Virus papiloma humano en ORL

Dr. Christian Olavarría. Unidad de Voz. Clínica Santa María. HCUCH

Transcribe: Jaime Abarzúa.

1.- Características:

• Virus pequeño (55 nm)

• No envuelto icoesaédrico
• DNA doble hebra circular
• Familia compuesta por más de 200 tipos de virus
• Difieren en tropismo
• Existen 5 grupos α,β, γ, μ, y ν : El alfa es el que afecta a la mucosa y epitelios cutáneos. El resto de
los otros grupos es principalmente cutáneo.
2.- Genoma viral:
Tiene tres regiones:
• Región E: Early Viral Function. Guarda relación con la replicación del virus y es donde se encuentran los
oncogenes E6 y E7.
• Región L: Late viral function.
• Región LCR: Long Control Region.
3.- Epidemiología:
El VPH constituye la enfermedad de transmisión sexual (ETS) más frecuente en el mundo. La prevalencia global de
infección por VPH es de 11.7, mayor en África y Oceanía. Sobre el 80% de la población presentará la infección
durante su vida, sin embargo, en la mayoría de los casos será una infección que el organismo logrará controlar.
Prevalencia según tipo de virus: VPH16 3.2%; VPH18 1.4%; VPH52 0.9%; VPH31 0.8%.
4.- Mecanismo de transmisión:
El principal mecanismo de contagio es el contacto sexual, pero también puede ser contagiado por contactos no
sexuales como transmisión vertical (madre al
recién nacido) o fómites en forma rara.
En lesiones orales u orofaríngeas está
demostrado el contagio sexual, no así en la
laringe.
5.- Clasificación:
La más significativa clínicamente es la que los
clasifica en VPH de bajo riesgo y de alto riesgo.
Los VPH de bajo riesgo son el 6 y el 11, generan
lesiones papilomatosas, en cuello uterino y

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orofaríngeas y laríngeas. Los VPH de alto riesgo son todos del grupo alfa y son los que participan en el desarrollo
de cáncer cervical, cabeza y cuello, y anogenital.
6.- Cuadro clínico:
Mayoría de las veces es asintomático.
En cavidad oral, orofaringe y laringe lesiones son principalmente papilomas. Cáncer de cabeza y cuello en
orofaringe. También se pueden producir hiperplasias epiteliales focales en la boca.
7.- Evasión sistema inmune:
El VPH es capaz de evadir el sistema inmunológico, es decir cuando el paciente no logra eliminarlo del organismo
este queda latente en el organismo.
Dentro de los mecanismos de evasión del sistema inmune tenemos: Ciclo de vida viral exclusivamente dentro del
epitelio, causa inmunosupresión local causada por proteínas virales, no hay viremia, muerte celular ni inflamación.
8.- Lesiones orales por VPH:
El 6.9% de la población en USA ha presentado lesión papilomatosa.
Pueden estar presente a cualquier edad, pero es más frecuente
entre lo 30-50 años. Se asocia a conductas sexuales de riesgo y
tabaquismo. La mayoría es autolimitada. No están asociadas a VPH
de alto riesgo, generalmente, 6, 11, 31 y 33. No tiene asociación con
cáncer oral establecida.
Tratamiento: Debido a la facilidad de resección se recomienda
resecar completamente la lesión y mandar a biopsia.
En la imagen se observa una lesión verrucosa en frenillo de la
lengua, exofítica, solevantada con un aspecto aframbuesado.

9.- VPH y papiloma invertido nasosinusal (PINS)

No está relacionado categóricamente con la génesis de estas lesiones.
Tampoco hay una relación clara con el VPH y el riesgo de recurrencia o
malignización de estas lesiones. Sin embargo, el VPH está presente en el
12-40% PINS. Actualmente, no existen protocolos diagnósticos o
terapéuticos claros.
En la imagen se observa un papiloma invertido nasosinusal.
10.- VPH y carcinoma orofaríngeo
Hay una asociación establecida, 2/3 de los pacientes con carcinoma
orofaríngeo tienen VPH 16. La importancia radica en que pacientes con VPH (+) son pacientes más jóvenes, sin
factores de riesgo clásicos, NSE alto y de países más desarrollados. Tendrían mejor respuesta a QT/RT.
Se modificó la clasificación, pero aún no hay modificaciones de protocolos de tratamiento.

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11.- Papilomatosis laríngea:
A.- Epidemiología:
Presente en todo el mundo sin diferencias étnicas. Tiene una distribución bimodal (niños de 2-5 años y
adultos 20-40 años).
En niños es el tumor benigno más frecuente de la laringe (4.3/100000). Sin diferencia entre sexos.
Adultos 1.8/100000, es más frecuente en varones.

B.- Etiología:
Es de origen viral, principalmente VPH de
bajo grado (6 y 11), entre 0-20%
coinfección con otros VPH y VHS.
A la derecha estudio de 30 pacientes
donde se evalúa la frecuencia según el tipo
de VPH.

