos por el sujeto. La misma estrategia puede ser utilizada para registrar respuestas abiertas del
sujeto en un paradigma de lenguaje. Este último uso es muy práctico, ya que también ayuda a tratar con
los artefactos de movimiento (Birn et al., 1999) y proporciona evidencia de la producción verbal del
sujeto, lo cual permite la aplicación de análisis de voz. Por último, las adquisiciones paralelas también
pueden ser utilizadas para reducir la fuente de ruido del escáner (de Zwart, van Gelderen ,Kellman y
Duyn, 2002).
Fig. 4. Estrategia para minimizar los efectos del ruido acústico del escáner. (A) Esquema de presentación de estímulos: la línea
segmentada representa la HRF producto del ruido acústico del escáner, la cual no es detectada durante la adquisición de la
siguiente imagen, la línea sólida representa la HRF de la presentación de estímulo, la cual es muestreada dos veces, y en
diferentes puntos temporales proporcionando entonces una esquema de variable fluctuante (jittered); (B) HRF generada por
el ruido acústico del escáner en la corteza auditiva primaria; (C) resultados de la imagen de un experimento que prueba el
ruido acústico del escáner: una activación clara de las regiones auditivas es observada (p<.003).
2.6. Estrategias de análisis de imagen
La elección del método de análisis para imágenes de fMRI es definido fundamentalmente por la hipótesis
del experimentador. Hay una multitud de paquetes de software disponibles de diferentes laboratorios.
14
ARTICLE IN PRESS
Las ventajas de un enfoque son a menudo muy específicas para un grupo de preguntas científicas (es
decir, dirigido por exploración vs hipótesis, población específica vs altamente generalizable), y con
frecuencia el enfoque de análisis de un experimento no es la mejor opción para otro tipo de estudio.
Muchos paquetes de software están disponibles en Internet (por ejemplo, FSL en
http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl; XBAM en http://www.brainmap.co.uk; Brain Voyager en
http://www.brainvoyager.de; SPM en http://www.fil.ion.usl.ac.uk/spm; AFNI en http://afni.nimh.nih.gov
/ AFNI).
No hace falta mencionar que no hay consenso en la literatura sobre “el mejor método para el análisis de
imágenes de fMRI”, principalmente debido a la flexibilidad del método que permite diferentes
acercamientos. Aunque este hecho es la fuente de dificultades encontrada por los investigadores cuando
intentan comparar resultados, también es posible utilizar datos originales y luego someter diferentes
estudios a la misma secuencia de análisis utilizando un software particular (Casey et al, 1998; Gordon,
1999).
En realidad, hay algunos pasos comunes en el análisis de imágenes de fMRI, adoptados por la mayoría de
los "paquetes" de software utilizados actualmente. Los datos primero son pre-procesados, lo cual incluye
corrección de movimiento (y realineación), corrección del historial de giros (cuando un objeto mueve la
cabeza en el interior del campo magnético, no sólo las imágenes representan regiones diferentes, si no
que la intensidad de la señal se modula - es decir, algunas regiones se hacen más brillantes), y pasos
opcionales, tales como filtros espaciales/temporales, re-muestreo e incluso reordenamiento de los datos.
Después de este paso inicial, la HRF tiene que ser modelada para representar la evolución de la señal de
fMRI en el tiempo en una hipotética región activada. Aunque hay varios enfoques, incluidos algunos
carentes de modelamiento de HRF, la regla general es utilizar las funciones matemáticas que representan
la "forma" empírica de la respuesta BOLD, más a menudo representada por funciones gamma o de
Poisson. Por último, la inferencia estadística se realiza a través enfoques paramétrico o no paramétrico.
La implementación de este paso incluye técnicas como la teoría de campos Gaussianos aleatorios
(Friston, Holmes, Poline, Price, y Frith, 1996), la prueba de permutación (Brammer et al., 1997), análisis a
nivel de clúster, corrección para comparaciones múltiples (ya que el número de voxels son típicamente
del orden de diez a veinte mil) y métodos para tratar el ruido de la señal (Bullmore et al., 2003).
Las etapas de procesamiento descritas anteriormente se traducirán en un “mapa de activación” de un

sujeto: las áreas que superan un umbral estadístico se presentan en escala de colores. Esto es también
conocido como "análisis de primer nivel” por algunos autores. La mayoría de los estudios proceden a
realizar un "análisis de segundo nivel" para hacer preguntas basadas en las estadísticas de grupo. En esta
fase, se utilizan generalmente transformaciones basadas en voxel en algoritmos que “normalizan” y
“registran” el volumen cerebral de cada sujeto, por lo que todos los datos son analizados en un espacio
común. Una excelente revisión de los temas relacionados con las transformaciones de imágenes del
cerebro, y conceptos en análisis automatizado en grupo es dada por Brett, Johnsrude, y Owen (2002).
Una cuestión fundamental relacionada con cualquier diseño de estudios en neuroimagen es el nivel de
poder estadístico para hacer inferencias acerca de los parámetros medidos (Friston et al, 1999). En fMRI
las variables bajo el control del experimentador son muy interdependientes, y cualquier intento de
mejorar la SNR en los datos, número de eventos incluidos en la muestra, número de imágenes adquiridas,
e incluso la elección del modelo para la señal RM debe ser un equilibrio entre la SNR de los cambios en la
señal medidos y la tolerancia del sujeto. Se recomienda al lector que consulte la literatura relacionada
con la investigación en cuestión, y cuidadosamente observar los datos piloto.
También debería enfatizarse que las técnicas utilizadas para detectar interacciones entre regiones del
cerebro mediante análisis de conectividad están madurando. Por lo tanto, es posible avanzar más allá de
“frenología” en neuroimagen (Goncalves, Hall, Johnsrude y Haggard, 2001). Hay gran esperanza de que
problemas intrínsecos relacionados con el ruido fisiológico, ecuaciones de múltiples soluciones y límites
15
ARTICLE IN PRESS
temporales están siendo abordados gradual y exitosamente (Arfanakis et al., 2000; Cordes et al., 2001;
Goncalves et al., 2001).
2.7. El deseo y el sentido práctico: Consideraciones finales
fMRI ofrece un método muy eficaz para sondear respuestas cerebrales a tareas cognitivas. El aumento en
el uso de la técnica se debe a su flexibilidad, disponibilidad, alta resolución espacial, resolución temporal
relativamente alta, y carencia de radiación ionizante o necesidad de agentes de contraste externos.
También entrega un dilema al investigador, quien tiene que destinar un tiempo considerable a resolver
cuestiones relacionadas con la resolución espacial y temporal, límites a la cobertura del cerebro, y los
artefactos de la imagen en diseños experimentales sofisticados, o en su lugar elegir diseños simples,
expectativas moderadas, y preguntas sencillas. Esto implica comprender las limitaciones y hacer el mejor
uso de los equipos disponibles. Nosotros preferimos esta última opción.
Agradecimientos
Agradecemos a Katie McMahon por su asistencia invaluable durante la preparación de este manuscrito,
al Neuroimaging Group- Instituto de Psiquiatría, King’s College, Londres, Reino Unido, y al Neuroimagem
Functional – Instituto de Radiología, Universidad de Sao Paulo Brasil y a su personal por proporcionar
comentarios perspicaces.
16
ARTICLE IN PRESS
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Secuencias avanzadas de Resonancia

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En el gráﬁco de la transformada de Fourier de la señal de espectroscopía, el eje de las abscisas

largo.Imagen obtenida de manual de Philips Vol. 4 p. 2-14

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Históricamente, la primera aplicación de la RM fue justamente obtener espectros de todo el

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La frecuencia de resonancia de un núcleo no depende únicamente de la constante giromagnética y

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La información de la estructura del espectro proviene de la interacción de los pequeños campos

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A continuación describimos algunos parámetros fundamentales para las adquisiciones

El número de puntos recolectado en la ventana temporal al realizar una espectroscopía depende

SR = 1/Ta = 1/4.1 = 0.24 Hz

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La resolución espectral se maniﬁesta en términos de qué tan delgado es el pico a la mitad de su

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Si se considera el np = 16 k y un SW = 1000 Hz, Ta es aproximadamente 8.1 segundos. Este tiempo

El ángulo de excitación es el ángulo en el cual se abate la magnetización desde su posición de

Sin embargo, en general, en una adquisición espectroscópica, la señal es baja y es necesario

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El número de adquisiciones o escaneos (NEX, Number of EXperiments o NSA, Number of Serial

Adquisición en régimen permanente

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A diferencia de las imágenes tradicionales de RM, en espectroscopía se utilizan secuencias de

La secuencia genérica para una adquisición espectroscópica se indica en la Figura 7. La excitación y

Point Resolved Spectroscopy (PRESS)

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La localización multivoxel o imagen espectroscópica de resonancia magnética (MRSI) permite la

Si se considera la secuencia básica de MRSI de la ﬁgura, luego de la excitación, un pulso de reenfoque

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Publicado el 15 de febrero de 2009 por Denis Hoa

2. Desplazamiento químico, interacción spin-spin y acoplamiento J.

Valor del desplazamiento químico.

En el desplazamiento químico, la diferencia en frecuencia comparada con la molécula de

3. Equipamiento y programas requeridos por MRS.

4. Homogeneidad del campo, SNR y calidad del espectro.

La calidad del espectro es evaluado de acuerdo a dos criterios principales:

La resolución espectral dependerá de la homogeneidad del campo magnético B0 y de la resolución

5. Metabolitos explorados en 1H-MRS.

En MRS prostático, el peak de citrato también se puede observar a 2.6 ppm.

El número de metabolitos discernibles variarán de acuerdo al TE de la secuencia espectroscópica:

6. Espectroscopía de un voxel (SVS)

Supresión de la señal de agua.

Principios de la selección del volumen.

El volumen analizado es seleccionado por una sucesión de tres pulsos de radiofrecuencia

STEAM (Stimulated Echo Acquisition Mode).

El procesamiento de la señal necesita de la transformada de Fourier (1 por cada dimensión de fase

8. Procesamiento de la señal en MRS

Cuantificación metabólica In vivo

9. Aplicaciones clínicas principales de MRS

318 Radiology: Volume 240: Number 2—August 2006

ydrogen 1 (1H) magnetic reso-

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Radiology: Volume 240: Number 2—August 2006 321