C.- Anatomía patológica:

• Afecta principalmente epitelios de transición. En la laringe se ve en

donde el epitelio plano pluriestratificado de la cuerda vocal se
transforma en epitelio plano pseudoestratificado cilíndrico ciliado del
epitelio respiratorio (hacía ventrículo o subglotis).

• Epitelio bien diferenciado o hiperplásico.

• Atipías ocasionales (casos severos y antiguos).

• ADN VPH, pero rara vez partículas víricas.

D.- Formas de contagio:

• Condilomas genitales vía canal del parto: En papiloma laríngeo no está bien definido, ya que es mucho
más frecuente la presencia de condilomas que de papilomas laríngeo. Cesárea no es un factor
protector.

• Vía hematógena o transplacentaria: Se ha encontrado ADN viral en sangre de cordón y líquido

amniótico.

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• ETS: No necesariamente transmitido por la ETS en niños y en el adulto el virus puede estar latente. No
se observa más frecuente en parejas de personas con papiloma laríngeo no tiene mayor frecuencia
de papiloma orales o laríngeos que la población general.
Posibles promotores de la aparición de papiloma laríngeo en un paciente infectado son:
Inmunodeficiencias específicas (Alteraciones de la quimiotaxis y del complemento), desregulación del
sistema inmunológico (cuando Th2 se hace más potente que Th1), coinfección con otros virus (VHS) y
traumatismos, como por ejemplo traqueostomía y reflujo laríngeo faríngeo.
En un estudio prospectivo caso-control de Formánek et al. se observó que pepsina en tejido se diagnosticó
en 8/20 (40%) de los pacientes con papilomatosis y en 0/20 en el grupo control. Además, el virus herpes
simplex 2 estuvo presente en 9/20 (45%) de los pacientes con papilomatosis y en 0/20 en el grupo control.
En las series publicadas se puede
ver una frecuencia de
traqueotomía va de 8 a 52.9%.
Intentar realizar intubación
endotraqueal cuando se pueda.

E.- Clínica:
La disfonía es el síntoma cardinal, puede haber estridor. En niños puede producir retracción esternal y
respiración dificultosa. En adultos con papilomatosis laríngeo y con grado de obstrucción importante,
probablemente tiene otra causa agregada.

F.- Diagnóstico:
Macroscópico. Se puede usar filtro NBI
(Narrow band imaging) para observar con
mayor detalle la vasculatura.
A la derecha se ve imagen endoscópica con
NBI, observándose lesiones que no se veían
al no aplicar esta técnica.

G.- Clasificaciones:
- Formas benignas y agresivas: Agresivas (20%) se define como más de 3 cirugías al año o compromiso
traqueobronquial. La importancia clínica es que al paciente se le ofrece tratamiento coadyuvante al
tratamiento quirúrgico. Es la clasificación más importante.
- Tipificación viral: No hay recomendación internacional para realizarlo, ya que es caro. Si están los
recursos realizar.

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- Índice Derkay: Se utiliza en investigación. Va de nariz a pulmones evaluando si hay lesiones, otorgándoles
un puntaje. En la practica clínica no se utiliza.

H.- Evaluadores pronósticos de severidad

Pronóstico de severidad de papilomas en la laringe es impredecible.
Aunque se ha observado que: El VPH 11 es más agresivo, pero no se ha visto en todos los estudios. En
menores de dos años tiene peor pronóstico.

I.- Transformación maligna:

Se cree que va de un 0.2 a 3%. Pero su relación causa efecto es dudosa y el diagnóstico histológico es
difícil.
Debido a lo anterior, se recomienda realizar biopsias de papilomas laríngeos tantas veces como se
requiera, sobre todo en grupos de mayor riesgo (Ejemplo Adulto mayor y fumadores).

J.- Tratamiento:
Es principalmente quirúrgico. Cirugía debe ser lo más erradicadora posible de la enfermedad y lo más
conservadora posible del tejido sano.
Tipo de técnica:
No hay diferencias en el tipo de técnica utilizada (elección depende del cirujano).
- Microdebridador es más barato y rápido. Usar aspiración campleada o suave (Zona más crítica de la
cirugía es la comisura anterior donde se pueden formar sinequias).

- Láser: En un momento se pensó que tenía efecto curativo, pero se descartó, incluso hay trabajos que
muestran mayor riesgo de diseminación a la vía aérea baja por vapor. Más costoso.

- Laser angiolítico in office: Permite resecar lesiones pequeñas en pacientes que ya han sido operados.
El bevacizumab potencia el efecto del láser. Tiene riesgo de cicatriz del epitelio por el control menos
fino de lo que se está realizando.
Terapia adyuvante:
Ofrecer en pacientes que tengan: Más de 4 cirugías al año; rápida recidiva después de la cirugía (menos
de 6 meses) y compromiso traqueobronquial.
Las alternativas de terapia adyuvante son:
- Interferón: Al producir estimular el sistema inmune bajaba la frecuencia de procedimientos
quirúrgicos del paciente. Pero tenía muchos efectos secundarios.

- Antivirales:

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 o Antivirales orales (Aciclovir y valaciclovir): se ha visto que no funcionan demasiado, ya que
actúan sobre proteínas que no han sido bien representadas en el VPH.

o Antivirales inyectables (Cidofovir): En un inhibidor competitivo de la ADN polimerasa (análogo

nucleósido de la citosina) bloqueando la replicación viral.

Protocolo:

*Doctor usa 22,5 mg,

equivale a 0.3 cc de la
ampolla de 375 mg en 5 ml
de cidofovir.
El efecto del cidofovir es
acumulativo con cada
dosis aplicada. No se han
visto efectos adversos en
cidofovir inyectado sobre
la cuerda vocal.

En una revisión sistemática Cochrane de 2012, que evaluaba la efectividad de la terapia antiviral
para la papilomatosis respiratoria recurrente, concluyó que no hay suficiente evidencia para
respaldar la eficacia de los agentes antivirales como terapia adyuvante en el tratamiento de la
papilomatosis respiratoria recurrente.
Sin embargo, empíricamente sirve (faltan estudios de mejor calidad).
o Cidofovir sistémico: Se usa en el caso de papilomatosis invasiva, principalmente,
traqueobronquial.
Dosis: Cidofovir 5 mg/kg + prohiperhidratación+ Probenecid.
Pero se han visto más efectos secundarios (nefrotoxicidad, neutropenia, etc.).
Debe ser considerado como última línea de tratamiento.

- 3 indol carbinol: Es un derivado vitamínico (Presente en las verduras crucíferas). Muy pocos trabajos
publicados. Se ha visto que podría reducir la capacidad de replicación del virus.

- Bevacizumab: Es un anticuerpo monoclonal que inhibe el VEGF (Vascular endothelial growth factor) 1
y 2. Potencia el efecto del láser angiolítico. Se utiliza hace poco tiempo, no hay más de 300 casos
publicados en la literatura. Los efectos secundarios están poco establecidos.

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 Protocolo:
*Se ha utilizado el bevacizumab
sistémico, pero no se tiene
suficiente evidencia sobre su
utilidad.

- En estudio se encuentran: la cimetidina, omeprazol, celecoxib, PD1 y LPD1 (PD L1: Son Proteínas que
bloquean la muerte programada de los linfocitos T. Aún está en fase 2)

Comparación entre Cidofovir v/s Bevacizumab

K.- Vacuna VPH y papilomatosis laríngea:

Utilizada para prevención de contagio y en erradicación de enfermedad activa (sólo reporte de casos).
Además, suena lógico que al reducir lesiones genitales disminuye el riesgo de transmisión vertical.
En el estudio de Tjon Pian Gi RE et al., donde se evaluaba la respuesta inmunológica a la vacuna VPH
cuadrivalente en el tratamiento de la papilomatosis recurrente mostró que: A todos post-vacuna le
aumentaron anticuerpos contra VPH y el número de cirugía se redujo después de la vacunación.
Experiencia australiana: Vacunación potente de niños y niñas en los últimos años bajo la prevalencia de
papilomatosis laríngea de 0.16 a 0.02 por 100000.

En Chile se colocan 2 dosis en niños y niñas en 4to y 5to básico.

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 L.- Desafíos a futuro:
Estudio genético e inmunológico.
Reparación de secuelas quirúrgicas, sobre todo las por técnica fría sobre la laringe.
Desarrollo de estudios internacionales multicéntricos

12.- Conclusiones:
La evidencia ha cuestionado creencias antiguas sobre VPH (No se puede asegurar que la papilomatosis laríngea
sea una ETS).
Tratamiento sigue siendo primordialmente quirúrgico.
Asociación con carcinoma sólo bien establecido en orofaringe.
Terapias coadyuvantes se deciden caso a caso.
Vacunación VPH suena prometedora a largo plazo.
Fundamentalmente documentar casos y estudios multicéntricos.

13.- Ronda de preguntas:

1.- Internacionalmente recomiendan 3 dosis, pero vacuna es cara. Como no se han establecido efectos adversos
significativos es recomendable tener consentimiento informado si se va aplicar otra dosis.
2.- Con la vacuna cuadrivalente cubre los VPH 6 y 11, y es más económica que la 9-valente.
3.- No hay evidencia que muestra que papilomatosis se una ETS, por lo que es opcional dar consejería sexual.
4.- Cidofovir no pierde actividad si se guarda el frasco a temperatura ambiente.
5.- Los primeros años es mejor operar en 2 tiempo (separado por 2 semanas o más) en caso de compromiso de
ambas cuerdas por papilomatosis.